CN1829521B - 耐水解的含硼治疗剂和使用方法 - Google Patents

Abstract

公开了作为用于治疗由细菌或病毒所引起疾病的治疗剂的硼杂环戊二烯衍生物，包括苯并氧杂硼杂环戊二烯、苯并氮杂硼杂环戊二烯和苯并硫杂硼杂环戊二烯的组合物和使用方法，以及用于合成所述药剂及其组合物的方法。

Description

耐水解的含硼治疗剂和使用方法

本申请要求2003年6月16日提交的美国临时申请系列号No.60/478,921的优先权，其公开的内容全部引入此处作为参考。

技术领域

本发明涉及具有选择性治疗活性的新化合物和组合物，用于制备这种化合物的方法，用于这些方法中的合成中间体和用于治疗需要医学治疗的人或其它哺乳动物的方法。

背景技术

由于为各种治疗需要发现了新类别的小分子量效应子，因此药物在二十世纪得到了较大发展。在此处，我们公开了不同的、但选择性的药理学活性含硼物质。

现代药物的其中一个特点是使与细菌和真菌感染有关的发病率和死亡率下降。然而，常规抗生素的滥用和感染性菌群的自然选择导致绝大多数细菌性感染物对绝大多数抗生素药剂的不同程度耐药性的发展。在严重的情况下，如在MRSA(多药物-耐药性葡萄球菌A)的情况下，一般仅有一种或几种抗生素是有效的。此外，免疫缺陷综合征的存在导致需要强抗生素治疗的机会性感染的额外发生。

各种动物和人类疾病都牵涉到病毒。已经提出若干方法来对抗这些病原体，其包括但不限于1型和2型疱疹病毒(HSV-1和HSV-2)、甲型、乙型和丙型流感病毒、1-4型副流感病毒、合胞病毒、埃-巴二氏病毒、鼻病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒、风疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、神经向皮性病毒(neurodermatropic virus)、天花病毒、巨细胞病毒、甲型、乙型和丙型肝炎病毒、乳多空病毒(papoviruses)、狂犬病病毒、黄热病病毒、登革热病毒、西尼罗脑炎病毒和SARS病毒。

研发抗病毒化合物的其中一种方法已经可鉴定阻碍正常病毒代谢和在受感染宿主细胞中复制的化合物。在筛选新的二烃基代硼酸酯化合物的过程中，我们已经发现某些化合物在细胞培养测定***中表现出抗病毒活性。通常用于治疗病毒性疾病的许多现有化合物均要经历耐药性机理，制备费用较大，不足以治疗患者或具有不良的副作用。因此，仍然需要新的化合物，其可杀死病毒、抑制病毒复制或阻断病毒的致病作用。

在过去的几年中，含硼化合物作为治疗剂已经受到越来越多的关注，因为有机合成技术已经扩展到包括该原子。[刚刚出现的硼治疗剂(Boron Therapeutics on the horizon)，Groziak，M.P.；AmericanJournal of Therapeutics(2001)8，321-328]最重要的含硼治疗剂是烃基代硼酸bortezomib，其近来已经开始用于治疗多发性骨髓瘤。该新发现证实了使用含硼化合物作为治疗剂的可行性。含硼化合物已经显示出具有各种生物活性，包括作为除草剂[作为除草剂的有机硼化合物，Barnsley，G.E.；Eaton，J.K.；Airs，R.S.；(1957)，DE1016978 19571003]、硼中子捕获疗法[用于中子捕获疗法的B-10载体的分子设计及合成，Yamamoto，Y.；Pure Appl.Chem.，(1991)63，423-426]、丝氨酸蛋白酶抑制作用[作为在枯草杆菌蛋白酶Carlsberg和α-胰凝乳蛋白酶活性位点处结合中所涉及的因子的探针的二烃基代硼酸抑制剂，Simpelkamp，J.；Jones，J.B.；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，(1992)，2(11)，1391-4]、[选择性含硼凝血酶抑制剂的设计、合成及生物学评价，Weinand，A.；Ehrhardt，C.；Metternich，R.；Tapparelli，C.；Bioorganic and Medicinal Chemistry，(1999)，7，1295-1307]、乙酰胆碱酯酶抑制作用[乙酰胆碱酯酶的新的、特异性和可逆的双功能烷基二烃基代硼酸抑制剂，Kohler，K.A.；Hess，G.P.；Biochemistry(1974)，13，5345-50]和作为抗细菌剂[含硼的抗细菌剂：在不同培养条件下，对细菌生长和形态学的作用，Bailey，P.J.；Cousins，G.；Snow，G.A.；和White，A.J.；Antimicrobial Agents and Chemotherapy，(1980)，17，549-553]。具有抗细菌活性的含硼化合物可细分成两个主要类别，自60年代起已知的diazaborinines和二噻吩基二烃基代硼酸络合物。后一类已经扩展至包括许多具有潜在抗细菌活性的不同的二芳基二烃基代硼酸络合物[作为DNA甲基转移酶抑制剂的二芳基二烃基代硼酸酯的制备，Benkovic，S.J.；Shapiro，L.；Baker，S.J.；Wahnon，D.C.；Wall，M.；Shier，V.K.；Scott，C.P.；Baboval，J.；PCT国际申请(2002)，WO 2002044184]。Benkovic等人描述的合成研究能够创造更多先前不能创造的、不同类别的非对称二取代的二烃基代硼酸络合物。

因此，医学领域仍然需要新的、更有效的抗生素化合物，特别是用于治疗对目前现有治疗剂耐药的感染性疾病的抗生素化合物。

发明内容

一方面，本发明涉及含硼的治疗性化合物。这些化合物包括含苯并氧杂硼杂环戊二烯(benzoxaborole)、苯并氮杂硼杂环戊二烯、苯并硫杂硼杂环戊二烯及相关类似物的结构。

还提供这些化合物作为药物组合物，它们可给予动物、最优选人类，最优选用于治疗无免疫应答或健康状况下降的人中具有细菌、真菌或病毒病原学的疾病。

在优选实施方案中，本发明的化合物是具有式1所给出结构的那些，其具有此处公开的优选取代基。

本发明还提供用于制备这些治疗性化合物及其药物组合物的方法，和治疗性使用所述化合物的方法。还预期了本发明这些化合物和药物组合物的试剂盒及包装装置。

本发明还涉及使用此处公开的化合物治疗各种医学病症的方法。

发明详述

本发明提供治疗剂，特别是抗细菌、抗真菌或抗病毒化合物，用于治疗和/或预防由这些病原体所致的病症。

本发明包括具有下列结构的化合物

式1

其中B是硼，M选自氧、硫和NR^**

其中R^*选自取代或未取代的烷基(C₁-C₄)、取代或未取代的环烷基(C₃-C₇)、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂芳基，

其中R^**是H、烷基、烷氧基、烷氧烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，

且其中A是CH、CR¹或N

且其中D是CH、CR²或N

且其中E是CH、CR³或N

且其中G是CH、CR⁴或N

且氮(A+D+E+G)的组合为0-3

且其中J是(CH₂)_n(n＝0-2)或CHR⁵

且其中W是(CH₂)_m(m＝0-1)、C＝O(羰基)或CHR⁶

其中R¹、R²、R³和R⁴各自独立选自氢、卤烷基、烷基、环烷基、(CH₂)_pOH(p＝1-3)、卤素、CHO、CH＝NOH、CO₂H、CO₂-烷基、S-烷基、SO₂-烷基、S-芳基、(CH₂)_qNR¹⁸R¹⁹(其中R¹⁸和R¹⁹独立选自氢、烷基和烷酰基)(q＝0-2)、烷氧基、CF₃、SCF₃、NO₂、SO₃H、OH、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、稠合的取代或未取代的芳基、稠合的取代或未取代的杂芳基，

其中R⁵选自取代或未取代的烷基(C₁-C₄)、取代或未取代的环烷基(C₃-C₇)、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂芳基，

其中R⁶选自取代或未取代的烷基(C₁-C₄)、取代或未取代的环烷基(C₃-C₇)、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂芳基，

包括其盐，特别是所有药学可接受的盐。

在式1的优选实施方案中，M是氧，或M是硫，或M是NR^**。这三个中任何一个的其它优选实施方案是下列任何一个。

在式1的优选实施方案中，R^*是取代或未取代的烷基(C₁-C₄)。

在式1的优选实施方案中，R^*是取代或未取代的环烷基(C₃-C₇)。

在式1的优选实施方案中，R^*是取代或未取代的烯基。在其进一步优选的实施方案中，取代的烯基具有下列结构

其中R⁷、R⁸和R⁹各自独立选自氢、烷基、卤烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、(CH₂)_rOH(其中r＝1-3)、CH₂NR²⁰R²¹(其中R²⁰和R²¹独立选自氢和烷基)、CO₂H、CO₂烷基、CONH₂、S-烷基、S-芳基、SO₂烷基、SO₃H、SCF₃、CN、卤素、CF₃和NO₂。

在式1的优选实施方案中，R^*是取代或未取代的炔基。在其进一步优选的实施方案中，取代的炔基具有下列结构

其中R⁷是如上面所定义的。

在式1的优选实施方案中，R^*是取代或未取代的芳基。在其进一步优选的实施方案中，取代的芳基具有下列结构

其中R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴各自独立选自氢、烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、(CH₂)_sOH(其中s＝1-3)、CO₂H、CO₂烷基、CONH₂、CONH烷基、CON(烷基)₂、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO₂烷基、SO₃H、SCF₃、CN、卤素、CF₃、NO₂、(CH₂)_tNR²²R²³(其中R²²和R²³独立选自氢、烷基和烷酰基)(t＝0-2)、SO₂NH₂、OCH₂CH₂NH₂、OCH₂CH₂NH烷基、OCH₂CH₂N(烷基)₂、噁唑烷-2-基或烷基取代的噁唑烷-2-基。

在式1的优选实施方案中，R^*是取代或未取代的芳烷基。在其进一步优选的实施方案中，取代的芳烷基具有下列结构

其中R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴是如上面所定义的。

在式1的优选实施方案中，R^*是取代或未取代的杂芳基。在其进一步优选的实施方案中，杂芳基具有下列结构

或

其中X＝CH＝CH、N＝CH、NR¹⁷(其中R¹⁷＝H、烷基、芳基或苄基)、O或S

且其中Y＝CH或N

且其中R¹⁵和R¹⁶各自独立选自氢、烷基、环烷基、卤烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、(CH₂)_uOH(其中u＝1，2或3)、(CH₂)_vNR²⁴R²⁵(其中R²⁴和R²⁵独立选自氢、烷基和烷酰基)(v＝0-3)、CO₂H、CO₂烷基、CONH₂、S-烷基、S-芳基、SO₂烷基、SO₃H、SCF₃、CN、卤素、CF₃和NO₂。

本发明的结构还允许溶剂的相互作用，可提供结构(式1B)，其中该结构包括在合成操作和治疗使用过程中，由本发明化合物所遇到的溶剂产生的原子。结构1B起因于在溶剂与路易斯酸性硼中心之间形成配价键。因此，这种溶剂络合物1B可能是具有相对生物活性的稳定物质。这种结构被本发明明确地预期，其中R^***是H或烷基。

式1B

正如此处所用的，下列术语具有规定的含义：

本发明中的“烷基”、“低级烷基”和“C₁-C₆烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、和3-甲基戊基。

本发明中的“烷酰基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、异丁酰基、3-甲基丁酰基、和4-甲基戊酰基。

本发明中的“烷氧基”、“低级烷氧基”和“C₁-C₆烷氧基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、和3-甲基戊氧基。

本发明中的术语“卤素”是指氟、溴、氯和碘。

本发明中的“环烷基”，例如，C₃-C₇环烷基是指具有3-7个原子的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。在C₃-C₇环烷基中，优选在C₅-C₇环烷基中，形成环的一个或两个碳原子可任选被杂原子，如硫、氧或氮取代。这种基团的例子是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、全氢氮杂

基、全氢氧氮杂基、氧杂环庚烷基、全氢氧杂环庚烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。环原子被氮或氧取代的C₃和C₄环烷基包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和环氧乙烷基。

“芳基”是指具有单环(例如，苯基)、多环(例如，联苯基)或其中至少一个是芳香环的多稠合环(例如，1，2，3，4-四氢萘基、萘基、蒽基或菲基)的芳香碳环基团，其任选被例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、三氟甲基、低级酰氧基、芳基、杂芳基和羟基单-、二-或三取代。优选芳基包括苯基和萘基，其分别如此处所定义的被任选取代。

“杂芳基”是指含有至少一个且至多四个选自氮、氧或硫的杂原子的5-、6-或7-元环的一个或多个芳香环***。这种杂芳基包括，例如，噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、(异)噁唑基、吡啶基、嘧啶基、(异)喹啉基、萘啶基、苯并咪唑基和苯并噁唑基。优选的杂芳基是噻唑基、嘧啶基，优选嘧啶-2-基和吡啶基。其它优选的杂芳基包括1-咪唑基、2-噻吩基、1-(或2-)喹啉基、1，1-(或2-)异喹啉基、1-(或2-)四氢异喹啉基和2-(或3-)呋喃基。

本发明还提供此处公开的化合物作为药物组合物的实施方案。本发明的药物组合物可以本身已知的方式制造，例如，通过常规的混合、溶解、制粒、制成糖锭、研磨、乳化、装入胶囊、截留或冷冻干燥方法制造。

因此可使用一种或多种生理可接受的载体，包括可用于药物中的、帮助将活性化合物加工成制剂的赋形剂和助剂，按照常规方法配制本发明所用的药物组合物。适宜的制剂取决于所选择的给药途径。

无毒的药用盐包括酸如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚磺酸、甲酸、甲苯亚磺酸、甲磺酸、羟乙磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸如乙酸、HOOC-(CH₂)_n-CH₃，其中n是0-4等的盐。无毒的药用碱加成盐包括碱如钠、钾、钙、铵盐，及功能等价物。本领域技术人员应了解各种无毒的药学可接受的加成盐。

用于注射时，可将本发明的化合物配制成适宜的水溶液，如生理学相容的缓冲液，如汉格氏溶液、林格溶液或生理盐水缓冲液。用于透粘膜和透皮给药时，可在制剂中使用适于渗透过屏障的渗透剂。这种渗透剂通常是本领域熟知的。

用于口服给药时，可通过将活性化合物与本领域熟知的药学可接受的载体混合而很容易地配制该化合物。这种载体能够将本发明的化合物配制为片剂、丸剂、胶囊剂、液体、凝胶、糖浆剂、膏剂、混悬液等，用于由所治疗的患者口服摄取。用于口服使用的药物制剂可使用固体赋形剂获得，任选研磨所得混合物，且如果需要，在加入适宜的助剂后加工颗粒混合物，获得片剂。适宜的赋形剂具体是填充剂如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂如，玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可加入崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或藻酸或其盐如藻酸钠。

可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊、及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软的密封胶囊。推入配合胶囊可含有活性成分以及填充剂如乳糖，粘合剂如淀粉，和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁和，任选地，稳定剂。在软胶囊中，可将活性化合物溶解或混悬于适宜的液体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可加入稳定剂。用于口服给药的所有制剂应是适于这种给药的剂量。用于口腔含化给药时，组合物可采用以常规方式配制的片剂或锭剂形式。

通过吸入给药时，本发明所用的化合物借助于适宜的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜气体，从气溶胶包装或喷雾器中以气溶胶喷雾的形式方便地释放。就密封气溶胶而言，剂量单位可通过提供一个阀门来释放计量用量而确定。可将用于吸入器中的例如明胶的胶囊和弹药型制剂配制成含有化合物与适宜粉末基质，如乳糖或淀粉的粉末混合物。

可将化合物配制用于通过注射非肠道给药，例如，快速浓注或连续输注。用于注射的制剂可以单位剂量形式提供，例如，在安瓿或多-剂量容器中，其中含有加入的防腐剂。该组合物可采用如在油性或水性载体中的混悬液、溶液或乳液的形式，且可含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。

用于非肠道给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外，可将活性化合物的混悬液制备成适宜的油性注射混悬液。适宜的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯或脂质体。水性注射混悬液可含有增加混悬液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，该混悬液还可含有适宜的稳定剂或增加化合物溶解度以制备高浓缩溶液的试剂。可选择性地，活性成分可以是在使用前，用适宜载体，例如，无菌的无热原水构成的粉末形式。还可将化合物配制成直肠用组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质如椰子油或其它甘油酯。

除了先前描述的制剂外，还可将该化合物配制成长效制剂。这种长时间发挥作用的制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射给药。因此，例如，该化合物可用适宜的聚合或疏水物质(例如，溶于可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配制，或配制成少量可溶性衍生物，例如，少量可溶性盐。

用于本发明疏水化合物的药物载体是含有苄醇、非极性表面活性剂、与水混溶的有机聚合物和水相的共溶剂***。该共溶剂***可以是VPD共溶剂***。VPD是3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂吐温80、和65％w/v聚乙二醇300的溶液，在无水乙醇中补充至规定体积。VPD共溶剂***(VPD∶5W)由用5％葡萄糖水溶液1∶1稀释的VPD组成。该共溶剂***可很好地溶解疏水性化合物，且其本身在全身给药后产生较低毒性。当然，共溶剂***的比例可在不破坏其溶解度和毒性特征的情况下广泛变化。此外，共溶剂组分的特性可发生改变：例如，可使用其它低毒性的非极性表面活性剂代替吐温80；可改变聚乙二醇的分数大小；其它生物相容的聚合物可替代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；且其它糖或多糖可替代葡萄糖。

可选择性地，可使用用于疏水性药物化合物的其它递送***。脂质体和乳液是用于疏水性药物的递送介质或载体的熟知例子。还可使用某些有机溶剂如二甲基亚砜，虽然通常以较大的毒性为代价。此外，可使用持续释放***，如含治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透基质递送化合物。已经建立了各种持续释放的物质且为本领域技术人员所熟知。持续释放的胶囊可，取决于它们的化学性质，释放该化合物达几周直至长达超过100天。根据治疗性试剂的化学性质和生物学稳定性，可使用用于蛋白质及核酸稳定化的其它策略。

该药物组合物还可包含适宜的固体或凝胶相载体或赋形剂。这种载体或赋形剂的例子包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。

本发明的化合物可以具有药学相容的抗衡离子的盐形式提供。药学相容的盐可用许多酸形成，包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、磷酸、氢溴酸、亚磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸如乙酸、HOOC-(CH₂)_n-CH₃，其中n是0-4等。盐倾向于更易溶于含水或其它质子溶剂中，它们是相应的游离碱形式。无毒的药物碱加成盐包括碱如钠、钾、钙、铵等的盐。本领域技术人员应了解各种无毒的药学可接受的加成盐。

本发明化合物的药物组合物可通过各种方式配制和给药，包括全身、定位或局部给药。用于配制和给药的技术可在“Remington′sPharmaceutical Sciences”Mack Publishing Co.，Easton，PA中找到。可选择给药方式，从而最大限度递送到体内的所需靶部位。适宜的给药途径可，例如，包括口服、直肠、透粘膜、透皮或肠内给药；非肠道递送，包括肌内、皮下、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内注射。

可选择性地，可以局部而不是全身方式给予化合物，例如，将化合物直接注射到特定组织中，常常是长效或持续释放制剂的形式。

适用于本发明的药物组合物包括其中含有以有效量达到其预定目的的活性成分的组合物。更具体而言，治疗有效量是指有效防止所治疗的受治疗者的现有症状发展或缓解现有症状的量。有效量的确定完全落在本领域技术人员的能力之内，特别是根据此处提供的详细内容。

相对于本发明方法中所使用的任何化合物，治疗有效剂量最初可按照此处所公开的，根据细胞培养测定法估计。例如，可在动物模型中配制剂量，从而获得循环浓度范围，其包括在细胞培养中测定的EC₅₀(增加50％的有效剂量)，即，达到细菌细胞生长的一半最大抑制的试验化合物浓度。这种信息可用于更准确地确定人类的有效剂量。

然而，应了解任何特定患者的具体剂量水平取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、和***速率、药物组合、进行治疗的特定疾病的严重程度及处方医师的判断。

对动物给药时，还可将该药物或含该药物的药物组合物加入到动物饲料或饮用水中。使用预定剂量的药物配制动物饲料和饮用水，从而使动物连同它的饮食一起摄取适宜量的药物是很方便的。在动物进食前，立即将含该药物的预混合物加入到饲料或饮用水中也是很方便的。

本发明的优选化合物具有确定的药理学性质。这类性质包括，但不限于口服生物可利用率、低毒性、低血清蛋白结合及所需的体外和体内半衰期。测定法可用于预测这些所需的药理学性质。用于预测生物可利用率的测定法包括穿过人肠细胞单层，包括Caco-2细胞单层转运。血清蛋白结合可根据白蛋白结合测定法预测。这种测定法由Oravcova等人在综论中描述(1996，J.Chromat.B 677：1-27)。化合物半衰期与化合物的给药频率成反比。化合物的体外半衰期可根据Kuhnz和Gieschen描述的微粒体半衰期测定法预测(Drug Metabolismand Disposition，(1998)第26卷，第1120-1127页)。

这类化合物的毒性和治疗功效可通过标准药物学方法在细胞培养物或实验动物中测定，例如，用于测定LD₅₀(导致50％人群死亡的剂量)和ED₅₀(在50％人群中治疗有效的剂量)。毒性作用和治疗作用之间的剂量比是治疗指数，且可以LD₅₀和ED₅₀之间的比例来表示。显示出较高治疗指数的化合物是优选的。根据这些细胞培养测定法和动物研究获得的数据可用于配制在人类中使用的剂量范围。这种化合物的剂量优选落在包括具有较少毒性或没有毒性的ED₅₀的循环浓度范围内。该剂量可在该范围内变化，这取决于所用剂量形式和所用给药途径。准确的配方、给药途径和剂量可由各医师在考虑患者状况的情况下选择(见，例如，Fingl等人，1975，in″The Pharmacological Basis ofTherapeutics″，Ch.1，p.1)。

可单独调节给药剂量和间隔，从而提供足以维持细菌细胞生长抑制作用的活性部分血浆水平。用于全身给药的一般患者剂量为100-2000mg/天。在固定了患者机体表面积的情况下，一般剂量范围在50-910mg/m²/天。一般平均血浆水平应维持在0.1-1000μM。局部给药或选择性摄取时，化合物的有效局部浓度与血浆浓度无关。

本发明的化合物可用作治疗动物和人类疾病的抗生素，包括但不限于放线菌病、炭疽、细菌性痢疾、肉毒中毒、布鲁氏菌病、蜂窝织炎、霍乱、结膜炎、膀胱炎、白喉、细菌性心内膜炎、会厌炎、gangerene、胃肠炎、鼻疽、淋病、军团病、钩端螺旋体病、细菌性脑膜炎、鼠疫、细菌性肺炎、中耳炎、产后脓毒病、脓性肾炎、风湿热、落矶山斑疹热、猩红热、窦炎、链球菌咽炎、梅毒、破伤风、中毒性休克综合症、肺结核、兔热病、伤寒、斑疹伤寒和百日咳。

本发明的化合物包含一类新的选择性治疗剂。作为抗细菌治疗剂，它们可抑制医学上较为重要的细菌种类，包括革兰氏阳性菌，包括球菌如葡萄球菌和链球菌；耐酸菌包括分支杆菌；杆菌包括芽孢杆菌，棒杆菌(也叫丙酸杆菌)和梭菌；丝状菌包括放线菌和链霉菌；革兰氏阴性菌包括球菌如奈瑟氏球菌和不动杆菌；杆菌如假单胞菌、布鲁氏菌、土壤杆菌、博德特氏菌、埃希氏菌、志贺氏菌、耶尔森氏菌、沙门氏菌、克雷伯氏菌、肠杆菌、嗜血菌、巴斯德氏菌和链杆菌；螺旋体、弯曲杆菌、弧菌；和胞内菌包括立克次氏体和衣原体。

作为本发明抗生素靶的具体细菌种类包括疮疱丙酸杆菌，金黄色葡萄球菌；表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌；酿脓链球菌；无乳链球菌；肺炎链球菌；粪肠球菌；屎肠球菌；炭疽芽孢杆菌；鸟-胞内分枝杆菌、结核分枝杆菌、鲍氏不动杆菌；白喉棒杆菌；产气荚膜梭菌；肉毒梭菌；破伤风梭菌；淋病奈瑟氏球菌；脑膜炎奈瑟氏球菌；铜绿假单胞菌；嗜肺军团菌；大肠埃希氏菌；鼠疫耶尔森氏菌；流感嗜血菌；幽门螺杆菌；胚胎弯曲杆菌；空肠弯曲杆菌、霍乱弧菌；副溶血弧菌；苍白密螺旋体；衣氏放线菌；普氏立克次氏体；立氏立克次氏体；砂眼衣原体；鹦鹉热衣原体；流产布鲁氏菌；根癌土壤杆菌；和土拉热弗朗西丝氏菌。

为本发明抑制剂的抗真菌活性提供适宜靶的医学相关真菌和酵母种类包括白色假丝酵母、平滑假丝酵母(Candida glabrata)、克鲁斯氏假丝酵母、***滑假丝酵母、须发癣菌、犬小孢子菌、曲霉、新型隐球酵母、皮炎芽生菌、粗球孢菌、荚膜组织孢浆菌、Paracoccidiodes brasiliensis和Phycomycetes spp.。

本发明的化合物可用作治疗动物和人类疾病的抗病毒剂，包括但不限于甲型-丙型肝炎、黄热病病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒，1型和2型人免疫缺陷病毒、腺病毒、诺沃克病毒、1型和2型单纯疱疹病毒、巨细胞病毒(HCMV)、水痘-带状疱疹病毒、埃-巴二氏病毒和疱疹病毒。

所有文章和参考文献、包括专利中公开的内容全部引入此处作为参考。

在实施本发明的方法中，应理解提到的特定的缓冲液、介质、试剂、细胞、培养条件等时，不是对其进行限制，而应理解为包括本领域普通技术人员确定为在提出讨论的上下文中的感兴趣的或有价值的所有相关物质。例如，常常可用一种缓冲液***或培养基替换另外一种且仍然获得相似的(如果不是相同的)结果。本领域技术人员应具有充足的、有关这类***和方法学的知识，从而能够在不进行过度实验的情况下进行这种替换，在使用此处公开的方法和步骤时最佳地达到它们的目的。

具体实施方式

本发明在下列非限制性实施例中更详细地描述。应理解这些方法和实施例决不是将本发明限制为此处描述的实施方案，其它实施方案和应用将无疑浮现在本领域技术人员的脑海里。

按照National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS)(cf.，NCCLS Document M7-A3，1993-AntimicrobialSusceptibility Testing)规定的指导方针和方法评价本发明化合物的抗细菌活性。

MIC测定的方案

有效的MIC测定方案如下：

1.在低温小瓶中称量约2.5mg试验化合物。

2.将DMSO相应加入到样品中制备5mg/ml储备溶液。

3.通过使用5mg/ml储备溶液并相应加入无菌蒸馏水而制备256μg/ml工作溶液。

4.如下设定Beckman 2000自动工作站将肉汤和化合物装入96孔平板：

-将100μl适宜肉汤加入到第1-11列

-将200μl适宜肉汤加入到第12列

-将256μg/ml工作溶液浓度的100μl化合物加入到第1列(每排一种化合物)

-从第1-10列进行两倍连续稀释

-第11列用作生长对照

5.从-80℃贮存的储备溶液小瓶平板接种10种生物组并在34℃下温育24小时。然后将该生物再次培养，并在34℃下温育24小时。

-首先用靶在无菌蒸馏水中制备接种物，620nm波长下的吸光度为0.09-0.11

-1/100稀释是在适宜肉汤中进行的

-将100μl肉汤和生物加入到第1-11列

-第12列用作空白对照

6.34℃下温育全部96孔平板24小时。然后使用Beckman自动平板阅读器在650nm波长下阅读该96孔平板。通过涉及生长对照(第11列)和空白对照(第12列)的计算测定MIC。

计算

来源于Biomek自动平板阅读器的吸光度读数用于测定各试验孔的抑制百分比。所用公式如下：

抑制％＝[1-(ABS_试验-ABS_空白)/(ABS_平均生长-ABS_空白)]×100％

ABS_试验：试验孔的吸光度

ABS_空白：与试验孔在同一排中的空白孔的吸光度(第12列)

ABS_平均生长：生长对照孔的平均吸光度(第11列)

最小抑制浓度(MIC)是在其中抑制百分比大于或等于80％的最低化合物浓度下测得的。

这些步骤用于获得化合物10-19的代表性微生物学数据，如表1所示，以微克/毫升表示MIC(最小抑制浓度)的值。

按照所规定的指导方针和方法评价本发明化合物的抗病毒活性。

抗病毒测定的方案

黄热病病毒(YFV)抗病毒测定法是使用HeLa细胞进行的，使用它们以考虑7天测定的终点。HeLa细胞在T-75烧瓶中传代。在进行测定前那天，使细胞受胰蛋白酶作用、成为团粒、计数并以1×10⁴/孔再次悬浮于96-孔平底组织培养平板中的组织培养基中，每孔体积为100μl。在进行细胞平板接种后1天，洗涤细胞并用含各种不同浓度试验化合物的完全培养基(2％血清)替换上述培养基，其中该试验化合物在培养基中进行半对数系列稀释。在进行每次实验前，从冰箱(-80℃)中取出17D株YFV病毒的预滴定等分试样。在组织培养基中稀释病毒，使加入到各孔中的病毒量在感染后7天完全杀死细胞。

HepG2 2.15抗病毒评价测定-将HepG2 2.2.15细胞，它们产生HBVayw1株，以2.5×10⁴/孔的密度平板接种在含补充了2％胎牛血清的DMEM培养基的96-孔胶原-覆盖的微量滴定平板中。在平板接种细胞后1天，洗涤细胞并用含试验化合物的完全培养基替换上述培养基，其中所述试验化合物在培养基中进行半对数系列稀释。

在最初加入阳性对照化合物拉米夫定后3天，用含刚稀释的化合物的新鲜培养基更换上述培养基1次。按照制造商的建议，使用Vmax平板阅读器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)和CellTiter

Reagent(Promega，Madison，WI)测定细胞存活力。通过代谢活性细胞的线粒体酶将该混合物代谢成可溶性甲

产物，从而快速定量分析细胞数。除去培养基并用100μl新鲜培养基和10μl Cell Titer 96更换。37℃下再次温育平板4小时，并用Molecular Devices Vmax平板阅读器在490nm和650nm下分光光度法读数。使用内部计算机程序，与没有化合物的对照组相比，计算化合物处理过的孔的细胞存活力百分比，所述计算机程序可绘制相对于对照值，病毒细胞病变作用的降低百分比和各药物浓度下细胞数的图。该程序可***细胞病变作用降低50％的药物抑制浓度(IC50)和杀死50％细胞的中毒浓度(TC50)。

HCV RNA复制子抗病毒评价方案

使用细胞系ET(luc-ubi-neo/ET)，一种新的含稳定荧光素酶(LUC)受体的HCV RNA复制子。复制子的组成已经在上面用图解法表示(ref，Krieger，N.，V.Lohmann，and R.Bartenschlager.2001.通过细胞培养-适应性突变提高丙型肝炎病毒RNA复制子复制，J.Virol.75：4614-4624)。HCV RNA复制子ET含有HCV(5′)的5′NTR(IRES)，其驱动萤火虫荧光素酶(Luc)、遍在蛋白质(Ubiq)和新霉素磷酸转移酶(Neo)融合蛋白的产生。遍在蛋白质裂解释放LUC和Neo基因。EMCVIRES元件(E-I)控制HCV结构蛋白NS3-NS5的翻译。

NS3蛋白使HCV多蛋白裂解，释放成熟的NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白，它们是HCV复制所需的。在复制子的3’末端是可信的HCV的3′NTR。LUC报道基因用作HCV复制的间接度量。LUC报道基因的活性与HCV RNA水平成正比，且阳性对照抗病毒化合物使用LUC或RNA终点比较性显示。LUC终点的使用较之HCV RNA更经济，且可用于高通量应用，从而筛选化合物文库。

HCV RNA复制子抗病毒测定法可检测化合物在各5种半-对数浓度下的作用。人干扰素α-2b包括在各样品中用作阳性对照化合物。将ET系的分会合培养物平板接种在96-孔平板中，用于分析细胞数(细胞毒性)或抗病毒活性，第二天将药物加入到适宜孔中。当细胞仍然为分会合状态时，在72小时后处理细胞。化合物IC50和IC90值来源于被评价为HCV RNA复制子-衍生的LUC活性或HCV RNA的HCR RNA水平，其中使用TaqMan RT-PCR。当使用LUC测定***时，化合物TC50和TC90值是使用比色测定法计算的，作为细胞数和细胞毒性的指示，而通过TaqMan RTPCR测定的核糖体(rRNA)水平在基于RNA的测定法中用作细胞数的指示。化合物TI50和TI90值是根据电子制表软件计算的。

抗细菌活性

化合物11-24的代表性抗细菌数据在表1中表示。环丙沙星、氯唑西林、亚胺培南、头孢曲松、美罗培南、红霉素和青霉素G的抗细菌活性，相关的抗细菌-特异性生物学标准均作为阳性对照包括在内。

苯并氧杂硼杂环戊二烯抗病毒剂

本方法用于获得下列表中的结果。化合物11-22的代表性抗病毒数据在表2和3中表示。干扰素和拉米夫定的抗病毒活性，相关的病毒-特异性标准均作为阳性对照包括在内。

含硼治疗剂

本发明化合物的合成是以若干形式完成的。流程#1证实具有广泛取代基的苯并氧杂硼杂环戊二烯的有效合成，包括类似物(M＝O、S、NR^**)和较大环的类似物。这与范围有限的Haynes和Snyder的方法[J.Org.Chem.，29，pp.3229-3233(1964)]形成对照。中间体1，通过Grignard交换(溴化异丙基镁)或有机锂(优选仲-丁基锂或叔-丁基锂)金属转移后，与硼酸三烷基酯反应。随后的酸水解提供中间体烃基代硼酸2。以较高产率获得2向烃基代硼酸乙二醇酯3的转化。可使用其它二醇如1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇或频哪醇。烃基代硼酸酯3与适宜的取代基R^*的有机金属供体反应，接着酸水解提供所需苯并氧杂硼杂环戊二烯5。

虽然我们在实施例中证实了甲氧基甲基(MOM)保护基团的使用，但是可使用其它适宜的保护基团；例子是三烷基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、四氢吡喃基、三烷基甲硅烷基烷氧基、三苯甲基和取代三苯甲基及叔-丁基。

相应的苯并氮杂硼杂环戊二烯7和苯并硫杂硼杂环戊二烯9是类似地从适宜保护的前体获得的。

在某些情况下，本发明的化合物可含有一个或多个不对称碳原子，因此化合物可以不同的立体异构形式存在。这些化合物可以是，例如，消旋体或旋光形式。在这些情况中，单一的对映异构体，即旋光形式，可通过不对称合成或消旋体的拆分而获得。消旋体的拆分可通过常规方法完成，如在有拆分剂存在的条件下结晶，或通过色谱法，使用，例如手性HPLC柱。

本发明的代表性化合物包括，但不限于，此处公开的化合物和它们药学可接受的酸和碱加成盐。此外，如果本发明的化合物是以酸加成盐的形式获得，则游离碱可通过碱化酸式盐溶液而获得。相反，如果产物是游离碱，则加成盐，特别是药学可接受的加成盐，可按照用于从碱性化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将游离碱溶于适宜有机溶剂中并用酸处理该溶液而产生。在优选实施方案中，本发明的化合物包含化合物11-24的任何一种(表1-3)，及其变体。

本发明还包括本发明化合物的酰化前体药物。本领域技术人员应了解可用于制备本发明化合物的非-毒性药学可接受的加成盐及酰化前体药物的各种合成方法。

实施例

在Varian AS 400分光计上记录质子NMR，化学位移表示为以四甲基硅烷为基准向低场偏移的δ(ppm)。质谱在Micromass Quattro II上测定。

1-(3-氯苯基)-5-氟-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯(11)

a)2-(3-氯苯基)-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷：在N₂下，将3-氯苯基烃基代硼酸(3.041g，19.4mmol)溶于75mL无水THF中。加入乙二醇(1.323g，21.3mmol)并将该溶液回流18小时。将该溶液冷却并真空除去THF。在高度真空(＜1mmHg)下，间歇加热而进一步干燥残余物，除去过量乙二醇和THF。产生在冰箱中冷却后固化的棕色油状的纯2-(3-氯苯基)-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷(3.55g，100％)：

¹H NMR δ4.39(s，4H)，7.32(t，1H)，7.44(ddd，1H)，7.67(d，1H)，7.78(d，1H).

b)2-溴-5-氟苄醇：将2-溴-5-氟苯甲醛(2.05g，10.1mmol)溶于20mL温热的无水乙醇中。冷却至室温后，向乙醇溶液中缓慢加入氢硼化钠(0.19g，5.0mmol)。室温搅拌该溶液18小时。将1mL H₂O加入到该溶液中并真空除去乙醇。然后在30mL H₂O和50mL二***之间分配白色残余物。分离出***并用***(2×50mL)萃取水溶液2次。将***萃取物合并，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发，得到白色固体的纯2-溴-5-氟苄醇(1.98g，96％)：

¹H NMRδ1.98(t，1H)，4.72(d，2H)，6.89(dt，1H)，7.27(dd，1H)，7.48(dd，1H).

c)1-溴-4-氟-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯：N₂下，将氢化钠(60％，分散在矿物油中，0.225g，5.6mmol)放在250mL圆底烧瓶中。用无水己烷(5mL)洗涤NaH。通过套管除去己烷，并重复处理2次(2×5mL)。真空干燥NaH直到得到自由流动的粉末并在N₂下放置。将(2-溴-5-氟苯基)甲醇(0.97g，4.7mmol)溶于20mL无水THF中，并滴加到固体NaH上。一旦停止放H₂，将该溶液回流1.5小时。将该溶液冷却至室温，然后在冰浴中冷却至0℃。然后加入氯甲基甲醚(0.36mL，4.2mmol)并将溶液温热至室温。室温搅拌该溶液18小时，然后通过1cm硅藻土柱过滤。用THF(2×10mL)洗涤硅藻土。合并THF滤液，真空蒸发得到油状的纯1-溴-4-氟-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯(1.05g，99％)：

¹H NMRδ3.49(s，3H)，4.63(s，2H)，4.78(s，2H)，6.88(dt，1H)，7.26(dd，1H)，7.49(dd，1H).

d)(3-氯苯基)(4′-氟-(2′-(甲氧基甲氧基)甲基)苯基)二烃基代硼酸：N₂下，将1-溴-4-氟-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯(1.06g，4.2mmol)溶于50mL无水THF中，并冷却至-78℃。向该溶液中缓慢加入叔-BuLi(1.7M，溶于戊烷中)(5.3mL，9.0mmol)。-78℃搅拌10分钟后，加入2-(3-氯苯基)-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷溶于10mL无水THF的溶液，再搅拌溶液0.5小时。然后将该溶液温热至室温，并搅拌18小时。真空除去THF，并在40mL H₂O和80mL二***之间分配残余物。用力搅拌该溶液几分钟，然后用6N HCl中和(pH7)。分离出***并用***(2×80mL)再次萃取水溶液。合并***萃取物，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发，得到黄色的油(1.22g)。产物的¹H NMR表示形成了所需的二烃基代硼酸。其在没有纯化的情况下用于下一步。

注意：应通过快速柱色谱，使用3∶1己烷∶醋酸乙酯作为洗脱剂，在硅胶上纯化二烃基代硼酸。然而，这导致所需产物的大量损耗。接下来的反应显示该步的纯化不是必需的。

¹H NMR δ3.45(s，3H)，4.65(s，2H)，4.66(s，2H)，7.06-7.12(2H)，7.34(t，1H)，7.44(ddd，1H)，7.52(dd，1H)，7.63(td，1H)，7.73(d，1H)，8.00(s，1H).

e)1-(3-氯苯基)-5-氟-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯：将MOM保护的二烃基代硼酸(0.70g，2.3mmol)溶于46mL THF和4mL浓HCl中。室温搅拌该溶液12小时。然后加入10mL H₂O，真空除去THF。得到固体混悬液。真空过滤该固体并用水(10mL)、然后用己烷(5mL)洗涤并干燥。得到白色固体的标题化合物(0.334g，59％)：

¹H NMRδ5.38(s，2H)，7.14-7.19(2H)，7.43(t，1H)，7.52(td，1H)，8.00(d，1H)，8.08(d，1H)，8.13(dd，1H)；MS(ES-)247.08，249.03(3∶1)；HPLC[保留时间(％面积)]14.346min(97.1％).

1-(3-氯苯基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯(12)

按照实施例11的过程，从2-(3-氯苯基)-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷和1-溴-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯制备，得到白色结晶产物。

5-氯-1-(3-氟苯基)-1，3-二氢苯并[c]-[1，2]氧杂硼杂环戊二烯(13)

按照实施例11的过程，从2-(3-氟苯基)-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷和1-溴-4-氯-2-((甲氧基甲氧基)甲基)-苯制备，得到白色结晶产物。

3-(苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-基)苄腈(14)

按照实施例11的过程，从2-(3-氰苯基)-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷和1-溴-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯制备，得到白色结晶产物。

1-(3-氯苯基)-6-氟-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯(15)

a)2-溴-4-氟苄醇：N₂下，将2-溴-4-氟苯甲酸(7.908g，36.1mmol)溶于50mL无水THF中并冷却至0℃。边搅拌边滴加BH₃-THF(1M，溶于THF中)(72mL，72mmol)。一旦猛烈的起泡平息，则在0℃下再搅拌该溶液0.5小时，然后温热至室温。室温搅拌该溶液18小时。真空除去THF并将残余物溶于CH₂Cl₂(100mL)中。将甲醇缓慢加入到溶液中，直到观察不到起泡，再搅拌该溶液15分钟。真空除去溶剂，并将残余物再次溶于甲醇(100mL)中。搅拌该溶液10分钟，然后真空除去溶剂。在高度真空(＜1mmHg)条件下进一步干燥残余物若干小时。得到淡黄色固体的纯2-溴-4-氟苄醇(7.33g，99％)：

¹H NMR δ1.99(s，1H)，4.72(s，3H)，7.05(dt，1H)，7.31(dd，1H)，7.46(dd，1H).

b)2-溴-4-氟-1-((甲氧基甲氧基)甲基)苯：N₂下，将氢化钠(60％，分散于矿物油中，0.39g，9.7mmol)放在250mL圆底烧瓶中。用无水己烷(5mL)洗涤NaH。通过套管除去己烷，并重复处理2次(2×5mL)。真空干燥NaH直到得到自由流动的粉末并在N₂下放置。将(2-溴-4-氟苯基)甲醇(1.61g，7.8mmol)溶于30mL无水THF中，并滴加到固体NaH上。一旦停止放H₂，将该溶液回流1小时。将溶液冷却至室温，然后在冰浴中冷却至0℃。然后加入氯甲基甲醚(0.6mL，7.9mmol)并将该溶液温热至室温。室温搅拌该溶液18小时然后通过1.5cm的硅藻土柱过滤。用THF(2×10mL)洗涤硅藻土。合并THF滤液并真空蒸发，得到油状的纯2-溴-4-氟-1-((甲氧基甲氧基)甲基)苯(1.700g，87％)：¹H NMR δ3.43(s，3H)，4.63(s，2H)，4.75(s，2H)，7.04(dt，1H)，7.31(dd，1H)，7.46(dd，1H).

d)(3-氯苯基)(5′-氟-(2′-(甲氧基甲氧基)甲基)苯基)二烃基代硼酸：N₂下，将2-溴-4-氟-1-((甲氧基甲氧基)甲基)苯(1.70g，6.8mmol)溶于50mL无水THF中并冷却至-78℃。向该溶液中缓慢加入叔-BuLi(1.7M，溶于戊烷中)(8.5mL，14.5mmol)。-78℃搅拌15分钟后，加入2-(3-氯苯基)-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷溶于10mL无水THF的溶液，再搅拌该溶液0.5小时。然后将该溶液温热至室温并搅拌18小时。真空除去THF并在50mL H₂O和80mL二***之间分配残余物。用力搅拌该溶液若干分钟，然后用6N HCl中和(pH＝7)。分离出***并再次用***(2×50mL)萃取水溶液。合并***萃取物，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发，得到橙色油(2.27g)。产物的¹H NMR显示形成了所需的二烃基代硼酸。其在没有进一步纯化的情况下用于下一步中。

e)1-(3-氯苯基)-6-氟-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯：将粗的MOM保护的二烃基代硼酸(2.27g)溶于46mL THF和4mL浓HCl中。室温搅拌该溶液12小时。然后加入10mL H₂O并真空除去THF。用二***(3×50mL)萃取水溶液。合并***萃取物，并用盐水洗涤到中性。用MgSO₄干燥***，过滤并蒸发，得到橙色油。通过柱色谱，使用5∶1己烷∶醋酸乙酯作为洗脱剂，在硅胶上纯化粗产物。除去溶剂后，得到白色固体的标题化合物(Rf＝0.63)(0.515g，2.1mmol，33％；两步)：¹H NMR δ5.39(s，2H)，7.24-7.29(2H)，7.42-7.48(2H)，7.53(ddd，1H)，7.78(dd，1H)，7.99(d，1H)，8.07(d，1H)；MS(ES^-)290.95，292.97(3∶1)[注意：M^-+甲酸]；HPLC[保留时间(％面积)]14.162min(97.6％).

1-(3-氯苯基)-1，3-二氢-3，3-二甲基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯(16)

a)2-(2-溴苯基)丙-2-醇：N₂下，将甲基-2-溴苯甲酸酯(3.403g，15.8mmol)溶于50mL无水THF中并冷却至0℃。加入甲基碘化镁(3M，溶于二***中)(11mL，33mmol)并将该溶液温热至室温，接着回流1小时。加入50mL饱和氯化铵，并真空过滤该溶液。用THF洗涤分离出的固体。合并THF滤液并真空除去溶剂。边搅拌边在40mL H₂O和60mL二***之间分配残余物。分离出***并用***(2×60mL)萃取水溶液两次。合并***萃取物并用盐水洗涤至中性。用MgSO₄干燥***，过滤并蒸发得到黄色的油。通过柱色谱，使用CHCl₃作为洗脱剂在硅胶上纯化粗产物。除去溶剂后，获得黄色油状的纯2-(2-溴-苯基)丙-2-醇(Rf＝0.33)(2.55g，75％)：¹H NMR δ1.75(s，6H)，2.79(s，1H)，7.10(dt，1H)，7.30(dt，1H)，7.58(dd，1H)，7.66(dd，1H).

b)1-溴-2-(2-(甲氧基甲氧基)丙-2-基)苯：N₂下，将氢化钠(60％，分散于矿物油中，0.576g，14.4mmol)放在250mL圆底烧瓶中。用无水己烷(10mL)洗涤NaH。通过套管除去己烷，并重复处理2次(2×10mL)。真空干燥NaH，直到得到自由流动的粉末并在N₂下放置。将2-(2-溴苯基)丙-2-醇(2.55g，11.8mmol)溶于50mL无水THF中，并滴加到固体NaH上。一旦停止放H₂，将该溶液回流1.5小时。将该溶液冷却至室温，然后在冰浴中冷却至0℃。然后加入氯甲基甲醚(0.82mL，10.8mmol)，将该溶液温热至室温。室温搅拌该溶液18小时，然后通过1cm的硅藻土柱过滤。用THF(2×15mL)洗涤硅藻土。合并THF滤液并真空蒸发，得到棕色的油。通过柱色谱，使用2∶1己烷∶醋酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上纯化粗产物。除去溶剂后，得到黄色油状的纯1-溴-2-(2-(甲氧基甲氧基)丙-2-基)苯(Rf＝0.82)(1.70g，55％)：

¹H NMR δ1.77(s，6H)，3.14(s，3H)，4.62(s，2H)，7.10(dt，1H)，7.28(dt，1H)，7.50(dd，1H)，7.62(dd，1H).

c)(3-氯苯基)(2-(2-(甲氧基甲氧基)丙-2-基)苯基二烃基代硼酸：N₂下，将2-溴-2-(2-(甲氧基甲氧基)丙-2-基)苯(1.700g，6.5mmol)溶于50mL无水THF中并冷却至-78℃。向该溶液中缓慢加入叔-BuLi(1.7M，溶于戊烷中)(8.4mL，14.3mmol)。-78℃搅拌15分钟后，加入2-(3-氯苯基)-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷溶于10mL无水THF的溶液，再搅拌该溶液0.5小时。然后将该溶液温热至室温并搅拌18小时。真空除去THF并在50mL H₂O和80mL二***之间分配残余物。用力搅拌该溶液若干分钟，然后用6N HCl中和(pH＝7)。分离出***并再次用***(2×50mL)萃取水溶液。合并***萃取物，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发，得到橙色油(2.13g)。通过柱色谱，使用3∶1己烷∶醋酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上纯化粗产物。除去溶剂后，得到黄色油状的纯二烃基代硼酸(Rf＝0.80)(0.87g，42％)：¹H NMR δ1.61(s，6H)，3.39(s，3H)，4.57(s，2H)，7.19-7.55(5H)，8.02-8.11(3H).

e)1-(3-氯苯基)-1，3-二氢-3，3-二甲基苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯：将粗的MOM保护的二烃基代硼酸(0.87g，2.7mmol)溶于46mL THF和4mL浓HCl中。室温搅拌该溶液12小时。然后加入10mL H₂O并真空除去THF。用二***(3×60mL)萃取水溶液。合并***萃取物，并用盐水洗涤至中性。用MgSO₄干燥***，过滤并蒸发，得到橙色油。通过柱色谱，使用5∶1己烷∶醋酸乙酯作为洗脱剂，在硅胶上纯化粗产物。除去溶剂后，得到黄色油状的标题化合物(Rf＝0.67)(0.29g，41％)：¹H NMR δ1.64(s，6H)，7.37(d，1H)，7.40-7.45(2H)，7.48-7.55(2H)，8.03(td，1H)，8.07-8.11(2H)；MS(ES^-)301.01，303.02(3∶1)[注意：M^-+甲酸]；HPLC[保留时间(％面积)]15.847min(92.2％).

1-(4-氯苯基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯(17)

按照实施例11的过程，从2-(4-氯苯基)-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷和1-溴-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯制备，得到白色结晶产物。

4-(苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-基)苄腈(18)

按照实施例11的过程，从2-(4-氰基苯基)-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷和1-溴-2-((甲氧基甲氧基)甲基)-苯制备，得到白色结晶产物。

4-(5-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-基)苄腈(19)

按照实施例11的过程，从2-(4-氰基苯基)-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷和1-溴-4-氟-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯制备，得到白色结晶产物。

3-(5-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-基)苄腈(20)

按照实施例11的过程，从2-(3-氰基苯基)-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷和1-溴-4-氟-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯制备，得到白色结晶产物。

3-(6-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-基)苄腈(21)

按照实施例11的过程，从2-(3-氰基苯基)-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷和1-溴-5-氟-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯制备，得到白色结晶产物。

1-(3-氰基苯基)-5，6-二甲氧基-1，3-二氢苯并[c][1，2]-氧杂硼杂环戊二烯(22)

按照实施例11的过程，从2-(3-氯苯基)-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷和1-溴-4，5-二甲氧基-2-((甲氧基甲氧基)甲基)-苯制备，得到白色结晶产物。

(4-(5-(氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-基)苯基甲胺(23)

a)N，N-双(甲氧甲基)-4-溴苄胺：向4-溴苄胺盐酸盐(4.54g，20.0mmol)溶于甲醇(200mL)的溶液中加入37％甲醛(25mL)和碳酸钾(4.28g，31.0mmol)，室温搅拌该混合物过夜。减压浓缩该混合物至1/3体积。加水并用醋酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层并在无水硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，得到N，N-双(甲氧甲基)-4-溴苄胺(5.45g，99％)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.26(s，6H)，3.94(s，4H)，4.20(s，2H)，7.21(d，J＝8.2Hz，2H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H).

b)1-溴-4-氟-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯：0℃氮气下，向2-溴-5-氟苯甲酸(10.3g，45.3g)溶于四氢呋喃(50mL)的溶液中加入硼烷-四氢呋喃络合物(1M，溶于四氢呋喃中；92mL)，室温搅拌该混合物过夜。小心加入水，减压浓缩该混合物至约50mL。加水并用醋酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层并在无水硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，得到2-溴-5-氟苄醇，其按照与实施例11步骤(a)相似的方式转化成其甲氧甲基醚，得到1-溴-4-氟-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯(9.64g，85％，2步)：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.43(s，3H)，4.62(s，2H)，4.78(s，2H)，6.88(td，J＝8.5，3.2Hz，1H)，7.25(dd，J＝9.6，3.1Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.8，5.3Hz，1H).

c)5-氟-2-(甲氧基甲氧基甲基)苯基]-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷：其是从上述中间体获得的：

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.42(s，3H)，4.36(s，4H)，4.76(s，2H)，4.87(s，2H)，6.96(td，J＝8.2，2.6Hz，1H)，7.26(dd，J＝10.6，2.6Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.2，6.4Hz，1H).

d)(4-(5-(氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-基)苯基甲胺：该标题化合物是从N，N-双(甲氧甲基)-4-溴苄胺和5-氟-2-[(甲氧基甲氧基甲基)苯基]-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷获得的：

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.72(s，2H)，5.29(s，2H)，7.15(m，1H)，7.3-7.5(m，3H)，7.96(d，J＝7.6Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.2，5.9Hz，1H)：ESI-MS m/z242(阳性)；C₁₄H₁₃BFNO＝241.

(3-(5-(氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-基)-苯基甲胺(24)

标题化合物是按照与实施例23相似的顺序，从3-溴苄胺盐酸盐获得的：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.74(s，2H)，5.32(s，2H)，7.1-7.5(m，4H)，7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.12(dd，J＝8.2，5.9Hz，1H)：ESI-MS m/z 242(阳性)；C₁₄H₁₃BFNO＝241.

(4-(5-(氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-基)苯基)甲醇(25)

标题化合物是按照与实施例11和23相似的顺序从4-溴苄醇获得的：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.56(d，J＝5.0Hz，2H)，5.25(t，J＝5.6Hz，1H)，5.37(s，2H)，7.26(m，1H)，7.4-7.5(m，3H)，8.05(d，J＝7.9Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.2，5.9Hz，1H)：ESI-MS m/z 241(阴性)；C₁₄H₁₂BFO₂＝242.

(3-(5-(氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-基)苯基)甲醇(26)

标题化合物是按照与实施例11和23相似的顺序从3-溴苄醇获得的：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.57(d，J＝5.6Hz，2H)，5.22(t，J＝5.6Hz，1H)，5.37(s，2H)，7.26(m，1H)，7.4-7.5(m，3H)，8.03(s，1H)，8.20(dd，J＝8.2，5.9Hz，1H)：ESI-MS m/z 241(阴性)；C₁₄H₁₂BFO₂＝242.

3-(6-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-基)苯酚(27)

标题化合物是按照与实施例11和23相似的方式从3-溴苯酚和2-溴-4-氟苯甲酸获得的：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.30(s，2H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，7.33(t，J＝8.9Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.45(d，J＝7.0Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.4，4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，9.31(s，1H)：ESI-MS m/z 227(阴性)；C₁₃H₁₀BFO₂＝228.

3-(5-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-基)吡啶(28)

室温氮气下，向3-溴吡啶(731mg，4.63mmol)溶于四氢呋喃的溶液中加入异丙基氯化镁(1mol/L；2.3mL)，搅拌该混合物1小时。向该混合物中加入实施例23步骤(c)获得的5-氟-2-[(甲氧基甲氧基甲基)苯基]-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷(1.11g，4.63mmol)溶于四氢呋喃(4mL)的溶液，然后室温搅拌该混合物过夜。加水，用1M盐酸调节至pH7。然后用醋酸乙酯萃取该混合物。减压除去溶剂，并将残余物溶于四氢呋喃(30mL)中。向该混合物中加入1M盐酸(10mL)，将该混合物回流过夜。用饱和碳酸氢钠调节至pH7，并用醋酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层并在无水硫酸钠上干燥，减压除去溶剂并从二异丙醚中将残余物重结晶出来，得到标题化合物(76mg，7.7％)：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.94(s，2H)，6.9-7.1(m，2H)，7.36(br s，1H)，7.66(dd，J＝6.7，5.3Hz，1H)，8.19(d，J＝6.7Hz，1H)，8.24(br s，1H)，8.64(d，J＝5.3Hz，1H)：ESI-MS m/z 214(阳性)；C₁₂H₉BFNO＝213.

(2-(苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-基)苯基)甲醇(29)

a)1-溴-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯：0℃氮气下，向2-溴苄醇(10.0g，53.5mmol)和二异丙基乙胺(11mL，64mmol)溶于二氯甲烷(150mL)的溶液中加入氯甲基甲醚(4.5mL，59mmol)，室温搅拌该混合物15小时。加水，并用氯仿萃取该混合物。用盐水洗涤有机层并在无水硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，并通过硅胶柱色谱(12∶1己烷/醋酸乙酯)纯化残余物，产生1-溴-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯(11.7g，95％)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.44(s，3H)，4.67(s，2H)，4.77(s，2H)，7.16(td，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.32(td，J＝7.3，1.2Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H).

b)2-[(甲氧基甲氧基)甲基]苯基烃基代硼酸：0℃氮气下，将1-溴-2-(甲氧基甲氧基)甲苯(2.50g，10.8mmol)溶于四氢呋喃(25mL)的溶液加入到仲-丁基锂(1.4mol/L，溶于环己烷中；9.3mL)中。搅拌15分钟后，滴加三甲基硼酸盐(2.5mL，22mol)，室温搅拌该混合物16小时。加入水和1M盐酸，并用醋酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层并在无水硫酸钠上干燥。减压除去溶剂并通过硅胶柱色谱(2∶1己烷/醋酸乙酯)纯化残余物，产生所需烃基代硼酸(1.47g，69％)。

c)2-[(甲氧基甲氧基甲基)苯基]-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷：迪安-斯达克装置中加热回流2-[(甲氧基甲氧基)甲基]苯基烃基代硼酸(1.47g，7.50mmol)、乙二醇(466mg，7.50mmol)和甲苯(50mL)的混合物3小时。减压除去溶剂，产生所需烃基代硼酸酯(1.59g，95％)：

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.42(s，3H)，4.37(s，4H)，4.75(s，2H)，4.87(s，2H)，7.30(td，J＝7.3，2.1Hz，1H)，7.4-7.5(m，2H)，7.84[d，J＝7.9Hz，1H).

d)双[2-(甲氧基甲氧基甲基)苯基]二烃基代硼酸：0℃氮气下，将步骤(a)所得1-溴-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯(1.65g，7.16mmol)溶于四氢呋喃(14mL)的溶液加入到仲-丁基锂(1.4M，溶于环己烷中；6.2mL)中。搅拌15分钟后，加入步骤(c)所得2-[(甲氧基甲氧基甲基)苯基]-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷(1.59g，7.16mmol)溶于四氢呋喃(7mL)的溶液，室温搅拌该混合物1小时。加入水和1M盐酸，并用醋酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层并在无水硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，得到所需二烃基代硼酸(1.82g，77％)。

e)(2-(苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-基)苯基)甲醇：向上述化合物(1.38g，4.18mmol)溶于四氢呋喃(60mL)的溶液中加入1M盐酸(20mL)，回流该混合物5小时。减压浓缩该混合物至约一半体积。通过过滤收集所形成的沉淀，得到标题化合物(610mg，65％)：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.98(s，4H)，7.1-7.4(m，8H)；ESI-MS m/z 223(阴性)；C₁₄H₁₃BO₂＝224

(2-(苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-基)苯基)-N，N-二甲基甲胺(30)

0℃下，向(2-(苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-基)苯基)甲醇(300mg，1.34mmol)溶于二氯甲烷(10mL)的溶液顺序加入到三乙胺(0.373mL，2.7mmol)和甲磺酰氯(0.125mL，1.60mmol)中。搅拌30分钟后，加入二甲胺(2M，溶于四氢呋喃中；3mL)，并再搅拌该混合物30分钟。加入水并用醋酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层并在无水硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，并通过硅胶柱色谱(1∶2己烷/醋酸乙酯)纯化残余物，接着从二异丙基醚/己烷中重结晶而产生标题化合物(185mg，55％)：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.25(s，3H)，2.41(s，3H)，4.09(brd，J＝8.5Hz，2H)，4.87(d，J＝13.2Hz，1H)，5.05(d，J＝13.2Hz，1H)，7.0-7.3(m，8H)；ESI-MS m/z 252(阳性)；C₁₆H₁₈BNO＝251

(2-(苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-基)-5-氯苯基)-N，N-二甲基甲胺(31)

a)2-溴-5-氯苄基溴：在50℃、60℃、70℃下搅拌2-溴-5-氯甲苯(12.0g，56.6mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(11.1g，62.3mmol)和2，2′-偶氮二异丁腈(464mg，2.83mmol)溶于四氯化碳(220mL)中的混合物，并分别回流30分钟。冷却至室温后，加入水，并用氯仿萃取该混合物。用盐水洗涤有机层并在无水硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，得到2-溴-5-氯苄基溴(17.1g)：

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ4.53(s，2H)，7.15(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.45(d，J＝2.3Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H).

b)1-溴-2-(二甲氨基)甲基-4-氯苯：向上述化合物(5.00g，17.6mmol)溶于四氢呋喃(10mL)的溶液中加入二甲胺(2M，溶于四氢呋喃中；20mL)，室温搅拌该混合物2小时。加入水，并用醋酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层并在无水硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，得到1-溴-2-(二甲氨基)甲基-4-氯苯(2.32g，53％)：

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.30(s，6H)，3.48(s，2H)，7.09(dd，J＝7.9，2.6Hz，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.46(d，J＝2.6Hz，1H).

c)(2-(苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-基)-5-氯苯基)-N，N-二甲基甲胺：-78℃氮气下，向1-溴-2-(二甲氨基)甲基-4-氯苯(1.00g，4.02mmol)溶于四氢呋喃(8mL)的溶液中加入仲-丁基锂(1.4M，溶于环己烷中；3.6mL)。搅拌15分钟后，向混合物中加入2-[(甲氧基甲氧基甲基)苯基]-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(892mg，4.02mmol)溶于四氢呋喃(4mL)的溶液，搅拌该混合物过夜，同时温热至室温。加入水，并用醋酸乙酯洗涤该混合物。用1M盐酸调节至pH7，并用醋酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层并在无水硫酸钠上干燥。减压除去溶剂。将残余物溶于四氢呋喃(60mL)中并加入1mol/L盐酸(20mL)。回流该混合物2小时。冷却至室温后，加入水和饱和碳酸氢钠，并用醋酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层并在无水硫酸钠上干燥。减压除去溶剂并通过硅胶柱色谱(2∶3-1∶2己烷/醋酸乙酯)、接着用二异丙醚研磨而纯化残余物，产生标题化合物(356mg，31％，2步)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.25(s，3H)，2.41(s，3H)，4.10(d，J＝3.8Hz，2H)，4.88(d，J＝14.1Hz，1H)，5.05(d，J＝14.1Hz，1H)，7.0-7.3(m，7H)：ESI-MS m/z 288，286(阳性)；C₁₆H₁₇B³⁵ClNO＝285

(2-(苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-基)-5-氯苯基)甲醇(32)

a)2-溴-5-氯苄醇：70℃搅拌2-溴-5-氯苄基溴(12.1g，42.6mmol)、醋酸钠(16.4g，200mmol)和二甲基甲酰胺(120mL)的溶液。冷却至室温后，加入水并用醋酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层并在无水硫酸钠上干燥。减压除去溶剂并将残余物溶于甲醇(160mL)中。向该混合物中加入1M氢氧化钠(40mL)，并回流该混合物2小时。减压浓缩该混合物至约一半体积。然后加入水并用醋酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层并在无水硫酸钠上干燥。减压除去溶剂并用己烷研磨残余物，得到所需醇(5.00g，53％，2步)：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.47(d，J＝5.6Hz，2H)，5.57(t，J＝5.6Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.50(d，J＝2.6Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H).

b)1-溴-4-氯-2((甲氧基甲氧基)甲基)苯：按照与实施例11步骤(a)相似的方式将上述醇转化成其甲氧基甲基醚，得到1-溴-4-氯-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯：

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.43(s，3H)，4.62(s，2H)，4.77(s，2H)，7.13(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，7.46(d，J＝8.5Hz，1H)，7.50(d，J＝2.6Hz，1H).

c)(2-(苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-基)-5-氯苯基)甲醇：标题化合物是从上述中间体(b)和2-[(甲氧基甲氧基-甲基)苯基]-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷获得的：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.92(s，2H)，5.00(s，2H)，7.1-7.4(m，7H)：ESI-MS m/z 259，257(阴性)；C₁₄H₁₂B³⁵ClO₂＝258.

(5-氯-2-(5-氯苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-基)苯基)甲醇(33)

a)双[4-氯-2-(甲氧基甲氧基甲基)苯基]二烃基代硼酸：-78℃氮气下，向1-溴-4-氯-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯(3.62g，13.6mmol)溶于四氢呋喃(27mL)的溶液中加入仲-丁基锂(1.4mol/L，溶于环己烷中；12mL)。搅拌15分钟后，向该混合物中加入三甲基硼酸盐(706mg，6.8mmol)溶于四氢呋喃(5mL)的溶液并室温搅拌该混合物过夜。加入水和1mol/L盐酸，并用醋酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层并在无水硫酸钠上干燥。减压除去溶剂并通过硅胶柱色谱(3∶1-2∶1己烷/醋酸乙酯)纯化残余物，得到所需酸(880mg，32％)。

b)(5-氯-2-(5-氯苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-基)苯基)甲醇：标题化合物是通过硅胶柱色谱(9∶1氯仿/甲醇)纯化后，按照与实施例11步骤(e)类似的方式从上述化合物获得的：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.93(s，4H)，7.18(m，4H)，7.32(m，2H)：ESI-MS m/z 295，293，291(阴性)；C₁₄H₁₁B³⁵Cl₂O₂＝292.

(5-氯-2-(5-氯苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-基)苯基-N，N-二甲基-甲胺(34)

标题化合物是从(5-氯-2-(5-氯苯并[c]-[1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-基)苯基)甲醇获得的：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.26(s，3H)，2.42(s，3H)，4.11(d，J＝2.9Hz，2H)，4.86(d，J＝14.7Hz，1H)，5.03(d，J＝14.3Hz，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.1-7.2(m，3H)，7.2-7.3(m，2H)；ESI-MS m/z 324，322，320(阳性)；C₁₆H₁₆B³⁵Cl₂NO＝319.

1-(4-氯-2-甲氧苯基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]苯并氧杂硼杂环戊二烯(35)

a)4-氯-2-甲氧苯基烃基代硼酸乙二醇酯：-78℃下，向2-溴-5-氯苯甲醚(4.43g，20mmol)溶于无水THF(100mL)的溶液中滴加叔-BuLi(14.1mL，1.7M，23.97mmol)。-78℃搅拌该混合物10分钟并加入三甲基硼酸盐(2.23mL，20mmol)。除去冷却浴并从-78℃到室温搅拌该混合物30分钟，然后用水浴搅拌3小时。加入盐酸(6N，8mL)和盐水。用醋酸乙酯萃取该混合物，干燥并蒸发，得到棕色固体的4-氯-2-甲氧苯基烃基代硼酸(3.33g，17.88mmol)，产率89.4％。将该烃基代硼酸与乙二醇(1.1g，17.88mmol)和甲苯(150mL)混合。在N₂下，借助于迪安-斯达克榻分水器回流该混合物2小时，除去所产生的水。冷却至室温后，将该溶液转移到另一干燥的烧瓶中，并旋转蒸发，提供棕色液体的4-氯-2-甲氧苯基烃基代硼酸乙二醇酯(3.6g，16.97mmol)，产率为84.8％。

b)1-(4-氯-2-甲氧苯基)-1，3-二氢苯并[c][1，2]苯并氧杂硼杂环戊二烯：-78℃下，向按照实施例11(a)所述获得的2-(甲氧基甲氧基甲基)苯基溴化物(3.929g，17mmol)溶于无水THF(150-200mL)的溶液中滴加叔-BuLi(12mL，1.7M，20.4mmol)。-78℃搅拌该混合物10分钟并加入4-氯-2-甲氧苯基烃基代硼酸乙二醇酯(3.6g，17mmol)溶于THF(30mL)的溶液，得到粘稠的混合物。除去冷却浴并在-78℃至室温搅拌该混合物30分钟，然后用水浴搅拌3小时。加入盐酸(6N，12mL)并短暂地搅拌该混合物5分钟。除去水层并旋转蒸发THF层。将残余物与THF(50mL)、甲醇(50mL)和6N HCl(50mL)混合，室温搅拌30分钟，产生均匀溶液。旋转蒸发掉有机溶剂并用醋酸乙酯萃取残余物(3×80mL)。用盐水洗涤合并的醋酸乙酯溶液、干燥并蒸发。通过快速柱色谱，用己烷和醋酸乙酯的混合溶剂(6∶1，v/v)洗脱而纯化残余物，提供白色固体的1，3-二氢-1-(4-氯-2-甲氧苯基)-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(AN-2551，2.63g，10.17mmol)，产率为59.8％。

M.p.66-68℃；¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ8.05(dm，J＝7.2Hz，1H)，7.80(dd，J₁＝7.8Hz，J₂＝2.1Hz，1H)，7.52-7.50(m，2H)，7.40-7.36(m，1H)，7.15-7.13(m，1H)，7.06(dt，J₁＝8.1Hz，J₂＝2.1Hz，1H)，5.34(s，2H)和3.904&3.898(s&s，3H)ppm.

2-(苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-基)-5-氯苯酚(36)

-78℃氮气下，向白色固体1，3-二氢-1-(4-氯-2-甲氧苯基)-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(AN-2551，0.5g，1.93mmol)溶于无水二氯甲烷(25mL)的溶液中滴加三溴化硼溶于二氯甲烷的溶液(1.0M，1.93mL，1.93mmol)的溶液。-78℃搅拌该混合物1小时，室温下搅拌4小时。然后将反应烧瓶再次冷却至-78℃，并加入甲醇(10mL)。将反应混合物温热至室温并加入6N HCl(2mL)。蒸发该混合物产生残余物，将其与醋酸乙酯混合。用盐水洗涤有机层、干燥并蒸发。通过快速柱色谱，用己烷和醋酸乙酯的混合溶剂(4∶1，v/v)洗脱而纯化残余物，提供所需白色固体化合物1，3-二氢-1-(4-氯-2-羟苯基)-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯(0.32g，1.31mmol)，产率为67.8％。M.p.96-98℃；

¹H NMR(MeOH-d₄，300MHz)：δ8.19(d，J＝7.5Hz，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52-7.51(m，2H)，7.43-7.38(m，1H)，6.96-6.91(m，1H)，6.89-6.88(m，1H)和5.41(s，2H)ppm.

2-(3-(苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-基)苯氧基)-5-氯苯酚(37)

a)3-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)苯基溴化物：向装有温度计、顶部装有冷凝器的迪安-斯达克榻分水器和橡胶隔片的三颈烧瓶中加入4-氯-2-甲氧基苯酚(10g，63.05mmol)、1，3-二溴苯(14.88g，63.05mmol)、铜粉末(0.4g，6.3mmol)和氢氧化钾(5g，75.7mmol)。在氮气下，搅拌该混合物，并缓慢加热至220-230℃，并保持在该温度下1小时。冷却至室温后，加入二氯甲烷并过滤混合物。用10％NaOH(2×200mL)洗涤滤液、干燥并蒸发。通过快速柱色谱，在凝胶上，用己烷和EtOAc(6∶1，v/v)的混合溶剂洗脱而纯化残余物，提供液体-固体混合形式的3-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)苯基溴化物(3.09g，9.85mmol)，产率为15.6％。

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ7.29-7.20(m，3H)，7.12(dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝1.2Hz，1H)，7.05-7.00(m，2H)，6.85-6.81(m，1H)和3.75(s，3H)ppm.

b)3-(4-氯-2-羟基苯氧基)苯基溴化物：用于实施例37中的脱甲基化过程适合于从3-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)苯基溴化物合成3-(4-氯-2-羟基苯氧基)苯基溴化物。通过快速柱色谱，用己烷和EtOAc(6∶1，v/v)的混合溶剂洗脱而纯化粗产物，产生白色固体的3-(4-氯-2-羟基苯氧基)苯基溴化物，产率为100％。M.p.63-65℃；

MS(ESI，阴性)：m/z＝299(M-1)；¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ10.21(s，1H)，7.28-7.19(m，2H)，7.05(d，J＝9.0Hz，1H)，6.99-6.97(m，2H)和6.89-6.82(m，2H)ppm.

c)3-(4-氯-2-甲氧基甲氧基苯氧基)苯基溴化物：用于实施例11(a)中的甲氧甲基保护过程适合于从3-(4-氯-2-羟基苯氧基)苯基溴化物合成3-(4-氯-2-甲氧基甲氧基苯氧基)苯基溴化物。通过快速柱色谱，用己烷和醋酸乙酯的混合溶剂(5∶1，v/v)洗脱而纯化粗产物，产生无色油状的3-(4-氯-2-甲氧基甲氧基苯氧基)苯基溴化物，产率为84.5％。

¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ7.33-7.01(m，6H)，6.89-6.85(m，1H)，5.18(s，2H)和3.21(s，3H)ppm.

d)2-(3-(苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-基)苯氧基)-5-氯苯酚：用于从2-(甲氧基甲氧基)甲基苯基溴化物和4-氯-2-甲氧基苯基烃基代硼酸乙二醇酯制备实施例36的过程适合于从3-(4-氯-2-甲氧基甲氧基苯氧基)苯基溴化物和2-[(甲氧基甲氧基)甲基]苯基烃基代硼酸乙二醇酯合成标题化合物。通过快速柱色谱，在硅胶上，用己烷和EtOAc(4∶1，v/v)的混合溶剂洗脱而纯化粗产物。用正-戊烷和己烷(50∶50，v/v)洗涤所得固体，得到白色固体的1，3-二氢-1-[3-(4-氯-2-羟基苯氧基)苯基]-2，1-苯并氧杂硼杂环戊二烯，产率为28.5％。M.p.115-117℃；¹H NMR(MeOH-d₄，300MHz)：δ8.05(d，J＝7.2Hz，1H)，7.85(d，J＝6.9Hz，1H)，7.64(d，J＝2.1Hz，1H)，7.52(d，J＝3.9Hz，2H)，7.47-7.38(m，2H)，7.11(dd，J₁＝8.1Hz，J₂＝2.1Hz，1H)，6.98(d，J＝2.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.7Hz，1H)，6.83(dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝2.4Hz，1H)和5.35(s，2H)ppm.

标题化合物可选择性地通过3-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)苯基溴化物的锂交换而制备，然后与2-[(甲氧基甲氧基)甲基]苯基烃基代硼酸乙二醇酯反应，产生标题化合物的相应甲基化类似物。该类似物的脱甲基化可产生所需标题化合物。

4-((3-(5-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-基)苯基)甲基)吗啉(38)

标题化合物是从实施例27中获得的(3-(5-(氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-基)苯基)甲醇和吗啉获得的。将它溶于***和0.25M富马酸溶于甲醇的溶液中。减压除去溶剂并用二异丙基醚研磨残余物，得到标题化合物的富马酸盐：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.41(m，4H)，3.57(m，4H)，5.33(s，2H)，6.60(s，1H)，7.23(t，J＝9.1Hz，1H)，7.3-7.5(m，3H)，7.94(m，2H)，8.12(dd，J＝7.6，6.5Hz，1H)：ESI-MS m/z 312(阳性)；C₁₈H₁₉BFNO₂＝311.

(3-(5-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-基)苯基)-甲基8-羟基-喹啉-2-羧酸酯(39)

室温下搅拌来源于实施例27的(3-(5-(氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3H)-基)-苯基)甲醇(100mg，0.413mmol)、8-羟基喹啉-2-羧酸(156mg，0.826mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(159mg，0.826mmol)、1-羟基苯并***(112mg，0.826mmol)和4-N，N-二甲氨基吡啶(101mg，0.826mmol)溶于二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物过夜。加入水并用醋酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层并在无水硫酸钠上干燥。减压除去溶剂并通过硅胶柱色谱(1∶1己烷/醋酸乙酯)纯化残余物，接着从醋酸乙酯/己烷重结晶而得到标题化合物(92mg，54％)：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.34(s，2H)，5.54(s，2H)，7.1-7.2(m，2H)，7.36(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)，7.4-7.6(m，3H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，8.01(d，J＝7.3Hz，1H)，8.1-8.2(m，3H)，8.47(d，J＝8.5Hz，1H)，10.0(s，1H)：ESI-MS m/z 414(阳性)；412(阴性)；C₂₄H₁₇BFNO₄＝413.

1-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2-(甲氧甲基)-1H-苯并[c][1，2]氮杂硼杂环戊二烯(40)

a)N，N-双(甲氧甲基)-2-溴苄胺：向2-溴苄胺盐酸盐(4.85g，20.7mmol)溶于甲醇(200mL)的溶液中加入37％甲醛(25mL)和碳酸钾(4.28g，31.0mmol)，并室温搅拌该混合物过夜。减压蒸发混合物至三分之一体积。加入水并用醋酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层并在无水硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，得到N，N-双(甲氧甲基)-2-溴苄胺(5.76g，定量)： ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.28(s，6H)，4.11(s，2H)，4.26(s，4H)，7.12(td，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.28(td，J＝7.3，0.9Hz，1H)，7.43(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H).

b)3-氯苯基2-N，N-双(甲氧甲基)氨甲基]苯基二烃基代硼酸：-78℃氮气下，向上述化合物(2.74g，10.0mmol)溶于四氢呋喃(20mL)的溶液中加入仲-丁基锂(1.4mol/L，溶于环己烷中；10mL)中。搅拌15分钟后，向该混合物中加入3-氯苯基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷(1.82g，10.0mmol)溶于四氢呋喃(8mL)的溶液，室温搅拌该混合物2小时。加入水和1M盐酸，并用醋酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层并在无水硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，得到3-氯苯基2-[N，N-双(甲氧甲基)氨甲基]苯基二烃基代硼酸(2.57g，77％)。

c)1-(3-氯苯基)-2，3-二氢-2-(甲氧甲基)-1H-苯并[c][1，2]azaborole：向上述化合物(1.00g，4.18mmol)溶于乙醇(27mL)的溶液中加入浓盐酸(3mL)，并回流该混合物过夜。用盐水洗涤有机层并在无水硫酸钠上干燥。减压除去溶剂并通过硅胶柱色谱(9∶1氯仿/甲醇)纯化残余物，得到标题化合物(550mg，68％)：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.03(s，3H)，3.9-4.2(m，2H)，5.94(br s，2H)，7.0-7.3(m，7H).

1-(3-氯苯基)-1，3，4，5-四氢苯并-[c][1，2]-氧杂硼杂环庚三烯(41)

a)3-(2-溴苯基)丙-1-醇：N₂下，将3-(2-溴苯基)丙酸(4.989g，21.8mmol)溶于50mL无水THF中并冷却至0℃。边搅拌边滴加BH₃-THF(1M，溶于THF中)(40mL，40mmol)。一旦猛烈的起泡平息，则在0℃下再搅拌该溶液0.5小时，然后温热至室温。室温搅拌该溶液18小时。真空除去THF并将残余物溶于CH₂Cl₂(100mL)中。将甲醇缓慢加入到溶液中，直到观察不到起泡，再搅拌该溶液15分钟。真空除去溶剂，并将残余物再次溶于甲醇(100mL)中。搅拌该溶液10分钟，然后真空除去溶剂。在高度真空(＜1mmHg)条件下进一步干燥残余物若干小时。得到黄色油状的纯3-(2-溴苯基)-丙-1-醇(4.54g，97％)：

¹H NMRδ1.90(tt，2H)，2.84(t，2H)，3.71(t，2H)，7.06(m，1H)，7.24(m，2H)，7.53(d，1H).

b)1-溴-2-(2-(甲氧基甲氧基)丙基)苯：室温N₂下，将3-(2-溴苯基)丙-1-醇(2.123g，9.9mmol)溶于50mL CH₂Cl₂中。然后加入二异丙基乙胺(1.9mL，10.9mmol)和氯甲基甲醚(0.82mL，10.8mmol)并室温搅拌该溶液18小时。将反应混合物倒在分液漏斗中并用H₂O(2×20mL)、盐水(1×20mL)萃取。用MgSO₄干燥CH₂Cl₂，过滤并真空蒸发，得到黄色油状的纯1-溴-2-(2-(甲氧基甲氧基)丙基)苯(2.45g，96％)：

¹H NMRδ1.92(tt，2H)，2.83(t，2H)，3.39(s，3H)，3.58(t，2H)，4.65(s，2H)，7.06(m，1H)，7.24(m，2H)，7.53(d，1H).

c)1-(3-氯苯基)-1，3，4，5-四氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环庚三烯：N₂下，将2-溴-2-(3-甲氧基甲氧基丙基)苯(1.212g，4.7mmol)溶于50mL无水THF中并冷却至-78℃。向该溶液中缓慢加入叔-BuLi(1.7M，溶于戊烷中)(6.0mL，10.2mmol)。-78℃搅拌15分钟后，加入2-(3-氯-苯基)-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷，再搅拌该溶液0.5小时。然后将该溶液温热至室温并搅拌18小时。然后加入5ml浓HCl，并室温搅拌该溶液24小时。然后加入10mL H₂O并真空除去THF。用二***(3×50mL)萃取水溶液。合并***萃取物并用盐水洗涤至中性。用MgSO₄干燥***，过滤并蒸发得到橙色的油。通过柱色谱，在硅胶上，使用5∶1己烷∶醋酸乙酯作为洗脱剂纯化粗产物。除去溶剂后，获得黄色油状的标题化合物(0.480g，40％)：

¹H NMRδ2.18(tt，2H)，2.81(t，2H)，4.11(t，2H)，7.24(d，1H)，7.29-7.36(2H)，7.40-7.49(3H)，7.73(td，1H)，7.84(m，1H)；MS(ES^-)未观察到分子离子；HPLC[保留时间(％面积)]15.573min(96.9％).

1-(3-氯苯基)-3，4-二氢-1H-苯并[c][1，2]-氧杂硼杂己二烯(42)

a)2-(3-氯苯基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷：N₂下，将3-氯苯基烃基代硼酸(3.041g，19.4mmol)溶于75mL无水THF中。加入乙二醇(1.323g，21.3mmol)并回流该溶液18小时。将该溶液冷却并真空除去THF。在高度真空(＜1mmHg)条件下，间歇加热干燥残余物，以除去过量乙二醇和THF。得到在冰箱中冷却后固化的棕色油状的纯2-(3-氯苯基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(3.55g，100％)：

¹H NMRδ4.39(s，4H)，7.32(t，1H)，7.44(ddd，1H)，7.67(d，1H)，7.78(d，1H).

b)1-溴-2-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)苯：N₂下，将氢化钠(60％，分散在矿物油中，0.966g，24.1mmol)放在250mL圆底烧瓶中。用无水己烷(5mL)洗涤NaH。通过套管除去己烷，并重复处理2次(2×10mL)。真空干燥NaH直到得到自由流动的粉末并在N₂下放置。将2-(2-溴苯基)乙醇(4.016g，20mmol)溶于60mL无水THF中，并滴加到固体NaH上。一旦停止放H₂，将该溶液回流1小时。将该溶液冷却至室温，然后在冰浴中冷却至0℃。然后加入氯甲基甲醚(1.52mL，20mmol)并将溶液温热至室温。室温搅拌该溶液18小时，然后通过1.5cm硅藻土柱过滤。用THF(2×15mL)洗涤硅藻土。合并THF滤液，真空蒸发得到油状的纯甲氧基甲氧基醚(4.64g，95％)：

¹H NMRδ3.06(t，2H)，3.31(s，3H)，3.78(t，2H)，4.62(s，2H)，7.08(dt，1H)，7.26(m，2H)，7.54(dd，1H).

c)(3-氯苯基)(2′-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)苯基)二烃基代硼酸：N₂下，将1-溴-2-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)苯(2.21g，9.0mmol)溶于50mL无水THF中，并冷却至-78℃。向该溶液中缓慢加入叔-BuLi(1.7M，溶于戊烷中)(11.7mL，19.9mmol)。-78℃搅拌15分钟后，加入2-(3-氯苯基)-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷溶于10mL无水THF的溶液，再搅拌溶液0.5小时。然后将该溶液温热至室温，并搅拌18小时。真空除去THF，并在50mL H₂O和80mL二***之间分配残余物。用力搅拌该溶液几分钟，然后用6N HCl中和(pH＝7)。分离出***并用***(2×50mL)再次萃取水溶液。合并***萃取物，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发得到橙色的油(2.83g)。产物的¹H NMR表示形成了所需的二烃基代硼酸。其在没有进一步纯化的情况下用于下一步。

d)1-(3-氯苯基)-3，4-二氢-1H-苯并[c][1，2]氧杂硼杂己二烯：将粗的MOM保护的二烃基代硼酸(2.83g)溶于46mL THF和4mL浓HCl中。室温搅拌该溶液12小时。然后加入10mL H₂O并真空除去THF。用二***(3×50mL)萃取水溶液。合并***萃取物，并用盐水洗涤到中性。用MgSO₄干燥***，过滤并蒸发得到橙色的油。通过柱色谱，在硅胶上，使用5∶1己烷∶醋酸乙酯作为洗脱剂纯化粗产物。除去溶剂后，得到黄色油状的纯产物(Rf＝0.66)(0.600g，27％；两步)：

¹H NMRδ3.03(t，2H)，4.35(t，2H)，7.26(d，1H)，7.32-7.39(2H)，7.44-7.50(2H)，7.75(d，1H)，7.79(d，1H)，7.85(m，1H)：MS(ES-)243.01；HPLC[保留时间(％面积)]14.623min(96.8％).

Claims (5)

1.具有式1结构的化合物或其所有药学上可接受的盐，

式1

其中B是硼，以及M为氧；

其中R^＊是

其中R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴各自独立地选自氢；OH；SH；CF₃；NO₂；SO₃H；SCF₃；CO₂H；CONH₂；(CH₂)_SOH，其中S＝1至3；C₁-C₆烷氧基；SO₂NH₂；CN和卤素；

且其中A是CR¹；

且其中D是CR²；

且其中E是CR³；

且其中G是CR⁴；

且其中J是(CH₂)_n，n＝1；

且其中W是(CH₂)_m，m＝0；

其中R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自氢、卤素和C₁-C₆烷氧基，

条件是所述化合物不是

2.具有选自下列结构的化合物或其所有药学上可接受的盐，

3.组合物，它包含权利要求1-2任一项的化合物及药学上可接受的载体。

4.权利要求1-2任一项的化合物或权利要求3的组合物在制备用于治疗微生物引起的疾病的药物中的用途，其中所述微生物是细菌或病毒，所述细菌选自金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌和屎肠球菌，所述病毒选自乙型肝炎病毒和黄热病病毒。

5.合成权利要求1的化合物的方法，它包括以下所示的反应步骤和条件，