CN102212095A

CN102212095A - 卡培他滨及其中间体的制备方法

Info

Publication number: CN102212095A
Application number: CN2010101417042A
Authority: CN
Inventors: 陈莉莉; 岑均达
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd; Lianyungang Runzhong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-04-08
Filing date: 2010-04-08
Publication date: 2011-10-12
Anticipated expiration: 2030-04-08
Also published as: CN102212095B

Abstract

本发明公开了一种新的卡培他滨的制备方法：以D-核糖为起始原料，经羟基保护、5-位对甲苯磺酰化、碘取代、次磷酸脱碘、乙酰化得关键中间体12，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖，再与5-氟胞嘧啶进行糖苷化，最后N-4位酰化、脱除保护得卡培他滨，本发明不需要使用金属催化剂参与反应，反应条件温和，且收率较高，经济有效，适于大规模的工业化生产。

Description

卡培他滨及其中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及卡培他滨及其中间体的制备方法技术领域。

背景技术

卡培他滨是由瑞士罗氏公司研发的核苷类抗癌药物，1998年经美国食品和药品安全管理局批准在美国上市，用于治疗转移性结肠直肠癌、与多西他赛(商品名：泰素帝，

)联合用药治疗转移性乳腺癌，2001年在我国上市。2008年8月，中国食品和药品监督管理局批准其对于进展期胃癌的治疗。目前已经有100多个国家正在使用卡培他滨治疗上述几种癌症。

卡培他滨的化学名称为5′-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷，结构如下：

卡培他滨的合成分为两个部分：

一、1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖(6)的制备

该步骤关键在于还原。文献报道(Sairam P，Puranik R，Rao BS，et al.Synthesis of 1，2，3-tri-O-acetyl-5-deoxy-D-ribofuranose from D-ribose.Carbohydrate Research，2003，338：303-306)以D-核糖(3)为起始原料，经1-位甲基苷化、2，3-位亚异丙基保护、5-位磺酰化、金属氢化物还原、酸解和乙酰化制得1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖(6)，收率为56％。其中金属氢化物文献使用了硼氢化钠、双(2-甲氧乙氧基)铝氢化钠、三叔丁氧基氢化铝锂和四氢锂铝，收率为20～89％。

本申请的发明人首先改用价格较低的硼氢化钠进行还原，收率与文献相当。其次，由于糖的磺酸酯类化合物的还原，往往伴随着O-S键的断裂，产物中存在有水解副产物，需经柱层析分离，影响产物的收率。依照文献(Fei XS，Wang JQ，Miller KD，et al.Synthesis of[¹⁸F]-xeloda as a novel potential PET radiotracer for imaging enzymes in cancers[J].Nuclear Medicineand Biology，2004，31：1033-1041.)，本申请的发明人首先将磺酸酯类衍生物高收率地转化为碘代物，通过还原得产物且可避免副产物的产生，避免了柱层析分离。

二、侧链的引入

1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖(6)通过糖苷化、N-酰化、脱保护制得卡培他滨。

综上所述，卡培他滨具有良好的药用前景，但是开发一条既经济、又安全的制备卡培他滨的方法仍是本领域技术人员亟待解决的技术问题之一。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备卡培他滨的新方法，使用该方法合成卡培他滨克服了现有技术的上述缺陷，适合工业化生产，收率比现有技术要高，且避免了金属催化剂的使用，降低了成本，减少了污染。

本发明的另一目的是提供一种卡培他滨中间体1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖(2)的新制备方法。

本申请的发明人经过多次实验，发现了一条合适的卡培他滨制备方法，利用该方法来制备卡培他滨，不仅反应稳定、收率高，而且反应条件温和，经济有效。

为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：

1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法，该方法是将式1化合物(1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-5-碘-D-呋喃核糖)溶于非质子性溶剂中，在碱性试剂、次磷酸或其盐存在下，通过自由基引发剂作用，还原脱碘得到：

上述的非质子性溶剂为1，4-二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯或二甲苯中的一种或几种的混合，优选溶剂为1，4-二氧六环或乙腈。

其中，所述的碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或N-乙基哌啶中的一种或几种的混合，优选三乙胺。

其中，所述的次磷酸或其盐为次磷酸水溶液、N-乙基哌啶次磷酸盐，优选次磷酸水溶液。

其中，所述的自由基引发剂为偶氮类化合物，为偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二苄酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮双(环己烷甲腈)、4，4-偶氮-(4-氰基戊酸)或偶氮二异丁腈中的一种或几种的混合，优选偶氮二异丁腈。所述偶氮类化合物的用量为式1化合物摩尔量的0.1-1倍。

上述1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法，在自由基引发剂作用下一般回流反应0.5-2小时，反应完全。

卡培他滨的制备方法，包括以下步骤：首先将式3化合物经羟基保护生成式4化合物，然后将式4化合物磺酰化生成式5化合物，式5化合物碘代后用次磷酸或次磷酸盐还原脱碘得到式2化合物，再将式2化合物脱亚异丙基保护、乙酰化得式6化合物，式6化合物经糖苷化、N⁴-位酰化和脱保护得卡培他滨(化合物11)：

上述的生成式4化合物步骤中，3与0.1％-10％的氯化氢甲醇溶液、浓盐酸和甲醇的混合溶液、浓硫酸和甲醇的混合溶液反应得到1-位甲基苷化产物，反应产物溶于丙酮中，加入酸性试剂和脱水剂得到4。其中酸性试剂为浓盐酸、浓硫酸；脱水剂为无水硫酸铜、无水硫酸镁。文献(Sairam P，Puranik R，Rao BS，et al.Synthesis of 1，2，3-tri-O-acetyl-5-deoxy-D-ribofuranose from D-ribose.Carbohydrate Research，2003，338：303-306)以D-核糖(3)为起始原料，在氯化亚锡和浓硫酸催化下，与甲醇、丙酮一锅反应，收率为88％。本发明改用浓盐酸或浓硫酸作为催化剂，简化了操作，避免氯化亚锡(金属物)的使用。

上述的生成式5化合物步骤中，磺酰化反应使用对甲基苯磺酰氯；式5化合物反应制备式1化合物所用的碘代试剂为碘化钾、碘化钠。

文献(Sairam P，Puranik R，Rao BS，et al.Synthesis of 1，2，3-tri-O-acetyl-5-deoxy-D-ribofuranose from D-ribose.Carbohydrate Research，2003，338：303-306)是将化合物4与对甲苯磺酰氯反应生成化合物5，化合物5在硼氢化钠、三叔丁氧基氢化铝锂或双(2-甲氧乙氧基)铝氢化钠作用下直接还原生成化合物2，两步收率为57.9％。但是对于磺酸酯类化合物的还原，往往伴随着O-S键的断裂，产物有一定比例的化合物4，需进行柱层析分离，且上述的试剂价格较为昂贵，不宜工业化的开展。本发明将磺酸酯类化合物5首先转化为碘代物1，通过碘代物的还原，可以高纯度地得到化合物2。

上述的卡培他滨的合成步骤中，将1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖(2)经一锅法反应脱除2，3-O-亚异丙基保护、乙酰化得1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖(6)，即将化合物(2)溶于酸性溶液中回流反应，蒸除溶剂，残浆溶于吡啶或三乙胺中，加入乙酸酐反应，经后处理得化合物(6)。该方法中酸性溶液为稀硫酸溶液、稀盐酸溶液。文献(Sairam P，Puranik R，Rao BS，et al.Synthesis of 1，2，3-tri-O-acetyl-5-deoxy-D-ribofuranose fromD-ribose.Carbohydrate Research，2003，338：303-306)在醋酸、浓硫酸和酸酐溶液中进行酸解，经正己烷-***重结晶得到化合物6，收率48.6％。本发明改用了异丙醚、石油醚进行结晶，收率略有提高，为50.8％。

上述的卡培他滨的合成步骤中，糖苷化所用催化剂为核苷化学中常见的路易斯酸等，为三氯化铝、四氯化锡、四氯化钛、三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯、三氟化硼***络合物、氯化亚锡、五氯化锑的一种或几种混合。所述的糖苷化溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙腈的一种或几种混合。

化合物10的制备，文献(Fei XS，Wang JQ，Miller KD，et al.Synthesis of[¹⁸F]xeloda as anovel potential PET radiotracer for imaging enzymes in cancers.Nuclear Medicine and Biology，2004，31：1033-1041)产物经柱层析分离，收率73％。本发明使用石油醚、乙酸乙酯重结晶，收率93％。

化合物11的制备，文献(Fei XS，Wang JQ，Miller KD，et al.Synthesis of[¹⁸F]xeloda as anovel potential PET radiotracer for imaging enzymes in cancers.Nuclear Medicine and Biology，2004，31：1033-1041)使用了氢氧化钠水溶液脱除糖基上乙酰基，收率为82％。本发明所述的脱保护反应所用碱为甲醇钠、氢氧化钠水溶液或氨水，收率为85％。

本发明的有益效果：

1.本申请的发明人首先将磺酸酯类衍生物高收率地转化为碘代物，通过还原得产物且可避免副产物的产生，避免了柱层析分离。还原反应中，首次使用次磷酸/偶氮二异丁腈/三乙胺体系进行自由基脱碘。该方法试剂价格低廉，反应时间短，后处理方便，收率较高为90％。同时避免了金属催化剂(如硼氢化钠等)的使用，具有一定的工业化应用前景。

2.本发明以价格较低的D-核糖(3)为起始原料，选择合适的反应路线，先经过1-位甲苷化，2，3-O-亚异丙基保护得中间体1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-D-呋喃核糖(4)，通过5-位磺酸酯化，再将磺酸酯高收率地转化为5-位碘代物(1)，再通过次磷酸/三乙胺/自由基引发剂体系进行脱碘。该条路线反应条件温和，步骤简单，收率高，降低了成本，减少了污染，适合大规模的工业化生产。

具体实施方式

实施例1

1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-D-呋喃核糖(4)的制备：

D-核糖(3)(20g，133mmol)溶于甲醇(80ml)和丙酮(120ml)中，加入浓盐酸(2ml)，混合液回流反应3h，放冷，用固体碳酸氢钠中和反应使其溶液pH为6-7，减压蒸除溶剂，加入水(60ml)和乙酸乙酯(100ml)，分取有机相，水相用乙酸乙酯提取，有机相水洗干燥，过滤，蒸干得油状物4(23.6g，86.8％)，可直接用于下步反应。

实施例2

1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-O-对甲基苯磺酰基-D-呋喃核糖(5)的制备：

将油状物4(47g，0.23mol)溶于二氯甲烷(200ml)中，加入三乙胺(56ml)，冷却至0-5℃，分六次加入对甲基苯磺酰氯(62.4g)，每次间隔约10min，加毕，继续保持5℃，搅拌3h，依次用水(50ml)，1mol/L盐酸(25ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)和水(50ml)洗，蒸干，加冰水，搅拌、过滤、水洗，烘干得固体5(60g，72.7％)，mp 80-81℃。

实施例3

1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-5-碘-D-呋喃核糖(1)的制备：

将化合物5(10g，31.8mmol)溶于乙腈(104ml)中，加入碘化钠(12.5g)，回流反应12h。放冷，过滤，蒸除溶剂，加入异丙醚搅拌，过滤，异丙醚洗，滤液减压蒸干得黄色油状物1(8.5g，100％)。无需处理，直接投入下一步反应。

实施例4

1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖(2)的制备：

将1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-5-碘-D-呋喃核糖(1)(0.9g，3mmol)溶于二氧六环(60ml)中，加入三乙胺(2.4ml)和50％H₃PO₂(1.56ml)，氮气保护下，滴加含AIBN(0.24g，1mmol)的二氧六环(20ml)，继续回流2-3h，至原料点反应完全，停止加热，自然冷却至室温。蒸除二氧六环溶剂，残浆溶于乙酸乙酯(20ml)中，水洗三次，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，经无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂得1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖(2)(0.48g，90.1％)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)：4.93(s，1H，H-1)，4.62(d，1H，H-3)，4.49(d，1H，H-2)，4.32(q，1H，H-4)，3.33(s，3H，OCH₃)，1.53，1.29(m，6H，C-Me₂)，1.27(d，3H，CH₃)。

实施例5

1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖(2)的制备：

将1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-5-碘-D-呋喃核糖(1)(0.9g，3mmol)溶于二氧六环(60ml)中，加入三乙胺(2.4ml)和固体N-乙基哌啶次磷酸盐(2.7g)，氮气保护下，滴加含偶氮二甲酸二异丙酯(0.6g，3mmol)的二氧六环(20ml)，继续回流2-3h，至原料点反应完全，停止加热，自然冷却至室温。蒸除二氧六环溶剂，残浆溶于乙酸乙酯(20ml)中，水洗三次，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，经无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂得1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖(2)(0.5g，93.1％)。

实施例6

1，2，3-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖(6)的制备：

1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖(2)(18.5g，98mmol)、水(120ml)和浓硫酸(0.2ml))投入250ml反应瓶中，回流2h，放冷，用固体碳酸氢钠调节pH至6-7，减压蒸干，将残余物用无水吡啶(200ml)溶解，加入醋酐(50ml)，室温搅拌20h，减压蒸干，加入水(80ml)和乙酸乙酯(100ml)提取，用0.5N盐酸(40ml)、水(40ml)、碳酸氢钠溶液(40ml)和饱和食盐水(40ml)洗，干燥，蒸干得浆状物(22g，86％)。加入异丙醚，石油醚搅拌，析出固体，过滤得化合物6(13g，50.8％)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)：6.10(s，1H，H-1)，5.31(d，1H，H-3)，5.08(d，1H，H-2)，4.25(m，1H，H-4)，2.09-2.04(m，9H，3^*Ac)，1.35(d，3H，-CH3)。

ESI-MS(m/z)：283(M+Na)，299(M+K)，543(2M+Na)。

实施例7

2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷(8)的制备：

将5-氟胞嘧啶(30g，0.23mol)、六甲基二硅烷胺(38g)和甲苯(150ml)回流3h，减压蒸除甲苯，残余物溶于二氯甲烷(400ml)中，加入化合物6(66g，0.25mol)，冷却至0℃，加入四氯化锡(72g)，于0℃搅拌2h，加入碳酸氢钠(100g)，冰水(200ml)，室温搅拌0.5h，过滤，有机相依次用1mol/L碳酸氢钠溶液洗，回收二氯甲烷至尽，加入乙酸乙酯(150ml)，搅拌溶解，滴加石油醚(450ml)，析晶得固体2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷(8)(60g，收率78.4％)，mp180-183℃。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)：8.28，5.80(br s，2H，NH2)，7.36(s，1H，H-6)，5.96(d，1H，H-1′)，5.30(t，1H，H-3′)，4.98(t，1H，H-2′)，4.21(t，1H，H-4′)，2.10-2.03(m，6H，2Ac)，1.43(s，3H，CH₃)。

ESI-MS(m/z)：352(M+Na)。

实施例8

2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷(10)的制备：

2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷(8)(16g，48.6mmol)溶于二氯甲烷(160ml)中，加入吡啶(16ml)，冷却至0℃，加入氯甲酸正戊酯(9)(16g)，0℃下搅拌1h，缓慢倒入冰水(100ml)中，分取二氯甲烷层，水相用二氯甲烷(100ml)提取，合并有机相，水(50ml)洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸干，加入乙酸乙酯(16ml)溶解，滴加石油醚(160ml)，搅拌至固体析出完全，过滤，得固体化合物2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷(10)(20g，93％).

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)：7.39(s，1H，H-6)，5.92(d，1H，H-1′)，5.28(t，1H，H-3′)，5.01(t，1H，H-2′)，4.23(m，1H，H-4′)，4.16(m，2H，OCH₂)，2.10-2.07(2s，6H，2Ac)，1.71-1.32(m，9H，-C₄H₉)，0.9(s，3H，CH₃)。ESI-MS(m/z)：466(M+Na)。

实施例9

卡培他滨(11)的制备：

2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷(10)(12g，27mmol)溶于甲醇(120ml)中，加入甲醇钠(0.5g)，室温搅拌1h，2mol/L盐酸调节pH至中性，减压蒸干，加入水(150ml)、乙酸乙酯(100ml)，分取乙酸乙酯层，水层使用乙酸乙酯提取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸干至20ml，搅拌下滴加石油醚(40ml)，析出固体，过滤，乙酸乙酯∶石油醚体积比约1∶3洗，烘干得卡培他滨(11)(8.2g，85％)，mp 117-119℃。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)：7.77(s，1H，H-6)，5.68(d，1H，H-1′)，5.00-4.26(br s，3H，OH-2′，3′，NH)，4.19(m，4H，H-2′，3′，-OCH₂)，3.88(d，1H，H-4′)，1.71-1.34(2s，9H，-C₄H₉)，0.90(s，3H，CH₃)。

ESI-MS(m/z)：382(M+Na)。

Claims

1.1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法，该方法是将式1化合物溶于非质子性溶剂中，在碱性试剂、次磷酸或其盐存在下，通过自由基引发剂作用，还原脱碘得到：

2.如权利1所述的1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法，其特征在于：所说的非质子性溶剂为1，4-二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯或二甲苯中的一种或几种的混合物。

3.如权利2所述的1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法，其特征在于：所说的非质子性溶剂为1，4-二氧六环或乙腈。

4.如权利1所述的1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法，其特征在于：所说的碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或N-乙基哌啶中的一种或几种的混合物。

5.如权利4所述的1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法，其特征在于：所说的碱性试剂为三乙胺。

6.如权利1所述的1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法，其特征在于：所说的次磷酸或其盐为次磷酸水溶液、N-乙基哌啶次磷酸盐。

7.如权利1所述的1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法，其特征在于：所说的自由基引发剂为偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二苄酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮双(环己烷甲腈)、4，4-偶氮-(4-氰基戊酸)或偶氮二异丁腈中的一种或几种的混合物。

8.如权利7所述的1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法，其特征在于：所说的自由基引发剂为偶氮二异丁腈。

9.如权利1所述的1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法，其特征在于：所说的偶氮类自由基引发剂摩尔用量为式1化合物摩尔量的0.1-1倍。

10.卡培他滨的制备方法，包括以下步骤：首先将式3化合物经羟基保护生成式4化合物，然后将式4化合物磺酰化生成式5化合物，式5化合物碘代后用次磷酸或次磷酸盐还原脱碘得到式2化合物，再将式2化合物脱亚异丙基保护、乙酰化得式6化合物，式6化合物经糖苷化、N⁴-位酰化和脱保护得卡培他滨：

11.如权利要求10所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于：生成式4化合物步骤中，式3化合物与0.1％-10％的氯化氢甲醇溶液、浓盐酸甲醇溶液或浓硫酸甲醇溶液反应得到1-位甲基苷化产物，1-位甲基苷化产物溶于丙酮中，加入浓盐酸或浓硫酸酸性试剂及无水硫酸铜或无水硫酸镁脱水剂得到式4化合物。

12.如权利要求10所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于：生成式5化合物步骤中，磺酰化反应使用的磺酰化试剂为对甲基苯磺酰氯。

13.如权利要求10所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于：制备式1化合物中碘代反应所用的碘代试剂为碘化钾或碘化钠。

14.如权利要求10所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于：反应物化合物10的后处理使用石油醚、乙酸乙酯重结晶。