JP6105489B2

JP6105489B2 - アリールグルコシド化合物、その調製方法及び使用

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Publication number: JP6105489B2
Application number: JP2013553776A
Authority: JP
Inventors: ツシェンシュ; スチアン
Original assignee: シャンハイインリファーマシューティカルカンパニーリミティド; シャンハイケンパートナーカンパニー，リミティド
Priority date: 2011-02-18
Filing date: 2012-02-17
Publication date: 2017-03-29
Anticipated expiration: 2032-02-17
Also published as: CN103965176A; WO2012109996A1; EP2676965B1; EP2676965A1; CN103965176B; JP2014505709A; EP2676965A4; US20130324464A1; US8980829B2; CN102643256B; CN102643256A

Description

技術分野
本発明はある種のアリールグリコシド化合物、その医薬上許容され得る塩、光学異性体又はプロドラッグ、その調製及び使用、ならびに、前記化合物を含有する医薬組成物に関する。

ナトリウム依存性グルコースコトランスポーター（sodium-glucose co-transporters, SGLTs）は、ヒト血漿グルコースを安定に維持する上で重要な役割を果たす。SGLTsは腸（SGLT1）及び腎臓（SGLT1及びSGLT2）で発見されている。腎SGLTは腎ろ液からグルコースを再吸収し、それにより、尿からのグルコースの損失を防止する。グルコースの98％はSGLT2によって腎臓中で再吸収され、わずか残りの2％はSGLT1によって再吸収される。SGLT2の阻害は、腎臓によるグルコースの再吸収を特に阻害し、尿中のグルコースの***を増やすことができ、それで糖尿病患者の血漿グルコースを正常化することができる。したがって、SGLT、特にSGLT2の阻害剤は抗糖尿病薬の有望な候補である(Handlon, A.L., Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11):1531-1540)。

これまでのところ、製薬会社の多くは一連のSGLT2阻害剤のシリーズを開発しており、例えば、Handlon, A.L., Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11):1531-1540; William N.W., Journal of Medicinal Chemistry, 2009, Vol. 52, No. 7, 1785-1794; Chao, E.C. ら, Nature Reviews Drug Discovery, 2010, Vol. 9, No. 7, 551-559に記載されている。SGLT2阻害剤としてのアリールグリコシドは以下の特許出願により知られている：WO 01/27128、WO 02/083066、WO 03/099836、US 2003/0114390、WO 04/063209、WO 2005/012326、US 2005/0209166、US 2006/0122126、WO 2006/011502、US 2007/0293690、WO 2008/034859、WO 2008/122014及びWO 2009/026537。

発明の内容
本発明が解決しようとする技術的課題は新規の種類のアリールグリコシド誘導体又はその異性体、ラセミ体、医薬上許容され得る塩であって、SGLT、特にSGLT2に優れた阻害効果を有するもの、その使用、及び、前記誘導体を含む医薬組成物を提供することである。本発明は、また、本発明によって提供される化合物の調製方法を提供する。

本発明は、式I又は式I'のアリールグリコシド化合物、又は、その医薬上許容され得る塩、光学異性体又はプロドラッグに関する。

上式中、XはO、S、SO、SO₂、CO、CONR⁶、NHCO、NHSO₂又は単結合であり、
LはC₁〜C₆アルキレン、(C₁〜C₆アルキレン)-(C₃〜C₁₀シクロアルキレン)又は(C₁〜C₆ アルキレン)-(C₃〜C₁₀シクロアルキレン)-( C₁〜C₆アルキレン)であり、前記シクロアルキレン中の各メチレン基は場合によりO、N又はSにより置換されており、
Mは4員シクロヘテロアルキルであり、ただし、Mが縮環しておりかつLがMの窒素原子に結合しているときには、X-LはO(CH₂)_mCH(OR^6f)CH₂でなく、ここで、mは1〜3であり、そしてR^6fは水素、アルキル又はアルキルカルボニルであり、
R¹、R²及びR³は独立に、水素、OH、-OR⁷、アルキル、-SR⁵ⁱ又はハロゲンから選ばれ、又は、又は、R¹、R²及びR³のうちの２つはそれらに結合している炭素と一緒に、縮環した５員、６員又は７員炭素環又は複素環を形成することができ、該複素環はN、O、S、SO及び/又はSO₂である1〜4個のヘテロ原子を環中に含むことができ、
R^3a、R⁴及びR⁵は独立に、水素、OH、-OR^5a、-O-アリール、-OCH₂-アリール、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、-CN、-CO₂R^5b、-CO₂H、COR^6b、-CH(OH)R^6c、-CH(OR^5h)R^6d、-CONR^6aR^6e、-NHCOR^5c、-NHSO₂R^5d、-NHSO₂-アリール、アリール、-SR^5e、-SOR^5f、-SO₂R^5g、-SO₂-アリール又は５員、６員又は７員複素環から選ばれ、該複素環はN、O、S、SO及び/又はSO₂である1〜4個のヘテロ原子を環中に含むことができ、又は、R⁴及びR⁵はそれらが結合している炭素と一緒に、縮環した５員、６員又は７員炭素環又は複素環を形成し、該複素環はN、O、S、SO及び/又はSO₂である1〜4個のヘテロ原子を環中に含むことができ、
R⁷、R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^5e、R^5f、R^5g、R^5h及びR⁵ⁱは独立にアルキル（例えば、エチル）から選ばれ、
R⁶、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d及びR^6eは独立に、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール又はシクロアルキルから選ばれ、又は、R^6a及びR^6eはそれらが結合している窒素と一緒に縮環した５員、６員又は７員複素環を形成し、該複素環はN、O、S、SO及び/又はSO₂である1〜4個のヘテロ原子を環中に含むことができ、
AはO、S、1,1-シクロプロピリデン、CHF、CF₂又は(CH₂)_nであり、ここで、nは1〜3である。ここで、(C₁〜C₆アルキレン)-(C₃〜C₁₀シクロアルキレン)はC₁〜C₆アルキレンをC₃〜C₁₀シクロアルキレンと結合させることにより形成される基を示し、例えば、

すなわち、「メチレン−シクロプロピレン」を示し、(C₁〜C₆アルキレン)-(C₃〜C₁₀シクロアルキレン)-( C₁〜C₆アルキレン)はC₁〜C₆アルキレンをC₃〜C₁₀シクロアルキレン及びC₁〜C₆アルキレンを順次に結合することにより得られる基を示し、例えば、

すなわち、「メチレン−シクロプロピレン−メチレン」である。

本発明において、好ましくは、前記式I中の基Aの置換位置は下記のとおりに示され、

ここで、基Xの置換位置は好ましくは基Aに対してパラであり、好ましくは、前記式I'中の基Aの置換位置は下記のとおりに示される。

本発明において、前記化合物I、I’、II又はII’中の基Xの置換位置は好ましくは基Aに対してパラである。

本発明において、前記化合物Iは好ましくは下記の構造IIAを有する。

上式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、X、L及びAは上記に示す意味を有する。

Yは炭素又は酸素であり、 Gは炭素、O、N、S又はSOから選ばれ、GがO、S又はSOであるときには、R⁸は存在せず、Y及びGは同時には炭素であることができず、GがNであるときには、R⁸はH、C₁〜C₃アルキル、C₁〜₃アルキルと結合しているカルボニル、C₁〜C₆アルコキシと結合しているカルボニル (例えば、tert-ブトキシカルボニル)、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)により置換されているC₆〜C₁₀アリール、唯一のヘテロ原子としての酸素を有する4員シクロヘテロアルキル、又は、C₁〜C₃アルキルと結合しているSO₂であり、
R⁹及びR¹⁰は独立に、水素、C₁〜C₆アルキル、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、OH、シクロアルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキルカルボニルオキシ、アミノ、ハロゲンにより置換されているC₁〜C₃アルキル(モノフルオロメチル又はジフルオロメチルが好ましい）、C₁〜C₆アルキルアミノ又はC₁〜C₆アルキルカルボニルアミノから選ばれる。

本発明において、前記I’は好ましくは下記の構造II’Aを有する。

上式中、R¹、R²、R^3a、R⁴、R⁵、X、L及びAは上記に示す意味を有し、
Gは炭素、O、N、S又はSOであり、GがO、S又はSOであるときに、R⁸は存在せず、GがNであるときには、R⁸はH、C₁〜C₃アルキル、C₁〜C₃アルキルと結合しているカルボニル、C₁〜C₆アルコキシと結合しているカルボニル、又は、C₁〜C₃アルキルと結合しているSO₂であり、
R⁹及びR¹⁰は独立に、水素、C₁〜C₆アルキル、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素)、OH、シクロアルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキルカルボニルオキシ、アミノ、ハロゲンにより置換されているC₁〜C₃アルキル、C₁〜C₆アルキルアミノ、又は、C₁〜C₆アルキルカルボニルアミノから選ばれる。

本発明において、前記化合物IIAは好ましくは下記の構造IIAa又はIIAbを有する。

上式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、X、L、A、R⁸及びR⁹は上記に示す意味を有し、GはO、N、S又はSOであり、*はラセミ、又は、R若しくはSの絶対配置を表し、

上式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、X、L、A及びR¹⁰は上記に示す意味を有し、*はラセミ、又は、R若しくはSの絶対配置を表す。

本発明において、前記化合物Iはより好ましくは下記の化合物のいずれかである。

上式中、化合物3及び4中において、*で表示した炭素原子の絶対配置は鏡像異性関係にあり、化合物3及び4の両方は化合物2の光学異性体である。

本発明において、前記化合物I’は好ましくは下記の化合物のいずれかである。

本発明はさらに下記の３つの方法のいずれかである化合物Ｉ又はI’の調製方法に関する。
方法 1: 化合物Iaを化合物R’OTs又はR’OMsと反応させ、求核置換反応により化合物Ｉを得る方法：

方法2:式Ia’の化合物のヒドロキシル基のアセチル保護基を脱保護し、化合物Iを得る方法;

方法３：化合物I’aを化合物R’OTs又はR’OMsと求核置換反応により反応させ、次いで、ヒドロキシル基のベンジル保護基を脱保護して、化合物I’を得る方法;

ここで、R’-OTsは

であり、R’-OMsは

であり、各々の基及び文字は上記に示される意味を有する。

方法１において、前記求核置換反応に使用される方法及び条件はこの分野でこの種の求核置換反応のために一般的に使用されているものであることができるが、本発明は特に好ましくは下記の方法及び条件を使用する。溶媒中において、塩基の存在下に、化合物IaとR’OTs又はR’OMsとの間の求核置換反応を行う。ここで、前記溶媒は好ましくは極性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド又はアセトンであり、好ましくはジメチルホルムアミドである。溶媒の量は好ましくは化合物Iaの質量に対して20〜100 mL/gの範囲にある。前記塩基は好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸セシウムから選ばれる１つ以上であり、より好ましくは炭酸セシウムである。前記塩基／化合物Iaのモル比は好ましくは１〜３の範囲内にあり、より好ましくは1.5〜2.5である。R’OTs又はR’OMs／化合物Iaのモル比は好ましくは0.8〜1.6の範囲内にあり、より好ましくは1〜1.4である。前記反応の温度は好ましくは20〜180℃の範囲内にあり、より好ましくは60〜130℃である。前記反応は好ましくは完了が検知されたときに停止され、一般に2〜15時間である。

方法2において、ヒドロキシル基のアセチル保護基を脱保護する前記反応に使用される方法及び条件はこの分野でこの種の反応のために一般的に使用されているものであることができるが、本発明は特に好ましくは下記の方法及び条件を使用する。溶媒中において、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基、好ましくは水酸化リチウムの存在下に、化合物Ia’のヒドロキシル基のアセチル保護基を脱保護する反応を行う。ここで、前記溶媒は好ましくはテトラヒドロフラン、メタノール及び水の混合溶媒であり、又は、メタノール及び水の混合溶媒であり、より好ましくは、テトラヒドロフラン、メタノール及び水の混合溶媒である。溶媒に量は好ましくは、化合物Ia’の質量に対して50〜200 mL/gの範囲内にあり、前記塩基／化合物Ia’のモル比は好ましくは4〜30の範囲内にあり、より好ましくは10〜25である。前記反応の温度は好ましくは-20〜100℃の範囲内にあり、より好ましくは0〜50℃である。前記反応は好ましくは完了が検知されたときに停止され、一般に0.5〜2時間を要する。

方法３において、前記求核置換反応に使用される方法及び条件はこの分野でこの種の求核置換反応のために一般的に使用されているものであることができるが、本発明は特に好ましくは下記の方法及び条件を使用する。前記求核置換反応は好ましくは下記の工程を使用する: 溶媒中において、塩基の存在下に、化合物I’aとR’OTs又はR’OMsとの間の求核置換反応を行い、ここで、前記溶媒は好ましくは極性溶媒であり、該溶媒の量は好ましくは化合物I’aの質量に対して 20〜100 mL/gの範囲内にあり、塩基は好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸セシウムから選ばれる１つ以上であり、より好ましくは炭酸セシウムであり、前記塩基／化合物I’aのモル比は好ましくは1〜3の範囲内にあり、より好ましくは1.5〜2.5であり、前記R’OTs又はR’OMs／化合物 I’aのモル比は好ましくは0.8〜1.6の範囲内にあり、より好ましくは1〜1.4であり、前記反応の温度は好ましくは20〜180℃の範囲内にあり、より好ましくは60〜130℃であり、前記反応は好ましくは完了が検知されたときに停止される。

方法３において、ヒドロキシル基のベンジル保護基を脱保護する前記反応に使用される方法及び条件はこの分野でこの種の反応に一般に使用されているものであることができるが、本発明は特に好ましくは下記の方法及び工程を使用する:水素雰囲気下に、溶媒中において、ZnBr₂又はZnCl₂などのハロゲン化亜鉛、好ましくはZnBr₂の存在下に、化合物I’bのヒドロキシル基のベンジル保護基を脱保護する、パラジウム触媒により触媒される反応を行い、ここで、前記溶媒は好ましくは、メタノール、エタノール又は酢酸エチルであり、より好ましくは酢酸エチルであり、前記パラジウム触媒はPd/C又はPd(OH)₂/Cであることができ、好ましくはPd(OH)₂/Cであり、溶媒の量は好ましくは化合物I'bの質量に対して20〜200 mL/gの範囲内にあり、ハロゲン化亜鉛／化合物I’bのモル比は好ましくは0.5%〜5%の範囲内にあり、より好ましくは1%〜2%であり、前記反応の温度は好ましくは-20〜100℃の範囲内にあり、より好ましくは10〜80℃であり、前記水素の圧力は好ましくは1〜2 atmの範囲内にあり、より好ましくは1 atmであり、反応は好ましくは完了が検知されたときに停止される。

本発明において、前記Ia’は下記の方法のいずれか１つにより調製され得る：
(1)化合物Ib’とR’OHとの間のエーテル形成反応を行い、

ここで、各基及び文字は上記に示すのと同一の意味を有し、XはOである。

(2)化合物IbbとIb”との間のカップリング反応を行い、

ここで、各基及び文字は上記に示される意味を有し、Aは好ましくはCH₂であり、M’はカリウム又はナトリウムなどのアルカリ金属であり、好ましくはカリウムである。

化合物Ibbの調製についてはWO2008/034859を参照できる。

方法(1)において、エーテル形成反応に使用される方法及び条件はこの分野でこの種の反応のために一般的に使用されているものであることができるが、本発明は特に好ましくは下記の方法及び条件を使用する:窒素の保護下に、溶媒中において、1,1’-(アゾジカルボニル)-ジピペリジン(ADDP)及びトリ-n-ブチルホスフィンの存在下に、化合物Ib’とR’OHとの間のエーテル形成反応を行う。ここで、前記溶媒は好ましくはテトラヒドロフラン、塩化メチレン及びトルエンから選ばれる１つ以上であり、より好ましくは、テトラヒドロフランである。溶媒の量は好ましくは化合物I'bの質量に対して20〜200 mL/gの範囲内にある。前記R’OH/化合物Ib’のモル比は好ましくは0.8〜8の範囲内にあり、より好ましくは2〜5である。前記1,1’-(アゾジカルボニル)-ジピペリジン／化合物Ib’のモル比は好ましくは1〜10の範囲内にあり、より好ましくは4〜6である。前記トリ-n-ブチルホスフィン／化合物Ib’のモル比は好ましくは1〜10の範囲内にあり、より好ましくは4〜6である。前記反応の温度は好ましくは-20〜80℃の範囲内にあり、より好ましくは0〜50℃である。前記反応は好ましくは完了が検知されたときに停止され、一般に2〜15時間を要する。

方法 (2)において、前記カップリング反応に使用される方法及び条件はこの分野でこの種のカップリング反応のために一般的に使用されているものであることができるが、本発明は特に好ましくは下記の方法及び条件を使用する: 溶媒中において、不活性ガスの保護下において、塩基及びパラジウム触媒の存在下に、化合物Ibbと化合物Ib’’との間のカップリング反応を行う。ここで、前記不活性ガスはアルゴン及び／又は窒素であることができ、前記溶媒は好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、1,4-ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル及び水から選ばれる１つ以上であり、より好ましくはテトラヒドロフラン及び／又は水であり、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒を使用するときには、テトラヒドロフラン／水の体積比は好ましくは50:1〜1:1の範囲内にあり、より好ましくは10:1である。溶媒の量は好ましくは化合物Ib’’の質量に対して20〜100 mL/gの範囲内にある。前記塩基は好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム及びリン酸カリウムから選ばれる１つ以上であり、より好ましくは炭酸セシウムである。塩基／化合物Ib’’のモル比は好ましくは1〜10の範囲内にあり、より好ましくは3〜5である。前記パラジウム触媒は好ましくはこのタイプのカップリング反応に一般的に使用されている触媒であり、例えば、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロリドから選ばれる１つ以上であり、より好ましくは[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロリドである。触媒／化合物Ib’’のモル比は好ましくは0.005〜0.5の範囲内にあり、より好ましくは0.01〜0.1である。前記反応体Ibb／反応体Ib’’のモル比は好ましくは0.5〜2の範囲内にあり、より好ましくは0.9〜1.5である。前記反応の温度は好ましくは20〜120℃の範囲内にあり、より好ましくは70〜90℃である。前記反応は好ましくは完了が検知されたときに停止され、一般に2〜20時間を要する。

本発明において、前記化合物I’aは下記の方法により調製される: 化合物I’bのシリルエーテル保護基を除去する反応は行われ、

ここで、シリルエーテル保護基を除去する前記反応に使用される方法及び条件はこの分野でこの種の反応のために一般的に使用されているものであることができるが、本発明は特に好ましくは下記の方法及び条件を使用する: 溶媒中において、テトラブチルアンモニウムフルオリドの存在下に、フェノール性ヒドロキシル基のシリルエーテル保護基を脱保護し、ここで、前記溶媒は好ましくはテトラヒドロフランであり、溶媒の量は好ましくは化合物I’bの質量に対して5〜50 mL/gの範囲内にあり、前記テトラブチルアンモニウムフルオリド／化合物I’bのモル比は好ましくは1〜5の範囲内にあり、より好ましくは1〜2であり、前記反応の温度は好ましくは-10〜50℃の範囲内にあり、より好ましくは0〜30℃であり、前記反応は好ましくは完了が検知されたときに停止される。

本発明において、前記化合物Ib’は下記の方法により調製され得る:化合物Ic’のヒドロキシル基のアセチル保護基を脱保護する反応を行い、

ここで、各基及び文字は上記に示される意味を有する。

ここで、ヒドロキシル基のアセチル保護基を脱保護する前記反応に使用される方法及び条件はこの分野でヒドロキシル基のアセチル保護基を脱保護するこの種の方法に一般に使用されているものであることができるが、本発明は特に好ましくは下記の方法及び条件を用いる:溶媒中において、酢酸アンモニウム（AcONH₄）の存在下に、化合物Ic'中のフェノール性ヒドロキシル基のアセチル保護基は選択的に脱保護される。ここで、前記溶媒は好ましくはテトラヒドロフラン、メタノール及び水から選ばれる１つ以上であり、より好ましくはメタノール及び水の混合溶媒である。溶媒の量は好ましくは化合物Ic’の質量に対して5〜50 mL/gの範囲内にある。前記酢酸アンモニウム／化合物Ic’のモル比は好ましくは5〜50の範囲内にあり、より好ましくは8〜15である。前記反応の温度は好ましくは0〜150℃の範囲内にあり、より好ましくは20〜80℃である。前記反応は好ましくは完了が検知されたときに停止され、一般に5〜20時間を要する。

本発明において、前記化合物Ib’’は下記の方法により調製され得る:化合物Ic’’とM’HF₂ (例えば、KHF₂) との反応を下記のとおりに行う;

ここで、各基及び文字は上記に示される意味を有する。

ここで、前記方法及び条件はこの分野でこの種の反応のために一般的に使用されているものであることができるが、本発明は特に好ましくは下記の方法及び条件を使用する:溶媒中において、化合物Ic’’とM’HF₂との反応を行う。ここで、前記溶媒は好ましくは、アセトニトリル、メタノール及び水から選ばれる１つ以上であり、より好ましくは、メタノール及び水の混合溶媒である。溶媒の量は化合物Ic’'の質量に対して3〜30mL/gの範囲にある。前記M’HF₂／化合物Ic’’のモル比は好ましくは1〜5の範囲内にあり、より好ましくは2〜3である。前記反応の温度は好ましくは0〜40℃の範囲内にあり、より好ましくは10〜30℃である。前記反応は好ましくは完了が検知されたときに停止され、一般に1〜5時間を要する。

本発明において、前記化合物I’bは下記の方法により調製され得る:化合物I’cとシランとの還元反応を行い、

ここで、前記還元反応に使用される方法及び条件はこの分野でこの種の反応のために一般的に使用されているものであることができるが、本発明は好ましくは下記の方法及び条件を使用する:溶媒中において、シラン及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートの存在下に、還元反応を行い、そしてその間に、フェノール性ヒドロキシル基をシリル試薬により保護し、前記溶媒は好ましくは、塩化メチレン、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン及びジエチルエーテルから選ばれる１つ以上であり、好ましくは塩化メチレンであり、溶媒の量は好ましくは化合物I’cの質量に対して20〜100 mL/gの範囲内にあり、前記シランは好ましくはトリエチルシラン又はトリイソプロピルシランであり、より好ましくはトリイソプロピルシランであり、前記シラン／化合物I’cのモル比は好ましくは1〜5の範囲内にあり、より好ましくは1〜2であり、TMSOTf／化合物I’cのモル比は好ましくは0.5〜2の範囲内にあり、より好ましくは0.9〜1.2であり、前記反応の温度は好ましくは-100〜10℃の範囲内にあり、より好ましくは-80〜-20℃の範囲内にあり、前記反応は好ましくは完了が検知されたときに停止される。

本発明において、前記化合物Ic’は下記の方法により調製され得る:ヒドロキシルアセチル反応を化合物Id’にて行い;

ここで、各基及び文字は上記に示した意味を有する。

前記ヒドロキシルアセチル化反応に使用される方法及び条件はこの分野でこの種の反応のために一般的に使用されているものであることができるが、本発明は特に好ましくは下記の方法及び条件を使用する:溶媒中において、化合物Id’と無水酢酸とのヒドロキシルアセチル化反応を塩基性条件下に行う。前記溶媒は好ましくは塩化メチレン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド及びピリジンから選ばれる１つ以上であり、より好ましくは塩化メチレンである。前記「塩基性条件」における塩基は好ましくは4-ジメチルアミノピリジン及び他の有機塩基の混合物であり、前記「他の有機塩基」は好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンから選ばれる１つ以上であり、より好ましくはピリジンである。溶媒の量は好ましくは化合物Id’の質量に対して10〜100 mL/gの範囲内にある。前記無水酢酸／化合物Id’のモル比は好ましくは4〜20の範囲内にあり、より好ましくは8〜15である。前記他の有機塩基／化合物Id’のモル比は好ましくは5〜20の範囲内にあり、より好ましくは8〜15である。4-ジメチルアミノピリジン／化合物Id’のモル比は好ましくは0.01〜1の範囲内にあり、より好ましくは0.05〜0.2である。前記反応の温度は好ましくは0〜100℃の範囲内にあり、より好ましくは20〜50℃であり、前記反応は好ましくは完了が検知されたときに停止され、一般に0.5〜2時間を要する。

本発明において、前記化合物Ic’’は下記の方法により調製され得る:化合物Id’’とビス（ピナコラト）ジボロンとの反応を行い、

ここで、各基及び文字は上記に示す意味を有する。

前記方法及び条件はこの分野でこの種の反応のために一般的に使用されているものであることができるが、本発明は特に好ましくは下記の方法及び条件を使用する:溶媒中において、不活性ガスの保護下に、弱塩基及びパラジウム触媒の存在下に、化合物Id’’とビス（ピナコラト）ジボロンとの反応を行う。ここで、前記不活性ガスは窒素又はアルゴンであることができる。前記溶媒は好ましくはジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサン及びトルエンから選ばれる１つ以上であり、より好ましくはジメチルスルホキシドである。前記溶媒の量は化合物Id"の質量に対して10〜100mL/gである。前記弱塩基は好ましくはトリエチルアミン、酢酸ナトリウム及び／又は酢酸カリウムであり、より好ましくは酢酸カリウムである。前記弱塩基／化合物Id’’のモル比は好ましくは1〜5の範囲内にあり、より好ましくは1〜3である。前記ビス（ピナコラト）ジボロン／化合物Id’’のモル比は好ましくは1〜2の範囲内にあり、より好ましくは0.9〜1.5である。前記パラジウム触媒は、好ましくはこのタイプの反応に一般的に使用されている触媒であり、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド及び[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロリドから選ばれる１つ以上であり、より好ましくはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドである。触媒／化合物Id’’のモル比は好ましくは0.005〜0.5の範囲内にあり、より好ましくは0.01〜0.20である。前記反応の温度は好ましくは50〜150℃の範囲内にあり、より好ましくは80〜120℃である。前記反応は好ましくは完了が検知されたときに停止され、一般に５〜20時間を要する。

本発明において、前記化合物I’cは下記の方法により調製され得る:化合物I’dと化合物I’eとの縮合反応を行い、

前記縮合反応に使用される方法及び条件はこの分野でこの種の反応のために一般的に使用されているものであることができるが、本発明は好ましくは下記の方法及び条件を使用する：溶媒中において、化合物I’dをNaHにより処理し、次いで、有機リチウム化合物の存在下に化合物I’eとカップリングし、前記溶媒は好ましくはジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、n-ヘキサン及びテトラヒドロフランから選ばれる１つ以上であり、より好ましくはテトラヒドロフラン、又は、テトラヒドロフラン及びトルエンの混合物であり、溶媒の量は好ましくは化合物I’d の質量に対して2〜20 mL/gの範囲内にあり、前記NaH／化合物I’dのモル比は好ましくは0.9〜2の範囲内にあり、より好ましくは1〜1.5であり、前記有機リチウム化合物は好ましくはn-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム又はtert-ブチルリチウムであり、前記有機リチウム化合物／化合物I’dのモル比は好ましくは0.9〜2の範囲内にあり、より好ましくは1〜1.3であり、前記化合物I’e／化合物I’dのモル比は好ましくは0.9〜1.5の範囲内にあり、より好ましくは1〜1.2であり、化合物I’dとNaHとの反応の反応温度は好ましくは-10〜10℃の範囲内にあり、より好ましくは0〜10℃であり、カップリングの反応温度は好ましくは0〜-100℃の範囲内にあり、より好ましくは-10〜-80℃であり、すべての反応は好ましくは完了が検知されたときに停止される。

本発明において、化合物Id’’の調製については下記の文献を参照することができる： J. Am. Chem Soc., 2009, 131, 2786-2787; Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 3524-3527及びWO 2008/0021032, 81-83頁。化合物I’dの調製については、文献: Bioorg. Med. Chem., 2011, 19, 5468-5479を参照することができる。化合物I’e の調製については、文献: J. Org. Chem., 1967, 32(8), 2531-2534を参照することができる。

本発明において、前記化合物Id’は下記の方法により調製され得る: メトキシ基を除去する反応を化合物Ie’を用いて行う;

ここで、各基及び文字は上記に示した意味を有する。

ここで、メトキシ基を除去する前記反応に使用される方法及び条件はこの分野でこの種の反応のために一般的に使用されているものであることができるが、本発明は好ましくは下記の方法及び条件を使用する:溶媒中において、シラン及び三フッ化ホウ素の存在下にメトキシ基を除去する反応を行う。前記溶媒は好ましくは塩化メチレン、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン及びジエチルエーテルから選ばれる１つ以上であり、より好ましくは塩化メチレン又はアセトニトリルである。溶媒の量は好ましくは化合物Ie’の質量に対して10〜100 mL/gの範囲内にある。前記シランは好ましくはトリエチルシラン又はトリイソプロピルシランである。前記シラン／化合物Ie’のモル比は好ましくは1〜5の範囲内にあり、より好ましくは2〜3である。前記三フッ化ホウ素／化合物Ie’のモル比は好ましくは0.5〜5の範囲内にあり、より好ましくは1〜2である。前記反応の温度は好ましくは-50〜50℃の範囲内にあり、より好ましくは-15〜10℃である。前記反応は好ましくは完了が検知されたときに停止され、一般に、２〜６時間を要する。

本発明において、前記化合物Ie’は下記の方法により調製され得る:化合物If’とf’との縮合反応、次いで、得られる材料と、メタンスルホン酸のメタノール溶液との間のメチル化反応、ヒドロキシル基のトリメチルシリル基を脱保護する反応及びフェノール性ヒドロキシル基のメトキシメチル基を除去する反応を行う;

ここで、各基及び文字は上記に示す意味を有する。化合物f'の調製については、文献：Carbohydr. Res., 1994, 260, 243-250を参照することができる。

前記縮合反応、メチル化反応、ヒドロキシル基のトリメチルシリル基を脱保護する反応及びフェノール性ヒドロキシル基のメトキシメチル基を除去する反応に使用される方法及び条件はこの分野でこの種の反応のために一般的に使用されているものであることができるが、本発明は特に好ましくは下記の方法及び条件を使用する:溶媒中において、窒素の保護下に、有機リチウム化合物の存在下に、化合物If’と化合物f’との縮合反応を行い、その後、得られた材料とメタンスルホン酸のメタノール溶液との間のメチル化反応、ヒドロキシル基のトリメチルシリル基を脱保護する反応及びフェノール性ヒドロキシル基のメトキシメチル基を除去する反応を行う。前記溶媒は好ましくはジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、n-ヘキサン及びテトラヒドロフランから選ばれる１つ以上であり、より好ましくはテトラヒドロフラン、又は、テトラヒドロフラン及びトルエンの混合物である。溶媒の量は好ましくは化合物If’の質量に対して5〜50 mL/gである。前記有機リチウム化合物は好ましくはn-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム又はtert-ブチルリチウムであり、前記有機リチウム化合物／化合物If’のモル比は好ましくは0.9〜2の範囲内にあり、より好ましくは1〜1.3であり、前記化合物f’／化合物If’のモル比は好ましくは0.9〜2の範囲内にあり、より好ましくは1〜1.3である。前記メタンスルホン酸／化合物If’のモル比は好ましくは2〜20の範囲内にあり、より好ましくは8 〜12である。前記縮合反応の温度は好ましくは0〜-100℃の範囲内にあり、より好ましくは-10〜-80℃である。メチル化反応及びヒドロキシル基のトリメチルシリル基を脱保護する反応の温度は好ましくは0〜-100℃の範囲内にあり、より好ましくは-30〜-80℃である。すべての３つの反応は好ましくは完了が検知されたときに停止される。

本発明において、前記化合物If’は下記の方法により調製され得る:化合物Ig’とクロロメチルエーテルとの求核置換反応を行う;

ここで、各基及び文字は上記に示す意味を有する。

前記求核置換反応に使用される方法及び条件はこの分野でこの種の反応のために一般的に使用されているものであることができるが、本発明は特に好ましくは下記の方法及び条件を使用する: 溶媒中において、塩基の存在下に、化合物Ig’とクロロメチルエーテルとの求核置換反応を行う。前記溶媒は好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン及びアセトニトリルから選ばれる１つ以上であり、より好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドである。溶媒の量は好ましくは化合物Ig’の質量に対して15〜50 mL/gの範囲内にある。前記塩基は好ましくは水素化ナトリウム又はジイソプロピルエチルアミンであり、より好ましくはNaHである。塩基／化合物Ig’のモル比は好ましくは0.9〜2の範囲内にあり、より好ましくは1〜1.5である。前記クロロメチルエーテル／化合物Ig’のモル比は好ましくは0.9〜2の範囲内にあり、より好ましくは1〜1.5である。前記反応の温度は好ましくは0〜70℃の範囲内にあり、より好ましくは10〜40℃である。前記反応は好ましくは完了が検知されたときに停止され、一般に１〜５時間を要する。

本発明において、化合物Ig’の調製については特許WO 2009/026537を参照することができる。当業者は、本発明の化合物の構造を知った後に、本発明の化合物は化学合成又は植物からの抽出法などの既知の材料を用いた当該技術分野で周知の種々の方法により得ることができることを理解すべきであり、これらの方法も本発明に含まれる。特に記載し又は調製方法が提供されない限り、本発明の化合物を調製するのに使用される原料又はその中間体は当該技術分野において知られているか、又は、市販されていることができる。

本発明において、前記調製方法の好ましい条件は任意の組み合わせであることができ、すなわち、本発明の好ましい例が得られる。

本発明の好ましい実施形態として、本発明の化合物は下記の方法及び説明により調製され得る。
１．中間体の調製
方法１

上式中、各基は上記に示す意味を有する。

特定の中間体の例を提供すると、方法は下記のとおりである。

方法２（中間体R'-OTS及びR'-OMSの調製):
R’-OTsが

であり、R’-OMsが

であり、各基及び文字は上記に示す意味を有する。

方法２の例

方法３：

方法３の例：

ここで、化合物Ig’’-6の調製については、文献: J. Org. Chem., 1984, 49(22), 4226-4237; T. A., 2001, 12(4), 585-596を参照することができる。化合物If’’-6の調製については文献: J. Med. Chem., 2005, 48(19), 5980-5988を参照することができる。

目標製品の調製(方法４〜５)
方法４：

特定のタイプの目標製品の例を提供すると、方法４は下記のとおりである。

上式中、R’-OTsは

であり、R’-OMsは

であり、各基及び文字は上記に示す意味を有する。

方法５

特定のタイプの目標製品の例を提供すると、方法５は下記のとおりである。

上式中、R’OHは

である。ここで、ADDPはアゾジカルボニルジピペリジンの略語であり、各基及び文字は上記に示す意味を有する。

方法６：

方法６の例：

本発明は、さらに、上記のアリールグルコシド化合物Iを調製するために使用される下記のいずれか１つの構造として示される中間体化合物に関する。

上式中、各基及び文字は上記に示す意味を有する。

本発明はさらに、上述のアリールグルコシド化合物I又はその医薬上許容され得る塩、光学異性体もしくはプロドラッグの、ナトリウム依存性グルコースコトランスポーター（好ましくはSGLT2）阻害剤の調製における使用に関する。

さらに、本発明は、上述のアリールグルコシド化合物I又はその医薬上許容され得る塩、光学異性体もしくはプロドラッグの薬剤の調製のための使用であって、該薬剤は下記疾患を治療し、又は、該疾患の進行もしくは発病を遅らせるために、又は、高密度リポタンパク質のレベルを上げるために使用され、該疾患は糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、創傷治癒遅延、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、血液中の脂肪酸又はグリセロールのレベルの増加、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、シンドロームX、糖尿病性合併症、動脈アテローム性動脈硬化症又は高血圧から選ばれる、使用に関する。ここで、前記糖尿病は好ましくはII型糖尿病である。

さらに、本発明は医薬組成物に関し、該組成物は有効用量の前記アリールグルコシド化合物I又はその医薬上許容され得る塩、光学異性体もしくはプロドラッグ及び医薬上許容され得る担体もしくは賦形剤を含む。該医薬組成物は、下記疾患を治療し、又は、該疾患の進行もしくは発病を遅らせるために、又は、高密度リポタンパク質のレベルを上げるために使用される薬剤であって、該疾患は糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、創傷治癒遅延、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、血液中の脂肪酸又はグリセロールのレベルの増加、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、シンドロームX、糖尿病性合併症、動脈アテローム性動脈硬化症又は高血圧から選ばれる、薬剤を調製するために使用され得る。

別の好ましい実施形態において、前記組成物は、また、抗糖尿病薬、糖尿病合併症治療薬、抗肥満薬、降圧薬、抗血小板剤、抗アテローム性動脈硬化症剤及び／又は脂質低下剤であって、非ナトリウム依存性グルコースコトランスポーター阻害剤である薬剤をも含む。

別の好ましい実施形態において、前記抗肥満薬は下記の薬剤：メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピジド、グリクラジド、グリピリド（glipyride）、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、アカルボース、ミグリトール、クロルプロパミド、ナテグリニド、レパグリニド、インスリン、AC2993、AJ7677、AR-H039242、GI-262570、イサグリタゾン（isaglitazone）、JTT-501、KAD1129、KRP297、LY315902、NN-2344、NVP-DPP-728A、R-119702又はYM-440から選ばれる１つ以上である。

特に指示がない限り、本明細書及び本発明の特許請求の範囲中に使用される下記の用語は下記の意味を有する。

本明細書中に使用されるときに、用語「アルキル」(単独で又は別の基の一部として使用されるときに)は1〜20個の炭素原子、好ましくは1〜10個の炭素原子、より好ましくは1〜8個の炭素原子を含む枝分かれ及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを指し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、4,4-ジメチルペンチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ウンデシル、ドデシル及びその様々な異性体など、ならびに、1〜4個の置換基を含むこのようなアルキル基であって、置換基がハロゲン(好ましくはF、Br、Cl又はI)、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールもしくはジアリールにより置換されたアリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、場合により置換されたアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アシル、アルデヒド、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、4員シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルコキシ、4員シクロヘテロアルコキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル及び／又はアルキルチオから選ばれる、アルキル基である。特定された炭素原子数の範囲を伴う、本発明で記載される「C_x1〜C_y1」アルキル (x1及びy1は整数)、例えば、「C₁〜C₃ アルキル」は、このパラグラフで定義される「アルキル」の炭素原子数の範囲とは炭素原子数の範囲が異なることを除いては、用語「アルキル」と同一の定義である。

本明細書中に使用されるときに、用語「アルキレン」 (単独で又は別の基の一部として使用されるときに)は1〜20個の炭素原子、好ましくは1〜10個の炭素原子、より好ましくは1〜8個の炭素原子を含む枝分かれ及び直鎖の二価飽和脂肪族炭化水素基を含むことを指し、例えば、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、tert-ブチレン、イソブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、4,4-ジメチルペンチレン、2,2,4-トリメチルペンチレン、ウンデシレン、ドデシレン及びその様々な異性体など、ならびに、1〜4個の置換基を含むこのようなアルキレン基であって、置換基がハロゲン(好ましくはF、Br、Cl又はI)、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールもしくはジアリールにより置換されたアリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、場合により置換されたアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アシル、アルデヒド、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、4員シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルコキシ、4員シクロヘテロアルコキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル及び／又はアルキルチオから選ばれる、アルキル基であり、上記の１つ以上の置換基はアルキレン基とともに環を形成して、スピロ環を形成することができる。

用語「シクロアルキル」(単独で又は別の基の一部として使用されるときに)は1〜3個の環を含む飽和もしくは部分的に不飽和（1又は2個の二重結合を含む）環式炭化水素基を含み、例えば、3〜20個の環形成炭素、好ましくは3〜10個の炭素を合計で含む単環式アルキル、二環式アルキル及び三環式アルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル及びシクロドデシル、シクロヘキセニルであり、シクロアルキル基は場合により、1〜4個の置換基により置換されていてよく、該置換基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール及び／又はアルキルチオ及び／又は任意のアルキル置換基から選ばれる。

用語「シクロアルキレン」(単独で又は別の基の一部として使用されるときに)は1〜3個の環を含む飽和もしくは部分的に不飽和（1又は2個の二重結合を含む）環式炭化水素基を含み、例えば、3〜20個の環形成炭素、好ましくは3〜10個の炭素を合計で含む単環式アルキレン、二環式アルキレン及び三環式アルキレンであり、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、シクロオクチレン、シクロデシレン及びシクロドデシレン、シクロヘキシレンであり、シクロアルキレン基は場合により1〜4個の置換基により置換されていてよく、該置換基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール及び／又はアルキルチオ及び／又は任意のアルキル置換基から選ばれる。

用語「アルコキシ」は指示した数の炭素原子を含み、酸素橋かけにより結合されている環式もしくは非環式アルキル基を指す。このように、「アルコキシ」は上記のアルキル基及びシクロアルキル基の定義を含む。

用語「アルケニル」は指示した数の炭素原子を有しかつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖、枝分かれ又は環式非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、１個の炭素−炭素二重結合が存在し、４個までの非芳香族炭素−炭素二重結合を有してよい。このように、「C₂〜C₁₀アルケニル」は2〜10個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。「C₂〜C₆アルケニル」は2〜6個の炭素原子を有するアルケニル基を指し、例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、2-メチル-ブテニル及びシクロヘキセニルである。二重結合はアルケニル基の直鎖、枝分かれもしくは環式部分にあってよく、そして、指示されるときには、アルケニル基は置換されてよい。

用語「アルキニル」は指示した数の炭素原子を有しかつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖、枝分かれ又は環式炭化水素基を指す。それは３個までの炭素−炭素三重結合を有してよい。このように、「C₂〜C₁₀アルキニル」は2〜10個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。「C₂〜C₆アルキニル」は2〜6個の炭素原子を有するアルキニル基を指し、エチニル、プロピニル、ブチニル及び3-メチル-1-ブチニルなどを含む。

本明細書中に使用されるときに、用語「アリール」は各環中に７個までの原子の任意の安定な単環式もしくは二環式炭素環を指し、ここで、少なくとも１つの環は芳香環である。上記のアリール基の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル又はアセナフチルが挙げられる。もしアリール置換基が１個の非芳香環を有する二環式である場合には、その結合は芳香環によるものであることが理解され得る。また、1〜4個の置換基により場合により置換された、上記アリール基であって、置換基がハロゲン (好ましくはF、Br、Cl又はI)、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールもしくはジアリールにより置換されたアリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、場合により置換されたアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アシル、アルデヒド、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル及び／又はアルキルチオから選ばれるアリール基も挙げられる。

用語「アルキルチオ」は指示した数の炭素原子を含みかつ硫黄原子による結合を有する環式もしくは非環式アルキル基を指す。このように、「アルキルチオ」は上記のアルキル基及びシクロアルキル基の定義を含む。

用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素又はアスタチンを指す。

用語「ハロアルキル」は任意の位置でハロゲンにより置換されたアルキル基を指す。このように、「ハロアルキル」は上記のハロゲン及びアルキルの定義を含む。

用語「ハロアルコキシ」は任意の位置でハロゲンにより置換されたアルコキシ基を指す。このように、「ハロアルコキシ」は上記のハロゲン及びアルコキシの定義を含む。

用語「アリールオキシ」は指示した数の炭素原子を含みかつ酸素橋かけによる結合を有するアリール基を指す。このように、「アリールオキシ」は上記のアリール基の定義を含む。

本明細書中に使用されるときに、用語「アリールヘテロサイクル」又は「ヘテロアリール」は各環中に７個までの原子の任意の安定な単環式もしくは二環式炭素環を指し、ここで、少なくとも１つの環はO、N及びSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む芳香環である。この定義の範囲内に含まれるヘテロアリール基としては、限定するわけではないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリニルが挙げられる。下記に定義されるヘテロサイクルと同様に、「ヘテロアリール」は任意の窒素含有ヘテロ芳香族基のN-オキシド誘導体をも含むことも理解されるべきである。ヘテロアリール置換基が１つの非芳香環又はヘテロ原子を含まない１つの環を有する二環式である場合には、結合は芳香環又はヘテロ原子を有する環によるものと理解され得る。

本明細書中で使用されるときに、用語「ヘテロサイクル」又は「複素環式基」はO、N及びSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する、5〜10員芳香族もしくは非芳香族複素環を指し、二環式基も含まれる。それゆえ、「複素環式基」は上記のヘテロアリール基を含み、また、そのジヒドロもしくはテトラヒドロ類似体を含む。「複素環式基」の他の例としては、限定するわけではないが、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フリル、イミダゾリル、ジヒドロインドリル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、シュードインドリル、イソキノリン、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフタレンピリミジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、1,4-ジオキサニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオ-モルホリニル、ジヒドロ-ベンズイミダゾリル、ジヒドロ-ベンゾフラニル、ジヒドロ-ベンゾチエニル、ジヒドロ-ベンゾオキサゾリル、ジヒドロ-フリル、ジヒドロ-イミダゾリル、ジヒドロ-インドリル、ジヒドロ-イソキサゾリル、ジヒドロ-イソチアゾリル、ジヒドロ-オキサジアゾリル、ジヒドロ-オキサゾリル、ジヒドロ-ピラジニル、ジヒドロ-ピラゾリル、ジヒドロピリジル、ジヒドロ-ピリミジニル、ジヒドロ-ピロリル、ジヒドロ-キノリル、ジヒドロ-テトラゾリル、ジヒドロ-チアジアゾリル、ジヒドロ-チアゾリル、ジヒドロ-チエニル、ジヒドロ-トリアゾリル、ジヒドロ-アゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル及びそのN-オキシドが挙げられる。複素環式基は炭素原子又はヘテロ原子により他の基と結合され得る。

単独で又は別の基の一部として、用語「シクロヘテロアルキル」は1〜2個のヘテロ原子(例えば、窒素、酸素及び／又は硫黄)を含む5、6もしくは7員飽和もしくは部分不飽和環を指す。前記シクロヘテロアルキル基は1〜4個の置換基を含むことができ、置換基は、例えば、アルキル、ハロゲン、オキソ及び／又は上記に示した任意のアルキル置換基である。さらに、任意のシクロヘテロアルキル環はシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はシクロヘテロアルキル環に縮合され得る。シクロヘテロアルキル置換基は炭素原子又はヘテロ原子により他の基と結合され得る。

単独で又は別の基の一部として使用されるときに、用語「4員シクロヘテロアルキル」は、1〜2個のヘテロ原子 (例えば、窒素、酸素又は硫黄、ヘテロ原子がSである場合には、それはS、SO又はSO₂であることができる)を含む4員環を指し、例えば、

などである。前記4員シクロヘテロアルキル基はアルキル、ハロゲン、オキソ及び／又は上記の任意のアルキル置換基などの1〜4個の置換基を含むことができる。4員シクロヘテロアルキル置換基は炭素原子又はヘテロ原子により他の基に結合され得る。

本発明において、用語「医薬組成物」は本明細書中に記載される１種以上のアリールグルコシド化合物又はその医薬上許容され得る塩もしくはプロドラッグ及び医薬上許容され得る担体及び賦形剤などの他の化学成分の混合物を指す。医薬組成物の目的は生物に対して化合物の投与を容易にすることである。医薬組成物は別の抗糖尿病薬及び／又は抗高脂血症薬又は他のタイプの治療薬を含んでも又は含まなくてもよい。

指示がない限り、本発明の関連材料及び試薬は市販されている。
本発明の明確な効果は本発明に記載されるアリールグルコシドがSGLT2を阻害する優れた能力を有し、そして強力な抗糖尿病薬であることである。

実施形態
下記の実施形態は本発明をさらに例示するが、それを限定しない。
実施例 1: 4-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)フェノール

-78℃において、4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-エトキシベンジル) ベンゼン (8.47 g, 0.026 mol) (文献: Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 1145-1149中の合成手順による)のジクロロメタン(250 mL)中の攪拌されている溶液に、ゆっくりと、トリブロモボランのジクロロメタン中の溶液(8 mL, 4 M)を滴下して加え、混合物を-78℃でさらに30分間攪拌し、その後、1時間室温で攪拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム (200 mL)を滴下して加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル, 10:1)により精製し、目標化合物を得た。
収量: 6.85 g (理論値の89%)
LC-MS (ESI): m/z = 297/299(Cl)[M+H]⁺。

実施例 2: 4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-(メトキシメトキシ)ベンジル)-ベンゼン

0℃において、4-(5-ブロモ-2-クロロベンジル)フェノール(6.85 g, 23 mmol)のジメチルホルムアミド (100 mL)中の攪拌されている溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%, 1.01 g, 25.3 mmol)を滴下して加え、混合物を0℃でさらに30分間攪拌した。クロロメチルエーテル (2.02 g, 25.3 mmol)をゆっくりと滴下して加え、滴下が終了したときに、混合物を室温にてさらに3時間攪拌した。水(150 mL)を添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で1回洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル, 20:1)により精製し、目標化合物を得た。
収量: 7.04 g (理論値の90%)。
LC-MS (ESI): m/z = 363/365(Cl) [M+Na]⁺。

実施例 3: 1-クロロ-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン

窒素下に、4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-(メトキシ-メトキシ)ベンジル)-ベンゼン (1.17 g, 3.44 mmol)の無水THF/トルエン (2:1, 12 mL)中の溶液を-78℃に冷却した。n-BuLi (n-ヘキサン中2.5 M、1.5 mL)をゆっくりと滴下して加え、そして添加が完了したときに、混合物を-78℃でさらに30分間攪拌した。その後、混合物を、ドライアイスにより冷却されたカニューレによって、2,3,4,6-テトラ-O-(トリメチルシリル)-D-グルコラクトン(1.76 g, 3.78 mmol)のトルエン (6 mL)中の冷却された(-78℃)攪拌されている溶液に、-70℃未満の反応温度を維持する速度で輸送した。混合物を-78℃にてさらに2時間攪拌した。メタンスルホン酸のメタノール中の溶液 (0.6 N, 6.3 mL)を-78℃で滴下して加え、添加が完了したときに、混合物を室温にて16時間攪拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム (50 mL)を用いて、反応物をクエンチし、混合物を3回、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で1回洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をさらなる精製なしに次の工程のために用いた。
収量: 1.06 g (理論値の75%)。
LC-MS (ESI): m/z = 433/435(Cl) [M+Na]⁺。

実施例 4: 1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-ヒドロキシ-ベンジル)ベンゼン

上記で得られた1-クロロ-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)ベンゼン (1.06 g, 2.83 mmol)のCH₂Cl₂/CH₃CN (1:1, 24 mL)中の溶液を-10℃に冷却した。トリエチルシラン (660 mg, 5.66 mmol)の添加後に、BF₃・Et₂O (1.1 mL, 3.98 mmol)を、反応温度が-5℃未満に維持される速度で混合物に滴下して加えた。添加が完了したときに、混合物を0℃で4時間攪拌した。その後、反応物を飽和水性重炭酸ナトリウム(50 mL)に添加によりクエンチした。有機相を分離し、そして水性相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄しそして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール, 15:1)により精製し、目標化合物を得た。
収量: 0.37 g (理論値の38%)
¹HNMR (500 MHz, CD₃OD) δ: 7.16-7.25 (m, 3H), 6.91 (d, J=8.5 HZ, 2H), 6.58 (d, J=8.5HZ, 2H), 3.97-4.01 (m, 1H), 3.89 (dd, J=15 Hz, 13 Hz, 2H), 3.77 (d, J=11Hz , 1H), 3.57-3.60 (m, 1H), 3.28-3.35 (m, 3H), 3.17-3.21 (m, 1H)。
LC-MS (ESI): m/z = 403/405(Cl) [M+Na]⁺。

実施例 5: 1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-アセトキシ-ベンジル)ベンゼン

1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-ヒドロキシ-ベンジル)ベンゼン (0.38 g, 1 mmol)のジクロロメタン (10 mL)中の溶液を0℃に冷却し、ピリジン(790 mg, 10 mmol)を添加し、次いで、アセチル無水物(1.02 g, 10 mmol)及びDMAP (12 mg, 0.1 mmol)を添加した。室温で30分間攪拌した後に、有機相を順に水、塩酸 (1 N)、飽和水性重炭酸ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させ、白色粉末を提供し、それを次の工程のためにさらなる精製なしに使用した。
収量: 0.56 g (理論値の95%)。
¹HNMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.29(d, J=8.5Hz, 1H), 7.13(dd, J=2.0Hz, 8.0Hz, 1H), 7.08(d, J=8.5Hz, 2H), 7.05(d, J=2.0Hz, 1H), 6.93(dd, J=2.0Hz, 6.5Hz, 2H), 5.22(t, J=9.5Hz, 1H), 5.13(t, J=9.5Hz, 1H), 4.99(t, J=9.5Hz, 1H), 4.26(d, J=10.0Hz, 1H), 4.18-4.22(m, 2H), 4.07(dd, J=2.5Hz, 12.5Hz, 1H), 4.01(q, J=15.5Hz, 2H), 2.21(s, 3H), 2.01(s, 3H), 1.97(s, 3H), 1.92(s, 3H), 1.62(s, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z = 613/615(Cl) [M+Na]⁺。

実施例 6: 1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン

1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノース-1-yl)-2-(4-アセトキシ-ベンジル)ベンゼン (0.56 g, 0.95 mmol)のTHF/MeOH/H₂O (5:5:2, 12 mL)中の溶液に、酢酸アンモニウム(730 mg, 9.5 mmol)を添加した。混合物を70℃で一晩攪拌し、その後、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物を水と酢酸エチルとを分割した。有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル, 1:5)により精製し、目標化合物を得た。
収量: 0.35 g (理論値の67%)。
LC-MS (ESI): m/z = 571/573(Cl) [M+Na]⁺。
¹HNMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.35(d, J=8.0Hz, 1H), 7.18(dd, J=2.0Hz, 8.0Hz, 1H), 7.07(d, J=1.5Hz, 1H), 7.02(d, J=8.5Hz, 2H), 6.75(d, J=8.5Hz, 2H), 5.26(t, J=9.5Hz, 1H), 5.20(t, J=9.5Hz, 1H), 5.05(t, J=9.5Hz, 1H), 4.81(S, 1H), 4.31(d, J=10.0Hz, 1H), 4.22-4.28(m, 2H), 4.14(dd, J=1.5Hz, 12.5Hz, 1H), 4.00(q, J=15.5Hz, 2H), 2.07(s, 3H), 2.05(s, 3H), 1.99(s, 3H), 1.71(s, 3H)。

実施例 7〜実施例 15の合成経路を下記に示す:

実施例 7: 化合物Ii’’-1の調製
窒素下に、0℃に冷却したLiAlH₄ (1.39 g, 36.58 mmol)のTHF (40 mL)中の溶液に、化合物Ij’’-1 (5.29 g, 28.0 mmol) (特許WO 2008/0021032中の合成手順による)を滴下して添加した。混合物を0℃で20分間、室温で2時間攪拌した。反応を完了したときに、混合物をEt₂O (30 mL)で希釈した。氷浴を用いて、H₂O (0.14 mL)を混合物に滴下して加え、次いで、順にNaOH溶液(15%, 0.14 mL)及びH₂O (0.42 mL)を添加した。混合物を室温にて20分間攪拌した後に、適量のMgSO₄をそれに添加し、その後、さらに20分間攪拌を進行した。ろ過後に、ろ液を真空下に濃縮し、化合物Ii’’-1 (3.1 g, 75.2%)を得た。
¹HNMR (500MHz, CDCl₃) δ: 3.93-3.96 (m, 2H), 3.65-3.72 (m, 4H), 1.73-1.79 (m, 1H), 1.35 (d, J=25.0HZ, 6H)。

実施例 8: 化合物Ih’’-1の調製
乾燥した50 mL丸底フラスコに、化合物Ii’’-1 (470 mg, 3.22 mmol)、DABCO (721.9 mg, 6.43 mmol)及びCH₂Cl₂ (15 mL)を添加した。氷浴を用いて、TsCl (675.3mg, 3.54mmol)をゆっくりと溶液に添加した。溶液を15分攪拌した後に、TLCは原料の消失を示した。混合物をCH₂Cl₂ (20 mL)で希釈し、反応を終了したときに、そしてろ過後に、ろ液を、順に、塩酸 (1N, 15 mL)、飽和水性重炭酸ナトリウム (15 mL)及び飽和食塩水(15 mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させ、化合物Ih’’-1 (665 mg, 68.8%)を得た。
LC-MS (ESI): m/z = 301 [M+H]+,323 [M+Na]⁺。

実施例 9: 化合物Ig’’-1の調製
乾燥した25 mL丸底フラスコに、化合物Ih’’-1 (500 mg, 1.67 mmol)、p-ブロモフェノール(286.7 mg, 1.67 mmol)、Cs₂CO₃ (1.09 g, 3.33 mmol)及びDMF (5.0 mL)を添加した。80℃で3時間攪拌した後に、混合物を酢酸エチル (50 mL)で希釈し、その後、飽和食塩水(30 mL×3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮し、残留物を分取TLC (溶離剤: 石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製し、化合物Ig’’-1(360 mg, 72%)を得た。
¹HNMR (500MHz, CDCl₃) δ: 7.28-7.30(m, 2H), 6.71-6.73(m, 2H), 3.97-4.04(m, 4H), 3.78-3.81(m, 2H), 2.01-2.03(m, 1H), 1.37(d, J=25HZ, 6H)。

実施例 10: 化合物If’’-1の調製
化合物Ig’’-1 (320 mg, 1.07 mmol)のメタノール(3.0 mL)中の溶液に、濃塩酸(0.36 mL, 4.28 mmol)を滴下して加え、混合物を室温にて30分間攪拌した。反応を飽和水性重炭酸ナトリウム (20.0 mL)でクエンチし、水性相を酢酸エチル (30 mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、水性硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮し、化合物If’’-1 (250 mg, 90.2%)を得た。
LC-MS (ESI): m/z = 261 [M+H]⁺, 283 [M+Na]⁺。

実施例 11: 化合物Ie’’-1の調製
乾燥した50 mL丸底フラスコに、化合物If’’-1 (250 mg, 0.96 mmol)、ピリジン (304.3 mg, 3.85 mmol)、DMAP (11.7 mg, 0.096 mmol)及びTHF (3.0 mL)を添加した。氷浴を用いて、TsCl (238.3 mg, 1.25 mmol)をゆっくりと溶液に添加し、その後、溶液を15分間攪拌した。TLCが原料の消失を示したときに、水(20 mL)を添加し、そして混合物を塩酸(3.0 mL)により中和した。水性相を酢酸エチル (30 mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して、残留物を分取TLC (溶離剤: 石油エーテル:酢酸エチル=3:2)により精製し、化合物Ie’’-1 (120 mg, 30.2%)を得た。
LC-MS (ESI): m/z = 417 [M+H]⁺,437 [M+Na]⁺。

実施例 12:化合物Id’’-1の調製
氷浴を用いて、水素化ナトリウム(0.225 g, 6.38 mmol)をゆっくりと、化合物Ie’’-1 (1.32 g, 3.19 mmol) のDMF (30 mL)中の溶液に添加した。反応物を徐々に室温に温め、そして一晩攪拌した。水 (20 mL)を反応物に加えてクエンチした。混合物を酢酸エチル (60 mL)で希釈した。有機相を飽和食塩水(30 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残留物を分取TLC (溶離剤: 石油エーテル:酢酸エチル=4:1)により精製し、化合物Id’’-1 (250 mg, 32.4%)を得た。
LC-MS (ESI): m/z = 245 [M+H]⁺。

実施例 13:化合物Ic’’-1の調製
窒素下に、乾燥した25 mL丸底フラスコに、化合物Id’’-1 (156 mg, 0.64 mmol)、酢酸カリウム (190 mg, 1.94 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (47.2 mg, 0.064 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(196.4 mg,0.774 mmol)及びDMSO (6.0 mL)を添加し、そして混合物を80℃で一晩攪拌した。酢酸エチル (50.0 mL)で希釈した後に、有機相を飽和食塩水(25.0 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮した。残留物を分取TLC (溶離剤: 石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製し、化合物Ic’’-1 (46 mg, 24.7%)を得た。
LC-MS (ESI): m/z = 291 [M+H]⁺。
¹HNMR (500MHz, CDCl₃) δ: 7.68(d, J=8.5HZ, 2H), 6.83-6.86(m, 2H), 4.79-4.83(m, 2H), 4.49-4.51 (m, 2H), 4.12-4.16(m, 2H), 3.35-3.38(m, 1H), 1.26(s, 12H)。

実施例 14:化合物Ib’’-1の調製
室温にて、化合物Ic’’-1 (40 mg, 0.138 mmol)のメタノール(1 mL)中の溶液に、KHF₂ (21.6 mg, 0.277 mmol)の水 (0.3 mL)中の溶液を得た。２時間攪拌した後に、混合物を真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで２回洗浄し、そしてジクロロメタンで２回洗浄した。残留物をアセトンで２回抽出した。有機相を合わせ、そして蒸発して、化合物Ib’’-1を提供し、それを次の工程で直接的に使用した。
HRMS(ESI): C₁₀H₁₁BF₃O₂の計算値, 231.0801, 実測値 231.0796。

実施例 15: 化合物Ia’-1の調製
窒素下に、フラスコに、化合物Ib’’-1 (0.138 mmol)、化合物Ibb-6 (特許WO 2008/034859中の合成手順による) (96.8 mg, 0.184 mmol)、Cs₂CO₃ (179 mg, 0.552 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (6.8 mg, 0.0092 mmol)及びTHF/H₂Oの混合溶媒 (10/1, 3 mL)を添加した。オイルバスを70℃に温め、そして反応混合物を一晩攪拌した。酢酸エチルにより希釈した後に、混合物を水及び飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過の後に、ろ液を蒸発させ、残留物を分取TLC (溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル, 1:1)により精製し、化合物Ia’-1 (20 mg, 23.5%)を得た。
LC-MS (ESI): m/z = 641 [M+Na]⁺。

実施例 16: 2-オキセタニルメチル-4-メチルベンゼンスルホネート

0℃で、2-オキセタニルメタノール (212 mg, 2.41 mmol、市販)のCH₂Cl₂ (10 mL)中の溶液に、DABCO (0.54 g, 4.82 mmol)を添加し、そしてその後、TsCl (528 mg, 2.77 mmol)を滴下して加え、混合物を10分間攪拌した。ろ過の後に、ろ過ケーキをCH₂Cl₂で洗浄し、そしてろ液を水で２回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物(410 mg)を提供し、それをさらなる精製なしに次の工程のために用いた。

実施例 17: 3-メチル-3-オキセタニルメチル-4-メチルベンゼン-スルホネート

0℃で、3-メチル-3-オキセタニルメタノール (507 mg, 4.97 mmol, 市販)のCH₂Cl₂ (15 mL)中の溶液に、DABCO (1.12 g, 9.94 mmol)を添加し、そしてその後、TsCl (1.09 g, 5.72 mmol)を滴下して加え、混合物を15分間攪拌した。ろ過の後に、ろ過ケーキをCH₂Cl₂で洗浄し、そしてろ液を水で2回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させ、残留物 (1.05 g)を提供し、それをさらなる精製なしに次の工程のために使用した。

実施例 18: 2-(3-オキセタニル)エチル-4-メチルベンゼンスルホネート

0℃で、2-(3-オキセタニル)エタノール(文献: Journal of American Chemical Society, 2009, 131, 2786-2787中の合成手順による) (193mg, 1.89 mmol)のCH₂Cl₂ (15 mL)中の溶液に、DABCO (847 mg, 7.56 mmol)を添加し、そしてその後、TsCl (1.43 g, 7.56 mmol)を滴下して加え、混合物を15分間攪拌した。ろ過の後に、ろ過ケーキをCH₂Cl₂で洗浄し、ろ液を水で2回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル, 5:1)により精製し、目標化合物を得た。
収量: 269 mg (理論値の56%)。
LC-MS (ESI): m/z = 257 [M+H]⁺。

実施例 19〜実施例 23の合成経路下記のとおりに示す。

実施例 19:化合物 Ie’’-6の調製
室温にて、化合物If’’-6 (文献: J. Med. Chem., 2005, 48(19), 5980-5988中の合成手順による) (2 g, 8.16 mmol, 1.0当量)のCH₂Cl₂ (34 mL)中の溶液に、ピリジン (1.98 mL, 24.5 mmol, 3.0当量)及びTsCl (1.71 g, 8.98 mmol, 1.1当量)を添加し、混合物を一晩攪拌した。溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル:酢酸エチル=4:1〜2:1)により精製し、化合物Ie’’-6 (2.3 g, 70%)を得た。
LC-MS (ESI): m/z = 421 [M+Na]⁺。

実施例 20:化合物Id’’-6の調製
氷浴を用いて、NaH (0.55 g, 13.7 mmol, 3.0当量)のDMF (24 mL)中の懸濁液に、化合物Ie’’-6 (1.82 g, 4.57 mmol, 1.0当量)のDMF (3 mL)中の溶液を添加した。その後、混合物を室温にて1.5時間攪拌した。氷水の添加後に、混合物を真空下に濃縮し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過の後に、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル:酢酸エチル=4:1〜2:1)により精製し、化合物Id’’-6 (0.61 g, 59%)を得た。
¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ: 7.40 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.78 (2H, dd, J=6.0, 7.5), 4.44 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.18-3.31 (1H, m), 2.97 (2H, d, J=8.0 Hz)。

実施例 21: 化合物Ic’’-6の調製
窒素下に、フラスコに、化合物Id’’-6 (0.3 g, 1.32 mmol, 1.0当量)、KOAc (0.26 g, 2.64 mmol, 2.0当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン (0.37 g, 1.45 mmol, 1.1当量)、PdCl₂(PPh₃)₂ (115 mg, 0.16 mmol, 0.12当量)及びトルエン (14 mL)を添加した。オイルバスを徐々に110℃に加熱し、そして混合物を一晩攪拌した。室温に冷却した後に、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過の後に、溶媒を真空下に蒸発させ、化合物Ic’’-6 (631 mg)を提供し、それを次の工程のために直接使用した。
LC-MS (ESI): m/z = 275 [M+H]⁺。

実施例 22:化合物Ib’’-6の調製
室温にて、化合物Ic’’-6 (631 mg, 2.3 mmol, 1.0当量)のメタノール (3 mL)中の溶液に、KHF₂ (0.36 g, 4.6 mmol, 2.0当量)の水(0.85 mL)中の溶液を添加した。2時間攪拌した後に、混合物を真空下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルで2回洗浄し、次いで、ジクロロメタンで2回洗浄した。残留物をアセトンで２回抽出し、有機相を合わせ、そして濃縮して、化合物Ib’’-6 (146 mg, ２つの工程で43%)を提供し、それを次の工程のために直接使用した。
HRMS(ESI): C₁₀H₁₁BF₃Oの計算値 215.0852, 実測値 215.0856。

実施例 23:化合物Ia’-6の調製
窒素下に、フラスコに、化合物Ib’’-6 (146 mg, 0.57 mmol, 1.0当量)、Ibb-6 (特許: WO2008/034859中の合成手順による) (0.4 g, 0.76 mmol, 1.3当量)、Cs₂CO₃ (0.74 g, 2.28 mmol, 4.0当量)、Pd(dppf)Cl₂ (28 mg, 0.038 mmol, 0.07当量)及びTHF/H₂Oの混合溶媒 (10/1, 8 mL)を添加した。オイルバスを80℃に温め、そして反応混合物を一晩攪拌した。酢酸エチルで一晩希釈した後に、混合物を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過後に、ろ液を蒸発させ、残留物を分取TLC (最初の溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル, 2:1及び二回目の溶離剤: 石油エーテル/アセトン2:1)により精製し、化合物Ia’-6 (100 mg, 29%)を得た。
LC-MS (ESI): m/z = 603/605(Cl) [M+H]⁺。

実施例 24〜実施例 27の合成経路を下記の通りに示す。

実施例 24:化合物Id’’-7の調製
室温にて、化合物If’’-7 (文献: J. Org. Chem. 1994, 59, 7038-7045中の合成手順による) (2.50 g, 9.69 mmol)のCH₂Cl₂ (30 mL)中の溶液に、TsCl (2.02 g, 10.66 mmol)及びピリジン (2.3 g, 29.07 mmol)を添加し、混合物を8時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮した。残留物をDMF (5 mL)中で溶解した。氷水浴を用いて、NaH (0.32 g, 8.00 mmol)を溶液に添加し、その後、混合物を室温にて1.5時間攪拌した。氷水を添加して、反応物をクエンチした。混合物を真空下に濃縮し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過の後に、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル:酢酸エチル=4:1)により精製し、化合物Id’’-7 (0.26 g, 11%)を得た。
LC-MS (ESI): m/z = 242 [M+H]⁺。

実施例 25:化合物Ic’’-7の調製
窒素下に、フラスコに、化合物Id’’-7 (0.26 g, 1.08 mmol)、KOAc (0.45 g, 3.25 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.33 g, 1.30 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (38 mg, 0.05 mmol)及びトルエン (10 mL)を添加した。オイルバスを徐々に110℃に加熱し、混合物を一晩攪拌した。室温に冷却した後に、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過の後に、溶媒を真空下に蒸発させ、化合物Ic’’-7を提供し、それを次の工程のために直接使用した。
LC-MS (ESI): m/z = 289 [M+H]⁺。

実施例 26:化合物Ib’’-7の調製
室温にて、化合物Ic’’-7のメタノール (3 mL)中の溶液に、KHF₂ (85 mg, 1.08 mmol)の水 (0.5 mL)中の溶液を添加した。2時間攪拌した後に、混合物を真空下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルで2回洗浄し、そしてジクロロメタンで2回洗浄した。残留物をアセトンで2回抽出し、有機相を合わせ、そして蒸発させて、化合物Ib’’-7 (粗生成物 0.18 g)を提供し、それを次の工程のために直接使用した。
HRMS(ESI): C₁₁H₁₃BF₃Oの計算値, 229.1008, 実測値 229.1011。

実施例 27: 化合物Ia’-7の調製
窒素下に、フラスコに、粗化合物Ib’’-7、化合物Ibb-6 (0.36 g, 0.67 mmol)、Cs₂CO₃ (0.65 g, 2.01 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (24 mg, 0.03 mmol)及びTHF/H₂O (10/1, 8 mL)の混合溶媒を添加した。77℃で還流し、反応混合物を一晩攪拌した。室温に冷却した後に、混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を真空下に蒸発させた。残留物を分取TLC (石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製し、化合物Ia’-7 (粗生成物0.17 g)を得た。
LC-MS (ESI): m/z = 617/619(Cl) [M+H]⁺。

実施例 28: tert-ブチル3-(トシルオキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート

0℃で、tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート (250 mg, 1.34 mmol、市販)のCH₂Cl₂ (10 mL)中の攪拌されている溶液に、DABCO (300.7 mg, 2.68 mmolを添加し、その後、TsCl (293.6 mg, 1.54 mmol)を滴下して加えた。混合物を0℃で15分間攪拌し、その後、ろ過し、CH₂Cl₂で洗浄した。ろ液を水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をさらなる精製なしに次の工程のために用いた。
収量: 363 mg (理論値の79.6%)。
LC-MS (ESI): m/z = 364 [M+Na]⁺。

実施例 29:化合物Ia’-9の調製

丸底フラスコに、化合物Ie’’-9 (文献: J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 2786-2787中の合成手順による) (60 mg, 0.109 mmol)、1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D- グルコピラノース-1-イル)-2-(4-ヒドロキシ-ベンジル) ベンゼン (52 mg, 0.436 mmol)、ADDP (165 mg, 0.654 mmol)及びTHF (6 mL)を添加した。氷水浴を用いて、トリ-n-ブチルホスフィン(0.16mL, 0.654 mmol)を添加した。混合物を室温に温め、そして一晩攪拌した。出発材料が消失した後に(TLCによりモニター)、混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル:酢酸エチル=4:1)により精製し、化合物Ia’-9 (42 mg, 59%)を得た。
LC-MS (ESI): m/z = 673[M+Na]⁺。

実施例 30〜実施例 33の合成経路を下記の通りに示す。

実施例 30:化合物Ig’’-10の調製
乾燥した丸底フラスコに、PPh₃ (8.32 g, 31.4 mmol)、CBr₄ (10.3 g, 31.4 mmol)及びTHF (100 mL)を添加し、そして溶液を5分間攪拌した後に、化合物Ih’’-10 (文献: J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 2786-2787中の合成手順による) (2.20 g, 10.46 mmol)を添加した。2時間後に、出発材料が消失した後 (TLCによりモニター)、混合物をセライトをとおしてろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル:ジエチルエーテル=100:1)により精製し、化合物Ig’’-10 (1.7 g, 70%)を得た。
¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ: 7.28-7.22 (m, 5H), 4.43 (s, 2H), 3.56 (dd, J=3.6, 10.0 Hz, 2H), 3.46 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.41 (dd, J=6.7, 10.4 Hz, 2H), 2.00-2.15 (m, 1H), 1.70 (q, J = 6.5 Hz, 2H)。

実施例 31:化合物If’’-10の調製
フラスコに、化合物Ig’’-10 (500 mg, 1.50 mmol)、Na₂S (234 mg, 3.0 mmol)、アセトニトリル (15 mL)及び水 (2 mL)を添加し、そしてその後、混合物を50℃にて2時間攪拌した。出発材料が消失した後 (TLCによりモニター)、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル:ジエチルエーテル=100:1)により精製し、化合物If’’-10 (283 mg, 91%)を得た。
MS(ESI) m/z = 209 [M+H]⁺。
¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ: 7.36-7.28 (m, 5H), 4.46 (s, 2H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.41 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.15 (t, J=9.0 Hz, 2H), 3.06 (t, J=8.0 Hz, 2H), 1.86 (q, J=6.0 Hz, 2H)。

実施例 32:化合物Ie’’-10の調製
-78℃で、化合物If’’-10 (374 mg, 1.80 mmol)のCH₂Cl₂ (15 mL)中の溶液に、BBr₃ (4 N, 0.54 mL, 2.16 mmol)を添加し、そして混合物をこの条件下に15分間攪拌した。出発材料が消失したときに(TLCによりモニター)、飽和水性NaHCO₃ (10 mL)を添加して、反応物をクエンチした。その後、混合物をCH₂Cl₂ (20 mL×3)により抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させ、粗化合物Ie’’-10を提供し、それを次の工程のために直接使用した。

実施例 33: 化合物Ia’-10の調製
フラスコに、最後の工程から得られた粗化合物Ie’’-10、1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-ヒドロキシ-ベンジル)ベンゼン(200 mg, 0.36 mmol)、ADDP (544 mg, 2.16 mmol)及びTHF (30 mL)を添加した。氷水浴を用いて、トリ-n-ブチルホスフィン(0.48 mL, 2.16 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて一晩攪拌した。出発材料が消失した後 (TLCによりモニター)、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル:酢酸エチル=4:1)により精製し、化合物Ia’-10 (112 mg, 48%)を得た。
LC-MS (ESI): m/z = 671 [M+Na]⁺。

実施例 34: 化合物Id’’-12の調製

化合物Ie’’-12 (文献: US2005/0215599中の合成手順による) (159 mg, 1.5 mmol)のCH₂Cl₂ (15 mL)中の溶液を0℃に冷却した。DABCO (672 mg, 6.0 mmol)を添加した後に、TsCl (1.135 g, 6.0 mmol)を滴下して加えた。その後、混合物を15分間攪拌した。ろ過の後に、ろ過ケーキをCH₂Cl₂で洗浄した。ろ液を水で2回洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル, 6:1)により精製し、化合物Id’’-12 (203 mg, 52%)を得た。
LC-MS (ESI): m/z = 261 [M+H]⁺。

実施例 35〜実施例 41の合成経路を下記のとおりに示す。

実施例 35:化合物Ig’’-16の調製
室温において、NaH (146 mg, 3.65 mmol)のTHF (5 mL)中の懸濁液に、化合物2 (文献: J. Org. Chem., 1984, 49(22), 4226-4237；Tetrahedron Asymm., 2001, 12(4), 585-596中の合成手順による)(1.0 g, 3.04 mmol)を添加した。混合物を70℃で1.5時間を攪拌した。室温に冷却した後に、混合物をTHF (16 mL)及びDMF (16 mL)により希釈した。氷水浴を用いて再び冷却した後に、selectfluor（登録商標）(1.18 g, 3.34 mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。水を添加して、反応物をクエンチした。ジエチルエーテルにより抽出した後に、有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過後に、ろ液を蒸発させ、化合物Ig’’-16 (1.07 g, 100%)を得た。
LC-MS (ESI): m/z = 347 [M+H]⁺。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.41 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.0 Hz), 4.24 (4H, q, J=7.0 Hz), 3.42 (2H, d, J=25.0 Hz), 1.25 (6H, t, J=7.0 Hz) ppm。

実施例 36:化合物If’’-16の調製
氷水浴を用いて、LiAlH₄ (0.13 g, 3.42 mmol)のTHF (6 mL)中の懸濁液に、化合物Ig’’-16 (0.59 g, 1.71 mmol)のTHF (5 mL)中の溶液をゆっくりと添加した。混合物を30℃で2時間攪拌した。氷水を用いて冷却した後に、NaSO₄・10 H₂Oをゆっくりと添加し、そしてジエチルエーテルを添加した。混合物をしばらく放置し、セライトをとおしてろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過後に、溶媒を蒸発させ、化合物If’’-16 (0.386 g, 86%)を提供し、それを次の工程のために直接使用した。
LC-MS (ESI): m/z = 285 [M+Na]⁺。

実施例 37:化合物Ie’’-16の調製
室温にて、化合物If’’-16 (0.385 g, 1.47 mmol)のCH₂Cl₂ (8 mL)中の溶液に、ピリジン(0.36 mL, 4.41 mmol)及びTsCl (0.31 g, 1.61 mmol)を添加した。室温で一晩攪拌した後に、混合物を酢酸エチルで希釈し、順に、水、塩酸(1 N)、水及び飽和食塩水を添加した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過後に、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル:酢酸エチル=4:1)により精製し、化合物Ie’’-16 (0.26 g, 43%)を得た。
LC-MS (ESI): m/z = 439 [M+Na]⁺。

実施例 38: 化合物Id’’-16の調製
氷水浴を用いて、NaH (72 mg, 1.8 mmol)のDMF (1.5 mL)中の懸濁液に、化合物Ie’’-16 (0.25 g, 0.6 mmol)のDMF (1.5 mL)中の溶液を添加した。混合物を室温で1.5時間攪拌した。その後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過後に、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製し、化合物Id’’-16 (54 mg, 37%)を得た。
LC-MS (ESI): m/z = 246 [M+H]⁺。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.45 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.74 (2H, dd, J=8.5, 19.5 Hz), 4.55 (2H, t, J=8.5, 19.0 Hz), 3.21 (2H, d, J=25.0 Hz)。

実施例 39:化合物Ic’’-16の調製
窒素下に、フラスコに、化合物Id’’-16 (52 mg, 0.21 mmol)、KOAc (42 mg, 0.42 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(60 mg, 0.23 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂ (5 mg, 0.007 mmol)及びトルエン (3 mL)を添加した。オイルバスを徐々に110℃に加熱し、そして混合物を一晩攪拌した。室温に冷却した後に、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過後に、溶媒を真空下に蒸発させ、化合物Ic’’-16 (99 mg)を提供し、それを次の工程のために直接使用した。
LC-MS (ESI): m/z = 293 [M+H]⁺。

実施例 40:化合物 Ib’’-16の調製
室温において、化合物Ic’’-16 (98 mg, 0.33 mmol)のメタノール (2.5 ml)中の溶液に、KHF₂ (52 mg, 0.67 mmol)の水 (0.15 ml)中の溶液を添加した。混合物を室温にて2時間攪拌し、その後、真空下に濃縮した。残留物をCH₂Cl₂で２回洗浄し、次いで、アセトンで２回抽出した。溶媒を蒸発させ、そして化合物Ib’’-16の残留物（62 mg）を次の工程のために直接使用した。
HRMS(ESI): C₁₀H₁₀BF₄Oの計算値, 233.0758, 実測値 233.0755。

実施例 41:化合物Ia’-16の調製
フラスコに、化合物Ib’’-16 (62 mg, 0.228 mmol)、化合物Ibb-6 (100 mg, 0.187 mmol)、炭酸セシウム (0.295 g, 2.28 mmol)、PdCl₂(dppf) (20 mg, 0.027 mmol)、THF/水の混合溶媒(3 ml, 10:1)を添加した。混合物を窒素下に一晩攪拌し、その間、オイルバスを80℃に温めた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥した。ろ過後に、溶媒を真空下に蒸発させ、残留物を分取TLC (溶離剤: 石油エーテル/酢酸エチル, 2:1)により精製し、化合物Ia’-16 (12 mg, 3工程で9%)を得た。LC-MS (ESI): m/z = 643 [M+Na]⁺。

実施例 42:化合物1の調製

化合物Ia’-1 (20 mg, 0.032 mmol)のメタノール (2.0 ml)及び水(0.4 mL)中の溶液に、LiOH.H₂O (5.4 mg, 0.13mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物をろ過しそして濃縮した。残留物をHPLCにより精製し、化合物1 (5 mg, 34.3%)を得た。
¹HNMR (500MHz, MeOD) δ:7.22-7.25(m, 2H), 7.17-7.19(m, 1H), 7.02(d, J=8.5HZ, 2H), 6.74-6.76(m, 2H), 4.74-4.78(m, 2H), 4.48(t, J=6.5HZ, 2H), 4.06(d, J=6.5HZ, 2H), 3.90-4.00(m, 3H), 3.76-3.78(m, 1H), 3.57-3.60(m, 1H), 3.25-3.35(m, 4H), 3.17-3.18(m, 1H)。
LC-MS (ESI): m/z = 451[M+H]+, 473 [M+Na]⁺。

実施例 43:化合物2, 3及び4の調製
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)ベンゼン (80 mg, 0.21 mmol)、4-メチルベンゼンスルホネート2-オキセタンメチルエステル(65.3 mg, 0.27 mmol)及びCs₂CO₃ (171 mg, 0.52 mmol)の3 mLのDMF中の混合物を80℃に加熱し、そして2時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、そしてろ過した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH, 10:1)により精製し、化合物2を得た。その後、化合物2を分取HPLC [キラルカラム, CHIRALCEL（登録商標）OJ-H, 移動相: n-ヘキサン:EtOH (0.1% NH(C₂H₅OH)₂) = 7:3; 速度: 1 mL/1 min. 温度: 40℃、注入体積: 10 μL]により精製し、より短い保持時間を有する異性体３ (保持時間: 12.84 min)及び異性体４(保持時間: 20.35 min)を得た。

化合物2:
収量: 60 mg (理論値の63.2%)。
¹HNMR (500 MHz, CD₃OD) δ: 7.28-7.37(m, 3H), 7.14(d, J=9HZ, 2H), 6.89-6.91(m, 2H), 5.12-5.17(m, 1H), 4.63-4.75(m, 2H), 4.01-4.16(m, 5H), 3.88-3.90(m, 1H), 3.69-3.72(m, 1H), 3.37-3.48(m, 4H), 2.67-2.82(m, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z = 473/475(Cl) [M+Na]⁺。

化合物3:
¹HNMR (500 MHz, CD₃OD) δ: 7.34-7.37(m, 2H), 7.28-7.30(m, 1H), 7.14(d, J=8.5HZ, 2H), 6.89(d, J=8.5HZ, 2H), 5.14(brs, 1H), 4.83-4.74(m, 2H), 4.01-4.15(m, 5H), 3.88-3.90(m, 1H), 3.69-3.72(m, 1H), 3.37-3.48(m, 3H), 3.29-3.32(m, 1H), 2.68-2.80(m, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z = 473/475(Cl) [M+Na]⁺。

化合物 4:
¹HNMR (500 MHz, CD₃OD) δ: 7.23-7.25(m, 2H), 7.17-7.19(m, 1H), 7.02(d, J=8.5HZ, 2H), 6.78(d, J=8.5HZ, 2H), 5.02(brs, 1H), 4.51-4.61(m, 2H), 3.89-4.04(m, 5H), 3.76-3.78(m, 1H), 3.57-3.60(m, 1H), 3.28-3.36(m, 3H), 3.17-3.21(m, 1H), 2.58-2.66(m, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z = 473/475(Cl) [M+Na]⁺。

実施例 44:化合物5の調製

1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノシル-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン(80 mg, 0.21 mmol)、3-メチル-3-オキセタニルブタンメチル4-メチルベンゼンスルホネート (69.1 mg, 0.27 mmol)及び炭酸セシウム (171 mg, 0.52 mmol)の3 mLのジメチルホルムアミド中の混合物を80℃に加熱し、そして2時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、そしてろ過した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH, 10:1)により精製し、化合物5 (58 mg, 収率; 59.4%)を得た。
¹HNMR (500 MHz, CD₃OD) δ: 7.29-7.37(m, 3H), 7.14(d, J=8.5HZ, 2H), 6.89(d, J=6.5HZ, 2H), 4.66(d, J=6HZ, 2H), 4.45(d, J=6HZ, 2H), 4.01-4.11(m, 5H), 3.88-3.90(q, 1H), 3.69-3.72(q, 1H), 3.39-3.47(m, 3H), 3.29-3.31(m, 1H), 1.43(s, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z = 487/489(Cl) [M+Na]⁺。

実施例 45:化合物6の調製

フラスコに、化合物Ia’-6 (100 mg, 0.17 mmol)、THF (5 mL)及びH₂O (2.5 mL)を添加した。混合物に、LiOH.H₂O (40 mg, 0.95 mmol, 5.6当量)を添加し、そして室温にて2時間攪拌した。その後、混合物をAcOEtで希釈し、そして水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過した。溶媒を蒸発させた。残留物を分取TLC (溶離剤: CH₂Cl₂/MeOH 10:1)により精製し、化合物6 (60 mg, 収率; 83%)を得た。
¹HNMR (500 MHz, CD₃OD) δ: 7.31-7.38 (2H, m), 7.28 (1H, dd, J=2.0, 8.5 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.0 Hz), 4.75 (2H, dd, J=6.0, 8.0 Hz), 4.45 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.99-4.11 (3H, m), 3.82-3.91 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J=5.0, 12.0 Hz), 3.45 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.35-3.43 (2H, m), 3.23-3.29 (2H, m), 2.95 (2H, d, J = 7.5 Hz)。
LC-MS (ESI): m/z = 435 [M+H]⁺, 457 [M+Na]⁺。

実施例 46: 化合物7の調製

フラスコに、化合物Ia’-7 (170 mg, 0.276 mmol)、THF (5 mL)及びH₂O (1 mL)を添加した。混合物に、LiOH.H₂O (65 mg, 1.54 mmol)を添加し、そして室温にて１時間攪拌した。その後、混合物をAcOEtで希釈し、そして水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過した。溶媒を蒸発させた。残留物を分取TLC (溶離剤: CH₂Cl₂/MeOH 10:1)により精製し、化合物7 (12 mg)を得た。
¹HNMR (500 MHz, CD₃OD) δ: 7.20-7.26(m, 3H), 7.01(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.97(d, J=8.0 Hz, 2H), 4.60(t, J=7.0 Hz, 2H), 4.19(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.92-4.01(m, 3H), 3.77(d, J=12.0 Hz, 1H), 3.58(dd, J=5.0 Hz, 12.0 Hz, 1H), 3.34(dd, J=8.5 Hz, 17.5 Hz, 1H), 3.16-3.29(m, 3H), 2.87-2.92(m, 1H), 2.43(t, J=7.5 Hz, 2H), 1.87(q, J=7.5 Hz, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z = 471 [M+Na]⁺。

実施例 47:化合物8の調製

1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノシル-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン (80 mg, 0.21 mmol)、2-(3-オキセタン)エチル4-メチルベンゼンスルホネート (75 mg, 0.29 mmol)及び炭酸セシウム (137 mg, 0.42 mmol)の3 mLのジメチルホルムアミド中の混合物を80℃に2時間加熱し、そして室温に冷却し、ろ過した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH 20:1)により精製し、化合物8 (51 mg, 収率; 52%)を得た。
¹HNMR (500 MHz, CD₃OD) δ: 7.37-7.28 (m, 3H), 7.11 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.84 (dd, J=8 Hz, 6 Hz，2H), 4.53 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.11-3.88 (m, 6H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.48-3.22 (m, 5H), 2.17-2.13 (m, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z = 465/467(Cl) [M+H]⁺。

実施例 48:化合物9の調製

フラスコに、化合物Ia’-9 (21 mg, 0.032 mmol)、LiOH.H₂O (10 mg, 0.256 mmol)、THF (3 mL)、MeOH (1 mL)及びH₂O (1 mL)を添加した。混合物を室温で2 時間攪拌した。出発材料を消失した後(TLCによりモニター)、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: AcOEt:MeOH=20:1)により精製し、化合物9 (9 mg 収率; 58%)を得た。
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ: 7.35-7.26 (m, 3H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.80 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.81-4.71 (m, 4H), 4.12-3.98 (m, 5H), 3.85-3.88 (m, 1H), 3.68 (dd, J=5.5 Hz, 12.5 Hz, 2H), 3.46-3.38 (m, 3H), 2.38 (dt, J=6.1 Hz, 21.4 Hz, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z = 505/507(Cl) [M+Na]⁺。

実施例 49:化合物10の調製

化合物Ia’-10 (31 mg, 0.048 mmol)のTHF (3 mL)及びMeOH (1 mL)の混合溶媒中の溶液に、LiOH.H₂O (0.48 mmol)の水(1 mL)中の溶液を添加した。混合物を室温にて2時間攪拌した。出発材料が消失した後 (TLCによりモニター)、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤: AcOEt:MeOH=20:1)により精製し、化合物10 (21 mg, 収率; 91%)を得た。
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ: 7.34-7.26 (m, 3H), 7.08 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.10-3.97 (m, 3H), 3.88-3.86 (m, 3H), 3.68 (dd, J=5.4, 11.9 Hz, 1H), 3.53-3.26 (m, 5H), 3.15 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.10 (t, J=7.9 Hz, 2H), 1.97 (q, J=7.2 Hz, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z = 503 [M+Na]⁺。

実施例 50:化合物11の調製

化合物10 (22 mg, 0.046 mmol)のAcOH (1 mL)中の溶液に、H₂O₂ (水中30%, 6 μL, 0.055 mmol)を添加した。混合物を室温にて30分間攪拌した。出発材料が消失した後(TLCによりモニター)、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離剤: AcOEt:MeOH=15:1)により精製し、化合物11 (16 mg, 70%)を得た。
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ: 7.34-7.26 (m, 3H), 7.10 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.26-4.21 (m, 2H), 4.26-4.21 (m, 2H), 4.10-3.98 (m, 6H), 3.94-3.83 (m, 3H), 3.68 (dd, J=5.2 , 11.9 Hz, 1H), 3.46-3.26 (m, 4H), 2.15-2.12 (m, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z = 535 [M+K]⁺

実施例 51:化合物12の調製

1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノシル-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン (122 mg, 0.32 mmol)、化合物Id''-12 (83 mg, 0.32 mmol)及び炭酸セシウム (209 mg, 0.64 mmol)の5 mLのジメチルホルムアミド中の混合物を50℃に加熱し、そして４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:MeOH = 20:1)により精製し、化合物12 (69 mg, 46%)を得た。
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ: 7.30-7.37 (2H, m), 7.28 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.78 (2H, dd, J=8.5, 28.0 Hz), 4.74 (2H, dd, J=8.5, 27.5 Hz), 4.32 (2H, d, J=20.0 Hz), 4.09 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.07 (1H, d, J=15.0 Hz), 4.02 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.87 (1H, dd, J=2.0, 12.0 Hz), 3.69 (1H, dd, J=5.5, 12.0 Hz), 3.45 (1H, t, J=8.5 Hz), 3.34-3.42 (2H, m), 3.24-3.29 (1H, m)。
LC-MS (ESI): m/z = 491[M+Na]⁺。

実施例 52:化合物13の調製

1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノシル-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン (256.6 mg, 0.75 mmol)、4-メチルベンゼンスルホネート1-カルボキシルt-ブチル-アゼチジン-3-メチルエステル(220 mg, 0.58 mmol)及び炭酸セシウム (470 mg, 1.45 mmol)の3 mLのジメチルホルムアミド中の溶液を80℃に2時間加熱し、そして室温に冷却し、ろ過した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (10:1 CH₂Cl₂/MeOH)により精製した。
収量: 170 mg (理論値の53.5%)。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ: 7.28-7.37(m, 3H), 7.13(d, J=7.5HZ, 2H), 6.86(d, J=7.5HZ, 2H), 4.04-4.11(m, 7H), 3.89(d, J=12HZ, 2H), 3.80(s, 2H), 3.71-3.72(m, 1H), 3.40-3.47(m, 3H), 3.28-3.32(m, 2H), 1.46(s, 9H)。
LC-MS (ESI): m/z = 572/574(Cl) [M+Na]⁺。

実施例 53:化合物14の調製

化合物13 (150 mg, 0.27 mmol)のMeOH (4 mL)中の溶液に、濃HCl (36%, 0.6 ml)を滴下して加え、そして室温にて1.5時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そしてHPLCにより精製し、目標化合物を得た。
収量: 80 mg (理論値の65.3%)。
¹HNMR (500 MHz, CD₃OD) δ: 7.29-7.37(m, 3H), 7.16(d, J=8.5HZ, 2H), 6.94(d, J=10.0HZ, 2H), 4.23(t,J=10.0, 2H), 4.02-4.13(m, 7H), 3.88-3.90(m, 1H), 3.39-3.72(m, 1H), 3.40-3.47(m, 3H), 3.46(s, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z = 450/452(Cl) [M+H]⁺。

実施例 54:化合物15の調製

EtOH (3 mL)中の化合物14 (10 mg, 0.022 mmol)、パラホルムアルデヒド(1.32 mg, 0.44 mmol)及び酢酸(0.02 mL)の混合物を室温にて攪拌し、NaBH₃CN (2.8 mg, 0.044 mmol)をゆっくりと添加し、その後、得られた混合物を一晩攪拌した。混合物をろ過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をHPLCにより精製し、目標化合物を得た。
収量: 5 mg (理論値の48%)。
¹HNMR (500 MHz, CD₃OD) δ: 7.28-7.37(m, 3H), 7.12(d, J=8.5HZ, 2H), 6.83-6.86(m, 2H), 4.00-4.11(m, 5H), 3.87-3.90(m, 1H), 3.69-3.72(m, 1H), 3.38-3.50(m, 5H), 3.32-3.33(m, 1H), 3.18(t ,J=7.5, 2H), 2.84-2.92(m, 1H), 2.36(s, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z = 464 [M+H]⁺。

実施例 55:化合物16の調製

化合物Ia’-16 (11 mg, 0.018 mmol)、H₂O (1 mL)のTHF (2 mL)中の混合物に、LiOH.H₂O (6 mg, 0.143 mmol)を添加し、その後、混合物を25°Cにて１時間攪拌した。反応混合物をAcOEtで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥した。ろ過の後に、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をHPLCにより精製し、化合物16 (4 mg, 50%)を得た。
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ: 7.33-7.38 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J=2.0, 8.5 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.0 Hz), 4.64 (4H, d, J=20.0 Hz), 4.04-4.12 (3H, m), 3.84-3.90 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J=5.0, 12.0 Hz), 3.45 (1H, t, J=8.5 Hz), 3.36-3.43 (2H, m), 3.25-3.30 (1H, m), 3.20 (2H, d, J=24.5 Hz)。
LC-MS (ESI): m/z = 475 [M+Na]⁺。

実施例 56:化合物17の調製

化合物14 (20 mg, 0.0445 mmol)、Ac₂O (45.4 mg, 0.445 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン (0.54mg, 0.00445 mmol)、Et₃N (9.07 mg, 0.089 mmol)のCH₂Cl₂ (3 mL)中の溶液を室温にて一晩攪拌した。CH₂Cl₂ (8 mL)を添加し、そして有機相をNaHCO₃の飽和水溶液で２回洗浄し、その後、無水Na₂SO₄上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をTHF (3 mL)中に溶解し、そしてLiOH (19.15 mg, 0.455mmol)の水 (1 mL)中の溶液をゆっくりと滴下して加えた。混合物を室温にて１／２時間攪拌し、ろ過しそして真空下に蒸発させた。残留物をHPLCにより精製し、目標化合物を得た。
収量: 10 mg (理論値の44.7%)。
¹HNMR (500 MHz, CD₃OD) δ: 7.34-7.37(m, 2H), 7.28-7.30(m, 1H), 7.13(d, J=8.5HZ, 2H), 6.86(d, J=8.5HZ, 2H), 4.34(t, J=9.0HZ, 1H), 4.01-4.12(m, 7H), 3.84-3.90(m, 2H), 3.69-3.72(m, 1H), 3.40-3.49(m, 3H), 3.29-3.33(m, 2H), 3.06-3.07(m, 1H), 1.88(s, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z = 492/494(Cl) [M+H]⁺。

実施例 57:化合物18の調製

化合物14 (10 mg, 0.022 mmol)、3-オキセタノン(6.23 mg, 0.44 mmol)及びAcOH (0.02 mL)のエタノール(3 mL)中の溶液に、NaBH₃(CN) (2.8 mg, 0.044 mmol)をゆっくりと添加し、その間、室温にて攪拌し、その後、得られた混合物を一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、そして溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をHPLCにより精製し、目標化合物を得た。
収量: 5 mg (理論値の44.4%)。
¹HNMR (500 MHz, CD₃OD) δ: 7.16-7.25(m, 3H), 7.00(d, J=9.0HZ, 2H), 6.73(d, J=9.0HZ, 2H), 4.62(t ,J=6.5, 2H), 4.40-4.42(m, 2H), 3.88-3.99(m, 5H), 3.70-3.78(m, 2H), 3.57-3.60(m, 1H), 3.26-3.41(m, 5H), 3.13-3.21(m, 3H), 2.83-2.87(m, 1H)。
LC-MS (ESI): m/z = 506 [M+H]⁺。

実施例 58:化合物19の調製

化合物14 (20 mg, 0.0445 mmol)のDMSO (1 mL)中の溶液に、4-フルオロ-ブロモベンゼン(11.6 mg, 0.067 mmol)、CuI (0.84 mg, 0.00445 mmol)、L-プロライン(1 mg, 0.0088 mmol)及びK₂CO₃ (60.72 mg, 0.44 mmol)を順次に添加した。その後、混合物を窒素下に80℃に加熱しそして一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、そしてろ過した。ろ液をHPLCにより精製し、目標化合物を得た。
収量: 2 mg (理論値の16.5%)。
¹HNMR (500 MHz, CD₃OD) δ: 7.34-7.37(m, 2H), 7.28-7.30(m, 1H), 7.12(d, J=8.5HZ, 2H), 6.94(t, J=9.0HZ, 2H), 6.86(d, J=9.0HZ, 2H), 6.47-6.50(m, 2H), 4.17(d, J=7.0HZ, 2H), 3.96-4.11(m, 5H), 3.87-3.90(m, 1H), 3.69- 3.72(m, 3H), 3.40-3.46(m, 3H), 3.28-3.30(m, 1H), 3.11-3.15(m, 1H)。
LC-MS (ESI): m/z = 544[M+H]⁺。

実施例 59:化合物20の合成経路

化合物If’’-20の調製
100 mL丸底フラスコに、ペンタエリトリトール(25 g, 183.6 mmol)、ジエチルカーボネート(27.7 mL)、触媒量のKOH (50 mg, 0.89 mmol)及びエタノール(3 mL)を添加した。混合物を135℃に加熱し、そして4時間攪拌した。追加の触媒量のKOH (50 mg, 0.89 mmol)を反応混合物に添加した。エタノールを大気圧下に蒸発させた。その後、混合物をゆっくりと170℃に加熱し、そして1時間維持し、その後、190℃に加熱し、そして1時間維持した。反応混合物が透明になったときに、混合物を減圧下に蒸留し (0.5 mmHg, 190℃)、化合物If”-20 (13.1 g, 60.5%)を得た。¹H-NMR (500 MHz, d₆-DMSO) δ: 4.76 (t, J=5.5Hz, 2H), 4.27 (s, 4H), 3.54 (d, J=5.0Hz, 4H)。

化合物Ie’’-20の調製
化合物If’’-20 (8 g, 67.7 mmol)をTHF (250 mL)中に溶解し、氷水浴で冷却し、その後、NaH (60%, 2.85 g, 71.1 mmol)を窒素下に添加した。混合物を１時間攪拌し、その後、テトラ-ブチルアンモニウムヨージド (1.25 g, 3.39 mmol)、次いで、ベンジルブロミドをゆっくりと0℃で添加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌し、氷水浴により冷却した。水をゆっくりと添加し、そしてテトラヒドロフランを減圧下に蒸留により除去した。残留物を酢酸エチルで抽出した。有機相を順次に水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2:1〜1:2)により精製し、化合物Ie’’-20 (3.2 g, 23%)を得た。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.28-7.41 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 4.49 (d, J=6.5Hz, 2H), 4.43 (d, J=6.0Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.44 (brs, 1H)。

化合物Id’’-20の調製
化合物Ie’’-20 (1 g, 4.8 mmol)をCH₂Cl₂ (10 mL)中に溶解した。溶液を、窒素下にエタノール-ドライアイスで-70℃に冷却し、そしてDAST (0.8 mL, 6 mmol)を滴下してゆっくりと添加した。反応溶液を室温に温め、そして４日間攪拌した。反応容器を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。有機相を分離しそして水性相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、順次に水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル = 5:1)により精製し、化合物Id’’-20 (0.8 g, 79%)を得た。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.27-7.40 (m, 5H), 4.67 (d, J=7.0Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.53 (d, J=6.5Hz, 2H), 4.50 (dd, J=2.0Hz, 6.0Hz, 2H), 3.72 (s, 2H)。

化合物Ic’’-20の調製
化合物Id’’-20 (40 mg, 0.19 mmol)をメタノール (3 mL)中に溶解した。その溶液に、Pd/C (10%)を添加した。混合物を水素雰囲気下に室温で一晩攪拌した。混合物をろ過し、そして濃縮し、粗化合物Ic’’-20を提供し、それを次の工程において直接的に使用した。

化合物Ib’’-20の調製
化合物Ic’’-20 (64 mg, 0.53 mmol)をCH₂Cl₂ (3 mL)中に溶解した。その溶液に、ピリジン (51 mg, 0.64 mmol)及びp-トルエンスルホニルクロリド(113 mg, 0.59 mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩攪拌し、CH₂Cl₂で希釈し、水及び飽和食塩水で順次に洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取HPLC (石油エーテル/酢酸エチル = 2:1)により精製し、化合物Ib’’-20 (25 mg, 17%)を得た。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.73 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.0Hz, 2H), 4.54 (d, J=46.5Hz, 2H), 4.39 (d, J=6.5Hz, 2H), 4.33 (dd, J=2.5Hz, 6.5Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)。

化合物20の調製
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノシル-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン(35 mg, 0.091 mmol)、化合物Ib''-20 (25 mg, 0.091 mmol)及び炭酸セシウム (36 mg, 0.11 mmol)のジメチルホルムアミド (2.5 mL)中の混合物を60℃に加熱し、そして一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をHPLC-MSにより精製し、化合物20 (25 mg, 57%)を得た。
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ:7.31-7.34 (m, 2H), 7.27 (dd, J=2.0Hz, 8.5Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.5Hz, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.57-4.61 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.98-4.08 (m, 3H), 3.87 (dd, J=1.5Hz, 12.0Hz, 1H), 3.69 (dd, J=5.0Hz, 12.0Hz, 1H), 3.37-3.46 (m, 2H), 3.26-3.30 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z = 505[M+Na]⁺。

実施例 60: 化合物21の合成経路

化合物Ie’’-21の調製
塩化オキサリル(0.69 mL, 7.2 mmol)及びジクロロメタン (13 mL)の混合物を-78℃に冷却した。混合物に、ジメチルスルホキシド (1.1 mL, 15.8 mmol)を滴下して加え、-78℃で15分間攪拌した。化合物Ie’’-20 (1 g, 4.8 mmol)のジクロロメタン (10 mL)中の溶液を添加した後に、混合物を低温でさらに2時間攪拌した。トリエチルアミン (3.4 mL, 24 mmol)をゆっくりと添加した。30分の攪拌の後に、混合物を室温に温めた。混合物に水を添加し、有機相を分離し、そして水性相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして水及び飽和食塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、粗化合物Ie’’-21を提供し、それを次の工程において直接的に使用した。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 9.89 (s, 1H), 7.26-7.40 (m, 5H), 4.82 (d, J=6.5Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.55 (d, J=6.5Hz, 2H), 3.94 (s, 2H)。

化合物Id’’-21の調製
化合物Ie’’-21 (0.5 g, 2.42 mmol)をCH₂Cl₂ (15 mL)中に溶解した。窒素下に、氷水浴により冷却し、溶液にDAST (1.3 mL, 9.84 mmol)をゆっくりと添加した。反応溶液を室温にゆっくりと温め、そして一晩攪拌した。飽和水性重炭酸ナトリウムを混合物に添加し、有機相を分離し、そして水性相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして水及び飽和食塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残留物を分取HPLC (石油エーテル/酢酸エチル = 5:1)により精製し、化合物Id’’-21 (271 mg, 49%)を得た。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.28-7.41 (m, 5H), 6.04 (t, J=56.5Hz, 1H), 4.74 (d, J=6.5Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.44 (d, J=6.5Hz, 2H), 3.81 (s, 2H)。

化合物Ic’’-21の調製
化合物Id’’-21 (215 mg, 0.94 mmol)をメタノール (5 mL)中に溶解した。その溶液にPd/C (10%)を添加した。混合物を水素雰囲気下に室温で一晩攪拌した。混合物をろ過し、そして濃縮して、粗化合物Ic’’-21 (117 mg, 90%)を提供し、それを次の反応に直接的に使用した。

化合物Ib’’-21の調製
化合物Ic’’-21 (117 mg, 0.85 mmol)をCH₂Cl₂ (5 mL)中に溶解した。その溶液に、ピリジン (0.21 mL, 2.55 mmol)及びp-トルエンスルホニルクロリド(323 mg, 1.69 mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩攪拌し、CH₂Cl₂で希釈し、水及び飽和食塩水で順次に洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取HPLC (石油エーテル/酢酸エチル = 3:1)により精製し、化合物Ib’’-21 (76 mg, 31%)を得た。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ:7.80 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.96 (t, J=55.5Hz, 1H), 4.68 (d, J=7.0Hz, 2H), 4.37 (d, J=7.0Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.47 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z = 315 [M+Na]⁺。

化合物21の調製
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノシル-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン (56 mg, 0.147 mmol)、化合物Ib''-21 (43 mg, 0.147 mmol)及び炭酸セシウム (58 mg, 0.177 mmol)のジメチルホルムアミド (3 mL)中の混合物を65℃に加熱し、そして一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取HPLCにより精製し、化合物21 (57 mg, 77%)を得た。
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ:7.30-7.38 (m, 2H), 7.28 (dd, J=1.5Hz, 8.5Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.21 (t, J=56.0Hz, 1H), 4.76 (d, J=6.5Hz, 2H), 4.61 (d, J=6.5Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.96-4.13 (m, 3H), 3.81-3.92 (m, 1H), 3.69 (dd, J=5.0Hz, 12.0Hz, 1H), 3.42-3.49 (m, 1H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.24-3.29 (m, 1H)。LC-MS (ESI): m/z = 523[M+Na]⁺。

実施例 61:化合物22の合成経路

化合物Ib’’-22の調製
化合物Ic’’-22 (文献: J. Am. Chem. Soc., (2009), 131(8), 2786-2787中の合成手順による) (126 mg, 1.09 mmol)をCH₂Cl₂ (5 mL)中に溶解し、氷水浴により冷却した。その溶液に、ピリジン (0.435 mL, 5.45 mmol)及びp-トルエンスルホニルクロリド(323 mg, 1.7 mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩攪拌し、酢酸エチルで希釈し、1 N HCl, 飽和水性重炭酸塩及び飽和食塩水で順次に洗浄した。有機相を無水Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、化合物Ib’’-22 (159 mg, 54%)を提供し、それを次の工程のために直接的に使用した。LC-MS (ESI): m/z = 271 [M+H]⁺。

化合物22の合成
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノシル-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン (224 mg, 0.59 mmol)、化合物Ib''-22 (159 mg, 0.599 mmol)及び炭酸セシウム (577 mg, 1.77 mmol)のジメチルホルムアミド (5 mL)中の混合物を80℃に加熱し、そして一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を真空下に蒸発させ、そして残留物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、化合物22 (70 mg, 25%)を得た。¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ: 7.31-7.35 (m, 2H), 7.27 (dd, J=2.0Hz, 8.0Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.80 (d, J=8.0Hz, 2H), 4.82 (dd, J=6.0Hz, 8.0Hz, 2H), 4.38 (t, J=5.5Hz, 2H), 4.09 (d, J=9.5Hz, 1H), 4.03 (q, J=15.0Hz, 2H), 3.92 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.87 (d, J=12.5Hz, 1H), 3.69 (dd, J=5.5Hz, 12.0Hz, 1H), 3.43-3.46 (m, 1H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.26-3.30 (m, 1H), 3.03-3.08 (m, 1H), 1.83-1.88 (m, 2H), 1.66-1.72 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z = 479[M+H]⁺。

実施例 62:化合物23の合成経路

化合物Ig’’-23の調製
化合物Ih’’-23 (文献: J. Am. Chem. Soc., (2009), 131(8), 2786-2787の合成手順による) (63 g, 205 mmol)を、NaH (60%, 9.8 g, 246 mmol)のTHF (200 mL)中の懸濁液に添加した。泡が消失したときに、混合物を80℃に加熱し、そして一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、THF (200 mL)及びDMF (200 mL)で希釈し、氷水浴で冷却した。試薬Selectfluor（登録商標） (87 g, 246 mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩攪拌し、水でクエンチした。溶媒を真空下に蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、化合物Ig’’-23 (64 g, 96%)を提供し、それを次の工程のために直接的に使用した。LC-MS (ESI): m/z = 349 [M+Na]⁺。

化合物If’’-23の調製
LiAlH₄ (14.82 g, 390 mmol)を、THF (400 mL)及びトルエン (100 mL)の混合物に添加した。混合物をドライアイスアセトン浴により-78℃に冷却した。混合物に、化合物Ig’’-23 (64 g, 195 mmol)のTHF (100 mL)中の溶液を添加し、そして得られた混合物を室温に温め、そして一晩攪拌した。0℃に冷却したときに、泡が消失するまで、混合物にNa₂SO₄.10H₂Oをゆっくりと添加した。エチルエーテルの添加後に、混合物をさらに１時間攪拌し、その後、セライトをとおしてろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗化合物If’’-23 (40 g, 85%)を提供し、それを次の工程のために直接使用した。LC-MS (ESI): m/z = 265 [M+Na]⁺。

化合物Ie’’-23の調製
化合物If’’-23 (16 g, 66 mmol)をCH₂Cl₂ (500 mL)中に溶解し、氷水浴により冷却した。その溶液に、ピリジン (21 mL, 264 mmol)及びp-トルエンスルホニルクロリド (15 g, 79.2 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルで希釈し、1 N HCl、飽和水性重炭酸ナトリウム及び飽和食塩水で順次に洗浄した。有機相を無水Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル = 6:1〜3:1)により精製し、化合物Ie’’-23 (8.41 g, 32%)を得た。LC-MS (ESI): m/z = 419 [M+Na]⁺。

化合物Id’’-23の調製
化合物Ie’’-23(8.41 g, 21.24 mmol)をDMF (150 mL)中に溶解した。その溶液を氷水浴により冷却した。NaH (60%, 2.97 g, 74.33 mmol)をゆっくりと添加し、そして得られた混合物を1.5時間攪拌した。出発材料が消失したときに(TLCによりモニター)、氷水をゆっくりと添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、そして無水Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過し、真空下に蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 30:1〜20:1)により精製し、化合物Id’’-23 (3.96 g, 83%)を得た。LC-MS (ESI): m/z = 247 [M+Na]⁺。 ¹HNMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.28-7.38 (m, 5H), 4.79 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.75 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.55 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.51 (d, J=6.5Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.52 (t, J=6.5Hz, 2H), 2.01-2.09 (m, 2H), 1.70-1.76 (m ,2H)。

化合物Ic’’-23の調製
化合物Id’’-23 (3.0 g, 13.39 mmol)をメタノール (60 mL)中に溶解した。その溶液に、Pd/C (1.5 g)を添加した。混合物を水素雰囲気下 (3 atm)に30℃で16時間攪拌した。出発材料が消失したときに (TLCによりモニター)、混合物をろ過し、そして濃縮して、粗化合物Ic’’-23 (1.58 g, 88%)を得た。

化合物Ib’’-23の調製
化合物Ic’’-23(1.58 g, 11.8 mmol)をCH₂Cl₂ (50 mL)中に溶解した。その溶液に、DABCO (2.64 g, 23.6 mmol)を添加した。氷水浴を用いて、TsCl (3.14 g, 16.5 mmol)を小分けして添加し、その後、混合物を１時間攪拌した。出発材料が消失したときに(TLCによりモニター)、混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で順次に洗浄した。有機相を無水Na₂SO₄上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、化合物Ib’’-23 (3.29 g, 97%)を得た。LC-MS (ESI): m/z = 311 [M+Na]⁺。

化合物23の調製
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノシル-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン (2.90 g, 7.64 mmol)、化合物Ib’’-23 (2.20 g, 7.64 mmol)及び炭酸セシウム (7.47 g, 22.92 mmol)のジメチルホルムアミド (50 mL)中の混合物を80℃に加熱し、そして一晩攪拌した。出発材料を消費し (LC/MSによりモニター)、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に溶解した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、化合物23 (1.5 g 40%)を得た。
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ: 7.30-7.38 (m, 2H), 7.28 (dd, J=2.0Hz, 8.0Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.5Hz, 2H), 4.73 (dd, J=8.0Hz, 20.0Hz, 2H), 4.59 (dd, J=8.0Hz, 20.0Hz, 2H), 4.00-4.17 (m, 3H), 3.97 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.83-3.91 (m, 1H), 3.69 (dd, J=5.0Hz, 10.5Hz, 1H), 3.42-3.49 (m, 1H), 3.36-3.42 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 1H), 2.05-2.19 (m, 2H), 1.78-1.91 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z = 519[M+Na]⁺。

実施例 63: 化合物24の合成経路

化合物Id’’-24の調製
0℃で、化合物If’’-24 (文献: Bioorg. Med. Chem., 2011, 19, 5468-5479中の合成手順による) (2.55 g, 7.47 mmol, 1.0当量)のTHF (16 mL)中の溶液に、NaH (鉱油中60%、0.45 g, 11.21 mmol, 1.5当量)を添加した。0℃で30分間攪拌した後に、混合物を-78℃に冷却した。n-BuLiのヘキサン中の溶液(3.92 mL, 8.22 mol, 1.1当量)を添加し、そして得られた混合物をさらに30分間 -78℃で攪拌した。混合物を、化合物Ie’’-24 (文献: J. Org. Chem., 1967, 32(8), 2531-2534中の合成手順による) (4.02 g, 7.47 mmol, 1.0 当量)のTHF (12 mL)中の溶液で-78℃にて処理し、そしてさらに2時間攪拌した。飽和水性NH₄Clを添加して、反応物をクエンチした。混合物を室温に温めた後に、酢酸エチルを添加し、そして有機相を飽和水性NaHCO₃及び飽和食塩水で順次に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=15:1)により精製し、化合物Id’’-24 (2.4 g, 40%)を白色固形分として得た。

化合物Ic’’-24の調製
-78℃で、トリイソプロピルシラン (0.178 mL, 1.65 mmol, 1.5当量)のCH₂Cl₂ (1 mL)中の溶液及びTMSOTf (0.198 mL, 1.10 mmol, 1.0当量)のCH₂Cl₂ (1 mL)中の溶液を、100 mL丸底フラスコ中に含まれる化合物Id’’-24 (883 mg, 1.1 mmol, 1.0当量)のCH₂Cl₂ (40 mL)中の溶液に添加し、混合物を１時間攪拌した。飽和水性NaHCO₃を用いて、反応物をクエンチした。混合物を室温に温めた後に、酢酸エチルを添加し、そして有機相を飽和水性NaHCO₃及び飽和食塩水で順次に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30:1)により精製し、化合物Ic’’-24 (595 mg, 58%)を得た。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) 7.22-7.07 (19H, m), 6.93 (2H, d, J=8.0 Hz), 6.87 (2H, brs), 6.76 (1H, s), 6.61 (2H, d, J=8.0 Hz), 4.81-4.74 (4H, m), 4.55-4.50 (2H, m), 4.40 (1H, d, J=12.5 Hz), 4.29 (1H, d, J=11.0 Hz), 3.94-3.90 (2H, m), 3.84-3.77 (3H, m), 3.67-3.61 (4H, m), 3.46 (2H, brs), 1.27 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.22-1.16 (3H, m), 1.04-0.97 (18H, m)。

化合物Ib’’-24の調製
化合物Ic’’-24 (595 mg, 0.63 mmol, 1.0当量)のTHF (5 mL)中の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF中の溶液 (1.0 M, 0.95 mL, 0.95 mmol, 1.5当量)を添加し、そして混合物を30分間室温にて攪拌し、その後、酢酸エチルで希釈した。有機相を水及び飽和食塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。残留物を分取TLC (石油エーテル/酢酸エチル=5:1)により精製し、化合物Ib’’-24 (434 mg, 88%)を得た。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) 7.68 (1H, s), 7.27-7.15 (15H, m), 7.09-7.08 (2H, m), 6.93-6.87 (5H, m), 6.82 (1H, s), 6.65 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.85-4.75 (3H, m),4.51-4.45 (2H, m),4.40-4.37 (2H, m), 4.24 (1H, d, J=9.5 Hz), 3.94-3.77 (5H, m), 3.71-3.58 (5H, m), 3.47-3.46 (1H, m), 1.31(3H, t, J = 7.0 Hz)。

化合物Ia’’-24の調製
化合物Ib’’-24 (100 mg, 0.127 mmol, 1.0当量)、Id’’-12 (99 mg, 0.381 mmol, 3.0当量)、Cs₂CO₃ (83 mg, 0.254 mmol, 2.0当量)及びDMF (5 mL)の混合物を80℃に一晩加熱した。真空下での溶媒除去の後に、残留物を酢酸エチルで希釈し、そして有機相を水及び飽和食塩水で順次に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。残留物を分取TLC (石油エーテル/酢酸エチル=5:1)により精製し、化合物Ia’’-24 (109 mg, 98%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) 7.24-7.19(14H, m), 7.11-7.06 (5H, m), 6.98 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.77 (1H, s), 6.74 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.85-4.77(3H, m), 4.70-4.40(9H, m), 4.01-3.85(7H, m), 3.68-3.63(5H, m), 3.49-3.48(1H, brs), 1.30(3H, t, J = 7.0 Hz)。

化合物24の調製
水素下に(３回装填)、フラスコに、化合物Ia’’-24 (103 mg, 0.118 mmol, 1.0当量)、EtOAc (5 mL)、ZnBr₂ (EtOAc中0.01 M、0.118 mL, 0.00118 mmol, 0.01当量)及びPd(OH)₂/C (20% (乾燥), 21 mg, 0.029 mmol, 0.24当量)を添加し、混合物を40℃で一晩攪拌した。セライトをとおしてろ過した後に、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、そしてろ液を濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製し、化合物24 (32 mg, 53%)を白色固形分として得た。
LC-MS (ESI): m/z = 535[M+Na]⁺。
¹H-NMR (500 MHz, MeOD) 7.23 (1H, s), 7.00 (1H, s), 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.69 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.78-4.66(4H, m), 4.42 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.24(2H, d, J=18.0 Hz), 3.90-3.84(4H, m), 3.74 (1H, d, J=12.0 Hz), 3.55-3.46(2H, m), 3.35-3.31(1H, m), 3.28-3.23(2H, m), 1.25(3H, t, J = 7.0 Hz)。

実施例 64:化合物25の合成経路を下記のとおりに示す。

化合物Ia’’-25の調製
化合物Ib’’-24 (100 mg, 0.127 mmol, 1.0当量)、Ib’’-23 (110 mg, 0.381 mmol, 3.0当量)、Cs₂CO₃ (83 mg, 0.254 mmol, 2.0当量)及びDMF (5 mL)の混合物を80℃で一晩攪拌した。溶媒を真空下に蒸発させた。残留物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を分取TLC (石油エーテル/酢酸エチル=5:1)により精製し、化合物Ia’’-25 (100 mg, 87%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) 7.25-7.19(14H, m), 7.13-7.07 (5H, m), 6.97 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.77-6.76 (3H, m), 6.65 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.86-4.78(3H, m), 4.75-4.61(3H, m), 4.56-4.31(7H, m), 4.16-4.12(1H, m), 3.95-3.82(6H, m), 3.70-3.64(5H, m), 3.50-3.49(1H, m), 1.75-1.68(2H, m), 1.29(3H, t, J=7.0 Hz)。

化合物25の調製
水素下に (3回装填)、フラスコに、化合物Ia’’-25 (92 mg, 0.102 mmol, 1.0当量)、EtOAc (5 mL)、ZnBr₂ (EtOAc中で0.01 M、0.102 mL, 0.00102 mmol, 0.01当量)及びPd(OH)₂/C (20% (乾燥), 21 mg, 0.029 mmol, 0.28当量)を添加し、混合物を55℃で一晩攪拌した。セライトをとおしてろ過した後に、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、化合物25 (18 mg, 33%)を白色固形分として得た。
LC-MS (ESI): m/z = 563(M + Na)⁺。
¹H-NMR (500 MHz, MeOD) 7.20 (1H, s), 6.97 (2H, d, J=8.5 Hz),6.89 (1H, s), 6.68 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.63 (2H, dd, J=8.0, 20 Hz), 4.54-4.46(3H, m),3.92-3.82(6H, m), 3.74 (1H, d, J=11.5 Hz),3.56-3.48(2H, m), 3.38-3.34(1H, m), 3.28-3.27(2H, m), 2.11-2.02(2H, m), 1.82-1.76(2H, m), 1.25(3H, t, J=7.0 Hz)。

実施例 65:化合物65の合成経路を下記のとおりに示す。

化合物Ib’’-26の調製
化合物Ib’’-24 (100 mg, 0.127 mmol, 1.0当量)、tert-ブチル 3-(トシルオキシメチル)アジチジン-1-カルボキシレート (130 mg, 0.381 mmol, 3.0当量)、Cs₂CO₃ (83 mg, 0.254 mmol, 2.0当量)及びDMF (5 mL)の混合物を80℃で一晩攪拌した。溶媒を真空下に蒸発させた。残留物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を分取TLC (石油エーテル/酢酸エチル=3:1)により精製し、化合物Ib’’-26 (115 mg, 95%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃)7.31-7.25(14H, m), 7.20-7.14 (5H, m), 7.04 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.84-6.82 (3H, m), 6.73 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.94-4.85(3H, m), 4.63-4.47(5H, m), 4.02-3.91(8H, m), 3.76-3.69(7H, m), 3.56-3.54(1H, m), 2.84-2.78(1H, m), 1.43(9H, s), 1.36(3H, t, J=7.0 Hz)。

化合物Ia’’-26の調製
水素下(3回装填)、フラスコに、化合物Ib’’-26 (107 mg, 0.112 mmol, 1.0当量)、EtOAc (5 mL)、ZnBr₂ (EtOAc中0.01 M、0.112 mL, 0.00112 mmol, 0.01当量)及びPd(OH)₂/C (20% (乾燥), 21 mg, 0.059 mmol, 0.53当量)を添加し、混合物を55℃で一晩攪拌した。セライトをとおしてろ過した後に、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮した。残留物を分取TLC (酢酸エチル/メタノール=20:1)により精製し、化合物Ia’’-26 (39 mg, 59%)を白色固形分として得た。
LC-MS m/z = 616(M + Na)⁺。

化合物26の調製
フラスコに、化合物Ia’’-26 (39 mg, 0.066 mmol, 1.0当量)、メタノール (5 mL)及び濃塩酸 (0.055 mL, 0.66 mmol, 10当量)をそれぞれ添加し、混合物を室温にて一晩攪拌した。出発材料が消失した後に (LC-MSによりモニター)、混合物をアンモニア水の添加により中和した。溶媒を真空下に蒸発させ、残留物を分取HPLCにより精製し、化合物26 (17 mg, 52%)を得た。
LC-MS (ESI): m/z = 494 (M + H)⁺。
¹H-NMR (500 MHz, MeOD) 7.23 (1H, s), 6.97 (2H, d, J=8.5 Hz),6.94 (1H, s), 6.68 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.47 (1H, d, J=9.5Hz), 4.02-3.99(2H, m),3.90-3.82(4H, m), 3.75-3.68(3H, m), 3.62-3.53(3H, m), 3.47-3.43(1H, m), 3.38-3.35(1H, m), 3.29-3.24(2H, m), 3.12-3.04(1H, m), 1.24(3H, t, J=7.5 Hz)。

効果実施例 1: ヒトナトリウム依存性グルコース吸収イオンチャンネルＩ及びIIを安定発現するFlp-in CHO細胞株での[¹⁴C]-AMGの取込みアッセイ(SGLT2及びSGLT1の活性の試験)
cDNAクローン発現ヒトSGLT1/SGLT2をGenerScriptから購入した。それを、従来の分子生物学法を用いることにより、配列情報をもってpcDNA5キャリア中に組み込み、その後、Lipofetamin 200 リポソーム遺伝子導入法を用いて、発現プラスミドをFlp-in CHO細胞に遺伝子導入した。遺伝子導入された細胞をヒグロマイシン耐性に関してスクリーニングし、そして単細胞クローンを勾配希釈プロセスによりスクリーンアウトした。単細胞クローンを得て、SGLT1/SGLT2を安定発現するFLP-in CHO細胞において¹⁴C-AMGの取込みアッセイを評価した。

細胞を3xl0⁴細胞／ウェルの密度で播き、接着細胞を一晩培養した後に取込みアッセイを行った。培養の少なくとも12時間後に、細胞を、150 μl／ウェルの吸収溶液KRH-NMG (120 mM NMG, 4.7 mM KCl, 1.2 mM MgCl₂, 2.2 mM CaCl₂, 10 mM HEPES, HClによりpH 7.4)によって1回洗浄した。バッファーKRH-Na⁺及びKRH-NMGでクリーニングしたすべてのウェルに、45 μLのバッファーKRH-Na⁺ であって、2.5 μCi/ml [¹⁴C]-AMG溶液を含むものを添加した。DMSO (DMSO濃度: 1%)中に溶解した、対応する試験化合物の5 μL溶液を各ウェルに即座に加えた。プレートを37℃で1時間インキュベートした。150 μLの氷冷洗浄バッファー(120 mM NaCl , 4.7 mM KCl, 1.2 mM MgCl₂, 2.2 mM CaCl₂, 10 mM HEPES, 0.5 mMフロリジン, TrisでpH 7.4)を各ウェルに即座に加え、それにより、アッセイを停止した。洗浄バッファーで各ウェルを3回洗浄し、そして最終的にすべての液体を吸収するように試みる。洗浄プロセスの間に、細胞の剥離を避けるように最大限の努力をする。20 μL の溶解バッファー (0.1 mM NaOH)をすべてのウェルに添加し、反応プレートを、900 rpmの速度で5分間振動させた。80 μLのシンチレーション溶液Microsint40をすべてのウェルに添加し、その後、反応プレートを900 rpmの速度で5分間振とうさせた。最終的に、プレートをMicroBeta Trilux (PerkinElmer Co., Ltd.)に送り、放射活性を測定した。データを分析し、そして各化合物のIC50をXL-フィットソフトウエアを用いて計算した。

選択された化合物の試験結果を表１に示す。

ここで、化合物Dapagliflozin (BMS-512148, CAS No.: 461432-26-8)及び化合物EMPAGLIFLOZIN (BI-10773)は２つの既知のSGLT2阻害剤である。その構造を下記に示す。

効果実施例 2: 尿グルコース***試験（Urinary Glucose Excretion Test）
試験化合物(10 mg/kg)を投与した成体C57マウスを24時間尿回収のために代謝ケージに入れ、そして尿の合計体積を測定した。尿サンプルを回収したときに、それを-20℃冷蔵庫中で即座に凍結し、次いで、尿中のグルコース濃度を検知した。最終的に、合計尿体積により動物の尿中の合計グルコース量を計算した。その後、マウスの体重により、24時間内の体重200g当たりの尿グルコース***量 (mg)に変換した。結果 (6匹のマウスの平均)を表２に示す。

表１及び２に示すとおり、本発明のアリールグルコシド化合物はインビボ及びインビトロの両方で、非常に良好なSGLT2阻害剤であり、そしてこの種の化合物は糖尿病を治療し又は予防するための医薬の可能性がある。

Claims

式I又は式I’

（上式中、
XはO、S、SO、SO₂、CO、CONR⁶、NHCO、NHSO₂又は単結合であり、
LはC₁〜C₆アルキレン、(C₁〜C₆アルキレン)-(C₃〜C₁₀シクロアルキレン)又は(C₁〜C₆アルキレン)-(C₃〜C₁₀シクロアルキレン)-( C₁〜C₆アルキレン)であり、そして前記シクロアルキレン中の各メチレン基は場合によりO、N又はSにより置換されており、
Mは4員シクロヘテロアルキルであり、ただし、Mがアゼチジニルであり、かつ、LがMの窒素原子と結合しているときには、X-LはO(CH₂)_mCH(OR^6f)CH₂でなく、ここで、mは1〜3であり、そしてR^6fは水素、アルキル又はアルキルカルボニルであり、
R¹、R²及びR³は独立に、水素、OH、-OR⁷、アルキル、-SR⁵ⁱ又はハロゲンから選ばれ、又は、R¹、R²及びR³のうちの２つはそれらに結合している炭素と一緒に、縮環した５員、６員又は７員炭素環又は複素環を形成することができ、該複素環はN、O、S、SO及び/又はSO₂である1〜4個のヘテロ原子を環中に含むことができ、
R^3a、R⁴及びR⁵は独立に、水素、OH、-OR^5a、-O-アリール、-OCH₂-アリール、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、-CN、-CO₂R^5b、-CO₂H、COR^6b、-CH(OH)R^6c、-CH(OR^5h)R^6d、-CONR^6aR^6e、-NHCOR^5c、-NHSO₂R^5d、-NHSO₂-アリール、アリール、-SR^5e、-SOR^5f、-SO₂R^5g、-SO₂-アリール又は５員、６員又は７員複素環から選ばれ、該複素環はN、O、S、SO及び/又はSO₂である1〜4個のヘテロ原子を環中に含むことができ、又は、R⁴及びR⁵はそれらが結合している炭素と一緒に、縮環した５員、６員又は７員炭素環又は複素環を形成し、該複素環はN、O、S、SO及び/又はSO₂である1〜4個のヘテロ原子を環中に含むことができ、
R⁷、R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^5e、R^5f、R^5g、R^5h及びR⁵ⁱは独立にアルキルから選ばれ、
R⁶、R^6a、R^6b、R^6c、R^6d及びR^6eは独立に、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール又はシクロアルキルから選ばれ、又は、R^6a及びR^6eはそれらが結合している窒素と一緒に縮環した５員、６員又は７員複素環を形成し、該複素環はN、O、S、SO及び/又はSO₂である1〜4個のヘテロ原子を環中に含むことができ、
AはO、S、1,1-シクロプロピリデン、CHF、CF₂又は(CH₂)_nであり、ここで、nは1〜3である）
で表されるアリールグルコシド化合物又はその医薬上許容され得る塩もしくは光学異性体。
R ⁷ 、R ^5a 、R ^5b 、R ^5c 、R ^5d 、R ^5e 、R ^5f 、R ^5g 、R ^5h 及びR ⁵ⁱ はエチルである、請求項１記載のアリールグルコシド化合物又はその医薬上許容され得る塩もしくは光学異性体。
R¹、R²及びR³ は独立にハロゲンであるとき、前記ハロゲンはClであり；そして／又は、
LはC₁〜C₆アルキレンであるとき、前記C₁〜C₆アルキレンはメチレン、エチレン又はn-プロピレンであることを特徴とする、請求項１又は２記載のアリールグルコシド化合物又はその医薬上許容され得る塩もしくは光学異性体。
前記式I中の基Aの置換位置は下記のとおりに示され、

前記式I'中の基Aの置換位置は下記のとおりに示される

ことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載のアリールグルコシド化合物又はその医薬上許容され得る塩もしくは光学異性体。
前記式I、又はI’中の基Xの置換位置は基Aに対してパラ位であることを特徴とする、請求項１記載のアリールグルコシド化合物又はその医薬上許容され得る塩もしくは光学異性体。
前記式II又はII’中の基Xの置換位置は基Aに対してパラ位であることを特徴とする、請求項３記載のアリールグルコシド化合物又はその医薬上許容され得る塩もしくは光学異性体。
前記化合物Iは下記構造IIA

（上式中、
R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、X、L及びAは請求項１〜４のいずれか１項に示す意味を有し、
Yは炭素又は酸素であり、Gは炭素、O、N、S又はSOであり、ここで、GがO、S又はSOであるときには、R⁸は存在せず；Y及びGは同時に炭素であることができず；GがNであるときには、R⁸はH、C₁〜C₃アルキル、C₁〜C₃アルキルと結合しているカルボニル、C₁〜C₆アルキルオキシと結合しているカルボニル、ハロゲンにより置換されているC₆〜C₁₀アリール、１個のみのヘテロ原子として酸素を有する４員シクロヘテロアルキル、又は、C₁〜C₃アルキルと結合しているSO₂であり；
R⁹及びR¹⁰は独立に、水素、C₁〜C₆アルキル、ハロゲン、OH、シクロアルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキルカルボニルオキシ、アミノ、ハロゲンにより置換されているC₁〜C₃アルキル、C₁〜C₆アルキルアミノ又はC₁〜C₆アルキルカルボニルアミノから選ばれる）であり；
前記I’は下記構造II’A：

（上式中、
R¹、R²、R^3a、R⁴、R⁵、X、L及びAは請求項１〜４のいずれか１項に示す意味を有し、
Gは炭素、O、N、S又はSOであり、ここで、GがO、S又はSOであるときには、R⁸は存在せず；GがNであるときには、R⁸はH、C₁〜C₃アルキル、C₁〜C₃アルキルと結合しているカルボニル、C₁〜C₆アルコキシと結合しているカルボニル、又は、C₁〜C₃アルキレンと結合しているSO₂であり；
R⁹及びR¹⁰は独立に、水素、C₁〜C₆アルキル、ハロゲン、OH、シクロアルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキルカルボニルオキシ、アミノ、ハロゲンにより置換されているC₁〜C₃アルキル、C₁〜C₆アルキルアミノ又はC₁〜C₆アルキルカルボニルアミノから選ばれる）
であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載のアリールグルコシド化合物又はその医薬上許容され得る塩もしくは光学異性体。
前記化合物Iは下記構造IIA

（上式中、
R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁵ 、X、L及びAは請求項１〜４のいずれか１項に示す意味を有し、
Yは炭素又は酸素であり、Gは炭素、O、N、S又はSOであり、ここで、GがO、S又はSOであるときには、R ⁸ は存在せず；Y及びGは同時に炭素であることができず；GがNであるときには、R ⁸ はH、C ₁ 〜C ₃ アルキル、C ₁ 〜C ₃ アルキルと結合しているカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、フッ素により置換されているC ₆ 〜C ₁₀ アリール、塩素により置換されているC ₆ 〜C ₁₀ アリール、臭素により置換されているC ₆ 〜C ₁₀ アリール、ヨウ素により置換されているC ₆ 〜C ₁₀ アリール、１個のみのヘテロ原子として酸素を有する４員シクロヘテロアルキル、又は、C ₁ 〜C ₃ アルキルと結合しているSO ₂ であり；
R ⁹ 及びR ¹⁰ は独立に、水素、C ₁ 〜C ₆ アルキル、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、OH、シクロアルキル、C ₁ 〜C ₆ アルコキシ、C ₁ 〜C ₆ アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、C ₁ 〜C ₆ アルキルアミノ又はC ₁ 〜C ₆ アルキルカルボニルアミノから選ばれる）であり；
前記I’は下記構造II’A：

（上式中、
R ¹ 、R ² 、R ^3a 、R ⁴ 、R ⁵ 、X、L及びAは請求項１〜４のいずれか１項に示す意味を有し、
Gは炭素、O、N、S又はSOであり、ここで、GがO、S又はSOであるときには、R ⁸ は存在せず；GがNであるときには、R ⁸ はH、C ₁ 〜C ₃ アルキル、C ₁ 〜C ₃ アルキルと結合しているカルボニル、C ₁ 〜C ₆ アルコキシと結合しているカルボニル、又は、C ₁ 〜C ₃ アルキレンと結合しているSO ₂ であり；
R ⁹ 及びR ¹⁰ は独立に、水素、C ₁ 〜C ₆ アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、OH、シクロアルキル、C ₁ 〜C ₆ アルコキシ、C ₁ 〜C ₆ アルキルカルボニルオキシ、アミノ、ハロゲンにより置換されているC ₁ 〜C ₃ アルキル、C ₁ 〜C ₆ アルキルアミノ又はC ₁ 〜C ₆ アルキルカルボニルアミノから選ばれる）
であることを特徴とする、請求項７記載のアリールグルコシド化合物又はその医薬上許容され得る塩もしくは光学異性体。
前記化合物IIAは下記構造IIAa又はIIAb

（上式中、
R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、X、L、A、R⁸及びR⁹ は請求項１〜８のいずれか１項に示す意味を有し、GはO、N、S又はSOであり、 *はラセミを表すか、又は、R若しくはSの絶対配置を表す）；

（上式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、X、L、A及びR¹⁰は請求項１〜８のいずれか１項に示す意味を有し、*はラセミを表すか、又は、R若しくはSの絶対配置を表す）
であることを特徴とする、請求項７または８記載のアリールグルコシド化合物又はその医薬上許容され得る塩もしくは光学異性体。
前記化合物Iは下記化合物：

のいずれか１つから選ばれ、ここで、化合物3及び4中に＊で表示されている炭素原子の絶対配置は鏡像異性関係を有し、化合物3及び4の両方は化合物2の光学異性体であり；
前記化合物I’は下記化合物：

から選ばれる、請求項１〜９のいずれか１項記載のアリールグルコシド化合物又はその医薬上許容され得る塩もしくは光学異性体。
化合物Iaを化合物R’OTs又はR’OMsと反応させ、求核置換反応により化合物Iを得る工程

［式中、
R’-OTsは

であり、R’-OMsは

であり、各々の基及び文字は請求項１〜１０のいずれか１項に示す意味を有する］
を含む、請求項１〜１０のいずれか１項記載のアリールグルコシド化合物の調製方法。
前記求核置換反応は、
溶媒中において、塩基の存在下に、化合物IaとR’OTs又はR’OMsとの間の求核置換反応を行う工程、ここで、前記溶媒は極性溶媒であり、前記溶媒の量は化合物Iaの質量に対して20〜100 mL/gの範囲にあり、前記塩基は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸セシウムから選ばれる１つ以上であり、前記塩基／化合物Iaのモル比は１〜３の範囲内にあり、R’OTs又はR’OMs／化合物Iaのモル比は0.8〜1.6の範囲内にあり、前記反応の温度は20〜180℃の範囲内にあり、前記反応は完了が検知されたときに停止される、
を含む、請求項１１記載の調製方法。
式Ia’の化合物のヒドロキシル基のアセチル保護基を脱保護し、化合物Iを得る工程

［式中、各々の基及び文字は請求項１〜１０のいずれか１項に示す意味を有する］
を含む、請求項１〜１０のいずれか１項記載のアリールグルコシド化合物の調製方法。
ヒドロキシル基のアセチル保護基の前記脱保護は、
溶媒中において、塩基の存在下に、化合物Ia’のヒドロキシル基のアセチル保護基を脱保護する反応を行う工程、ここで、前記溶媒はテトラヒドロフラン、メタノール及び水の混合溶媒であるか、又は、メタノール及び水の混合溶媒であり；溶媒の量は、化合物Ia’の質量に対して50〜200 mL/gの範囲内にあり、前記塩基／化合物Ia’のモル比は4〜30の範囲内にあり；前記反応の温度は-20〜100℃の範囲内にあり；前記反応は完了が検知されたときに停止される、
を含む、請求項１３記載の調製方法。
請求項１〜１０のいずれか１項記載のアリールグルコシド化合物Ｉの調製に使用される、下記の構造

（上式中、各基及び文字は請求項１〜１０のいずれか１項に示す意味を有する）
のいずれか１つとして示される中間体。
請求項１〜１０のいずれか１項記載のアリールグルコシド化合物、その医薬上許容され得る塩又は光学異性体の、ナトリウム依存性グルコースコトランスポーター阻害剤の調製のための使用。
糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、創傷治癒遅延、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、血液中の脂肪酸又はグリセロールのレベルの増加、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、シンドロームX、糖尿病性合併症、動脈アテローム性動脈硬化症又は高血圧を治療し、又は、該疾患の進行もしくは発病を遅らせるために使用される薬剤を調製するための、又は、高密度リポタンパク質のレベルを上げるために使用される薬剤を調製するための、請求項１〜１０のいずれか１項記載のアリールグルコシド化合物、その医薬上許容され得る塩又は光学異性体の使用。
前記糖尿病はII型糖尿病であることを特徴とする、請求項１７記載の使用。
有効用量の請求項１〜１０のいずれか１項記載のアリールグルコシド化合物又はその医薬上許容され得る塩もしくは光学異性体、及び医薬上許容され得る担体もしくは賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
抗糖尿病薬、糖尿病合併症治療薬、抗肥満薬、降圧薬、抗血小板剤、抗アテローム性動脈硬化症剤及び脂質低下剤から成る群から選択される１つ以上の薬剤であって、非ナトリウム依存性グルコースコトランスポーター阻害剤である前記１つ以上の薬剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１９記載の医薬組成物。
前記抗糖尿病薬は、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピジド、グリクラジド、グリピリド（Glipyride）、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、アカルボース、ミグリトール、クロルプロパミド、ナテグリニド、レパグリニド、インスリン、AC2993、AJ7677、AR-H039242、GI-262570、イサグリタゾン（isaglitazone）、JTT-501、KAD1129、KRP297、LY315902、NN-2344、NVP-DPP-728A、R-119702及びYM-440から成る群から選ばれる１つ以上の薬剤であることを特徴とする、請求項２０記載の医薬組成物。