ES2322059T3 - Glucopiranosiloxi-pirazoles, medicamentos que contienen a estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparacion. - Google Patents
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Abstract
Glucopiranosiloxi-pirazoles de la fórmula general **(Ver fórmula)** en los que R 1 significa tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrofuranil-alquilo-(C1 - 3), te-trahidropiranil- alquilo-(C1 - 3), pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, o un grupo pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo, en donde en los tres grupos mencionados en último lugar, el átomo de nitrógeno puede estar sustituido con un grupo alquilo-(C1 - 4), formilo, alquil-(C1 - 4)-carboni-lo, alquil-(C1 - 4)-sulfonilo, ciano, aminocarbonilo, (alquil-(C1 - 4))-aminocarbonilo, di-(alquil-(C1 - 4))-aminocar-bonilo o (alquil-(C1 - 4))-oxicarbonilo, o R 2 significa alquilo-(C1 - 4), alquilo-(C1 - 4) sustituido con 1 hasta 3 átomos de flúor, o cicloalquilo-(C3 - 6), y R 3 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo-(C1 - 6), alquenilo-(C2 - 6), alquinilo-(C2 - 6), cicloalquilo-( C3 - 6), cicloalquiliden-(C3 - 6)-metilo, alcoxi-(C1 - 6), cicloalquil-(C3 - 6)-oxi, cicloalquil-(C3 - 6)-alcoxi-(C1 - 3), ari-lo, aril-alquilo-(C1 - 3), heteroarilo, heteroaril-alquilo-(C1 - 3), ariloxi, aril-alquil-(C1 - 3)-oxi, metilo o metoxi sus-tituido con 1 hasta 3 átomos de flúor, alquilo-(C2 - 4) o alcoxi-(C2 - 4) sustituido con 1 hasta 5 átomos de flúor, alquilo-(C1 - 4) sustituido con un grupo ciano, alquilo- (C1 - 4) sustituido con un grupo hidroxi o alquiloxi-(C1 - 3), ciano, carboxi, alcoxi-(C1 - 3)-carbonilo, aminocarbonilo, (alquil-(C1 - 3)-amino)-carbonilo, di-(alquil-(C1 - 3))-aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1-il-carbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, piperazin-1-il-car-bonilo, 4-(alquil-(C1 - 3))-piperazin-1-il-carbonilo, nitro, amino, alquil-(C1 - 3)-amino o di-(alquil-(C1 - 3))-amino, (alquil-(C1 - 4))-carbonilamino, alquil-(C1 - 4)-sulfonilamino, aril-sulfonilamino, aril-alquil-(C1 - 3)-sulfonilamino, alquil-(C1 - 4)-sulfanilo, alquil-(C1 - 4)-sulfinilo, alquil-(C1 - 4)-sulfonilo, aril-sulfenilo, aril-sulfinilo o aril-sulfoni-lo, o ...
Description
Glucopiranosiloxi-pirazoles,
medicamentos que contienen a estos compuestos, su uso y
procedimiento para su preparación.
Objeto de la presente invención son
glucopiranosiloxi-pirazoles de la fórmula general
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los restos R^{1} hasta
R^{6} y R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} se definen más adelante,
incluidos sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus
sales. Un objeto adicional de esta invención se refiere a
medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I según la
invención, así como al uso de un compuesto según la invención para
la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
metabólicas. Adicionalmente, son objetos de esta invención
procedimientos para la preparación de un medicamento, así como de
un compuesto según la inven-
ción.
ción.
\vskip1.000000\baselineskip
En la bibliografía se proponen compuestos que
poseen una acción inhibitoria sobre el
co-transportador de glucosa dependiente del sodio
SGLT2, para el tratamiento de enfermedades, en especial de la
diabetes.
A partir de las memorias descriptivas
internacionales WO 02/36602, WO 02/088157, WO 01/16147, WO 02/05373,
WO 02/068439, WO 02/068440 y WO 02/098893, se conocen derivados de
glucopiranosiloxi-pirazol, así como su preparación
y su posible actividad como inhibidores de SGLT2.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención tiene como misión revelar
nuevos derivados de glucopiranosiloxi-pirazol, en
especial los que poseen una actividad en relación con el
co-transportador de glucosa dependiente del sodio
SGLT, en particular, el SGLT2. Una misión adicional de la presente
invención consiste en la revelación de derivados de
glucopiranosiloxi-pirazol que poseen, in
vitro y/o in vivo, una acción inhibitoria contra el
co-transportador de glucosa dependiente del sodio
SGLT2 aumentada en comparación con
glucopiranosiloxi-pirazoles conocidos, de
estructura similar, y/o propiedades farmacológicas mejoradas.
Adicionalmente, es misión de la presente
invención poner a punto nuevos medicamentos adecuados para la
profilaxis y/o tratamiento de enfermedades metabólicas, en
especial, de la diabetes.
Igualmente, es misión de esta invención poner a
disposición un procedimiento para la preparación de los compuestos
según la invención.
El especialista reconocerá misiones adicionales
de la presente invención sobre la base de las realizaciones
precedentes y posteriores.
\newpage
Un primer objeto de la presente invención son
glucopiranosiloxi-pirazoles de la fórmula general
I
en los
que
- R^{1}
- significa tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrofuranil-alquilo-(C_{1-3}), tetrahidropiranil-alquilo-(C_{1-3}), pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, o
- \quad
- un grupo pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo, en los que en los tres últimos grupos citados, el átomo de nitrógeno puede estar sustituido con un grupo alquilo-(C_{1-4}), formilo, alquil-(C_{1-4})-carbonilo, alquil-(C_{1-4})-sulfonilo, ciano, aminocarbonilo, (alquil-(C_{1-4}))-aminocarbonilo, di-(alquil-(C_{1-4}))-aminocarbonilo o (alquil-(C_{1-4}))-oxicarbonilo, y
- R^{2}
- significa alquilo-(C_{1-4}), un grupo alquilo-(C_{1-4}) sustituido con 1 hasta 3 átomos de flúor, o cicloalquilo-(C_{3-6}), y
- R^{3}
- significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo-(C_{1-6}), alquenilo-(C_{2-6}), alquinilo-(C_{2-6}), cicloalquilo-(C_{3-6}), cicloalquiliden-(C_{3-6})-metilo, alcoxi-(C_{1-6}), cicloalquil-(C_{3-6})-oxi, cicloalquil-(C_{3-6})-alcoxi-(C_{1-3}), arilo, aril-alquilo-(C_{1-3}), heteroarilo, heteroaril-alquilo-(C_{1-3}), ariloxi, aril-alquil-(C_{1-3})-oxi, un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 hasta 3 átomos de flúor, un grupo alquilo-(C_{2-4}) o alcoxi-(C_{2-4}) sustituido con 1 hasta 5 átomos de flúor, un grupo alquilo-(C_{1-4}) sustituido con un grupo ciano, un grupo alquilo-(C_{1-4}) sustituido con un grupo hidroxi o un grupo alquil-(C_{1-3})-oxi, un grupo ciano, carboxi, alcoxi-(C_{1-3})-carbonilo, aminocarbonilo, (alquil-(C_{1-3})-amino)-carbonilo, di-(alquil-(C_{1-3}))-aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1-il-carbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, 4-(alquil-(C_{1-3}))-piperazin-1-il-carbonilo, nitro, amino, alquil-(C_{1-3})-amino, di-(alquil-(C_{1-3}))-amino, (alquil-(C_{1-4}))-carbonilamino, alquil-(C_{1-4})-sulfonilamino, aril-sulfonilamino, aril-alquil-(C_{1-3})-sulfonilamino, alquil-(C_{1-4})-sulfanilo, alquil-(C_{1-4})-sulfinilo, alquil-(C_{1-4})-sulfonilo, aril-sulfenilo, aril-sulfinilo o aril-sulfonilo, o
- \quad
- posee un significado seleccionado del Grupo A, y
R^{4} y R^{5}, que pueden ser
iguales o diferentes, significan hidrógeno, flúor, cloro, bromo,
alquilo-(C_{1-3}),
alcoxi-(C_{1-3}), o un grupo metilo o metoxi
sustituido con 1 hasta 3 átomos de flúor,
o
- R^{3}
- junto con R^{4}, siempre que estén unidos a átomos de carbono adyacentes, puede significar también un grupo alquileno-(C_{3-5}) de cadena lineal, un puente metilen-dioxi o difluorometilen-dioxi, y
R^{6},
R^{7a}
R^{7b}, R^{7c} poseen,
independientemente entre sí, un significado seleccionado del grupo
hidrógeno,
(alquil-(C_{1-18}))-carbonilo,
(alquil-(C_{1-18}))-oxicarbonilo,
arilcarbonilo y
aril-(alquil-(C_{1-3}))-carbonilo,
- A
- seleccionado del grupo formado por los grupos tetrahidrofuran-3-il-oxi, tetrahidropiran-3-il-oxi, tetrahidropiran-4-il-oxi, tetrahidrofuranil-alcoxi-(C_{1-3}), tetrahidropiranil-alcoxi-(C_{1-3}), pirrolidin-3-il-oxi, piperidin-3-il-oxi, piperidin-4-il-oxi, y
- \quad
- pirrolidin-3-il-oxi, piperidin-3-il-oxi y piperidin-4-il-oxi, en donde en los tres grupos mencionados en último lugar el átomo de nitrógeno puede estar sustituido con alquilo-(C_{1-4}), formilo, alquil-(C_{1-4})-carbonilo, alquil-(C_{1-4})-sulfonilo, ciano, aminocarbonilo, (alquil-(C_{1-4}))-aminocarbonilo, di-(alquil-(C_{1-4}))-aminocarbonilo o (alquil-(C_{1-4}))-oxicarbonilo,
en los que, en la definición de los restos
anteriormente mencionados, bajo los grupos arilo citados se debe
entender grupos fenilo o naftilo que, de manera independiente entre
ellos, pueden estar mono-o disustituidos con
R_{h}, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes
y R_{h} significa flúor, cloro, bromo, yodo,
alquilo-(C_{1-3}), difluorometilo,
trifluorometilo, alcoxi-(C_{1-3}), difluorometoxi,
trifluorometoxi o ciano,
bajo los grupos heteroarilo citados en la
definición de los restos anteriormente mencionados se deben entender
un grupo pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo,
o se debe entender un grupo pirrolilo, furanilo,
tienilo o piridilo, en los que uno o dos grupos metino están
sustituidos con átomos de nitrógeno,
o se debe entender un grupo indolilo,
benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo, en los
que uno hasta tres grupos metino están sustituidos con átomos de
nitrógeno,
o un grupo indolilo, benzofuranilo,
benzotiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo, en el que uno hasta
tres grupos metino están sustituidos con átomos de nitrógeno,
en donde los grupos heteroarilo anteriormente
mencionados pueden estar mono-o disustituidos con
R_{h}, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes
y R_{h} se define como se ha hecho anteriormente,
en donde, siempre que no se establezca lo
contrario, los citados grupos alquilo pueden ser de cadena lineal o
ramificada,
sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas
y sus sales, en especial, sus sales fisiológicamente acepta-
bles.
bles.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula general I según la
invención y sus sales fisiológicamente aceptables poseen valiosas
propiedades farmacológicas, en especial, una acción inhibitoria
sobre el co-transportador de glucosa dependiente
del sodio SGLT, en particular, SGLT2. Adicionalmente, los compuestos
según la invención pueden tener una acción inhibitoria sobre el
co-transportador de glucosa dependiente del sodio
SGLT1. Comparados con una posible acción inhibitoria sobre SGLT1,
los compuestos según la invención inhiben, preferentemente, SGLT2 de
manera
selectiva.
selectiva.
Objeto de la presente invención son también las
sales fisiológicamente aceptables de los compuestos según la
invención con ácidos inorgánicos u orgánicos.
Un objeto adicional de esta invención son
medicamentos que contienen al menos un compuesto según la invención,
o una sal fisiológicamente aceptable según la invención, además de,
eventualmente, uno o múltiples vehículos y/o diluyentes
inertes.
Es también objeto de esta invención el uso de al
menos un compuesto según la invención, o de una sal fisiológicamente
aceptable de un compuesto de este tipo, para la preparación de un
medicamento que sea adecuado para el tratamiento o la profilaxis de
enfermedades o trastornos sobre los que se puede influir mediante la
inhibición del co-transportador de glucosa
dependiente del sodio SGLT, en particular, SGLT2.
Un objeto adicional de esta invención es el uso
de al menos un compuesto según la invención para la preparación de
un medicamento adecuado para el tratamiento de enfermedades
metabólicas.
Un objeto adicional de esta invención es el uso
de al menos un compuesto según la invención para la preparación de
un medicamento para inhibir el co-transportador de
glucosa dependiente del sodio SGLT, en particular, SGLT2.
Un objeto adicional de esta invención es un
procedimiento para la preparación de un medicamento según la
invención, caracterizado porque se procesa, por vías no químicas,
un compuesto según la invención en uno o múltiples vehículos y/o
diluyentes inertes.
\vskip1.000000\baselineskip
Objeto de la presente invención es, también, un
procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula
general I según la invención, caracterizado porque:
a) para la preparación de compuestos de la
fórmula general I, en los que R^{1} es como se ha definido
anteriormente, pero que no significa hidrógeno,
\newpage
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
general
en el
que
R^{2} hasta R^{6}, así como R^{7a},
R^{7b}, y R^{7c} son como se han definido anteriormente, con un
compuesto de la fórmula general
(III)Z^{1} -
R^{1'}
en el
que
R^{1'} posee los significados mencionados
inicialmente para R^{1}, y Z^{1} representa un grupo de salida,
o
b) Para la preparación de compuestos de la
fórmula general I, en los que R^{3} representa,
alcoxi-(C_{1-6}) eventualmente sustituido,
cicloalquil-(C_{3-6})-oxi,
cicloalquil-(C_{3-5})-alcoxi-(C_{1-3}),
o un significado seleccionado del Grupo A, que se define como se ha
mencionado anteriormente,
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
general
en el
que
R^{1}, R^{2} y R^{4} hasta R^{6}, así
como R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} son como se han definido
inicialmente,
con un compuesto de la fórmula general
(V)Z^{2} -
R^{3'}
en el
que
R^{3'} representa
alcoxi-(C_{1-6}) eventualmente sustituido,
cicloalquil-(C_{3-6})-oxi,
cicloalquil-(C_{3-5})-alcoxi-(C_{1-3}),
o un significado seleccionado del Grupo A, que se define como se ha
hecho anteriormente, y Z^{2} significa un grupo de salida,
preferentemente un átomo de halógeno, por ejemplo, un átomo de cloro
o bromo, un grupo sulfoniloxi, por ejemplo, un grupo
metano-sulfoniloxi o
p-tolueno-sulfoniloxi, o un grupo
hidroxi, y
tras la realización de la etapa a) o b), y en
caso deseado, un compuesto de la fórmula general I, obtenido de
esta forma, en el que R^{6} representa un átomo de hidrógeno, se
convierte por acilación en un correspondiente grupo acilo de la
fórmula general I, y/o
en caso necesario, se vuelve a separar un resto
protector utilizado en las reacciones anteriormente descritas,
y/o
en caso deseado, un compuesto de la fórmula
general I, obtenido de esta forma, se separa en sus estereoisómeros,
y/o
un compuesto de la fórmula general I, obtenido
de esta forma, se convierte en sus sales, en especial para la
aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente
aceptables.
En tanto no se especifique lo contrario, los
grupos, restos y sustituyentes, en especial R^{1} hasta R^{6},
así como R^{76a}, R^{7b} y R^{7c}, poseen los significados
indicados anteriormente y a continuación.
Si en un compuesto aparecen restos,
sustituyentes o grupos múltiples veces, éstos pueden tener
significados iguales o diferentes.
La designación arilo, utilizada tanto anterior
como posteriormente, por ejemplo, en los grupos R^{1}, R^{3},
R^{6}, R^{7a}, R^{7b} y R^{7c}, significa, preferentemente,
fenilo. Según la definición general y en tanto no se especifique lo
contrario, el grupo arilo, en especial el grupo fenilo, puede estar
sustituido una o dos veces con restos R_{h} iguales o
diferentes.
Los compuestos según la invención, de acuerdo
con una primera forma de realización de esta invención, se pueden
describir por la fórmula general I, en la que
- R^{1}
- significa tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, un grupo tetrahidrofuranil-alquilo-(C_{1-3}), tetrahidropiranil-alquilo-(C_{1-3}), pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, o
- \quad
- un grupo pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo, en donde, en los tres grupos mencionados en último lugar, el átomo de nitrógeno puede estar sustituido con un grupo alquilo-(C_{1-4}), formilo, alquil-(C_{1-4})-carbonilo, alquil-(C_{1-4})-sulfonilo, ciano, aminocarbonilo, (alquil-(C_{1-4}))-aminocarbonilo, di-(alquil-(C_{1-4-}))-aminocarbonilo o (alquil-(C_{1-4}))-oxicarbonilo, y
los demás restos R^{2} hasta R^{6}, así como
R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} son como se han definido
anteriormente,
incluidos sus tautómeros, sus estereoisómeros,
sus mezclas y sus sales.
Significados preferidos del resto R^{1} son
tetrahidrofuran-3-ilo,
tetrahidropiran-3-ilo,
tetrahidropiran-4-ilo,
tetrahidrofuranil-metilo y
tetrahidropiranil-metilo. Significados muy
especialmente preferidos son, en este caso,
tetrahidrofuran-3-ilo,
tetrahidropiran-4-ilo y
tetrahidrofuran-2-il-metilo.
Significados preferidos del resto R^{3} son
hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, isopropilo,
terc-butilo,
2-cian-2-propilo,
difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, difluorometoxi,
trifluorometoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi,
ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi,
ciclopentil-oxi,
tetrahidrofuran-3-il-oxi,
tetrahidropiran-3-il-oxi,
tetrahidropiran-4-il-oxi,
tetrahidrofuranil-metil-oxi,
tetrahidropiranil-metil-oxi,
metil-sulfanilo,
2-metil-1-propen-1-ilo,
ciclopropiliden-metilo, etinilo, fenilo,
fluorofenilo, piridilo y metil-tiazolilo.
Significados muy especialmente preferidos son, en este caso, flúor,
cloro, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo,
difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, difluorometoxi,
trifluorometoxi, en especial, etilo.
Significados preferidos del resto R^{4} son
hidrógeno y flúor, en especial, hidrógeno.
Si el grupo R^{1} tiene el significado de
pirrolidin-3-ilo,
piperidin-3-ilo o
piperidin-4-ilo, el átomo de
nitrógeno está, preferentemente, sustituido de la forma
indicada.
Según una variante, se prefieren también
aquellos compuestos en los que el grupo fenilo, que porta los
sustituyentes R^{3}, tiene al menos un sustituyente R^{4} y/o
R^{5} adicional, diferente de hidrógeno. De acuerdo con esta
variante, se prefieren especialmente aquellos compuestos que poseen
un sustituyente R^{4} con el significado de flúor.
Significados preferidos del resto R^{5} son
hidrógeno y flúor.
De acuerdo con la invención, significados
preferidos del resto R^{2} son metilo y trifluorometilo, en
especial, metilo.
De acuerdo con la invención, el resto R^{6}
significa, preferentemente, hidrógeno,
alquil-(C_{1-8})-oxicarbonilo o
alquil-(C_{1-8})-carbonilo, en
especial, H o
(alquil-(C_{1-6}))-oxicarbonilo,
de forma especialmente preferida H, metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo.
Los sustituyentes R^{7a}, R^{7b} y R^{7c}
significan, independientemente entre sí, preferentemente, hidrógeno
o (alquil-(C_{1-18})-carbonilo, en
especial, hidrógeno o (alquil-
(C_{1-8}))-carbonilo, de forma
especialmente preferida, hidrógeno, metil-carbonilo
o etil-carbonilo. De forma muy especialmente
preferida, R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} significan hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula I, en los que
R^{6}, R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} tienen un significado según
la invención diferente de H, por ejemplo,
alquil-(C_{1-8})-carbonilo,
resultan adecuados, preferentemente, como productos intermedios en
la síntesis de compuestos de la fórmula I en los que R^{7a},
R^{7b} y R^{7c} significan hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la invención, se prefieren
compuestos de la fórmula general I en los que
- R^{1}
- significa tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrofuranil-metilo o tetrahidropiranil-metilo, o
- R^{2}
- significa metilo o trifluorometilo,
- R^{3}
- significa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, 2-ciano-2-propilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi, tetrahidrofuran-3-il-oxi, tetrahidropiran-3-il-oxi, tetrahidropiran-4-ilo-oxi, tetrahidrofuranil-metil-oxi, tetrahidropiranil-metil-oxi, metilsulfanilo, 2-metil-1-propen-1-ilo, ciclopropiliden-metilo, etinilo, fenilo, fluorofenilo, piridilo o metil-tiazolilo, y
- R^{4}
- significa hidrógeno o flúor, o
R^{3}, junto con R^{4}, siempre
que estén unidos a átomos de carbono adyacentes, puede significar
también un puente 1,3-propileno,
metilen-dioxi o
difluorometilen-dioxi,
y
- R^{5}
- significa hidrógeno, y
- R^{6}
- significa hidrógeno, (alquil-(C_{1-8}))-oxicarbonilo o alquil-(C_{1-8})-carbonilo,
sus tautómeros, sus
estereoisómeros, sus mezclas y sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la invención, se prefieren
especialmente compuestos de la fórmula general I en los que
- R^{1}
- significa tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo o tetrahidrofuran-2-il-metilo, o
- R^{2}
- significa metilo,
- R^{3}
- significa metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, tetrahidrofuran-3-il-oxi, tetrahidropiran-4-ilo-oxi o tetrahidrofuranil-metiloxi,
- R^{4}
- significa hidrógeno o flúor,
- R^{5}
- significa hidrógeno, y
- R^{6}
- significa hidrógeno, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo,
sus tautómeros, sus
estereoisómeros, sus mezclas y sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la invención, se prefieren de
manera muy especial compuestos de la fórmula general I en los que
significan
- R^{1}
- tetrahidrofuran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo,
- R^{2}
- metilo,
- R^{3}
- metilo, etilo, metoxi, etoxi o difluorometoxi,
- R^{4}
- hidrógeno o flúor,
- R^{5}
- hidrógeno,
- R^{6}
- hidrógeno, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, y
R^{7a}, R^{7b} y R^{7c}
hidrógeno,
sus tautómeros, sus
estereoisómeros, sus mezclas y sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos especialmente preferidos de la
fórmula general I se seleccionan del grupo:
- (a)
- 1-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-(4-etilbencil)-5-metil-1H-pirazol;
- (b)
- 1-(tetrahidropiran-4-il)-3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-(4-etilbencil)-5-metil-1H-pirazol;
- (c)
- 1-(tetrahidropiran-4-il)-3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-(4-metoxibencil)-5-metil-1H-pirazol,
así como sus derivados en los que R^{6} posee
un significado, según la invención, diferente de hidrógeno, en
especial en los que R^{6} significa etoxicarbonilo o
metoxicarbonilo,
incluidos sus tautómeros, sus estereoisómeros,
sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación, se definirán de manera más
detallada los conceptos que se han utilizado anteriormente y en lo
sucesivo para la descripción de los compuestos según la
invención.
La designación halógeno se refiere a un átomo
seleccionado del grupo formado por F, Cl, Br e I, en especial, F,
Cl y Br.
La designación
alquilo-(C_{1-n}), en donde n puede tener un valor
de 2 hasta 8, significa un grupo de hidrocarburos saturado,
ramificados o de cadena lineal, con 1 hasta n átomos de C. Ejemplos
de estos grupos comprenden metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, isopentilo, neopentilo,
terc-pentilo, n-hexilo, isohexilo,
etc.
La designación
alquileno-(C_{1-n}), en donde n puede tener un
valor de 2 hasta 8, significa un puente de hidrocarburos saturados,
ramificados o de cadena lineal, con 1 hasta n átomos de C. Ejemplos
de estos grupos comprenden metileno
(-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}-CH_{2}-), 1-metil-etileno (-CH(CH_{3})-CH_{2}-), 1,1-dimetil-etileno (-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-), n-prop-1,3-ileno (-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 1-metil-prop-1,3-ileno (-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{2}-), 2-metil-prop-1,3-ileno (-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-),
etc, así como las correspondientes formas especulares.
(-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}-CH_{2}-), 1-metil-etileno (-CH(CH_{3})-CH_{2}-), 1,1-dimetil-etileno (-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-), n-prop-1,3-ileno (-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 1-metil-prop-1,3-ileno (-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{2}-), 2-metil-prop-1,3-ileno (-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-),
etc, así como las correspondientes formas especulares.
La expresión
alquenilo-(C_{2-n}), en donde n posee un valor de
3 hasta 6, designa un grupo de hidrocarburos ramificados o de
cadena lineal, con 2 hasta 6 átomos de C y un doble enlace C=C.
Ejemplos de estos grupos comprenden vinilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
iso-propenilo, 1-butenilo,
2-butenilo, 3-butenilo,
2-metil-1-propenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo,
3-pentenilo, 4-pentenilo,
3-metil-2-butenilo,
1-hexenilo, 2-hexenilo,
3-hexenilo, 4-hexenilo,
5-hexenilo, etc.
La expresión
alquinilo-(C_{2-n}), en donde n tiene un valor de
3 hasta 6, designa un grupo de hidrocarburos ramificados o de
cadena lineal, con 2 hasta n átomos de C y un triple enlace
C\equivC. Ejemplos de estos grupos comprenden etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
isopropinilo, 1-butinilo,
2-butinilo, 3-butinilo,
2-metil-1-propinilo,
1-pentinilo, 2-pentinilo,
3-pentinilo, 4-pentinilo,
3-metil-2-butinilo,
1-hexinilo, 2-hexinilo,
3-hexinilo, 4-hexinilo,
5-hexinilo, etc.
La expresión alcoxi-(C_{1-n})
designa un grupo
alquil-(C_{1-n})-O, en donde
alquilo-(C_{1-n}) se define como anteriormente.
Ejemplos de estos grupos comprenden metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi,
n-pentoxi, iso-pentoxi,
neo-pentoxi, terc-pentoxi,
n-hexoxi, isohexoxi, etc.
La expresión
alquil-(C_{1-n})-carbonilo designa
un grupo alquil-(C_{1-n})-C(=O),
en donde alquilo-(C_{1-n}) se define como
anteriormente. Ejemplos de estos grupos comprenden
metil-carbonilo, etil-carbonilo,
n-propil-carbonilo,
isopropil-carbonilo,
n-butil-carbonilo,
isobutil-carbonilo,
sec-butil-carbonilo,
terc-butil-carbonilo,
n-pentil-carbonilo,
isopentil-carbonilo,
neopentil-carbonilo,
terc-pentil-carbonilo,
n-hexil-carbonilo,
iso-hexil-carbonilo, etc.
La expresión
cicloalquilo-(C_{3-n}) designa un grupo mono-,
bi-, tri- o espiro-carbocíclico saturado, con 3
hasta n átomos de C. Ejemplos de estos grupos comprenden
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, ciclononilo, ciclododecilo,
biciclo[3.2.1.]octilo, espiro[4.5]decilo,
norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo, etc. Preferentemente,
la expresión cicloalquilo-(C_{3-7}) comprende
grupos monocíclicos saturados.
La expresión
cicloalquenilo-(C_{5-n}) designa un grupo mono-,
bi-, tri- o espiro-carbocíclico monoinsaturado, con
5 hasta n átomos de C. Ejemplos de estos grupos comprenden
ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo,
ciclononenilo, etc.
La expresión
cicloalquil-(C_{3-n})-oxi designa
un grupo cicloalquil-(C_{3-n})-O,
en el que cicloalquilo-(C_{3-n}) se define como
anteriormente. Ejemplos de estos grupos comprenden
ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi,
ciclopentil-oxi, ciclohexil-oxi,
cicloheptil-oxi, etc.
La expresión
cicloalquil-(C_{3-n})-carbonilo
designa un grupo
cicloalquil-(C_{3-n})-C(=O), en
donde cicloalquilo-(C_{3-n}) se define como
anteriormente.
La forma de escritura utilizada tanto anterior
como posteriormente, en la que un grupo fenilo representa un enlace
de un sustituyente en el centro del anillo fenilo, significa, en
tanto no se estipule lo contrario, que este sustituyente puede
estar unido a cualquier posición libre, portadora de un átomo H, del
anillo fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la invención se pueden
obtener, en principio, por procedimientos de síntesis conocidos.
Preferentemente, los compuestos se obtienen según los procedimientos
de preparación según la invención que, a continuación, se describen
de forma más detallada:
a) Para la preparación de compuestos de la
fórmula general I, en la que R^{1} se define como se ha hecho
inicialmente:
Reacción de un compuesto de la fórmula
general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
R^{2} hasta R^{6}, así como R^{7a},
R^{7b} y R^{7c} se definen como se ha mencionado inicialmente,
con un compuesto de la fórmula general
(III)Z^{1} -
R^{1'}
en el
que
R^{1'} posee los significados mencionados
inicialmente para R^{1}, y Z^{1} significa un grupo de salida
tal como un átomo halógeno, por ejemplo, un átomo de cloro o bromo,
un grupo sulfoniloxi tal como un grupo
metano-sulfoniloxi o
p-tolueno-sulfoniloxi, o un grupo
hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera conveniente, la reacción tiene lugar
en un disolvente tal como, por ejemplo, acetonitrilo, tolueno,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o
N-metilpirrolidinona, eventualmente en presencia de
una base tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de
cesio, hidruro sódico o terc-butilato de potasio, a
temperaturas entre 20ºC y 160ºC.
Con un compuesto de la fórmula general III, en
el que Z^{1} representa un grupo hidroxi, la reacción se lleva a
cabo en presencia de un medio deshidratante, preferentemente, en
presencia de una fosfina y un derivado de ácido azodicarboxílico
tal como, por ejemplo, trifenilfosfina/éster dietílico de ácido
azodicarboxílico, más convenientemente en un disolvente tal como
cloruro de metileno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano,
tolueno o éter dietílico de etilenglicol, o mezclas de los mismos, a
temperaturas entre -50 y 150ºC, preferentemente, sin embargo, a
temperaturas entre -20 y 80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
b) Para la preparación de compuestos de la
fórmula general I, en los que R^{3} representa
alcoxi-(C_{1-6}) eventualmente sustituido,
cicloalquil-(C_{3-6})-oxi,
cicloalquil-(C_{3-5})-alcoxi-(C_{1-3}),
o tiene un significado seleccionado del Grupo A, que se define como
se ha hecho anteriormente:
\newpage
Reacción de un compuesto de la fórmula
general
en el
que
R^{1}, R^{2} y R^{4} hasta R^{6}, así
como R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} se definen como al comienzo, con
un compuesto de la fórmula general
(V),Z^{2} -
R^{3'}
en el
que
R^{3'} representa
alcoxi-(C_{1-6}) eventualmente sustituido,
cicloalquil-(C_{3-6})-oxi,
cicloalquil-(C_{3-5})-alcoxi-(C_{1-3}),
o tiene un significado seleccionado del Grupo A, que se define como
se ha mencionado anteriormente, y Z^{2} representa un grupo de
salida tal como un átomo de halógeno, por ejemplo, un átomo de cloro
o bromo, un grupo sulfoniloxi, por ejemplo, un grupo
metano-sulfoniloxi o
p-tolueno-sulfoniloxi, o un grupo
hidroxi.
La reacción tiene lugar, convenientemente, en un
disolvente tal como, por ejemplo, acetonitrilo, tolueno,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o
N-metilpirrolidinona, eventualmente en presencia de
una base tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de
cesio, hidruro sódico o terc-butilato de potasio, a
temperaturas entre 20ºC y 160ºC.
Con un compuesto de la fórmula general V, en el
que Z^{2} representa un grupo hidroxi, la reacción se lleva a
cabo en presencia de un medio deshidratante, preferentemente, en
presencia de una fosfina y un derivado de ácido azocarboxílico tal
como, por ejemplo, trifenilfosfina/éster dietílico de ácido
azocarboxílico y, de manera más conveniente, en un disolvente tal
como cloruro de metileno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano,
tolueno o éter dietílico de etilenglicol, o mezclas de los mismos, a
temperaturas entre -50 y 150ºC, preferentemente, sin embargo, a
temperaturas entre -20 y 80ºC.
Si se obtiene, de acuerdo con la invención, un
compuesto de la fórmula general I en el que R^{6} representa un
átomo de hidrógeno, se le puede convertir, por acilación, por
ejemplo, por acilación en presencia de una base tal como piridina,
colidina, trietilamina o
N-etil-diisopropilamina, en un
compuesto en el que R^{6} represente un grupo
(alquil-(C_{1-18}))-carbonilo, un
grupo
(alquil-(C_{1-18}))-oxicarbonilo,
un grupo arilcarbonilo o un grupo
aril-(alquil-(C_{1-3}))-carbonilo.
Como agente de acilación se toman especialmente en consideración
los correspondientes derivados de acilo activados tales como
cloruros ácidos o anhídridos.
En las reacciones anteriormente descritas, es
posible eventualmente proteger los grupos reactivos presentes,
tales como grupos hidroxi, amino, alquilamino o imino, durante la
reacción con grupos protectores habituales, que se separan
nuevamente después de la reacción.
Por ejemplo, como restos protectores se
consideran, para un grupo hidroxi, los grupos trimetilsililo,
acetilo, tritilo, bencilo o tetrahidropiranilo.
Como restos protectores para un grupo amino,
alquilamino o imino se consideran, por ejemplo, los grupos formilo,
acetilo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo,
benciloxi-carbonilo, bencilo, metoxibencilo o
2,4-dimetoxibencilo.
La separación, eventualmente a continuación, de
un resto protector utilizado tiene lugar, por ejemplo, por
hidrólisis en un disolvente acuoso, por ejemplo, en agua,
isopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o
dioxano/agua, en presencia de un ácido tal como ácido
trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en
presencia de una base alcalina tal como hidróxido de litio,
hidróxido sódico o hidróxido de potasio, o de forma aprótica, por
ejemplo, en presencia de trimetilsilano de yodo, a temperaturas
entre 0 y 120ºC, preferentemente, a temperaturas entre 10 y
100ºC.
La separación de un grupo bencilo, metoxibencilo
o benciloxicarbonilo, sin embargo, tiene lugar, de manera
conveniente, de forma hidrogenolítica, por ejemplo, con hidrógeno en
presencia de un catalizador tal como paladio/carbón, en un
disolvente apropiado, tal como metanol, etanol, éster etílico del
ácido acético o acético glacial, eventualmente con la adición de un
ácido tal como ácido clorhídrico, a temperaturas entre 0 y 100ºC,
preferentemente, sin embargo, a temperaturas ambientes entre 20 y
60ºC, y con una presión de hidrógeno de 1 hasta 7 bar,
preferentemente, sin embargo, de 3 hasta 5 bar. La separación de un
resto 2,4-dimetoxibencilo, no obstante, tiene lugar
preferentemente en ácido trifluoroacético, en presencia de
anisol.
La separación de un resto
terc-butilo o terc-butiloxicarbonilo
se lleva a cabo, preferentemente, por tratamiento con un ácido tal
como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, o por tratamiento
con metilsilano de yodo, utilizando, eventualmente, un disolvente
tal como cloruro de metileno, dioxano, metanol o éter dietílico.
La separación de un resto de trifluoroacetilo se
realiza, preferentemente, por tratamiento con un ácido tal como
ácido clorhídrico, eventualmente en presencia de un disolvente tal
como ácido acético, a temperaturas entre 50 y 120ºC, o por
tratamiento con sosa cáustica, eventualmente en presencia de un
disolvente tal como tetrahidrofurano o metanol, a temperaturas
entre 0 y 50ºC.
Adicionalmente, como se ha mencionado ya, los
compuestos de la fórmula general I obtenidos se pueden separar en
sus enantiómeros y/o diastereoisómeros. De este modo, por ejemplo,
se pueden separar mezclas cis/trans en sus isómeros cis y trans, y
compuestos con al menos un átomo de carbono ópticamente activo se
pueden separar en sus enantiómeros.
De esta forma, por ejemplo, las mezclas
cis/trans obtenidas se pueden separar por cromatografía en sus
isómeros cis y trans; los compuestos de la fórmula general I
obtenidos, que aparecen en racematos, se pueden separar según
métodos conocidos (véase Allinger, N.L. y Eliel, E.L. en "Topics
in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) en sus
antípodas ópticas, y los compuestos de la fórmula general I, con al
menos 2 átomos de carbono asimétricos, se pueden separar en base a
sus diferencias físico-químicas, según métodos en sí
conocidos, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización
fraccionada, en sus diastereoisómeros que, en caso de presentarse
en forma racémica, se pueden separar seguidamente en enantiómeros de
la forma anteriormente mencionada.
La separación de enantiómeros tiene lugar,
preferentemente, por separación en columna en fases quirales, o por
cristalización a partir de un disolvente ópticamente activo, o por
reacción con una sustancia ópticamente activa que forme sales o
derivados, por ejemplo, ésteres o amidas, con el compuesto racémico,
en especial ácidos y sus derivados activados o alcoholes, y separar
la mezcla de sales diastereoisómeras o derivados, por ejemplo,
sobre la base de diferentes solubilidades, de manera que se puedan
liberar de las sales diastereoisómeras o derivados las antípodas
libres mediante la acción de un agente adecuado. Ácidos ópticamente
activos especialmente convenientes son, por ejemplo, las formas D y
L del ácido tartárico o del ácido
dibenzoil-tartárico, ácido
di-O-tolil-tartárico,
ácido málico, ácido mandélico, ácido
canfor-sulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico
o ácido quínico. Como alcohol ópticamente activo se toma en
consideración, por ejemplo, (+) o (-)-mentol y,
como resto acilo ópticamente activo en amidas, por ejemplo, (+) o
(-)-mentiloxi-carbonilo.
Adicionalmente, los compuestos de la fórmula I
obtenidos se pueden convertir en sus sales, especialmente para la
aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente aceptables,
con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos se consideran a
este efecto, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico, ácido
fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido
tartárico o ácido maleico.
De manera adicional, los compuestos obtenidos se
pueden convertir en mezclas, por ejemplo, en mezclas 1:1 o 1:2 con
aminoácidos, en especial con alfa-aminoácidos tales
como prolina o fenilalanina, las cuales pueden mostrar propiedades
especialmente favorables tales como una elevada cristalinidad.
Los compuestos de las fórmulas generales II y
III, utilizados como compuestos de partida, son conocidos, en
parte, de la bibliografía, o se pueden obtener según procedimientos
conocidos en la bibliografía (véanse los Ejemplos I hasta IV),
eventualmente bajo la introducción adicional de restos
protectores.
Es posible acceder a los compuestos según la
invención, de manera conveniente, según los procedimientos descritos
en los siguientes Ejemplos, que se pueden combinar también con los
procedimientos conocidos por el especialista, por ejemplo, de la
bibliografía, en particular, los procedimientos descritos en los
documentos WO 02/36602, WO 02/088157, WO 01/16147, WO 02/05373, WO
02/068439, WO 02/068440 y WO 02/098893.
Como se ha mencionado ya al comienzo, los
compuestos de la fórmula general I según la invención, y sus sales
fisiológicamente aceptables, exhiben valiosas propiedades
farmacológicas, en especial una acción inhibitoria sobre el
co-transportador de glucosa dependiente del sodio
SGLT, preferentemente SGLT2.
\vskip1.000000\baselineskip
Las propiedades biológicas de los nuevos
compuestos se comprueban del modo siguiente:
La capacidad de las sustancias para inhibir la
actividad de SGLT-2 se puede poner de manifiesto en
un ensayo en el que una línea celular CHO-K1 (ATCC
No. CCL 61) o, alternativamente, una línea celular HEK293 (ATCC Nº
CRL-1573), que ha sido transfectada de manera
estable con un vector de expresión pZeoSV (Invitrogen, número de
acceso EMBL L36849), que contiene el ADNc para la secuencia de
codificación del co-transportador 2 de glucosa
sódica humano (Genbank Acc. No. NM_003041)
(CHO-hSGLT2 o HEK-hSGLT2). Estas
líneas celulares transportan
alfa-metil-glucopiranósido marcado
con ^{14}C (^{14}C-AMG, Amersham), dependiente
del sodio, hacia el interior de la célula.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de SGLT-2 se lleva a
cabo de la forma siguiente:
Se cultivan células CHO-hSGLT2
en medio F12 de Ham (BioWhittaker) con suero de ternero fetal al 10%
y 250 \mug/ml de Zeocin (Invitrogen); las células
HEK-hSGLT2 se cultivan en Medio DMEM con suero de
ternero fetal al 10% y 250 \mug/ml de Zeocin (Invitrogen). Las
células se desprenden de los frascos de cultivo por medio de dos
lavados con PBS y subsiguiente tratamiento con tripsina/EDTA. Tras
la adición de medio de cultivo celular, las células se separan por
centrifugación, se resuspenden en medio de cultivo y se cuentan en
un contador Casy-cell. Seguidamente, se siembran
por pocillo 40.000 células en una placa de 96 pocillos blanca,
recubierta por Poli-D-Lisina y se
incuban durante la noche a 37ºC, con CO_{2} al 5%. Las células se
lavan dos veces con 250 \mul de Tampón de Ensayo (Solución Salina
Equilibrada de Hanks, NaCl 137 mM, KCl 5,4 mM, CaCl_{2} 2,8 mM,
MgSO_{4} 1,2 mM y HEPES 10 mM (pH 7,4), 50 \mug/ml de
gentamicina). Se agregan entonces a cada pocillo 250 \mul de
Tampón de Ensayo y 5 \mul del compuesto de ensayo y se incuba
durante 15 minutos adicionales en la estufa de cultivo. Como
controles negativos se utilizan 5 \mul de DMSO al 10%. Mediante
la adición de 5 \mul de 14C-AMG (0,05 \muCi) en
cada pocillo, se inicia la reacción. Después de incubar durante 2
horas a 37ºC con CO_{2} al 5%, se lavan nuevamente las células con
250 \mul de PBS (20ºC) y, seguidamente, se lisan mediante la
adición de 25 \mul de NaOH 0,1 N (5 min a 37ºC). Se añaden a cada
pocillo 200 \mul de MicroScint20 (Packard) y se incuba durante
otros 20 min a 37ºC. Después de esta incubación, se mide la
radiactividad del ^{14}C-AMG incorporado en un
dispositivo Topcount (Packard) por medio de un programa de
escintilación
de ^{14}C.
de ^{14}C.
\vskip1.000000\baselineskip
Para determinar la selectividad frente al SGLT1
humano, se realiza un ensayo análogo, en el que se expresa el ADNc
para hSGLT1 (Genbank Acc. N0. NM000343) en lugar del ADNc de hSGLT2,
en células CHO-K1 o HEK293.
De forma alternativa, se puede utilizar para
hSGLT1 y hSGLT2 también la medición del potencial de membrana para
el ensayo biológico de sustancias. En este sentido, se pueden
emplear los modelos celulares anteriormente descritos. Para el
ensayo, se siembran en medio de cultivo 10.000 células por pocillo
de una placa de 384 pocillos negra, recubierta de
poli-D-lisina, con suelo
transparente y se incuba durante 16 horas a 37ºC con CO_{2} al
5%. A continuación, las células se lavan dos veces con tampón HBSS
exento de glucosa (12,67 mol/l de CaCl_{2}, 4,93 mmol/l de
MgCl_{2}, 4,07 mmol/l de MgSO_{4}, 4,41 mmol/l de
KH_{2}PO_{4}; pH 7,4) y se recubren con 20 \mul de HBSS. Tras
la adición de 20 \mul de tampón de almacenamiento (Membrane
Potential Assay Kit Explorer R8126, Molecular Devices GmbH,
Ismaning) y 20 \mul de la sustancia a analizar en concentraciones
adecuadas, se incuba durante 30 min adicionales a 37ºC con CO_{2}
al 5%. La medición tiene lugar en el Lector de Placas de Imágenes
Fluorescentes (Molecular Devices GmbH, Ismaning) a 485 nm de
longitud de onda de excitación y se inicia mediante la adición de
20 \mul de tampón de estimulación (NaCl 140 mM y glucosa 120 mM).
La despolarización de las células, determinada por la corriente de
entrada de Na^{+} inducida por la glucosa, se puede medir y
cuantificar como variación de la fluorescencia.
Los compuestos de la fórmula general I según la
invención pueden tener, por ejemplo, valores de CE_{50}
inferiores a 1000 nM, en especial, menores que 200 nM y, de forma
especialmente preferida, menores que 50 nM. Por ejemplo, el
compuesto (4) del Ejemplo 3 muestra un valor de CE_{50} de
aproximadamente 5 nM en el ensayo de SGLT-2.
En relación con la capacidad para inhibir la
actividad de SGLT-2, los compuestos de la fórmula
general I según la invención y sus sales farmacéuticamente
aceptables correspondientes, son adecuados, en principio, para
tratar y/o tratar de manera preventiva todos aquellos trastornos o
enfermedades sobre los que se puede influir mediante una inhibición
de la actividad de SGLT, en particular, del SGLT-2.
Por consiguiente, los compuestos según la invención son adecuados,
sobre todo, para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades o
trastornos tales como la diabetes mellitus tipos 1 y 2,
complicaciones diabéticas (tales como, por ejemplo, retinopatía,
nefropatía o neuropatías, pie diabético, úlcera,
macro-angiopatías), acidosis metabólica o cetosis,
hipoglucemia reactiva, hiperinsulinemia, trastornos del metabolismo
de la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome metabólico,
dislipidemias de diversa etiología, aterosclerosis y enfermedades
relacionadas, adiposidad, hipertensión arterial, insuficiencia
cardiaca crónica, edemas e hiperuricemia. Adicionalmente, estas
sustancias son adecuadas para evitar la degeneración de las
células beta tal como, por ejemplo, apoptosis o necrosis de las
células beta pancreáticas. Las sustancias son adecuadas, además,
para mejorar o restablecer la funcionalidad de las células
pancreáticas, así como aumentar el número y tamaño de las células
beta pancreáticas. Los compuestos según la invención se pueden
utilizar, igualmente, como diuréticos o antihipertensivos, siendo
adecuados para la profilaxis y el tratamiento de la insuficiencia
renal aguda.
El paciente cuya enfermedad o trastorno se trata
o previene según la invención, es un mamífero, en especial, un ser
humano.
De forma muy especial, los compuestos según la
invención, incluidas sus sales fisiológicamente tolerables, son
adecuados para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes, en
especial de la diabetes mellitus de tipos 1 y 2, y/o de
complicaciones diabéticas.
La dosificación necesaria para alcanzar una
acción correspondiente en el tratamiento o en la profilaxis, depende
habitualmente del compuesto a administrar, del paciente, del tipo y
gravedad de la enfermedad o del trastorno, y del tipo y frecuencia
de la administración, y debe ser determinada por el médico encargado
del tratamiento. Convenientemente, la dosificación por
administración intravenosa se encuentra en el intervalo de 1 hasta
100 mg, preferentemente, 1 hasta 30 mg, y en la administración por
vía oral, en el intervalo de 1 hasta 1000 mg, preferentemente, 1
hasta 100 mg, de 1 a 4 veces al día. En este sentido, los compuestos
de la fórmula I preparados según la invención se pueden
administrar, eventualmente, en combinación con otros principios
activos, junto con uno o múltiples vehículos y/o diluyentes inertes
habituales, por ejemplo, con almidón de maíz, lactosa, azúcar de
caña, celulosa microcristalina, estearato de magnesio,
polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua,
agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbita, agua/polietilenglicol,
propilenglicol, alcohol cetil-estearílico,
carboximetil-celulosa o sustancias lipídicas tales
como grasa sólida (adeps solidus), o sus mezclas adecuadas,
en preparaciones galénicas habituales tales como comprimidos,
grageas, cápsulas, polvo, soluciones, suspensiones o
supositorios.
Los compuestos según la invención se pueden
utilizar también en combinación con otros principios activos, en
particular para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades
y trastornos anteriormente mencionados. Para estas combinaciones,
se toman en consideración como principios activos adicionales
especialmente aquéllos que potencian, por ejemplo, la eficacia
terapéutica de un antagonista de SGLT según la invención, en
relación con alguna de las indicaciones mencionadas, y/o permiten
reducir la dosificación de uno de los antagonistas de SGLT según la
invención. Pertenecen a estos agentes terapéuticos adecuados para su
combinación, por ejemplo, antidiabéticos tales como, por ejemplo,
metformina, sulfonilurea (por ejemplo, glibenclamida, tolbutamida,
glimeprida), nateglinida, repaglinida, tiazolidinodionas (por
ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona), agonistas (por ejemplo, GI
262570) y antagonistas de PPAR-gamma, moduladores de
PPAR-gamma/alfa (por ejemplo, KRP 297), inhibidores
de la alfa-glucosidasa (por ejemplo, Acarbose,
Voglibose), inhibidores de DPPIV (por ejemplo, LAF237,
MK-431), antagonistas alfa2, insulina y análogos de
la insulina, GLP-1 y análogos de
GLP-1 (por ejemplo, Exendin-4), o
amilina. Adicionalmente, otros principios activos adecuados como
elementos de combinación son los inhibidores de la fosfatasa de la
tirosina proteica 1, sustancias que influyen sobre una producción
irregular de glucosa en el hígado tales como, por ejemplo,
inhibidores de la
glucosa-6-fosfatasa o de la
fructosa-1,6-bisfosfatasa, de la
glucógeno-fosforilasa, antagonistas de los
receptores de glucagón e inhibidores de la
fosfoenol-piruvatocarboxiquinasa, de la
glucógeno-sintasaquinasa o de la
piruvato-dehidroquinasa, reductores de lípidos tales
como, por ejemplo, inhibidor de la
HMG-CoA-reductasa (por ejemplo,
simvastatina, atorvastatina), fibratos (por ejemplo, bezafibrato,
fenofibrato), ácido nicotínico y sus derivados, agonistas de
PPAR-alfa, agonistas de PPAR-delta,
inhibidores de ACAT (por ejemplo, Avasimibe) o inhibidores de la
absorción de colesterol tales como, por ejemplo, Ezetimibe,
sustancias fijadoras de ácidos biliares tales como, por ejemplo,
colestiramina, inhibidores del transporte iliaco de ácidos
biliares, compuestos que elevan el HDL tales como, por ejemplo,
inhibidores de CETP o reguladores de ABC1, o principios activos
para el tratamiento de la obesidad tales como, por ejemplo,
Sibutramin o tetrahidrolipostatina, dexfenfluramina, Axokine,
antagonistas del receptor de canabinoides 1, antagonistas de
receptor de MCH-1, agonistas del receptor MC4,
antagonistas de NPY5 o NPY2, o agonistas \beta3 tales como
SB-418790 o AD-9677, así como
agonistas del receptor de
5HT2c.
5HT2c.
Adicionalmente, resulta adecuada una combinación
con medicamentos indicados en el tratamiento de la hipertensión, de
la insuficiencia cardiaca crónica o de la aterosclerosis tales como,
por ejemplo, antagonistas de AII o inhibidores de la ECA,
inhibidores de ECE, diuréticos,
\beta-bloqueadores,
calcio-antagonistas, antihipertensivos de acción
central, antagonistas del receptor
alfa-2-adrenérgico, inhibidores de
la endopeptidasa neutra, inhibidores de la agregación plaquetaria,
y otros, o combinaciones de los mismos. Ejemplos de los antagonistas
del receptor de angiotensina II son Candesartan, Cilexetil, Kalium
Losartan, Eprosartan Mesylat, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan,
EXP-3174, L-158809,
EXP-3312, Olmesartan, Medoxomil, Tasosartan,
KT-3-671, GA-0113,
RU-64276, EMD-90423,
BR-9701, etc. Los antagonistas del receptor de
angiotensina II se utilizan, preferentemente, para el tratamiento o
la profilaxis de la hipertensión arterial y de complicaciones
diabéticas, a menudo en combinación con un diurético tal como
hidroclorotiazida.
Para el tratamiento o la profilaxis de la gota
es adecuada una combinación con inhibidores de la síntesis de ácido
úrico o uricosúricos.
Para el tratamiento o la profilaxis de
complicaciones diabéticas se puede utilizar una combinación con
antagonistas del receptor de GABA, bloqueadores de los canales de
Na, Topiramat, inhibidores de la proteín-quinasa C,
inhibidores del producto final de la glicación avanzada o
inhibidores de la aldosa-reductasa.
La dosis de los elementos de combinación
anteriormente mencionados asciende, convenientemente, a 1/5 de la
dosificación mínima habitualmente recomendada hasta 1/1 de la
dosificación normalmente recomendada.
Por consiguiente, un objeto adicional de esta
invención se refiere al uso de un compuesto según la invención, o
de una sal fisiológicamente aceptable de un compuesto de este tipo,
en combinación con al menos uno de los principios activos
anteriormente descritos como elementos de combinación, para la
preparación de un medicamento adecuado para el tratamiento o la
profilaxis de enfermedades o trastornos sobre los que se puede
influir mediante la inhibición del co-transportador
de glucosa dependiente del sodio SGLT. Se trata, en este caso,
preferentemente, de una enfermedad metabólica, en particular de una
de las enfermedades o trastornos anteriormente mencionados y, muy
en especial, de diabetes o complicaciones diabéticas.
El empleo del compuesto según la invención, o de
una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en combinación con un
principio activo adicional, se puede realizar de manera simultánea o
diferida en el tiempo, pero, de forma especial, próxima en el
tiempo. En el uso simultáneo, ambos principios activos se
administran conjuntamente al paciente; en el uso diferido en el
tiempo, los dos principios activos se administran al paciente en un
espacio de tiempo menor o igual a 12 horas, en particular, menor o
igual a 6 horas.
En consecuencia, un objeto adicional de esta
invención se refiere a un medicamento que tiene un compuesto según
la invención, o una sal fisiológicamente aceptable de dicho
compuesto, así como al menos uno de los principios activos
anteriormente descritos como elemento de combinación, junto con,
eventualmente, uno o múltiples vehículos y/o diluyentes
inertes.
De esta forma, por ejemplo, un medicamento según
la invención muestra una combinación de un compuesto de la fórmula
I según la invención, o una sal fisiológicamente aceptable del
mismo, así como al menos un antagonista del receptor de
angiotensina II, junto con, eventualmente, uno o múltiples vehículos
y/o diluyentes inertes.
El compuesto según la invención, o una sal
fisiológicamente aceptable del mismo, y el principio activo
adicional con el que se combina, pueden estar presentes, juntos, en
una forma de administración, por ejemplo, un comprimido o cápsula,
o separados en dos formas de administración iguales o diferentes,
por ejemplo, como el denominado
"kit-of-parts" (partes de un
kit).
Tanto en lo que antecede como en lo siguiente,
los átomos H de los grupos hidroxilo no aparecen explícitamente
representados en todos los casos en las fórmulas estructurales. Los
siguientes Ejemplos deberán explicar más detalladamente la
invención, sin limitarla.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan durante 16 horas 600 mg de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-(4-etilbencil)-5-metil-1H-pirazol
(véase la síntesis en los documentos WO 01/16147, WO 02/53573, WO
02/68439), 390 mg de carbonato de cesio y 0,091 ml de bromuro de
propargilo en 5 ml de dimetilformamida. Se agregan nuevamente 195 mg
de carbonato de cesio y 0,046 ml de bromuro de propargilo y se
agita durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se distribuye entre 25 ml de agua y 30 ml de éster
acético. La fase orgánica se separa, se seca y se concentra. El
residuo se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de
sílice con un gradiente de cloruro de metileno/metanol (99:1 hasta
95:5).
Rendimiento: 234 mg (36% del teórico).
Valor de Rf: 0,65 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol = 15:1)
Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 585
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al Ejemplo I se obtiene el
siguiente compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Valor de Rf: 0,58 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/ciclohexano = 20:1:2)
Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 599
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
preparado a partir del compuesto
del Ejemplo IV por reacción con yoduro de
isopropilo.
Valor de R_{f}: 0,72 (gel de sílice,
ciclohexano/éster acético = 1:1)
Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 667
[M+H]^{+}.
Adicionalmente, se aíslan de la mezcla de
reacción derivados parcialmente desacetilados del compuesto del
título, con valores de R_{f} de 0,48, 0,33 y 0,22 (gel de sílice,
ciclohexano/éster acético = 1:1).
\newpage
Ejemplo
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
preparado por tratamiento del éster
etílico del ácido aceto-acético con hidruro sódico y
subsiguiente reacción con bromuro de
4-benciloxi-bencilo. La reacción se
lleva a cabo en
tetrahidrofurano.
Valor de R_{f}: 0,48 (gel de sílice,
ciclohexano/éster acético = 4:1)
Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 599
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
preparado a partir del compuesto
del Ejemplo II por reacción con hidrato de hidracina en
etanol.
Valor de R_{f}: 0,35 (gel de sílice, cloruro
de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 293
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
IV
Se agitan durante 3 días, a 65ºC y protegiendo
contra la luz, 5,1 g de
1,2-dihidro-4-(4-benciloxi-bencil)-5-metil-pirazol-3-ona,
7,13 g de bromuro de
2,3,4,6-tetra-O-acetil-alfa-glucopiranosilo
y 4,78 g de carbonato de plata. La mezcla de reacción se filtra a
través de un filtro de vacío, el residuo sólido se lava con cloruro
de metileno y se concentra el filtrado. El producto bruto se
purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con
un gradiente de éster acético/ciclohexano (1:1 hasta 3:1).
Rendimiento: 4,7 g (43% del teórico).
Valor de R_{f}: 0,45 (gel de sílice, éster
acético/ciclohexano = 3:1)
Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 625
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
V
preparado a partir de los derivados
parcialmente desacetilados del compuesto del Ejemplo I(2),
por tratamiento con hidróxido de litio en
tetrahidrofurano/metanol.
Valor de R_{f}: 0,10 (gel de sílice; cloruro
de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 499
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
VI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
preparado por hidrogenación
catalítica de
1-isopropil-3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-(4-benciloxi-bencil)-5-metil-1H-pirazol
en metanol, en presencia de paladio sobre carbón activo (10% de
Pd), a temperatura ambiente (aprox.
20ºC).
Valor de R_{f}: 0,36 (gel de sílice; cloruro
de metileno/metanol = 6:1)
Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 409
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al Ejemplo VI, se obtiene el
siguiente compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Valor de Rf: 0,30 (gel de sílice; cloruro de
metileno/metanol = 9:1)
\newpage
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 250 mg de
1-(2-propin-1-il)-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-(4-etilbencil)-5-metil-1H-pirazol,
en una mezcla de 1 ml de metanol y 2 ml de tetrahidrofurano, se
enfría en un baño de hielo y se mezcla con 1,81 ml de una solución
acuosa 1M de hidróxido de litio, y se agita durante 2 horas. La
mezcla de reacción se mezcla con 5 ml de agua y 5 ml de solución
saturada de cloruro sódico, y se extrae con éster acético. Se
separa la fase orgánica, se lava con solución saturada de cloruro
sódico, se seca y se concentra.
Rendimiento: 167 mg (93% del teórico).
Valor de Rf: 0,17 (gel de sílice; cloruro de
metileno/metanol = 9:1)
Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 417
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al Ejemplo 1 se obtiene el
siguiente compuesto:
(compuesto que no es objeto de la presente
invención)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Valor de R_{f}: 0,40 (gel de sílice, cloruro
de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 431
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
100 mg de
1-(2-propin-1-il)-3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-(4-etilbencil)-5-metil-1H-pirazol
en 0,5 ml de 2,4,6-colidina se mezclan, en un baño
de hielo, con 0,023 ml de éster metílico del ácido clorofórmico y
se agita durante 6 horas. Se agregan a la mezcla de reacción 3,5 ml
de ácido clorhídrico 0,1 N y se extrae agitando con 10 ml de éster
acético. Se separa la fase orgánica, se lava con solución saturada
de cloruro sódico y se concentra. El residuo se recoge en 20 ml de
éster acético, se lava nuevamente con 5 ml de ácido clorhídrico 0,1
N y solución saturada de cloruro sódico, se seca y se concentra.
Rendimiento: 85 mg (75% del teórico).
Valor de R_{f}: 0,30 (gel de sílice; cloruro
de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 475
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al Ejemplo 2, se obtiene el
siguiente compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Valor de R_{f}: 0,35 (gel de sílice, cloruro
de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 537
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 300 mg de
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-(4-etilbencil)-5-metil-1H-pirazol
(véase la síntesis en los documentos WO 01/16147, WO 02/53573, WO
02/68439), 1808 mg de carbonato de cesio y 666 mg de éster
(tetrahidrofuran-2-il-metílico)
del ácido (S)-p-toluenosulfónico en
5 ml de dimetilformamida durante 5 horas a 100ºC. La mezcla de
reacción se concentra y el residuo se mezcla, bajo enfriamiento en
un baño de hielo, con 0,9 ml de metanol, 1,8 ml de tetrahidrofurano
y 1,5 ml de solución acuosa 1N de hidróxido de litio. Después de
agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se distribuye entre 20
ml de agua y 30 ml de éster acético. La fase orgánica se lava con
solución saturada de cloruro sódico, se seca y se concentra. El
residuo se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de
sílice con cloruro de metileno/metanol (9:1).
Rendimiento: 128 mg (50% del teórico)
Valor de Rf: 0,40 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol = 7:1)
Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 463
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al Ejemplo 3 se obtienen los
siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El
(tetrahidrofuran-3-il)-éster del
ácido (R)-p-toluenosulfónico se
puede utilizar como agente de alquilación.
Valor de R_{f}: 0,40 (gel de sílice, cloruro
de metileno/metanol = 7:1)
Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 449
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El
(tetrahidropiran-4-il)-éster del
ácido p-toluenosulfónico se puede utilizar como
agente de alquilación
Valor de R_{f}: 0,40 (gel de sílice, cloruro
de metileno/metanol = 7:1)
Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 463
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El material de partida es, por ejemplo,
3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-(4-metoxibencil)-5-metil-1H-pirazol,
como se describe de manera análoga en el documento WO 01/16147 o WO
02/53573. El
(tetrahidropiran-4-il)-éster del
ácido p-toluenosulfónico se puede utilizar como
agente de alquilación.
Valor de R_{f}: 0,20 (gel de sílice, cloruro
de metileno/metanol = 9:1)
Espectro de masa (ESI^{+}): m/z = 465
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a los Ejemplos anteriormente
mencionados, y a otros procedimientos conocidos en la bibliografía,
se preparan también los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación, se describen Ejemplos de las
formas de administración, en los que el dato "principio activo"
significa uno o múltiples compuestos según la invención, incluidas
sus sales. En el caso de una de las combinaciones descritas con uno
o múltiples principios activos adicionales, el concepto "principio
activo" comprende también los principios activos
adicionales.
\newpage
Ejemplo
A
Composición:
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de preparación:
Se mezclan el principio activo, la lactosa y el
almidón y se humedecen uniformemente con una solución acuosa de
polivinilpirrolidona. Después de tamizar la masa húmeda (ancho de
malla 2,0 mm) y secar en un armario de secado de bateas a 50ºC, se
vuelve a tamizar (ancho de malla 1,5 mm) y se incorpora por mezcla
el lubricante. La mezcla preparada para compresión se procesa en
comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B
Composición:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación:
El principio activo mezclado con lactosa,
almidón de maíz y ácido silícico se humedece con una solución acuosa
al 20% de polivinilpirrolidona y se hace pasar a través de una
criba con un ancho de malla de 1,5 mm.
\newpage
El granulado secado a 45ºC se hace pasar
nuevamente por la misma criba y se mezcla con la cantidad indicada
de estearato de magnesio. A partir de la mezcla se fabrican los
comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C
Composición:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación:
El principio activo se mezcla con los
coadyuvantes, se hace pasar por una criba con un ancho de malla de
0,75 mm y se mezcla de forma homogénea en un dispositivo
adecuado.
La mezcla final se envasa en cápsulas de
gelatina dura del tamaño 1.
Contenido de la cápsula: aprox. 320 mg
Cubierta de la cápsula: Cápsula de gelatina dura
de tamaño 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
D
Composición:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación:
Después de fundir la masa para supositorios, se
distribuye de manera homogénea el principio activo en la misma y la
masa fundida se vierte en moldes pre-enfriados.
\newpage
Ejemplo
E
Composición:
Preparación:
El principio activo se disuelve en la cantidad
necesaria de HCl 0,01 n, se ajusta a isotonicidad con cloruro
sódico, se filtra en condiciones estériles y se envasa en ampollas
de 2 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
F
Composición:
Preparación:
El principio activo se disuelve en la cantidad
necesaria de HCl 0,01 n, se ajusta a isotonicidad con cloruro
sódico, se filtra en condiciones estériles y se envasa en ampollas
de 10 ml.
Claims (15)
1. Glucopiranosiloxi-pirazoles
de la fórmula general
en los
que
- R^{1}
- significa tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrofuranil-alquilo-(C_{1-3}), tetrahidropiranil-alquilo-(C_{1-3}), pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, o
- \quad
- un grupo pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo, en donde en los tres grupos mencionados en último lugar, el átomo de nitrógeno puede estar sustituido con un grupo alquilo-(C_{1-4}), formilo, alquil-(C_{1-4})-carbonilo, alquil-(C_{1-4})-sulfonilo, ciano, aminocarbonilo, (alquil-(C_{1-4}))-aminocarbonilo, di-(alquil-(C_{1-4}))-aminocarbonilo o (alquil-(C_{1-4}))-oxicarbonilo, o
- R^{2}
- significa alquilo-(C_{1-4}), alquilo-(C_{1-4}) sustituido con 1 hasta 3 átomos de flúor, o cicloalquilo-(C_{3-6}), y
- R^{3}
- significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo-(C_{1-6}), alquenilo-(C_{2-6}), alquinilo-(C_{2-6}), cicloalquilo-(C_{3-6}), cicloalquiliden-(C_{3-6})-metilo, alcoxi-(C_{1-6}), cicloalquil-(C_{3-6})-oxi, cicloalquil-(C_{3-6})-alcoxi-(C_{1-3}), arilo, aril-alquilo-(C_{1-3}), heteroarilo, heteroaril-alquilo-(C_{1-3}), ariloxi, aril-alquil-(C_{1-3})-oxi, metilo o metoxi sustituido con 1 hasta 3 átomos de flúor, alquilo-(C_{2-4}) o alcoxi-(C_{2-4}) sustituido con 1 hasta 5 átomos de flúor, alquilo-(C_{1-4}) sustituido con un grupo ciano, alquilo- (C_{1-4}) sustituido con un grupo hidroxi o alquiloxi-(C_{1-3}), ciano, carboxi, alcoxi-(C_{1-3})-carbonilo, aminocarbonilo, (alquil-(C_{1-3})-amino)-carbonilo, di-(alquil-(C_{1-3}))- aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1-il-carbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, 4-(alquil-(C_{1-3}))-piperazin-1-il-carbonilo, nitro, amino, alquil-(C_{1-3})-amino o di-(alquil-(C_{1-3}))-amino, (alquil-(C_{1-4}))-carbonilamino, alquil-(C_{1-4})-sulfonilamino, aril-sulfonilamino, aril-alquil-(C_{1-3})-sulfonilamino, alquil-(C_{1-4})-sulfanilo, alquil-(C_{1-4})-sulfinilo, alquil-(C_{1-4})-sulfonilo, aril-sulfenilo, aril-sulfinilo o aril-sulfonilo, o
- \quad
- posee un significado seleccionado del Grupo A, y
R^{4} y R^{5}, que pueden ser
iguales o diferentes, significan hidrógeno, flúor, cloro, bromo,
alquilo-(C_{1-3}),
alcoxi-(C_{1-3}), metilo o metoxi sustituido con 1
hasta 3 átomos de flúor,
o
- R^{3},
- junto con R^{4}, siempre que estén unidos a átomos de carbono adyacentes, significa también un grupo alquileno-(C_{3-5}) de cadena lineal, un grupo metilen-dioxi o difluorometilen-dioxi, y
R^{6},
R^{7a},
R^{7b}, R^{7c} tienen,
independientemente entre sí, un significado seleccionado del grupo
de hidrógeno,
(alquil-(C_{1-18}))-carbonilo,
(alquil-(C_{1-18}))-oxicarbonilo,
arilcarbonilo y
aril-(alquil-(C_{1-3}))-carbonilo,
- A
- se selecciona del grupo formado por los grupos tetrahidrofuran-3-il-oxi, tetrahidropiran-3-il-oxi, tetrahidropiran-4-il-oxi, tetrahidrofuranil-alcoxi-(C_{1-3}), tetrahidropiranil-alcoxi-(C_{1-3}), pirrolidin-3-il-oxi, piperidin-3-il-oxi, piperidin-4-il-oxi, así como
- \quad
- pirrolidin-3-il-oxi, piperidin-3-il-oxi y piperidin-4-il-oxi, en donde en los tres grupos citados en último lugar, el átomo de nitrógeno puede estar sustituido con alquilo-(C_{1-4}), formilo, alquil-(C_{1-4})-carbonilo, alquil-(C_{1-4})-sulfonilo, ciano, aminocarbonilo, (alquil-(C_{1-4}))-aminocarbonilo, di-(alquil-(C_{1-4}))-aminocarbonilo o (alquil-(C_{1-4}))-oxicarbonilo,
en los que, en la definición de los restos
anteriormente mencionados, bajo los grupos arilo citados se debe
entender grupos fenilo o naftilo que, de manera independiente entre
ellos, pueden estar mono-o disustituidos con
R_{h}, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes
y R_{h} significa flúor, cloro, bromo, yodo,
alquilo-(C_{1-3}), difluorometilo,
trifluorometilo, alcoxi-(C_{1-3}), difluorometoxi,
trifluorometoxi o ciano,
bajo los grupos heteroarilo citados en la
definición de los restos anteriormente mencionados, se deben
entender un grupo pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo,
o se debe entender un grupo pirrolilo, furanilo,
tienilo o piridilo, en los que uno o dos grupos metino están
sustituidos con átomos de nitrógeno,
o se debe entender un grupo indolilo,
benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo, en los
que uno hasta tres grupos metino están sustituidos con átomos de
nitrógeno,
en donde los grupos heteroarilo anteriormente
mencionados pueden estar mono-o disustituidos con
R_{h}, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes
y R_{h} se define como se ha hecho anteriormente,
en donde, siempre que no se establezca lo
contrario, los citados grupos alquilo pueden ser de cadena lineal o
ramificada,
sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas
y sus sales.
2. Glucopiranosiloxi-pirazoles
de la fórmula general I según la reivindicación 1, en los que
- R^{1}
- significa tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrofuranil-metilo o tetrahidropiranil-metilo, y
- R^{2}
- significa metilo o trifluorometilo,
- R^{3}
- significa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, 2-cian-2-propilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi, tetrahidrofuran-3-il-oxi, tetrahidropiran-3-il-oxi, tetrahidropiran-4-il-oxi, tetrahidrofuranil-metiloxi, tetrahidropiranil-metiloxi, metilsulfanilo, 2-metil-1-propen-1-ilo, ciclopropiliden-metilo, etinilo, fenilo, fluorofenilo, piridilo o metil-tiazolilo, y
- R^{4}
- significa hidrógeno o flúor, o
- R^{3},
- junto con R^{4}, siempre que estén unidos a átomos de carbono adyacentes, significa también 1-3-propileno, metilen-dioxi o difluorometilen-dioxi, y
- R^{5}
- significa hidrógeno, y
- R^{6}
- significa hidrógeno, (alquil-(C_{1-8}))-oxicarbonilo o alquil-(C_{1-8})-carbonilo,
sus tautómeros, sus
estereoisómeros, sus mezclas y sus
sales.
3. Glucopiranosiloxi-pirazoles
de la fórmula general I según la reivindicación 1, en los que
- R^{1}
- significa tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo o tetrahidrofuran-2-il-metilo,
- R^{2}
- significa metilo,
- R^{3}
- significa metilo, etilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, tetrahidrofuran-3-il-oxi, tetrahidropiran-4-il-oxi o tetrahidrofuranil-metiloxi,
- R^{4}
- significa hidrógeno o flúor,
- R^{5}
- significa hidrógeno, y
- R^{6}
- significa hidrógeno, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo,
sus tautómeros, sus
estereoisómeros, sus mezclas y sus
sales.
4. Glucopiranosiloxi-pirazoles
de la fórmula general I según la reivindicación 1, en los que
significan
- R^{1}
- tetrahidrofuran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo,
- R^{2}
- metilo,
- R^{3}
- metilo, etilo, metoxi, etoxi o difluorometoxi,
- R^{4}
- hidrógeno o flúor,
- R^{5}
- hidrógeno,
- R^{6}
- hidrógeno, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, y
R^{7a}, R^{7b} y R^{7c}
hidrógeno,
sus tautómeros, sus
estereoisómeros, sus mezclas y sus
sales.
5. Compuestos de la fórmula general I según la
reivindicación 1, seleccionados del grupo formado por
- (a)
- 1-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-(4-etilbencil)-5-metil-1H-pirazol,
- (b)
- 1-(tetrahidropiran-4-il)-3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-(4-etilbencil)-5-metil-1H-pirazol,
- (c)
- 1-(tetrahidropiran-4-il)-3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-(4-metoxibencil)-5-metil-1H-pirazol
así como sus derivados en los que
R^{6} tiene un significado, según la invención, diferente de
hidrógeno y, en especial, R^{6} significa etoxicarbonilo o
metoxicarbonilo,
incluidos sus tautómeros, sus estereoisómeros,
sus mezclas y sus sales.
6. Sales fisiológicamente aceptables de los
compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 a 5, con
ácidos inorgánicos u orgánicos.
7. Medicamento que contiene un compuesto según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal
fisiológicamente aceptable según la reivindicación 6, eventualmente
junto a una o múltiples vehículos y/o agentes diluyentes
inertes.
8. Uso de al menos uno de los compuestos según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, o de una sal
fisiológicamente aceptable según la reivindicación 6, para la
preparación de un medicamento adecuado para el tratamiento o la
profilaxis de enfermedades o trastornos sobre los que se puede
influir mediante la inhibición del co-transportador
de glucosa dependiente del sodio SGLT.
9. Uso de al menos un compuesto según una o
varias de las reivindicaciones 1 a 5, o de una sal fisiológicamente
aceptable según la reivindicación 6, para la preparación de un
medicamento adecuado para el tratamiento o la profilaxis de
enfermedades metabólicas.
10. Uso según la reivindicación 9,
caracterizado porque la enfermedad metabólica se selecciona
del grupo formado por diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2,
complicaciones diabéticas, acidosis metabólica o cetosis,
hipoglucemia reactiva, hiperinsulinemia, trastornos del metabolismo
de la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome metabólico,
dislipidemias de la más diversa etiología, aterosclerosis y
enfermedades relacionadas, adiposidad, hipertensión arterial,
insuficiencia cardiaca crónica, edema, hiperuricemia.
11. Uso de al menos un compuesto según al menos
una de las reivindicaciones 1 a 5, o de una sal fisiológicamente
aceptable según la reivindicación 6, para la preparación de un
medicamento para inhibir el co-transportador de
glucosa dependiente del sodio SGLT.
12. Uso de al menos un compuesto según al menos
una de las reivindicaciones 1 a 5, o de una sal fisiológicamente
aceptable según la reivindicación 6, para la preparación de un
medicamento para evitar la degeneración de las células beta
pancreáticas y/o para mejorar y/o recuperar la funcionalidad de las
células beta pancreáticas.
13. Uso de al menos un compuesto según al menos
una de las reivindicaciones 1 a 5, o de una sal fisiológicamente
aceptable según la reivindicación 6, para la preparación de
diuréticos y/o antihipertensivos.
14. Procedimiento para la preparación de un
medicamento según la reivindicación 8, caracterizado porque
se procesa, por vías no químicas, un compuesto según al menos una
de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal fisiológicamente aceptable
según la reivindicación 6, en uno o múltiples vehículos y/o
diluyentes inertes.
15. Procedimiento para la preparación de los
compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones 1 a
5, caracterizado porque
a) para la preparación de compuestos de la
fórmula general I, en los que R^{1} representa uno de los grupos
mencionados en las reivindicaciones 1 a 5,
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
general
en el
que
R^{2} hasta R^{6}, así como R^{7a},
R^{7b} y R^{7c} son como se han definido en las reivindicaciones
1 a 5, con un compuesto de la fórmula general
(III),Z^{1} -
R^{1'}
en el
que
R^{1'} posee los significados inicialmente
indicados para R^{1}, y Z^{1} representa un grupo de salida,
o
b) para la preparación de compuestos de la
fórmula general I, en los que R^{3} representa
alcoxi-(C_{1-6}) eventualmente sustituido,
cicloalquil-(C_{3-6})-oxi,
cicloalquil-(C_{3-5})-alcoxi-
(C_{1-3}) o un significado seleccionado del Grupo
A, definido según la reivindicación 1,
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
general
en el
que
R^{1}, R^{2} y R^{4} hasta R^{6}, así
como R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} son como se han definido en la
reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula general
(V),Z^{2} -
R^{3'}
en el
que
R^{3'} representa
alcoxi-(C_{1-6}) eventualmente sustituido,
cicloalquil-(C_{3-6})-oxi,
cicloalquil-(C_{3-5})-alcoxi-(C_{1-3})
o tiene un significado seleccionado del Grupo A, que se define de
la forma anteriormente mencionada, y Z^{2} representa un grupo de
salida, preferentemente un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo
de cloro o bromo, un grupo sulfoniloxi, por ejemplo un grupo
metanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi, o un grupo
hidroxi, y
en caso deseado, un compuesto de la fórmula
general I obtenido de esta forma, en el que R^{6} representa un
átomo de hidrógeno, se convierte por acilación en el correspondiente
compuesto de acilo de la fórmula general I, y/o
en caso necesario, se vuelve a separar uno de
los restos protectores utilizados en las reacciones anteriormente
descritas, y/o
en caso deseado, un compuesto de la fórmula
general I obtenido de esta forma se separa en sus estereoisómeros,
y/o
un compuesto de la fórmula general I obtenido de
esta forma se convierte en sus sales, en especial para la
aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente
aceptables.
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CN101180306A (zh) | 2005-03-17 | 2008-05-14 | 橘生药品工业株式会社 | 吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物的制备方法 |
UA91546C2 (uk) | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ |
US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
UY29694A1 (es) * | 2005-07-28 | 2007-02-28 | Boehringer Ingelheim Int | Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido |
ATE484499T1 (de) | 2005-08-30 | 2010-10-15 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür |
UY30082A1 (es) | 2006-01-11 | 2007-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Forma cristalina de 1-(1-metiletil)-4`-((2-fluoro-4-metoxifenil)metil)-5`- metil-1h-pirazol-3`-o-b-d-glucopiranosido, un metodo para su preparacion y el uso de la misma para preparar medicamentos |
PE20080697A1 (es) | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
TWI499414B (zh) | 2006-09-29 | 2015-09-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 鈉與葡萄糖第2型共同運輸體(co-transporter 2)的抑制物與其應用方法 |
AR065034A1 (es) * | 2007-01-26 | 2009-05-13 | Boehringer Ingelheim Int | Metodos para prevenir y tratar trastornos neurodegenerativos |
CL2008002427A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2. |
LT2187742T (lt) | 2007-08-23 | 2018-01-10 | Theracos Sub, Llc | (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-chlor-3-benzilfenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2h-piran-3,4,5-triolio dariniai, skirti panaudoti diabeto gydymui |
US8648085B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-D) pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A mudulators for the treatment of CNS disorders |
UA101004C2 (en) | 2007-12-13 | 2013-02-25 | Теракос, Инк. | Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof |
UA105362C2 (en) | 2008-04-02 | 2014-05-12 | Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators |
WO2010018438A2 (en) * | 2008-08-11 | 2010-02-18 | Hetero Research Foundation | Tetrazole glycosides |
NZ604897A (en) | 2008-08-22 | 2014-03-28 | Theracos Sub Llc | Processes for the preparation of sglt2 inhibitors |
PE20110383A1 (es) | 2008-09-08 | 2011-07-15 | Boehringer Ingelheim Int | Pirazolopirimidinonas como inhibidores de la fosfodiesterasa 9a (pde9a) |
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JP5758900B2 (ja) | 2009-09-30 | 2015-08-05 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法 |
NZ598318A (en) | 2009-09-30 | 2014-02-28 | Boehringer Ingelheim Int | Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene |
US10610489B2 (en) | 2009-10-02 | 2020-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof |
US8163704B2 (en) | 2009-10-20 | 2012-04-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
EP2491050A2 (en) | 2009-10-20 | 2012-08-29 | Novartis AG | Glycoside derivative and uses thereof |
JP5696156B2 (ja) | 2009-11-02 | 2015-04-08 | ファイザー・インク | ジオキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2,3,4−トリオール誘導体 |
WO2011070592A2 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Panacea Biotec Ltd. | Novel sugar derivatives |
WO2011153712A1 (en) | 2010-06-12 | 2011-12-15 | Theracos, Inc. | Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor |
PL2603511T3 (pl) | 2010-08-12 | 2017-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Pochodne 6-cykloalkilo-1,5-dihydropirazolo[3,4-d]pirymidyn-4-onu i ich zastosowanie jako inhibitorów PDE9A |
US8809345B2 (en) | 2011-02-15 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
UY33937A (es) | 2011-03-07 | 2012-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina |
US8614195B2 (en) | 2011-04-14 | 2013-12-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
EP2697240B1 (en) | 2011-04-14 | 2015-09-16 | Novartis AG | Glycoside derivatives and uses thereof |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US9193751B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-11-24 | Theracos, Inc. | Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors |
EP2968375B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-06-12 | MSD International GmbH | Methods for preparing sglt2 inhibitors |
US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
HUE041709T2 (hu) | 2013-04-05 | 2019-05-28 | Boehringer Ingelheim Int | Az empagliflozin terápiás alkalmazásai |
US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
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