CN103374049A

CN103374049A - 一种制备5,6,4’-三羟基黄酮-7-0-d-葡萄糖醛酸的方法

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Publication number: CN103374049A
Application number: CN2012101147589A
Authority: CN
Inventors: 李鹏辉; 张伟; 杨兆祥; 张雄波; 王珺; 朱海贝; 陈锦锌; 白奕阳
Original assignee: Kunming Pharmaceutical Corp
Current assignee: Kunming Pharmaceutical Corp
Priority date: 2012-04-18
Filing date: 2012-04-18
Publication date: 2013-10-30
Anticipated expiration: 2032-04-18
Also published as: CN103374049B

Abstract

本发明涉及药物合成领域，公开了一种制备5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸的方法。本发明所述制备5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸的方法以5，6，7，4’-四羟基黄酮为原料，经过全新的合成路线，通过酰化反应、糖苷化反应及碱水解后酸中和三步反应，制得高纯度的5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸。本发明所述制备方法合成路线短、成本低、反应收率高、产品易于纯化，适合于5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸的工业化生产。

Description

一种制备5,6,4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸的方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种制备5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸的方法。

背景技术

5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸，又名灯盏花乙素、野黄芩苷，是从菊科飞蓬属植物短亭飞蓬(Erigeron breviscapus)的全草(又名灯盏细辛)中提取的黄酮类混合物的主要有效成分，分子式为C₂₁H₁₈O₁₂，分子量为462.37，其结构式如式I所示：

临床研究表明5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸对高血压、脑出血、脑血栓形成，脑栓塞多发性神经炎，慢性蛛网膜炎及其后遗症具有较好疗效，并对风湿病、冠心病也有一定疗效。此外大量的研究证实5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸具有抗炎、抗氧化、蛋白激酶抑制剂作用，还具有对糖尿病、肾病、风湿类风湿等疾病的治疗作用。因此，目前5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸临床上广泛用于治疗脑血栓、脑梗塞、多发性神经炎、慢性蛛网膜等脑血管意外所致瘫痪以及冠心病、心绞痛、治疗痛风性关节炎等症。

目前，5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸主要从植物中提取分离得到，提取收率低，提取成本高，不能满足目前研究和生产的需要，极大限制了其在生物医药领域的开发利用。因此采用化学合成法制备5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸具有重要意义。

以化学合成法制备5，6，4’-三羟基黄酮-7O-D-葡萄糖醛酸的专利和文献较多，如公开号分别为CN101538298A、CN101538299A和CN101941999A的中国专利和文献《Total synthesis of scutellarin-7-O-Glucuronide》(崔建梅等，Journal of Asian Natural Products Reasearch，2005，7(4)：655-660)。然而目前的制备方法操作过于繁琐且反应路线过长，收率偏低，更重要的是选择性还原和糖苷化时还用到了价格昂贵且等当量加入的银类化合物、钯炭等，大大增加了生产成本，虽然理论上来说可以使用汞盐代替银盐作为催化剂催化成苷反应，并预期可有较好的结果，但是由于汞盐剧毒，大量使用可能造成环保压力而致成本增高，同时原料药品质量检查也可能会造成很大的障碍，不利于工业化生产。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于针对现有技术中5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸的合成方法路线长、产率低、反应试剂昂贵且用量大、工艺操作繁琐及反应条件苛刻的缺陷，提供一种合成路线短、收率高、成本低地制备5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸的方法。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种制备5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸的方法，包括：

步骤1、5，6，7，4’-四羟基黄酮与酰化试剂发生酰化反应，生成式II所示化合物，其中，所述酰化试剂为特戊酰氯、苯甲酰氯、醋酸酐、醋酸或乙酰氯；

步骤2、式II所示化合物在相转移催化剂存在下与α-溴代三乙酰氧基葡醛酸甲酯发生糖苷化反应，生成式III所示化合物；

步骤3、在无氧条件下无机碱催化式III所示化合物进行水解反应，然后加入无机酸进行中和反应调节反应液PH至2～3，即得；

其中，R选自三甲基乙酰基、苯甲酰基或乙酰基，Me为甲基、Ac为乙酰基。

本发明所述制备方法以5，6，7，4’-四羟基黄酮为原料，经过酰化反应、糖苷化反应及碱水解后酸中和三步反应制备5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸。

首先，本发明所述制备方法步骤15，6，7，4’-四羟基黄酮与酰化试剂发生酰化反应，5，6，7，4’-四羟基黄酮分子中的羟基的氢原子被酰基所取代而生成式II所示化合物，反应方程式如下：

本发明所述酰化试剂为特戊酰氯、苯甲酰氯、醋酸酐、醋酸或乙酰氯，因此，所述5，6，7，4’-四羟基黄酮分子中的羟基的氢原子被三甲基乙酰基、苯甲酰基或乙酰基取代分别生成5，6，7，4’-四特戊酰氧基黄酮、5，6，7，4’-四苯甲酰氧基黄酮和5，6，7，4’-四乙酰氧基黄酮。

优选的，步骤1所述酰化试剂与所述5，6，7，4’-四羟基黄酮的摩尔比为5∶1～50∶1，优选为10∶1～30∶1，更优选为20∶1。

催化剂是指能提高化学反应速率，而本身结构不发生永久性改变的物质。本发明步骤1所述酰化反应优选在催化剂的作用下反应以缩短反应时间、提高反应收率。优选的，步骤1所述酰化反应的催化剂为吡啶、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯中的一种或几种。

本发明步骤1所述酰化反应温度通常为80～300℃，在某些实施例中为100～200℃，在一些实施例中为130℃，在一些实施例中为180℃，在一些实施例中为140℃。

本发明所述酰化反应时间通常为3～20h，在某些实施例中为4～10h，在一些实施例中为6～8h，在一些实施例中为9h，在一些实施例中为4～5h。

本发明所述制备方法步骤2式II所示化合物在相转移催化剂存在下7位酰氧基与α-溴代三乙酰氧基葡醛酸甲酯发生糖苷化反应，生成式III所示化合物，反应方程式如下：

本发明所述制备方法步骤2糖苷化反应在相转移催化剂作用下反应，提高了缩短了反应时间、反应的收率、降低了的成本。优选的，步骤2所述相转移催化剂为正四丁基溴化铵、正四丁基碘化铵、三(3，6-二氧杂庚基)胺、苄基三乙基溴化铵或三辛基甲基氯化铵。

优选的，步骤2所述相转移催化剂与式II所示化合物的摩尔比为0.1∶1～10∶1，优选为0.2∶1～1∶1，更优选为0.5∶1。

溶剂是一种可以溶化固体、液体或气体溶质的液体，继而成为溶液。溶剂不可以对溶质产生化学反应，为惰性，通常拥有比较低的沸点和容易挥发，或是可以由蒸馏来去除，从而留下被溶物。作为优选，本发明所述制备方法步骤2所述糖苷化反应溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或几种。

本发明步骤2所述糖苷化反应温度通常为0～100℃，在某些实施例中为10～30℃，在一些实施例中为室温。

本发明所述糖苷化反应时间通常为3～20h，在某些实施例中为4～6h，在一些实施例中为4h，在一些实施例中为5h。

在一些实施例中，本发明所述制备方法步骤2糖苷化反应在碱性条件下，使七位酚羟基活化。优选的，所述碱为碳酸钾。

本发明所述制备方法步骤3在无氧条件下无机碱催化式III所示化合物水解反应，生成5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸，反应方程式如下：

其中，所述在无氧条件下可以为在氮气、氩气、氦气或其混合气体保护下。

优选的，步骤3所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种。

优选的，步骤3所述无机碱与式III所示化合物的摩尔比为0.1∶1～50∶1，在某些实施例中为10∶1～30∶1，一些实施例中为25∶1，一些实施例中15∶1，一些实施例中26∶1。

本发明所述制备方法步骤3所述水解反应溶剂优选为丙酮、水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃或二氧六环中的一种或几种。

本发明步骤3所述水解反应温度通常为-10～40℃，在某些实施例中为-8～0℃，在一些实施例中为-7℃。

本发明所述水解反应时间通常为1～10h，在某些实施例中为2～4h，在一些实施例中为3h，在一些实施例中为2h，在一些实施例中为4h。

本发明所述方法步骤3在水解反应后加入无机酸中和水解反应液中的无机碱，优选的，所述无机酸为盐酸、硫酸、乙酸、甲酸、硝酸或磷酸中的一种或几种。所述中和反应的温度与所述水解反应温度相似，优选为-10℃～40℃，在一些实施例中-7℃。

本发明所述制备5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸方法以5，6，7，4’-四羟基黄酮为原料，经过全新的合成路线，通过酰化反应、糖苷化反应及碱水解后酸中和三步反应，制得高纯度的5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸本发明所述制备方法合成路线短、成本低、反应收率高、产品易于纯化，适合于5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸的工业化生产。与现有技术相比，本发明所述制备方法具有以下优点：

1、避开了传统工艺常规的反应模式，略去了操作繁琐、收率低、成本高的酰化5，6，7，4’-四羟基黄酮的烃化和选择性还原步骤，缩短了反应路线，大大提高了反应速率和收率，降低了生产成本。

2、对各步反应进行了优化，缩短了反应时间，提高了反应收率并降低了成本。如式III所示化合物的制备采用相转移催化剂，与常规制备工艺糖苷化反应相比大大提高了反应收率、降低了的成本。

3、产物收率高，各步反应收率均达到80％以上。

4、产品纯度高，经HPLC检测5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸纯度可达98％以上。

5、反应原料来源丰富，价格低廉，各步反应低毒环保。

附图说明

图1示实施例1制备的5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸的HPLC检测的色谱图。

具体实施方式

本发明实施例公开了一种制备5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸的方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。实施例中所用原料及试剂均为市售产品，所合成化合物收率计算公式为：实际反应生成量/理论反应生成量×100％。实施例各步骤中反应物的量不影响其他步骤的使用，如果反应产物的量不能满足其他步骤使用时，可以多次制备以满足其他步骤所需的量。

实施例1：

1、5，6，7，4’-四特戊酰氧基黄酮的制备

20g(70mmol)5，6，7，4’-四羟基黄酮溶解于120mL吡啶中，室温下缓慢滴加入173mL特戊酰氯(d＝0.976g/ML，1.4mol)，加热至130℃回流反应6～8小时，TLC检测反应已完全，将反应液冷至约70℃时，加入200mL乙酸乙酯，渐渐有大量白色固体析出。继续搅拌1小时并冷却至室温，于冰箱中静置过夜。过滤，得到5，6，7，4’-四特戊酰氧基黄酮，为类白色固体。干燥后用乙醇重结晶得到5，6，7，4’-四特戊酰氧基黄酮纯品36.6g，白色固体，色谱纯度98.00％以上，收率为84％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.75(2H，d，J＝8.6Hz)， 7.13(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.6Hz)，6.48(1H，s)，1.59(9H，s)，1.54(9H，s)，1.52(9H，s)，1.51(9H，s).

2、5，6，4’-三特戊酰氧基黄酮-7-0-D-三乙酰氧基葡萄糖醛酸甲酯的制备

18g(130mmol)碳酸钾中加入80mL二甲基甲酰胺和80ml丙酮的混合溶液，搅拌约五分钟后依次加入6.23g(10mmol)5，6，7，4’-四特戊酰氧基黄酮、1.6g(5mmol)四丁基溴化铵和12g(30mmol)α-溴代三乙酰氧基葡葡萄糖醛酸甲酯。室温反应四小时后经TLC检测反应已完全。向反应液中加入150mL水和150mL二氯甲烷，转移至分液漏斗中，分出有机相，水相用二氯甲烷100mL萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，得到5，6，4’-三特戊酰氧基黄酮-7-0-D-三乙酰氧基葡萄糖醛酸甲酯粗产物，乙醇重结晶，得到5，6，4’-三特戊酰氧基黄酮-7-0-D-三乙酰氧基葡萄糖醛酸甲酯纯品7.3g，产率85％，经HPLC检测，纯度在98％以上。1H-NMR(400MHz，DMSO)，δ(ppm)：8.10(2H，d，J＝8.6Hz)，7.53(1H，s)，7.37(2H，d，J＝8.6Hz)，6.56(1H，s)，6.45(1H，d，J＝7.8Hz)，5.88(1H，d，J＝7.8Hz)，5.47(1H，m)，5.20(1H，m)，5.10(1H，m)，4.84(1H，d，J＝10Hz)，3.85(3H，s)，2.51(3H，s)，2.47(3H，s)，2.33(3H，s)，1.75(9H，s)，1.73(9H，s)，1.72(9H，s).

3、5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸的制备

17g(20mmol)5，6，4’-三特戊酰氧基黄酮-7-0-D-三乙酰氧基葡萄糖醛酸甲酯中加入200mL丙酮和200mL水的混合溶剂，在-7℃氮气保护下缓慢滴加10％的NaOH水溶液200mL，搅拌反应约三小时后，经TLC监测反应已完全。-7℃下缓缓向反应液中滴加2mol/L盐酸水溶液中和反应液至PH为2～3，持续搅拌一小时并逐渐升至室温，反应液中渐渐有黄色固体5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸析出。室温下静置过夜，过滤，滤饼用适量水和丙酮洗，干燥后用乙醇重结晶得到5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸纯品4g，收率为87％。HPLC检测，纯度为99.11％，HPLC检测的色谱图见图1，统计结果见表1。1H-NMR(400MHz，DMSO)，δ(ppm)：10.41(1H，s)，8.63(1H，s)，7.94(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(1H，s)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，6.86(1H，s)，5.51-5.31(3H，br)，5.28(1H，d，J＝7.5Hz)，4.11(2H，d，J＝9.6Hz)，3.43(4H，m).

表1HPLC检测的色谱分析结果

峰编号	保留时间(min)	面积	面积百分比(％)
				1	11.307	9964864	99.11
2	12.119	6279	0.06
				3	13.085	38240	0.38
4	13.558	45180	0.45

实施例2：

1、5，6，7，4’-四苯甲酰氧基黄酮的制备

10g(35mmol)5，6，7，4’-四羟基黄酮溶解于70mL吡啶中，室温搅拌下缓慢加入81mL苯甲酰氯(d＝1.212，700mmol)，加热至180℃回流反应约9小时，TLC检测反应已完全，将反应液冷至约70℃时，加入90mL乙酸乙酯，渐渐有大量白色固体析出。继续搅拌1小时并冷却至室温，于冰箱中静置过夜。过滤，得到5，6，7，4’-四苯甲酰氧基黄酮，为类白色固体。干燥后用乙醇重结晶得到5，6，7，4’-四苯甲酰氧基黄酮纯品19.9g，类白色产品，色谱纯度98.0％以上，收率为81％。1H-NMR(400MHz，DMSO)，δ(ppm)：8.56(2H，d，J＝8.9Hz)，8.55(2H，d，J＝8.9Hz)，8.54(2H，d，J＝8.9Hz)，8.52(2H，d，J＝8.9Hz)，8.10(2H，d，J＝8.6Hz)，8.06(1H，m)，8.09-8.01(4H，m)，7.95(2H，d，J＝8.7Hz)，7.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.92(2H，d，J＝8.7Hz)，7.91(2H，d，J＝8.6Hz)，7.67(2H，d，J＝8.6Hz)，7.43(1H，s)，6.98(1H，s).

2、5，6，4’-三苯甲酰氧基黄酮-7-0-D-三乙酰氧基葡萄糖醛酸甲酯的制备

18g(130mmol)碳酸钾中加入100mL二甲基甲酰胺和100ml丙酮的混合溶液，搅拌约五分钟后依次加入14g(20mmol)5，6，7，4’-四苯甲酰氧基黄酮、3.2g(10mmol)三(3，6-二氧杂庚基)胺和24g(30mmol)α-溴代乙酰化葡醛酸甲酯。室温反应五小时后经TLC检测反应已完全。向反应液中加入150mL水和150mL二氯甲烷，转移至分液漏斗中，分出有机相，水相用二氯甲烷100mL萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，得到5，6，4’-三苯甲酰氧基黄酮-7-0-D-三乙酰氧基葡萄糖醛酸甲酯粗品，所得粗品用150mL乙醇进行重结晶，得到5，6，4’-三苯甲酰氧基黄酮-7-0-D-三乙酰氧基葡萄糖醛酸甲酯纯品15.2g，收率为83％，经HPLC检测，纯度在98％以上。1H-NMR(400MHz，DMSO)，δ(ppm)：8.76(2H，d，J＝8.9Hz)，8.67(2H，d，J＝8.9Hz)，8.58 (2H，d，J＝8.9Hz)，8.52(2H，d，J＝8.9Hz)，8.31(2H，d，J＝8.6Hz)，8.16(1H，m)，8.11-8.04(4H，m)，7.96(2H，d，J＝8.7Hz)，7.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.91(2H，d，J＝8.7Hz)，7.87(2H，d，J＝8.6Hz)，7.64(2H，d，J＝8.6Hz)，6.99(1H，s)，6.97(1H，s)，6.47(1H，d，J＝7.8Hz)，5.95(1H，d，J＝7.8Hz)，5.56(1H，m)，5.29(1H，m)，5.16(1H，m)，4.91(1H，d，J＝10Hz)，3.94(3H，s)，2.62(3H，s)，2.56(3H，s)，2.42(3H，s).

3、5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸的制备

9.1g(10mmol)5，6，4’-三苯甲酰氧基黄酮-7-0-D-三乙酰氧基葡萄糖醛酸甲酯中加入100mL丙酮和100mL水的混合溶剂，在-7℃氮气保护下缓慢滴加10％的氢氧化钾水溶液85mL，搅拌反应约两小时后，经TLC监测反应已完全。-7℃下缓缓向反应液中滴加2mol/L盐酸水溶液中和反应液至PH为2～3，持续搅拌一小时并逐渐升至室温，反应液中渐渐有黄色固体5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸析出。室温下静置过夜，过滤，滤饼用适量水和丙酮洗，干燥后用乙醇重结晶得到5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸3.9g，收率为85％。HPLC检测，纯度达98.00％以上，核磁鉴定结果与实施例1结果一致。

实施例3：

1、5，6，7，4’-四乙酰氧基黄酮的制备

10g(35mmol)5，6，7，4’-四羟基黄酮溶解于50mL吡啶中，室温下缓慢滴加入30mL醋酐(d＝1.08，400mmol)，加热至140℃回流反应4～5小时，TLC检测反应已完全。将反应液冷至约70℃时，加入90mL乙酸乙酯，渐渐有大量白色固体析出。继续搅拌1小时并冷却至室温，于冰箱中静置过夜。过滤，得到5，6，7，4’-四乙酰氧基黄酮，为类白色固体。干燥后用乙醇重结晶得类白色5，6，7，4’-四乙酰氧基黄酮纯品13.7g，色谱纯度98.00％以上，收率为86％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.64(2H，d，J＝8.7Hz)，7.03(1H，s)，7.02(2H，d，J＝8.6Hz)，6.39(1H，s)，2.21(3H，s)，2.14(3H，s)，2.12(3H，s)，2.11(3H，s).

2、5，6，4’-三乙酰氧基黄酮-7-0-D-三乙酰氧基葡萄糖醛酸甲酯的制备

18g(130mmol)碳酸钾中加入80mL二甲基甲酰胺和80ml丙酮的混合溶液，搅拌约五分钟后依次加入4.54g(10mmol)5，6，7，4’-四乙酰氧基黄酮、1.6g(5mmol)四丁基溴化铵和12g(30mmol)溴代葡醛酸甲酯。室温反应四小时后经TLC检测反应已完全。向反应液中加入100mL水和100mL二氯甲烷，转移至分液漏斗中，分出有机相，水相用二氯甲烷100mL萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，得5，6，4’-三乙酰氧基黄酮-7-0-D-三乙酰氧基葡萄糖醛酸甲酯粗产品。乙醇进行重结晶，得到5，6，4’-三乙酰氧基黄酮-7-0-D-三乙酰氧基葡萄糖醛酸甲酯纯品6.2g，产率85％，经HPLC检测，纯度在98％以上。1H-NMR(500MHz，DMSO)，δ(ppm)：8.10(2H，d，J＝8.6Hz)，7.53(1H，s)，7.37(2H，d，J＝8.6Hz)，6.88(1H，s)，5.88(1H，d，J＝7.8Hz)，5.47(1H，m)，5.20(1H，m)，5.10(1H，m)，4.84(1H，d，J＝10Hz)，3.65(3H，s)，2.33(3H，s)，2.31(3H，s)，2.27(3H，s)，2.02(3H，s)，2.01(3H，s)，1.99(3H，s).

3、5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸的制备

7.3g(10mmol)5，6，4’-三乙酰氧基黄酮-7-0-D-三乙酰氧基葡萄糖醛酸甲酯中加入100mL丙酮和100mL水的混合溶剂，在-7℃氮气保护下缓慢滴加10％的氢氧化锂水溶液110mL，搅拌反应约四小时后，经TLC监测反应已完全。-7℃下缓缓向反应液中滴加2mol/L盐酸水溶液中和反应液至PH为2～3，持续搅拌一小时并逐渐升至室温，反应液中渐渐有黄色固体5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸析出。室温下静置过夜，过滤，滤饼用适量水和丙酮洗，干燥后用乙醇重结晶得到5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸3.8g，收率为83％。HPLC检测，纯度达98.00％以上，核磁鉴定结果与实施例1结果一致。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims

1.一种制备5，6，4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸的方法，其特征在于，包括：

2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1所述酰化试剂与所述5，6，7，4’-四羟基黄酮的摩尔比为5∶1～50∶1。

3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1所述酰化反应的催化剂为吡啶、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1所述酰化反应的反应温度为80～300℃，反应时间为3～20小时。

5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2所述相转移催化剂为正四丁基溴化铵、正四丁基碘化铵、三(3，6-二氧杂庚基)胺、苄基三乙基溴化铵或三辛基甲基氯化铵。

6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2所述相转移催化剂与式II所示化合物的摩尔比为0.1∶1～10∶1。

7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2所述糖苷化反应溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或几种。

8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2所述糖苷化反应温度为0～100℃，反应时间为3～20小时。

9.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤3所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种。

10.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤3所述无机碱与式III所示化合物的摩尔比为0.1∶1～50∶1。

11.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤3所述水解反应溶剂为丙酮、水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃或二氧六环中的一种或几种。

12.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤3所述反应温度为-10℃～40℃，反应时间为1～10小时。

13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3所述无机酸为盐酸、硫酸、乙酸、甲酸、硝酸或磷酸中的一种或几种。