TW202128646A - 氰基取代吡啶及氰基取代嘧啶類化合物、製備方法及其應用 - Google Patents

氰基取代吡啶及氰基取代嘧啶類化合物、製備方法及其應用 Download PDF

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Abstract

本發明涉及一種氰基取代吡啶及氰基取代嘧啶類化合物、製備方法及其應用，具體涉及式（I）所示化合物、其異構體、水合物、溶劑化物、其藥學上可接受的鹽及其前藥，其製備方法及其在製備作為激酶抑制劑的藥物中的應用。本發明化合物對FGFR4及突變型FGFR4V550L等激酶均具有良好的抑制活性。

Description

氰基取代吡啶及氰基取代嘧啶類化合物、製備方法及其應用
本發明涉及一種氰基取代吡啶及氰基取代嘧啶類化合物，其藥學上可接受的鹽，異構體，水合物，溶劑化物，或前藥，及其製備方法和用途。
細胞中FGFR的激活突變或擴增可導致FGF-FGFR 訊號通路的過度激活，使得細胞獲得過度增殖、逃避凋亡、容易遷移等致癌特性，所以FGFRs可作為直接或間接腫瘤治療的靶標。FGFR主要分為4 種亞型，分別為FGFR1、FGFR2、FGFR3 和FGFR4。各亞型均具有受體酪氨酸激酶的一般結構特點：與配體結合的胞外區、跨膜區和受體磷酸化的胞內區。當配體與受體特異性結合後，誘導FGFR 自身磷酸化，進而二聚化，使得其結構域從非活性狀態轉變為活性狀態。活化的FGFR又與胞內的激酶互相靠近，相互磷酸化，從而激活下游一系列的相關訊號通路，最終刺激細胞的增殖、分化，抑制細胞凋亡。由於FGFR 在腫瘤的發生發展中有重要的作用，針對FGFR 的靶向治療成為臨床研究的熱點領域。已有的靶向FGFR 的藥物，按照其來源可分為兩類：第一類是化學小分子抑制劑，它可以競爭性或非競爭性的與FGFR 胞內激酶結構域結合，抑制FGFR 的自身磷酸化、二聚化和催化下游蛋白磷酸化的能力，從而抑制FGFR訊號通路。第二類是生物單抗或多肽抑制劑，它可以與FGFR 的胞外區結合，阻止FGF 與FGFR 的結合，從而抑制FGFR 的活化，阻斷FGFR訊號的轉導(Seiji Mori, Yoshikazu Takada, Med. Sci. 2013, 1, 20-36)。
小分子酪氨酸激酶抑制劑通過阻斷胞內激酶與ATP結合的活性，阻斷細胞增殖訊號。由於FGFR1、FGFR2、FGFR3激酶域的結構相似，現階段研發的針對這三個激酶的抑制劑效果相差不大，然而，FGFR4激酶域與FGFR1-3激酶域存在一定差異，因此許多能有效抑制FGFR1-3的抑制劑對FGFR4效果不佳。如近幾年處於臨床試驗階段的AZD-4547、Infigratinib、CH-5183284、E-7090、BAY-1163877、INCB-54828等針對的是FGFR1/2/3靶標，FGF-401、BLU-554針對的是FGFR4靶標。小分子FGFR抑制劑可分為：1）ATP競爭性可逆抑制劑、2）共價結合不可逆抑制劑、3）ATP非競爭性抑制劑 (伍代朝等, 腫瘤防治研究2017,44(1):61-65)。
AZD-4547是與FGFR作用呈直線型的小分子選擇性ATP競爭性可逆抑制劑。從FGFR1/AZD-4547 的蛋白−配體複合物共晶結構可以看出，AZD-4547 的3-氨基吡唑母環與鉸鏈區的Ala564和Glu562有3個氫鍵作用，3,5-二甲氧基苯基側鏈伸入鉸鏈區向內的疏水口袋，對位手性呱嗪取代的苯甲醯基，與伸向鉸鏈區外的近溶劑端結構域發生親水或疏水的相互作用。在這些作用下，整個分子呈一種直線形式***FGFR1 的ATP 結合區域, 與FGFR1 蛋白緊密結合。具有類似直線型作用的化合物還包括BGJ-398、CH-5183284和ASP-5878。
JNJ-42756493與FGFR 作用呈T型的小分子選擇性ATP競爭性可逆抑制劑，從JNJ-42756493/FGFR1共晶結構可以看出，JNJ-42756493的喹喔啉母環1位N與鉸鏈區的Ala564 形成一個氫鍵，3,5-二甲氧基苯基側鏈占據鉸鏈區向裏的疏水口袋，而異丙胺側鏈與鉸鏈區向下的口袋有親水或疏水的作用，異丙胺的NH與Asp641 也有一個氫鍵作用。
由於蛋白ATP 結合位點的鉸鏈區與FGFR1、2 和3 有1個不同的半胱氨酸殘基，而此位點FGFR1、2 和3 為酪氨酸殘基。從這個結構上的微小差異出發，發現具有奈莫耳級抑制活性的FGFR選擇性抑制劑PD173074，在此基礎上發現了可特異性抑制FGFR4 的2-氨基喹唑啉類衍生物，當氨基的β位上引入1個丙烯醯胺的取代基時獲得化合物BLU-9931, 發現其丙烯醯胺可與FGFR4 的Cys552產生不可逆的共價結合，其對FGFR4抑制活性IC50 為3nmol/L，其選擇性比FGFR1/2/3分別高297、184和50倍。通過對BLU-9931的進一步結構優化，發現BLU-554是選擇性FGFR4共價不可逆抑制劑，並於2015 年9 月獲得了FDA 批准用於治療肝細胞癌的臨床試驗。TAS-120和PRN-1371也是FGFR共價抑制劑，對FGFR 各亞型的酶抑制活性均可達到奈莫耳水平。
ARQ-087為非ATP競爭性的抑制劑，其對FGFR1、2 和3 的選擇性比FGFR4 有8 倍以上的優勢。
FGFR的改變已與多種人類癌症相關聯，包括骨髓瘤、乳腺癌、胃癌、結腸癌、膀胱癌、胰腺癌及肝細胞癌。FGFR的小分子抑制劑可分為泛FGFR和FGFR4特異性小分子抑制劑。由於FGFR1、FGFR2、FGFR3激酶域的結構相似，現階段研發的針對這三個激酶的抑制劑效果相差不大。據報導FGFR4尤其在肝癌中起重要作用( PLoS One ,2012，第7卷,36713 )。FGFR4激酶域與FGFR1-3激酶域存在一定差異，因此許多能有效抑制FGFR1-3的抑制劑對FGFR4效果不佳。
為了提高小分子抑制劑對FGFR4激酶域的選擇性並減少不良反應，H3生物醫藥公司在專利WO 2015057938 A1 (公開日20150423) Pyrimidines as FGFR4 inhibitors and their preparation和WO 2015057963 A1 (公開日20150423) N-Aryl-heteroarylamines as FGFR4 inhibitors and their preparation中公開了FGFR4特異性抑制劑，其中H3B-6527已進入FDA一期臨床階段，並獲得孤兒藥資格，其結構如下：
Figure 02_image003
H3B-6527對FGF19基因擴增的細胞具有强抗腫瘤活性，且在小鼠和猴的動物模型中沒有膽汁酸相關的不良反應。但是H3B-6527單一給藥僅控制癌細胞生長而無法清除癌細胞（Cancer Res; 77(24) December 15, 2017）。H3B-6527對關鍵位點V550L或V550突變導致的耐藥性使療效降低或失效，如何突破這些導致耐藥的基因突變的限制將成為下一階段FGFR4抑制劑研究的重點。
針對FGFR4靶標的抑制劑有許多優點，尤其是其優異的選擇性和抗突變性。目前上市的藥物很少，因此，發現這類以FGFR4為靶標的小分子抑制劑會有更好的治療效果和應用前景。研發出全新的、對FGFR4高選擇性的、藥效强的抑制劑成為臨床中亟待解决的問題。
本發明所提供式（I）表示的化合物，其藥學上可接受的鹽，異構體，水合物，溶劑化物，或前藥，其可用作治療或預防由酪氨酸激酶FGFR4引起的疾病，包括酪氨酸激酶FGFR4受體的某些變種。
Figure 02_image001
式 (I) 式(I)中， X為N或CH； L為-O-、-S-、
Figure 02_image006
、
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image012
或者-NR5 -，其中，R5 和R6 各自獨立地為氫、甲基、乙基、丙基或者異丙基； R1 為
Figure 02_image014
； R2 為氫、鹵素、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基； R3 選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1 -C6 烷基、鹵代C1 -C6 烷基、鹵代C1 -C3 烷氧基、C3 -C6 環烷基、C2 -C3 炔基、C2 -C3 烯基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷硫基、單或雙C1 -C3 烷基氨基、C3 -C4 環烷基氧基、C3 -C4 環烷基取代的C1 -C3 烷基、氰基取代的C1 -C3 烷基、氨基甲醯基取代的C1 -C3 烷基、或以下基團：
Figure 02_image016
Figure 02_image018
q為1-3的整數， Rs 選自-H、C1 -C3 烷基，Rp 選自-H、C1 -C3 烷基， R'、R''分別獨立地為-H、C1 -C3 烷基、C3 -C4 環烷基， R7 選自-H、鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1 -C3 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C3 烷氧基、單或雙C1 -C3 烷基取代的氨基； R4 為-T1 -R8 或-T2 -R9 ， T1 為：
Figure 02_image020
T2 為：
Figure 02_image022
p1為0-4的整數，p2為2-4的整數，p3為0-1的整數， Rp 為 -H或C1- C3 烷基， R8 選自-H、鹵素、羥基、氨基、氰基、C1 -C6 烷基、鹵代C1 -C6 烷基、鹵代C1 -C3 烷氧基、C3 -C6 環烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷硫基、單或雙C1 -C3 烷基氨基、或者被1-2個選自羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C3 烷氧基、甲醯基、乙醯基、丙醯基、異丙醯基、羥基取代的C1 -C3 烷基、羧基取代的C1 -C3 烷基、氧代、C1 -C3 烷基取代或非取代的4-6元雜脂環基、或-NR10 R11 中的相同或不同的取代基所取代或非取代的4-6元雜脂環基， R10 、R11 各自獨立地選自-H、C1 -C6 烷基、C3 -C4 環烷基、羥基取代的C2 -C6 烷基、氰基取代的C1 -C2 烷基、C1 -C3 烷氧基取代的C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷硫基取代的C1 -C3 烷基、鹵代C1 -C3 烷基、甲碸基取代C1 -C3 烷基、單或雙C1 -C3 烷氨基取代C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基取代或非取代的4-6元雜脂環基，或者R10 、R11 與其相連的氮原子構成被1-2個選自-H、羥基、氧代、鹵素、C1 -C3 烷氧基取代C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基碸基、氰基、氨基、C1 -C3 醯基、C1 -C3 烷基、單或雙C1 -C3 烷氨基、羥基取代的C2 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基中的相同或不同的取代基所取代或非取代的4-6元雜脂環基， 所述4-6元雜脂環基含1-2個選自N、O或S的雜原子； R9 選自-H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、被1-2個選自羥基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、甲醯基、乙醯基、丙醯基、異丙醯基中的相同或不同的取代基所取代或者非取代的4-6元雜脂環基， R9 中所述4-6元雜脂環基中含1-2個選自N、O或S的雜原子； 且，當R1 為
Figure 02_image014
、R4 為4-乙基-呱嗪-1-基且L為-O-或者
Figure 02_image008
時，R2 和R3 不同時為氫。
在優選的方案中，R2 為-H、-F、-Cl、甲基或甲氧基。
在優選的方案中，R3 選自-H、-F、-Cl、-Br、羥基、羧基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基氧基、環丁基氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基、乙烯基、環丙基、環丁基、環丙基甲基、環丁基甲基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、或以下基團：
Figure 02_image016
Figure 02_image025
q為2-3的整數， Rs 選自-H、甲基、乙基，Rp 選自-H、甲基、乙基， R'、R''分別獨立的選自-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基， R7 選自-H、-F、羥基、氰基、羧基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基。 在進一步的優選方案中，R3 選自-H、-F、-Cl、羥基、羧基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基氧基、環丁基氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環丙基甲基、環丁基甲基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、氨基甲醯基（NH2 CO-）、甲碸基。 在優選的方案中，R4 為 -T1 -R8 ， T1 選自：
Figure 02_image027
p1為0-3的整數，p2為2-3的整數； Rp 選自 -H、甲基、乙基； R8 選自 -H、F、-Cl、羥基、氨基、氰基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、己基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基或以下基團：
Figure 02_image029
R12 為 -H、-F、甲基、乙基， R13 為 -H、-F、羥基、羥甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、或 –NR15 R16 ， R14 為 -H、-F、甲基、乙基、丙基、異丙基、
Figure 02_image031
，其中，R17 為 -H、-F、甲基、乙基、丙基、異丙基， Rs1 、Rs2 分別獨立地選自 H、甲基； R15 、R16 分別獨立地為 -H、甲基、乙基、丙基、異丙基、羥乙基、羥丙基、氰基甲基、氰基乙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、異丙氧基乙基、異丙氧基丙基、環丙基、環丁基、二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二乙氨基乙基、二乙氨基丙基、甲基乙基氨基乙基、甲基乙基氨基丙基、氟乙基、氟丙基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、乙硫基乙基、乙硫基丙基、異丙硫基乙基、異丙硫基丙基、甲碸基乙基、甲碸基丙基、乙碸基乙基、乙碸基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-羥基-3-甲基丁基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基，或者R15 、R16 與其相連的氮原子構成取代或非取代的4-6元雜脂環基，選自以下基團：
Figure 02_image033
R18 選自 -H、甲基、乙基、甲醯基、乙醯基、羥乙基、羥丙基、氟乙基、氟丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、甲碸基、乙碸基， R19 和R20 各自獨立地選自 -H、甲基、乙基、羥基、氰基、氟、甲醯基、乙醯基、羥乙基、羥丙基、氟乙基、氟丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、甲碸基、乙碸基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基。
在進一步的優選方案中，R4 為 -T1 -R8 ， T1 選自：
Figure 02_image035
p1為0，p2為2-3的整數； Rp 選自 -H、甲基、乙基； R8 選自甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基或以下基團：
Figure 02_image037
R12 為 -H、-F、甲基、乙基， R13 為-H、-NR15 R16 ， R14 為 -H、甲基、乙基、丙基、異丙基、
Figure 02_image031
，其中，R17 為甲基、乙基、丙基、異丙基， Rs1 、Rs2 分別獨立地選自 H、甲基； R15 、R16 分別獨立地為 -H、甲基、乙基、丙基、異丙基、羥乙基、羥丙基、氰基甲基、氰基乙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、異丙氧基乙基、異丙氧基丙基、環丙基、環丁基、二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二乙氨基乙基、二乙氨基丙基、甲基乙基氨基乙基、甲基乙基氨基丙基、氟乙基、氟丙基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、乙硫基乙基、乙硫基丙基、異丙硫基乙基、異丙硫基丙基、甲碸基乙基、甲碸基丙基、乙碸基乙基、乙碸基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-羥基-3-甲基丁基、氧雜環丁-3-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2H-吡喃-4-基，或者R15 、R16 與其相連的氮原子構成取代或非取代的4-6元雜脂環基，選自以下基團：
Figure 02_image040
R18 選自 -H、甲基、乙基、甲醯基、乙醯基、羥乙基、羥丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、甲碸基、乙碸基， R19 和R20 各自獨立地選自 -H、甲基、乙基、羥基、氰基、氟、羥乙基、羥丙基、氟乙基、氟丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、甲碸基、乙碸基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基。
在進一步的優選方案中，R4 為
Figure 02_image042
R12 為 -H、-F、甲基、乙基， R13 為-H、-NR15 R16 ， Rs1 、Rs2 為 H， R15 、R16 分別獨立地為 -H、甲基、乙基、丙基、異丙基、羥乙基、羥丙基、氰基甲基、氰基乙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、異丙氧基乙基、異丙氧基丙基、環丙基、環丁基、二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二乙氨基乙基、二乙氨基丙基、甲基乙基氨基乙基、甲基乙基氨基丙基、氟乙基、氟丙基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、乙硫基乙基、乙硫基丙基、異丙硫基乙基、異丙硫基丙基、甲碸基乙基、甲碸基丙基、乙碸基乙基、乙碸基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-羥基-3-甲基丁基、氧雜環丁-3-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2H-吡喃-4-基，或者R15 、R16 與其相連的氮原子構成取代或非取代的4-6元雜脂環基，選自以下基團：
Figure 02_image040
R18 選自 -H、甲基、乙基、甲醯基、乙醯基、羥乙基、羥丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、甲碸基、乙碸基， R19 和R20 各自獨立地選自 -H、甲基、乙基、羥基、氰基、氟。
根據本發明的一個方面，提供一種式(I)所示化合物、其異構體、水合物、溶劑化物、其藥學上可接受的鹽及其前藥，
Figure 02_image001
式(I) 式(I)中， X為N或CH； L為-O-、-S-、
Figure 02_image006
、
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image012
或者-NR5 -，其中，R5 和R6 各自獨立地為氫、甲基、乙基、丙基或者異丙基； R1 為
Figure 02_image014
； R2 為-H、-F、-Cl、甲基或甲氧基； R3 選自-H、-F、-Cl、-Br、羥基、羧基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基氧基、環丁基氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基、乙烯基、環丙基、環丁基、環丙基甲基、環丁基甲基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、或以下基團：
Figure 02_image016
Figure 02_image025
q為2-3的整數， Rs 選自-H、甲基、乙基，Rp 選自-H、甲基、乙基， R'、R''分別獨立的選自-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基， R7 選自-H、-F、羥基、氰基、羧基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基； R4 為 -T1 -R8 ， T1 選自：
Figure 02_image027
p1為0-3的整數，p2為2-3的整數； Rp 選自 -H、甲基、乙基； R8 選自 -H、F、-Cl、羥基、氨基、氰基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、己基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基或以下基團：
Figure 02_image029
R12 為 -H、-F、甲基、乙基， R13 為 -H、-F、羥基、羥甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、或 –NR15 R16 ， R14 為 -H、-F、甲基、乙基、丙基、異丙基、
Figure 02_image031
，其中，R17 為 -H、-F、甲基、乙基、丙基、異丙基， Rs1 、Rs2 分別獨立地選自 -H、甲基； R15 、R16 分別獨立地為 -H、甲基、乙基、丙基、異丙基、羥乙基、羥丙基、氰基甲基、氰基乙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、異丙氧基乙基、異丙氧基丙基、環丙基、環丁基、二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二乙氨基乙基、二乙氨基丙基、甲基乙基氨基乙基、甲基乙基氨基丙基、氟乙基、氟丙基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、乙硫基乙基、乙硫基丙基、異丙硫基乙基、異丙硫基丙基、甲碸基乙基、甲碸基丙基、乙碸基乙基、乙碸基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-羥基-3-甲基丁基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基，或者R15 、R16 與其相連的氮原子構成取代或非取代的4-6元雜脂環基，選自以下基團：
Figure 02_image033
R18 選自 -H、甲基、乙基、甲醯基、乙醯基、羥乙基、羥丙基、氟乙基、氟丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、甲碸基、乙碸基， R19 和R20 各自獨立地選自 -H、甲基、乙基、羥基、氰基、氟、甲醯基、乙醯基、羥乙基、羥丙基、氟乙基、氟丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、甲碸基、乙碸基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基， 且，當R4 為4-乙基-呱嗪-1-基、L為-O-或者
Figure 02_image008
時，R2 和R3 不同時為氫。
在優選的方案中，L為-O-，且，當R4 為4-乙基-呱嗪-1-基時，R2 和R3 不同時為氫。
在進一步優選的方案中，X為N； L為-O-； R1 為
Figure 02_image014
； R2 為-H、-F、-Cl、甲基或甲氧基； R3 選自-H、-F、-Cl、羥基、羧基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基氧基、環丁基氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環丙基甲基、環丁基甲基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、氨基甲醯基（NH2 CO-）、甲碸基； R4 為 -T1 -R8 ， T1 選自：
Figure 02_image035
p1為0，p2為2-3的整數； Rp 選自 -H、甲基、乙基； R8 選自甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基或以下基團：
Figure 02_image037
R12 為 -H、-F、甲基、乙基， R13 為-H、-NR15 R16 ， R14 為 -H、甲基、乙基、丙基、異丙基、
Figure 02_image031
，其中，R17 為甲基、乙基、丙基、異丙基， Rs1 、Rs2 分別獨立地選自 H、甲基； R15 、R16 分別獨立地為 -H、甲基、乙基、丙基、異丙基、羥乙基、羥丙基、氰基甲基、氰基乙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、異丙氧基乙基、異丙氧基丙基、環丙基、環丁基、二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二乙氨基乙基、二乙氨基丙基、甲基乙基氨基乙基、甲基乙基氨基丙基、氟乙基、氟丙基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、乙硫基乙基、乙硫基丙基、異丙硫基乙基、異丙硫基丙基、甲碸基乙基、甲碸基丙基、乙碸基乙基、乙碸基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-羥基-3-甲基丁基、氧雜環丁-3-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2H-吡喃-4-基，或者R15 、R16 與其相連的氮原子構成取代或非取代的4-6元雜脂環基，選自以下基團：
Figure 02_image040
R18 選自 -H、甲基、乙基、甲醯基、乙醯基、羥乙基、羥丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、甲碸基、乙碸基， R19 和R20 各自獨立地選自 -H、甲基、乙基、羥基、氰基、氟、羥乙基、羥丙基、氟乙基、氟丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、甲碸基、乙碸基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基； 且，當R4 為4-乙基-呱嗪-1-基、L為-O-或者
Figure 02_image008
時，R2 和R3 不同時為氫。
在進一步優選的方案中，X為N； L為-O-； R1 為
Figure 02_image014
； R2 為-H、-F、-Cl、甲基或甲氧基； R3 選自-H、-F、-Cl、羥基、羧基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基氧基、環丁基氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環丙基甲基、環丁基甲基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、氨基甲醯基（NH2 CO-）、甲碸基； R4 為
Figure 02_image042
R12 為 -H、-F、甲基、乙基， R13 為-H、-NR15 R16 ， Rs1 、Rs2 為 H， R15 、R16 分別獨立地為 -H、甲基、乙基、丙基、異丙基、羥乙基、羥丙基、氰基甲基、氰基乙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、異丙氧基乙基、異丙氧基丙基、環丙基、環丁基、二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二乙氨基乙基、二乙氨基丙基、甲基乙基氨基乙基、甲基乙基氨基丙基、氟乙基、氟丙基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、乙硫基乙基、乙硫基丙基、異丙硫基乙基、異丙硫基丙基、甲碸基乙基、甲碸基丙基、乙碸基乙基、乙碸基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-羥基-3-甲基丁基、氧雜環丁-3-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2H-吡喃-4-基，或者R15 、R16 與其相連的氮原子構成取代或非取代的4-6元雜脂環基，選自以下基團：
Figure 02_image040
R18 選自 -H、甲基、乙基、甲醯基、乙醯基、羥乙基、羥丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、甲碸基、乙碸基， R19 和R20 各自獨立地選自 -H、甲基、乙基、羥基、氰基、氟。
根據本申請的一些實施方案，所述化合物的藥學上可接受的鹽為選自所述化合物的鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、羥基乙酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、安息香酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、2-萘磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、環己氨基磺酸鹽、水楊酸鹽、己糖酸鹽、三氟乙酸鹽、鋁鹽、鈣鹽、氯普魯卡因鹽、膽鹼鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽中的一種或多種。
本發明的另一方面涉及所述式（I）的化合物、其異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥在製備治療與酪氨酸激酶FGFR4相關的疾病及自身免疫疾病的藥物中的應用，其中，所述與酪氨酸激酶FGFR4相關的疾病及自身免疫疾病包括眼底疾病、乾眼症、銀屑病、白癜風、皮炎、斑禿、類風濕性關節炎、結腸炎、多重硬化、系統性紅斑狼瘡、克羅恩病、動脉粥樣化、肺纖維化、肝纖維化、骨髓纖維化、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、卵巢癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、子宮內膜癌、***癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃腸間質瘤、甲狀腺癌、慢性粒細胞白血病、急性髓細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、腦瘤、B 細胞和 T 細胞淋巴瘤、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、膽道癌肉瘤、膽管癌。
本發明的又一方面提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括本申請的式（I）所示的化合物、其異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
根據本申請的一些實施方案，該藥物組合物還可以包括一種或多種其他治療劑。
本發明還涉及一種治療酪氨酸激酶FGFR4介導的疾病或病症的方法，其包括對有需要的患者(人或其他哺乳動物，尤其是人) 給藥治療有效量的式(I)化合物或其鹽，所述酪氨酸激酶FGFR4介導的疾病或病症包括前述提及的那些。
「」
除非另有說明，在本申請(包括說明書和權利要求書)中使用的以下術語具有下面給出的定義。在本申請中，除非另外說明，使用「或」或「和」意味著「和/或」。此外，術語「包括」以及其它形式的使用，例如「包含」、「含有”和「具有」，不是限制性的。本文使用的章節標題僅僅是為了組織的目的，而不應解釋為對所述的主題的限制。
除非有特殊說明，烷基表示具有指定數目碳原子的飽和直鏈、支鏈烴基，術語C1 -C6 烷基表示含有1至6個碳原子的烷基部分，同理C1 -C3 烷基表示含有1至3個碳原子的烷基部分，比如，C1 -C6 烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、n-戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、n-己基、2-己基和2-甲基戊基等。
當取代基術語例如「烷基」與其它取代基術語組合使用時，例如在術語「C1 -C3 烷氧基取代的C1 -C3 烷基」或「羥基取代C2 -C6 烷基」中，該連接取代基術語(例如烷基)旨在包含二價的部分，其中連接點通過所述連接取代基。「C1 -C3 烷氧基取代的C1 -C3 烷基」的實例包括但不限於甲氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基丙基等。「羥基取代C2 -C6 烷基」的實例包括但不限於羥基乙基、羥基丙基和羥基異丙基等。
烷氧基為由先前描述的直鏈或支鏈烷基與-O-形成的烷基-O-基團，例如，甲氧基、乙氧基等等。類似的，烷硫基由先前描述的直鏈或支鏈烷基與-S-形成的烷基-S-基團，例如，甲硫基，乙硫基等等。
烯基和炔基包括直鏈、支鏈烯基或炔基，術語C2 -C3 烯基或者C2 -C3 炔基表示具有至少一個烯基或炔基的直鏈或支鏈C2 -C3 烴基。
術語「鹵代C1 -C6 烷基」表示在包括1 到6個碳原子的烷基部分的一個或多個碳原子上具有一個或多個可以相同或不同的鹵素原子的基團。「鹵代C1 -C6 烷基」的實例可以包括但不限於-CF3 (三氟甲基)、-CCl3 (三氯甲基)、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基和六氟異丙基等。類似的，術語「鹵代C1 -C6 烷氧基」表示由所述的鹵代C1 -C6 烷基與-O-形成的鹵代烷基-O-基團，可以為例如三氟甲氧基、三氯甲氧基等等。
術語「C1 -C3 醯基」包括甲醯基（-CHO）、乙醯基（CH3 CO-）、丙醯基（C2 H5 CO-）。
「環烷基」表示含有指定數目碳原子的非芳香的、飽和的、環狀的烴基。例如，術語「(C3 -C6 ) 環烷基」指的是具有3-6 個環碳原子的非芳香的環狀烴環。示例性的「(C3 -C6 ) 環烷基」包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
術語「芳基」表示包含芳香的單環或雙環烴原子團的基團或部分，其含有6 到12個碳環原子且具有至少一個芳香環。「芳基」的實例為苯基、萘基、茚基和二氫茚基(茚滿基)。通常，在本發明化合物中，芳基優選為苯基。
在這裏使用的術語「4-6元雜脂環基」，除非有特殊說明，代表未被取代的或已被取代的穩定的4至6元非芳香的單環飽和環體系，它們由碳原子以及從N，O，S中選的1至2個雜原子組成，其中N，S雜原子可以被隨意氧化，N雜原子還可以被隨意季銨化。這類雜環的例子包括但不限於氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、1,3-二氧雜環戊烷基、呱啶基、呱嗪基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-氧硫雜環戊烷基、1,3-氧硫雜環己烷基、1,3-二噻烷基、1,4-氧硫雜環戊烷基、1,4-氧硫雜環己烷基、1,4-二噻烷基、嗎啉基、硫嗎啉基。
術語「羰基」指的是-C(O)-基。術語「鹵素」和「鹵」表示氯、氟、溴或碘取代基。「氧代」表示雙鍵的氧部分；例如，直接連接到碳原子上形成一個羰基部分(C＝O)。「羥基」旨在表示-OH 原子團。本文所用術語「氰基」是指基團-CN。
術語「各自獨立地」是指當一個以上的取代基選自許多可能的取代基時，那些取代基可以相同或不同。
很清楚，式（I）的化合物、異構體、晶型或前藥及其可藥用鹽可以存在溶劑化形式和非溶劑化形式。例如溶劑化形式可以是水溶形式。本發明包括所有這些溶劑化的和未溶劑化的形式。
本申請中術語「異構體”為具有相同分子式的不同化合物，可以包括立體異構、互變異構等各種異構形式。「立體異構體”是僅原子在空間的排列方式不同的異構體。本文描述的某些化合物含有一個或多個不對稱中心，且因此可以產生對映體、非對映體和其他依據絕對立體化學可以被定義為(R)-或(S)-的立體異構形式。本發明的化學實體、藥物組合物和方法旨在包括所有這些可能的異構體，包括外消旋混合物、光學純形式和中間的混合物。旋光(R)-和(S)-異構體可以使用手性合成子或手性試劑來製備，或使用常規技術來拆分。化合物的光學活性可以通過任何合適的方法進行分析，包括但不限於手性色譜法和旋光測定法，且可確定一種立體異構體超越其他異構體的優勢程度。
可使用本領域技術人員已知的方法拆分本發明單獨的異構體( 或異構體富集的混合物)。例如，可如下進行所述拆分：(1)通過形成非對映異構體鹽、複合物或其他衍生物；(2)通過與立體異構體特異性試劑的選擇性反應，例如通過酶促氧化或還原；或(3)通過在手性環境中的氣-液色譜或液相色譜，所述手性環境例如在手性載體上(例如結合有手性配體的矽膠)或在手性溶劑存在下。本領域技術人員將會理解，當將所需立體異構體通過上述分離方法之一轉化成另一化學實體時，需要其他步驟來釋放所需形式。或者，特異性立體異構體可通過使用光學活性試劑、底物、催化劑或溶劑的不對稱合成法來合成，或通過不對稱轉化將一種對映異構體轉化成另一種異構體。
當本文所述的化合物含有烯烴雙鍵時，除非另有說明，其意指該化合物包括各種順反異構體。
「互變異構體」是可通過互變異構化互相轉換的結構上不同的異構體。「互變異構化」是異構化的一種形式，且包括質子移變或質子轉移互變異構化，可認為它是酸鹼化學的子集。「質子移變互變異構化」或「質子轉移互變異構化」涉及伴有鍵級變換的質子遷移，往往是單鍵與相鄰的雙鍵的互換。當可能發生互變異構化時(例如，在溶液中)，可達到互變異構體的化學平衡。互變異構化的一個實例為酮-烯醇互變異構化。
作為活性成分的本發明的化合物，以及製備該化合物的方法，都是本發明的內容。而且，一些化合物的晶型形式可以作為多晶體存在，這種形式也可以被包括在目前的發明裏。另外，一些化合物可以和水（即水合物）或普通的有機溶劑一起形成溶劑化物，這種溶劑化物也被包括在此項發明的範疇內。
本發明的化合物可以以游離的形式用於治療，或者在適當情况下以藥學上可接受的鹽或其它衍生物的形式用於治療。如本文所用，術語「藥學上可接受的鹽」是指本發明的化合物的有機鹽及無機鹽，此鹽適用於人類和低等動物，無過度毒性、刺激性、過敏反應等，具有合理的利益/風險比。胺，羧酸，膦酸鹽，和其它類型的化合物的藥學上可接受的鹽在所屬領域中是衆所周知的。該鹽可以由本發明的化合物與合適的游離鹼或酸反應而成。包括但不限於，與無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、高氯酸或與有機酸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、丙二酸形成的鹽，或通過使用本領域熟知的方法，例如離子交換法，來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2 - 羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、烟酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、過3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽等。代表性的鹼或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。其他藥學上可接受的鹽包括適當的無毒的銨、季銨，和使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根，低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽形成的胺基陽離子。
另外，本文所用術語「前藥」是指一個化合物在體內可以轉化為本發明式（I）所示的化合物。此轉化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經酶轉化為母體化合物的影響。
本發明的藥物組合物包含本文所述結構式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、激酶抑制劑(小分子，多肽，抗體等)、免疫抑制劑、抗癌藥、抗病毒劑、抗炎劑、抗真菌劑、抗生素或抗血管過度增生化合物的另外的活性劑；以及任何藥學上可接受的載體、佐劑或賦形劑。
本發明的化合物可以作為單獨使用，也可以與一種或多種其它本發明的化合物或與一種或多種其它藥劑聯合使用。當聯合給藥時，治療劑可以配製成同時給藥或順序地在不同的時間給藥，或者所述治療劑可以作為單一組合物給藥。所謂「組合療法」，指的是使用本發明的化合物與另一種藥劑一起使用，給藥方式為每種藥劑同時共同給藥或每種藥劑順序給藥，無論哪種情况，目的都是要達到藥物的最佳效果。共同給藥包括同時遞送劑型，以及每種化合物分別的單獨劑型。因此，本發明的化合物的給藥可以與已知的本領域的其他療法同時使用，例如，在癌症治療中使用放射治療或細胞生長抑制劑、細胞毒性劑、其它抗癌劑等附加療法來改善癌症狀。本發明並不限於給藥的順序;本發明的化合物可以先前施用，同時施用，或在其他抗癌劑或細胞毒性劑之後施用。
為了製備這一發明的藥學成分，作為其活性成分的分子式(I)的一種或多種化合物或鹽類可緊密的與藥學載體混合在一起，這是根據傳統的製藥配料技術而進行的，其中的載體可根據按不同的給藥方式(例如，口服或腸外給藥)設計好的製備形式而採用多種多樣的形式。適當的藥學上可接受的載體在技術上是衆所周知的。對一些這類藥學可接受的載體的描述可以在《藥學賦形劑手册》裏找到，該書由美國藥學會和英國藥學社聯合出版。
本發明藥物組合物可以有以下形式，比如說，適合口服給藥，例如藥片，膠囊，藥丸，藥粉，持續釋放的形式，溶液或懸浮液；用於胃腸外注射如透明液，懸浮液，乳狀液；或者用於局部用藥如膏，霜；亦或作為栓劑用於直腸給藥。藥學成分也可以單位劑量的形式適合用於精確劑量的一次性給藥。該藥學成分將包括一種傳統的藥學載體或賦形劑以及根據目前的發明製成的作為活性成分的化合物，另外，也可以包括其他的醫學或藥學製劑，載體，輔助劑，等等。
治療性化合物也可給於哺乳動物而非人類。給一個哺乳動物所用的藥物劑量將取决於該動物的種類以及它的疾病狀况或其所處的失調狀態。治療性化合物可以以膠囊，大丸藥，藥片藥水的形式餵給動物。也可以通過注射或灌輸的方式讓治療性化合物進入動物體內。我們根據符合獸醫實踐標準的傳統的方式製備好這些藥物形式。作為一種可選擇的方式，藥學合成藥可以同動物飼料混合在一起餵給動物，因此，濃縮的飼料添加劑或預拌和料可以備以混合普通的動物飼料。
本發明的又一目的是在於提供一種用於治療有需要的受試者中癌症的方法，其包括給受試者施用含本發明的化合物的組合物的治療有效量的一種方法。
本發明的化合物對於FGFR4具有優於其他受體的選擇性，特別是優於其他FGF受體，例如FGFR1、FGFR2和FGFR3。因此，本發明涉及作為選擇性的FGFR4抑制劑的化合物。
考慮其作為FGFR4抑制劑的活性，以游離或可藥用鹽形式的式( I )化合物適用於治療通過FGFR4蛋白質的活性介導的病狀(諸如癌症)和/或對FGFR4的抑制具有反應性(特別是指以治療上有益的方式)的病狀，最特別的是如本文下文所提及的疾病或病症。
本發明的化合物可用於治療癌症。具體而言，本發明的化合物可用於治療選自肝癌、乳腺癌、神經膠母細胞瘤、***癌、橫紋肌肉瘤、胃癌、卵巢癌、肺癌、結腸癌的適應症。
本發明的化合物還可以用於治療特徵為陽性FGFR4表達的實體惡性腫瘤。
本發明的化合物還可以用於治療特徵為陽性KLB(β-klotho )表達的實體惡性腫瘤。
本發明的化合物還可以用於治療特徵為陽性FGF19表達的實體惡性腫瘤。
本發明的化合物還可以用於治療特徵為陽性FGFR4和陽性KLB表達的實體惡性腫瘤。
本發明的化合物還可以用於治療特徵為陽性FGFR4和陽性FGF19表達的實體惡性腫瘤。
本發明的化合物還可以用於治療特徵為陽性FGFR4、陽性KLB和陽性FGF19表達的實體惡性腫瘤。
如上文所述在FGFR4、KLB和/或FGF19中的任何陽性表達都可以通過技術人員已知的方法進行評價，例如RT-qPCR、Western免疫印迹法、ELISA、免疫組織化學。
因此，作為其它實施方案，本發明提供了式( I )化合物或其可藥用鹽在治療中的用途。在其它實施方案中，該治療是選自可以通過抑制FGFR4來治療的疾病。在另一項實施方案中，該疾病是選自上文所提及的清單，合適地是肝癌。
在另一項實施方案中，本發明提供了治療通過抑制FGFR4來治療的疾病的方法，包括施用治療上可接受量的式( I )化合物或其可藥用鹽。在其它實施方案中，該疾病是選自上文所提及的清單，合適地是肝癌。
因此，作為其它實施方案，本發明提供了式( I )化合物或其可藥用鹽在製備藥物中的用途。在其它實施方案中，該藥物是用於治療可以通過抑制FGFR4來治療的疾病。在另一項實施方案中，該疾病是選自上文所提及的清單，合適地是肝癌。
本發明還提供了製備相應化合物的方法，可以使用多種合成方法製備本文所述的化合物，包括下述實施例中所涉及的方法，本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽，異構體或水合物可以使用下述方法與有機化學合成領域已知的合成方法，或通過本領域技術人員理解對這些方法的變化方法合成，優選方法包括但不限於下述方法。
本發明終產物可通過以下方案製備，其中R1 ,R2 , R3 , R4 , X, L如前文所定義，
Figure 02_image055
中間體A中Q可以為鹵素（優選為氯）或甲基碸基（亞碸基），當採用M為BocNH-的B類中間體時，步驟1的反應可在酸催化、中性條件或鹼性條件下加熱進行取代反應合成化合物(I’)。當中間體A中Q為氯時，也可通過Buchwald偶聯反應合成化合物(I’)；之後在酸性條件下脫去叔丁基氧羰基保護基，並進一步與丙烯醯氯合成終產物(I)。
本發明化合物的製備方法包含上面各中間體的製備， 其中中間體（B）製備方法如下，
Figure 02_image057
第1步：化合物(B2 )與(Boc)2 O反應得到化合物(B3 )，X’可以為Cl 、F、Br或I； 第2步：化合物(B3 )與R4 -H(胺或者醇)在鹼性或中性條件下進行反應得到化合物(B4 )。當X’為Cl、Br或I時，也可通過Buchwald偶聯反應得到化合物(B4 )； 第3步：化合物(B4 )與還原劑反應生成中間體(B)。
第2步所述的鹼選自碳酸銫，三乙胺，氫化鈉，雙(三甲基矽基)氨基鈉等無機鹼或者有機鹼中一種或兩種以上的組合，Buchwald條件優選Pd2 (dba)3 ，XantPhos和碳酸銫的組合。
第3步所述的還原劑選自氯化亞錫，氫氣與鈀碳組合，氫氣與雷尼鎳組合，鋅粉與酸組合，鐵粉與酸組合等還原劑體系。
中間體（A）的一種製備方法如下，
Figure 02_image059
第1步：化合物(A2 )在鹼存在的條件下與A1 進行取代反應得到(A3 )； 第2步：化合物(A3 )在脫水劑的條件下醯胺脫水成為化合物(A)。
本發明提供了上述反應的優先實施方案，優選地， 第1步，所述的鹼選自有機或無機鹼，例如三乙胺，N’N-二異丙基乙基胺，氫化鈉，雙(三甲基矽基)氨基鈉，正丁基鋰中一種或兩種以上的組合； 優選地，所述脫水劑選自三氯氧磷，三氯化鋁，五氧化二磷，氯化磷（五氯化磷或三氯化磷）等。
為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白，以下結合具體實施例，對本發明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅用以解釋本發明，並不用於限定本發明。實施例中未注明具體技術或條件的，按照本領域內的文獻所描述的技術或條件或者按照產品說明書進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可以通過市購獲得的常規產品。本文所使用的術語「和/或」包括一個或多個相關的所列項目的任意的和所有的組合。本申請中部分化合物的命名通過chemdraw產生後翻譯為中文。
一. 化學試劑來源 反應溶劑由中國國藥試劑提供 普通反應化學原料由伊諾凱、安耐吉、麥克林、百靈威、藥石等公司提供 薄層層析矽膠板(厚度0.5mm, 1mm，200X200 mm)由烟臺新諾化工有限公司提供 矽膠(200-300目)由中國國藥試劑公司提供
二. 化學簡稱 DMF：N’N-二甲基甲醯胺 DIEA：N’N-二異丙基乙基胺 NMP：N-甲基吡咯烷酮 Pd(OAc)2 ：醋酸鈀 Pd2 (dba)3 ：三(二亞苄基茚丙酮)二鈀 Xantphos：4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽 Binap：1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦 (Boc)2 O：二碳酸二叔丁酯
三. 中間體的製備
A 系列中間體 中間體A1. 2-氯-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈
Figure 02_image061
步驟1). 2-氯-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-5-甲醯胺的合成 分別將2,4-二氯嘧啶-5-甲醯胺(1.9g, 10mmol)，2-異丙氧基苯胺(1.65g, 11mmol)和三乙胺(2g, 20mmol)加入DMF(10mL)，室溫攪拌反應2小時，加水打漿，過濾，乾燥得白色固體產物2.5g，收率82%，MS:307[M+H]+ ； 步驟2). 2-氯-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈的合成 將2-氯-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-5-甲醯胺(307mg，1mmol)加入到三氯氧磷(2mL)中,加熱至120攝氏度，攪拌反應5小時，濃縮，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌得微黃色固體產物220mg，收率76%，MS：289[M+H]+ 。
同中間體A1的反應步驟，由帶有不同取代基的苯胺類化合物代替以上步驟1中的2-異丙氧基苯胺進行反應得到如下中間體A2-A23。以下表1示出了中間體A2-A23的結構、名稱和質譜資料。
表1 中間體A2-A23的結構、名稱和質譜資料
編號 結構 名稱 LCMS m/z = (M+H)+
A2
Figure 02_image063
 2-氯-4-((2-氟-6-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈 307
A3
Figure 02_image065
 2-氯-4-((2-異丙氧基-6-甲基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈 303
A4
Figure 02_image067
 2-氯-4-((5-氟-2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈 307
A5
Figure 02_image069
 2-氯-4-((2-異丙氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈 303
A6
Figure 02_image071
 2-氯-4-((5-氰基-2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈   314
A7
Figure 02_image073
 2-氯-4-((2-異丙氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈   357
A8
Figure 02_image075
 2-氯-4-((4-氟-2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈 307
A9
Figure 02_image077
 2-氯-4-((4-羥基-2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈   305
A10
Figure 02_image079
 2-氯-4-((4-氯-2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈   323
A11
Figure 02_image081
 2-氯-4-((2-異丙氧基-4-甲基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈   303
A12
Figure 02_image083
 2-氯-4-((2-異丙氧基-4-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈   319
A13
Figure 02_image085
 2-氯-4-((4-氰基-2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈   314
A14
Figure 02_image087
 2-氯-4-((2-異丙氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈 363
A15
Figure 02_image089
 2-氯-4-((2-異丙氧基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈   357
A16
Figure 02_image091
 2-氯-4-((2-異丙氧基-4-(甲磺醯基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈 367
A17
Figure 02_image093
 2-氯-4-((4-環丙基-2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈 329
A18
Figure 02_image095
 2-氯-4-((2-異丙氧基-4-丙基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈 331
A19
Figure 02_image097
 4-((2-氯-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)-3-異丙氧基苯甲醯胺 332
A20
Figure 02_image099
 4-((2-氯-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)-3-異丙氧基苯甲酸 333
A21
Figure 02_image101
 2-氯-4-((2-異丁基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈 287
A22
Figure 02_image103
 2-氯-4-((2-(異丙基碸基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈 337
A23
Figure 02_image105
 2-氯-4-((2-(異丙基硫基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈 305
B 系列中間體 中間體B1. (2-氨基-5-(4-乙基呱嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的製備
Figure 02_image107
步驟1）N,N-二叔丁氧羰基-2-硝基-5-氟苯胺的製備 分別將5-氟-2-硝基苯胺(1.6g, 10mmol)，(Boc)2 O (4.7g, 22mmol)和DMAP(0.37g, 3mmol)加入二氯甲烷溶液中，室溫攪拌過夜，濃縮，柱層析(矽膠，流動相為石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化得到亮黃色固體產物3.3g，MS:357[M+H]+ ； 步驟2）(5-(4-乙基呱嗪-1-基)-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯的製備 N,N-二叔丁氧羰基-2-硝基-5-氟苯胺(3.3g, 9.2mmol)和乙基呱嗪(3mL)分別加入到DMF中，加熱至120o C反應8小時，冷却，濃縮，柱層析純化得到黃色固體3.1g， MS:351[M+H]+ ； 步驟3）(2-氨基-5-(4-乙基呱嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的製備 (5-(4-乙基呱嗪-1-基)-2-硝基苯基) 氨基甲酸叔丁酯(3.1g，8.9mmol)加入Pd/C的甲醇溶液中，氫氣置換2次，室溫攪拌反應3小時，過濾，濃縮，由二氯甲烷打漿，過濾得白色固體2.5g，MS:321[M+H]+ 。
採用與中間體B1的合成類似的反應步驟，由帶有不同取代基的5-氟2-硝基苯胺類化合物代替以上步驟1中的5-氟2-硝基苯胺、和由不同的鹼取代步驟2中的乙基呱嗪進行反應得到如下中間體B2-B56。以下表2示出了中間體B2-B56的結構、名稱和質譜資料。
表2. 中間體B2-B56的結構、名稱和質譜資料
編號 結構 名稱 LCMS m/z= (M+H)+
B2
Figure 02_image109
 (2-氨基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)苯基) 氨基甲酸叔丁酯 307
B3
Figure 02_image111
 (2-氨基-5-(4-(二甲基氨基)呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 335
B4
Figure 02_image113
 (2-氨基-5-(4-嗎啉代呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 377
B5
Figure 02_image115
 (2-氨基-4-氟-5-(4-嗎啉代呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 395
B6
Figure 02_image117
 (2-氨基-4-甲基-5-(4-嗎啉代呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯   391
B7
Figure 02_image119
 (2-氨基-5-(4-(二甲基氨基)呱啶-1-基)-4-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯 349
B8
Figure 02_image121
 (2-氨基-5-(4-(二甲基氨基)呱啶-1-基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯   353
B9
Figure 02_image123
 (2-氨基-5-(4-(吡咯烷-1-基)呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯   361
B10
Figure 02_image125
 (2-氨基-4-氟-5-(4-(吡咯烷-1-基)呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯   379
B11
Figure 02_image127
 (5-([1,4'-二呱啶]-1'-基)-2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯   375
B12
Figure 02_image129
 (5-([1,4'-二呱啶]-1'-基)-2-氨基-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯   393
B13
Figure 02_image131
 (2-氨基-5-(4-(4-甲基呱嗪-1-基)呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯   390
B14
Figure 02_image133
 (2-氨基-4-氟-5-(4-(4-甲基呱嗪-1-基)呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 408
B15
Figure 02_image135
 (2-氨基-5-(4-異丙基呱嗪-1-基)苯基) 氨基甲酸叔丁酯 335
B16
Figure 02_image137
 (2-氨基-4-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)苯基) 氨基甲酸叔丁酯 321
B17
Figure 02_image139
 (2-氨基-5-(4-乙基呱嗪-1-基)-4-甲基苯基) 氨基甲酸叔丁酯 335
B18
Figure 02_image141
 (2-氨基-4-甲基-5-(4-(吡咯烷-1-基)呱啶-1-基)苯基) 氨基甲酸叔丁酯 375
B19
Figure 02_image143
 (5-([1,4'-聯呱啶]-1'-基)-2-氨基-4-甲基苯基) 氨基甲酸叔丁酯 389
B20
Figure 02_image145
 (2-氨基-4-甲基-5-(4-(4-甲基呱嗪-1-基)呱啶-1-基)苯基) 氨基甲酸叔丁酯 404
B21
Figure 02_image147
 (2-氨基-4-氟-5-(4-甲基呱嗪-1-基)苯基) 氨基甲酸叔丁酯 325
B22
Figure 02_image149
 (2-氨基-5-(4-乙基呱嗪-1-基)-4-氟苯基) 氨基甲酸叔丁酯 339
B23
Figure 02_image151
 (2-氨基-5-(4-(4-(2-甲氧基乙基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)苯基) 氨基甲酸叔丁酯 434
B24
Figure 02_image153
 (2-氨基-5-(4-(4-(2-羥乙基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯   420
B25
Figure 02_image155
 (2-氨基-5-(4-((2-羥乙基)(甲基)氨基)呱啶-1-基)苯基) 氨基甲酸叔丁酯 365
B26
Figure 02_image157
 (2-氨基-5-(4-((2-氟乙基)(甲基)氨基)呱啶-1-基)苯基) 氨基甲酸叔丁酯 367
B27
Figure 02_image159
 (2-氨基-5-(4-(環丙基(甲基)氨基)呱啶-1-基)苯基) 氨基甲酸叔丁酯 361
B28
Figure 02_image161
 (2-氨基-5-(4-(環丁基(甲基)氨基)呱啶-1-基)苯基) 氨基甲酸叔丁酯 375
B29
Figure 02_image163
 (2-氨基-5-(4-氟-[1,4'-聯呱啶]-1'-基)苯基) 氨基甲酸叔丁酯 393
B30
Figure 02_image165
 (2-氨基-5-(4-羥基-[1,4'-聯呱啶]-1'-基)苯基) 氨基甲酸叔丁酯 391
B31
Figure 02_image167
 (2-氨基-5-(4-氰基-[1,4'-聯呱啶]-1'-基)苯基) 氨基甲酸叔丁酯 400
B32
Figure 02_image169
 (2-氨基-5-(4-((2-羥基-2-甲基丙基)(甲基)氨基)呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 393
B33
Figure 02_image171
 (2-氨基-5-(4-((3-羥丙基)(甲基)氨基)呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 379
B34
Figure 02_image173
 (2-氨基-5-(4-((3-甲氧基丙基)(甲基)氨基)呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 393
B35
Figure 02_image175
 (2-氨基-5-(4-(甲基(2-(甲硫基)乙基)氨基)呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 395
B36
Figure 02_image177
 (2-氨基-5-(4-(甲基(3-(甲硫基)丙基)氨基)呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 409
B37
Figure 02_image179
 (2-氨基-5-(4-(甲基(3-(甲碸基)丙基)氨基)呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 441
B38
Figure 02_image181
 (2-氨基-5-(4-(氮雜環丁-1-基)呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 347
B39
Figure 02_image183
 (2-氨基-5-(4,4-二氟-[1,4'-聯呱啶]-1'-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 411
B40
Figure 02_image185
 (2-氨基-5-(4-(1,1-二氧化硫代嗎啉基)呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 425
B41
Figure 02_image187
 (2-氨基-5-(4-(甲基(氧雜環丁-3-基)氨基)呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 377
B42
Figure 02_image189
 (2-氨基-5-(4-(甲基(四氫呋喃-3-基)氨基)呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 391
B43
Figure 02_image191
 (2-氨基-5-(4-(甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 405
B44
Figure 02_image193
 (2-氨基-5-(4-羥基-4-甲基-[1,4'-聯呱啶]-1'-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 405
B45
Figure 02_image195
 (2-氨基-5-(4-(4-甲基-3-氧代呱嗪-1-基)呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 404
B46
Figure 02_image197
 (2-氨基-4-氟-5-(4-(4-甲基-3-氧代呱嗪-1-基)呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 422
B47
Figure 02_image199
 (2-氨基-5-(4-(4-甲基-2-氧代呱嗪-1-基)呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 404
B48
Figure 02_image201
 (2-氨基-4-氟-5-(4-(4-甲基-2-氧代呱嗪-1-基)呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 422
B49
Figure 02_image203
 (2-氨基-5-(4-(1-甲基呱啶-4-基)呱嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 390
B50
Figure 02_image205
 (5-(4-(4-乙醯基呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯 418
B51
Figure 02_image207
 (2-氨基-5-(4-(4-(甲碸基)呱嗪-1-基)呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 454
B52
Figure 02_image209
 (2-氨基-4-甲氧基-5-(4-(4-甲基呱嗪-1-基)呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 420
B53
Figure 02_image211
 (2-氨基-5-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 309
B54
Figure 02_image213
 (2-氨基-5-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯 339
B55
Figure 02_image215
 (2-氨基-5-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 379
B56
Figure 02_image217
 (2-氨基-5-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 392
四．具體實施例的製備
實施例1：N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-甲基呱嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 02_image219
步驟1：(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-甲基呱嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成 將中間體2-氯-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(160mg, 0.55mmol)，(2-氨基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(155mg, 0.5mmol)和三氟乙酸(催化量，20微升)，加入仲丁醇中加熱反應12小時，冷却，濃縮，使用飽和碳酸鈉溶液洗滌，有機相濃縮並使用矽膠柱層析得到白色固體產物240mg，收率86%，MS: 559[M+H]+ ； 步驟2：N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-甲基呱嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺的合成 (2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-甲基呱嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(120mg, 0.2mmol)加入到三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(2mL)的溶劑中，室溫攪拌反應3小時，濃縮得灰色油狀物溶於乾燥四氫呋喃(1mL)中，在冰水浴條件下緩慢滴加丙烯醯氯(28mg, 0.3mmol)，並繼續攪拌反應0.5小時，加水淬滅，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，二氯甲烷萃取，有機相乾燥，濃縮，由製備矽膠薄板(流動相甲醇/二氯甲烷體積比8/100)純化得白色固體產物45mg。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.33 (d, J = 25.8 Hz, 2H), 7.08 (s, 2H), 6.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.50 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.78 - 5.70 (m, 1H), 4.74 - 4.47 (m, 1H), 3.14 (s, 4H), 2.47 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.33 - 1.21 (m, 6H).MS:513[M+H]+ 。
下表中化合物參照實施例1的製備方法，採用相應的中間體反應製備得到，下表3列出了實施例2-81製備的化合物的結構、名稱及其核磁氫譜和質譜表徵資料。
表3. 實施例2-81製備的化合物的結構、名稱及其核磁氫譜和質譜表徵資料
編號 結構 名稱 表徵
實施例2  
Figure 02_image221
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(二甲基氨基)呱啶-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15 – 7.00 (m, 2H), 6.85 – 6.77 (m, 1H), 6.50 (dd,J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.79 – 5.70 (m, 1H), 4.68 – 4.60 (m, 1H), 3.70 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 2.71 (t,J = 11.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.00 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 1.85 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 1.56 – 1.42 (m, 2H), 1.28 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS: 541[M+H]+
實施例3  
Figure 02_image223
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(吡咯烷-1-基)呱啶-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07 (t,J = 13.3 Hz, 2H), 6.81 (dd,J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.68 – 4.60 (m, 1H), 3.64 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 2.77 (t,J = 11.8 Hz, 2H), 2.58 (s, 4H), 2.23 (s, 1H), 1.95 (d,J = 11.9 Hz, 2H), 1.75 – 1.67 (m, 4H), 1.54 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 1.28 (d,J = 5.9 Hz, 6H). MS:567[M+H]+
實施例4.  
Figure 02_image225
 N-(5-([1,4'-聯呱啶] -1'-基)-2  -((5-氰基-4- ((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.32 (d,J = 18.0 Hz, 2H), 7.06 (d,J = 18.2 Hz, 2H), 6.84 – 6.77 (m, 1H), 6.69 (d,J = 19.3 Hz, 1H), 6.50 (dd,J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.79 – 5.70 (m, 1H), 4.68 – 4.60 (m, 1H), 3.72 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 2.69 (t,J = 11.9 Hz, 2H), 2.51 – 2.31 (m, 4H), 1.99 (p,J = 7.1, 6.6 Hz, 1H), 1.80 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 1.58 – 1.44 (m, 6H), 1.39 (s, 2H), 1.28 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:581[M+H]+
實施例5.  
Figure 02_image227
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-嗎啉基呱啶-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.43 – 7.21 (m, 2H), 7.06 (d,J = 17.7 Hz, 2H), 6.81 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.68 – 4.60 (m, 1H), 3.71 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 3.58 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 3.34(br, 4H), 2.72 (t,J = 12.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 1H), 1.88 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 1.52 (t,J = 11.2 Hz, 2H), 1.28 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:583[M+H]+
實施例6.  
Figure 02_image229
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(4-甲基呱嗪-1-基)呱啶-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.37 – 7.27 (m, 2H), 7.07 (t,J = 13.1 Hz, 2H), 6.80 (dd,J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.64 (p,J = 6.1 Hz, 1H), 3.70 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 3.35 (br, 4H), 2.71 (t,J = 12.1 Hz, 2H), 2.50 (br, 1H), 2.40 – 2.24 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.85 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 1.51 (tt,J = 12.3, 6.2 Hz, 2H), 1.28 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:596[M+H]+
實施例7.  
Figure 02_image231
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基-5-(4-甲基呱嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.80 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.25 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.75 (dd,J = 10.3, 1.9 Hz, 1H), 4.63 (p,J = 6.0 Hz, 1H), 2.85 (t,J = 4.7 Hz, 4H), 2.52(br, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.27 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:527[M+H]+
實施例8.  
Figure 02_image233
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-乙基呱嗪-1-基)-4-甲基苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.81 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.13 – 7.03 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.25 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.75 (dd,J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.63 (p,J = 6.0 Hz, 1H), 2.85 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 2.55 (s, 4H), 2.41 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.27 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 1.05 (t,J = 7.2 Hz, 3H). MS:541[M+H]+
實施例9.  
Figure 02_image235
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(二甲基氨基)呱啶-1-基)-4-甲基苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.76 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.35 (d,J = 16.0 Hz, 2H), 7.07 (d,J = 10.3 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.49 (dd,J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.75 (dd,J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 4.63 (p,J = 6.0 Hz, 1H), 3.12 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 2.59-2.55 (m, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.88 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 1.58 (q,J = 11.2 Hz, 2H), 1.27 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:555[M+H]+
實施例10.  
Figure 02_image237
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基-5-(4-(吡咯烷-1-基)呱啶-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.74 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 – 7.79 (m, 1H), 7.47 – 7.27 (m, 2H), 7.13 – 7.03 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.49 (dd,J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.75 (dd,J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.64 (p,J = 6.1 Hz, 1H), 3.10 (d,J = 11.4 Hz, 2H), 2.72 (s, 4H), 2.66 – 2.55 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.00 (s, 2H), 1.76 (s, 4H), 1.64 (d,J = 10.2 Hz, 2H), 1.27 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:581[M+H]+
實施例11.  
Figure 02_image239
 N-(5-([1,4'-聯呱啶] -1'-基)-2  -((5-氰基-4- ((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.74 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.15 – 7.06 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.49 (dd,J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.78 – 5.70 (m, 1H), 4.67 – 4.58 (m, 1H), 3.13 (d,J = 11.3 Hz, 2H), 2.68-2.55 (m, 7H), 2.19 (s, 3H), 1.85 (s, 2H), 1.65 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 1.54 (s, 4H), 1.42 (s, 2H), 1.27 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:595[M+H]+
實施例12.  
Figure 02_image241
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基-5-(4-嗎啉基呱啶-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.75 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.35 (d,J = 14.1 Hz, 2H), 7.13 – 7.03 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.49 (dd,J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 4.63 (p,J = 6.1 Hz, 1H), 3.63 – 3.56 (m, 4H), 3.36 (s, 4H), 3.12 (d,J = 11.4 Hz, 2H), 2.58 (t,J = 11.5 Hz, 2H), 2.35 – 2.23 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.90 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 1.58 (d,J = 11.0 Hz, 2H), 1.27 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:597[M+H]+
實施例13.  
Figure 02_image243
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基-5-(4-(4-甲基呱嗪-1-基)呱啶-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.75 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.34 (d,J = 15.4 Hz, 2H), 7.08 (t,J = 9.5 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.49 (dd,J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.78 – 5.70 (m, 1H), 4.63 (p,J = 6.1 Hz, 1H), 3.39 (s, 4H), 3.12 (d,J = 11.4 Hz, 2H), 2.67-2.55 (m, 3H), 2.33 (d,J = 10.4 Hz, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.87 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 1.59 (d,J = 10.7 Hz, 2H), 1.27 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:610[M+H]+
實施例14.  
Figure 02_image245
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-氟-5-(4-甲基呱嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.79 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.47 (d, J = 17.9 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.43 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.48 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.63 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.50-2.45(m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS:531[M+H]+
實施例15.  
Figure 02_image247
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-乙基呱嗪-1-基)-4-氟苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.80 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.47 (d,J = 18.2 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.43 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 4.3 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.48 (dd,J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.26 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd,J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.63 (p,J = 6.0 Hz, 1H), 3.01 (t,J = 4.7 Hz, 4H), 2.64-2.55 (m, 4H), 2.39 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.26 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 1.04 (t,J = 7.2 Hz, 3H). MS:545[M+H]+
實施例16.  
Figure 02_image249
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(二甲基氨基)呱啶-1-基)-4-氟苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.77 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.47 (d,J = 18.3 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.42 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 4.3 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.48 (dd,J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.25 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.76 (dd,J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.63 (p,J = 6.0 Hz, 1H), 3.48-3.38 (m, 2H), 2.65 (td,J = 11.7, 2.1 Hz, 2H), 2.33-2.30 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.89 (d,J = 10.9 Hz, 2H), 1.58 (qd,J = 12.0, 3.8 Hz, 2H), 1.26 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:559[M+H]+
實施例17.  
Figure 02_image251
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-氟-5-(4-(吡咯烷-1-基)呱啶-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.77 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.48 (d,J = 18.6 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.42 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 4.2 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.48 (dd,J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.25 (dd,J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.77 (dd,J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.63 (p,J = 6.0 Hz, 1H), 3.38 (s, 4H), 2.88 – 2.63 (m, 5H), 2.03 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 1.78 (s, 4H), 1.65 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 1.26 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:585[M+H]+
實施例18.  
Figure 02_image253
 N-(5-([1,4'-聯呱啶]-1'-基)-2  -((5-氰基-4- ((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-氟苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.76 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.47 (d,J = 19.8 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.41 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 4.3 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.48 (dd,J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.25 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.76 (dd,J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.63 (p,J = 6.1 Hz, 1H), 3.39 (br, 4H), 2.70 – 2.59 (m, 2H), 2.48 (d,J = 4.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 1H), 1.82 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.63 (dd,J = 12.6, 9.0 Hz, 2H), 1.62 – 1.45 (m, 4H), 1.44 – 1.36 (m, 2H), 1.26 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:599[M+H]+
實施例19.  
Figure 02_image255
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-氟-5-(4- 嗎啉基呱啶-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.77 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.47 (d,J = 19.7 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.41 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 4.2 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.48 (dd,J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.25 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.76 (dd,J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.63 (p,J = 6.0 Hz, 1H), 3.59 (t,J = 4.5 Hz, 4H), 3.45-2.35 (m, 6H), 2.71 – 2.61 (m, 2H), 2.31 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 1.89 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 1.57 (q,J = 11.1 Hz, 2H), 1.26 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:601[M+H]+
實施例20.  
Figure 02_image257
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-氟-5-(4-(4-甲基呱嗪-1-基)呱啶-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.77 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.47 (d,J = 19.8 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.41 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 4.2 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.48 (dd,J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.25 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.76 (dd,J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.63 (p,J = 6.0 Hz, 1H),3.35(br, 4H), 2.71 – 2.60 (m, 2H), 2.57 (br, 3H), 2.38 – 2.26 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.86 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 1.58 (dt,J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 1.26 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:614[M+H]+
實施例21.  
Figure 02_image259
 N-(2-((5-氰基-4-((2-氟-6-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-乙基呱嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.69 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.27 (td, J = 8.3, 6.7 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.95 – 6.80 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.28 – 6.18 (m, 1H), 5.80 – 5.72 (m, 1H), 4.54 (br, 1H), 3.07 (s, 4H), 2.50 (br, 4H), 2.40 (s, 2H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  MS:545[M+H]+
實施例22.  
Figure 02_image261
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基-6-甲基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-乙基呱嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.28 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.42 (dd,J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.75 (dd,J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 4.51 – 4.43 (m, 1H), 3.06 (d,J = 6.3 Hz, 4H), 2.63 – 2.51 (m, 4H), 2.39 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.13 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 1.04 (t,J = 7.2 Hz, 3H). MS:541[M+H]+
實施例23.  
Figure 02_image263
 N-(2-((5-氰基-4-((5-氟-2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-乙基呱嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.69 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.36 (d,J = 28.3 Hz, 2H), 7.16 (d,J = 38.0 Hz, 2H), 6.83 (s, 2H), 6.51 (dd,J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.25 (dd,J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.75 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.33 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.13 (br, 4H), 2.00 (q,J = 7.0, 6.5 Hz, 4H), 1.47 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 1.28 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 0.90 – 0.81 (m, 3H). MS:545[M+H]+
實施例24.  
Figure 02_image265
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-乙基呱嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.64 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.52 – 8.47 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.36 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 – 6.76 (m, 2H), 6.51 (dd,J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.58 (p,J = 6.0 Hz, 1H), 3.18 – 3.10 (m, 4H), 2.52 (br, 4H), 2.38 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 – 2.00 (m, 3H), 1.26 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 1.05 (t,J = 7.1 Hz, 3H). MS:541[M+H]+
實施例25.  
Figure 02_image267
 N-(2-((5-氰基-4-((5-氰基-2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-乙基呱嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.73 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.27 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.49 (dd,J = 16.9, 10.4 Hz, 1H), 6.25 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.79 – 5.71 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.17 (s, 4H), 2.56 (s, 4H), 2.43 (s, 2H), 1.30 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 1.06 (t,J = 7.2 Hz, 3H). MS:552[M+H]+
實施例26.  
Figure 02_image269
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-乙基呱嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.72 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.49 (d,J = 9.4 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (dd,J = 20.6, 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.48 (dd,J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.25 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.75 (dd,J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 4.83 – 4.73 (m, 1H), 3.11 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 2.55-2.45 (m, 4H), 2.39 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.30 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 1.04 (t,J = 7.2 Hz, 3H). MS:595[M+H]+
實施例27.  
Figure 02_image271
 N-(2-((5-氰基-4-((4-氟-2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-乙基呱嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.64 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.31 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.07 – 7.00 (m, 1H), 6.77 (dd,J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.48 (dd,J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.23 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.69 – 4.61 (m, 1H), 3.13 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 2.53 (s, 4H), 2.38 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 1.23 (d,J = 5.9 Hz, 6H), 1.05 (t,J = 7.2 Hz, 3H). MS:545[M+H]+
實施例28.  
Figure 02_image273
 N-(2-((5-氰基-4-((4-羥基-2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-乙基呱嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.76 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.54-6.42 (m, 2H), 6.28-6.20 (m, 2H), 5.79-5.71 (m, 1H), 4.60-4.38 (m, 1H), 3.13 (s, 4H), 2.50(br, 4H), 2.40 (s, 2H), 1.22 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 1.05 (t,J = 7.1 Hz, 3H). MS:543[M+H]+
實施例29.  
Figure 02_image275
 N-(2-((4-((4-氯-2-異丙氧基苯基)氨基)-5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-乙基呱嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.34 – 7.24 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.79 (dd,J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.49 (dd,J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 4.69 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 3.15 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 2.58-2.51 (m, 4H), 2.40 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 1.25 (d,J = 6.2 Hz, 6H), 1.05 (t,J = 7.2 Hz, 3H). MS:561[M+H]+
實施例30.  
Figure 02_image277
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基-4-甲基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-乙基呱嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.79 (dd,J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.64 – 6.40 (m, 2H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 4.65 – 4.57 (m, 1H), 3.15 (s, 4H), 2.54 (s, 4H), 2.41 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.26 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 1.06 (t,J = 7.1 Hz, 3H). MS:541[M+H]+
實施例31.  
Figure 02_image279
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基-4-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-乙基呱嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.77 (dd,J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.65 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.48 (dd,J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.79 – 5.71 (m, 1H), 4.61 (p,J = 6.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.13 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 2.53 (s, 4H), 2.43 – 2.35 (m, 2H), 1.23 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 1.05 (t,J = 7.2 Hz, 3H). MS:557[M+H]+
實施例32.  
Figure 02_image281
 N-(2-((5-氰基-4-((4-氰基-2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-乙基呱嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.23 (dd,J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.19 (s, 4H), 2.67 (t,J = 1.8 Hz, 4H), 2.45-2.35 (m, 2H), 1.30 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 1.07 (s, 3H). MS:552[M+H]+
實施例33.  
Figure 02_image283
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-乙基呱嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.76 (dd,J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.67 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 6.48 (dd,J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.79 – 5.71 (m, 1H), 4.65 – 4.57 (m, 1H), 4.07 (t,J = 4.5 Hz, 2H), 3.69 – 3.62 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.12 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 2.53 (s, 4H), 2.38 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 1.22 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 1.05 (t,J = 7.1 Hz, 3H). MS:601[M+H]+
實施例34.  
Figure 02_image285
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-乙基呱嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 – 7.22 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.82 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.50 (dd,J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 6.23 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.73 (dd,J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.15 (s, 4H), 2.51 (t,J = 1.8 Hz, 4H), 2.38 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 1.05 (t,J = 7.1 Hz, 3H). MS:595[M+H]+
實施例35.  
Figure 02_image287
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基-4-(甲磺醯基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-乙基呱嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.23 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.79 – 5.70 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.21-3.16 (m, 7H), 2.58 (br, 4H), 2.40 (s, 2H), 1.32 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 1.05 (t,J = 7.1 Hz, 3H). MS:605[M+H]+
實施例36.  
Figure 02_image289
 N-(2-((5-氰基-4-((4-環丙基-2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-乙基呱嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.78 (dt,J = 6.1, 3.1 Hz, 2H), 6.49 (dd,J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 4.67 – 4.59 (m, 1H), 3.15 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 2.54 (d,J = 5.3 Hz, 4H), 2.39 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.92 – 1.84 (m, 1H), 1.24 (d,J = 5.9 Hz, 6H), 1.05 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 – 0.88 (m, 2H), 0.64 (d,J = 5.2 Hz, 2H). MS:567[M+H]+
實施例37.  
Figure 02_image291
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-異丙基呱嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.69 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (d,J = 14.2 Hz, 2H), 6.81 (dd,J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.64 (p,J = 6.2 Hz, 1H), 3.13 (d,J = 6.0 Hz, 4H), 2.72 (s, 1H), 2.63 (s, 4H), 1.28 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 1.03 (d,J = 6.5 Hz, 6H). MS:541[M+H]+
實施例38.  
Figure 02_image293
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基-4-丙基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-乙基呱嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.79 (dd,J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.62 – 6.54 (m, 1H), 6.49 (dd,J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.63 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 3.15 (s, 4H), 2.53 (s, 6H), 2.40 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 1.58 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 1.25 (d,J = 6.1 Hz, 6H), 1.05 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 0.90 (t,J = 7.3 Hz, 3H). MS:569[M+H]+
實施例39.  
Figure 02_image295
 N-(2-((5-氰基-4-((4-氟-2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(4-甲基呱嗪-1-基)呱啶- 1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.64 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.40 (d,J = 18.5 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.29 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 6.76 (dd,J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.54-6.47 (m, 2H), 6.23 (dd,J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.69 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 3.31 (s, 4H), 2.70 (t,J = 11.7 Hz, 2H), 2.32 (br, 5H), 2.14 (s, 3H), 1.84 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.56 – 1.43 (m, 2H), 1.23 (d,J = 6.0 Hz, 6H).MS:614[M+H]+ ;
實施例40.  
Figure 02_image297
 N-(2-((5-氰基-4-((4-氟-2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-氟-5-(4-(4-甲基呱嗪-1- 基)呱啶-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.75 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.34 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.01 (dd,J = 11.0, 2.7 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.46 (dd,J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.25 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.76 (dd,J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.60 (p,J = 6.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 6H), 2.62 (t,J = 11.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 4H), 2.29 (dt,J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.85 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 1.58 (td,J = 11.8, 3.7 Hz, 2H), 1.20 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:632[M+H]+ ;
實施例41.  
Figure 02_image299
 4-((2-((2-丙烯醯氨基-4-(4-(4-甲基呱嗪-1-基)呱啶-1-基)苯基)氨基)-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)-3- 異丙氧基苯甲醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.72 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.49 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 17.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.33 (s, 3H), 7.26 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.56 – 6.45 (m, 1H), 6.25 (ddd,J = 17.0, 7.6, 2.0 Hz, 1H), 5.75 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 4.72 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.41 (s, 4H), 2.72 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 2.34 (s, 5H), 2.16 (s, 3H), 1.86 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 1.55 – 1.44 (m, 2H), 1.30 (dd,J = 6.3, 3.3 Hz, 6H). MS:639[M+H]+ ;
實施例42.  
Figure 02_image301
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-羥基-4-甲基-[1,4'-聯呱啶]- 1'-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.69 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.32 (d,J = 17.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.80 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.23 (dd,J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.78 – 5.70 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.72 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 3.34(br, 4H), 2.71 (d,J = 12.9 Hz, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.99 (dt,J = 12.6, 7.0 Hz, 1H), 1.83 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.63 – 1.47 (m, 2H), 1.44 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 1.27 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 1.09 (s, 3H). MS:611[M+H]+ ;
實施例43.  
Figure 02_image303
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(4-甲基-3-氧代呱嗪-1-基)呱啶- 1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.42 – 7.00 (m, 4H), 6.82 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 6.50 (dd,J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.71 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 3.25 (t,J = 5.4 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.82 (s, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.44-2.40 (m, 1H), 1.89 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 1.52 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.27 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:610[M+H]+ ;
實施例44.  
Figure 02_image305
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-氟-5-(4-(4-甲基-3-氧代呱嗪-1-基)呱啶- 1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.79 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.49 (d,J = 11.3 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.43 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 4.2 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.48 (dd,J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.25 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd,J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.63 (p,J = 6.0 Hz, 1H), 4.38 (t,J = 12.3 Hz, 1H), 3.42 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.74 (t,J = 11.6 Hz, 2H), 2.57 (t,J = 5.4 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.05 – 1.83 (m, 2H), 1.62 (d,J = 11.9 Hz, 2H), 1.26 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:628[M+H]+ ;
實施例45.  
Figure 02_image307
 N-(2-((5-氰基-4-((4-氟-2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(4-甲基-3-氧代呱嗪-1-基)呱啶- 1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.30 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.04 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 6.77 (dd,J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.64 – 6.41 (m, 1H), 6.23 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.68 (d,J = 12.5 Hz, 2H), 3.24 (t,J = 5.4 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.78 – 2.68 (m, 4H), 1.87 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 1.54 – 1.43 (m, 2H), 1.23 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:628[M+H]+ ;
實施例46.  
Figure 02_image309
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(4-甲基-2-氧代呱嗪-1-基)呱啶- 1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.35 (d,J = 22.9 Hz, 2H), 7.06 (d,J = 18.2 Hz, 2H), 6.87 – 6.78 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.71 – 4.60 (m, 1H), 4.44 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.77 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 3.23 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.79 (t,J = 12.2 Hz, 2H), 2.59 (br, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.82 (dt,J = 12.9, 6.5 Hz, 2H), 1.64 – 1.52 (m, 2H), 1.27 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:610[M+H]+ ;
實施例47.  
Figure 02_image311
 N-(2-((5-氰基-4-((4-氟-2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(4-甲基-2-氧代呱嗪-1-基)呱啶- 1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.27 (d,J = 28.4 Hz, 2H), 7.04 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 6.78 (dt,J = 6.3, 3.9 Hz, 1H), 6.56 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 6.48 (dd,J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.75 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 4.66 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.42 (t,J = 12.4 Hz, 1H), 3.76 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.77 (t,J = 12.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.81 (td,J = 13.9, 10.0 Hz, 2H), 1.59 (d,J = 13.3 Hz, 2H), 1.23 (d,J = 5.9 Hz, 6H). MS:628[M+H]+ ;
實施例48.  
Figure 02_image313
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-氟-5-(4-(4-甲基-2-氧代呱嗪-1-基)呱啶- 1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.79 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.48 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.43 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 4.2 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.48 (dd,J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.25 (dd,J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd,J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.63 (p,J = 6.1 Hz, 1H), 4.45 – 4.29 (m, 1H), 3.42 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.75 (t,J = 11.7 Hz, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.90 (td,J = 13.1, 9.2 Hz, 2H), 1.62 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 1.26 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:628[M+H]+ ;
實施例49.  
Figure 02_image315
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(1-甲基呱啶-4 -基)呱嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.80 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.68 – 4.60 (m, 1H), 3.12 (s, 4H), 2.83 (d,J = 10.9 Hz, 2H), 2.63 (d,J = 5.6 Hz, 4H), 2.17 (br, 4H), 1.90 (s, 2H), 1.77 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 1.51 – 1.41 (m, 2H), 1.27 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:596[M+H]+ ;
實施例50.  
Figure 02_image317
 N-(5-(4-(4-乙醯基呱嗪-1-基)呱啶-1-基)-2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.34 – 7.28 (m, 2H), 7.07 (t,J = 12.7 Hz, 2H), 6.84 – 6.76 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.79 – 5.70 (m, 1H), 4.68 – 4.60 (m, 1H), 3.72 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 3.41 (dt,J = 9.3, 4.8 Hz, 4H), 2.71 (t,J = 12.1 Hz, 2H), 2.51 – 2.36 (m, 5H), 1.98 (s, 3H), 1.88 – 1.79 (m, 2H), 1.60 – 1.46 (m, 2H), 1.27 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:624[M+H]+ ;
實施例51.  
Figure 02_image319
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(4-(甲基磺醯基)呱嗪-1-基)呱啶-1 -基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.08 (s, 2H), 6.81 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.68 – 4.60 (m, 1H), 3.72 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 3.10 (t,J = 4.7 Hz, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.72 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 2.61 (t,J = 4.7 Hz, 4H), 2.46 (br, 1H), 1.86 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.61 – 1.50 (m, 2H), 1.28 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:660[M+H]+ ;
實施例52.  
Figure 02_image321
 4-((2-((2-丙烯醯氨基-4-(4-(4-甲基呱嗪-1-基)呱啶-1-基)苯基)氨基)-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)-3- 異丙氧基苯甲酸 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.26 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.59 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.51 (dd,J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.23 (dd,J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.79 – 5.69 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.34(br, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.36 (br, 5H), 2.17 (s, 3H), 1.85 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 1.53 (d,J = 12.7 Hz, 2H), 1.30 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:640[M+H]+ ;
實施例53.  
Figure 02_image323
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(4-甲基呱嗪-1-基)呱啶-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.73 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.14 (d,J = 15.5 Hz, 2H), 7.07 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.47 (dd,J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.23 (dd,J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.73 (dd,J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.62 (br, 4H), 3.49 – 3.35 (m, 5H), 2.65 (s, 4H), 2.55 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 2.37 (br, 4H), 1.87 (s, 2H), 1.61 (s, 2H), 1.26 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:626[M+H]+
實施例54.  
Figure 02_image325
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.70 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.09 (s, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.61 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.51 (dd,J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.77 – 5.70 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.50 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.64 (s, 2H), 2.38 (s, 6H), 1.28 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:515[M+H]+ ;
實施例55.  
Figure 02_image327
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.77 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.23 – 6.94 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 6.47 (dd,J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 4.66 – 4.58 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.16 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.51(br, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.26 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:545[M+H]+ ;
實施例56.  
Figure 02_image329
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)呱啶-1- 基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.81 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 6.29 – 6.19 (m, 1H), 5.74 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 4.74 – 4.54 (m, 1H), 3.73 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 3.40 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.72 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.78 (s, 2H), 1.56 – 1.49 (m, 2H), 1.27 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:585[M+H]+ ;
實施例57.  
Figure 02_image331
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)呱啶 -1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.81 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.67 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 6.50 (dd,J = 17.1, 10.1 Hz, 1H), 6.29 – 6.19 (m, 1H), 5.74 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.73 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 2.73 – 2.67 (m, 2H), 2.36 – 2.27 (m, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.16 (s, 5H), 1.78 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.27 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:598[M+H]+
實施例58.  
Figure 02_image333
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(4-(2-甲氧基乙基)呱嗪-1-基)呱啶 -1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.32 (d,J = 18.8 Hz, 2H), 7.06 (d,J = 19.9 Hz, 2H), 6.80 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.68 – 4.60 (m, 1H), 3.70 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 3.41 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 2.71 (t,J = 12.1 Hz, 2H), 2.51 – 2.40 (m, 4H), 2.32 (s, 1H), 1.85 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.57 – 1.44 (m, 2H), 1.27 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:640[M+H]+ ;
實施例59.  
Figure 02_image335
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(4-(2-羥乙基)呱嗪-1-基)呱啶 -1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.32 (d,J = 18.3 Hz, 2H), 7.06 (d,J = 18.1 Hz, 2H), 6.80 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.78 – 5.70 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.36 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 3.70 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 3.48 (q,J = 6.1 Hz, 2H), 3.33 (s, 4H), 2.71 (t,J = 12.3 Hz, 2H), 2.45 – 2.26 (m, 7H), 1.85 (d,J = 11.9 Hz, 2H), 1.51 (q,J = 11.7 Hz, 2H), 1.27 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:626[M+H]+ ;
實施例60.  
Figure 02_image337
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-((2-羥乙基)(甲基)氨基)呱啶-1- 基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.81 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.68 – 4.60 (m, 1H), 4.39 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 3.74 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.72 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 2.53-2.50 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.81 (s, 2H), 1.55 (d,J = 12.6 Hz, 2H), 1.28 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:571[M+H]+ ;
實施例61.  
Figure 02_image339
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-((2-氟乙基)(甲基)氨基)呱啶-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.08 (t,J = 11.1 Hz, 2H), 6.81 (dd,J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.68 – 4.60 (m, 1H), 4.54 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 3.73 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 2.73 (td,J = 16.5, 12.5, 6.6 Hz, 4H), 2.56 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.79 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 1.54 (tt,J = 13.5, 6.8 Hz, 2H), 1.28 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:573[M+H]+
實施例62.  
Figure 02_image341
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(環丁基(甲基)氨基)呱啶-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (t,J = 12.6 Hz, 2H), 6.83 – 6.76 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 4.68 – 4.60 (m, 1H), 3.74 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 3.24 – 3.11 (m, 1H), 2.68 (t,J = 11.7 Hz, 2H), 2.56 (d,J = 17.8 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.02 – 1.93 (m, 2H), 1.87 – 1.74 (m, 2H), 1.70 – 1.51 (m, 6H), 1.27 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:581[M+H]+ ;
實施例63.  
Figure 02_image343
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(環丙基(甲基)氨基)呱啶-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 – 7.26 (m, 1H), 7.06 (d,J = 19.3 Hz, 2H), 6.81 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.68 – 4.60 (m, 1H), 3.74 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 2.70 (t,J = 12.1 Hz, 2H), 2.58 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.89 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 1.81 (tt,J = 6.7, 3.6 Hz, 1H), 1.66 – 1.53 (m, 2H), 1.28 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 0.46 (dt,J = 6.3, 3.0 Hz, 2H), 0.31 (q,J = 3.4, 2.9 Hz, 2H). MS:567[M+H]+
實施例64.  
Figure 02_image345
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-氟-[1,4'-聯呱啶]-1'-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.45 – 7.25 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.80 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.23 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.80 – 4.55 (m, 1H), 3.72 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 3.3(br, 1H), 2.68 (d,J = 9.4 Hz, 4H), 2.43 (d,J = 10.1 Hz, 3H), 1.90 – 1.78 (m, 4H), 1.69 (s, 2H), 1.56 (t,J = 11.7 Hz, 2H), 1.27 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:599[M+H]+ ;
實施例65.  
Figure 02_image347
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-羥基-[1,4'-聯呱啶]-1'-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.32 (d,J = 17.7 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.80 (dd,J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.64 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 4.53 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 3.71 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 3.46 – 3.35 (m, 1H), 2.82 – 2.64 (m, 4H), 2.46 – 2.35 (m, 1H), 2.19 (t,J = 10.3 Hz, 2H), 1.84 – 1.67 (m, 4H), 1.60 – 1.46 (m, 2H), 1.36 (dd,J = 12.9, 9.7 Hz, 2H), 1.27 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:597[M+H]+ ;
實施例66.  
Figure 02_image349
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-氰基-[1,4'-聯呱啶]-1'-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.31 (br, 2H), 7.06 (d,J = 18.9 Hz, 2H), 6.81 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 4.68 – 4.60 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.34 (br, 4H), 2.87 (s, 1H), 2.69 (d,J = 12.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 1H), 1.84 (s, 4H), 1.69 (s, 2H), 1.56 (s, 2H), 1.28 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:606[M+H]+ ;
實施例67.  
Figure 02_image351
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-((2-羥基-2-甲基丙基)(甲基)氨基)呱啶-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.81 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.78 – 5.70 (m, 1H), 4.68 – 4.60 (m, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.75 (d,J = 11.9 Hz, 2H), 2.67 (t,J = 12.1 Hz, 2H), 2.45-2.31 (m, 6H), 1.76 (s, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.27 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 1.08 (s, 6H). MS:599[M+H]+ ;
實施例68.  
Figure 02_image353
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-((3-羥丙基)(甲基)氨基)呱啶-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.49 – 8.44 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.12 – 7.05 (m, 2H), 6.81 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 – 6.67 (m, 1H), 6.50 (dd,J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.78 – 5.70 (m, 1H), 4.73 – 4.47 (m, 1H), 3.74 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 3.45 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.71 (t,J = 12.2 Hz, 2H), 2.57-2.50 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.81 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 1.59 (p,J = 7.6, 6.8 Hz, 4H), 1.27 (d,J = 5.9 Hz, 6H). MS: 585[M+H]+ ;
實施例69.  
Figure 02_image355
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-((3-甲氧基丙基)(甲基)氨基)呱啶-1- 基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.23 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 – 7.26 (m, 1H), 7.06 (d,J = 18.7 Hz, 2H), 6.84 – 6.77 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.68 – 4.60 (m, 1H), 3.72 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 3.34 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.71 (t,J = 12.3 Hz, 2H), 2.50-2.45 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.78 (d,J = 11.3 Hz, 2H), 1.69 – 1.46 (m, 4H), 1.28 (d,J = 6.0 Hz, 6H).MS:599[M+H]+
實施例70.  
Figure 02_image357
 N-(5-(4-(氮雜環丁烷-1-基)呱啶-1-基)-2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 – 7.24 (m, 1H), 7.07 (t,J = 12.2 Hz, 2H), 6.83 – 6.75 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.49 (dd,J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.23 (dd,J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.53 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 3.10 (t,J = 6.8 Hz, 4H), 2.79 (t,J = 11.0 Hz, 2H), 2.14 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 1.94 (q,J = 6.9 Hz, 2H), 1.75 – 1.66 (m, 2H), 1.33 – 1.19 (m, 8H). MS:553[M+H]+
實施例71.  
Figure 02_image359
 		 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4,4-二氟-[1,4'-聯呱啶] -1' -基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.41 – 7.22 (m, 2H), 7.07 (t,J = 13.3 Hz, 2H), 6.81 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.68 – 4.60 (m, 1H), 3.73 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 2.76 – 2.58 (m, 6H), 2.55-2.50(m, 1H), 1.98-1.90 (m, 4H), 1.82 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 1.57 (q,J = 10.9 Hz, 2H), 1.28 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:617[M+H]+
實施例72.  
Figure 02_image361
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(甲基(氧雜環丁-3-基)氨基)呱啶-1- 基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 – 7.26 (m, 1H), 7.06 (d,J = 19.3 Hz, 2H), 6.80 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.75 – 4.60 (m, 1H), 4.51 (d,J = 6.8 Hz, 4H), 3.91 (p,J = 6.9 Hz, 1H), 3.72 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 2.66 (t,J = 12.1 Hz, 2H), 2.41 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.65 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.51 (tt,J = 13.5, 6.8 Hz, 2H), 1.27 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:583[M+H]+
實施例73.  
Figure 02_image363
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(甲基(2-(甲硫基乙基)氨基)呱啶-1 -基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.06 (d,J = 17.2 Hz, 2H), 6.81 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.68 – 4.60 (m, 1H), 3.72 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 2.71 (t,J = 12.5 Hz, 2H), 2.64 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 (dd,J = 8.8, 5.5 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.79 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 1.61 – 1.47 (m, 2H), 1.28 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:601[M+H]+
實施例74.  
Figure 02_image365
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(甲基(3-(甲硫基丙基)氨基)呱啶-1 -基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 – 7.26 (m, 1H), 7.06 (d,J = 16.5 Hz, 2H), 6.81 (dd,J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.68 – 4.60 (m, 1H), 3.72 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 2.71 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 2.50-2.47 (m, 5H), 2.20 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.78 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 1.67 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 1.61 – 1.47 (m, 2H), 1.28 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:615[M+H]+
實施例75.  
Figure 02_image367
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(甲基(3-(甲基磺醯基)丙基)氨基)呱啶-1 -基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.85 – 6.77 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.81 – 4.56 (m, 1H), 3.73 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 3.15 – 3.07 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.71 (t,J = 12.1 Hz, 2H), 2.53 (br, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.80 (dd,J = 17.6, 9.8 Hz, 4H), 1.56 (t,J = 11.6 Hz, 2H), 1.28 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:647[M+H]+
實施例76.  
Figure 02_image369
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(1,1-二氧化硫代嗎啉基)呱啶-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.64 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.34-7.25(m, 2H), 7.08 (t,J = 12.4 Hz, 2H), 6.81 (dd,J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.74 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 3.11-3.03 (m, 4H), 3.00 (br, 4H), 2.75-2.65 (m, 3H), 1.81 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.28 (d,J = 6.0 Hz, 6H), MS:631[M+H]+
實施例77.  
Figure 02_image371
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(甲基(四氫呋喃-3-基)氨基)呱啶-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 – 7.27 (m, 1H), 7.07 (t,J = 11.5 Hz, 2H), 6.84 – 6.69 (m, 2H), 6.50 (dd,J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.64 (p,J = 6.1 Hz, 1H), 3.88 – 3.70 (m, 4H), 3.64 (td,J = 8.4, 7.1 Hz, 1H), 3.41 (dt,J = 27.2, 7.3 Hz, 2H), 2.65 (dt,J = 41.3, 12.1 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.97 (dtd,J = 11.6, 7.3, 4.0 Hz, 1H), 1.74 (dq,J = 11.9, 3.9 Hz, 3H), 1.61 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 1.28 (d,J = 6.0 Hz, 6H). MS:597[M+H]+
實施例78.  
Figure 02_image373
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基) 呱啶-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.06 (d,J = 19.7 Hz, 2H), 6.84-6.76 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.50 (dd,J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.74-4.45 (m, 1H), 3.88 (dd,J = 11.0, 4.2 Hz, 2H), 3.71 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 3.29 (dd,J = 11.7, 2.0 Hz, 2H), 2.78-2.67 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.76 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 1.68-1.42 (m, 6H), 1.28 (d,J = 6.0 Hz, 6H) MS:611[M+H]+
實施例79.  
Figure 02_image375
 N-(2-((5-氰基-4-((2-異丁基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(4-甲基呱嗪-1-基)呱啶-1-基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.64 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.34 – 7.11 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 6.71 – 6.37 (m, 2H), 6.22 (d,J = 17.0 Hz, 1H), 5.79 – 5.71 (m, 1H), 3.62 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 2.64 (t,J = 11.9 Hz, 2H), 2.57 (br, 3H), 2.47 – 2.37 (m, 8H), 2.22 (s, 3H), 1.84-1.77 (m, 3H), 1.48 (qd,J = 11.9, 3.9 Hz, 2H), 0.80 (d,J = 6.6 Hz, 6H). MS:594[M+H]+
實施例80.  
Figure 02_image377
 N-(2-((5-氰基-4-((2-(異丙基磺醯基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(4-甲基呱嗪-1-基)呱啶-1 -基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.63 (br, 2H), 9.09 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.82 – 7.75 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (br, 3H), 6.80 (dd,J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.50 (dd,J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.23 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.73 (dd,J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 3.70 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 3.50-3.30(m, 5H), 2.70 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 2.49 (br, 1H), 2.40 – 2.26 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.89 – 1.80 (m, 2H), 1.49 (qd,J = 12.1, 3.8 Hz, 2H), 1.14 (d,J = 6.7 Hz, 6H). MS:644[M+H]+
實施例81.  
Figure 02_image379
 N-(2-((5-氰基-4-((2-(異丙硫基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(4-甲基呱嗪-1-基)呱啶-1 -基)苯基)丙烯醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 9.01 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 8.49 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.54 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.13 (s, 2H), 6.77 (dd,J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.50 (dd,J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.23 (dd,J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 3.70 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 3.24 (br, 5H), 2.70 (t,J = 11.5 Hz, 2H), 2.61 (br, 5H), 2.29 (s, 3H), 1.86 (d,J = 11.9 Hz, 2H), 1.51 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 1.19 (d,J = 6.6 Hz, 6H). MS:612[M+H]+
實施例82：N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-5-(4-(二甲基氨基)呱啶-1-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 02_image381
步驟1）6-氯-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)烟醯胺的製備 在冰鹽浴條件下向2-異丙氧基苯胺(300mg, 2mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中緩慢滴加HMDSNa(2N, 1mL)，繼續攪拌反應半小時，隨後滴加入2,4-二氯-5-烟醯胺(190mg, 1mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液，在冰水浴條件下攪拌反應過夜，加水淬滅打漿，過濾得淺黃色固體230mg, 收率75%，MS: 306 [M+H]+ 。 步驟2）6-氯-4 -((2-異丙氧基苯基)氨基)烟腈的製備 6-氯-4 -((2-異丙氧基苯基)氨基)烟醯胺(220mg, 0.8mmol)的三氯氧磷(2mL)溶液加熱至回流反應3小時，冷却，濃縮，飽和碳酸氫鈉洗滌，二氯甲烷萃取，取有機相乾燥，濃縮得黃色固體160mg，MS: 288 [M+H]+ 。 步驟3）(2 -((5-氰基-4 -((2-異丙氧基苯基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-5-(4-(二甲基氨基)呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的製備 將6-氯-4 -((2-異丙氧基苯基)氨基)烟腈(120mg, 0.4mmol)，(2-氨基-5-(4-(二甲基氨基)呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(135mg,0.4mmol)，Pd2 (dba)3 (10mg)，Xantphos(10mg)以及碳酸鈉(110mg,1mmol)分別溶於裝有二氧六環(5mL)和水(0.5mL)的封管中，反應體系由氬氣置換後在120o C加熱反應10小時，冷却，過濾，濾液濃縮後直接由製備薄層板(1mm,矽膠)純化得到淺黃色固體產物104mg，MS: 586 [M+H]+ 。 步驟4）：(2 -((5-氰基-4 -((2-異丙氧基苯基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-5-(4-(二甲基氨基)呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(88mg,0.15mmol)加入含有三氟乙酸(1mL)的二氯甲烷(3mL)溶液中，室溫攪拌1小時，濃縮，加入無水四氫呋喃(2mL)，隨後在冰水浴條件下滴加丙烯醯氯(40微升)並繼續攪拌半小時，加水淬滅，二氯甲烷萃取，飽和碳酸氫鈉洗滌，有機相乾燥，濃縮並經製備型薄板(0.5mm,負載矽膠)純化(展開體系V二氯甲烷 / 甲醇 =11/1)得到白色固體產物33mg。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.53 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.30 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.26 – 7.05 (m, 4H), 6.93 (td,J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.74 (dd,J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.45 (dd,J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.20 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.72 (dd,J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.56 (p,J = 6.1 Hz, 1H), 3.66 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 2.71 – 2.60 (m, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.37 (s, 6H), 1.89 (d,J = 11.1 Hz, 2H), 1.54 (dd,J = 13.8, 10.0 Hz, 2H), 1.20 (d,J = 6.0 Hz, 6H).MS:540 [M+H]+ 。
實施例83：N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-5-(4-(4-甲基呱嗪-1-基)呱啶-1-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 02_image383
同實施例82操作，由(2-氨基-5-(4-(4-甲基呱嗪-1-基)呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯代替步驟實施例82步驟3）的(2-氨基-5-(4-(二甲基氨基)呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯進行反應得到目標產物；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.53 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.29 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.25 – 7.05 (m, 4H), 6.93 (td,J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.72 (dd,J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.45 (dd,J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.20 (dd,J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.72 (dd,J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.61 – 4.50 (m, 1H), 3.63 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 3.35(br, 4H), 2.65 (td,J = 12.2, 2.2 Hz, 2H), 2.55-2.50(m, 1H), 2.41 – 2.21 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.83 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 1.47 (dd,J = 11.7, 3.6 Hz, 2H), 1.20 (d,J = 6.1 Hz, 6H).MS:595[M+H]+ 。
實施例84：N-(2-((5-氰基-4-((2-異丙氧基苯基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-5-(4-乙基呱嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺
Figure 02_image385
同實施例82操作，由(2-氨基-5-(4-乙基呱嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯代替步驟實施例82步驟3）的(2-氨基-5-(4-(二甲基氨基)呱啶-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯進行反應得到目標產物；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.55 (s, 1H), 8.22-8.14 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.31 – 7.05 (m, 5H), 6.93 (td,J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.74 (dd,J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.45 (dd,J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.20 (dd,J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.72 (dd,J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.56 (p,J = 6.0 Hz, 1H), 3.08 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 2.50(br, 4H), 2.38 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.20 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 1.04 (t,J = 7.2 Hz, 3H).MS:526[M+H]+ 。
實驗例 1. 小分子化合物抑制FGFR4激酶活性和FGFR4 V550L突變激酶活性的測試，測試方法如下： 1）        化合物的稀釋: 在96孔板a中，將化合物用DMSO溶液按3倍比例稀釋，形成11個梯度，第12個梯度為純DMSO溶液（作為陽性對照）；取一塊新的96孔板b，將上述溶液用超純水稀釋25倍（DMSO濃度為4%）2) 將化合物轉盤到384孔板： 將上述96孔板b中用超純水稀釋過的化合物溶液轉盤到384孔板相應的孔中。3) 加4×激酶溶液：用排槍取2.5μl上述4×激酶溶液加入到384孔板相應的反應孔中，混勻室溫預反應5分鐘。4) 加2×底物/ATP 混合液: 用排槍取5μl上述2×底物/ATP 混合液到384孔板相應的反應孔中。5) 陰性對照：在384孔板中設置陰性對照孔，每孔加入2.5 μl 4×底物、2.5 μl 4×酶溶液、2.5 μl 1×Kinase Assay Buffer和2.5 μl含4% DMSO的超純水。6) 離心混勻，避光室溫反應2小時。7) 終止酶促反應： 吸取5 μl上述4×終止液到384孔板相應孔，離心混勻，室溫反應5分鐘。8) 顯色反應： 吸取5μl上述4×檢測液加入到384孔板相應孔，離心混勻，室溫反應1小時。9) 將384孔板放入讀板儀，調取相應的程序檢測訊號。10) IC50 分析： 孔讀值=10000*EU665值/ EU615值 抑制率=(陽性對照孔讀值- 實驗孔讀值)/(陽性對照孔讀值- 陰性對照孔讀值)*100% 將藥物濃度和相應抑制率輸入GraphPad Prism 5處理可計算出相應的IC50 。
FGFR4 激酶活性抑制分子篩選實驗條件： 反應體系中FGFR4激酶終濃度3.85nM，ATP的終濃度為100 μM，底物ULight ™-labeled JAK-1 (Tyr1023) Peptide 的終濃度100 nM，酶促反應時間為2小時。 反應體系中化合物最高終濃度為2.5 μM，經3倍梯度稀釋後共11個濃度，最低終濃度為0.042 nM。DMSO終濃度為1%。
FGFR4 V550L 激酶活性抑制分子篩選實驗條件 ： 反應體系中FGFR4 V550L 激酶終濃度1 nM，ATP的終濃度為10 μM，底物ULight ™-labeled PolyGT 的終濃度100 nM，酶促反應時間為2小時。 反應體系中化合物最高終濃度為2.5 μM，經3倍梯度稀釋後共11個濃度，最低終濃度為0. 042 nM。DMSO終濃度為1%。
表4列出了本專利中部分化合物對酪氨酸激酶FGFR4和對V550L突變的酪氨酸激酶FGFR4抑制活性的測定結果，其中A表示IC50 小於或等於10 nM，B表示IC50 大於10 nM但小於或等於50 nM，C表示IC50 大於50 nM但小於或等於100 nM，D表示IC50 大於100 nM，且D小於或等於1000 nM，NT表示未有相關值。
表4: 本發明化合物對FGFR4激酶和V550L突變的酪氨酸激酶FGFR4抑制活性測定結果
　 實施例 編號 FGFR4 IC50 nM FGFR4 V550L IC50 nM 實施例 編號 FGFR4 IC50 nM FGFR4 V550L IC50 nM
1 B A 51 D B
2 B A 52 A A
3 B A 53 C A
4 B A 54 B A
5 C B 55 B A
6 A A 56 B A
7 C B 57 B A
8 B A 58 B A
9 B B 59 B A
10 B B 60 B A
11 B NT 61 B A
12 B B 62 B B
13 B B 63 A B
14 C B 64 B B
15 C B 65 B A
16 B A 66 A B
17 B B 67 B A
18 B B 68 A A
19 D B 69 A A
20 B B 70 C A
21 B B 71 A C
22 D D 72 A B
23 C A 73 A A
24 B B 74 A A
25 C B 75 A A
26 D D 76 B B
27 A A 77 A A
28 A A 78 A A
29 B B 79 B C
30 B A 80 A A
31 A B 81 A A
32 NT B 82 B NT
33 A B 83 B NT
34 C B 84 B NT
35 B B      
36 B B      
37 A A      
38 C C      
39 A A      
40 B B      
41 B A      
42 A A      
43 B B      
44 B B      
45 B B      
46 B B      
47 B B      
48 B B      
49 A A      
50 B A      
實驗例 2. 化合物抑制細胞增殖的測試，具體方法如下： 1. 取培養至對數生長期的細胞，吹打均勻，轉移至15 mL離心管中，按照1000 rpm的條件室溫離心4分鐘； 2. 棄去上清液，加入5 mL完全培養液，吹打均勻，取10 μL細胞懸浮液和10 μL 0.4%胎盼藍混勻，在細胞計數儀下進行計數並確保活細胞比例在90%以上； 3. 按照表5所示條件每孔接種80 μL的細胞混懸液到96孔板中，96孔板外周36孔不加細胞僅加無菌水，僅裏面60孔用於細胞實驗和對照； 4. 5×化合物稀釋：將化合物以4倍比例進行濃度梯度稀釋，共9個濃度，用完全培養基完成80倍整體稀釋，該濃度為最終藥物濃度的5倍，DMSO濃度為1.25%； 5. 在96孔板中實驗孔每孔加入20 μL對應的不同濃度梯度的化合物，陽性和陰性對照孔加入20 μL完全培養液搖勻，每孔中DMSO的終濃度為0.25%； 6. 培養72 h後每孔加入10 μL CCK-8試劑，37℃培養1-2 h；於450 nm處讀其OD值； 7. 細胞存活率(%)=[(As-Ab)/(Ac-Ab)]*100% As：實驗孔(含有細胞的培養基、CCK-8、化合物) Ac：對照孔(含有細胞的培養基、CCK-8) Ab：空白孔(不含細胞和化合物的培養基、CCK-8) 8. 將數值導入Graphpad Prism5軟件進行IC50計算。
表 5. 細胞基本資訊和接種條件
細胞名稱 來源 培養基 接種密度
Ba/F3 ETV6-FGFR4 康源博創生物科技（北京）有限公司 RPMI 1640+10% FBS 10000/well
Ba/F3 ETV6-FGFR4-V550L 康源博創生物科技（北京）有限公司 RPMI 1640+10% FBS 10000/well
表6列出了本申請中部分化合物對Ba/F3 ETV6-FGFR4細胞和Ba/F3 ETV6-FGFR4-V550L細胞增殖抑制活性的測定結果，其中A表示IC50 小於或等於10 nM，B表示IC50 大於10 nM但小於或等於50 nM，C表示IC50 大於50 nM但小於或等於100 nM，D表示IC50 大於100 nM，且D小於或等於1000 nM，NT表示未有相關值。
表6: 本發明化合物對Ba/F3 ETV6-FGFR4細胞和Ba/F3 ETV6-FGFR4-V550L細胞增殖抑制活性測定結果
　 實施例 編號 Ba/F3 ETV6-FGFR4 IC50 nM Ba/F3 ETV6-FGFR4-V550L IC50 nM 實施例 編號 Ba/F3 ETV6-FGFR4 IC50 nM Ba/F3 ETV6-FGFR4-V550L IC50 nM
1 A A 51 A A
2 A A 52 D D
3 A A 53 A A
4 A A 54 A A
5 A A 55 A A
6 A A 56 A A
7 A B 57 A A
8 A A 58 A A
9 NT NT 59 A A
10 A B 60 A A
11 B B 61 A A
12 NT NT 62 A A
13 A B 63 A A
14 A A 64 A A
15 A A 65 A A
16 A A 66 A A
17 A A 67 A A
18 A A 68 A A
19 A A 69 A A
20 A A 70 A A
21 A B 71 A B
22 D D 72 A A
23 A A 73 A A
24 B A 74 A B
25 B B 75 A A
26 D D 76 A A
27 A A 77 A A
28 D C 78 A A
29 A A 79 B B
30 A A 80 A A
31 A A 81 A A
32 A B 82 NT NT
33 A A 83 NT NT
34 B B 84 NT NT
35 B B      
36 B B      
37 A A      
38 B B      
39 A A      
40 A A      
41 D D      
42 A A      
43 A A      
44 A A      
45 A A      
46 A A      
47 A A      
48 A A      
49 A A      
50 A A      
本發明所提供的生物學資料表明，本發明的化合物有利於治療或預防由於FGFR4激酶異常而引起的疾病，包括FGFR4基因突變（V550L，V550M等）引起的疾病，包括原發性和轉移性癌症，包括實體瘤。此類癌症包括但不限於: 非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、卵巢癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、子宮內膜癌、***癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃腸間質瘤、甲狀腺癌、慢性粒細胞白血病、急性髓細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、腦瘤、B 細胞和 T 細胞淋巴瘤、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、膽道癌肉瘤、膽管癌。本發明的化合物也包括治療耐一種或多種其它治療方法的癌症。本發明的化合物還可用於與FGFR4激酶有關的除了癌症以外的其他疾病，包括但不限於眼底疾病，銀屑病、風濕性關節炎、動脉粥樣化、肺纖維化、肝纖維化。本發明的化合物可以作為單一療法或聯合療法，可以與多個本發明的化合物聯合用藥或與本發明以外的其他藥物聯合用藥。
以上所述是本發明的優選實施方式，應當指出，對於本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明所述原則的前提下，本發明的實施方式還可以作出若干改進和修飾，這些改進和修飾也應視為本發明的保護範圍。
無
無
Figure 109145221-A0101-11-0001-2

Claims (13)

  1. 一種式(I)所示化合物、其異構體、水合物、溶劑化物、其藥學上可接受的鹽及其前藥，
    Figure 03_image001
    式(I) 式(I)中， X為N或CH； L為-O-、-S-、
    Figure 03_image006
    、
    Figure 03_image008
    、
    Figure 03_image010
    、
    Figure 03_image012
    或者-NR5 -，其中，R5 和R6 各自獨立地為氫、甲基、乙基、丙基或者異丙基； R1 為
    Figure 03_image014
    ； R2 為氫、鹵素、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷基； R3 選自氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1 -C6 烷基、鹵代C1 -C6 烷基、鹵代C1 -C3 烷氧基、C3 -C6 環烷基、C2 -C3 炔基、C2 -C3 烯基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷硫基、單或雙C1 -C3 烷基氨基、C3 -C4 環烷基氧基、C3 -C4 環烷基取代的C1 -C3 烷基、氰基取代的C1 -C3 烷基、氨基甲醯基取代的C1 -C3 烷基、或以下基團：
    Figure 03_image016
    Figure 03_image018
    q為1-3的整數， Rs 選自-H、C1 -C3 烷基，Rp 選自-H、C1 -C3 烷基， R'、R''分別獨立地為-H、C1 -C3 烷基、C3 -C4 環烷基， R7 選自-H、鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1 -C3 烷基、C3 -C4 環烷基、C1 -C3 烷氧基、單或雙C1 -C3 烷基取代的氨基； R4 為-T1 -R8 或-T2 -R9 ， T1 為：
    Figure 03_image020
    T2 為：
    Figure 03_image022
    p1為0-4的整數，p2為2-4的整數，p3為0-1的整數， Rp 為 -H或C1- C3 烷基， R8 選自-H、鹵素、羥基、氨基、氰基、C1 -C6 烷基、鹵代C1 -C6 烷基、鹵代C1 -C3 烷氧基、C3 -C6 環烷基、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 烷硫基、單或雙C1 -C3 烷基氨基、或者被1-2個選自羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C3 烷氧基、甲醯基、乙醯基、丙醯基、異丙醯基、羥基取代的C1 -C3 烷基、羧基取代的C1 -C3 烷基、氧代、C1 -C3 烷基取代或非取代的4-6元雜脂環基、或-NR10 R11 中的相同或不同的取代基所取代或非取代的4-6元雜脂環基， R10 、R11 各自獨立地選自-H、C1 -C6 烷基、C3 -C4 環烷基、羥基取代的C2 -C6 烷基、氰基取代的C1 -C2 烷基、C1 -C3 烷氧基取代的C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷硫基取代的C1 -C3 烷基、鹵代C1 -C3 烷基、甲碸基取代C1 -C3 烷基、單或雙C1 -C3 烷氨基取代C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基取代或非取代的4-6元雜脂環基，或者R10 、R11 與其相連的氮原子構成被1-2個選自-H、羥基、氧代、鹵素、C1 -C3 烷氧基取代C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷基碸基、氰基、氨基、C1 -C3 醯基、C1 -C3 烷基、單或雙C1 -C3 烷氨基、羥基取代的C2 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基中的相同或不同的取代基所取代或非取代的4-6元雜脂環基， 所述4-6元雜脂環基含1-2個選自N、O或S的雜原子； R9 選自-H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、被1-2個選自羥基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、甲醯基、乙醯基、丙醯基、異丙醯基中的相同或不同的取代基所取代或者非取代的4-6元雜脂環基， R9 中所述4-6元雜脂環基中含1-2個選自N、O或S的雜原子； 且，當R1 為
    Figure 03_image014
    、R4 為4-乙基-呱嗪-1-基且L為-O-或者
    Figure 03_image008
    時，R2 和R3 不同時為氫。
  2. 如請求項1所述的式(I)的化合物、其異構體、水合物、溶劑化物、其藥學上可接受的鹽及其前藥，其中，R2 為-H、-F、-Cl、甲基或甲氧基。
  3. 如請求項1-2中任一項所述的式(I)的化合物、其異構體、水合物、溶劑化物、其藥學上可接受的鹽及其前藥，其中， R3 選自-H、-F、-Cl、-Br、羥基、羧基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基氧基、環丁基氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基、乙烯基、環丙基、環丁基、環丙基甲基、環丁基甲基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、或以下基團：
    Figure 03_image016
    Figure 03_image025
    q為2-3的整數， Rs 選自-H、甲基、乙基，Rp 選自-H、甲基、乙基， R'、R''分別獨立的選自-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基， R7 選自-H、-F、羥基、氰基、羧基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基。
  4. 如請求項1-2中任一項所述的式(I)的化合物、其異構體、水合物、溶劑化物、其藥學上可接受的鹽及其前藥，其中， R4 為 -T1 -R8 ， T1 選自：
    Figure 03_image027
    p1為0-3的整數，p2為2-3的整數； Rp 選自 -H、甲基、乙基； R8 選自 -H、F、-Cl、羥基、氨基、氰基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、己基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基或以下基團：
    Figure 03_image029
    R12 為 -H、-F、甲基、乙基， R13 為 -H、-F、羥基、羥甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、或 –NR15 R16 ， R14 為 -H、-F、甲基、乙基、丙基、異丙基、
    Figure 03_image031
    ，其中，R17 為 -H、-F、甲基、乙基、丙基、異丙基， Rs1 、Rs2 分別獨立地選自 H、甲基； R15 、R16 分別獨立地為 -H、甲基、乙基、丙基、異丙基、羥乙基、羥丙基、氰基甲基、氰基乙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、異丙氧基乙基、異丙氧基丙基、環丙基、環丁基、二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二乙氨基乙基、二乙氨基丙基、甲基乙基氨基乙基、甲基乙基氨基丙基、氟乙基、氟丙基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、乙硫基乙基、乙硫基丙基、異丙硫基乙基、異丙硫基丙基、甲碸基乙基、甲碸基丙基、乙碸基乙基、乙碸基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-羥基-3-甲基丁基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基，或者R15 、R16 與其相連的氮原子構成取代或非取代的4-6元雜脂環基，選自以下基團：
    Figure 03_image033
    R18 選自 -H、甲基、乙基、甲醯基、乙醯基、羥乙基、羥丙基、氟乙基、氟丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、甲碸基、乙碸基， R19 和R20 各自獨立地選自 -H、甲基、乙基、羥基、氰基、氟、甲醯基、乙醯基、羥乙基、羥丙基、氟乙基、氟丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、甲碸基、乙碸基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基。
  5. 如請求項4所述的式(I)的化合物、其異構體、水合物、溶劑化物、其藥學上可接受的鹽及其前藥，其中，R4 為 -T1 -R8 ， T1 選自：
    Figure 03_image035
    p1為0，p2為2-3的整數； Rp 選自 -H、甲基、乙基； R8 選自甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基或以下基團：
    Figure 03_image037
    R12 為 -H、-F、甲基、乙基， R13 為-H、-NR15 R16 ， R14 為 -H、甲基、乙基、丙基、異丙基、
    Figure 03_image031
    ，其中，R17 為甲基、乙基、丙基、異丙基， Rs1 、Rs2 分別獨立地選自 H、甲基； R15 、R16 分別獨立地為 -H、甲基、乙基、丙基、異丙基、羥乙基、羥丙基、氰基甲基、氰基乙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、異丙氧基乙基、異丙氧基丙基、環丙基、環丁基、二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二乙氨基乙基、二乙氨基丙基、甲基乙基氨基乙基、甲基乙基氨基丙基、氟乙基、氟丙基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、乙硫基乙基、乙硫基丙基、異丙硫基乙基、異丙硫基丙基、甲碸基乙基、甲碸基丙基、乙碸基乙基、乙碸基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-羥基-3-甲基丁基、氧雜環丁-3-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2H-吡喃-4-基，或者R15 、R16 與其相連的氮原子構成取代或非取代的4-6元雜脂環基，選自以下基團：
    Figure 03_image040
    R18 選自 -H、甲基、乙基、甲醯基、乙醯基、羥乙基、羥丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、甲碸基、乙碸基， R19 和R20 各自獨立地選自 -H、甲基、乙基、羥基、氰基、氟、羥乙基、羥丙基、氟乙基、氟丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、甲碸基、乙碸基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基。
  6. 如請求項4所述的式(I)的化合物、其異構體、水合物、溶劑化物、其藥學上可接受的鹽及其前藥，其中， R4 為
    Figure 03_image042
    R12 為 -H、-F、甲基、乙基， R13 為-H、-NR15 R16 ， Rs1 、Rs2 為 H， R15 、R16 分別獨立地為 -H、甲基、乙基、丙基、異丙基、羥乙基、羥丙基、氰基甲基、氰基乙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、異丙氧基乙基、異丙氧基丙基、環丙基、環丁基、二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二乙氨基乙基、二乙氨基丙基、甲基乙基氨基乙基、甲基乙基氨基丙基、氟乙基、氟丙基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、乙硫基乙基、乙硫基丙基、異丙硫基乙基、異丙硫基丙基、甲碸基乙基、甲碸基丙基、乙碸基乙基、乙碸基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-羥基-3-甲基丁基、氧雜環丁-3-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2H-吡喃-4-基，或者R15 、R16 與其相連的氮原子構成取代或非取代的4-6元雜脂環基，選自以下基團：
    Figure 03_image040
    R18 選自 -H、甲基、乙基、甲醯基、乙醯基、羥乙基、羥丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、甲碸基、乙碸基， R19 和R20 各自獨立地選自 -H、甲基、乙基、羥基、氰基、氟。
  7. 如請求項1所述的式(I)的化合物、其異構體、水合物、溶劑化物、其藥學上可接受的鹽及其前藥，其中， X為N或CH； L為-O-、-S-、
    Figure 03_image006
    、
    Figure 03_image008
    、
    Figure 03_image010
    、
    Figure 03_image012
    或者-NR5 -，其中，R5 和R6 各自獨立地為氫、甲基、乙基、丙基或者異丙基； R1 為
    Figure 03_image014
    ； R2 為-H、-F、-Cl、甲基或甲氧基； R3 選自-H、-F、-Cl、-Br、羥基、羧基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基氧基、環丁基氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基、乙烯基、環丙基、環丁基、環丙基甲基、環丁基甲基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、或以下基團：
    Figure 03_image016
    Figure 03_image025
    q為2-3的整數， Rs 選自-H、甲基、乙基，Rp 選自-H、甲基、乙基， R'、R''分別獨立的選自-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基， R7 選自-H、-F、羥基、氰基、羧基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基； R4 為 -T1 -R8 ， T1 選自：
    Figure 03_image027
    p1為0-3的整數，p2為2-3的整數； Rp 選自 -H、甲基、乙基； R8 選自 -H、F、-Cl、羥基、氨基、氰基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、己基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基或以下基團：
    Figure 03_image029
    R12 為 -H、-F、甲基、乙基， R13 為 -H、-F、羥基、羥甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、或 -NR15 R16 ， R14 為 -H、-F、甲基、乙基、丙基、異丙基、
    Figure 03_image031
    ，其中，R17 為 -H、-F、甲基、乙基、丙基、異丙基， Rs1 、Rs2 分別獨立地選自 -H、甲基； R15 、R16 分別獨立地為 -H、甲基、乙基、丙基、異丙基、羥乙基、羥丙基、氰基甲基、氰基乙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、異丙氧基乙基、異丙氧基丙基、環丙基、環丁基、二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二乙氨基乙基、二乙氨基丙基、甲基乙基氨基乙基、甲基乙基氨基丙基、氟乙基、氟丙基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、乙硫基乙基、乙硫基丙基、異丙硫基乙基、異丙硫基丙基、甲碸基乙基、甲碸基丙基、乙碸基乙基、乙碸基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-羥基-3-甲基丁基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基，或者R15 、R16 與其相連的氮原子構成取代或非取代的4-6元雜脂環基，選自以下基團：
    Figure 03_image033
    R18 選自 -H、甲基、乙基、甲醯基、乙醯基、羥乙基、羥丙基、氟乙基、氟丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、甲碸基、乙碸基， R19 和R20 各自獨立地選自 -H、甲基、乙基、羥基、氰基、氟、甲醯基、乙醯基、羥乙基、羥丙基、氟乙基、氟丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、甲碸基、乙碸基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基， 且，當R4 為4-乙基-呱嗪-1-基、L為-O-或者
    Figure 03_image008
    時，R2 和R3 不同時為氫。
  8. 如請求項7所述的式(I)的化合物、其異構體、水合物、溶劑化物、其藥學上可接受的鹽及其前藥，其中，L為-O-，且，當R4 為4-乙基-呱嗪-1-基時，R2 和R3 不同時為氫。
  9. 如請求項1所述的式(I)的化合物、其異構體、水合物、溶劑化物、其藥學上可接受的鹽及其前藥，所述化合物選自：
    Figure 03_image407
    Figure 03_image221
    Figure 03_image223
    Figure 03_image225
    Figure 03_image231
    Figure 03_image229
    Figure 03_image233
    Figure 03_image227
    Figure 03_image235
    Figure 03_image237
    Figure 03_image239
    Figure 03_image241
    Figure 03_image243
    Figure 03_image245
    Figure 03_image247
    Figure 03_image249
    Figure 03_image251
    Figure 03_image253
    Figure 03_image255
    Figure 03_image257
    Figure 03_image259
    Figure 03_image261
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    Figure 03_image265
    Figure 03_image267
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    Figure 03_image277
    Figure 03_image279
    Figure 03_image281
    Figure 03_image283
    Figure 03_image285
    Figure 03_image287
    Figure 03_image289
    Figure 03_image291
    Figure 03_image293
    Figure 03_image295
    Figure 03_image297
    Figure 03_image299
    Figure 03_image301
    Figure 03_image303
    Figure 03_image305
    Figure 03_image307
    Figure 03_image309
    Figure 03_image311
    Figure 03_image313
    Figure 03_image315
    Figure 03_image317
    Figure 03_image319
    Figure 03_image321
    Figure 03_image323
    Figure 03_image325
    Figure 03_image327
    Figure 03_image329
    Figure 03_image331
    Figure 03_image333
    Figure 03_image335
    Figure 03_image337
    Figure 03_image339
    Figure 03_image341
    Figure 03_image343
    Figure 03_image345
    Figure 03_image347
    Figure 03_image349
    Figure 03_image351
    Figure 03_image353
    Figure 03_image355
    Figure 03_image357
    Figure 03_image359
    Figure 03_image361
    Figure 03_image363
    Figure 03_image365
    Figure 03_image367
    Figure 03_image369
    Figure 03_image371
    Figure 03_image373
    Figure 03_image375
    Figure 03_image377
    Figure 03_image379
    Figure 03_image489
    Figure 03_image383
    Figure 03_image385
    。
  10. 一種藥用組合物，包括如請求項1-9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或其水合物或其溶劑化物或其前藥，與藥學上可接受的載體或賦形劑。
  11. 如請求項10所述的藥用組合物，其中，所述藥用組合物還包含一種或多種其它治療劑。
  12. 一種如請求項1-9中任一項所述的或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前藥在製備治療與酪氨酸激酶FGFR4相關的疾病及自身免疫疾病的藥物中的應用。
  13. 如請求項12所述的應用，其中所述與酪氨酸激酶FGFR4相關的疾病及自身免疫疾病包括眼底疾病、乾眼症、銀屑病、白癜風、皮炎、斑禿、類風濕性關節炎、結腸炎、多重硬化、系統性紅斑狼瘡、克羅恩病、動脉粥樣化、肺纖維化、肝纖維化、骨髓纖維化、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、卵巢癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、子宮內膜癌、***癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃腸間質瘤、甲狀腺癌、慢性粒細胞白血病、急性髓細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、腦瘤、B 細胞和 T 細胞淋巴瘤、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、膽道癌肉瘤、膽管癌。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114560815A (zh) * 2022-03-04 2022-05-31 北京工业大学 (2-((5-氯-取代苯基氨基嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯类衍生物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2872491T3 (da) * 2012-07-11 2021-08-09 Blueprint Medicines Corp Inhibitorer af fibroblastvækstfaktorreceptoren
TWI597268B (zh) 2013-10-18 2017-09-01 衛材Ｒ＆Ｄ企管股份有限公司 纖維母細胞受體４（ｆｇｆｒ４）抑制劑
WO2016164703A1 (en) * 2015-04-09 2016-10-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. Fgfr4 inhibitors
WO2016187028A1 (en) * 2015-05-15 2016-11-24 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds, synthesis thereof, and intermediates thereto
CN106187915A (zh) * 2015-05-27 2016-12-07 上海翰森生物医药科技有限公司 具有alk与egfr双重活性的抑制剂及其制备方法和应用
CN106928150B (zh) * 2015-12-31 2020-07-31 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 丙烯酰胺苯胺衍生物及其药学上的应用
WO2018072707A1 (zh) * 2016-10-18 2018-04-26 保诺科技（北京）有限公司 芳香族醚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN110467638A (zh) * 2018-05-09 2019-11-19 北京赛特明强医药科技有限公司 一种含有间氯苯胺类取代基的双氨基氯代嘧啶类化合物、制备方法及其应用
CN110526941A (zh) * 2018-05-24 2019-12-03 北京赛特明强医药科技有限公司 一种含有间氯苯胺类取代基的吡咯并嘧啶类化合物、制备方法及其应用
CN112313207B (zh) * 2018-06-22 2023-02-14 北京赛特明强医药科技有限公司 一种氰基取代吡啶及氰基取代嘧啶类化合物、制备方法及其应用

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