CN103570674A - 一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成领域，公开了一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法。本发明所述制备方法为将伊马替尼碱与仲丁醇混合，与甲磺酸仲丁醇混合液反应，制得甲磺酸伊马替尼α晶型。本发明收率高，工艺稳定，适合于甲磺酸伊马替尼α晶型的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体的说是涉及一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法。
背景技术
甲磺酸伊马替尼，英文名：Imatinib Mesilate，化学名：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐，分子式为C29H31N7O·CH4SO3，分子量为589.71，结构式如下：
它是瑞士诺华（Novartis）公司研究开发的一个信号转导抑制剂，于2001年5月10日在美国首次上市，目前已在美国、欧盟、日本和中国在内的60余个国家上市。
研究发现，甲磺酸伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞和Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，它还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。甲磺酸伊马替尼属于小分子靶向抗肿瘤药，适用于慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者和不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者。
美国专利US5521184最早描述了伊马替尼及其盐形式。国际专利申请WO99/03854、WO2005/077933、WO2004/106326、WO2006/054314和WO2007/023182公开了甲磺酸伊马替尼α、β、α2、H1、Ⅰ、Ⅱ、δ、ε晶型。
WO99/03854公开了甲磺酸伊马替尼α晶型和β晶型的制备方法。其中，α晶型用乙醇作溶剂，与伊马替尼碱混合成悬浮液，加入甲磺酸，后经过一系列后处理操作制备得到。但是该方法制备得到的α晶型不稳定，在自然状态下易吸湿和呈无定型，不适于药物应用。
WO2005095379公开了在烷基醇类或烷基醇和烷基酸酯的混合溶液中制备甲磺酸伊马替尼α晶型，这样使用烷基醇和烷基酸酯的混合溶液不利于生成α晶型，反而导致生成混晶。
WO2011099039公开了以伊马替尼碱为原料，叔丁醇为溶剂制备甲磺酸伊马替尼α晶型的方法。具体为：将伊马替尼碱用叔丁醇溶解成悬浮液，在30～60℃滴加甲磺酸和叔丁醇的混合溶液，加热混合物至回流，冷却、过滤、结晶、干燥。该制备方法中要求伊马替尼碱的纯度大于99%，溶剂的水分含量大约在0.01至0.015，滴加甲磺酸和叔丁醇混合溶液时间为1～4小时，碱是甲磺酸质量的2～10倍。该方法对原料的纯度要求高，还需控制溶剂水分含量，操作复杂，不适于工业化生产。
鉴于已有技术中存在的一系列问题，有必要对甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法作进一步改进，开发产品收率高、工艺稳定、适合工业化生产的甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法。
发明内容
本发明提供了一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法，该方法操作简单，收率高，适于工业化生产。
本发明采用的技术方案为：
伊马替尼碱与仲丁醇混合后，与甲磺酸和仲丁醇的混合溶液反应，制得甲磺酸伊马替尼α晶型。
伊马替尼碱与仲丁醇混合后，随着仲丁醇的剂量增多，伊马替尼碱会从不完全溶于仲丁醇变成完全溶于仲丁醇。经过发明人实验，在仲丁醇与伊马替尼碱的质量比大于20倍时，伊马替尼能完全溶于仲丁醇；在仲丁醇与伊马替尼碱的质量比为8～20：1时，甲磺酸伊马替尼会在仲丁醇中形成混悬状，更加有利于析出甲磺酸伊马替尼α晶型。
作为优选，伊马替尼碱与仲丁醇混合，仲丁醇与伊马替尼碱的质量比为8～20：1。
作为优选，甲磺酸和仲丁醇的混合溶液中，仲丁醇与甲磺酸的质量比为15：1。
作为优选，仲丁醇与伊马替尼碱混合后，加热到60～102℃。
经过发明人实验，仲丁醇与伊马替尼碱混合后，加热的温度越高，伊马替尼碱的溶解度越高，与甲磺酸和仲丁醇的混合溶液反应越快，生成的甲磺酸伊马替尼α晶型颜色纯净。
更优选的，仲丁醇与伊马替尼碱混合后，加热到回流温度。
本发明的一种实施方式为：伊马替尼碱与仲丁醇混合后，加热到回流温度，与甲磺酸和仲丁醇的混合溶液反应，经过简单的后处理后，得到甲磺酸伊马替尼α晶型。
本发明所述的简单后处理为对制得的甲磺酸伊马替尼α晶型进行过滤、洗涤、干燥。
过滤优选为冷却至25℃，干燥氮气保护下过滤，由于氮气的化学性质稳定，不易与其他物质发生反应，常用作保护气，干燥的氮气没有水分，使晶型更稳定。
洗涤优选为仲丁醇淋洗。
干燥优选为在65℃下真空干燥。
本发明提供了一种用仲丁醇作溶剂制备甲磺酸伊马替尼α晶型的方法，该方法利用了伊马替尼碱能溶于仲丁醇，而甲磺酸伊马替尼不易溶于仲丁醇的性质，所制得的甲磺酸伊马替尼α晶型收率高，晶型纯，而且操作简单，适合工业化生产。
附图说明
图1示本发明实施例1制备的甲磺酸伊马替尼α晶型粉末X射线衍射图谱。
图2示本发明实施例1制备的甲磺酸伊马替尼α晶型DSC图谱。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：
在500ml的四口反应瓶中投入25g伊马替尼碱和200g仲丁醇，加热到102℃，保温。向反应瓶中滴入甲磺酸（4.875g）与仲丁醇（75g）的混合溶液，滴加完毕，保温0.5h，自然冷却至25℃，氮气保护下抽滤，用25ml仲丁醇淋洗，抽干后置于65℃的真空烘箱中烘12h，得甲磺酸伊马替尼α晶型28.37g，收率95.0%。利用粉末X-射线衍射法和差示扫描量热法（DSC）测定制备的甲磺酸伊马替尼α晶型。XRPD图谱见图1，反射角2θ为：4.940，10.495，11.285, 11.916, 12.227, 12.935，13.885，14.946， 16.506，17.746，18.118，18.651，19.105，19.864，21.310，21.566，22.688，23.181，23.769，25.011，26.372，27.395，28.064，28.536，28.871，30.033，30.412，32.060，32.635。DSC图谱见图2，峰值为229.4℃。
实施例2：
在500ml的四口反应瓶中投入25g伊马替尼碱和300g仲丁醇，加热到102℃，保温。向反应瓶中滴入甲磺酸（4.875g）与仲丁醇（75g）的混合溶液，滴加完毕，保温0.5h，自然冷却至25℃，氮气保护下抽滤，用25ml仲丁醇淋洗，抽干后置于65℃的真空烘箱中烘12h，得甲磺酸伊马替尼α晶型28.26g，收率94.6%。利用差示热量扫描法（DSC）测定制备的甲磺酸伊马替尼α晶型。差示扫描量热法图谱峰值为226.5℃。
实施例3：
在1000ml的四口反应瓶中投入25g伊马替尼碱和500g仲丁醇，加热到102℃，保温。向反应瓶中滴入甲磺酸（4.875g）与仲丁醇（75g）的混合溶液，滴加完毕，保温0.5h，自然冷却至25℃，氮气保护下抽滤，用25ml仲丁醇淋洗，抽干后置于65℃的真空烘箱中烘12h，得甲磺酸伊马替尼α晶型28.24g，收率94.5%。利用差示热量扫描法（DSC）测定制备的甲磺酸伊马替尼α晶型。差示扫描量热法图谱峰值为227.2℃。
实施例4：
在500ml的四口反应瓶中投入25g伊马替尼碱和200g仲丁醇，加热到60℃，保温。向反应瓶中滴入甲磺酸（4.875g）与仲丁醇（75g）的混合溶液，滴加完毕，保温0.5h，自然冷却至25℃，氮气保护下抽滤，用25ml仲丁醇淋洗，抽干后置于65℃的真空烘箱中烘12h，得甲磺酸伊马替尼α晶型28.27g，收率94.6%。利用差示热量扫描法（DSC）测定制备的甲磺酸伊马替尼α晶型。差示扫描量热法图谱峰值为227.2℃。
实施例5：
在500ml的四口反应瓶中投入25g伊马替尼碱和200g仲丁醇，加热到80℃，保温。向反应瓶中滴入甲磺酸（4.875g）与仲丁醇（75g）的混合溶液，滴加完毕，保温0.5h，自然冷却至25℃，氮气保护下抽滤，用25ml仲丁醇淋洗，抽干后置于65℃的真空烘箱中烘12h，得甲磺酸伊马替尼α晶型28.31g，收率94.8%。利用差示热量扫描法（DSC）测定制备的甲磺酸伊马替尼α晶型。差示扫描量热法图谱峰值为226.5℃。
实施例6：
在1000ml的四口反应瓶中投入25g伊马替尼碱和500g仲丁醇，加热到100℃，保温。向反应瓶中滴入甲磺酸（4.875g）与仲丁醇（75g）的混合溶液，滴加完毕，保温0.5h，自然冷却至25℃，氮气保护下抽滤，用25ml仲丁醇淋洗，抽干后置于65℃的真空烘箱中烘12h，得甲磺酸伊马替尼α晶型28.28g，收率94.7%。利用差示热量扫描法（DSC）测定制备的甲磺酸伊马替尼α晶型。差示扫描量热法图谱峰值为226.1℃。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (5)
1.一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法，其特征在于，将伊马替尼碱与仲丁醇混合后，与甲磺酸和仲丁醇的混合溶液反应，制备甲磺酸伊马替尼α晶型。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下两个步骤：
a)投入伊马替尼碱和仲丁醇，加热；
b)与甲磺酸和仲丁醇的混合溶液反应。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中仲丁醇与伊马替尼碱的质量比为8～20：1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b甲磺酸仲丁醇的混合液中，仲丁醇与甲磺酸的质量比为15:1 。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述温度需加热至60℃～102℃。
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