CN103058991A - 一种α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法,包括下列步骤:(1)将式(Ⅱ)化合物4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐用酰氯化试剂转化为式(Ⅲ)的酰氯化物;(2)式(Ⅲ)化合物在碱的存在下与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶缩合得到式(Ⅳ)化合物;(3)式(Ⅳ)化合物在有机溶剂的条件下,与甲磺酸成盐反应得到式(Ⅰ)化合物。该方法可得到稳定的α晶型甲磺酸伊马替尼,并且工艺条件温和,后处理简单,纯度高,反应成本低,易于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域,涉及α晶型4-(4-甲基-1-哌嗪)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯胺甲磺酸盐(甲磺酸伊马替尼)的制备方法。
背景技术
甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesylate),化学名为4-(4-甲基-1-哌嗪)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯胺甲磺酸盐化合物,结构式如下所示:
甲磺酸伊马替尼由瑞士诺华公司开发,为苯胺嘧啶的衍生物,是一特异性的酪氨酸激酶抑制剂,用于治疗慢性骨髓性白血病和胃肠基质肿瘤。甲磺酸伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶,能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、PH染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外,甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF),c-Kit受体的酪氨酸激酶,从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。
甲磺酸伊马替尼的合成方法很多,有关文献报道的方法总结如下:
(1)PCT专利WO 03/066613中制备伊马替尼的方法如下:
该方法以4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料,先依次进行缩合反应,还原,再与单氰胺生成胍,再进行环合反应得到伊马替尼。该方法的缺点在于生成嘧啶环的环合反应收率很低,反应时间较长且反应不完全。
中国专利CN1630648A公开了一种制备伊马替尼的方法,该方法在制备过程中所用的酰胺缩合剂三甲基铝是易自燃的化学品,大规模生产时存在潜在的危险,不适合工业化生产,并且合成过程用到了催化剂和BINAP配体,生产成本太高。
欧洲专利EP564409公开了一种制备伊马替尼的方法,以3-硝基苯基硝基胍和二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯为起始原料,经关环、还原、缩合最后得到伊马替尼,最后一步要经柱层析纯化,不适合工业化生产。
现有技术中针对甲磺酸伊马替尼晶型研究的文献较少,涉及α晶型甲磺酸伊马替尼制备工艺的文献更少,因此,通过研究开发一种安全且易控制的α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法是非常必要的。
发明内容
鉴于现有技术的不足,本发明所要解决的技术问题是提供一种合成步骤较短,易于纯化,操作简单,收率较高的α晶型的4-(4-甲基-1-哌嗪)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯胺甲磺酸盐(甲磺酸伊马替尼)的制备方法。
为了实现本发明的目的,本发明人通过大量试验研究,最终获得了如下技术方案:
一种α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法,包括下列步骤:
(1)将式(Ⅱ)化合物4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐用酰氯化试剂转化为式(Ⅲ)的酰氯化物:
(2)式(Ⅲ)化合物在碱的存在下与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶缩合得到式(Ⅳ)化合物:
(3)式(Ⅳ)化合物与甲磺酸成盐反应得到式(Ⅰ)化合物:
所得式(Ⅰ)化合物析晶后为α晶型甲磺酸伊马替尼。
优选地,上述α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法,其中步骤(1)的反应温度为80-110℃,反应时间为4-6小时,反应溶剂选自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和吡啶中的一种或多种;所述的酰氯化试剂选自氯化亚砜、草酰氯和三氯化磷的一种或多种。
进一步优选地,上述α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法,其中步骤(1)中的反应溶剂为甲苯,所述的酰氯化试剂为氯化亚砜。
优选地,上述α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法,其中步骤(2)的反应温度为20-30℃,反应时间为4-6小时,反应溶剂选自DMF、DMSO、甲苯、吡啶和四氢呋喃中的一种或多种;所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠、三乙胺、甲醇钠和乙醇钠的一种或多种,碱的用量为N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶用量的1.0-1.5倍(M/M摩尔比)。此处的M/M为摩尔比。
进一步优选地,上述α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法,其中步骤(2)中的反应溶剂为吡啶或/和四氢呋喃,所述的碱为三乙胺。
优选地,上述α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法,其中步骤(3)的成盐反应温度为80-90℃,反应时间为4-6小时,反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和戊醇的一种或多种;析晶温度为20-30℃,析晶时间为16-20小时。
进一步优选地,上述α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法,其中步骤(3)中的反应溶剂为乙醇和异丙醇的混合溶剂。
再进一步优选地,上述α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法,其中步骤(3)中的反应溶剂是乙醇:异丙醇=2:8(v:v)的混合溶剂,混合溶剂的用量为化合物(Ⅳ)重量的10-15倍(v/w)。
甲磺酸伊马替尼有多种晶型,其中主要是α晶型和β晶型用于临床治疗。本发明人在研究过程中,发现了一种制备α晶型甲磺酸伊马替尼的新方法。与现有方法相比较,该方法具有合成步骤较短,操作简单,易于纯化,收率高,终产品稳定的优点。另外,本发明有效避免了使用易燃、剧毒化合物,同时大大缩小了反应步骤,从而降低了反应难度,进而简化了后处理、提高了收率和大幅度降低了反应成本,利于工业化大生产。
具体实施方式
以下通过实施例形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明,但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例,凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例 α晶型甲磺酸伊马替尼的制备
(1) 4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰氯(式(Ⅲ))的合成
在1000mL的四口圆底烧瓶中,安装机械搅拌,回流冷凝管,温度计,向圆底烧瓶中加入200mL甲苯,开启搅拌,加入50g伊马酸(4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐),搅拌下缓慢加入25 mL氯化亚砜,升温至80~90℃,保温搅拌反应4小时,关闭加热自然降至室温,真空浓缩,得油状物。直接用于下一步。
(2)4-(4-甲基-1-哌嗪)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯胺(式(Ⅳ))的合成
在1000mL三口瓶中,伊马胺(N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶)37g,加入150mL吡啶和35ml三乙胺,室温搅拌下滴加4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰氯的四氢呋喃溶液(将上述得到的油状物溶于100mL四氢呋喃中),保持20~30℃,搅拌反应6小时。加入200mL纯化水,然后加入浓氨水调节pH值8-9。搅拌析晶4小时,抽滤得4-(4-甲基-1-哌嗪)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯胺固体,固体有400mL纯化水洗涤。抽滤得4-(4-甲基-1-哌嗪)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯胺。在60℃下真空干燥12小时,得4-(4-甲基-1-哌嗪)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯胺干燥品50.2g。收率:64%,直接用于下一步。
(3) 4-(4-甲基-1-哌嗪)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯胺甲磺酸盐(式Ⅰ)的合成
取上步的化合物50g,加入乙醇和异丙醇的混合溶液500mL(乙醇:异丙醇体积比为2:8),滴加10g甲磺酸,30min内滴完。调节温度,升温至80℃-85℃回流,反应4小时。反应结束后降温至20-30℃,搅拌析晶16小时。抽滤,滤饼用100mL异丙醇洗涤,在60℃下真空干燥箱干燥12小时,得类白色固体。得到40.3g,收率:67%。HPLC:99.7%。得到的化合物为α晶型甲磺酸伊马替尼,很稳定。
化合物(式Ⅰ)的有关理化性质、谱学数据如下:
熔点:222-225 ℃; 1H NMR(300MHz, D2O) δ(ppm): 10.3(s, 1H), 9.8(s, 11H) , 9.4 (s, 1H, ) 9.0 (d, 1H),8.8(d, 1H) , 7.5 (q, 5H, ) 7.3(d, 1H) , 3.8 (s,2H, ) 3.6 (s, 2H, ), 2.8 (s, 5H, ),2.2 (s, 5H), 2.0 (s, 3H ); MS (ES) m/z 494.1 ([M-CH3SO3H+H]+). 化合物(式Ⅰ)X-射线衍射图谱为α晶型特征峰其折射角2θ如下:4.9°(18),10.5°(100),28.6°(25)与原研单位专利CN98807303.X中α谱图中特征峰数据基本一致。
上述各实施例中采用的仪器和试剂如下:
X-4型显微熔点仪; Varian Mercury plus-500 MHz 型核磁共振仪,AGILENT LC-MSD-Trap-SL 质谱仪,D8 X射线衍射仪(德国Bruker-axs公司)。
所用其它试剂均为市售分析纯或化学纯,使用前未经纯化。
Claims (8)
2.根据权利要求1所述α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法,其特征在于:步骤(1)的反应温度为80-110℃,反应时间为4-6小时,反应溶剂选自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和吡啶中的一种或多种;所述的酰氯化试剂选自氯化亚砜、草酰氯和三氯化磷的一种或多种。
3.根据权利要求2所述α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法,其特征在于:步骤(1)中的反应溶剂为甲苯,所述的酰氯化试剂为氯化亚砜。
4.根据权利要求1所述α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法,其特征在于:步骤(2)的反应温度为20-30℃,反应时间为4-6小时,反应溶剂选自DMF、DMSO、甲苯、吡啶和四氢呋喃中的一种或多种;所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠、三乙胺、甲醇钠和乙醇钠的一种或多种,碱的用量为N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶用量的1.0-1.5倍(M/M)。
5.根据权利要求4所述α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法,其特征在于:步骤(2)中的反应溶剂为吡啶或/和四氢呋喃,所述的碱为三乙胺。
6.根据权利要求1所述α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法,其特征在于:步骤(3)的成盐反应温度为80-90℃,反应时间为4-6小时,反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和戊醇的一种或多种;析晶温度为20-30℃,析晶时间为16-20小时。
7.根据权利要求6所述α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法,其特征在于:步骤(3)中的反应溶剂为乙醇和异丙醇的混合溶剂。
8.根据权利要求6所述α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法,其特征在于:步骤(3)中的反应溶剂是乙醇:异丙醇=2:8(v:v)的混合溶剂,混合溶剂的用量为化合物(Ⅳ)重量的10-15倍(v/w)。
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