CN103502237A - Faah抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及适用作脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制剂的化合物。本发明还提供包含本发明的化合物的药学上可接受的组合物以及将所述组合物用于治疗或预防各种病症的方法。本发明的化合物描述于表1中。

Description

FAAH抑制剂
优先权声明
本申请要求2010年12月22日提交的美国临时申请序号61/426,362和2011年2月25日提交的61/446,808的优先权。上述申请的全部内容以引用的方式并入本文。
技术领域
本公开涉及适用作脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制剂的吲哚和氮杂吲哚(azaindole)化合物。本公开还提供包含本公开的化合物的药学上可接受的组合物以及将所述组合物用于治疗各种病症的方法。
发明背景
内源性***素(eCB)***牵涉于多种过程中，包括细胞信号传导、记忆编码、代偿机制、以及免疫抑制和抗炎症反应。eCB***包含至少两种受体：CB1***素受体，其广泛分布于大脑中且存在于一些周围器官中；以及CB2受体，其主要见于外周和免疫***以及大脑的一些区域中。这些受体的内源性激动剂为内源性***素类(eCB)，即包含脂肪酸***素(AEA)以及其它脂肪酸的一个脂类家族。
内源性***素降解酶包括脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)，其负责在体内裂解eCB并使其失活。FAAH是一种在若干个大脑区域，尤其在海马回、小脑、新皮质及嗅球的神经元中高水平表达的整合膜蛋白。FAAH是负责AEA在体内水解的主要酶，并且还能够水解广泛多种其它底物。已知抑制FAAH可以导致包括AEA在内的脂肪酸的增加，这些脂肪酸可以增强eCB***内的***素信号。还证明一些脂肪酸酰胺类可以在急性和慢性动物疼痛模型中诱发止痛作用。因此，通过抑制FAAH造成的AEA及其它脂肪酸酰胺(例如N-棕榈酰基乙醇酰胺、N-油酰基乙醇酰胺、及油酰胺)的水平的增加可能导致疼痛阈值的升高。由于这些原因，FAAH的抑制剂适用于治疗疼痛。FAAH的抑制剂还可以适用于治疗涉及eCB***去调节的其它病症(例如抑郁症、焦虑症、饮食障碍、肠胃病症和心血管病症、炎症、兴奋毒性损伤、脑外伤、以及纤维肌痛)，并且可以避免通常与CB受体激动剂有关的一些副作用(例如僵住症或体温过低)。
另外，先前的研究已证明，eCB可以控制痉挛并且在多发性硬化症啮齿动物模型中提供神经保护。因此，某些FAAH抑制剂可以是适用于治疗多发性硬化症中的症状或实现疾病调修变化的药剂。还有证据表明当FAAH活性降低或消失时，AEA充当COX-2的底物，COX-2可将AEA转化成***胺(prostamide)。因此，在FAAH抑制剂存在下某些***胺可能会增加。考虑到某些***胺与眼内压降低和眼压下降有关，FAAH抑制剂还可能为适用于治疗青光眼的药剂。
发明概述
本公开的化合物及它们的药学上可接受的盐适用作FAAH抑制剂。这些化合物选自由下列化合物组成的组：
(表I)
Figure BDA0000369905540000031
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Figure BDA0000369905540000061
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Figure BDA0000369905540000211
Figure BDA0000369905540000231
本公开的另一方面包括药物组合物，所述药物组合物包含表1的所述化合物中的一种或多种，其单独或与一种或多种额外治疗剂联合使用。
另一方面，本文中所述的表1的化合物及它们的药学上可接受的组合物适用于治疗或减轻多种疾病或疾病症状的严重性的方法中，这些疾病包括疼痛、炎症、进行性中枢神经***或神经疾病以及自体免疫疾病。
另一方面，表1的化合物及它们的药物组合物可以用于组合疗法中。
本发明还涉及通过单独或以组合疗法使用本发明的化合物或药物组合物中的一种来治疗或预防以下疾病的方法：疼痛、自体免疫病症、伴随炎症过程的疾病状态或适应症、胃肠疾病或病症、瘙痒症、药物滥用相关综合征、病症、疾病或戒断症状、精神障碍、神经或神经变性病症、眼病症、食欲相关病症、妇科病症、泌尿***病症以及睡眠障碍。
发明详述
现将详细地参照本发明的某些实施方案，在所附的结构和化学式中说明其实施例。虽然将结合所公开的实施方案来描述本发明，但可以理解的是这些实施方案并不意图将本发明限于这些实施方案。相反，本发明旨在涵盖包括在由权利要求书所限定的本发明的范围内的所有替代、改进和等同物。本发明并不限于本文中所述的方法和材料而是包括与可用于本发明实践中的本文所述的那些类似或等同的任何方法和材料。如果所并入的参考文献、专利或类似材料中的一个或多个与本申请不同或相冲突(包括但不限于所定义的术语、术语用途、所描述的技术或其类似物)，将以本申请为准。
示例性化合物的说明：
定义和通用术语
为了本公开的目的，依据元素周期表(CAS版本)和《化学与物理手册》(Handbook of Chemistry and Physics)第75版(1994)来鉴定化学元素。另外，有机化学的一般原理描述于《有机化学》(OrganicChemistry)，Thomas Sorrell，University Science Books,Sausalito,1999，以及March's Advanced Organic Chemistry,第5版,Smith,M.B.和March,J.编John Wiley&Sons,New York：2001中，其全部内容以引用的方式并入本文。
如本文中所述，本发明的化合物可任选被一个或多个取代基取代，如下文一般所说明，或如由本发明的特定类、子类以及种类所例示。词语“任选取代的”与词语“取代的或未取代的”可互换使用。一般来说，术语“取代的”是指用特定取代基的基团来替代给定结构中的一个或多个氢基。除非另作说明，否则任选取代的基团可在基团的每个可取代位置处具有取代基。当在给定结构中的一个以上位置可被一个以上选自特定基团的取代基取代时，在各位置处的取代基可能相同或不同。如果取代基基团或结构未被认定或定义为“任选取代的”，那么所述取代基基团或结构未被取代。如本领域的普通技术人员所显而易见，基团如-H、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2或-OCF3不是可取代的基团。
本文所用的词语“可达”是指零或等于或小于接在所述词语后的数字的任何整数。例如，任选被“可达3个”取代意味着被0、1、2或3个取代基取代。如本文中所述，特定的原子数目范围包括在此范围内的任意整数。例如，具有1至4个原子的基团可以具有1、2、3或4个原子。本领域的普通技术人员将能理解的是，当一个基团被表征为被取代(与任选取代的相反)，例如被“可达3个”取代基取代时，其仅可被1、2或3个取代基取代。
当在任意位置处的任何变量出现一次以上时，所述变量在每次出现时的定义与所有其他的出现无关。
本公开所设想的取代基的选择及组合仅仅是那些使得形成稳定或化学上可行的化合物的取代基及组合。此类选择及组合为本领域的普通技术人员所显而易见的，并且在不进行过度实验的情况下即可确定。本文所用的术语“稳定的”是指当经历制造、检测以及在一些实施方案中回收、纯化以及用于本文所公开的一个或多个目的条件下不发生实质上的改变的化合物。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是指于25℃或以下的温度下、在干燥或没有其它化学反应条件下保持至少一周而不发生实质上的改变。
一种化合物(如本发明的化合物或本文中所公开的其它化合物)可以它的自由形式存在(例如非定形形式或多晶形)。在某些条件下，化合物还可形成盐、和/或其它多组分晶形(例如溶剂合物(例如水合物)以及共晶)。本文所用的术语共形与术语多组分晶形是同义的。当共形中的一种组分明显地传递质子给其它组分时，所生成的共形指的是“盐”。当多组分晶形中的两种化合物在室温下独立为固体时，所生成的共形则指的是“共晶”。在共晶中，在共形的不同组分之间不发生质子转移。盐或共晶的形成由形成混合物的搭配物之间的pKa值的差异大小来决定。本文所用的“溶剂合物”是指一种或多种溶剂分子与本文所公开的化合物(或它的盐或共晶)的缔合物或复合物。“水合物”是一种特定类型的溶剂合物，其中溶剂为水。可以形成溶剂合物的溶剂的实例包括但不限于：水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)以及N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
除非这些异构体中仅有一个被具体地绘出或命名，否则本文中所描绘的结构还意味着包括所述结构的所有立体异构(例如对映、非对映、阻转异构(atropoisomeric)及顺式-反式异构)形式，例如各不对称中心的R和S构形、各不对称轴的Ra和Sa构形、(Z)和(E)双键构形、以及顺式和反式构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体及消旋体、以及对映体、非对映体、及顺式-反式异构体(双键或构象)的混合物在本公开的范围内。除非另作说明，否则本发明的化合物的所有互变异构形式在本公开的范围内。
本公开还包括与本文所述的化合物相同的同位素标记的化合物，但实际上一个或多个原子被具有不同于在自然界通常发现的原子量或质量数的原子量或质量数的原子所替代。如所指定的任何特定原子或元素的所有同位素以及它们的用途均涵盖在本发明化合物的范围内。可并入本发明化合物中的示例性同位素包括：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、以及碘的同位素，如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I、以及125I。某些同位素标记的本发明的化合物(例如3H及14C标记的化合物)适用于化合物和/或基质组织分布测定中。氚化(即3H)及碳-14(即14C)同位素适用于其制备及可检测性的简化。此外，较重同位素如氘(即2H)的取代可能提供由更大代谢稳定性所致的某些治疗优势(例如体内半衰期的延长或剂量要求的降低)且因而在某些情况下可为优选的。正电子发射同位素如15O、13N、11C、以及18F适用于正电子发射断层摄影术(PET)研究，以检查底物受体占据。本发明的同位素标记的化合物通常可以利用与本文实施例中所公开的步骤类似的下述步骤，通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
本文所用的术语“脂肪族”或“脂肪族基”表示直链(即无支链)或支链的、取代的或未取代的烃链，所述烃链完全饱和或含有一个或多个不饱和单元。除非另作说明，否则脂肪族基团含有1-20个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，脂肪族基团含有1-10个脂肪族碳原子。在其它实施方案中，脂肪族基团含有1-8个脂肪族碳原子。在另外的其它实施方案中，脂肪族基团含有1-6个脂肪族碳原子。在其它实施方案中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳原子，且在又其它实施方案中，脂肪族基团含有1-3个脂肪族碳原子。合适的脂肪族基团包括但不限于：直链或支链的、取代或未经取代的烷基、烯基或炔基。脂肪族基团的具体实例包括但不限于：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、乙烯基、仲丁基、叔丁基、丁烯基、炔丙基、乙炔基及其类似物。
本文所用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链单价烃基。除非另作说明，否则烷基含有1-20个碳原子(例如1-20个碳原子、1-10个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子、1-4个碳原子、或1-3个碳原子)。烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其类似物。
术语“烯基”是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp2双键)的直链或支链单价烃基，其中烯基包括具有“顺式”及“反式”取向的基，或可选地，具有“E”及“Z”取向的基。除非另作说明，否则烯基含有2-20个碳原子(例如2-20个碳原子、2-10个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子、2-4个碳原子、或2-3个碳原子)。实例包括但不限于乙烯基、烯丙基及其类似物。
术语“炔基”是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp三键)的直链或支链单价烃基。除非另作说明，否则炔基含有2-20个碳原子(例如2-20个碳原子、2-10个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子、2-4个碳原子、或2-3个碳原子)。实例包括但不限于乙炔基、丙炔基及其类似物。
术语“碳环”是指仅由碳原子和氢原子构成的环***。除非另作说明，否则在本公开通篇中碳环被用作“非芳族碳环”或“环脂族”的同义词)。在一些情况下，所述术语可以用于词语“芳族碳环”，且在此情况下它是指如下文所定义的“芳基”。
术语“环脂族”(或非芳族碳环”、“非芳族碳环基”、“非芳族碳环的”)是指完全饱和或含有一个或多个非芳族的不饱和单元并且具有与分子的其余部分的单个连接点的环烃。除非另作说明，否则环脂族基团可以是单环、双环、三环、稠合、螺或桥连的。在一个实施方案中，术语“环脂族”是指单环C3-C12烃或双环C7-C12烃。在一些实施方案中，双环或三环***中的任何个别环具有3-7个成员。合适的环脂族基团包括但不限于环烷基、环烯基及环炔基。脂肪族基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、降冰片基(norbornyl)、环辛基、环壬基、环癸基、环十一基、环十二基及其类似物。
术语“环脂族”还包括多环环***，其中非芳族碳环可以“稠合”至一个或多个芳香族或非芳族碳环或杂环或其组合，只要连接的基或连接点在非芳族碳环上。
本文所用的术语“杂环”(或者“杂环基”或“杂环的”)是指一个环***，在所述环***中，一个或多个环成员是独立的选择的杂原子，所述环是完全饱和的或含有一个或多个非芳族的不饱和单元，并且其具有与分子的其余部分的单个连接点。除非另作说明，否则在本公开通篇中，杂环被用作“非芳族杂环”的同义词。在一些情况下，所述术语可以用于词语“芳香族杂环”，且在此情况下它是指下文所定义的“杂芳基”。术语杂环还包括稠合、螺或桥连环杂环***。除非另作说明，否则杂环可以是单环、双环或三环。在一些实施方案中，杂环具有3-18个环成员，其中一个或多个环成员是独立地选自氧、硫或氮的杂原子，并且所述***中的各环含有3至7个环成员。在其它实施方案中，杂环可以是具有3-7个环成员(2-6个碳原子及1-4个杂原子)的单环、或者是具有7-10个环成员(4-9个碳原子及1-6个杂原子)的双环。双环杂环***的实例包括但不限于：金刚烷基、2-氧杂-双环[2.2.2]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基。
本文所用的术语“杂环”还包括多环环***，其中杂环与一个或多个芳香族或非芳族碳环或杂环或其组合稠合，只要连接的基或连接点在所述杂环内。
杂环的实例包括但不限于下列单环：2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢苯硫基、3-四氢苯硫基、2-吗啉代、3-吗啉代、4-吗啉代、2-硫代吗啉代、3-硫代吗啉代、4-硫代吗啉代、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-四氢噻唑基、3-四氢噻唑基、4-四氢噻唑基、1-四氢咪唑基、2-四氢咪唑基、4-四氢咪唑基、5-四氢咪唑基；以及下列双环：3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)苯并咪唑-2-酮、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并四氢硫杂茂、苯并二噻烷、以及1,3-二氢-咪唑-2-酮。
本文所用的术语“芳基”(如在“芳基环”或“芳基”中)在单独使用或作为较大部分如“芳烷基”、“芳烷氧基”、“芳氧基烷基”的一部分使用时是指一种碳环环***，其中在所述***中的至少一个环是芳香族并且所述***具有与分子的其余部分的单个连接点。除非另作说明，否则芳基可以是单环、双环或三环并且含有6-18个环成员。所述术语还包括多环环***，其中芳基环与一个或多个芳香族或非芳族碳环或杂环或其组合稠合，只要连接的基或连接点在所述芳基环中。芳基环的实例包括但不限于：苯基、萘基、二氢茚基、茚基、四氢萘、茀基、以及蒽基。任选取代的“芳烷基”在烷基部分和芳基部分上均可以被取代。例如，除非另作说明，否则如本公开中所用，任选取代的芳烷基经由烷基链与分子的其余部分连接并且任选在芳基部分中被取代。同样的原理适用于例如取代的芳烷氧基，其可以经由烷氧基的氧与分子的其余部分连接并且在芳基部分上被取代。取代的芳氧基烷基将经由烷基链与分子的其余部分连接并且在芳基环上被取代，其又经由氧原子而与烷基链相连接。
术语“杂芳基”(或者“杂芳香族”或“杂芳基”或“芳香族杂环”)在单独使用或作为较大部分(如在“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”中)的一部分使用时指的是一个环***，其中在所述***中至少一个环是芳香族的并且含有一个或多个杂原子，其中在所述***中的各环含有3至7个环成员并且具有与分子的其余部分的单个连接点。除非另作说明，否则杂芳基环***可以是单环、双环或三环，并且总共具有五至十四个环成员。在一个实施方案中，杂芳基***中的所有环均是芳香族的。还包括在此定义中的是杂芳基，其中杂芳基环与一个或多个芳香族或非芳族碳环或杂环或其组合稠合，只要连接的基或连接点在杂芳基环中。本文所用的双环6,5杂芳香族***例如是与第二5元环稠合的6元杂芳族环，其中连接的基或连接点在所述6元环上。
杂芳基环包括但不限于下列单环：2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、***基(例如2-***基和5-***基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-***基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；以及下列双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并吡嗪基、苯并吡喃酮基、吲哚基(例如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)、以及异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基、或4-异喹啉基)。
本文所用的“环”(或者“环的”或“环部分”)涵盖包括环脂族、杂环、芳基或杂芳基的单环、双环及三环环***，它们中的每一种已在前面定义过。
“稠合的”双环***包含共用两个相邻环原子的两个环。
“桥连的”双环***包含共用三个或四个相邻环原子的两个环。本文所用的术语“桥”是指连接分子的两个不同部分的键或原子或原子链。经由所述桥而连接在一起的两个原子(通常但不总是，2个叔碳原子)被称为“桥头”。桥连双环***的实例包括但不限于金刚烷基、降冰片基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.2.3]壬基、2-氧杂-双环[2.2.2]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、以及2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。
“螺”双环***仅共用一个环原子(通常是四级碳原子)。
术语“环原子”是指作为芳香族基团、环脂族基团或杂芳基环的环的一部分的原子，如C、N、O或S。“可取代的环原子”是与至少一个氢原子键连的环碳或氮原子。氢可以任选被合适的取代基替代。因此，术语“可取代的环原子”并不包括当两个环稠合时被共用的环氮原子或碳原子。另外，“可取代的环原子”并不包括当结构描绘出它们已经与一个或多个非氢部份相连接并且没有氢可供取代的环碳或氮原子原子。
“杂原子”是指氧、硫、氮、磷、或硅中的一个或多个，包括氮、硫、磷、或硅的任何氧化形式、任何碱性氮的季胺化形式、或者杂环或杂芳基环的可取代的氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯啶基中)或NR+(如在N-取代的吡咯啶基中)。
在一些实施方案中，两次独立出现的变量可以与各变量所结合至的一个或多个原子在一起形成5-8元的杂环基、芳基、或杂芳基环或3-8元环烷基环。当两次独立出现的取代基与各变量所结合至的一个或多个原子在一起所形成的示例性环包括但不限于以下：a)两次独立出现的取代基与同一原子结合并与所述原子在一起以形成一个环，其中两次出现的取代基与其所结合的原子在一起形成杂环基、杂芳基、碳环基或芳基环，其中所述基团经由单个连接点与分子的其余部分连接；以及b)两次独立出现的取代基与不同原子结合并与这两个原子在一起形成杂环基、杂芳基、碳环基或芳基环，其中所形成的环具有两个与分子的其余部分的连接点。
例如，如在化学式D1中，当苯基被两次出现的Ro取代时：
Figure BDA0000369905540000321
这两次出现的ORo与其所结合至的碳原子在一起形成如化学式D2中的6元含氧稠合环：
Figure BDA0000369905540000322
可以理解的是，当两次独立出现的取代基与各取代基所结合至的一个或多个原子在一起时可以形成多种其它环，并且以上详述的实例并非意图进行限制。
在一些实施方案中，烷基或脂肪族链可以任选被另一个原子或基团所间隔。这意味着烷基或脂肪族链的亚甲基单元可以任选被所述其它原子或基团所替代。除非另作说明，否则所述任选替代形成化学上稳定的化合物。任选间隔可以出现在链内和/或出现在链的任一端；即，出现在与分子的其余部分的连接点和/或出现在末端处。两个任选替代还可以在链内彼此相邻，只要它产生化学上稳定的化合物。除非另作说明，否则如果替代或间隔出现在链的末端，则替代原子结合至在末端上的H。例如，如果-CH2CH2CH3任选被-O-间隔，那么所生成的化合物可以是-OCH2CH3、-CH2OCH3、或-CH2CH2OH。在另一个实例中，如果二价连接基-CH2CH2CH2-任选被-O-间隔，那么所生成的化合物可以是-OCH2CH2-、-CH2OCH2-、或-CH2CH2O-。任选替代还可以完全替代链中的所有碳原子。例如，C3脂肪族可以任选被-N(R$)-、-C(O)-、及-N(R$)-替代以形成-N(R$)C(O)N(R$)-(脲)。
一般来说，术语“邻位”是指取代基放置在包括两个或两个以上碳原子的基团上，其中取代基与相邻碳原子连接。
一般来说，术语“偕位”是指取代基放置在包括两个或两个以上碳原子的基团上，其中取代基与同一碳原子连接。
术语“末端地”和“内部地”是指在取代基内的一个基团的位置。当基团存在于不进一步与化学结构的其余部分键结的取代基的端部时，所述基团是末端的。羧基烷基，即RXO(O)C-烷基，是末端使用的羧基的一个实例。当基团存在于与化学结构的其余部分结合的取代基的端部的取代基的中间时，所述基团是内部的。烷基羧基(例如烷基-C(O)O-或烷基-O(CO)-)和烷基羧基芳基(例如烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)是内部使用羧基的实例。
如本文中所述，一个从取代基中拉出至多环***(如下所示)内的一个环的中心的键，表示取代基的取代在所述多环***内的任意环中的任何可取代位置。例如，化学式D3表示在化学式D4中所示任何位置处的可能的取代：
Figure BDA0000369905540000341
这还适用于与任选环***(其将用虚线表示)稠合的多环***。例如，在化学式D5中，X为环A和环B两者的任选取代基。
Figure BDA0000369905540000342
然而，如果多环***中的两个环各自具有从各环的中心拉出的不同取代基，那么除非另作说明，否则每个取代基仅表示其所连接的环上的取代。例如，在化学式D6中，Y仅为环A的任选取代基，且X仅为环B的任选取代基。
Figure BDA0000369905540000343
本文所用的术语“烷氧基”或“烷硫基”是指如先前所定义的烷基经由氧原子(“烷氧基”，例如O-烷基)或硫原子(“烷硫基”，例如S-烷基)与分子或者另一个链或环相连接。术语Cn-m“烷氧基烷基”、Cn-m“烷氧基烯基”、Cn-m“烷氧基脂肪族”、以及Cn-m“烷氧基烷氧基”意指烷基、烯基、脂肪族或烷氧基，根据具体情况，被一个或多个烷氧基取代，其中烷基与烷氧基之间、烯基与烷氧基之间、脂肪族与烷氧基之间、或烷氧基与烷氧基之间的碳的总数目，根据具体情况，是介于n与m之间的值。当这些部分被任选取代时，它们可以在氧或硫的两侧的任一部分上被取代。例如，任选取代的C4烷氧基烷基可以是例如-CH2CH2OCH2(Me)CH3或-CH2(OH)OCH2CH2CH3；C5烷氧基烯基可以是例如=CHCH2OCH2CH2CH3或=CHCH2CH2OCH2CH3。
术语“芳氧基”、“芳硫基”、“苄氧基”或“苄硫基”是指芳基或苄基经由氧原子(“芳氧基”、“苄氧基”，例如-O-Ph、-OCH2Ph)或硫原子(“芳硫基”，例如-S-Ph、-S-CH2Ph)与分子，或与另一个链或环相连接。例如，术语“芳氧基烷基”、“苄氧基烷基”、“芳氧基烯基”以及“芳氧基脂肪族”意味根据具体情况，烷基、烯基或脂肪族根据具体情况而定被一个或多个芳氧基或苄氧基取代。在此情况下，每个芳基、芳氧基、烷基、烯基或脂肪族的原子数将分别指示。因此，5-6元芳氧基(C1-4烷基)是经由氧原子与C1-4烷基链相连接并且又经由C1-4烷基链的末端碳与分子的其余部分相连接的5-6元芳基环。
任选取代的“芳烷基”可以潜在地在烷基和芳基部分上均被取代。除非另作说明，否则如本公开中所用，任选取代的芳烷基经由烷基链与分子的其余部分相连接，并且任选在芳基部中被取代。相同的原理适用于例如取代的芳烷氧基，所述取代的芳烷氧基可经由烷氧基的氧而与分子的其余部分相连接并且在芳基部分上被取代。取代的芳氧基烷基可以经由烷基链与分子的其余部分相连接并且在芳基环上被取代，芳基环又经由氧原子与烷基链相连接。例如，任选取代的6元芳氧基(C3烷基)可以是例如-(CH3)2CH2-[p-(MeO)-Ph]；任选取代的6元杂芳氧基(C4烷基)可以是例如-CH2CH2CH2-O-(3-F-2-吡啶基)或-CH(CH3)-O-CH2CH2-(5,6-二甲基-1,3-嘧啶)。如果“芳烷基”中的烷基链也被取代，那么将会具体指出。例如，在烷基上也被任选取代的任选取代的6元杂芳氧基(C4烷基)将被称为“任选取代的6元杂芳氧基(C4烷基)，其中所述C4烷基链被任选取代”。后一种基团的实例可以是5,6-二甲基-1,3-嘧啶-O-CF(CH3)-CH(OH)CH2，其中烷基链被F和-OH取代。
本文所用的术语“卤素”或“卤基”表示F、Cl、Br或I。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代脂肪族”、以及“卤代烷氧基”意指根据具体情况而被一个或多个卤素原子所取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。例如，C1-3卤代烷基可以是CFHCH2CHF2，并且C1-2卤代烷氧基可以是-OC(Br)HCHF2。所述术语包括全氟化烷基，如-CF3及-CF2CF3。
本文所用的术语“氰基”是指-CN或-C≡N。
术语“氰基烷基”、“氰基烯基”、“氰基脂肪族”、以及“氰基烷氧基”意指根据具体情况而被一个或多个氰基取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。例如，C1-3氰基烷基可以是-C(CN)2CH2CH3，并且C1-2氰基烯基可以是=CHC(CN)H2。
本文所用的“氨基”是指-NH2。
术语“氨基烷基”、“氨基烯基”、“氨基脂肪族”、以及“氨基烷氧基”意指根据具体情况而被一个或多个氨基取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。例如，C1-3氨基烷基可以是-CH(NH2)CH2CH2NH2，并且C1-2氨基烷氧基可以是-OCH2CH2NH2。
术语“羟基(hydroxyl)”或“羟基(hydroxy)”是指-OH。
术语“羟基烷基”、“羟基烯基”、“羟基脂肪族”、以及“羟基烷氧基”意指根据具体情况而被一个或多个-OH基取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。例如，C1-3羟基烷基可以是-CH2(CH2OH)CH3并且C4羟基烷氧基可以是-OCH2C(CH3)(OH)CH3。
本文所用的“芳酰基”或“杂芳酰基”是指-C(O)-芳基或-C(O)-杂芳基。芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分如先前所定义被任选取代。
本文所用的“羰基”在单独使用或与另一基团相连使用时是指C(O)-或-C(O)H。例如，本文所用的“烷氧基羰基”是指如-C(O)O(烷基)的基团。
本文所用的“氧代”是指=O，其中氧代通常但不总是连接至碳原子(例如，其还可连接至硫原子形成亚砜或砜)。脂肪族链可以任选地被羰基间隔或可以任选地被氧代基团取代，并且两种表达均指的是相同含义：例如-CH2-C(O)-CH3。
在树脂化学(例如使用固体树脂或可溶性树脂或珠粒)的背景中，本文所用的术语“连接基”是指将化合物连接到固体支撑物或可溶性支撑物上的双功能化学部分。
在所有其它情况下，本文所用的“连接基”指的是二价基团，其中两个自由价在不同原子(例如碳原子或杂原子)上或在同一原子上但可被两种不同取代基取代。例如，亚甲基可以是可被两个不同基团取代的C1烷基连接基(-CH2-)，一个取代基对应一个自由价(例如，如在Ph-CH2-Ph中，其中亚甲基充当两个苯基环之间的连接基)。亚乙基可以是C2烷基连接基(-CH2CH2-)，其中两个自由价在不同原子上。例如，当将酰胺基置于链(例如-CONH-)的内部位置中时所述酰胺基可充当连接基。连接基可以是用某些官能团间隔脂肪族链的结果或是用所述官能团替代所述链上的亚甲基单元的结果。例如，连接基可以是C1-6脂肪族链，其中多达两个亚甲基单元被-C(O)-或-NH-所取代(如在-CH2-NH-CH2-C(O)-CH2-或-CH2-NH-C(O)-CH2-中)。定义相同-CH2-NH-CH2-C(O)-CH2-和-CH2-NH-C(O)-CH2-基团的替代方式是C3烷基链被多达两个-C(O)-或-NH-部分任选地间隔。环状基团也可以形成连接基：例如1,6-环己烷二基可以是两个R基团之间的连接基，如在
Figure BDA0000369905540000371
中。
还有可能的是：=CH-R或=C-R2型的二价基团，其中两个自由价在同一原子上并且连接至相同取代基。在此情况下，它们将依照其IUPAC认可的名称来命名。例如，次烷基(如次甲基(=CH2)或次乙基(=CH-CH3))将不被本公开中的连接基的定义所涵盖。
本文所用的术语“保护基”是指用来临时阻断多官能化合物中的一个或多个所需的反应性位点的剂。在某些实施方案中，保护基具有一种或多种，或优选地所有下列特征：a)以良好的产率选择性地反应以产生受保护的基质，所述基质对在其它反应性位点的一个或多个处发生的反应是稳定的；以及b)以良好的产率被不攻击重新生成的官能团的试剂选择性去除。示例性保护基详述于Greene,T.W.,Wuts,P.G.的Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,New York:1999中，其全部内容以引用的方式并入本文。本文所用的术语“氮保护基”是指用来临时阻断多官能化合物中的一个或多个所需的氮反应性位点的剂。优选的氮保护基也具有上文所例示的特性，并且某些示例性氮保护基也详述于Greene,T.W.,Wuts,P.G.的Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,NewYork:1999的第7章中，其全部内容以引用的方式并入本文。
本文所用的术语“可替代部分”或“脱离基”是指与如本文所定义的脂肪族基或芳香族基结合并且通过亲核剂的亲核性攻击而被替代的基团。
本文所用的“酰胺偶合剂”或“酰胺偶合试剂”意指与羧基部分的羟基部分反应由此使其易于受到亲核性攻击的化合物。示例性酰胺偶合剂包括：DIC(二异丙基碳化二亚胺)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺)、DCC(二环己基碳化二亚胺)、BOP(苯并***-1-基氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸鏻)、pyBOP((苯并***-1-基氧基)三吡咯烷基六氟磷酸鏻)等。
本发明的化合物在本文中是以它们的化学结构和/或化学名称来定义的。当化合物是以化学结构和化学名称两者来提及，并且化学结构与化学名称相矛盾时，化学结构是化合物身份的决定因素。
在一个方面，本发明涉及选自表1的化合物、或其药学上可接受的盐。
表1
Figure BDA0000369905540000391
Figure BDA0000369905540000411
Figure BDA0000369905540000421
Figure BDA0000369905540000431
Figure BDA0000369905540000441
Figure BDA0000369905540000451
Figure BDA0000369905540000461
Figure BDA0000369905540000481
Figure BDA0000369905540000491
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Figure BDA0000369905540000521
Figure BDA0000369905540000531
Figure BDA0000369905540000541
Figure BDA0000369905540000561
Figure BDA0000369905540000571
Figure BDA0000369905540000581
Figure BDA0000369905540000591
在另一实施方案中，表1的化合物或其药学上可接受的盐选自具有以下化合物编号的那些：13、28、29、30、31、32、33、34、40、41、43、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、75、77、79、81、82、84、85、87、88、90、94、95、96、97、98、99、100、以及101。
在另一实施方案中，表1的化合物或其药学上可接受的盐选自具有以下化合物编号的那些：13、28、29、30、32、33、34、40、41、43、60、61、64、69、70、75、77、79、81、82、84、85、87、88、90、94、95、96、97、98、99、100、或101。
在另一实施方案中，表1的化合物或其药学上可接受的盐选自具有以下化合物编号的那些：13、29、30、33、34、41、60、61、62、63、64、65、66、67、68、70、75、79、81、82、85、87、88、90、94、95、97、99、以及101。
在另一实施方案中，表1的化合物或其药学上可接受的盐选自具有以下化合物编号的那些：13、28、29、32、34、40、41、43、60、61、77、79、81、82、84、87、以及100。
在另一实施方案中，表1的化合物或其药学上可接受的盐选自具有以下化合物编号的那些：29、34、41、77、79、81、82、以及87。
在另一实施方案中，表1的化合物或其药学上可接受的盐选自具有以下化合物编号的那些：34、41、77、79、81、82、以及87。在另一实施方案中，化合物有利地呈现以下所选特质中的一种或多种：(i)降低的与CB1受体的结合亲和力，(ii)降低的hERG通道抑制，或(iii)降低的血浆暴露分布(profile)，参见例如表4、5及6。在又一实施方案中，化合物有利地呈现以下所选特质中的一种或多种：(i)与其他已知FAAH抑制剂相比，降低的与CB1受体的结合亲和力，(ii)与其他已知FAAH抑制剂相比，降低的hERG通道抑制，或(iii)与其他已知FAAH抑制剂相比，降低的血浆暴露分布。
制备化合物的方法：
表1的化合物可依照下面所描绘和描述的方案和实施例来制备。除非另作说明，否则起始材料和各种中间物可由商业来源获得、由商购获得的化合物来制备或使用众所周知的合成方法来制备。
一般合成方法和一般合成方案
下文对本发明化合物的一般合成工序加以描述。合成方案是以实施例的形式来呈现并且不以任何方式限制本发明的范围。
一般合成路线和工序
一般路线1：(含有一般工序A、B、C及D)
Figure BDA0000369905540000611
吲哚3-酮酯的形成(一般工序A)
向适当的吲哚(1.0当量)于二氯甲烷(0.1M)中的0℃溶液中添加纯的草酰氯(2.0当量)。将反应物在0℃下搅拌20分钟，之后甲醇分解产物的LCMS表明完全转化为酰氯(通过甲基酮酯的存在)。将反应物浓缩至干，在二氯甲烷(0.1M)中复原，冷却至0℃，然后用过量的甲醇(10-30当量)处理。经由过滤所观察到的沉淀物或用乙酸乙酯萃取(3×)使产物得到分离，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩以得到相应的呈固体状的酮酯。
吲哚3-酮酯的N-烷基化(一般工序B)
将吲哚3-酮酯(1.0当量)、适当的溴化苄基或氯化苄基(1.1当量)、碘化钾(0.05当量)及碳酸钾(1.3当量)的浆料在N,N-二甲基甲酰胺或乙腈(0.1-0.2M)中于65℃下加热，直到LCMS分析显示反应完成(2-5小时)。将反应混合物冷却至室温，稀释于水中，用乙酸乙酯萃取(3×)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩至残留物。通过使用于己烷中的乙酸乙酯的硅胶色谱法实现纯化，产生所需的烷基化产物。
吲哚3-酮酯的皂化(一般工序C)
向N-烷基化吲哚3-酮酯于3:1:1的THF:甲醇:水中的0℃溶液(0.1M)中添加固体氢氧化锂一水合物(1.5当量)。通过LCMS分析监测反应直到反应完成(0.2-3小时)，之后在真空下除去溶剂并将所生成的残留物稀释于水中。将此溶液用乙酸乙酯洗涤(1-3×)，并且将水层用3M盐酸水溶液(1.5当量)酸化，用乙酸乙酯进行反萃取(3×)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩以产生所需的呈固体状的N-烷基化酮酸。所述物质不经过进一步纯化而用于下一步骤。
1-丙烷膦酸酐环三聚物(T3P)介导的酮酰胺偶合(一般工序D)
向N-烷基化吲哚-3-酮酸(1.0当量)于乙腈或DMF(0.1-0.2M)中的室温溶液中依次添加三乙胺(5.0当量)、2-甲氧基吡啶-4-胺(1.2当量)、及1-丙烷膦酸酐环三聚物(T3P)的50%乙酸乙酯溶液(3.0当量)。将反应物在室温下搅拌或加热至60℃，同时监测反应是否完成(1-12小时)。将反应物稀释于盐水中，用乙酸乙酯萃取(3×)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。通过使用于己烷中的乙酸乙酯或于二氯甲烷中的7:1乙腈/甲醇溶液的硅胶色谱法实现纯化。所需的N-烷基化3-酮酰胺是以固体形式得到分离。
一般路线2：(含有一般工序E、F、C及D)
Figure BDA0000369905540000621
氮杂吲哚核心的N-烷基化(一般工序E)
向适当的氮杂吲哚(1.0当量)于DMSO或DMF(0.2-0.3M)中的0℃溶液中添加粉末状氢氧化钾(2.0当量)。将反应升温至室温并搅拌1小时，之后添加适当的溴化苄基或氯化苄基(1.1当量)。通过LCMS分析监测混合物直到完成(1-4小时)，然后将反应混合物稀释于水中，用乙酸乙酯萃取(3×)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。通过使用于己烷中的乙酸乙酯的硅胶色谱法实现纯化以产生所需的N-烷基化氮杂吲哚。
N-烷基化氮杂吲哚的佛瑞德-克来福特酰化反应(Friedel-CraftsAcylation)(一般工序F)
在0℃下向于二氯甲烷(0.1M)中的三氯化铝(3.0当量)的搅拌悬浮液中添加N-烷基化氮杂吲哚(1.0当量)的二氯甲烷(0.1M)溶液。将反应混合物升温至室温并搅拌一小时，之后添加2-氯代-2-氧代乙酸甲酯(3.0当量)。将所生成的溶液或悬浮液(在非均匀反应的情况下，添加1-2mL乙腈以使反应混合物可溶)于室温下搅拌，LCMS监测直到完成或实现反应(1-12小时)。然后将反应物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取(3×)，干燥(硫酸钠)，并浓缩。所述物质或以粗物质的形式使用、或利用使用于己烷中的乙酸乙酯的硅胶色谱法进行纯化以得到所需的N-烷基化氮杂吲哚3-酮酯。(在某些情况下，酸是观察到的主要产物，其中仅存在痕量的酯产物)。
一般路线3：(含有一般工序E和G)
Figure BDA0000369905540000631
N-烷基化吲哚-3酮酰胺的直接形成(一般工序G)：
向适当的吲哚(1.0当量)于二氯甲烷(0.05-0.1M)中的冷却(-78℃或0℃)溶液中添加草酰氯(1-2当量)。通过LCMS监测反应进程(甲醇作为用于等分部分的溶剂)，显示存在酮酸酰氯中间物。将反应物浓缩至干，在二氯甲烷(0.05-0.1M)中复原并冷却至0℃。向此冷却的混合物中连续添加2-甲氧基吡啶-4-胺(1.0当量)，接着添加三乙胺(2.0当量)。通过LCMS监测反应进程以检查完成(30-60分钟)，之后将反应物稀释于水中，并用二氯甲烷萃取(3×)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。通过使用于己烷中的乙酸乙酯的硅胶色谱法进行纯化以得到所需的呈固体状的N-烷基化吲哚-3-酮酰胺产物。
一般路线4：吲哚/氮杂吲哚核心结构(含有一般工序H、J、K及M)：
Figure BDA0000369905540000641
芳基肼的形成(一般工序H)
于室温下将苯胺(1.0当量)的浓盐酸(2.0-3.0M)溶液搅拌2小时，之后将混合物冷却至0℃。在45分钟内逐滴加入亚硝酸钠(1.1-1.2当量)的水溶液(4M)，同时保持内部温度低于5℃。在0℃下额外搅拌1小时后，添加于浓盐酸(～6M)中的二氯化锡(II)二水合物(4.2当量)溶液。搅拌反应物并升温至室温，然后于5℃下储存过夜(12小时)。将所生成的沉淀物过滤，用水洗涤(2×)、然后用乙醇洗涤(3×)，并彻底干燥以获得所需的芳基肼盐酸盐。
吲哚的环化(一般工序M)
将芳基肼盐酸盐(1.4当量)和苯硫基丙酮(1.0当量)于叔丁醇或异丁醇(0.5M)中的悬浮液加热至90℃并保持1小时。然后将反应混合物冷却至室温，硅藻土过滤，用乙酸乙酯稀释，并用水(2×50mL)及饱和氯化钠溶液(2×50mL)连续洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。通过使用于己烷中的乙酸乙酯的硅胶色谱法进行纯化以获得适当的吲哚3-苯硫基产物。
3-苯硫基吲哚衍生物的去硫(一般工序J)
于室温下将在三氟乙酸(0.1-0.2M)中的3-苯硫基吲哚(1.0当量)和2-巯基苯甲酸(2.0当量)的浆料搅拌30分钟，之后通过旋转蒸发除去三氟乙酸。将剩余的残留物溶解于乙酸乙酯中，并用1N氢氧化钠溶液洗涤(2×)，用水洗涤(3×)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。通过使用于己烷中的乙酸乙酯的硅胶柱色谱法进行纯化，以获得所需的呈固体状的吲哚。
3-苯硫基吲哚衍生物的去硫(一般工序K)
向3-苯硫基吲哚(1.0当量)的乙醇(0.1M)溶液中添加雷尼镍(Raney Nickel)于水(20-30当量)中的悬浮液。将所述悬浮液加热至90℃，同时通过LCMS监测反应是否完成(1-5小时)，之后将反应物冷却至室温，硅藻土过滤，用乙酸乙酯(3×50mL)洗涤并浓缩。通过使用于己烷中的乙酸乙酯的硅胶色谱法进行纯化以获得所需的呈固体状的吲哚。
药学上可接受的盐：
本文所用的词语“药学上可接受的盐”是指选自表1的化合物的药学上可接受的有机盐或无机盐。对于在医学中的使用而言，选自表1的化合物的盐将为药学上可接受的盐。然而，其它盐也可适用于选自表1的化合物或它们的药学上可接受盐的制备中。药学上可接受的盐可涉及夹杂另一分子，如乙酸盐离子、琥珀酸盐离子或其它抗衡离子。抗衡离子可以是使母体化合物上的电荷稳定的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐在其结构中可具有多于1个的带电原子。多个带电原子是药学上可接受的盐的一部分的情况可以具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可以具有一个或多个带电原子和/或一个或多个的抗衡离子。
本文所述的化合物的药学上可接受的盐包括那些由合适的无机和有机酸及碱所衍生的盐。在一些实施方案中，所述盐可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备。在其它实施方案中，所述盐可以在单独的合成步骤中由自由形式的化合物制备得到。
当选自表1的化合物是酸性的或含有充分酸性的生物电子等排体时，合适的药学上可接受的盐是由包括无机碱和有机碱在内的无毒碱所制备的盐。由无机碱所衍生的盐包括：铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐及其类似物。具体实施方案包括：铵盐、钙盐、镁盐、钾盐、以及钠盐。由药学上可接受的有机无毒碱所衍生的盐包括以下盐：伯胺、仲胺及叔胺、包括天然存在的取代胺的取代胺、环胺及碱性离子交换树脂如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇及其类似物。
当选自表1的化合物是碱性的或含有充分碱性的生物电子等排体时，盐可由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)来制备。此种酸包括：乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、延胡索酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸(mucic acid)、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸及其类似物。具体实施方案包括：柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、以及酒石酸。其它示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、杰提斯纳特酸(gentisinate)、延胡索酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、以及双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))盐。
上述药学上可接受的盐及其它典型的药学上可接受的盐的制备在Berg等的“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.,1977:66:1-19中更充分地描述，其全部内容以引用的方式并入本文。
药物组合物和施用方法：
本文所公开的化合物及它们的药学上可接受的盐可被配制成药物组合物或“制剂”。
在第二方面，本发明包含含有如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体、媒介物或佐剂的药物组合物。在另一个实施方案中，所述药物组合物进一步包含至少一种额外治疗剂。在其它实施方案中，所述药物组合物进一步包含选自由以下药物组成的组的额外治疗剂：止痛药、非甾体抗炎药(NSAID)、***素受体激动剂、阿片受体激动剂、抗感染剂、钠离子通道阻断剂、N型钙离子通道阻断剂、局部麻醉剂、VR1激动剂及拮抗剂、用于偏头痛的药剂、用于治疗局限性搔痒症的局部药剂、抗炎剂和/或免疫抑制剂、设计用来治疗烟草滥用的药剂(例如尼古丁受体部分激动剂和尼古丁替代疗法)、ADD/ADHD药剂、治疗酒精中毒的药剂(如阿片样物质拮抗剂)、用于减轻酒精戒断症状的药剂(如苯二氮卓类和β-阻断剂)、抗高血压药(如ACE抑制剂和血管紧张素II受体阻断剂、肾素抑制剂、血管舒张剂、用于治疗青光眼的药剂(如直接作用的缩瞳剂(胆碱能激动剂)、间接作用的缩瞳剂(胆碱酯酶抑制剂)、碳酸酐酶抑制剂、选择性肾上腺素激动剂、渗透性利尿剂、抗抑郁剂(如SSRI类、三环抗抑郁剂、以及多巴胺能抗抑郁剂)、认知改善剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗呕吐剂(例如5HT3拮抗剂)、神经保护剂、目前正在研究中的神经保护剂、抗精神病药物、用于多发性硬化症的药剂、疾病调修性抗风湿药物(DMARDS)、生物反应调节剂(BRM)、COX-2选择性抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、PDE4抑制剂、皮质类固醇、组胺H1受体拮抗剂、组胺H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂、白三烯拮抗剂、5-脂肪氧合酶抑制剂、烟碱型乙酰胆碱受体激动剂、P2X3受体拮抗剂、NGF激动剂和拮抗剂、NK1和NK2拮抗剂、NMDA拮抗剂、钾离子通道调控剂、GABA调控剂、抗癌剂(如酪氨酸激酶抑制剂)、抗高脂血症药、食欲抑制剂、抗糖尿病药物(如胰岛素)、GI(胃肠道)药剂、以及血清素能和去甲肾上腺素能调控剂。
典型的制剂通过将选自表1的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、共晶或前药与载体、稀释剂或赋形剂加以混合而制备。合适的载体、稀释剂及赋形剂对于本领域的技术人员是众所周知的，并且包括物质如碳水化合物、蜡类、水溶性和/或水溶胀性聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油类、溶剂、水及其类似物。所用的特定载体、稀释剂或赋形剂将取决于配制选自表1的化合物的手段和目的。通常是基于由本领域的技术人员所认可对哺乳动物施用安全(例如GRAS—一般被认为是安全的)的溶剂来选择溶剂。一般来说，安全的溶剂是无毒的水性溶剂，如水和其它可溶于水或与水互溶的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。所述制剂还可包括其它类型的赋形剂，如一种或多种缓冲剂、稳定剂、防黏剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、黏合剂、悬浮剂、崩散剂、填充剂、吸附剂、包衣(例如肠溶包衣或缓释包衣)、防腐剂、抗氧化剂、着色剂、助滑剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂以及其它已知添加剂，从而提供药物(例如，选自表1的化合物或其药物组合物)的精致外观或有助于所述药品(即药剂)的制造。
所述制剂可以使用常规的溶解和混合工序来制备。例如，在上述赋形剂的一种或多种的存在下，将原料药(例如选自表1的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、共晶或前药、或稳定化形式的化合物如与环糊精衍生物或其它已知复合剂的复合物)溶解于合适的溶剂中。将具有所需纯度的化合物任选地与药学上可接受的稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂加以混合，制成冻干制剂、研磨粉剂、或水溶液的形式。配制可以通过在环境温度、适当的pH下，且以所需的纯度与生理上可接受的载体相混合来进行。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是其范围可在约3至约8之内。
通常将选自表1的化合物或其药学上可接受的盐配制入药学剂型中从而提供剂量易于控制的药物并使患者能够顺应开出的方案。选自表1的化合物的药学制剂、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、共晶或前药可以被制备以用于各种施用路线和类型。由于不同的医学状况可能需要不同施用路线，所以同一化合物可能存在各种剂型。可与载体材料组合以产生单一剂型的有效成分的量将根据所治疗的受试者和具体施用方式而变化。例如，意图对人口服施用的延时释放制剂可含有大约1至1000mg的与合适且适宜量的载体材料相混合的活性物质，其可能在总组合物的约5%至约95%之间变化(重量：重量)。药物组合物可被制造以提供容易测量的施用量。例如，意图用于静脉内输注的水溶液可含有约3至500μg的活性成分/毫升溶液，以便可以约30mL/hr的速率来输注合适体积。作为一般主张，所施用抑制剂的初始药学有效量的范围将为约0.01-100mg/kg/剂量，即约0.1至20mg/kg患者体重/每天，其中所使用化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/天。
本文所用的术语“治疗有效量”意指诱发由研究人员，兽医、医生或其他临床医师所研究的组织、***、动物或人中的生物或医学反应的活性化合物或药剂的量。有待施用的化合物的治疗或药学有效量将由此类因素决定，并且是改善、治愈或治疗疾病或病症或一种或多种其症状所必需的最小量。
选自表1的药物组合物将以一种方式，即以符合良好医疗规范的量、浓度、日程安排、过程、媒介物、及施用途径来配制、给药及施用。在此情形中所考虑的因素包括：治疗的具体疾病、接受治疗的具体人或其它哺乳动物、单个患者的临床状况、病症的原因、药剂递送的部位、施用方法、施用的日程安排、以及执业医师已知的其它因素(如单个患者的年龄、体重及反应)。
术语“预防有效量”是指在患病或症状发展之前有效预防或大致上降低患上疾病或病症的几率或者降低所述疾病或病症的严重程度或其一种或多种症状的量。粗略地，将预防措施分为一级预防(防止疾病的发展)和二级预防(其中疾病已有发展并且患者被保护以防止其严重程度恶化)。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂、以及稳定剂在所采用的剂量和浓度下对接受者是无毒的，并且包括缓冲剂，如磷酸盐、柠檬酸盐、及其它有机酸；包括抗坏血酸及甲硫氨酸的抗氧化剂；防腐剂(如氯化十八烷基二甲基苄基铵；氯化六烃季铵；氯化苄烷铵、苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟苯甲酸烷基酯，如对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；及间甲酚)；蛋白质，如血清白蛋白、明胶、或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸、或赖氨酸；单糖类、双糖类、及其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖、或糊精；螯合剂，如EDTA；糖类，如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子，如钠；金属复合物(例如Zn-蛋白质复合物)；和/或非离子表面活性剂，如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。活性药物成分还可例如通过凝聚技术或界面聚合而被包埋入制备的微胶囊中，分别置入例如羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊中，在胶体药物递送***(例如微脂体、白蛋白微球体、微乳液、纳米粒子、及纳米胶囊)或***液中。此类技术公开于Remington's:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,University of the Sciences in Philadelphia,编,2005(下文中称为“Remington's”)中。
“受控药物递送***”以精确控制的方式将药物供应给身体从而使药物适合于所治疗的病状。其主要目的是在作用部位实现治疗性药物浓度持续所需的持续时间。术语“控制释放”经常用于指改变药物从剂型中释放的多种方法。这一术语包括标记为“延长释放”、“延迟释放”、“修正释放”或“持续释放”的制剂。
“缓释制剂”是控制释放的最常见应用。缓释制剂的合适实例包括含有化合物的固体疏水性聚合物的半渗透性基质，其中基质采用成形物体的形式，例如薄膜或微胶囊。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、或聚(乙烯醇))、聚乳酸(美国专利号3,773,919)、L-谷氨酸与γ-乙基-L-谷氨酸盐的共聚物、非降解性乙烯-醋酸乙烯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物、以及聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
还可以制备“立即释放制剂”。这些制剂的目的是为了尽可能快地使药物进入血流并到达作用部位。例如，就快速溶解而言，大部分片剂被设计成经历快速崩解成颗粒并随后崩解成细颗粒。这提供了暴露于溶解介质的较大表面，从而导致更快的溶解速率。
用本发明化合物包衣的可植入器件为本发明的另一个实施方案。所述化合物还可以涂覆于可植入的医疗器件如颗粒上、或与聚合物或其它分子共配制，以提供一个“药物贮库”，由此使得药物能够在比以所述药物的水溶液施用的方式的释放时间更长的时段内释放。合适的包衣和被包衣的可植入器件的一般制备描述于美国专利号6,099,562、5,886,026及5,304,121中。所述包衣通常是生物相容性聚合材料，如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯醋酸乙烯、及其混合物。包衣可任选进一步用合适的表面涂层如氟硅酮、多糖类、聚乙二醇、磷脂或其组合覆盖，从而赋予所述组合物以控制释放特性。
所述制剂包括适用于本文所详述的施用途径的那些制剂。所述制剂可以方便地以单位剂型呈现并且可利用药学领域众所周知的任意方法来制备。技术和配制通常见于Remington's中。此类方法包括使活性成分与构成一种或多种配合成分的载体缔合的步骤。一般来说，所述制剂是通过均匀且紧密地使活性成分与液体载体或微细的固体载体或其两者缔合，然后如果有必要的话使产物成型而制备。
与本发明的化合物、组合物或制剂相关的术语“施用(administer)”、“施用(administering)”或“施用(administration)”意指将化合物引入需要治疗的动物的机体内。当将本发明化合物与一种或多种其它活性剂组合提供时，“施用”及其变体应各自理解成包括化合物与其它活性剂的同时和/或相继引入。
本文所述的组合物可全身性或局部性地施用，例如：口服(例如使用胶囊、粉剂、溶液、混悬液、片剂、舌下片剂等)、通过吸入(例如用气溶胶、气体、吸入器、雾化器等)、经耳(例如使用耳滴剂)、局部地(例如使用霜剂、凝胶、擦剂、洗剂、软膏、糊剂、经皮贴片剂等)、眼部地(例如用点眼液、眼用凝胶、眼用软膏)、直肠地(例如使用灌肠剂或栓剂)、鼻部、颊部、***(例如使用冲洗器、子宫内器件、***栓剂、***环或***片等)、经由植入贮存器或其类似物、或非经肠施用，施用方式取决于所治疗疾病的严重程度和类型。本文所用的术语“非经肠”包括但不限于皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内及颅内注射或输注技术。优选地，所述组合物是口服、腹膜内或静脉内施用的。
本文所述的药物组合物可以任何口服上可接受的剂型进行口服施用，包括但不限于胶囊、片剂、水性混悬液或溶液。用于口服的液体剂型包括但不限于：药学上可接受的乳剂、微乳液、溶液、混悬液、糖浆剂以及酏剂。除活性化合物之外，液体剂型还可含有在本技术领域中常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂、助溶剂以及乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油、以及芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、失水山梨糖醇的聚乙二醇和脂肪酸酯、及其混合物。除惰性稀释剂外，所述口服组合物还可包括佐剂如湿润剂、乳化剂及混悬剂、甜味剂、调味剂、以及芳香剂。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂、及颗粒剂。在此类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下物质混合：a)填充剂或膨胀剂(如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、及硅酸)，b)黏合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、及***树胶，c)保湿剂，如甘油，d)崩散剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、及碳酸钠，e)溶解延迟剂，如石蜡，f)吸收促进剂，如季铵化合物，g)湿润剂，如鲸蜡醇及单硬脂酸甘油酯，h)吸附剂，如高岭土及膨润土，以及i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、及其混合物。片剂可不经过包衣或利用已知技术进行包衣，包括微胶囊化，以掩盖令人不快的味道或延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且从而提供在更长的时段内的持续作用。例如，可以采用时间延迟材料，如单独使用或与蜡一起使用的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。可以采用水溶性的味道掩盖材料，如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。
适合于口服的选自表1的化合物的制剂可以被制备成分离的单元，如片剂、丸剂、***片、锭剂、水性或油性混悬液、分散性粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊(例如明胶胶囊)、糖浆剂或酏剂。意图口服使用的化合物的制剂可依照制造药物组合物的领域中任何已知方法来制备。
压制片剂可以通过在合适的机器中压制任选地与黏合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式如粉末或颗粒形式的活性成分得以制备。模制片剂可通过将用惰性液体稀释剂湿润的粉末状活性成分的混合物在合适的机器中模制而得以制造。
用于口服使用的制剂还可以硬明胶胶囊形式呈现，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)相混合；或以软明胶胶囊形式呈现，其中将活性成分与水溶性载体(如聚乙二醇)或油介质(例如花生油、液体石蜡、或橄榄油)相混合。
活性化合物还可呈具有一种或多种如上所列举的赋形剂的微胶囊化形式。
当需要用于口服使用的水性混悬液时，活性成分与乳化剂和混悬剂合并。需要时，可添加某些甜味剂和/或调味剂。糖浆剂和酏剂可与甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起配制。此类制剂还可含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂、及抗氧化剂。
本文所述的组合物的无菌可注射形式(例如，用于非经肠施用)可以是水性混悬液或油性混悬液。这些混悬液可依照本领域中已知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂和混悬剂来配制。无菌可注射制剂也可以是于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中可采用的是水、林格氏溶液及等渗氯化钠溶液。另外，常规地将无菌的不挥发性油用作溶剂或混悬介质。为达成此目的，任何温和的不挥发性油均可被使用，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物同天然的药学上可接受的油如橄榄油或蓖麻油(尤其是它们的聚氧乙烯化形式)一样适用于制备可注射剂。这些油性溶液或混悬液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或在包括乳剂和混悬液在内的药学上可接受剂型的配制中常用的类似分散剂。常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的其它常用表面活性剂如Tweens、Spans及其它乳化剂或生物利用率增加剂也可用于可注射制剂的目的。
可以通过将选自表1的化合物混悬于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油如液体石蜡中来配制油性混悬液。所述油性混悬液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。甜味剂如上文所提到的那些甜味剂，及调味剂可以加入以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂如丁基化羟基茴香醚或α-生育酚而得到保藏。
选自表1的化合物的水性混悬液含有与适用于制造水性混悬液的赋形剂相混合的活性物质。此种赋形剂包括：混悬剂如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶及***树胶；以及分散剂或湿润剂，如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪族醇(例如十七烷乙烯氧十六醇)的缩合产物、环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)。水性混悬液还可含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂、以及一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
可注射制剂可被灭菌，例如通过经由滞留细菌的过滤器进行过滤，或通过并入灭菌剂，所述灭菌剂呈可以在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。
为了延长本文所述的化合物的作用，经常需要减缓对来自皮下注射或肌肉内注射的化合物的吸收。这可以伴有使用水溶性差的结晶或非定形物质的液体混悬液。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体大小和晶形。可选地，非经肠施用的化合物形式的延迟吸收是通过将化合物溶解或混悬于油性媒介物中而完成。可注射贮库形式是通过在生物可降解聚合物如聚乳酸-聚乙交酯中形成化合物的微胶囊化基质而制成。依赖于化合物与聚合物的比率以及所采用的特定聚合物的性质，化合物的释放速率可被控制。其它生物可降解聚合物的实例包括：聚(原酸酯)及聚(酸酐)。贮库可注射制剂还通过将化合物包埋于与身体组织相容的微脂体或微乳液中而制备。
可注射溶液或微乳液可以通过局部团式注射而被引入患者的血流中。可选地，以如此方式施用溶液或微乳液是有利的以便维持本发明化合物的恒定循环浓度。为了维持此种恒定浓度，可利用连续静脉内递送器件。这种器件的一个实例是DeltecCADD-PLUSTM型号的5400静脉内输注泵。
用于直肠施用或***施用的组合物优选是栓剂，所述栓剂可以通过将本文所述的化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体如可可脂、蜂蜡、聚乙二醇或栓剂蜡混合而制备，所述赋形剂或载体在环境温度下是固体但在体温下是液体并且因此在直肠或***内熔化并释放出活性化合物。适合于***施用的其它制剂可以是子宫托、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。
本文所述的药物组合物还可以局部施用，尤其当治疗目标包括通过局部用药可以容易地到达的区域或器官，包括眼、耳、皮肤、或下肠道的疾病。用于这些区域或器官的合适的局部制剂可被容易地制备。
本文所述的化合物的局部或经皮施用的剂型包括：软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片剂。在无菌条件下，将活性组分与药学上可接受的载体以及任何所需的防腐剂或可能需要的缓冲剂加以混合。眼用制剂、滴耳剂、以及点眼液也涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖经皮贴片剂的使用，其具有的另一个优点是提供将化合物受控制地递送至身体。此种剂型可以通过将化合物溶解或分散于适当的介质中来制造。吸收促进剂也可以用于增加化合物穿过皮肤的通量。速率可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中而得以控制。用于下肠道的局部施用可以在直肠栓剂制剂(见上)或在合适的灌肠剂制剂中实现。还可使用局部经皮贴片剂。
对于局部施用来说，药物组合物可以于含有混悬或溶解于一种或多种载体中的活性组分的合适软膏中来配制。用于本发明化合物的局部施用的载体包括但不限于：矿物油、液体石蜡、白石蜡、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡、以及水。可选地，可将药物组合物于含有混悬或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的适合的洗剂或霜剂来配制。合适的载体包括但不限于：矿物油、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡醇、2-辛基十二醇、苄醇以及水。
对于眼部用途，可将药物组合物配制成于等渗的pH调节的无菌盐水中的微粒化混悬液，或优选地配制成于等渗的pH调节的无菌盐水中的溶液，具有或不具有如氯化苯甲烃铵的防腐剂。可选地，对于眼部使用，药物组合物可配制成软膏如石蜡。就眼或其它外部组织(例如口和皮肤)的治疗而言，制剂可以含有例如0.075至20%w/w的量的活性成分的局部软膏或霜剂被施用。当配制成软膏时，活性成分可与油基的石蜡或水互溶性软膏基剂一起使用。
可选地，活性成分可与水包油霜剂基剂一起配制成霜剂。需要时，霜剂基剂的水相可包括多元醇，即具有两个或两个以上羟基的醇，如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、以及聚乙二醇(包括PEG400)、及其混合物。局部制剂可理想地包括增强活性成分穿过皮肤或其它患病区域的吸收或渗透的化合物。此种透皮吸收促进剂的实例包括二甲亚砜及相关的类似物。
使用选自表1的化合物所制备的乳液的油相可由已知成分以已知方式构成。虽然所述相可能仅包含乳化剂(另称为乳化剂(emulgent))，但它理想地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者与脂肪和油两者的混合物。亲水性乳化剂可以与亲脂性乳化剂(起稳定剂作用)一起被包含在内。在一些实施方案中，乳化剂包括油和脂肪两者。在一起时，具有或不具有稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基剂，其形成霜剂制剂的油性分散相。适用于选自表1的化合物的制剂中的乳化剂和乳液稳定剂包括：TweenTM-60、SpanTM-80、十八醇十六醇、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、以及十二烷基硫酸钠。
药物组合物还可利用鼻用气溶胶或经由吸入施用。此种组合物是依照药学制剂领域中众所周知的技术来制备并且可被制成盐水溶液，其采用苄醇或其它合适的防腐剂、吸收促进剂(用以提高生物利用率)、氟碳类、和/或其它常规的助溶剂或分散剂。适合于肺内或鼻腔施用的制剂具有例如在0.1至500微米的范围内的平均粒径(包括平均粒径在0.1至500微米的范围内的颗粒，微米增量为如0.5、1、30、35微米等)，并且通过穿过鼻道的快速吸入或通过经口吸入以到达肺泡囊而施用。
药物组合物(或制剂)取决于用于施用药物的方法而可以多种方式来包装以供使用。一般来说，用于分配的物件包括药物制剂以适当形式在其内贮存的容器。合适的容器对于本领域的技术人员是熟知的并且包括材料如瓶(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属圆筒及其类似物。容器还可包括防干扰组件，以防止不小心接触到包装的内容物。另外，容器设有描述所述容器的内容物的标签。标签还可包括适当的警示语。
制剂可被包装于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以储存于冷冻干燥(冻干)的条件下，仅需在使用前即刻添加无菌液体载体(例如水)以供注射。临时注射溶液和混悬液是由前述种类的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备得到。优选的单位剂量制剂为含有活性成分的如本文所述的日剂量或单位每日亚剂量或其适当部分的那些制剂。
在另一方面，选自表1的化合物或其药学上可接受的盐可以被配制成包含兽医学载体的兽医学组合物。兽医学载体是适用于施用组合物的目的的物质并且可以是固体、液体或气态物质，其另外呈惰性或在兽医学领域中是可接受的并且与活性成分相容。这些兽医学组合物可以非经肠施用、口服或通过任何其它预期途径施用。
治疗方法：
术语“疾病”、“病症”和“病状”可以互换使用，在此用来表示其中内源性***素(eCB)浓度的增加可能有益的病状或可以用FAAH抑制剂治疗的病状。
本文所用的术语“受试者”与“患者”被互换使用。术语“受试者”和“患者”是指动物(例如禽类，如鸡、鹌鹑或火鸡、或者哺乳动物)，优选地是“哺乳动物”，包括非灵长类动物(例如，奶牛、猪、马、绵羊、兔、豚鼠、大鼠、猫、狗、及小鼠)以及灵长类动物(例如猴、黑猩猩及人)，并且更优选地是人。在一个实施方案中，受试者为非人类的动物如农畜(例如马、奶牛、猪或绵羊)，或宠物(例如狗、猫、豚鼠或兔)。在一个优选实施方案中，受试者为“人”。
本文所用的术语“生物样品”包括但不限于体内或离体细胞培养物或其提取物；获自哺乳动物的活组织检查材料或其提取物；血液、唾液、尿液、粪便、***、泪液、淋巴液、眼内液、玻璃体液或其它体液或其提取物。
关于病症或疾病的“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指减轻或消除病症或疾病的病因和/或作用。本文所用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”是指通过施用一种或多种疗法(例如一种或多种治疗剂，如本发明的化合物或组合物)而使其中eCB的浓度增加可能有益或者可以用FAAH抑制剂治疗的病状的进程、严重程度和/或持续时间有所降低或改善，或者所述病状的一种或多种症状(优选地，一种或多种可辨别的症状)得到改善。在具体实施方案中，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”是指eCB浓度的增加可能有益的病状或者可以用FAAH抑制剂治疗的病状的至少一个可测量的人体生理参数的改善。在其它实施方案中，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”是指所述病状的进展的抑制，或是身体上的，通过例如可辨别症状的稳定，或是生理上的，通过例如人体生理参数的稳定，或是两者均有。
本文所用的关于病症或疾病的术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指在疾病或病症自身显现之前，避免疾病或病症的病因和/或作用。本文所用的术语“预防(prophylaxis)”或“预防用途”是指目的在于预防而非治疗或治愈疾病的任何医学或公共卫生措施。本文所用的术语“预防(prevent)”、“预防(prevention)”和“预防(preventing)”是指降低患上或发展给定病状的风险，或者在不患病但曾经或可能接近患有疾病的人的受试者中降低或抑制所述病状的复发。
术语“化学疗法”是指将药物例如小分子药物(而非例如“疫苗”)用于治疗病症或疾病的应用。
术语“化学预防法”是指将药物例如小分子药物(而非例如“疫苗”)用于预防病症或疾病的应用。
在一个实施方案中，本发明的方法是对具有发展可以通过eCB浓度的增加或用FAAH抑制剂治疗而改善的病状或症状的倾向的患者(优选为人)的一种预防或“预先起效”的措施。
本发明还描述了使用组合物来治疗或预防各种病症的方法，所述组合物包括选自表1的化合物的各种实施方案的任一者。可以治疗或预防的病症或症状为：
疼痛(例如急性疼痛、慢性疼痛、神经源性疼痛、牙痛、月经痛、痛经、内脏痛、腹痛、盆腔痛、腹部不适、神经性疼痛、头痛、偏头痛、异常性疼痛、痛觉过敏、手术后疼痛(例如与矫形手术、妇科手术、腹部手术、切开术、口腔手术有关的疼痛)、背痛、由炎症(例如关节炎、骨关节炎、脊椎炎、类风湿性关节炎)引起的疼痛、克罗恩氏病、肠易激综合征、与损伤、烧伤或外伤有关的疼痛、以及与纤维肌痛有关的疼痛)；
焦虑、抑郁症、冲动控制障碍(例如病态赌博、强迫性购物、***亢进)、强迫障碍、多巴胺失调综合征、饮食障碍(例如厌食症和贪食症)；
肥胖症(例如通过食欲抑制)、眼内压升高(例如青光眼)、心血管病症(例如高血压)；
炎症病症(例如过敏症(例如食物过敏症、呼吸道炎症、皮肤炎症、及肠胃道炎症)、哮喘、克罗恩氏病)；
呕吐(例如，作为化学疗法的副作用)、一些癌症、兴奋毒性损伤(例如在脑缺血、由外伤性脑损伤所致的发作和水肿中)、窒息；
成瘾行为、睡眠障碍、癫痫症、癫痫诱发的损害、进行性CNS疾病(例如帕金森氏病、运动神经元病症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏舞蹈症及运动功能障碍、运动障碍)；多动症、不宁腿综合征、周期性肢体运动障碍；
肠胃病症(例如霍乱诱发的体液累积的减弱、恶心、呕吐、胃溃疡、腹泻、麻痹性肠梗阻、IBS、IBD、结肠炎、以及胃食管返流症)；
泌尿***病症(例如膀胱过度活动症及间质性膀胱炎)；
以及自体免疫病症(例如多发性硬化症)。
本文所述的化合物和药物组合物可以单独或以组合疗法用于治疗或预防疼痛。疼痛可以是慢性疼痛、急性疼痛、围手术期疼痛(例如与手术有关)、手术后疼痛(例如与矫形手术、妇科手术、腹部手术、切开术、口腔手术有关)、内脏痛、腹痛、腹部不适、盆腔痛、炎性疼痛、癌症疼痛、头痛、与咳嗽有关的疼痛、神经性疼痛、传入神经阻滞疼痛、慢性伤害感受性疼痛、牙痛(如齿痛)、骨痛、关节疼痛(例如骨关节炎或类风湿性关节炎)、肌筋膜疼痛(例如肌肉损伤、纤维肌痛)、与纤维肌痛有关的疼痛、阵痛、与损伤有关的疼痛、外伤、过敏症、皮炎、免疫缺陷、霍奇金氏病、重症肌无力、肾病综合征、硬皮病、或甲状腺炎、中枢途径和外周通路介导的疼痛、与损伤或年龄有关的疼痛或由损伤或年龄所致的疼痛、月经痛、神经源性疼痛、痛经、偏头痛、异常性疼痛、痛觉过敏、背痛、由炎症(例如关节炎、骨关节炎、脊椎炎、类风湿性关节炎、克罗恩氏病及肠易激综合征)引起的疼痛、以及与烧伤有关的疼痛。
神经性疼痛是由外周神经***或中枢神经***中的原发性病变或功能障碍所引发或造成。其可以发生于外周神经、背根、脊髓及大脑的某些区域。其还可以是由外周神经病症，如神经瘤、神经受压、神经压伤、神经牵张或不完全神经切断所致。神经性疼痛可以与神经元病变有关，如由糖尿病、HIV、疱疹病毒感染、营养缺乏或中风所诱发的神经元损害。慢性神经性疼痛可以由损伤和/或炎症所致，如慢性下背痛。急性神经性疼痛包括例如外伤性疼痛(例如骨折疼痛、扭伤、劳损及软组织损伤)、肌肉疼痛、烧伤疼痛、以及日光灼伤疼痛。神经性疼痛还可以与以下情况有关：如神经损伤、头部外伤、痛觉过敏、异常性疼痛、感觉异常、坐骨神经痛、截肢(例如幻肢综合征、残肢痛)、纤维肌痛、化学治疗性神经病、癌症疼痛(例如脑干、丘脑或皮质的肿瘤)、AIDS相关神经病、疼痛性外伤性单一神经病、疼痛性多发性神经病、多发性硬化症、神经根撕脱、剖胸术后综合征。它可以是中枢神经***损伤(如中风或脊髓损伤患者的疼痛)的结果。神经性疼痛还包括下背痛、毒素诱发的疼痛、神经源性疼痛、丘脑性疼痛综合征、重复运动疼痛(例如腕管综合征)或由***切除后综合征、手术或辐射诱发的疼痛。神经痛是一类神经性疼痛，它被认为与4种可能机制有关联：离子门故障；神经变得机械性敏感并且产生异位信号；大纤维与小纤维之间的交叉信号；以及由于中枢处理器的损伤所致的机能障碍。神经痛的常见标题是三叉神经痛(TN)、非典型的三叉神经痛(ATN)、以及疱疹后神经痛(由带状疱疹或疱疹病毒所引起)。神经痛还牵涉于具有神经病变的如坐骨神经痛及臂丛神经病的病症中。不涉及三叉神经的神经痛是枕大神经痛及舌咽神经痛。神经性疼痛还包括牵涉痛。
内脏、腹部或盆腔疼痛或不适包括例如胰脏疼痛(例如与胰腺炎有关的疼痛)、泌尿道疼痛(例如与间质性膀胱炎有关的疼痛、尿路膀胱疼痛、***疼痛)、肾痛(例如肾绞痛、由肾结石引起的疼痛)、妇科疼痛(例如痛经、经期痉挛、月经、子宫内膜异位症、卵巢疼痛)、胃肠疼痛(例如与肠易激综合征(IBS；具有它的所有变体)有关的疼痛、克罗恩氏病、乳糜泻、溃疡性结肠炎、消化性溃疡、胃痛、直肠痛、肠道疼痛、肠痛、肠痉挛、胃炎及非溃疡性消化不良)、心绞痛、心肌缺血。内脏痛还包括非心源性胸痛和牵涉痛。还包括由癌症、细菌感染、寄生虫感染、手术、外伤、药物、胆石、以及憩室炎、或消化性病症所引起的腹部、内脏或盆腔疼痛。炎性疼痛包括作为病症或疾病的重要组成部分的炎性疼痛和被认为是次要组成部分或症状的炎性疼痛。例如，由如下病症诱发或与如下病症有关的炎性疼痛：如骨关节炎、风湿热、类风湿性关节炎、风湿性疾病、肌腱炎、幼年型关节炎、脊椎炎、痛风性关节炎、银屑病性关节炎、间质性膀胱炎、外周神经炎、黏膜炎、纤维肌痛、胰腺炎、肠炎、憩室炎、蜂窝性组织炎、骨折、手术后肠阻塞、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胆囊炎、腱鞘炎、痛风、外阴疼痛、纤维肌痛、扭伤及劳损、全身性红斑狼疮、肌炎、支气管炎及流行性感冒、以及其它病毒感染如普通感冒。炎性疼痛还包括交感神经维持性疼痛、由毒蛇和非毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤或昆虫刺伤所致的疼痛、运动损伤疼痛、扭伤疼痛、关节疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉损伤、纤维肌痛)、肌肉骨骼疼痛、以及由炎症性肠病所致的疼痛。在可以治疗的炎性疼痛病症中，包括一些自体免疫病症或疾病。
癌症疼痛可以由肿瘤诱发或与肿瘤有关，如淋巴性白血病、霍奇金氏病、恶性淋巴瘤、骨肉瘤、骨癌、淋巴肉芽肿、淋巴肉瘤、实体恶性肿瘤、以及广泛性转移瘤。化学疗法疼痛是化学疗法治疗的副作用。
头痛包括丛集性头痛、有和无先兆的偏头痛、紧张型头痛、由损伤或感染引起的头痛、宿醉、及不明原因的头痛。
本文所述的化合物和药物组合物可以单独或以组合疗法用于治疗或预防炎症，包括例如慢性和急性炎症。具有炎症性组成的病症的实例包括哮喘、异位性过敏症、过敏症、动脉粥样硬化、支气管哮喘、湿疹、肾小球肾炎、移植物抗宿主疾病、溶血性贫血、骨关节炎、败血症、败血性休克(例如抗低血容量药和/或抗低血压药)、全身性红斑狼疮、中风、组织和器官的移植、脉管炎、间质性膀胱炎、糖尿病性视网膜病变、以及呼吸机诱发的肺损伤。本文所述的化合物和药物组合物可以单独或以组合疗法用于治疗或预防伴有炎性过程的疾病状态或适应症如：
(1)肺病：例如哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎、肺气肿、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、饲鸽者病、农民肺、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘，包括过敏性哮喘(异位性或非异位性)以及运动-诱发的支气管收缩、职业性哮喘、病毒或细菌性哮喘恶化、其它非过敏性哮喘及“幼儿喘息综合征”、尘肺症，包括铝尘肺、炭末沉着症、石棉肺、石末肺、睫毛脱落、铁尘肺、硅肺病、烟草尘肺病、及棉屑沉着病；
(2)风湿性疾病或自体免疫疾病或肌肉骨骼疾病：例如所有形式的风湿性疾病，尤其是类风湿性关节炎、急性风湿热、及风湿性多肌痛；反应性关节炎；风湿性软组织疾病；其它起因的炎症性软组织疾病；退化性关节疾病中的关节炎症状(关节病)；肌腱炎、滑囊炎、骨关节炎、外伤性关节炎、痛风(代谢性关节炎)；任何起因的胶原病，例如全身性红斑狼疮、硬皮病、多发性肌炎、皮肌炎、修格兰氏综合征、斯蒂尔氏病、费尔蒂综合征(Feltysyndrome)；以及骨质疏松症及其它骨吸收疾病；
(3)过敏性疾病，包括所有形式的过敏性反应，例如过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、寄生虫感染、血管神经性水肿、花粉热、昆虫咬伤、对药物、血液衍生物、显影剂等的过敏性反应、过敏性休克(***反应)、荨麻疹、血管神经性水肿、延迟或速发性超敏反应、及接触性皮炎；
(4)血管病：例如结节性全身动脉炎、结节性多动脉炎、结节性动脉周围炎、颞动脉炎、韦格纳肉芽肿、巨细胞关节炎、动脉粥样硬化、再灌注损伤和结节性红斑、心肌缺血、血栓形成。
(5)皮肤病：例如皮炎、银屑病、晒伤、烧伤及湿疹；
(6)肾、泌尿系及胰脏疾病：例如肾病综合征和所有类型的肾炎(如肾小球肾炎)；胰腺炎；膀胱炎后的膀胱反射亢进；可以用本文所述的化合物和组合物治疗的其它肾病，包括尿失禁或***炎、尿急(uresesthesia urgency)、膀胱过度活动症、尿频、间质性膀胱炎、或慢性***炎；
(7)肝脏疾病：例如急性肝细胞崩解；各种起因的急性肝炎(如病毒、毒素、药物诱发的)及慢性攻击性肝炎和/或慢性间歇性肝炎、与肝损伤或疾病有关的肝纤维化，包括由酒精性肝硬化、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎及原发性肝癌所引起或加重的纤维化；
(8)胃肠疾病：例如溃疡、炎症性肠病、局限性肠炎(克罗恩氏病)、溃疡性结肠炎、胃炎、口疮性溃疡、乳糜泻、局限性回肠炎、肠梗阻、食管炎、NSAID诱发的溃疡、非溃疡性消化不良、以及胃食管返流病；
(9)神经变性疾病：例如中风后神经变性的治疗/减轻、心跳骤停、肺旁路、外伤性脑损伤、水肿、脊髓损伤、脑缺血、发作、与多发性硬化症或其类似疾病相关的神经变性、神经保护、神经发生；
(10)眼病：例如过敏性角膜炎、葡萄膜炎、或虹膜炎、结膜炎、睑缘炎、视神经炎、脉络膜炎、青光眼、以及交感性眼炎；
(11)耳、鼻及咽喉(ENT)部的疾病：例如由接触性湿疹、感染等引起的耳鸣、过敏性鼻炎或花粉热、牙龈炎、外耳道炎，以及中耳炎；
(12)进行性中枢神经***疾病或神经疾病：例如脑水肿，尤其是肿瘤相关的脑水肿、多发性硬化症、与多发性硬化症有关的痉挛、急性脑脊髓炎、脑膜炎、急性脊髓损伤、外伤；认知障碍，如痴呆，尤其是退化性痴呆(包括老年痴呆、阿兹海默氏症、帕金森氏症及库贾氏症、亨廷顿氏舞蹈症、毕克氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS))、血管性痴呆(包括多发梗塞性痴呆以及与颅内占位性病变、感染及相关病状如HIV感染有关的痴呆)；格林巴利综合征、重症肌无力、中风、以及各种形式的发作(如点头痉挛)、多动症、运动障碍；
(13)血液疾病：例如获得性溶血性贫血、再生障碍性贫血、及特发性血小板减少症；
(14)肿瘤疾病：例如急性淋巴性白血病、霍奇金氏病、恶性淋巴瘤、淋巴肉芽肿、淋巴肉瘤、实体恶性肿瘤、结肠直肠息肉、及广泛性转移瘤；其它增生性病症，如糖尿病性视网膜病变及肿瘤血管发生(例如湿性黄斑变性)。
(15)内分泌疾病：例如内分泌眼病变、内分泌眼眶病(endocrineorbitopathia)、甲状腺危象、奎汶氏甲状腺炎、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病(Morbus Basedow)、肉芽肿性甲状腺炎、淋巴瘤性甲状腺肿、格雷夫斯氏病、I型糖尿病(如胰岛素依赖型糖尿病)；器官和组织移植以及移植物抗宿主疾病；
(16)严重休克状态：例如败血性休克、过敏性休克、及全身炎性反应综合征(SIRS)；
(17)病毒或细菌性寄生虫感染疾病：例如AIDS及脑膜炎；以及
(18)各种其它疾病状态或病状，包括经皮冠状动脉腔内成形术后的再狭窄、急性和慢性疼痛、动脉粥样硬化、再灌注损伤、充血性心力衰竭、心肌梗塞、热损伤、继发于外伤的多器官损害、与血液透析有关的坏死性肠炎和综合征、白细胞去除术、粒细胞输注、类肉瘤病、牙龈炎、发热；与烧伤、扭伤或骨折有关的外伤所致的水肿、脑水肿和血管水肿、以及糖尿病(如糖尿病性血管病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、后毛细血管阻力、及与胰岛炎有关的糖尿病性症状(例如，高血糖症、多尿、蛋白尿及亚硝酸盐和血管舒缓素尿***的增加))。
本文所述的化合物和组合物可以单独或以组合疗法用于治疗胃肠(GI)疾病或病症：例如功能性肠胃失调、溃疡、炎症性肠病(IBD)、局限性肠炎(克罗恩氏病)、溃疡性结肠炎、腹泻、胃炎、口疮性溃疡、乳糜泻、局限性回肠炎、肠梗阻、功能性消化不良、憩室炎、胃肠道出血、肠易激综合征(IBS)、非溃疡性消化不良、以及胃食管返流病。
本文所述的化合物和药物组合物可以单独或以组合疗法用于治疗或预防搔痒症(搔痒)。例如，源于皮肤的搔痒症(皮肤搔痒症)、神经性搔痒症、神经源性或精神性搔痒症将全部包括在内。搔痒症(搔痒)可以是原发性皮肤病或全身性疾病的一个症状。因造成强烈的搔痒症而臭名昭著的皮肤疾病包括疥疮、虱病、昆虫咬伤、荨麻疹、异位性和接触性皮炎、扁平苔癣、痱子、以及疱疹样皮炎。在其它情况下，搔痒症是突出的且没有任何可鉴别的皮肤病灶：例如干性皮肤(尤其在老年人)、全身性疾病、以及可产生搔痒的某些药物的使用。造成全身搔痒症的全身性疾病包括胆汁淤积病、***、真性红细胞增多症、以及血液恶性病。搔痒症还可发生在孕期的后几个月期间。巴比妥酸盐、水杨酸盐、***及***可以导致搔痒症。搔痒症的较不确定的病因包括甲状腺机能亢进症和甲状腺机能减退症、糖尿病、缺铁症、及许多类型的内部癌症。
本文所述的化合物和药物组合物可以单独或以组合疗法用于治疗或预防药物滥用相关症状、病症或疾病，包括例如药物滥用和药物戒断。滥用的物质可包括酒精、***、***样物质、咖啡因、***、***、幻觉剂、吸入剂、阿片样物质、尼古丁(和/或烟草制品)、***、巴比妥酸盐、苯环己哌啶(或苯环己哌啶样化合物)、镇静催眠药、苯二氮卓类、或前述的任意组合。化合物和药物组合物还可以被用于治疗戒断症状以及物质诱发的焦虑或心境障碍。另外，它们可以用来在有需要的受试者中减轻烟草渴求；治疗尼古丁依赖、成瘾、或戒断；或者帮助中断或减少烟草。
本文所述的化合物和药物组合物可以单独或以组合疗法用于治疗或预防精神障碍，如抑郁症(包括重度抑郁症、两极抑郁症、单极型抑郁症、单发或复发的严重抑郁发作(例如有或没有精神病特征、紧张症特征、和/或忧郁症特征)、产后发作、季节性情感障碍、心境恶劣障碍(例如具有早发或晚发并且具有或不具有非典型性特征)、神经性抑郁和社交恐惧症、伴随痴呆的抑郁症、与纤维肌痛有关的抑郁症、焦虑症、精神病、社交情感障碍、和/或认知障碍)；躁狂抑郁精神病、双相情感障碍、极端精神状态(如躁狂、精神***症、及期望行为稳定的过度情绪起伏)；创伤后压力症；恐慌症；强迫症(例如强迫性疾病、刻板症(stererotypic)、自虐和重复行为、拔毛症)、精神病性震颤如运动障碍、与帕金森氏症有关的运动障碍、张力障碍或痉挛、与多发性硬化症有关的张力障碍或痉挛。本文所述的化合物和药物组合物还可以单独或以组合疗法用于治疗或预防注意力障碍如ADHD(注意力缺陷多动症)、多动、多动症、不宁腿综合征、周期性肢体运动障碍、自闭症、焦虑状态、广泛性焦虑症、冲动控制障碍(例如病态赌博、强迫性购物、***亢进)、强迫障碍、多巴胺失调综合征、广场恐惧症、以及以社交退缩为特征的那些行为状态。它们还可以用于治疗精神病性震颤，例如运动障碍(例如与帕金森氏症有关)、张力障碍或痉挛(例如与多发性硬化症有关)。
本文所述的化合物和药物组合物可以单独或以组合疗法用于治疗或预防自体免疫疾病或病症或与所述疾病或病症有关的至少一种症状，包括例如斑秃(还称为全身性硬化症(SS))、淀粉样变性、肌萎缩性侧索硬化症、僵直性脊椎关节炎、僵直性脊椎炎、抗磷脂综合征、自体免疫艾迪生氏病、自体免疫溶血性贫血、自体免疫性肝炎、自体免疫性内耳病(AIED)、自体免疫淋巴增生性综合征(ALPS)、自体免疫血小板减少性紫癜(ATP)、***、心肌病、乳糜性疱疹样口炎性腹泻(celiac sprue-dermatitis hepetiformis)；慢性疲劳免疫功能障碍综合征(CFIDS)、慢性炎性脱髓鞘多发性神经炎(CIPD)、瘢痕性类天疱疮、冷凝集素病、***疾病、肢端硬皮综合征(crest syndrome)、克罗恩氏病、恶性萎缩性丘疹病(Degos' disease)、幼年型皮肌炎、盘状红斑狼疮、原发性混合型冷凝球蛋白症、纤维肌痛-纤维肌炎、移植物抗宿主疾病、移植排斥、格雷夫斯氏病、格林巴利综合征、桥本氏甲状腺炎、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病、胰岛素依赖型糖尿病、幼年型慢性关节炎(斯蒂尔氏病(Still'sdisease))、幼年型类风湿性关节炎、红斑狼疮、梅尼尔氏症、多发性硬化症、重症肌无力、恶性贫血、结节性多动脉炎、多软骨炎、多腺体综合征、风湿性多肌痛、多发性肌炎和皮肌炎、原发性无丙种球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、雷诺氏现象、反应性关节炎、雷德氏综合征、风湿热、类风湿性关节炎、类肉瘤病、硬皮病(进行性全身性硬化症(PSS)、修格兰氏综合征、僵人综合征、全身性红斑狼疮、高安氏动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、溃疡性结肠炎、未分化型脊椎关节炎、葡萄膜炎、白斑病、以及韦格纳肉芽肿。本文所述的化合物和药物组合物可以单独或以组合疗法用于在患有多发性硬化症或其它自体免疫疾病的个体中的神经保护。
本文所述的化合物和药物组合物可以单独或以组合疗法用于治疗或预防神经病症或神经变性病症。神经变性疾病的实例包括痴呆，尤其是退化性痴呆(包括老年痴呆、阿兹海默氏症、毕克氏病、亨廷顿氏舞蹈症、帕金森氏症、朊病毒病及库贾氏病、运动神经元病；血管性痴呆(包括多发梗塞性痴呆；以及与颅内占位性病变、外伤、感染及相关病状(包括HIV感染)有关的痴呆；在帕金森氏症、代谢、毒素、缺氧症及维生素缺乏症中的痴呆；以及与老化有关的轻微认知损害，尤其是与年龄有关的记忆损害。神经病症的实例包括肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症、与多发性硬化症有关的痉挛、癫痫症、局部缺血、外伤性头部或脑部损伤、脑炎、眼损伤、中风和神经炎。此处所述的化合物和组合物还可以用于治疗/减轻与中风有关的神经变性或脑活动降低、心跳骤停、肺旁路、外伤性头或脑损伤、缺氧症、低血糖症，气体中毒，药物中毒、糖尿病、水肿、脊髓损伤、脑缺血、脑梗塞、脑出血、蛛网膜下腔出血、发作、与多发性硬化症有关的神经变性及类似疾病。
本文所述的化合物和药物组合物可以单独或以组合疗法用于治疗或预防眼病，包括例如青光眼(如正常眼压性青光眼)、青光眼相关性眼内压视网膜炎、视网膜病变、葡萄膜炎、及对眼组织的急性损伤(例如结膜炎)。眼病还包括视网膜和视神经的神经变性疾病，例如在呈现患青光眼的风险因素的患者中，这些风险因素如高眼内压、青光眼家族史、对侧眼睛的青光眼以及高度近视。
本文所述的化合物和组合物还可以单独或以组合疗法用于治疗或预防食欲相关病症，如呕吐、呕吐和恶心、食物行为问题或喂食障碍(例如厌食症、恶病质、消耗性病状及贪食症)以及肥胖症或肥胖相关性病症(例如II型糖尿病、高脂血症)。
某些妇科病症可以通过使用本文所述的化合物或组合物抑制由激素引起的子宫收缩和由***素类诱发的肌肉收缩而得以治疗，例如，早产、经期痉挛、月经不规则、痛经。
一些睡眠障碍可以用本文所述的化合物或组合物进行治疗，例如失眠症、夜惊、多梦、清醒梦、躁动不安、磨牙症、梦游症、发作性睡病、昼夜节律调节障碍及其类似病症。与神经病症或精神病症或者与疼痛有关的睡眠障碍也涵盖在内。
可用本发明的化合物和组合物治疗的心血管疾病包括心肌缺血、血栓形成、高血压或心律失常。
本发明的化合物和组合物还适用于伴侣动物、外来动物以及农畜的兽医学治疗，包括但不限于狗、猫、小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠、豚鼠、兔、马、猪以及牛。
在另一个实施方案中，本发明提供一种抑制生物样品中的FAAH的方法，其包括：将所述生物样品与本发明的化合物或组合物相接触。在生物样品中的FAAH抑制剂的使用适用于本领域的技术人员所知的多种目的。此类目的的实例包括但不限于生物测定以及生物标本储存。
组合疗法：
本文所述的化合物和药物组合物可以与一种或多种额外治疗剂以组合疗法使用。对于与一种以上活性剂的组合治疗来说，当活性剂是单独的剂量制剂时，活性剂可以单独施用或结合施用。另外，一种成分的施用可以是在其它药剂的施用之前、同时、或之后。
当与其它药剂共施用时，例如当与另一疼痛药物共施用时，第二药剂的“有效量”将取决于所使用药物的类型。已知所批准的药剂的合适剂量并且熟练的业内人士可以根据受试者的病状、所治疗病状的类型以及所用的本文所述的化合物的量进行调节。在未明确注明剂量的情况下，应当采取有效量。例如，可以给受试者施用本文所述的化合物的剂量范围是约0.001至约100mg/kg体重/日、约0.001至约50mg/kg体重/日、约0.001至约30mg/kg体重/日、约0.001至约10mg/kg体重/日。
当采用组合疗法时，有效量可使用第一量的选自表1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物(例如水合物)、共晶或前药和第二量的另一种合适的治疗剂(例如治疗疼痛的药剂)而实现。
在本发明的一个实施方案中，选自表1的化合物及额外治疗剂各自以有效量(即，各自以如果单独施用时在治疗上有效的量)施用。在另一个实施方案中，选自表1的化合物及额外治疗剂各自以单独使用时不提供治疗效果的量(亚治疗剂量)施用。在又一个实施方案中，选自表1的化合物可以有效量施用，而额外治疗剂以亚治疗剂量施用。在再一个实施方案中，选自表1的化合物可以亚治疗剂量施用，而额外治疗剂(例如合适的癌症治疗剂)以有效量施用。
本文所用的术语“以组合形式”或“共施用”可以互换使用以表示一种以上疗法的使用(例如，一种或多种预防剂和/或治疗剂)。这些术语的使用并不限制向受试者施用治疗药(例如预防剂和/或治疗剂)的顺序。
共施用涵盖基本上同时施用第一量和第二量的化合物，如在单个药物组合物中，例如具有第一量与第二量的固定比率的胶囊或片剂，或在多个药物组合物中，每个有单独的胶囊或片剂。另外，此种共施用还涵盖以任一顺序相继使用各化合物。当共施用涉及第一量的表1的化合物及第二量的额外治疗剂的单独施用时，这些化合物的施用在时间上充分接近以具有所需的治疗效果。例如，可产生想要的治疗效果的每次施用之间的时段可以在数分钟至数小时的范围内，并且可以考虑各化合物的性质，如效力、溶解度、生物利用率、血浆半衰期以及动力学概况来决定。例如，选自表1的化合物与第二治疗剂可彼此在约24小时内、约16小时内、约8小时内、约4小时内、约1小时内、或约30分钟内以任意顺序施用。
更具体地，给予受试者的第一疗法(例如预防剂或治疗剂，如本文所述的化合物)可以在第二疗法(例如预防剂或治疗剂如抗癌剂)施用之前(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周)施用、与其同时施用、或在其之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周)施用。
可与本文所述的化合物组合的额外治疗剂包括但不限于：
FAAH抑制剂：例如OL-135、LY2183240、URB-597、CAY-10402、PF-750、BMS-469908、SSR-411298、TK-25、PF-04457845、PF-3845、SA-47、JNJ-245、JNJ-28833155以及JNJ-1661010；
止痛药，如对乙酰氨基酚或扑热息痛；
非甾体抗炎药物(NSAID)，如丙酸衍生物(阿明洛芬(alminoprofen)、苯恶洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、芬胡芬(fenhufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenicacid)、及硫恶洛芬(tioxaprofen))、乙酸衍生物(吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、环氯茚酸(clidanac)、双氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、呋罗芬酸(furofenac)、异丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、奥皮奈酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美丁(tolmetin)、齐多美辛(zidometacin)、及佐美酸(zomepirac))、芬那酸衍生物(fenamicacid derivatives)(甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefe-namic acid)、及托芬那酸(tolfenamic acid))、联苯羧酸衍生物、昔康类(oxicams)(伊索昔康(isoxicam)、美洛昔康(meloxicam)、吡罗昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替诺昔康(tenoxican))、水杨酸盐(乙酰水杨酸、柳氮磺吡啶(sulfasalazine))以及吡唑啉酮类(pyrazolones)(阿扎丙宗(apazone)、百滋皮珀龙(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羟布宗(oxyphenbutazone)、保泰松(phenylbutazone))、以及COX-2抑制剂，如昔布类(coxibs)(塞来昔布(celecoxib)、地拉考昔(deracoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)及依托考昔(etoricoxib))；
其它疼痛缓解剂，如加巴喷丁(gabapentin)、外用辣椒素(topicalcapsaicin)、他尼珠单抗(tanezumab)、埃巴西汀(esreboxetine)；
阿片受体激动剂，如***、丙氧芬(propoxyphene(DarvonTM))、曲马朵(tramadol)、丁丙诺啡(buprenorphin)；
***素受体激动剂，如屈***酚(dronabinol)、Δ9-THC、CP-55940、WIN-55212-2、HU-210；
抗感染剂；
钠离子通道阻断剂，如卡马西平、美西律(mexiletine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、普瑞巴林(pregabalin)、泰克汀(tectin)、NW-1029、CGX-1002；
N型钙离子通道阻断剂，如齐考诺肽(ziconotide)、NMED-160、SPI-860；血清素能和去甲肾上腺素能调控剂，如SR-57746、帕罗西汀(paroxetine)、度洛西汀(duloxetine)、可乐定(clonidine)、阿米替林(amitriptyline)、西酞普兰(citalopram)；
局部麻醉剂，如氨溴索(ambroxol)、利多卡因(lidocaine)；
VR1激动剂和拮抗剂，如NGX-4010、WL-1002，ALGRX-4975、WL-10001、AMG-517；
用于偏头痛的药剂，如舒马普坦(sumatriptan)、佐米曲普坦(zolmitriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、依来曲坦(eletriptan)、蛇根碱(rauwolscine)、育亨宾(yohimbine)、甲氧氯普胺(metoclopramide)；
用于治疗局限性搔痒症的局部药剂：例如樟脑油/薄荷脑洗剂或含0.125至0.25%薄荷脑的霜剂、多塞平(doxepin)(例如SinequanTM、ZonalonTM)、苯酚(phenol)(例如
Figure BDA0000369905540000951
漱口剂、Ulcerease)、0.5至2%的普莫卡因(pramoxine)(例如AnusolTM软膏、Proctofoam-NS、TronolaneTM霜剂、TucksTM痔疮药)、局部麻醉剂的低共熔混合物(EMLA)、及皮质类固醇；
抗炎剂和/或免疫抑制剂，如甲氨喋呤(methotrexate)、环孢素A(包括例如环孢素微乳液)、他克莫司(tacrolimus)、皮质类固醇、他汀类、β干扰素、RemicadeTM(英利昔单抗(infliximab))、EnbrelTM(依那西普(etanercept))及HumiraTM(阿达木单抗(adalimumab))；
设计用来治疗烟草滥用的药剂：例如尼古丁受体部分激动剂、安非他酮次氯酸盐(bupropionhypochloride)(商品名还称为ZybanTM)及尼古丁替代疗法；
ADD/ADHD药剂：例如RitalinTM(哌甲酯盐酸盐(methylphenidatehydrochloride))、StratteraTM(托莫西汀盐酸盐(atomoxetinehydrochloride))、ConcertaTM(哌甲酯盐酸盐(methylphenidatehydrochloride))及AdderallTM(***天冬氨酸盐；***硫酸盐；右旋***蔗糖酸盐(dextroamphetamine saccharate)；及右旋***硫酸盐(dextroamphetamine sulfate))；
用于治疗酒精中毒的药剂，如阿片样物质拮抗剂(例如，纳曲酮(naltrexone)(商品名还称为ReViaM)及纳美芬(nalmefene))、戒酒硫(disulfiram)(商品名还称为AntabuseTM)、及阿坎酸(acamprosate)(商品名还称为CampralTM))；
用于减轻酒精戒断症状的药剂，如苯二氮卓类、β-阻断剂、可乐定、卡马西平、普瑞巴林(pregabalin)、及加巴喷丁(gabapentin)(NeurontinTM)；
抗高血压药：例如ACE抑制剂和血管紧张素II受体阻断剂，如贝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、坎地沙坦(candesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、奥美沙坦(olmesartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦(valsartan)、肾素抑制剂如阿利吉仑(aliskiren)、血管舒张剂如米诺地尔(minoxidil)。
用于治疗青光眼的药剂：例如直接作用性缩瞳剂(胆碱能激动剂)、间接作用性缩瞳剂(胆碱酯酶抑制剂)、碳酸酐酶抑制剂(例如，乙酰唑胺(acetazolamide)、醋甲唑胺(methazolamide)、布尔唑胺(brinzolamide)、多佐胺(dorzolamide))、选择性肾上腺素激动剂(例如安普乐定(apraclonidine)、溴莫尼定(brimonidine))、β-阻断剂(噻吗洛尔(timolol)、倍他洛尔(betaxolol)、卡替洛尔(carteolol)、左倍他洛尔(levobetaxolol)、左布诺洛尔(levobunolol)、美替洛尔(metipranolol))、渗透性利尿剂(例如甘油、甘露糖醇)；
抗抑郁剂：例如SSRI(例如氟西汀(fluoxetine)、西酞普兰(citalopram)、非莫西汀(femoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀、吲达品(indalpine)、舍曲林(sertraline)、齐美利定(zimeldine))、三环抗抑郁剂(例如，丙咪嗪(imipramine)、阿密曲替林(amitriptiline)、氯米帕明(chlomipramine)及去甲阿米替林(nortriptiline))、多巴胺能抗抑郁剂(例如安非他酮(bupropion)及安咪奈丁(amineptine))、SNRI(例如文拉法辛(venlafaxine)及瑞波西汀(reboxetine))；
认知改善剂：例如多奈哌齐盐酸盐(donepezilhydrochloride)(AriceptTM)及其它乙酰胆碱酯酶抑制剂；
抗呕吐药：例如5HT3拮抗剂，如昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)、甲氧氯普胺(metoclopramide)；
神经保护剂：例如美金刚(memantine)、左旋多巴(L-dopa)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、他利克索(talipexol)、普拉克索(pramipexol)、卡麦角林(cabergoline)、正在研究中的神经保护剂，包括抗凋亡药物(CEP1347和CTCT346)、拉扎洛依(lazaroids)、生物能剂(bioenergetics)、抗谷氨酸能剂(antiglutamatergic agents)、及多巴胺受体。其它临床上评估的神经保护剂是例如单胺氧化酶B抑制剂司立吉林(selegiline)和雷沙吉兰(rasagiline)、多巴胺激动剂、以及复合物I粒线体强化剂(fortifier)辅酶Q10；
抗精神病药：例如齐拉西酮(ziprasidone)(GeodonTM)，利哌立酮(risperidone)(RisperdalTM)、及奥氮平(olanzapine)(ZyprexaTM)；
用于多发性硬化症的药剂，如β-干扰素(例如AvonexTM，BetaseronTM)、巴氯芬(baclofen)及CopaxoneTM；
疾病调修性抗风湿药物(DMARDS)，如甲氨喋呤、咪唑硫嘌呤(azathioptrine)、来氟米特(leflunomide)、盘斯那名(pencillinamine)、金盐(goldsalts)、霉酚酸酯(mycophenolatemofetil)、环磷酰胺、CP-690550；生物反应调节剂(BRM)，如EnbrelTM、RemicadeTM、IL-1拮抗剂；NSAID，如吡罗昔康(piroxicam)、萘普生(naproxen)、吲哚美辛、布洛芬等；COX-2选择性抑制剂，如CelebrexTM；COX-1抑制剂如FeldeneTM；免疫抑制剂如甾醇类(steroids)、环孢素、他克莫司、雷帕霉素(rapamycin)及其类似物；
PDE4抑制剂，如茶碱、屈他维林(drotaverine)盐酸盐、西洛司特(cilomilast)、罗氟司特(roflumilast)、登布茶碱(denbufylline)、咯利普兰(rolipram)、替托司特(tetomilast)、恩丙茶碱(enprofylline)、阿罗茶碱(arofylline)、西潘茶碱(cipamfylline)、妥非司特(tofimilast)、非明司特(filaminast)、吡拉米司特(piclamilast)、(R)-(+)-4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基]吡啶、麦薮普埃姆(mesopram)、N-(3,5-二氯代-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H--吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺、CDC-801(Celgene)、CC-1088(Celgene)、利米司特(Lirimilast)、ONO-6126(Ono)、CC-10004(Celgene)及MN-001(Kyorin)、异丁司特(ibudilast)及己酮可可碱(pentoxifylline)，以用于治疗炎症、肺病以及作为支气管扩张药；
皮质类固醇，如培他米松(betamethasone)、布***(budesonide)、可的松(cortisone)、***(dexamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、***龙(prednisolone)、强的松(prednisone)及曲安奈德(triamcinolone)；
组胺H1受体拮抗剂，如溴苯那敏(bromopheniramine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、曲普利啶(triprolidine)、氯马斯汀(clemastine)、苯海拉明(diphenhydramine)、二苯拉林(diphenylpyraline)、曲吡那敏(tripelennamine)、羟嗪(hydroxyzine)、梅兹喋嗪(methdiazine)、异丙嗪(promethazine)，阿利马嗪(trimeprazine)、阿扎他定(azatadine)、赛庚啶(cyproheptadine)、安他唑啉(antazoline)，非尼拉敏(pheniramine)、美吡拉敏(pyrilamine)、阿司咪唑(astemizole)、特非那定(terfenadine)、氯雷他定(loratadine)、西替利嗪(cetirizine)、地氯雷他定(desloratadine)、非索非那定(fexofenadine)以及左西替利嗪(levocetirizine)；
组胺H2受体拮抗剂，如西咪替丁(cimetidine)、法莫替丁(famotidine)及雷尼替丁(ranitidine)；
质子泵抑制剂，如奥美拉唑(omeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)及艾美拉唑(esomeprazole)；
白三烯拮抗剂和5-脂肪氧合酶抑制剂，如扎鲁司特(zafirlukast)、孟鲁司特(montelukast)、普鲁司特(pranlukast)及齐留通(zileuton)；
烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，如ABT-202、A-366833、ABT-594；BTG-102、A-85380、CGX1204；
P2X3受体拮抗剂，如A-317491、ISIS-13920、AZD-9056；
NGF激动剂和拮抗剂，如RI-724、RI-1024、AMG-819、AMG-403、PPH207；
NK1和NK2拮抗剂，如DA-5018、R-116301；CP-728663、ZD-2249；
NMDA拮抗剂，如NER-MD-11、CNS-5161、EAA-090、AZ-756、CNP-3381；钾离子通道调控剂，如CL-888、ICA-69673、瑞替加滨(retigabine)；
GABA调控剂，如拉考沙胺(lacosamide)及丙泊酚(propofol)；
抗癌剂，如酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(imatinib)(GleevecTM/GlivecTM)及吉非替尼(gefitinib)(IressaTM)；
抗高脂血症药物，如他汀类、依折麦布(ezetimibe)、烟酸(niacin)及胆酸螯合剂；
食欲抑制剂：例如***(sibutramine)、他拉纳班(taranabant)、瑞莫巴玛特(rimobamant)；
抗糖尿病药物，如胰岛素、甲苯磺丁脲(tolbutamide)(OrinaseTM)、醋酸己脲(acetohexamide)(DymelorTM)、妥拉磺脲(tolazamide)(TolinaseTM)、氯磺丙脲(chlorpropamide)(DiabineseTM)、格列甲嗪(glipizide)(GlucotrolTM)、格列本脲(glyburide)(DiabetaTM、MicronaseTM、GlynaseTM)、格列美脲(glimepiride)(AmarylTM)、格列齐特(gliclazide)(DiamicronTM)、瑞格列奈(repaglinide)(PrandinTM)、那格列奈(nateglinide)(starlixTM)、普兰林肽(pramlintide)(symlinTM)及艾塞那肽(exenatide)(ByettaTM)；
血清素能和去甲肾上腺素能调控剂，如SR-57746、帕罗西汀、度洛西汀、可乐定、阿米替林、西酞普兰、氟班色林(flibanserin)；以及
胃肠药剂：例如缓泻剂(例如鲁比前列酮(lubiprostone)(AmitizaTM)、
Figure BDA0000369905540001001
用于治疗慢性特发性便秘和便秘型IBS的胃肠药剂、胃肠动力促进剂(例如多潘立酮(domperidone)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、莫沙必利(mosapride)、伊托必利(itopride))、解痉药物(例如抗胆碱能，如莨菪碱(hyoscyamine)或双环维林(dicyclomine))；抗腹泻药物，如洛哌丁胺(loperamide)(ImodiumTM)及次水杨酸铋(如在Pepto BismolTM及KaopectateTM中所见)、GCC(鸟苷酸环化酶C(Guanylate Cyclase C))激动剂(例如利那洛肽(linaclotide))、5HT4激动剂(例如替加萨罗(tegasarod))、5HT3拮抗剂(例如阿洛司琼(alosetron)、雷莫司琼(ramosetron)、昂丹司琼(ondansetron))。
实施例
一般分析技术
使用PolarC18柱(column)和5至60%乙腈/水(5分钟)在WatersAcquity***上进行LC/MS。用于MS的离子化方法为电喷洒法。
利用ISCO***进行自动柱色谱法。在每种情况下使用Companion、Combiflash、或CombiflashRf中的一种。
在个人化学优化器(Personal Chemistry Optimizer)上进行微波反应，温度为0-240℃、功率为0-300W，并且压力为0-21巴(bar)。
在VarianPrepstar仪器上实施用于纯化的HPLC，其采用下列条件：
溶剂A：0.1%的三氟乙酸水溶液
溶剂B：0.1%的三氟乙酸乙腈溶液
时间 溶剂A% 溶剂B% 流动 注射等待
0:00 90 10 15 x
35:00 5 95 15
43:00 5 95 15
45:00 95 5 15
50:00 98 2 0
在实施例中提供的所有参考内容均以引用的方式全部并入本文。本文所用的所有缩写、符号及惯例与当代科学文献中所使用的一致。例如，参见Janet S.Dodd编,The ACS Style Guide:A Manual for Authorsand Editors,第2版,Washington,D.C.:American Chemical Society,1997，其全部内容以引用的方式并入本文。
实施例1(参见路线1，工序A、B、C及D)
2-(1-((5-氯吡嗪-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(12)
Figure BDA0000369905540001011
在0℃下向5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(3.45g，21.4mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加草酰氯(2.06mL，23.5mmol)。30分钟后，将反应升温至室温，且LCMS分析表明存在酮酸氯(经由甲醇分解产物分析)。将反应混合物浓缩至干，然后于二氯甲烷(100mL)中复原并冷却至0℃。添加甲醇(8.00mL，198mmol)，然后将反应混合物升温至室温，使得形成固体沉淀物，将沉淀物过滤并用己烷洗涤，干燥，从而得到浅粉色固体状的2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯(4.08g，16.5mmol，产率为77%)。所述物质无需进一步纯化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.49(br.s,1H),7.59(d,1H),7.22(d,1H),6.88(dd,1H),3.98(s,3H),3.87(s,3H),2.45(s,3H)。
将2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯(672mg，2.72mmol)、甲磺酸(5-氯吡嗪-2-基)甲酯(787mg，3.53mmol)、碳酸钾(451mg，3.26mmol)及碘化钾(22.6mg，0.136mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液在65℃下加热6小时，然后将反应物稀释于水中并用饱和氯化钠溶液处理，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩至深棕色油。利用硅胶色谱法(Luknova80g，20mL/min)，使用含30至100%乙酸乙酯的己烷经60分钟实现纯化。分离得到棕褐色固体状的产物2-(1-((5-氯吡嗪-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯(818mg，2.19mmol，产率为80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.54(d,1H),8.05(s,1H),7.54(d,1H),7.16(d,1H),6.88(dd,1H),5.44(s,2H),3.99(s,3H),3.86(s,3H),2.87(s,3H)。
向2-(1-((5-氯吡嗪-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯(810mg，2.167mmol)于四氢呋喃(9.3mL)、甲醇(3.1mL)及水(3.1mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(136mg，3.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后浓缩至残留物，在水中复原并用乙酸乙酯(3×50mL)洗涤。用3M盐酸溶液酸化水层，用乙酸乙酯(3×100mL)进行反萃取，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，从而得到棕褐色固体状的2-(1-((5-氯吡嗪-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸(737mg，2.05mmol，产率为95%)。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ(ppm):8.52(d,1H),8.37(d,1H),7.59(d,1H),7.37(d,1H),6.90(dd,1H),5.56(s,2H),3.84(s,3H),3.86(s,3H),2.69(s,3H)。[在1H NMR谱中未观察到羧酸质子]。LCMS：1.62min：[ES]-实测值：358.20。
向2-(1-((5-氯吡嗪-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸(500mg，1.39mmol)及三乙胺(969μL，6.95mmol)于乙腈(6.9mL)中的溶液中添加2-甲氧基吡啶-4-胺(190mg，1.53mmol)，接着添加50%的T3P(2.48mL，4.17mmol)的乙酸乙酯溶液。将所生成的溶液于室温下搅拌4小时，之后LCMS分析表明反应完成。将水添加至反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩至残留物。利用硅胶色谱法(Luknova80g，20mL/min)，使用含30至100%乙酸乙酯的己烷经60分钟实现纯化，从而得到黄色固体状的2-(1-((5-氯吡嗪-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(435mg，0.934mmol，产率为67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.03(br.s,1H),8.55(d,1H),8.14(d,1H),8.05(s,1H),7.76(d,1H),7.25(d,1H),7.15(d,2H),6.89(dd,1H),5.46(s,2H),3.96(s,3H),3.87(s,3H),2.77(s,3H)。LCMS：2.50min，[ES]-实测值：464.30。
实施例2(参见一般路线2，工序E、F、C及D)
2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(3)
在室温下向2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(74.4mg，0.563mmol)及4-氯苄基氯(0.0780mL，0.619mmol)于DMSO(8mL)中的溶液中添加粉末状氢氧化钾(69.5mg，1.24mmol)。将反应物在室温下搅拌12小时，然后LCMS分析表明反应完成。将反应混合物稀释于水中并用二氯甲烷萃取(3×50mL)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩至澄清残留物。利用硅胶色谱法，使用含30至90%乙酸乙酯的己烷经80分钟实现纯化，从而得到灰白色固体状的1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(64.2mg，0.250mmol，产率为44%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41(dd,1H),7.41(d,1H),7.24(d,2H),7.01(dd,1H),6.86(d,2H),6.54(s,1H),5.27(s,2H),2.41(s,3H)。
向1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(341mg，1.33mmol)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加三氯化铝(886mg，6.65mmol)。将混合物于室温下搅拌20分钟，然后添加草酰氯乙酯(0.744mL，6.65mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌3小时，然后倒于冰上并用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，从而得到灰白色固体状的2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(76.5mg，0.233mmol，产率为18%)。此物质不经过任何纯化而用于下一步中。观察到痕量的此反应的预期产物2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯，并且其未从反应混合物中分离出来。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.44(dd,1H),7.41(dd,1H),7.20(d,2H),7.04(dd,1H),6.84(d,2H),6.54(s,1H),5.27(s,2H),2.77(s,3H)[在1HNMR未检测到羧酸质子]。LCMS：2.18min,[ES]-实测值：327.10。
向2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(76.5mg，0.218mmol)于乙腈(7mL)中的溶液中添加三乙胺(0.304mL，2.18mmol)、2-甲氧基吡啶-4-胺(29.8mg，0.240mmol)，接着添加T3P(972mg，1.53mmol)的50%乙酸乙酯溶液。将反应物加热至60℃并保持2小时，然后添加另外的三乙胺(0.304mL，2.18mmol)及T3P溶液(972mg，1.53mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌12小时，然后将其稀释于水中，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩至残留物。利用硅胶色谱法(Luknova40g，20mL/min)，使用含10至60%乙酸乙酯的己烷经60分钟实现纯化。分离得到浅棕褐色固体状的2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(31mg，0.071mmol，产率为33%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):12.5(br.s,1H),8.55(dd,1H),8.08(d,1H),7.55(dd,1H),7.23-7.29(m,4H),7.18(dd,1H),6.87(d,2H),5.34(s,2H),3.90(s,3H),2.70(s,3H)。
实施例3(参见一般路线3，工序E和工序G)
2-(1-(4-氯苄基)-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶 -4-基)-2-氧代乙酰胺(15)
Figure BDA0000369905540001051
向2-甲基-1H-吲哚-5-甲腈(1.89g，12.1mmol)及1-氯代-4-(氯甲基)苯(1.53mL，12.1mmol)的DMSO(40.3mL)室温溶液中添加粉末状氢氧化钾(1.39g，24.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，将其稀释于水中，用二氯甲烷萃取(3×50mL)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩至澄清残留物。利用硅胶色谱法，使用含10至60%乙酸乙酯的己烷经75分钟实现纯化，从而得到灰白色固体状的1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲腈(2.75g，9.80mmol，产率为81%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.88(d,1H),7.34(dd,1H),7.26(d,2H),7.20(d,1H),6.86(d,2H),6.41(s,1H),5.29(s,2H),2.30(s,3H)。
向1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲腈(360mg，1.28mmol)于二氯甲烷(25mL)中的室温溶液中，添加N,N-二甲基甲酰胺(1滴)，接着逐滴添加(经30分钟)草酰氯(0.559mL，6.41mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩至干，得到棕色固体。将所述固体于二氯甲烷(25mL)中复原，得到深棕色溶液，向其中添加三乙胺(0.894mL，6.41mmol)及2-甲氧基吡啶-4-胺(0.251g，2.02mmol)。在室温下搅拌反应混合物12小时，然后通过添加饱和碳酸氢钠溶液(200mL)而使反应猝灭，用二氯甲烷萃取(3×100mL)，干燥(硫酸镁)，过滤，并浓缩成固体。利用硅胶色谱法，使用含5至20%7:1乙腈:甲醇混合物的二氯甲烷经60分钟实现纯化，从而得到黄色固体状的2-(1-(4-氯苄基)-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(248mg，0.540mmol，产率为42%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.09(br.s,1H),8.57(d,1H),8.15(d,1H),7.47(dd,1H),7.31(s,2H),7.29(s,1H),7.23(d,1H),7.17(dd,1H),6.92(d,2H),5.40(s,2H),3.96(s,3H),2.72(s,3H)；LCMS：[ES]+实测值：459.14。
实施例4a(参见一般路线4，工序H、M及K)
2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)肼
Figure BDA0000369905540001061
将3-氟代-4-甲氧基苯胺(25.0g，177mmol)于12M浓盐酸水溶液(60mL)中的室温溶液搅拌2小时，然后冷却至0℃，在45分钟内向其中逐滴添加亚硝酸钠(14.2g，205mmol)于水(50mL)中的溶液，同时监测内部温度使得反应温度不升温超过5℃。在0℃下搅拌1小时后，将反应混合物缓慢倒入0℃的预先制备的氯化锡(II)二水合物(168g，744mmol)于12M浓盐酸水溶液(125mL)中的溶液中。允许反应混合物升温至室温，然后将其在冷冻机中保存过夜(12小时)，导致沉淀物的形成。将此深棕色固体依次用水(2×100mL)及***(3×100mL)洗涤，并干燥，从而得到浆状的棕色固体状的粗2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)肼盐酸盐(注意，此粗固体还可直接用于下一步骤)。作为纯化和分离工艺的一部分，将粗肼盐酸盐于水(100mL)及3M氢氧化钠水溶液(200mL)中复原，用***萃取(2×200mL)，依次地用饱和碳酸氢钠溶液(2×100mL)、水(2×20mL)及饱和氯化钠溶液(2×20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，从而得到浅黄色固体状的2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)肼(15.0g，96.1mmol，产率为54%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.87(m,1H),6.66(dd,1H),6.49-6.53(m,1H),5.06(br.s,1H),3.83(s,3H),3.55(br.s,2H)。
将一部分的2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)肼(5.00g，32.0mmol)溶解于绝对乙醇(50mL)中，向其中添加氯化氢溶液(15mL，2.5M乙醇溶液)。将所生成的沉淀物过滤，用乙酸乙酯洗涤(2×40mL)，并干燥，从而得到灰白色固体状的2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)肼盐酸盐(4.7g)。
6-氟代-5-甲氧基-2-甲基-3-(苯硫基)-1H-吲哚
Figure BDA0000369905540001071
将(3-氟代-4-甲氧基苯基)肼盐酸盐(1.86g，9.65mmol)及1-(苯硫基)丙-2-酮(1.13g，6.80mmol)在异丁醇(25mL)中的浆料加热至90℃。然后将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(200mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×150mL)，用水(2×100mL)、盐水(2×100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩至橙色残留物。利用硅胶色谱法(ISCO80g，60mL/min)，使用含5至50%乙酸乙酯的己烷经40分钟实现纯化，从而得到黄色固体状的6-氟代-5-甲氧基-2-甲基-3-(苯硫基)-1H-吲哚(1.39g，4.84mmol，产率为68%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.17(br.s,1H),7.15-7.19(m,2H),7.11(d,1H),7.00-7.08(m,4H),3.86(s,3H),2.48(s,3H)。
6-氟代-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚
Figure BDA0000369905540001072
向雷尼镍(7.40g，126mmol，50%水溶液)在绝对乙醇(40mL)中的浆料中添加固体状的6-氟代-5-甲氧基-2-甲基-3-(苯硫基)-1H-吲哚(1.39g，4.84mmol)。将反应悬浮液加热至90℃并保持5小时，然后冷却至室温，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤，并浓缩成固体。利用硅胶色谱法(ISCO40g，40mL/min)，使用含5至70%乙酸乙酯的己烷经30分钟实现纯化，从而得到白色固体状的6-氟代-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(0.690g，3.85mmol，产率为80%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.76(br.s,1H),7.00-7.06(m,2H),6.13(s,1H),3.88(s,3H),2.41(s,3H)。
实施例4b(参见一般路线4，工序J)
1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚
Figure BDA0000369905540001081
向1-(4-氯苄基)-2-甲基-3-(苯硫基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚(0.212g，0.491mmol)于三氟乙酸(3.3mL)中的溶液中添加2-巯基苯甲酸(0.151g，0.982mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在真空下除去三氟乙酸。将剩余残留物于乙酸乙酯(50mL)中复原，依次地用1M氢氧化钠水溶液(3×30mL)及水(1×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩至残留物。利用硅胶色谱法(ISCO40g)，使用含0至30%乙酸乙酯的己烷经45分钟实现纯化，从而得到棕褐色固体状的1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚(0.0370g，0.114mmol，产率为23%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85(s,1H),7.49-7.51(m,1H),7.21-7.35(m,3H),6.87(d,2H),6.42(s,1H),5.30(s,2H),2.38(d,3H)。
下列化合物依据一般路线1来制备：
2-(5-甲氧基-1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(43)
Figure BDA0000369905540001091
采用一般路线1，合成出金黄色固体状的2-(5-甲氧基-1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.43(s,1H),8.34(s,1H),8.22(d,1H),7.73(s,1H),7.44(d,2H),7.36(dd,1H),7.14(d,1H),6.79-6.86(m,2H),5.59(s,2H),4.06(s,3H),3.89(s,3H),3.81(s,3H),2.62(s,3H)。
2-(1-((5-氯代-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(33)
Figure BDA0000369905540001092
采用一般路线1，合成出固体状的2-(1-((5-氯代-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.01(s,1H),8.29-8.30(m,1H),8.14(d,1H),7.93(d,1H),7.48(dd,1H),7.25-7.27(m,2H),7.16(dd,1H),7.05(d,1H),5.47(d,2H),3.97(s,3H),2.84(s,2H),2.44(s,3H)。
2-(6-氟代-5-甲氧基-1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(32)
Figure BDA0000369905540001101
采用一般路线1，合成出黄色固体状的2-(6-氟代-5-甲氧基-1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.09(s,1H),8.27(s,1H),8.14(s,1H),7.87(s,1H),7.06-7.28(m,4H),6.73(s,1H),5.33(s,2H),3.84(d,6H),3.82(s,3H)。
2-(1-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-6-氟代-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(13)
Figure BDA0000369905540001102
向6-氟代-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(132mg，0.737mmol)于二氯甲烷(10mL)中的0℃溶液中，添加纯的草酰氯(0.129ml，1.47mmol)。将反应物在0℃下搅拌20分钟，然后LCMS分析表明反应完成(经由甲醇分解产物进行分析)。将反应混合物浓缩至干，然后于二氯甲烷(10mL)中复原，向其中添加甲醇(1.0mL，25mmol)。将反应物用二氯甲烷萃取(1×30mL)，然后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，从而得到略带粉色的棕褐色固体状的2-(6-氟代-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯(172mg，0.648mmol，产率为88%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.49(br.s,1H),7.59(d,1H),7.22(d,1H),6.88(dd,1H),3.98(s,3H),3.87(s,3H),2.45(s,3H)。
采用一般工序B，从2-(6-氟代-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯、3,5-二氯代-2-(氯甲基)吡啶开始，且以N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，以99%的产率合成出棕褐色固体状的此化合物。所述产物不经过任何纯化而用于随后的步骤。
采用一般工序C，从2-(1-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-6-氟代-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯开始，以89%的产率合成出粉色固体状的2-(1-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-6-氟代-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸。所述物质不经过任何纯化而用于随后的步骤。
采用一般工序D，从2-(1-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-6-氟代-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸开始，以53%的产率合成出浅黄色固体状的2-(1-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-6-氟代-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。利用硅胶色谱法(Luknova40g，20mL/min)，使用含3至9%7：1乙腈/甲醇溶液的二氯甲烷经60分钟实现纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.04(br.s,1H),8.29(d,1H),8.14(d,1H),7.89(d,1H),7.78(d,1H),7.25(d,1H),7.15(dd,1H),6.95(d,1H),5.46(s,2H),3.96(s,3H),3.95(s,3H),2.73(s,3H)。
2-(1-(2,4-二氟苄基)-6-氟代-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(14)
Figure BDA0000369905540001111
采用一般路线1，从2-(6-氟代-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯开始，以26%的产率合成出黄色固体状的此化合物。1HNMR(400MHz,DCl3)δ(ppm):8.99(br.s,1H),8.07(d,1H),7.81(d,1H),7.18(d,1H),7.08(dd,1H),6.91(d,1H),6.81-6.87(m,1H),6.67-6.72(m,1H),6.48-6.54(m,1H),5.24(s,2H),3.89(s,6H,两个同步位移),2.63(s,3H)。
2-(1-((5-氯代-3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(87)
Figure BDA0000369905540001121
采用一般路线1，从5-氯代-2-氯甲基-3-氟代-吡啶盐酸盐开始，合成出固体状的2-(1-((5-氯代-3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.99(s,1H),8.31(s,1H),8.14(d,1H),7.72(s,1H),7.50(d,1H),7.28(m,2H),7.16(d,1H),6.87(d,1H),5.46(s,2H),3.95(s,3H),3.85(s,3H),2.84(s,3H)。
2-(1-(4-氯代-2-氟苄基)-6-氟代-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(91)
Figure BDA0000369905540001122
采用一般路线1，合成出黄色固体状的2-(1-(4-氯代-2-氟苄基)-6-氟代-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。利用硅胶色谱法(Luknova40g，20mL/min)，使用含10至50%乙酸乙酯的己烷经60分钟实现纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.05(br.s,1H),8.16(d,1H),7.90(d,1H),7.25-7.27(m,1H),7.20(dd,1H),7.16(dd,1H),7.02(dd,1H),6.98(d,1H),6.52(dd,1H),5.33(s,2H),3.97(s,6H,两个同步位移),2.70(s,3H)。
2-(1-(2,4-二氯苄基)-6-氟代-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(92)
Figure BDA0000369905540001131
采用一般路线1，合成出黄色固体状的2-(1-(2,4-二氯苄基)-6-氟代-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。利用硅胶色谱法(Luknova40g，20mL/min)，使用含10至50%乙酸乙酯的己烷经60分钟实现纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.06(br.s,1H),8.15(d,1H),7.90(d,1H),7.49(d,1H),7.26(m,1H),7.15(dd,1H),7.09(dd,1H),6.90(d,1H),6.28(d,1H),5.33(s,2H),3.97(s,6H,两个同步位移),2.65(s,3H)。
2-(1-((5-氯代-3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(100)
Figure BDA0000369905540001141
采用一般路线1，合成出浅黄色固体状的2-(1-((5-氯代-3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。利用硅胶色谱法(Luknova40g，20mL/min)，使用含5至50%乙酸乙酯的己烷经60分钟实现纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.97(br.s,1H),8.12(d,1H),8.02(m,1H),7.72(d,1H),7.24-7.26(m,2H),7.17(m,1H),7.13(d,1H),6.80(dd,1H),5.39(s,2H),3.94(s,3H),3.88(s,3H),3.83(s,3H),2.77(s,3H)。
2-(6-氯代-1-(4-氯苄基)-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(93)
Figure BDA0000369905540001142
采用一般路线1，合成出黄色固体状的2-(6-氯代-1-(4-氯苄基)-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。利用硅胶色谱法，使用含0至70%乙酸乙酯的己烷经30分钟实现纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.02(s,1H),8.15(d,1H),8.07(s,1H),7.24-7.31(m,4H),7.15-7.16(m,1H),6.94(d,2H),5.31(s,2H),3.96(d,3H),2.67(d,3H),2.48(s,3H)。
2-(6-氯代-1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(94)
Figure BDA0000369905540001151
采用一般路线1，合成出黄色固体状的2-(6-氯代-1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。利用硅胶色谱法，使用含0至70%乙酸乙酯的己烷经30分钟实现纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):9.02(s,1H),8.55(d,1H),8.15(d,1H),8.06(s,1H),7.57(dd,1H),7.26(m,2H),7.15(dd,1H),6.72(d,1H),5.41(s,2H),3.97(s,3H),2.72(s,3H),2.47(s,3H)。
2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(95)
Figure BDA0000369905540001152
采用一般路线1，合成出黄色固体状的2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。利用硅胶色谱法，使用含10至70%乙酸乙酯的己烷经35分钟实现纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.13(br.s,1H),8.53(s,1H),8.10(d,1H),7.67(s,1H),7.51(d,1H),7.24(s,1H),7.14(d,1H),6.95(s,1H),6.60(d,1H),5.35(s,2H),3.94(s,3H),3.85(s,3H),2.63(s,3H),2.25(s,3H)。LCMS：[M+H]+,实测值：479.0。
2-(5-甲氧基-1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(96)
Figure BDA0000369905540001161
采用一般路线1，合成出黄色固体状的2-(5-甲氧基-1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。通过2轮次连续的硅胶色谱实现纯化，第一次使用含10至70%乙酸乙酯的己烷经35分钟，接着使用含10至50%7:1乙腈:甲醇溶液的二氯甲烷经30分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.20(br.s,1H),8.25(s,1H),8.10(d,1H),7.64(s,1H),7.25(s,1H),7.15(d,1H),7.01(d,1H),6.99(s,1H),6.60(d,1H),5.29(s,2H),3.93(s,3H),3.82(s,3H),3.79(s,3H),2.60(s,3H),2.25(s,3H)。
2-(1-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(88)
Figure BDA0000369905540001162
采用一般路线1，合成出浅棕色固体状的2-(1-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。利用硅胶色谱法，使用含5至50%乙酸乙酯的己烷经50分钟实现纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.99(br.s,1H),8.22(s,1H),8.12(d,1H),7.91(s,1H),7.25(m,2H),7.19(dd,1H),7.14(d,1H),7.02(d,1H),5.44(s,2H),3.94(s,3H),2.82(s,3H),2.42(s,3H)。
2-(6-氯代-1-((5-氯代-3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(97)
Figure BDA0000369905540001171
采用一般路线1，合成出浅黄色固体状的2-(6-氯代-1-((5-氯代-3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。利用硅胶色谱法，使用含20至100%乙酸乙酯的己烷经40分钟实现纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.04(br.s,1H),8.32(d,1H),8.16(d,1H),7.83(s,1H),7.51(d,1H),7.42(s,1H),7.25(d,1H),7.14(d,1H),5.43(s,2H),3.97(s,3H),3.96(s,3H),2.83(s,3H)。LCMS,1.85min,[ES]+实测值：517.84。
2-(6-氯代-5-甲氧基-1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(98)
采用一般路线1，合成出浅黄色固体状的2-(6-氯代-5-甲氧基-1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。利用硅胶色谱法，使用含20至100%乙酸乙酯的己烷经60分钟实现纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.04(br.s,1H),8.26(d,1H),8.13(d,1H),7.84(s,1H),7.31(s,1H),7.23(d,1H),7.12(d,1H),7.07(d,1H),6.71(d,1H),5.33(s,2H),3.94(s,6H,两个同步位移),3.81(s,3H),2.71(s,3H)。LCMS：[ES]+实测值：494.93。
2-(1-(4-氯苄基)-6-氟代-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(89)
Figure BDA0000369905540001181
采用一般路线1，合成出黄色固体状的2-(1-(4-氯苄基)-6-氟代-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。利用硅胶色谱法，使用含5至80%乙酸乙酯的己烷经35分钟实现纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.03(s,1H),8.15(d,1H),8.01(d,1H),7.30(m,3H),7.15(d,1H),6.95(m,2H),6.88(d,1H),5.28(s,2H),3.96(s,3H),2.67(s,3H),2.38(s,3H)。
2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-6-氟代-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(90)
Figure BDA0000369905540001182
采用一般路线1，合成出黄色固体状的2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-6-氟代-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。利用硅胶色谱法，使用含5至80%乙酸乙酯的己烷经35分钟实现纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.11(s,1H),8.53(s,1H),8.13(d,1H),7.96(d,1H),7.56(d,1H),7.26(m,1H,与CDCl3同步),7.15(d,1H),6.89(d,1H),6.70(d,1H),5.34(s,2H),3.95(s,3H),2.67(s,3H),2.34(s,3H)。
依照一般路线2制备下列化合物：
2-(1-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(29)
采用一般工序D，从2-(1-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸开始且以N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，以28%的产率合成出固体状的此化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.22(s,1H),8.20-8.22(m,2H),8.16(d,1H),8.02(d,1H),7.76(d,1H),7.33(s,1H),7.17(d,1H),5.76(s,2H),4.00(s,3H),3.92(s,3H),2.69(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(37)
Figure BDA0000369905540001201
依照一般路线2，合成出黄色固体状的2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):9.28(s,1H),8.34(d,1H),8.07(d,1H),7.67(d,1H),7.35(m,3H),7.27(m,1H),7.06(m,2H),5.62(s,2H),3.92(s,3H),2.73(s,3H)。
2-(1-((5-氯代-3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(34)
Figure BDA0000369905540001202
采用一般工序D，从2-(1-((5-氯代-3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸开始，以44%的产率合成出固体状的此化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):9.15(s,1H),8.21(d,1H),8.14-8.17(m,2H),8.04(d,1H),7.47-7.49(m,1H),7.28(d,1H),7.14-7.16(m,1H),5.73(d,2H),3.97(s,3H),3.91(s,3H),2.77(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(35)
Figure BDA0000369905540001211
采用一般路线2，合成出黄色固体状的2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.84(s,1H),8.29(d,1H),8.08(d,1H),8.04(d,1H),7.34(m,3H),7.26(m,1H),7.08(m,2H),5.69(s,2H),3.92(s,3H),2.78(s,3H)。
2-(5-甲氧基-1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(40)
Figure BDA0000369905540001212
采用一般路线2，合成出黄色固体状的2-(5-甲氧基-1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.12(br.s,1H),8.22(d,1H),8.09-8.16(m,3H),7.10-7.15(m,3H),7.24(m,1H),5.63(s,2H),3.96(s,3H),3.93(s,3H),3.81(s,3H),2.80(s,3H)。
2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(41)
Figure BDA0000369905540001221
采用一般工序D，从2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸开始且以N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，以52%的产率合成出黄色固体状的此化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.21(br.s,1H),8.47(m,1H),8.05-8.12(m,3H),7.54(dd,1H),7.24(m,1H),7.13(m,1H),7.01(d,1H),5.61(s,2H),3.94(s,3H),3.89(s,3H),2.74(s,3H)。
2-(1-(2,4-二氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(42)
Figure BDA0000369905540001222
采用一般路线2，合成出固体状的2-(1-(2,4-二氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.14(br.s,1H),8.15-8.19(m,2H),8.08(d,1H),7.46(d,1H),7.27(d,1H),7.14-7.16(m,1H),7.05-7.07(m,1H),6.37-6.39(m,1H),5.63(s,2H),3.97(s,3H),3.94(s,3H),2.67(s,3H)。
(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(75)
Figure BDA0000369905540001231
采用一般工序D，从2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸开始且以N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，以71%的产率合成出黄色固体状的此化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):9.15(br.s,1H),8.48(s,1H),8.31(s,1H),8.15(s,1H),8.13(d,1H),7.54(d,1H),7.26(s,1H),7.14(d,1H),7.01(d,1H),5.65(s,2H),3.95(s,3H),2.76(s,3H),2.45(s,3H)。LCMS：[ES]+实测值：450.0。
2-(1-(4-氯苄基)-2,5-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(76)
Figure BDA0000369905540001232
采用一般工序D，从2-(1-(4-氯苄基)-2,5-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸开始且使用N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，以71%的产率合成出黄色固体状的此化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):9.08(br.s,1H),8.35(d,1H),8.18(d,1H),8.15(d,1H),7.26(d,1H),7.25(d,2H),7.15(dd,1H),7.06(d,2H),5.57(s,2H),3.97(s,3H),2.71(s,3H),2.49(s,3H)。LCMS：[M+H]+实测值：449.0。
依照一般路线3制备下列化合物或其前体：
2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(16)
Figure BDA0000369905540001241
向5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(500mg，3.10mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液中，小心地添加60%氢化钠在矿物油中的分散液(248mg，6.20mmol)，接着添加4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(785mg，3.10mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌48小时，然后通过添加饱和碳酸氢钠溶液(50mL)而使反应猝灭，用二氯甲烷萃取(3×20mL)，干燥(硫酸镁)，过滤，并浓缩至残留物。利用硅胶色谱法，使用含5至20%7:1乙腈:甲醇溶液的二氯甲烷经60分钟实现纯化，从而得到黄色固体状的的5-甲氧基-2-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚(0.324g，1.28mmol，产率为41%。)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.49(dd,2H),7.05(d,1H),6.99(d,1H),6.83(m,2H),6.76(dd,1H),6.29(s,1H),5.26(s,2H),3.84(s,3H)。LCMS：[ES]+实测值：253.13。
采用一般工序G，从5-甲氧基-2-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚开始，以7%的产率合成出黄色固体状的2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1HNMRMHz,CDCl3)δ(ppm):9.03(br.s,1H),8.55(dd,2H),8.14(d,1H),7.80(d,1H),7.26(d,1H),7.15(dd,1H),7.07(d,1H),6.92(d,2H),6.88(dd,1H),5.37(s,2H),3.96(s,3H),3.89(s,3H),2.68(s,3H)；LCMS：[ES]+实测值：431.20。
2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(19)
Figure BDA0000369905540001251
向2-甲基-5-硝基-1H-吲哚(1.00g，5.68mmol)于乙腈(11.4mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.57g，11.4mmol)和4-氯苄基氯(0.914g，5.68mmol)。将反应混合物加热至70℃并保持16小时，然后LCMS分析显示反应完成。将反应物冷却至室温，用水稀释，然后浓缩以除去乙腈，导致沉淀物的形成。将此固体过滤并干燥，从而获得固体状的1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚(1.50g，4.99mmol，产率为88%)。
依照一般工序G，使用1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚，合成2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺，以产生固体状的2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(产率为44%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.17(d,1H),9.12(s,1H),8.15-8.18(m,2H),7.30-7.33(m,3H),7.25-7.27(m,1H),7.20(dd,1H),6.94(d,2H),5.43(s,2H),3.99(s,3H),2.75(s,3H)。
2-(5-溴代-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(18)
向5-溴代-2-甲基-1H-吲哚(2.05g，9.76mmol)于乙腈(35mL)中的溶液中，添加1-氯代-4-(氯甲基)苯(7.65mL，9.76mmol)，接着添加碳酸钾(4.05g，29.3mmol)。将反应混合物加热至70℃并保持16小时，然后冷却至室温，用水稀释(75mL)，用二氯甲烷萃取(3×100mL)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。利用硅胶色谱法，使用含0至50%乙酸乙酯的己烷实现纯化，从而得到橙色固体状的5-溴代-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚，产率为35%。
采用一般工序G，以22%的产率合成固体状的2-(5-溴代-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.07(s,1H),8.37(s,1H),8.15(d,1H),7.26-7.34(m,4H),7.16(d,1H),7.08(d,1H),6.92(d,2H),5.33(s,2H),3.97(s,3H),2.68(s,3H)。
2-(1-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(31)
采用一般路线3，合成出固体状的2-(1-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.03(s,1H),8.27(d,1H),8.12-8.18(m,2H),7.77(d,1H),7.26(m,2H),7.17-7.24(m,3H),5.54(s,2H),3.97(s,3H),2.76(s,3H)。
2-(1-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(30)
Figure BDA0000369905540001271
采用一般路线3，合成出固体状的2-(1-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.03(s,1H),8.26(d,1H),8.14(d,1H),7.98(s,1H),7.76(d,1H),7.28(d,1H),7.16(dd,1H),7.01-7.08(m,2H),5.51(s,2H),3.97(s,3H),2.73(s,3H),2.45(s,3H)。
1-((3-氯代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(28)
Figure BDA0000369905540001272
向5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(0.280g，1.74mmol)于乙腈(5mL)中的悬浮液中添加3-氯代-2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(0.400g，1.74mmol)及碳酸钾(0.481g，0.348mmol)，加热至70℃并保持18小时，然后将反应混合物冷却至室温，稀释于水(30mL)中，用二氯甲烷萃取(3×20mL)，用饱和氯化钠溶液(1×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩至残留物。利用硅胶色谱法，使用含0至40%乙酸乙酯的己烷实现纯化，从而得到固体状的1-((3-氯代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(129mg，0.218mmol，产率为13%)。
采用一般工序G，从1-((3-氯代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚开始，以18%的产率合成固体状的1-((3-氯代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.07(s,1H),8.58(s,1H),8.15(d,1H),7.99(d,1H),7.79(d,1H),7.29(s,1H),7.17(dd,1H),7.06(d,1H),6.84(dd,1H),5.60(s,2H),3.99(s,3H),3.86(s,3H),2.74(s,3H)。
2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(77)
Figure BDA0000369905540001281
在0℃下向5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(1.00g，6.20mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加氢化钠(0.372g，9.31mmol)。将反应物在室温下搅拌20分钟，然后添加2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(1.88g，7.44mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌24小时，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，用水洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。利用硅胶色谱法(ISCO80g)，使用含0至80%乙酸乙酯的己烷实现纯化，从而得到黄棕色固体状的5-甲氧基-2-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚，其产率为36%。
采用一般工序G，从5-甲氧基-2-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚开始，以8%的产率合成黄色固体状的2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.33(s,1H),8.58(d,1H),8.12(s,1H),7.70(s,1H),7.57(m,1H),7.31(s,1H),7.19(m,2H),7.14(s,1H),6.86(d,1H),6.71(d,1H),5.41(s,2H),3.96(s,3H),3.81(s,3H),2.65(s,3H)。
2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(78)
在0℃下向5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(1.70g，10.6mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加氢化钠(0.633g，15.8mmol)。将反应物在室温下搅拌20分钟，然后添加3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(2.67g，10.6mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌24小时，然后将其用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，用水洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。利用硅胶色谱法(ISCO80g)，使用含0至80%乙酸乙酯的己烷实现纯化，从而得到黄棕色固体状的5-甲氧基-2-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚，其产率为34%。
采用一般工序G，从5-甲氧基-2-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚开始，以2%的产率合成黄色固体状的2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.17(s,1H),8.55(d,1H),8.48(s,1H),8.13(d,1H),7.75(s,1H),7.26(m,1H,与CDCl3同步),7.21(m,2H),7.14(s,1H),7.12(d,1H),6.88(d,1H),5.34(s,2H),3.95(s,3H),3.85(s,3H),2.66(s,3H)。
2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(79)
Figure BDA0000369905540001292
采用一般路线3，从5-氯代-2-(氯甲基)吡啶开始，合成黄色固体状的此化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.15(s,1H),8.54(s,1H),8.12(d,1H),7.73(s,1H),7.54(d,1H),7.25(s,1H,与CDCl3同步),7.17(d,1H),7.11(d,1H),6.87(d,1H),6.67(d,1H),5.37(s,2H),3.95(s,3H),3.83(s,3H),2.66(s,3H)。
2-(1-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(81)
采用一般路线3，从3,5-二氟代-2-(氯甲基)吡啶开始，合成黄色固体状的2-(1-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.99(s,1H),8.25(s,1H),8.14(d,1H),7.72(s,1H),7.30(d,1H),7.24(m,2H),7.14(d,1H),6.87(d,1H),5.46(s,2H),3.96(s,3H),3.85(s,3H),2.84(s,3H)。
2-(1-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(82)
Figure BDA0000369905540001302
采用一般路线3，从3,5-二氯代-2-(氯甲基)吡啶开始，合成黄色固体状的2-(1-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.02(s,1H),8.25(s,1H),8.14(d,1H),7.70(s,1H),7.16-7.26(m,3H),7.15(d,1H),6.87(d,1H),5.40(s,2H),3.96(s,3H),3.84(s,3H),2.83(s,3H)。
2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(83)
Figure BDA0000369905540001311
采用一般路线3，合成黄色固体状的2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.08(s,1H),8.67(d,2H),8.13(d,1H),7.73(s,1H),7.15-7.27(m,4H),6.86(d,1H),5.48(s,2H),3.95(s,3H),3.83(s,3H),2.78(s,3H)。
2-(5-甲氧基-2-甲基-1-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(84)
Figure BDA0000369905540001312
采用一般路线3，合成黄色固体状的2-(5-甲氧基-2-甲基-1-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.36(s,1H),8.37(s,1H),8.10(d,1H),7.67(s,1H),7.32-7.26(m,2H),7.17(d,1H),7.09(d,1H),6.83(d,1H),6.55(d,1H),5.28(s,2H),3.93(s,3H),3.77(s,3H),2.58(s,3H),2.26(s,3H)。
2-(1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(85)
Figure BDA0000369905540001321
采用一般路线3，合成黄色固体状的2-(1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.18(s,1H),8.43(s,1H),8.12(d,1H),7.94(s,1H),7.23-7.28(m,2H),7.18(d,1H),7.16(d,1H),7.06(d,1H),6.73(m,1H),5.36(s,2H),3.95(s,3H),2.65(s,3H),2.42(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-5,6-二甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(44)
Figure BDA0000369905540001322
向5,6-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(2.22g，10.0mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的0℃溶液中，逐滴添加2M氢化锂铝的四氢呋喃溶液(25.1mL，50.2mmol)。将反应混合物温至室温并保持1小时，然后加热至回流并保持30小时。然后将反应物冷却至0℃，然后小心地添加冰水(5mL)，接着添加另外的20mL水。将反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，用饱和氯化钠溶液(3×20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩成固体。利用柱色谱法(Biotage，50g)，使用含20至100%乙酸乙酯的己烷实现纯化，从而得到固体状的5,6-二甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(400mg，2.09mmol，产率为21%)。
采用一般工序G，从1-(4-氯苄基)-5,6-二甲氧基-2-甲基-1H-吲哚与1,3-双(4-氯苄基)-5,6-二甲氧基-2-甲基-1H-吲哚的1:1混合物开始，以32%的产率合成固体状的2-(1-(4-氯苄基)-5,6-二甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。(在此步骤中1,3-双(4-氯苄基)-5,6-二甲氧基-2-甲基-1H-吲哚并不发生反应，并且可以容易地从反应混合物中分离出)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.06(br.s,1H),8.14(d,1H),7.80(s,1H),7.24-7.30(m,3H),7.15(d,1H),6.94(d,2H),6.66(s,1H),5.31(s,2H),3.96(s,3H),3.88(s,3H),2.65(s,3H)。LCMS1.78min,[ES]+实测值：493.94。
2-(1-(4-氯苄基)-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(45)
向4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.00g，4.87mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的0℃溶液中，逐滴添加2M氢化锂铝的四氢呋喃溶液(12.2mL，24.4mmol)。在1小时内将反应混合物温至室温，接着加热至回流并持续15小时，然后反应完成。然后将反应混合物冷却至0℃，之后小心地添加冰水(5mL)，接着添加额外的20mL水。将反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，用饱和氯化钠溶液(3×20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，从而得到固体状的4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(0.780g，4.84mmol，产率为99%)。
采用一般工序G，从4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚开始，合成黄色固体状的2-(1-(4-氯苄基)-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.45(br.s,1H),8.13(d,1H),7.28(d,2H),7.10-7.21(m,3H),6.97(d,2H),6.85(d,1H),6.62(d,1H),5.35(s,2H),3.95(s,3H),3.71(s,3H),2.56(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(46)
Figure BDA0000369905540001341
采用一般工序G，使用1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚与1,3-双(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚的混合物，以29%的产率合成黄色固体状的2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(在此步骤中1,3-双(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚并不发生反应，并且可容易地从反应混合物中分离出)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.42(br.s,1H),8.52(d,1H),7.95(d,1H),7.74(d,1H),7.29(d,2H),7.13(d,1H),6.96(d,2H),6.88(d,1H),5.34(s,2H),4.00(s,3H),3.87(s,3H),2.67(s,3H)。
N-(2-氯代-6-甲氧基吡啶-4-基)-2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺(47)
Figure BDA0000369905540001351
采用一般工序G，使用1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚与1,3-双(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚的混合物，以70%的产率合成黄色固体状的N-(2-氯代-6-甲氧基吡啶-4-基)-2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺(在此步骤中1,3-双(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚并不发生反应，并且可容易地从反应混合物中分离出)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.20(br.s,1H),7.74(d,1H),7.30(d,1H),7.27(s,1H),7.25(d,1H),7.09(d,1H),7.08(s,1H),6.93(d,2H),6.85(d,1H),5.27(s,2H),3.94(s,3H),3.85(s,3H),2.63(s,3H)。LCMS：1.77min,[ES]+实测值：498.36。
2-(1-(4-氯苄基)-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(49)
Figure BDA0000369905540001352
采用一般路线3，合成黄色固体状的2-(1-(4-氯苄基)-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.20(br.s,1H),8.60(d,1H),8.40(d,1H),8.10(d,1H),7.22-7.30(m,4H),7.20(d,1H),7.10(d,2H),5.60(d,2H),4.00(s,3H),2.90(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-羟基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(50)
Figure BDA0000369905540001361
采用一般工序G，从1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚与1,3-双(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚的混合物开始，以10%的产率合成黄色固体状的2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-羟基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(在此步骤中1,3-双(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚并不发生反应，并且可容易地从反应混合物中分离出)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.10(d,1H),7.78(d,1H),7.28(d,2H),7.11(d,1H),6.92(d,2H),6.85(d,1H),6.50(d,1H),6.45(d,1H),5.33(s,2H),4.28(br.s,1H),3.86(s,3H),2.78(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(51)
Figure BDA0000369905540001362
向7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1.91g，9.99mmol)于1,4-1,4-二噁烷(20mL)中的0℃溶液中，逐滴添加2M氢化锂铝的四氢呋喃溶液(12.2mL，24.4mmol)。将反应混合物温至室温并保持1小时，然后加热至回流并保持20小时，然后使反应冷却至0℃，通过添加冰水(5mL)来小心地使反应猝灭，用水稀释(20mL)，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，用饱和氯化钠溶液洗涤(3×20mL)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩而得到固体。利用硅胶色谱法(Biotage25g)，使用含10至100%乙酸乙酯的己烷实现纯化，从而得到固体状的4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(0.900g，5.59mmol，产率为56%)。
采用一般路线3，从4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚开始，合成黄色固体状的2-(1-(4-氯苄基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.02(br.s,1H),8.12(d,1H),7.74(d,1H),7.24-7.26(m,3H),7.19(d,1H),7.16(d,1H),6.93(d,2H),6.72(d,1H),5.67(s,2H),3.95(s,3H),3.78(s,3H),2.57(s,3H)。LCMS：2.01min,[ES]+实测值：463.91。
N-(3-氯代-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺(52)
Figure BDA0000369905540001371
采用一般工序G，从1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚与1,3-双(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚的混合物开始，以11%的产率合成黄色固体状的N-(3-氯代-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺(在此步骤中，1,3-双(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚并不发生反应，并且可容易地从反应混合物中分离出)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.16(br,s,1H),7.48(s,1H),7.25-7.27(m,3H),7.06(d,1H),7.03(d,1H),6.92(d,2H),6.82(d,1H),5.25(s,2H),4.05(s,3H),3.77(s,3H),2.58(s,3H)。LCMS,2.62min,[ES]+实测值：498.36
2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(3-氟代-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(53)
向2-甲氧基吡啶-4-胺(620mg，5.00mmol)于乙腈(5mL)中的室温溶液中添加氟试剂(Selectfluor)(1.77g，5.00mmol)。将反应物在室温下搅拌18小时，然后将水(10mL)添加至反应混合物中，并且将所生成的混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，用饱和氯化钠溶液(3×10mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩成固体。利用硅胶色谱法(Biotage25g)，使用含10至100%乙酸乙酯的己烷实现纯化，从而得到固体状的3-氟代-2-甲氧基吡啶-4-胺(0.100g，0.700mmol，产率为14%)。
采用一般工序G，从1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚与1,3-双(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚的混合物开始，以18%的产率合成黄色固体状的2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(3-氟代-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(在此步骤中，1,3-双(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚并不发生反应，并且可容易地从反应混合物中分离出)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.01(br.s,1H),7.50(s,1H),7.25-7.28(m,3H),7.15(d,1H),6.89-6.93(m,3H),6.83(d,1H),5.25(s,2H),4.01(s,3H),3.80(s,3H),2.60(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(5-氟代-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(54)
Figure BDA0000369905540001391
采用一般工序G，从1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚与1,3-双(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚的混合物开始，以12%的产率合成黄色固体状的2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(5-氟代-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(在此步骤中，1,3-双(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚并不发生反应，并且可容易地从反应混合物中分离出)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.35(br.s,1H),8.03(d,1H),7.96(d,1H),7.79(d,1H),7.29(d,2H),7.13(d,1H),6.96(d,2H),6.88(d,1H),5.34(s,2H),3.93(s,3H),3.88(s,3H),2.68(s,3H)。LCMS,2.09min,[ES]+实测值：481.90。
2-(1-(4-氯苄基)-5,6-二甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(57)
Figure BDA0000369905540001392
采用一般工序G，从1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚与1,3-双(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚的混合物开始，以41%的产率合成黄色固体状的2-(1-(4-氯苄基)-5,6-二甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(在此步骤中，1,3-双(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚并不发生反应，并且可容易地从反应混合物中分离出)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.41(br.s,1H),8.66(d,1H),8.25(d,1H),7.79(d,1H),7.76(d,1H),7.29(d,2H),7.15(d,1H),6.93(d,2H),6.89(d,1H),5.35(s,2H),3.89(s,3H),2.69(s,3H)。LCMS：1.86min,[ES]+实测值：458.90
2-(6-氯代-1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(55)
Figure BDA0000369905540001401
采用一般路线3，从6-氯代-1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚开始，合成黄色固体状的2-(6-氯代-1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.12(br.s,1H),8.14(d,1H),7.84(s,1H),7.29(d,2H),7.24(d,1H),7.21(s,1H),7.15(d,1H),6.92(d,2H),5.25(s,2H),3.95(s,3H),3.94(s,3H),2.64(s,3H)。LCMS,2.03min,[ES]+实测值：498.34。
2-(1-(4-氯苄基)-4,5-二甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(56)
Figure BDA0000369905540001402
采用一般路线3，从4,5-二甲氧基-2-甲基-1H-吲哚开始，合成黄色固体状的2-(1-(4-氯苄基)-4,5-二甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.48(br.s,1H),8.13(d,1H),7.30(d,1H),7.27(d,1H),7.22(d,1H),7.19(d,1H),6.98(d,2H),6.90(d,2H),5.27(s,2H),3.95(s,3H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),2.54(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-4-氟代-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(59)
Figure BDA0000369905540001411
采用一般路线3，合成黄色固体状的2-(1-(4-氯苄基)-4-氟代-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.76(br.s,1H),8.11(d,1H),7.29(d,2H),7.21(d,1H),7.18(d,1H),6.96(d,2H),6.90(d,1H),6.88(d,1H),5.26(s,2H),3.94(s,3H),3.87(s,3H),2.57(s,3H)。LCMS,1.80min,[ES]+实测值：481.90。
2-(6-氯代-1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(60)
Figure BDA0000369905540001412
采用一般路线3，合成黄色固体状的2-(6-氯代-1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.17(br.s,1H),8.58(d,1H),8.17(d,1H),7.81(s,1H),7.58(d,1H),7.26(d,2H),7.18(d,1H),6.76(d,1H),5.38(s,2H),3.96(s,3H),3.94(s,3H),2.69(s,3H)。LCMS：1.80min,[ES]+实测值：499.35。
2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(61)
采用一般路线3，合成黄色固体状的2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):9.01(br.s,1H),8.56(d,1H),8.15(d,1H),7.98(s,1H),7.55(d,1H),7.26(d,1H),7.18(d,1H),7.12(d,1H),7.08(d,1H),6.68(d,1H),5.43(s,2H),3.96(s,3H),2.70(s,3H),2.46(s,3H)。LCMS：1.75min,[ES]+实测值：448.90。
2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(62)
Figure BDA0000369905540001422
采用一般路线3，合成黄色固体状的2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.37(s,1H),8.86(d,1H),8.50(d,1H),8.16(d,1H),8.14(d,1H),8.00(d,1H),7.86(d,1H),7.52(d,1H),7.28(d,1H),7.26(d,1H),5.81(s,2H),3.86(s,3H),2.68(s,3H)。LCMS：1.69min,[ES]+实测值：479.87。
2-(5-氯代-1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(63)
Figure BDA0000369905540001431
采用一般路线3，合成黄色固体状的2-(5-氯代-1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.98(br.s,1H),8.49(d,1H),8.15(d,1H),8.09(d,1H),7.52(d,1H),7.13(d,2H),7.10(d,2H),6.66(d,1H),5.38(s,2H),3.90(s,3H),2.67(s,3H)。LCMS：1.85min,[ES]+实测值：469.32。
2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-6-氟代-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(64)
采用一般路线3，合成黄色固体状的2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-6-氟代-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.05(br.s,1H),8.55(d,1H),8.15(d,1H),7.89(s,1H),7.59(d,1H),7.24(d,1H),7.15(d,1H),7.01(d,1H),6.73(d,1H),5.38(s,2H),3.96(s,3H),3.95(s,3H),2.72(s,3H)。LCMS：1.66min,[ES]+实测值：482.89。
2-(5-氯代-1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(67)
Figure BDA0000369905540001441
采用一般路线3，合成黄色固体状的2-(5-氯代-1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.07(br.s,1H),8.57(d,1H),8.23(s,1H),8.15(d,1H),7.59(d,1H),7.24(d,1H),7.17(d,1H),6.72(d,1H),6.70(d,1H),5.42(s,2H),3.96(s,3H),3.86(s,3H),2.71(s,3H)。LCMS：1.75min,[ES]+实测值：499.35。
2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(68)
Figure BDA0000369905540001442
采用一般路线3，合成黄色固体状的2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.06(br.s,1H),8.55(d,1H),8.17(d,1H),8.14(d,1H),7.55(d,1H),7.24-7.31(m,4H),7.17(d,1H),6.70(d,1H),5.45(s,2H),3.96(s,3H),2.72(s,3H)。LCMS：1.63min,[ES]+实测值：434.86。
2-(1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(69)
Figure BDA0000369905540001451
采用一般路线3，合成黄色固体状的2-(1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.05(br.s,1H),8.27(d,1H),8.14(s,1H),7.97(s,1H),7.27(s,1H),7.26(d,1H),7.17(d,1H),7.16(d,1H),7.04(d,1H),6.67(d,1H),5.39(s,2H),4.96(s,3H),3.81(s,3H),2.70(s,3H),2.45(s,3H)。LCMS,1.55min,[ES]+实测值：444.48。
2-(6-氯代-1-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(70)
Figure BDA0000369905540001452
采用一般工序G，从1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2,5-二甲基-1H-吲哚开始，以33%的产率合成黄色固体状的2-(6-氯代-1-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.08(br.s,1H),8.27(d,1H),8.14(d,1H),7.85(s,1H),7.78(d,1H),7.25(s,1H),7.19(s,1H),7.15(d,1H),5.43(s,2H),3.96(s,3H),3.94(s,3H),2.69(s,3H)。LCMS：1.96min,[ES]+实测值：533.79。
2-(1-((5-氯代-3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氟代-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(99)
Figure BDA0000369905540001461
采用一般路线3，合成浅黄色固体状的2-(1-((5-氯代-3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氟代-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。利用硅胶色谱法，使用含0至50%乙酸乙酯的己烷经30分钟实现纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.00(s,1H),8.32(m,1H),8.14(d,1H),7.84(d,1H),7.51(dd,1H),7.24-7.25(m,1H),7.13-7.17(m,2H),5.42(d,2H),3.95(d,6H),2.84(s,3H)。
2-(1-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-6-氟代-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(101)
采用一般路线3，合成白色固体状的2-(1-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-6-氟代-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。利用硅胶色谱法(Luknova80g，20mL/min)，使用含5至40%乙酸乙酯的己烷经60分钟实现纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.02(br.s,1H),8.25(d,1H),8.12(d,1H),7.80(d,1H),7.21-7.26(m,2H),7.11-7.17(m,2H),5.39(s,2H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),2.81(s,3H)。LCMS：[ES]-,实测值：483.04。
依照一般路线4制备下列化合物：
2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(36)
依照一般路线4及一般路线2，合成出2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。
采用一般路线4，从6-甲氧基吡啶-3-胺开始，合成出固体状的5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶。LCMS：[ES]+实测值：163.05。
采用一般路线2，从5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶开始，合成出固体状的2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.02(d,1H),7.69(d,1H),7.33(m,3H),7.21-7.23(m,1H),7.06(d,2H),6.56(d,1H),5.51(s,2H),3.90(s,3H),3.52(s,3H),2.81(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(21)
Figure BDA0000369905540001481
从(4-(三氟甲基)苯基)肼盐酸盐开始且以叔丁醇(t-BuOH)作为溶剂，以100%的产率合成油状的2-甲基-3-(苯硫基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚。
除不使用碘化钾之外，其余采用一般工序B，从2-甲基-3-(苯硫基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚及1-氯代-4-(氯甲基)苯开始，以22%的产率合成固体状的1-(4-氯苄基)-2-甲基-3-(苯硫基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚。
依照一般工序J，从1-(4-氯苄基)-2-甲基-3-(苯硫基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚开始，以78%的产率合成油状的1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚。
依照一般工序G，从1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚开始，以35%的产率合成固体状的2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1HNMR(400MHz,CDCl3)
Figure BDA0000369905540001482
(ppm):9.08(s,1H),8.55(s,1H),8.16(s,1H),7.49(d,2H),7.18-7.31(m,3H),7.16-7.17(m,1H),6.94(d,2H),5.41(s,2H),3.97(s,3H),2.73(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(23)
依照路线4及路线3，合成出2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。
采用工序M，从(4-(三氟甲氧基)苯基)肼盐酸盐开始且以叔丁醇(t-BuOH)作为溶剂，以98%的产率合成固体状的2-甲基-3-(苯硫基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚。
除不使用碘化钾外，其余采用一般工序B，从2-甲基-3-(苯硫基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚、1-氯代-4-(氯甲基)苯开始，以乙腈作为溶剂，以11%的产率合成固体状的1-(4-氯苄基)-2-甲基-3-(苯硫基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚。
采用一般工序J，从1-(4-氯苄基)-2-甲基-3-(苯硫基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚开始，以55%的产率合成固体状的1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚。
采用一般工序G，从1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚开始，以50%的产率合成固体状的2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1HNMR(400MHz,CDCl3)
Figure BDA0000369905540001492
(ppm):9.06(s,1H),8.16(d,2H),7.14-7.31(m,6H),6.95(d,2H),5.38(s,2H),3.97(s,3H),2.72(s,3H)。
2-(5-氯代-1-(4-氯苄基)-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(80)
Figure BDA0000369905540001501
采用路线4及路线3，合成出2-(5-氯代-1-(4-氯苄基)-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。
采用一般路线4，合成出橙色油状的5-氯代-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚。
采用一般路线3，从5-氯代-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚开始，合成黄色固体状的2-(5-氯代-1-(4-氯苄基)-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)
Figure BDA0000369905540001502
(ppm):9.07(s,1H),8.25(s,1H),8.15(d,1H),7.31(d,2H),7.24(d,1H),7.17(d,1H),6.95(d,2H),6.67(s,1H),5.31(s,2H),3.96(s,3H),3.85(s,3H),2.66(s,3H)。
2-(4-氯代-1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(58)
Figure BDA0000369905540001503
采用路线4及路线3，合成出2-(4-氯代-1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。
采用路线4，合成出4-氯代-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚。
采用一般路线3，从4-氯代-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚开始，合成黄色固体状的2-(4-氯代-1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1H NMR(400Hz,CDCl3)δ(ppm):8.84(br.s,1H),8.12(d,1H),7.30(d,2H),7.19(d,2H),7.10(d,1H),6.96(d,1H),6.92(d,2H),5.30(s,2H),3.94(s,3H),3.90(s,3H),2.50(s,3H)。LCMS：1.90min,[ES]+实测值：498.36。
2-(1-(4-氯苄基)-6-氟代-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(72)
Figure BDA0000369905540001511
采用路线4及路线3，合成出2-(1-(4-氯苄基)-6-氟代-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。
采用路线4，合成出6-氟代-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚。
采用一般工序3，从6-氟代-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚开始，合成黄色的2-(1-(4-氯苄基)-6-氟代-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.04(br.s,1H),8.14(d,1H),7.90(d,1H),7.29(d,2H),7.25(d,1H),7.14(dd,1H),6.95(d,1H),6.93(d,2H),5.28(s,2H),3.96(s,6H),2.68(s,3H)。LCMS：[ES]+实测值：482.0。
2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(74)
Figure BDA0000369905540001521
采用一般路线4及一般路线3，合成出2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。
采用一般路线4，合成固体状的5-甲氧基-2,6-二甲基-1H-吲哚。LCMS：[ES]+实测值：176.0。
采用一般路线3，从15-甲氧基-2,6-二甲基-1H-吲哚开始，合成黄色固体状的2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)
Figure BDA0000369905540001522
(ppm):9.05(br.s,1H),8.13(d,1H),7.72(s,1H),7.27(d,2H),7.25(d,1H),7.14(dd,1H),6.96(s,1H),6.93(d,2H),5.30(s,2H),3.96(s,3H),3.90(s,3H),2.65(s,3H),2.28(s,3H)。LCMS：[ES]+实测值：478.0。
下列化合物或化合物的前体不是依照一般路线中的任一者来制 备：
2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
Figure BDA0000369905540001523
向2-氯吡啶-3-胺(2.00g，15.6mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的10℃溶液中，添加1M氢氧化钠水溶液(31.2mL，31.2mmol)。向此反应混合物中添加氯甲酸乙酯(1.80mL，18.7mmol)，且使反应温至室温。2小时后，添加额外的氯甲酸乙酯(0.8mL)，且将反应物在室温下搅拌12小时，然后利用LCMS分析证明反应完成。将反应混合物稀释于水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，用饱和氯化钠溶液洗涤(1×50mL)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩以得到黄色油状物，使用含15%乙酸乙酯的己烷将所述油状物在硅胶(ISCO80g，20mL/min)中经60分钟进行纯化。分离出白色固体状的2-氯吡啶-3-基氨基甲酸乙酯(2.21g，11.0mmol，产率为71%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)
Figure BDA0000369905540001531
(ppm):8.51(d,1H),8.07(dd,1H),7.23-7.27(m,1H),7.13(br.s,1H),4.28(q,2H),1.34(t,3H)。
向氯化锂(341mg，8.05mmol)于1,4-二噁烷(16.4mL)中的悬浮液中，添加2-氯吡啶-3-基氨基甲酸乙酯(660mg，3.29mmol)、三丁基(丙-1-炔基)锡烷(1.00mL，3.29mmol)及Pd(Ph3P)4(76.0mg，0.0660mmol)。将混合物回流1.5小时，之后反应显示产物>75%，其余为一些起始原料。将反应物继续加热12小时(过夜)，然后将其冷却，用水稀释，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液(3×50mL)、接着用盐水(3×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩至残留物。利用硅胶色谱法(Luknova120g，20mL/min)，使用含10至60%乙酸乙酯的己烷经60分钟实现纯化，从而得到金黄色油状的2-(丙-1-炔基)吡啶-3-基氨基甲酸乙酯(420mg，2.06mmol，产率为63%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)
Figure BDA0000369905540001532
(ppm):8.45(d,1H),8.21(dd,1H),7.34(br.s,1H),7.21(dd,1H),4.27(q,2H),2.19(s,3H),1.34(t,3H)。
向2-(丙-1-炔基)吡啶-3-基氨基甲酸乙酯(400mg，1.96mmol)于绝对乙醇(653μL)中的溶液中，添加固体氢氧化钠(400mg，5.88mmol)。将反应物加热至80℃并维持1.5小时，然后将反应混合物冷却，稀释于水中，用二氯甲烷萃取(3×50mL)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩成粉色固体。以约90%的纯度将此固体分离成2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(250mg，1.70mmol，产率为87%)，并且不经过进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):8.39(dd,1H),8.22(br.s,1H),7.55(d,1H),7.02(dd,1H),6.44(s,1H),2.51(s,3H)。
2-甲基-1H-吲哚-5-甲腈
Figure BDA0000369905540001541
将5-溴代-2-甲基-1H-吲哚(5.07g，24.1mmol)及氰化铜(I)(10.8g，121mmol)在N-甲基吡咯烷酮(34.5mL)中的悬浮液于150℃下加热。3小时后，通过添加水(100mL)使反应猝灭，并稀释在乙酸乙酯(100mL)中。添加乙二胺(30mL)并将所述两相混合物搅拌15分钟。用乙酸乙酯萃取有机层(4×250mL)，用盐水洗涤(3×200mL)，干燥(硫酸钠)，过滤，并浓缩至棕色残留物。利用柱色谱法(Luknova40g，20mL/min)，使用含25-60%乙酸乙酯的己烷在硅胶上经60分钟实现纯化，从而得到白色固体状的2-甲基-1H-吲哚-5-甲腈(1.85g，11.9mmol，产率为49%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.15(br.s,1H),7.86(d,1H),7.31-7.55(m,2H),6.30(s,1H),2.48(s,3H)。
甲磺酸(5-氯吡嗪-2-基)甲酯
Figure BDA0000369905540001542
向5-氯吡嗪-2-甲酸(3.21g，20.3mmol)于***(20mL)及甲醇(20.0mL)中的溶液中添加三甲基硅烷基重氮基甲烷于***中的2M溶液(20.3mL，40.5mmol)。最初观察到激烈的起泡，且30分钟后LCMS显示反应完成。将反应混合物浓缩，得到棕褐色固体状的5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(3.53g，20.5mmol，产率为101%)。利用1H NMR分析显示此物质的纯度>95%，并且其不经过任何纯化而用于随后的步骤。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.09(s,1H),8.70(s,1H),4.04(s,3H)。
向5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(3.50g，20.3mmol)于四氢呋喃(101mL)中的0℃溶液中添加二异丁基氢化铝的1M四氢呋喃溶液(42.6mL，42.6mmol)。将反应物在0℃下搅拌2小时，然后通过添加甲醇(2mL)使反应猝灭。向此混合物中添加饱和酒石酸钠钾溶液，并将所生成的反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩至棕色残留物。利用柱色谱法，使用含30至100%乙酸乙酯的己烷在硅胶(Luknova120g，20mL/min)上经60分钟实现纯化，从而得到棕褐色固体状的(5-氯吡嗪-2-基)甲醇(1.45g，10.0mmol，产率为50%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)
Figure BDA0000369905540001551
(ppm):8.56(s,1H),8.45(s,1H),4.84(s,3H),2.79(br.s,1H)。
向(5-氯吡嗪-2-基)甲醇(648mg，4.48mmol)于二氯甲烷(12mL)中的0℃溶液中，添加三乙胺(1.87mL，13.5mmol)，接着逐滴添加甲磺酰氯(0.699mL，8.97mmol)。20分钟后，LCMS分析显示完全转化为甲磺酸酯产物。将反应混合物浓缩，从而得到油状的甲磺酸(5-氯吡嗪-2-基)甲酯(787mg，3.53mmol，产率为79%)。所述物质不经过进一步纯化而用于下一步骤。
5-氯代-2(氯甲基)吡啶
Figure BDA0000369905540001552
向5-氯吡啶甲酸(3.00g，19.0mmol)于二氯甲烷(20mL)中的0℃溶液中，添加二氯化硫(2.78mL，38.1mmol)，然后将反应物温至室温并在此温度下搅拌4小时。然后将反应物浓缩至干，接着于二氯甲烷(5mL)中复原。将甲醇(10mL)添加至反应混合物中，并将反应物在室温下搅拌12小时，然后将反应物用水稀释，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，用水洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。利用硅胶色谱法(ISCO80g)，使用含0至80%乙酸乙酯的己烷实现纯化，从而得到灰白色固体状的5-氯吡啶甲酸甲酯(2.75g，15.2mmol，产率为80%)。
向5-氯吡啶甲酸甲酯(2.70g，15.7mmol)于甲醇(50mL)中的0℃溶液中，添加硼氢化钠(1.79g，47.2mmol)，然后将反应物温至室温并在此温度下搅拌4小时。然后将反应混合物浓缩至残留物，用1M盐酸溶液(15mL)处理，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，用水洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。利用硅胶色谱法(ISCO80g)，使用含0至60%乙酸乙酯的己烷实现纯化，从而得到灰白色固体状的(5-氯吡啶-2-基)甲醇(2.15g，14.9mmol，产率为95%)。
向(5-氯吡啶-2-基)甲醇(2.10g，14.6mmol)于二氯甲烷(10mL)中的0℃溶液中，添加二氯化硫(1.60mL，21.9mmol)，接着添加N,N-二甲基甲酰胺(50μL)，然后将反应物温至室温并在此温度下搅拌4小时。然后将反应混合物浓缩至残留物，将所述残留物于水(15mL)、乙酸乙酯(15mL)、及饱和碳酸氢钠溶液(15mL)中复原。分离有机层并用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。利用硅胶色谱法(ISCO40g)，使用含0至50%乙酸乙酯的己烷实现纯化，从而得到浅棕色油状的5-氯代-2(氯甲基)吡啶(2.11g，13.0mmol，产率为89%)。
3,5-二氟代-2-(氯甲基)吡啶
Figure BDA0000369905540001561
使用用于制备3,5-二氯代-2-(氯甲基)吡啶的工序来制备3,5-二氟代-2-(氯甲基)吡啶。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.31(s,1H),7.22-7.26(m,1H),4.69(s,2H)。
3,5-二氯代-2-(氯甲基)吡啶
Figure BDA0000369905540001562
向5-氯吡啶甲酸(5.00g，26.0mmol)及N,N-二甲基甲酰胺(1滴)于二氯甲烷(20mL)中的0℃溶液中，逐滴添加草酰氯(3.28g，26.0mmol)，然后使反应混合物温至室温并在此温度下搅拌2小时。接着将反应物再次冷却至0℃，然后将甲醇(10mL)逐滴加入反应混合物中，且将反应物在室温下搅拌1小时，利用LCMS分析证明反应完成。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，从而得到白色固体状的3,5-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(5.36g，26.0mmol，产率为100%)。
向3,5-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(5.00g，24.3mmol)于甲醇(40mL)中的0℃溶液中，添加硼氢化钠(1.80g，48.5mmol)，然后将反应物温至室温并在此温度下搅拌2小时。然后通过添加水(5mL)使反应混合物猝灭，浓缩至残留物，在水(60mL)中复原，用乙酸乙酯萃取(2×60mL)，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，从而得到黏性油状的(3,5-二氯吡啶-2-基)甲醇(2.90g，16.3mmol，产率为67%)。此物质不经过任何纯化而用于随后的步骤。
向(3,5-二氯吡啶-2-基)甲醇(2.90g，16.3mmol)于二氯甲烷(50mL)中的0℃溶液中，逐滴添加亚硫酰氯(2.31g，19.6mmol)，然后使反应混合物温至室温并在此温度下搅拌2小时。通过添加饱和碳酸氢钠溶液(1×40mL)使反应混合物被洗涤，并且分离有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩至残留物。利用硅胶色谱法，使用含9%乙酸乙酯的己烷实现纯化，从而得到灰白色固体状的3,5-二氯代-2-(氯甲基)吡啶(2.40g，12.2mmol，产率为75%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm):8.36(s,1H)，7.56(s,1H)，4.66(s,2H)。
5-氯代-2-氯甲基-3-氟代-吡啶盐酸盐
Figure BDA0000369905540001571
向5-氯代-3-氟吡啶-2-甲酸(4.80g，27.3mmol)于四氢呋喃(96mL)中的-15℃溶液中，逐滴添加氯甲酸异丁酯(3.73g，27.34mmol)，接着添加三乙胺(3.80mL，27.3mmol)，从而形成棕褐色悬浮液。将此反应混合物于-25℃下搅拌20分钟，然后利用过滤除去固体。将剩余的滤液冷却至0℃，然后添加硼氢化钠(1.55g，40.1mmol)于水(15mL)中的溶液，并且将所生成的反应混合物温至室温并搅拌18小时，然后用水(100mL)稀释，用2mL的10%盐酸溶液调节pH至pH～7，用乙酸乙酯萃取(2×80mL)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。利用硅胶色谱法，使用含0.5%甲醇的二氯甲烷实现纯化，从而得到白色固体状的(5-氯代-3-氟代-吡啶-2-基)甲醇(2.33g，14.4mmol，53.0%)。
向(5-氯代-3-氟代-吡啶-2-基)-甲醇(1.87g，11.6mmol)于二氯甲烷(19mL)中的室温溶液中添加亚硫酰氯(2.80mL，38.6mmol)，且将所生成的悬浮液回流1小时。然后，将反应混合物浓缩，并用***将所生成的残留物研碎，从而得到棕褐色固体状的5-氯代-2-氯甲基-3-氟代-吡啶盐酸盐(1.70g，7.85mmol，产率为68%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41(s,1H),7.51(d,1H),4.71(s,2H)。
4,5-二甲氧基-2-甲基-1H-吲哚
Figure BDA0000369905540001581
向4,5-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1.01g，4.97mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的0℃溶液中，逐滴添加氢化锂铝的2M四氢呋喃溶液(12.43mL，50.2mmol)。使反应混合物在1小时内温至室温，然后加热至回流并保持30小时，然后使反应物冷却至0℃，通过小心地添加冰水(5mL)使反应猝灭，用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，用饱和氯化钠溶液(3×20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩而得到固体。利用硅胶色谱法(Biotage25g)，使用含50至80%乙酸乙酯的己烷实现纯化，从而得到固体状的(4,5-二甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲醇(0.600g，2.89mmol，产率为58%)。
向(4,5-二甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲醇(100mg，0.483mmol)于二氯甲烷(5mL)中的室温溶液中，添加三乙基硅烷(0.462mL，2.90mmol)，接着添加2,2,2-三氟乙酸(0.480mL，6.27mmol)。将所生成的反应混合物于室温下搅拌2小时(然后通过LCMS分析显示反应完成)，通过添加饱和氯化钠溶液使反应猝灭，用二氯甲烷(3×15mL)萃取，用饱和氯化钠溶液(3×15mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩成固体。利用柱色谱法(Biotage，10g)，使用含10至80%乙酸乙酯的己烷实现纯化，从而得到固体状的4,5-二甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(50.0mg，0.262mmol，产率为54%)。
2-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
Figure BDA0000369905540001591
将丙-1-炔(1.06mL，18.7mmol)于-78℃下凝结，然后添加3-碘吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(2.00g，6.25mmol，AlfaAesar)、碘化铜(I)(0.119g，0.625mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.219g，0.312mmol)以及三乙胺(4.79mL，34.4mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5.3mL)中的红棕色溶液。一旦在-78℃下进行添加，反应物即变成橄榄绿色，然后温至室温并于室温下搅拌一小时。然后通过LCMS分析显示反应完成，接着将反应混合物在水中稀释，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩至棕色残留物，将所述残留物在硅胶(ISCO80g，20mL/分钟)上使用含10至50%乙酸乙酯的己烷经60分钟进行纯化。分离出金黄色油状产物3-(丙-1-炔基)吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.54g，6.63mmol，产率为106%)(利用1HNMR得知带有大约6%的乙酸乙酯)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.47(s,1H),8.35(d,1H),8.05(d,1H),7.31(br.s,1H),2.18(s,3H),1.55(s,9H)。
向3-(丙-1-炔基)吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.54g，6.63mmol，含有6%的残留乙酸乙酯)于MeOH(14.7mL)中的溶液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(3.00mL，19.9mmol)。然后将反应物在70℃下搅拌60小时，然后利用LCMS分析证明反应完成，之后浓缩并使用含3至10%甲醇的二氯甲烷在硅胶(Luknova80g，20mL/min)上经45分钟对其进行直接纯化。分离出棕褐色固体状产物2-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(729mg，5.52mmol，产率为83%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.60(d,1H),8.03(d,1H),7.29(m,1H),6.30(s,1H),2.45(s,3H)。
2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)肼盐酸盐
采用一般工序H，从3-氟代-4-甲氧基苯胺开始，以54%的产率合成白色固体状的此化合物。作为纯化/分离工艺的一部分，将采用一般工序H而生成的肼盐酸盐于水(100mL)及3M氢氧化钠水溶液(200mL)中复原，用***萃取(2×200mL)，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(2×100mL)，用水(2×20mL)及饱和氯化钠溶液(2×20mL)连续洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，从而得到浅黄色固体状的2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)肼(15.0g，96.1mmol，产率为54%)。一部分的2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)肼(5.00g，32.0mmol)被溶解于绝对乙醇(50mL)中，向其中添加氯化氢溶液(15mL，2.5M乙醇溶液)。将所生成的沉淀物过滤，用乙酸乙酯洗涤(2×40mL)，并干燥，从而得到灰白色固体状的2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)肼盐酸盐(4.7g)。
1-(4-氯苄基)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基氨基)-2-氧代乙酰基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(4)
Figure BDA0000369905540001602
向1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(350mg，1.17mmol)在***(50mL)和甲醇(50.0mL)中的浆料中添加三甲基硅烷基重氮基甲烷的2M***溶液(2.92mL，5.84mmol)。将反应物在室温下搅拌30分钟，然后浆料变得均匀且呈金黄色。将反应混合物浓缩，从而得到棕褐色固体状产物1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(350mg，1.12mmol，产率为96%)，所述产物不经过任何纯化而用于随后的步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.16(d,1H),7.66(dd,1H),7.07-7.10(m,2H),7.01(d,1H),6.71(d,2H),6.27(s,1H),5.12(s,2H),3.76(s,3H),2.20(s,3H)。
采用一般工序G，从1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯开始，以56%的产率合成白色固体状的1-(4-氯苄基)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基氨基)-2-氧代乙酰基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.06(s,1H),8.90(s,1H),8.16(d,1H),7.97(dd,1H),7.24-7.30(m,4H),7.19(dd,1H),6.95(d,2H),5.40(s,2H),3.97(s,3H),3.94(s,3H),2.71(s,3H)。
向1-(4-氯苄基)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基氨基)-2-氧代乙酰基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(46.8mg，0.0950mmol)于四氢呋喃(3mL)及水(3mL)中的溶液中，添加1M氢氧化钠水溶液(0.285mL，0.285mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加额外的1M氢氧化钠水溶液(0.285mL，0.285mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物加热至60℃并保持20分钟，然后降温至40℃并在此温度下搅拌过夜(14小时)。在冷却至室温后，除去四氢呋喃，并将所生成的残留物稀释于水中，通过添加6M盐酸水溶液(95μL)进行中和，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩而得到残留物，使用含3至9%MeOH的二氯甲烷在硅胶(Luknova12g，10mL/min)上经60分钟对此残留物进行纯化，从而得到金黄色固体状的1-(4-氯苄基)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基氨基)-2-氧代乙酰基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(19.7mg，0.0410mmol，产率为43%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.79(s,1H),8.06(s,1H),7.93(dd,1H),7.45(d,1H),7.31-7.33(m,3H),7.24(dd,1H),7.05(d,2H),5.56(s,2H),3.91(s,3H),2.67(s,3H)。
乙酸(1-(4-氯苄基)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基氨基)-2-氧代乙酰基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲酯(10)
Figure BDA0000369905540001621
经5分钟向1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(515mg，1.72mmol)于四氢呋喃(10.7mL)中的0℃溶液中，逐滴添加1M硼烷-四氢呋喃复合物溶液(3.44mL，3.44mmol)。将反应于0℃下保持2小时，然后添加额外的0.1M硼烷-四氢呋喃复合物溶液(0.5mL)。使反应物升温至室温，30分钟后通过添加甲醇(2mL)使反应混合物猝灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，用饱和碳酸氢钠溶液(3×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩至澄清的残留物，在真空下固化成白色固体。利用硅胶柱色谱法(Luknova40g，20mL/min)，使用20至75%乙酸乙酯经40分钟实现此物质的纯化。收集洗脱份10-33并浓缩，从而得到白色固体状的(1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲醇(390mg，1.37mmol，产率为79%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.55(s,1H),7.23(d,2H),7.14(m,2H),6.87(d,2H),6.32(s,1H),5.27(s,2H),4.75(d,2H),2.36(s,3H)。
向1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲醇(482mg，1.69mmol)于二氯甲烷(15mL)中的0℃溶液中，添加三乙胺(0.282mL，2.02mmol)，接着添加乙酸酐(0.167mL，1.77mmol)及DMAP(10.3mg，0.0840mmol)。将反应物在0℃下搅拌2小时，利用LCMS分析证明反应完成大约90%。将反应物在冷冻机中储存12小时，然后用二氯甲烷萃取(3×50mL)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，从而得到黄色油状的乙酸(1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲酯(512mg，1.562mmol，产率为93%)。此物质不经过进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.56(s,1H),7.23(d,2H),7.10-7.16(m,2H),6.88(d,2H),6.33(s,1H),5.26(s,2H),5.18(s,2H),2.35(s,3H),2.08(s,3H)。
采用一般工序G，从1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯开始，以67%的产率合成白色固体状的乙酸(1-(4-氯苄基)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基氨基)-2-氧代乙酰基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲酯。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.02(s,1H),8.22(s,1H),8.15(s,1H),7.21-7.29(m,5H),7.16(dd,1H),6.94(d,2H),5.37(s,2H),5.22(s,2H),3.96(s,3H),2.70(s,3H),2.09(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-5-(羟基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(8)
向乙酸(1-(4-氯苄基)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基氨基)-2-氧代乙酰基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲酯(173mg，0.342mmol)于四氢呋喃(3.4mL)及水(3.4mL)中的0℃溶液中，添加3M的氢氧化钠水溶液(342μl，1.03mmol)。2小时后，使反应物温至室温，然后添加额外的3M氢氧化钠溶液(114μL，0.343mmol)，且将反应物在室温下搅拌30分钟。然后将反应混合物浓缩以除去四氢呋喃并稀释于水中，通过添加6M盐酸溶液(230μL)使反应混合物猝灭，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩成固体。在硅胶(Luknova120g，20mL/min)上，使用含15至60%乙酸乙酯的己烷经60分钟进行纯化，从而得到浅黄色固体状的2-(1-(4-氯苄基)-5-(羟基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(121mg，0.257mmol，产率为75%)。1H NMR400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.04-8.07(m,2H),7.42(d,1H),7.22-7.32(m,5H),7.04(d,2H),5.53(d,2H),4.88(s,2H),3.92(s,3H),2.67(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(26)
Figure BDA0000369905540001641
向吸附到硅藻土(200mg)上的氯甲酸吡啶鎓(20.6mg，0.0950mmol)于二氯甲烷(2mL)中的0℃溶液中，添加2-(1-(4-氯苄基)-5-(羟基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(43.0mg，0.0930mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液。4小时后，向反应中添加额外的20mg吸附到硅藻土(200mg)上的氯甲酸吡啶鎓(20mg)，且将反应混合物在室温下搅拌过夜(15小时)，然后LCMS分析表明反应完成。使用二氯甲烷作为溶剂将反应物经硅藻土过滤，并将所生成的滤液浓缩，从而得到橙色固体状的2-(1-(4-氯苄基)-5-甲酰基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(40.5mg，0.0880mmol，产率为95%)。此物质不经过任何纯化而用于随后的步骤。
对二甲胺(23.0μL，0.181mmol)及2-(1-(4-氯苄基)-5-甲酰基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(101mg，0.218mmol)于1,2-二氯乙烷(3.6mL)中的40重量%的溶液进行超声波处理5分钟，然后添加固体三乙酰氧基硼氢化钠(61.5mg，0.290mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后分批加入二甲胺盐酸盐(22.2mg，0.272mmol)(在1小时内两次添加)。然后利用LCMS分析证明反应完成，接着终止反应，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)使反应猝灭，用***(3×25mL)萃取，并干燥(硫酸钠)。将此粗产物于二氯甲烷中复原以得到沉淀物，将沉淀物过滤并进一步利用硅胶色谱法，使用含0至100%乙酸乙酯的己烷进行纯化，从而得到固体状的2-(1-(4-氯苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(3.7mg，7.5μmol，产率为4%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.07(d,1H),7.98(s,1H),7.44(d,1H),7.31-7.33(m,3H),7.22-7.26(m,2H),7.05(d,2H),5.54(s,2H),3.92(s,3H),3.63(s,2H),2.68(s,3H),2.27(s,6H)。
2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-((甲基氨基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(25)
Figure BDA0000369905540001651
对甲胺(0.045mL，0.090mmol)的2M四氢呋喃溶液及2-(1-(4-氯苄基)-5-甲酰基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(0.0500g，0.108mmol)在1,2-二氯乙烷(1.8mL)中的溶液进行超声波处理5分钟，然后添加固体三乙酰氧基硼氢化钠(31.0mg，0.144mmol)，将反应混合物搅拌1小时，然后利用LCMS分析证明反应完成。通过添加饱和碳酸氢钠溶液(10mL)来猝灭反应，用***(3×50mL)萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩至残留物。利用硅胶色谱法，使用含0至100%1:49三乙胺:乙酸乙酯溶液的己烷实现纯化，从而得到2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-((甲基氨基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(11.6mg，0.024mmol，产率为27%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.06(d,1H),8.02(s,1H),7.60-7.72(m,1H),7.42(d,1H),7.22-7.32(m,4H),7.04(d,2H),5.53(s,2H),3.91(s,3H),3.81(s,2H),3.21(m,1H),2.67(s,3H),2.37(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(11)
向(1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲醇(126mg，0.440mmol)于四氢呋喃(4.4mL)中的0℃溶液中，添加氢化钠的60%油分散液(21.11mg，0.528mmol)。在初次起泡停止后，添加碘甲烷(33μL，0.53mmol)。使反应混合物温至室温并搅拌2小时，然后将反应混合物加热至60℃并搅拌14小时。利用LCMS分析检测到大约15-20%的产物，添加额外的60%氢化钠(25mg)，接着添加额外的碘甲烷(100μL)，且于60℃下继续搅拌反应混合物。自第二次添加的24小时后，第三次添加氢化钠(25mg)及碘甲烷(100μL)，然后将反应物在60℃下加热4天，产生起始原料:产物的约1:1的混合物。通过添加饱和氯化铵溶液使反应猝灭，用二氯甲烷萃取(3×50mL)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩至残留物。利用硅胶色谱法(Luknova40g，20mL/min)，使用含15至50%乙酸乙酯的己烷经40分钟实现纯化，从而得到澄清无色油状的1-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基-1H-吲哚(37.6mg，0.125mmol，产率为29%)。起始原料(1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲醇以33%的产率得到回收。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.53(s,1H),7.25(d,2H),7.12-7.25(m,2H),6.87(d,2H),6.32(s,1H),5.26(s,2H),4.53(s,2H),3.31(s,3H),2.35(s,3H),
采用一般工序G，从1-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基-1H-吲哚开始，以55%的产率合成黄色固体状的2-(1-(4-氯苄基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.13-8.17(m,2H),7.25-7.29(m,3H),7.23(d,2H),7.16(dd,1H),6.95(d,2H),5.37(s,2H),4.57(s,2H),3.97(s,3H),3.40(s,3H),2.69(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-5-(二乙基氨基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(24)
向1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚(0.200g，0.665mmol)于四氢呋喃(9.5mL)中的0℃溶液中，缓慢添加氢化锂铝的2M四氢呋喃溶液(0.831mL，1.66mmol)。经1小时使反应物升温至室温，然后利用LCMS分析显示反应完成。通过小心地添加饱和碳酸氢铵溶液(20mL)小心地使反应混合物猝灭，用二氯甲烷(3×100mL)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩至残留物。利用硅胶色谱法，使用含0至100%乙酸乙酯的己烷实现纯化，从而得到固体状的1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-胺(0.160g，0.591mmol，产率为89%)。
向1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-胺(0.500g，1.85mmol)于1,2-二氯乙烷(9.2mL)中的溶液中添加乙醛(0.156mL，2.77mmol)，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.704g，3.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后利用LCMS分析显示反应完成。通过添加10%氢氧化钠溶液使反应混合物猝灭，用***(3×50mL)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩至残留物。利用硅胶色谱法，使用含0至100%乙酸乙酯的己烷实现纯化，从而得到固体状的1-(4-氯苄基)-N,N-二乙基-2-甲基-1H-吲哚-5-胺(0.0630g，0.193mmol，产率为10%)。
在-78℃下向1-(4-氯苄基)-N,N-二乙基-2-甲基-1H-吲哚-5-胺(0.0630g，0.193mmol)于二氯甲烷(1.9mL)中的溶液中添加草酰氯(0.0190mL，0.212mmol)，得到红色反应物颜色。经若干小时将反应混合物缓慢升温至室温，然后浓缩至干。将所生成的固体于二氯甲烷(2mL)中复原并冷却至-78℃。向此混合物中添加2-甲氧基吡啶-4-胺(0.0240g，0.193mmol)，接着添加三乙胺(0.054mL，0.39mmol)。LCMS分析显示独有存在羧酸物质，除去其中的溶剂并将所生成的残留物稀释于水中。用乙酸乙酯(1×30mL)洗涤此溶液，然后用3M盐酸水溶液(0.097mL)酸化水层，用乙酸乙酯进行反萃取(3×50mL)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，从而得到固体状的2-(1-(4-氯苄基)-5-(二乙基氨基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸(0.077g，0.193mmol，产率为100%)。此物质不经过任何纯化而用于下一步骤。
采用一般工序D，从2-(1-(4-氯苄基)-5-(二乙基氨基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸开始，以31%的产率合成固体状的2-(1-(4-氯苄基)-5-(二乙基氨基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.94(s,1H),8.13(d,1H),7.58(d,1H),7.23-7.29(m,3H),7.15(d,1H),7.06(d,1H),6.96-7.00(m,2H),6.73(dd,1H),5.29(s,2H),3.96(s,3H),3.38(q,4H),2.66(s,3H),1.17(t,6H)。
乙酸1-(4-氯苄基)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基氨基)-2-氧代乙酰基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基酯(1)
Figure BDA0000369905540001681
采用一般工序E，使用在DMSO中的2-甲基-5-(甲氧基)-1H-吲哚(Aldrich)与4-氯苄基氯(Aldrich)以及1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-(甲氧基)-1H-吲哚与1,3-双(4-氯苄基)-2-甲基-5-(甲氧基)-1H-吲哚的5:1混合物，以69%的产率合成出1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚。
向1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(174mg，0.609mmol)于二氯甲烷(2.1mL)中的室温溶液中添加三溴化硼的1M二氯甲烷溶液(2.44mL，2.44mmol)。反应物变为棕红色并于室温下搅拌1小时，然后反应完成。然后将反应物倾倒于冰上，并用二氯甲烷萃取(3×40mL)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩成略带粉色的黄褐色固体，分离出1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-醇(187mg，在此反应混合物中鉴定出未被分离的芳香族杂质)。所述混合物不经过进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.19-7.25(m,3H),6.97-7.03(m,2H),6.87(d,2H),6.66(dd,1H),6.21(s,1H),5.22(s,2H),2.33(s,3H)。
向1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-醇(185.3mg，0.682mmol)于二氯甲烷(10mL)中的0℃溶液中，添加乙酸酐(70.8μl，0.750mmol)和三乙胺(105μl，0.750mmol)，接着添加4-二甲基氨基吡啶(8.33mg，0.0680mmol)。30分钟后，添加另外的0.3当量的乙酸酐及三乙胺。30分钟后，反应完成，然后将反应物稀释于水中并用二氯甲烷萃取(3×30mL)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，从而得到蜡胶状的乙酸1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基酯与乙酸1,3-双(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基酯的5:1混合物(186mg，0.593mmol，产率为87%)。反应物不经过任何纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.24-7.26(m,2H),7.08-7.13(m,2H),6.89(d,2H),6.81(dd,1H),6.21(s,1H),5.25(s,2H),2.34(s,3H),2.31(s,3H)。
采用一般工序G，使用乙酸1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基酯与乙酸1,3-双(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基酯的5:1混合物(如上所述)以50%的产率合成出金色固体状的标题产物乙酸1-(4-氯苄基)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基氨基)-2-氧代乙酰基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.02(br.s,1H),8.14(d,1H),7.96(d,1H),7.25-7.30(m,3H),7.20(d,1H),7.15(dd,1H),6.95-7.00(m,3H),5.31(s,2H),3.96(s,3H),2.67(s,3H),2.33(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(2)
Figure BDA0000369905540001701
向乙酸1-(4-氯苄基)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基氨基)-2-氧代乙酰基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基酯(76.0mg，0.154mmol)于四氢呋喃(8mL)及水(8.00mL)中的溶液中，添加固体氢氧化锂水合物(21.7mg，0.517mmol)。1小时后，LCMS分析显示反应完成。将反应物浓缩以除去四氢呋喃，用3NHCl水溶液(0.170mL)酸化，用二氯甲烷萃取(3×30mL)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，从而得到棕褐色固体状的2-(1-(4-氯苄基)-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。检测出小量的UV失活杂质，因而使用含30至70%乙酸乙酯的己烷将产物在硅胶(Luknova40g，20mL/min)上经60分钟进行再纯化，从而得到固体状的2-(1-(4-氯苄基)-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(40.5mg，0.0900mmol，产率为58%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.01(br.s,1H),8.15(d,1H),7.69(d,1H),7.24-7.29(m,4H),7.09(d,1H),6.95(d,2H),6.81(dd,1H),5.33(s,2H),3.97(s,3H),2.68(s,3H)。
1-(4-氯苄基)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基氨基)-2-氧代乙酰基)-N,N，2-三甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺(6)
Figure BDA0000369905540001711
向1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲腈(566mg，2.02mmol)在绝对乙醇(5mL)中的浆料中添加3M氢氧化钠水溶液(3.36mL，10.1mmol)。将反应混合物在170℃下用微波加热15分钟，然后反应混合物的LCMS分析表明起始原料被完全消耗。将反应混合物稀释于水中，用乙酸乙酯(3×50mL)洗涤，且用3M盐酸水溶液酸化水层，然后用乙酸乙酯(3×50mL)进行反萃取，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩以得到棕褐色固体状的1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(350mg，1.17mmol，产率为58%)。将来自预酸化的反应混合物中的初始有机洗涤物加以浓缩，从而得到灰白色固体状的1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺(282mg，0.849mmol，产率为42%)。利用1H NMR检测出酰胺产物的纯度大约为90%，此物质不经过纯化用于随后的步骤。1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.37(s,1H),7.87(d,1H),7.24(d,2H),7.20(d,1H),6.88(d,2H),6.45(s,1H),5.31(s,2H),2.37(s,3H)。[[未观察到羧酸质子]1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.07(d,1H),7.60(dd,1H),7.24(d,2H),7.19(d,1H),6.87(d,2H),6.42(s,1H),5.40-6.20(v.br.s,2H),5.30(s,2H),2.37(s,3H)。
向氢氧化钾(160mg，2.86mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中，添加1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺(219mg，0.733mmol)，接着添加碘甲烷(0.0940mL，1.50mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜(14小时)，然后通过添加冰接着添加饱和氯化钠溶液使反应混合物猝灭。将反应混合物用二氯甲烷(3×50mL)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩以得到棕色残留物。利用硅胶色谱法(Luknova40g，20mL/min)，使用含10至60%乙酸乙酯的己烷经60分钟实现纯化，从而得到作为白色残留物的1-(4-氯苄基)-N,N,2-三甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺(139mg，0.425mmol，产率为58%)(使其在真空下固化)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.64(s,1H),7.13-7.22(m,4H),6.85(d,2H),6.35(s,1H),3.00-3.19(v.br.s,6H),5.26(s,2H),2.34(s,3H)。
采用一般工序F，从1-(4-氯苄基)-N,N,2-三甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺及草酰氯乙酯开始，以47%的产率合成白色固体状的2-(1-(4-氯苄基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸乙酯。
在-30℃下向2-甲氧基吡啶-4-胺(39.5mg，0.319mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加双(三甲基硅烷基)氨基锂的1M四氢呋喃溶液(0.299mL，0.299mmol)。将反应物搅拌5分钟，然后于-30℃下将此冷的阴离子溶液转移至2-(1-(4-氯苄基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(85.0mg，0.199mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中。将反应混合物搅拌1小时，然后添加额外的2-甲氧基吡啶-4-氨基锂的溶液(3.0当量，通过将700μL的1M双(三甲基硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液添加至79.0mg的2-甲氧基吡啶-4-胺于3mL四氢呋喃中的溶液中而生成)。将反应混合物在-30℃下搅拌1小时，然后温至室温。当达到室温时，添加T3P(在乙酸乙酯中的50%溶液，1.5mL)，且将反应混合物搅拌过夜(14小时)，然后通过添加饱和氯化铵溶液来猝灭，用二氯甲烷(3×50mL)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩至残留物。利用硅胶色谱法(Luknova25g，20mL/min)，使用含15至90%乙酸乙酯的己烷进行纯化，从而得到黄色固体状的1-(4-氯苄基)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基氨基)-2-氧代乙酰基)-N,N,2-三甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺(5.7mg，11μmol，产率为5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.00(s,1H),8.20(s,1H),8.08(d,1H),7.19-7.31(m,5H),7.09(dd,1H),6.88(d,2H),5.31(s,2H),3.90(s,3H),3.08(s,3H),3.03(s,3H),2.63(s,3H)。
2-(5-乙酰基-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(5)
采用一般工序A，从2-甲基吲哚开始，以93%的产率合成粉色固体状的2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯。
向2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯(722mg，3.32mmol)于二氯甲烷(16.6mL)中的溶液中添加乙酰氯(1.65mL，23.4mmol)，接着添加三氯化铝(1.33g，9.97mmol)。3小时后，(LCMS)观察到有大约40%转化为乙酰基化产物，然后将反应物在室温下搅拌16小时。接着将反应混合物倾倒入冰上，在二氯甲烷中稀释，然后过滤。分离各层，且将有机层用二氯甲烷(3×50mL)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩成紫色固体。利用硅胶色谱法(Luknova120g，20mL/min)，使用含10至90%乙酸乙酯的己烷经60分钟进行第一遍纯化，从而得到2-(5-乙酰基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯(混合物的质量为370mg)的2.4/1混合物。从100%乙酸乙酯中重结晶，得到黄色固体状的纯2-(5-乙酰基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯(233mg，0.638mmol，产率为19%)。将剩余的母液浓缩，并且显示是约为1:2的5-乙酰基:6-乙酰基产物混合物，并且不进行进一步的处理。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.94(br.s,1H),8.70(s,1H),7.94(d,1H),7.38(d,1H),4.02(s,3H),2.70(s,3H),2.69(s,3H)。
采用一般工序B，从2-(5-乙酰基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯、4-氯苄基氯开始，且以乙腈作为溶剂，以93%的产率合成白色固体状的2-(5-乙酰基-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.66(d,1H),7.93(dd,1H),7.28-7.31(m,3H),6.92(d,2H),5.38(s,2H),4.03(s,3H),2.68(s,3H),2.64(s,3H)。
向2-(5-乙酰基-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯(32.5mg，0.0850mmol)在甲基叔丁醚(1.5mL)及四氢呋喃(1.5mL)中的浆料中添加1M氢氧化钠水溶液(0.085mL，0.085mmol)。2小时后，除去溶剂并过滤出酮酸的固体钠盐，得到27.8mg的此中间体。将所述钠盐(27.8mg)稀释于乙腈(5mL)中。添加三乙胺(0.0590mL，0.423mmol)、2-甲氧基吡啶-4-胺(11.2mg，0.0900mmol)，然后添加T3P的50%乙酸乙酯溶液(0.202mL，0.317mmol)。搅拌2小时后，添加额外的三乙胺(59μL)及T3P溶液(202μL)并将反应物在65℃下搅拌12小时。然后使反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(3×30mL)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩至黄色/棕色的残留物。使用含20至80%乙酸乙酯的己烷在硅胶(Luknova25g，20mL/min)上经45分钟进行纯化，从而得到黄色固体状的2-(5-乙酰基-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(25.8mg，0.0540mmol，产率为64%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.38(s,1H),8.85(d,1H),8.23(d,1H),7.92(dd,1H),7.41(s,1H),7.23-7.30(m,4H),6.94(d,1H),5.40(s,2H),4.00(s,3H),2.71(s,3H),2.68(s,3H)。
(1-(4-氯苄基)-3-(2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(7)
将1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(388mg，1.29mmol)、叠氮磷酸二苯酯(0.335mL，1.55mmol)、及三乙胺(0.397mL，2.85mmol)于叔丁醇(5.6mL)中的溶液加热至回流并保持3小时，然后冷却至室温，稀释于乙酸乙酯中并经过硅藻土过滤。将滤液浓缩，然后使用5至40%的乙酸乙酯在硅胶(Luknova40g，20mL/min)上经60分钟进行纯化。分离出灰白色固体状产物1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基甲酸叔丁酯(88.4mg，0.238mmol，产率为18%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.61(br.s,1H),7.22(d,2H),6.98-7.06(m,2H),6.85(d,2H),6.41(br.s,1H),6.26(s,1H),5.23(s,2H),2.32(s,3H),1.52(s,9H)。
向1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基甲酸叔丁酯(88.4mg，0.238mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的0℃溶液中，添加碘甲烷(0.0190mL，0.310mmol)，接着添加60%氢化钠分散液(10.5mg，0.262mmol)。将反应混合物温至室温并搅拌过夜，然后稀释于水中，用二氯甲烷萃取(3×50mL)，然后用乙酸乙酯(1×50)萃取，用水(4×100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩成白色泡沫。产物1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(78.5mg，0.204mmol，产率为86%)不经过任何纯化而用于随后的步骤。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.36(br.s,1H),7.23(d,2H),7.08(d,2H),6.89(d,2H),6.29(s,1H),5.24(s,2H),3.28(s,3H),2.34(s,3H),1.43(s,9H)。
采用一般工序G，从1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯开始，以51%的产率合成浅黄色固体状的1-(4-氯苄基)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基氨基)-2-氧代乙酰基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.01(s,1H),8.14(d,1H),8.06(s,1H),7.24-7.30(m,3H),7.14-7.16(m,3H),6.96(d,2H),5.32(s,2H),3.96(s,3H),3.32(s,3H),2.69(s,3H),1.44(s,9H)。
2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-(甲基氨基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(9)
Figure BDA0000369905540001751
将1-(4-氯苄基)-3-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基氨基)-2-氧代乙酰基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(58.0mg，0.103mmol)及三氟乙酸(0.159mL，2.06mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液加热至80℃并保持20分钟，然后LCMS分析表明去保护完成。将反应混合物倾倒于冰上，且通过添加饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，用二氯甲烷(3×50mL)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，从而得到橙色固体状的2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-(甲基氨基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(32.0mg，0.0691mmol，67%)。所述物质不经过纯化，如利用1HNMR分析所显示，其纯度>95%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.99(br.s,1H),8.13(d,1H),7.48(d,1H),7.24-7.28(m,3H),7.15(dd,1H),7.03(d,2H),6.95(d,1H),6.60(dd,1H),5.29(s,2H),3.96(s,3H),3.74(br.s,1H),2.89(s,3H),2.65(s,3H)。
2-(1-((6-氯哒嗪-3-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(86)
依照J.Med.Chem.2005,48,1367-1383，以49%的产率合成3-氯代-6-(氯甲基)哒嗪。
采用一般工序E，从5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚、3-氯代-6-(氯甲基)哒嗪开始，且以DMSO作为溶剂，以50%的产率合成固体状的1-((6-氯哒嗪-3-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚。
向1-((6-氯哒嗪-3-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(300mg，1.04mmol)于二氯甲烷(10mL)中的-78℃溶液中，添加草酰氯(0.136mL，1.56mmol)，然后将所生成的反应混合物于-78℃下保持1小时，接着温至室温。将反应物浓缩至干，然后将其于二氯甲烷(10mL)中复原并冷却至-78℃。向此溶液中添加2-甲氧基吡啶-4-胺(131mg，1.05mmol)及三乙胺(0.220mL，1.56mmol)，然后将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，接着温至室温并在此温度下搅拌24小时。反应混合物的LCMS分析表明转化为预期酮酰胺的转化率低，但显示在反应混合物中存在相当大量的2-(1-((6-氯哒嗪-3-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸。因此，添加N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、三乙胺(0.730mL，5.21mmol)、2-甲氧基吡啶-4-胺(0.0660mg，0.527mmol)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(995mg，3.13mmol)以提高转化为预期酮酰胺的转化率。将混合物于室温下搅拌2小时，然后于水中稀释，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，用水(1×50mL)洗涤，用饱和氯化钠溶液(1×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩至残留物。利用硅胶色谱法(ISCO40g)，使用含5至80%乙酸乙酯的己烷实现纯化，从而得到黄色固体状的2-(1-((6-氯哒嗪-3-基)甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(98.0mg，0.210mmol，产率为20%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.08(s,1H),8.18(s,1H),7.78(s,1H),7.45(s,1H),7.26(s,1H,与CDCl3同时),7.19(d,2H),6.84(m,2H),5.89(s,2H),4.00(s,3H),3.90(s,3H),2.70(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(48)
Figure BDA0000369905540001771
向2-(1-(4-氯苄基)-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸甲酯(670mg，1.80mmol)于乙腈(10mL)中的0℃溶液中，添加氢氧化钠(72.1mg，1.80mmol)的水(4mL)溶液。将反应物在0℃下搅拌一小时，然后利用LCMS分析检测反应完成。通过添加0.5M盐酸溶液中和反应混合物直到pH值达到3，稀释于水中，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，用饱和氯化钠溶液(3×10mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，从而得到固体状的2-(1-(4-氯苄基)-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸(610mg，1.70mmol，产率为95%)。此物质不经过任何纯化而用于随后的步骤。
向氮气吹扫的2-(1-(4-氯苄基)-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸(600mg，1.68mmol)于二氯甲烷(5mL)中的-30℃溶液中，添加草酰氯(234mg，1.85mmol)。将反应物在-30℃下搅拌30分钟，然后使反应物温至室温，然后搅拌12小时。将反应混合物浓缩至干，在二氯甲烷(5mL)中复原并冷却至-30℃。向此溶液中添加三乙胺(0.326mL，2.35mmol)，接着添加2-甲氧基吡啶-4-胺(312mg，2.52mmol)，然后将反应混合物在-30℃下搅拌30分钟，接着温至室温，然后搅拌12小时。然后，将反应物稀释于水(20mL)中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，用饱和氯化钠溶液(3×10mL)洗涤，接着干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩以得到固体产物。利用硅胶色谱法(Biotage25g)，使用含20至80%乙酸乙酯的己烷实现纯化，从而得到棕色固体状的2-(1-(4-氯苄基)-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(78.0mg，0.168mmol，产率为10%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.01(br.s,1H),8.14(d,1H),8.11(d,1H),7.29(d,2H),7.24(s,1H),7.14(d,1H),6.97(d,2H),6.92(d,1H),6.69(d,1H),5.31(s,2H),3.96(s,3H),3.81(s,3H),2.67(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(3-氯苯基)-2-氧代乙酰胺(71)
向2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(3-氯苯基)-2-氧代乙酰胺(0.500g，1.07mmol)于二氯甲烷(20mL)中的-78℃溶液中，添加纯的三溴化硼(1.00mL，10.6mmol)，然后让反应混合物温至室温并在此温度下搅拌1小时。然后使反应混合物冷却至0℃，通过添加水(2mL)使其猝灭，且于0℃下搅拌15分钟。将反应混合物用水(100mL)稀释，用二氯甲烷(1×100mL)萃取并浓缩。利用硅胶色谱法，使用含15至50%乙酸乙酯的己烷实现纯化，从而得到灰色固体状的2-(1-(4-氯苄基)-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(3-氯苯基)-2-氧代乙酰胺(0.131g，0.268mmol，产率为25%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.91(m,1H),7.58(br.d,1H),7.49(d,1H),7.36(t,1H),7.31(d,2H),7.23(d,1H),7.18(br.d,1H),7.04(d,2H),6.75(dd,1H),5.46(s,2H),2.64(s,3H)。LCMS：[M-H]-实测值：452.0。
2-(5-氨基-4-氯代-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(73)
Figure BDA0000369905540001792
向2-(5-氨基-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(29mg，0.065mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的室温溶液中分批添加N-氯丁二酰亚胺(20mg，0.15mmol)(每小时添加一次，经7小时)。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(3×5mL)、接着用饱和氯化钠溶液(3×5mL)连续洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩至残留物。利用硅胶色谱法，使用含20至80%乙酸乙酯的己烷经20分钟实现纯化，从而得到黄色固体状的2-(5-氨基-4-氯代-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(17.9mg，0.0370mmol，产率为54%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.96(br.s,1H),8.12(d,1H),7.27(d,2H),7.22(d,1H),7.17(dd,1H),6.95(d,1H),6.93(d,2H),6.70(d,1H),5.24(s,2H),3.96(br.s,2H),3.94(s,3H),2.76(s,3H)。LCMS：[ES]+实测值：484.0。
2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(38)
Figure BDA0000369905540001801
向5-溴代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.00g，10.2mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中，添加25重量%的甲醇钠的甲醇溶液(46.4mL，203mmol)，接着添加溴化亚铜(2.91g，20.3mmol)。将反应混合物加热至140℃并保持2.5小时，然后冷却至室温并浓缩以除去大部分的N,N-二甲基甲酰胺。添加水(100mL)，接着添加碳酸氢钠饱和水溶液(20mL)。将混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩至残留物。利用硅胶色谱法(Biotage)，使用含0至50%乙酸乙酯的己烷经60分钟实现纯化，从而得到绿色固体状的5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.680g，4.59mmol，产率为45%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.90(br.s,1H),8.10(m,1H),7.46(m,1H),7.33(m,1H),6.44(m,1H),3.89(s,3H)。
向5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(670mg，4.52mmol)、及苄基三丁基溴化铵(70.5mg，0.226mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中添加粉末状的氢氧化钠(561mg，14.0mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后分批添加4-甲基苯-1-磺酰氯(991mg，5.20mmol)。将混合物于0℃下搅拌15分钟，然后温至室温并搅拌2小时，用甲苯萃取(2×50mL)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将粗产物在***中研碎，并过滤，从而得到固体状的化合物5-甲氧基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.21g，4.01mmol，产率为89%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.15(s,1H),8.05(m,2H),7.66(m,1H),7.25-7.30(m,3H),6.51(m,1H),3.83(s,3H),2.35(s,3H)。
向5-甲氧基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.20g，3.97mmol)于四氢呋喃(25mL)中的-60℃溶液中，添加2M二异丙基氨基锂的四氢呋喃/乙苯/甲苯溶液(3.97mL，7.94mmol)。将反应混合物在-60℃下搅拌30分钟，然后添加碘甲烷(0.298mL，4.76mmol)，然后使反应混合物温至室温。在升温时，将反应物倾倒入冰水中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，用水(3×50mL)、饱和氯化钠溶液(3×50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。利用硅胶色谱法(Biotage)，使用含0至50%乙酸乙酯的己烷实现纯化，从而得到5-甲氧基-2-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.550g，1.74mmol，产率为44%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.08(s,1H),7.96(d,2H),7.26(m,2H),7.16(m,1H),6.20(s,1H),3.83(s,3H),2.69(s,3H),2.35(s,3H)。
将5-甲氧基-2-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.14g，3.60mmol)和氢氧化钠(14.4g，360mmol)于甲醇(70mL)和水(70mL)中的溶液加热至80℃并保持30分钟，然后冷却至室温，倾倒入冰水中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤(3×50mL)，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，从而得到固体状的5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.550g，3.39mmol，产率为94%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.48(b,1H),7.97(m,1H),7.33(m,1H),6.10(m,,1H),3.89(s,3H)2.49(s,3H)。所述物质不经过任何纯化而用于随后的步骤。
采用一般工序D，从1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶开始，以55%的产率合成黄色固体状的2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):9.13(br.s,1H),8.10-8.17(m,3H),7.25-7.27(m,3H),7.14(d,1H),7.06(m,2H),5.55(s,2H),3.96(s,3H),3.93(s,3H),2.70(s,3H)。
采用一般路线2，从甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶开始，合成出固体状的2-(1-(4-氯苄基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.02(d,1H),7.69(d,1H),7.33(m,3H),7.21-7.23(m,1H),7.06(d,2H),6.56(d,1H),5.51(s,2H),3.90(s,3H),3.52(s,3H),2.81(s,3H)。
2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苄基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(39)
Figure BDA0000369905540001821
依照一般路线2，合成出2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苄基)-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺。除此之外，依照一般工序G还获得中间体中的一种。
采用一般工序E，从5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚、1-(氯甲基)-4-(甲基磺酰基)苯开始，且以DMSO作为溶剂，以43%的产率合成固体状的5-甲氧基-2-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苄基)-1H-吲哚。LCMS：[ES]+实测值：330.19。
采用一般工序G，从5-甲氧基-2-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苄基)-1H-吲哚开始，以82%的产率合成固体状的2-(5-甲氧基-2-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸。(对此中间体实施一般工序G，得到作为产物的羧酸。观察到有痕量的预计由此一般工序产生的酮酰胺产物并且不加以分离)。LCMS[ES]+实测值：402.16。
2-(5-氨基-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(20)
Figure BDA0000369905540001831
向2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(0.182g，0.380mmol)于四氢呋喃(1.9mL)、绝对乙醇(3.8mL)及饱和氯化铵溶液(1.9mL)中的溶液中添加铁粉(0.127g，2.28mmol)。将反应混合物加热至70℃并保持2小时，然后冷却至室温，并使用乙酸乙酯作为溶剂(150mL)，经硅藻土层进行过滤。将滤液干燥(硫酸钠)并浓缩，以得到残留物。利用硅胶色谱法，使用含0至80%乙酸乙酯的己烷实现纯化，从而得到黄色固体状的2-(5-氨基-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺，产率为49%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.04(d,1H),7.44(d,1H),7.27-7.30(m,3H),7.20-7.22(m,1H),7.14(d,1H),7.00(d,2H),6.70-6.73(m,1H),5.38(s,2H),3.90(s,3H),2.57(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-5-(二甲基氨基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(17)
Figure BDA0000369905540001841
向2-(5-氨基-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(0.225g，0.501mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中，添加37%甲醛水溶液(0.056mL，0.75mmol)，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.191g，0.902mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后添加额外的三乙酰氧基硼氢化钠(0.106g)。在室温下搅拌20分钟后，LCMS分析显示反应完成，随后通过添加饱和碳酸氢钠溶液(10mL)使反应猝灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，用饱和氯化钠溶液(1×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。利用硅胶色谱法，使用含0至7%7:1乙腈:甲醇溶液的二氯甲烷经60分钟实现纯化，从而得到浅黄色固体状的2-(1-(4-氯苄基)-5-(二甲基氨基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(62.8mg，0.132mmol，产率为26%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.00(s,1H),8.13(d,1H),7.65(s,1H),7.24-7.28(m,3H),7.14(dd,1H),7.10(d,1H),6.95(d,2H),6.81(s,1H),5.31(s,2H),3.96(s,3H),2.98(s,6H),2.67(s,3H)。
2-(5-乙酰胺基-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(22)
Figure BDA0000369905540001842
向2-(5-氨基-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(0.170g，0.379mmol)于二氯甲烷(1.9mL)中的室温溶液中添加乙酰氯(0.0270mL，0.379mmol)，接着添加吡啶(0.0610mL，0.757mmol)。5分钟后，利用LCMS分析检测反应完成。然后将反应混合物浓缩，在二氯甲烷(5mL)中复原，并利用硅胶色谱法，使用含0至100%1:24三乙胺:乙酸乙酯混合物的己烷进行纯化。分离出固体状产物2-(5-乙酰胺基-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(115mg，0.235mmol，产率为62%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.18(s,1H),9.94(s,1H),8.25(d,1H),8.08(d,1H),7.48-7.52(m,2H),7.37-7.40(m,2H),7.21-7.22(m,2H),7.06(d,2H),5.54(s,2H),3.83(s,3H),3.31(s,3H),2.53(s,3H)。
2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-乙烯基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(27)
Figure BDA0000369905540001851
向2-(5-溴代-1-(4-氯苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(0.141g，0.275mmol)于四氢呋喃(0.99mL)和水(0.11mL)中的溶液中添加碳酸铯(0.269g，0.825mmol)、氯化钯(II)(0.975mg，5.50μmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(0.037g，0.28mmol)、及三苯基膦(4.3mg，0.016mmol)。用氮气吹扫反应混合物并且加热至85℃并保持1小时，然后冷却至室温，并使用二氯甲烷作为溶剂(75mL)，经过硅藻土进行过滤。将滤液干燥(硫酸钠)并浓缩至残留物。利用硅胶色谱法，使用含0至20%甲醇的二氯甲烷实现纯化，从而得到黄褐色固体状的2-(1-(4-氯苄基)-2-甲基-5-乙烯基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(0.0700g，0.152mmol，产率为55%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.03(s,1H),8.22(s,1H),8.15(d,1H),7.37(dd,1H),7.24-7.29(m,3H),7.15-7.19(m,2H),6.95(d,2H),6.85(m,1H),5.75(d,1H),5.36(s,2H),5.22(s,1H),3.96(s,3H),2.69(s,3H)。
2-(5-氨基-1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(65)
Figure BDA0000369905540001861
向2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(30.0mg，0.0630mmol)于四氢呋喃(1.0mL)、绝对乙醇(2.0mL)及饱和氯化铵溶液(1.0mL)中的溶液中添加铁粉(41.9mg，0.750mmol)。将反应混合物加热至70℃并保持1小时，然后冷却至室温，稀释于乙酸乙酯(10mL)中，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩，从而得到固体状的2-(5-氨基-1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(25.0mg，0.0561mmol，产率为89%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.91(br.s,1H),8.49(d,1H),8.08(d,1H),7.48(d,1H),7.45(d,1H),7.20(d,1H),7.07(d,1H),6.97(d,1H),6.61(d,1H),6.56(d,1H),5.33(s,2H),3.89(s,3H),2.62(s,3H)。
2-(1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-5-(二甲基氨基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(66)
Figure BDA0000369905540001871
向2-(5-氨基-1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(25mg，0.056mmol)于1,2-二氯乙烷(3mL)中的溶液中，添加37%的甲醛水溶液(6.3μL，0.083mmol)，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(21.2mg，0.100mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后添加额外的三乙酰氧基硼氢化钠(12mg)。在室温下搅拌20分钟后，利用LCMS分析显示反应完成，随后通过添加饱和碳酸氢钠溶液(10mL)使反应猝灭，稀释于乙酸乙酯(10mL)中，用饱和氯化钠溶液洗涤(3×10mL)，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。利用硅胶色谱法(Biotage，4g)，使用含50至100%乙酸乙酯的己烷实现纯化，从而得到黄色固体状的2-(1-(4-氯苄基)-5-(二甲基氨基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-氧代乙酰胺(20.0mg，0.0420mmol，产率为75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.05(br.s,1H),8.55(d,1H),8.13(d,1H),7.63(d,1H),7.54(d,1H),7.24(d,1H),7.16(d,1H),7.10(d,1H),6.81(d,1H),6.66(d,1H),5.39(s,2H),3.96(s,3H),2.96(s,6H),2.67(s,3H)。LCMS：1.10min,[ES]+实测值：477.94。
生物学测定：
实施例5：使用大鼠和人脑匀浆的FAAH抑制测定：
如本文所述，测量化合物在人全细胞以及人和啮齿动物脑匀浆中抑制FAAH的能力。
A.FAAH大鼠脑膜(RBM)匀浆制备
用异氟烷麻醉成年大鼠(Charles River CD株系，雌性，200g)并快速去头。迅速移出每个大脑并在冰上的试管(每管中有3个大脑)中冷却。将约25mL的“均质化缓冲液”(20mM HEPES缓冲液，pH7.0，含1mM MgCl2)添加至15至20g的大脑中。使用Omni GLH均质机(Omni International,Marietta,Georgia)在冰上对大脑进行均质化持续1分钟。然后，将所述匀浆转移至3个离心管中，并于4℃下以36,500g离心20分钟。丢弃上清液，并将各沉淀重悬于25mL均质化缓冲液中。对重悬的物质再次离心(36,500g，4℃下20分钟)。通过重悬于10mL的均质化缓冲液中来将沉淀合并，并在37℃水浴中孵育15分钟。然后将各管置于冰上5分钟，接着于4℃下以36,500g离心20分钟。丢弃上清液，然后将膜沉淀重悬于40mL“重悬缓冲液”(50mMTris-HCl缓冲液，pH7.4，含有1mM EDTA和3mM MgCl2)中。进行Bradford蛋白质测定，以测定蛋白质浓度。将蛋白质等分到各自含有约400μL的旋盖冻存管中，在液氮中速冻并保存于-80℃直到用于测定。采用相似的方案自小鼠获得脑膜匀浆。
B.FAAH人脑膜(HBM)匀浆制备
来自3名人供体(2名女性、1名男性；63-85岁)的大脑皮质组织(ABS，Inc.)被事先收集并在4小时的验尸间隔内在液氮中速冻。组织被保存在-80℃下。对于所限定清单的感染原，血清学检测呈阴性。如下所述对脑皮质样品(由3名供体获取相等的量，汇集为总量10g)进行均质化。
由专门人员依照针对处理生物有害物质的“疾病控制中心二级生物安全(Centers for Disease Control Biosafety Level2(BL-2))”规程，在BL-2认证的实验室中对所有组织样品进行处理。将脑组织解冻在在冰冷却的20mM HEPES(pH7.0)，1mM MgCl2的均质化缓冲液中。每克组织使用大约4mL的缓冲液。在冰冷却的研钵内在缓冲液中用研杵对人脑组织进行均质化。在4℃下以36,500×g将匀浆离心20分钟。丢弃上清液。如前所述，使沉淀重悬于冰冷却的均质化缓冲液中，并在其中进行均质化。给各试管加盖并直立置于37℃水浴中孵育15分钟，接着在冰上孵育5分钟。如前对各管进行离心。利用冰冷的重悬缓冲液(50mM Tris-HCl缓冲液，pH7.4，含有1mM EDTA和3mMMgCl2)使脑膜微粒体沉淀重悬。利用BioRad蛋白质测定试剂盒(BioRad)测定脑微粒体悬浮液中的蛋白质浓度。将蛋白质等分，并以每份0.2mL的量在液氮中速冻，在-80℃下保存直到使用。
C.FAAH活性测定
利用Omeir等(1995Life Sci.56:1999)和Fowler等(1997J.Pharmacol.Exp.Ther.283:729)的方法的修改版本，使用上述示例性化合物中的某些，在本文所述的个别匀浆(大鼠脑、小鼠脑或人脑)中测定FAAH活性。对大鼠脑膜(RBM)匀浆中的FAAH活性的测定来说，在测试化合物存在和不存在下，将RBM匀浆(7μg蛋白质，在最终体积为20μL的10mMTris中，pH6.5)与180μL的由以下组成的混合物相混合(媒介物为DMSO，最终浓度为1%)：2.0μM未标记的***素(AEA)、0.03μCi放射标记的***素[乙醇胺1-3H](40-60Ci/mmol；产品编号ART-626，American Radiolabelled Chemicals,St.Louis,MO)、1mg/mL牛血清白蛋白(无脂肪酸的BSA，电泳级，Sigma,St.Louis,MO)、10mM Tris-HCl(pH=6.5)、以及1mM EDTA，并于37℃下孵育10分钟。将样品置于冰上以中止反应。
然后通过以下方法的任一种分离出3H-乙醇胺产物及未反应的3H-***素底物：(1)使用氯仿/甲醇萃取；或(2)使反应混合物穿过含有活性炭的玻璃纤维过滤器。通过以下操作来用氯仿/甲醇萃取样品：添加0.4mL的氯仿/甲醇(1:1v/v)，猛烈地混合样品，并利用离心分离水相与有机相。利用具淬灭校正的液体闪烁计数来测定在水相的等分试样(0.2mL)中所发现的放射性(对应于FAAH催化的3H-***素分解)。如Jonsson等(2001Br.J Pharmacol.133:1263)所述测定IC50值。可选地，使用由Wilson等所述的固相萃取法(2003Anal.Biochem.318：270)的修改版本来纯化反应物。此方法被修改如下：在将反应物在37℃下孵育10分钟并在冰上冷却之后，通过添加10μL磷酸钠溶液[0.5M(pH2.0)]来酸化反应混合物。接着，将90μL酸化反应混合物的等分试样施加至在玻璃纤维过滤器的顶上含有80μL水的活性炭(之前已如Wilson等(在上)所述用甲醇进行洗涤)上，离心，并如Wilson等(在上)之前所述对洗脱液中的放射性进行计数。
基于由Omeir等1995(1)改编的方法和由Fowler等1997(在上)的修改来测定使用人匀浆的FAAH活性。基于Wilson等2003(在上)的修改来分离3H-产物与[3H]-乙醇胺产物。在测试化合物存在和不存在下，在每孔0.2mL(最终体积)的反应缓冲液[10mM Tris(pH7)、1mMEDTA、0.1%无脂肪酸的BSA(Sigma目录号A0281)、0.5μM***素(Cayman目录号90050)、70,000dpm的***素-(乙醇胺-1-[3H])(60Ci/mmol，放射化学纯度>99%，American Radiolabeled Chemicals,Inc.，目录号ART626)]中进行FAAH测定(媒介物为DMSO，最终浓度为1%)。通过添加12.5μg脑微粒体来起始反应。在37℃下进行反应10分钟。通过将各板在冰上冷却并添加20μL的0.5M磷酸钾缓冲液(用磷酸调节pH值至2.1)来使反应终止。通过使反应混合物穿过含活性炭的玻璃纤维过滤器使[3H]-乙醇胺产物与未反应的[3H]-***素底物分离，并且如先前由Wilson等所述(在上)对洗脱液中的放射性进行计数。
表2提供使用大鼠、小鼠及人脑匀浆FAAH测定测试的某些化合物进行FAAH抑制的活性数据。在这些测定中，已知的FAAH抑制剂，即环己基氨基甲酸3'-(氨基羰基)联苯基-3-酯(URB597)、[1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸(吲哚美辛)及5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-1-甲酸(Ketorolac)被用作对照。
表2：FAAH抑制
本发明化合物的平均活性，表示为自人和大鼠脑匀浆中萃取的FAAH的IC50(诱发50%酶抑制所需的药剂浓度)。A=小于100nM；B=在100nM与1μM之间；C=在1μM与10μM之间；D=大于10μM。NS表示“无显著性”，意味着当与阳性对照组比较时小于30%的激动剂活性。ND表示“未测定”。
Figure BDA0000369905540001911
Figure BDA0000369905540001921
Figure BDA0000369905540001931
实施例6：全细胞***素水解测定：
使用先前公开的方法(Maccarone等,1998JBiol.Chem.273:32332和Bisogno等,1997JBiol.Chem.272:3315)测定全细胞中的FAAH活性。除Maccarone等和Bisogno等所述的细胞系外，MCF7(ATCC名称HTB-22)及T84(ATCC名称CCL-248)细胞系也用于这些测定中。
A.用人FAAH-1进行的HeLa细胞转染
通过用Bg1II(New England Biolabs)进行消化而使人FAAH-1的cDNA表达克隆(在pcDNA3v载体上)(基因库登陆号U82535；获自Benjamin Cravatt,Scripps Research Institute,La Jolla,California)线性化并用磷酸钙将其转染至人HeLa细胞(ATCC目录号CCL-2)中。选择HeLa细胞系作为宿主，这是因为其不表达FAAH或未呈现FAAH活性。由此所有后续活性均可归因于转染基因。转染后，利用单克隆纯化将稳定的HeLa来源克隆(命名为5c5)分离并在含有10%胎牛血清(FBS)、2mM L-谷氨酰胺、及0.5mg/mL G-418(Sigma目录号G5013)的改良Eagles培养基(MEM；VWR目录号45000-300)中进行扩增和维持。
B.FAAH全细胞活性测定
将克隆5c5(50,000个细胞，在150μL中)接种于96孔板中并孵育过夜(5%CO2，37℃)。小心地用180μL的含有15mM HEPES(pH7.4)和0.1%无脂肪酸的BSA(Sigma目录号A0281)的DMEM/F12培养基(VWR目录号45000-350)来置换培养基。然后，将2μL100×所需最终浓度的本文所述的某些示例性化合物溶解于DMSO中，添加至含有细胞的各孔中，将各板在37℃下孵育10分钟。接着，将20μL的混有8μCi的***素-(乙醇胺-1-[3H])(American Radiolabeled Chemicals,Inc.，目录号ART626)的5μM***素(Cayman目录号90050)添加至细胞中，并将各板在37℃下再孵育15分钟。通过将板在冰上冷却并添加20μL的0.5M磷酸钾缓冲液(用磷酸调节pH至2.1)来终止反应。
将酸化的反应物转移入每孔含25μL炭(中性活性炭，FisherScientific目录号C170-500)的96孔过滤板(0.25mL容量/孔，1.2微米的玻璃纤维预过滤器装填在0.65微米孔径的PVDF膜上，Millipore目录号MSFCN6B50)中。在测定之前，对木炭进行测量并利用铝制96孔柱装载装置(Millipore目录号MACL09625)将其装载在板上。利用离心对准框(centrifuge alignment frame)(Millipore目录号MACF09604)将过滤板装配在空的96孔板(Costar)上方，以便允许收集接收板中的滤液。通过650×g离心10分钟，用甲醇对炭玻璃纤维过滤板进行预洗涤。接着，将80μL水添加至预洗涤的96孔炭过滤板的孔中。然后，将90μL酸化的反应混合物添加至炭板的各孔内的水中。如上对样品进行离心。底物保持结合于炭上，而所形成的[3H]-乙醇胺产物流过并被转移至含闪烁混合液的微孔板中，且在微孔板闪烁计数器(Perkin-Elmer Microbeta)中进行定量。一式三份进行无细胞或细胞仅用DMSO处理的对照反应并且将其用以限定背景(无细胞)和100%活性(单独DMSO)。
在减去背景放射性后，数据表示为相对于100%活性的抑制百分比并且使用GraphPad Prism软件(GraphPad Software Inc)将其与非线性回归曲线拟合。由所生成的剂量-反应曲线计算IC50值，所述曲线在顶部与底部分别约束至100%与0%。将数据汇总于表3。
表3：全细胞活性表
A=小于100nM；B=在100nM与1μM之间；C=在1μM与10μM之间；D=大于10μM。NS表示“无显著性”，其意味着当与阳性对照组比较时小于30%的激动剂活性。ND表示“未测定”。
化合物编号 人FAAH全细胞IC50
1 A
2 A
3 A
4 C
5 A
6 B
7 B
8 A
9 A
10 A
11 A
12 A
13 A
14 A
15 A
16 A
17 A
18 A
19 A
20 A
21 A
22 A
23 A
24 B
25 B
26 A
27 A
28 A
29 A
30 A
31 A
32 A
33 A
34 A
35 A
36 A
37 A
38 A
39 C
40 A
41 A
42 A
43 A
44 A
45 A
46 A
47 A
48 A
49 A
50 C
51 B
52 B
53 A
54 A
55 A
56 B
57 A
58 A
59 A
60 A
61 A
62 A
63 A
64 A
65 A
66 A
67 A
68 A
69 A
70 A
71 A
72 A
73 A
74 A
75 A
76 A
77 A
78 A
79 A
80 A
81 A
82 A
83 B
84 A
85 A
86 A
87 A
88 A
89 A
90 A
91 A
92 A
93 A
94 A
95 A
96 A
97 A
98 A
99 A
100 A
101 A
实施例7.人CB1***素受体测定
结合测定是用来表征所公开的化合物和组合物的潜在CB1受体结合亲和力。
A.CB1克隆
在载体pcDNA3.1+中表达的人CB1的cDNA表达克隆(hCB1，基因库登陆号AY225225)是购自UMR cDNA Resource Center,Rolla,MO(hCB1的克隆ID CNR01L000)。
B.稳定和瞬时转染
建立重组表达hCB1的稳定的HEK-293来源的细胞系。简言之，根据生产商方案，使用脂质体转染剂(Lipofectamine)2000(Gibco，目录号11668-019)将克隆hCB1(CNR1L)转染入人胚胎肾细胞(HEK-293)中。通过单克隆纯化分离出转染的克隆并且使用全细胞，3H-CP55,940放射配体结合测定对克隆就受体表达进行筛选。HEK-293稳定细胞被维持在含有10%胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺及0.5mg/mL G-418的杜尔贝科氏(Dulbecco)改良型伊格斯(Eagles)培养基(DMEM)中。
C.人CB1***素受体放射配体结合测定
如下从转染的细胞中分离出膜。将单层培养细胞用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤两次。将细胞刮入含完全混合液蛋白酶抑制剂(completecocktail protease inhibitors)(Roche，目录号11697498001)的20mMHEPES(pH7.4)、10mM EDTA中，并用电动机械探针均质机(OmniGLH；探针G7-195S)在7000rpm下进行均质化40秒。在4℃下以1000×g将匀浆离心10分钟。收集上清液并以40,000×g离心1小时。然后将上清液倒出，并将所生成的沉淀重悬于具有完全混合液蛋白酶抑制剂的20mM HEPES(pH7.4)、5mM MgCl2、1mM EDTA、10%蔗糖中。通过Bradford蛋白质测定，使用牛血清白蛋白(BioRad目录号500-0006)作为标准来测量膜悬浮液的蛋白质浓度。用最终缓冲液调节膜悬浮液的蛋白质浓度至5到10mg/mL的范围内，并将其储存在-80℃下直到进一步使用。
D.***素受体放射配体结合测定
放射配体结合测定是通过以下操作来进行的：将由表达重组人***素受体CB1的HEK-293细胞所制备的膜(2-10μg蛋白质)在室温下与0.5nM***素受体激动剂、[3H]-CP55,940(Perkin Elmer，目录号NET1051)在0.2mL的结合缓冲液(50mM Tris-HCl(pH7.5)、5mMMgCl2、2.5mM EDTA)及0.1%无脂肪酸的牛血清白蛋白(Sigma目录号A0821)中孵育90分钟。将使用MilliporeFB过滤板(目录号MADVNOB)的快速过滤技术和具有真空吸入的过滤装置(Millipore***目录号MAVM0960R)用于收集并冲洗标记的膜(用0.2mL冷却结合缓冲液冲洗8次)。在闪烁计数器(Perkin Elmer Microbeta仪器)中用0.05mL液体闪烁剂(UltraGold MV，PerkinElmer目录号6013159)对结合到过滤器上的放射性进行计数。在未标记的1μM CP55,940(Sigma Aldrich，目录号C1112)存在下，对非特异性结合进行测定。利用GraphPad Prism(GraphPad软件,Inc.San Diego,CA)对结合数据进行分析。将以阳性对照组的百分比表示的数据汇总于表4。
表4：人CB1***素受体活性表
A=小于25%；B=在25%与50%之间；C=在50%与75%之间；D=大于75%。
Figure BDA0000369905540001991
Figure BDA0000369905540002011
在一些实施方案中，本发明的化合物呈现对CB1受体的降低的结合亲和力。在一些实施方案中，本发明的化合物当与其它已知的FAAH抑制剂相比时呈现对CB1受体的降低的结合亲和力。在一些实施方案中，本发明的化合物当与具有类似结构的其它已知的FAAH抑制剂相比时呈现对CB1受体的降低的结合亲和力。
在一些实施方案中，本发明的化合物相对于对CB1受体的结合，展示对FAAH结合的增加的选择性。
实施例8.非临床安全概况测定
化合物的安全概况可以在啮齿动物和非啮齿动物的非临床毒理研究中进行评估。经由适当途径(例如口服、肌肉内、静脉内)每天1次向雄性和雌性动物施用在媒介物中的测试化合物(例如)持续连续14或28天。额外动物仅接受媒介物并用作媒介物对照组。在研究的生命部分过程中，对每只动物进行以下评估：临床观察、体重及饲料消耗的变化、眼科及临床病理学(血液学、临床化学、凝血)参数。在啮齿动物中，在各剂量水平的测试化合物下，对单独的动物组进行用于全身暴露测定的毒代动力学评估。在非啮齿动物中，对用于毒性评估的相同动物进行毒代动力学评估。额外的动物组可被包括在内以评价来自任何研究发现的恢复。在给药及恢复期的结束时，进行验尸检查并对器官称重、作出肉眼及微观评估。适当时，利用统计分析将结果与媒介物对照值进行比较。结果用于确定测试物质中未观察到不良效应的水平(NOAEL)及毒性概况。
实施例9.hERG相关的化合物毒性
人以太-a-gogo相关(hERG)离子通道编码心脏中的内向整流电压门控钾离子通道(inward rectifying voltage gated potassium channel)，并且在心脏动作电位的复极化期间发挥主要作用。已明确的是，所述离子通道的阻断可能导致潜在的致死性心律失常。hERG临床前安全数据经常被管理机构用于阐明某些组合物的毒性概况。测试表1的所公开化合物抑制hERG离子通道的能力。
hERG测试方法
a.hERG-CHO培养条件
培养基组分包括：含有GlutaMAXTM(Invitrogen，目录号31765)、胎牛血清、Certified(Invitrogen，目录号16000-044-未热活化)、以及选择性抗生素(Invitrogen，目录号10131-027)的F12营养混合物(Ham)。
将一小瓶的冷冻细胞以1.62×106个细胞在具有40mL预升温的完全培养基的T150烧瓶(BD Falcon355001)中解冻。在轻轻地更换培养基之前，将细胞于37℃下，在5%CO2中培养4小时。在此时间点显示有99%的细胞附着。
在解冻后24小时时更换烧瓶中的培养基，对细胞进行成像，更换培养基，并返回至孵育器中。此时，细胞显得健康并有约25%在烧瓶中汇合。通常在解冻后根据以下时间间隔和密度对细胞进行传代24-48小时。在测定前，将细胞在30℃下孵育48小时。
孵育间隔 细胞/T150用于传代 总细胞产量/T150
48小时 1.4×106 10.6×106
72小时 0.4×106 9.7×106
b．hERG电压测试条件
使用自动膜片钳装置(patch clamp apparatus)(Ion WorksHT)，将三脉冲方案通过从-80mV的保持电位逐步增至+40mM持续2秒以激活hERG通道来实施。然后，使膜电压逐步返回至-50mV持续2秒，以在返回至保持电位并持续1秒前诱发尾电流。此续发事件被再重复两次。此电压方案是在药物前(前化合物)和在药物存在下600秒后(后化合物)实施。
通过测量逐步至-50mV的第三次脉冲的最大电流(即向外hERG尾电流的峰值)与在激活任何hERG电流前即刻所测量的电流之间的差值计算出hERG尾电流的振幅。所述参数是在药物中的600秒孵育之前(前尾电流振幅)和之后(后尾电流振幅)进行评定。为了评定由测试化合物所产生的阻断量，首先利用IonWorksTM软件对数据进行过滤以排除紧密电阻小于50MOhm的任何细胞。然后，将剩余数据输出至excel兼容数据文件中并且仅对尾电流大于250pA的电流进行分析。对于各药物及对照，计算第三次脉冲的后/前尾电流振幅的比率，并表示为抑制百分比。以阳性对照百分比表示的数据汇总于表5。
表5：hERG通道的抑制%
A=小于25%；B=在25%与50%之间；C=在50%与75%之间；D=大于75%；ND表示“未测定”。
Figure BDA0000369905540002031
Figure BDA0000369905540002041
Figure BDA0000369905540002051
在一些实施方案中，本发明的化合物呈现对hERG通道的降低抑制。在一些实施方案中，本发明的化合物当与其它已知的FAAH抑制剂比较时，呈现对hERG通道的降低抑制。在一些实施方案中，本发明的化合物当与具有类似结构的其它已知的FAAH抑制剂比较时，呈现对hERG通道的降低抑制。
实施例10.药物动力学研究
进行药物动力学研究以测定向大鼠口服施用的所公开化合物的吸收和分布概况。
a.化合物施用和血液制备
将化合物于1%DMA/99%维生素ETPGS媒介物中进行配制。制备得到的化合物经由口服管饲(PO)来施用。在2小时的适当预治疗期之后，将大鼠用异氟烷气体麻醉。经由眼眶后眼出血将血液收集到含EDTA的试管中。在室温下，在微型离心机中以大约13,000rpm对全血离心5分钟。随后将分离得到的血浆等分移入埃彭道夫管(eppendorftube)中。样品储存于-80℃下以备分析之用。
b.FAAH血浆样品制备(KS法)
将血浆样品解冻并制备用于标准、空白及稀释的所需量的血浆。在点样之前制备稀释液。制备含有冷乙腈+0.1%甲酸及25ng/mL的FAAH抑制剂的crash溶液用作内部标准。制备在研究中的FAAH抑制剂的10、30、100、300、1000、3000、10000、30000、100000、及300000ng/mL的DMSO溶剂标准。然后，由溶剂标准生成血浆标准曲线(血浆的最终标准浓度是：0.1、0.3、1、3、10、30、100、300、1000、3000ng/mL)。将50μL的各血浆样品/稀释、标准、空白转移至96孔板中。向各孔中添加200μL的冷crash溶液。将板盖好并轻微地旋转。在4℃下以3500rpm将板离心10分钟。将200μL各上清液转移至新板中。在55℃下将板在TurboVap中在氮气下进行干燥。将各孔中的样品用100μL的30%乙腈重悬，盖好并轻微旋转。利用下述的LC/MS/MS条件及规范对孔溶液进行分析。
c.LC/MS/MS条件：
HPLC柱为使用20μL注射液的ClipeusC8，2.1×30mm，5μm，Basic8保护柱。所用移动相为移动相A：含0.1%甲酸的水、以及移动相B：含0.1%甲酸的85:10:5ACN:IPA:H2O。用于运行的流速为0.5mL/min且4分钟的总运行时间的梯度为：0.0分钟35%B；0.5分钟35%B；1.5分钟95%B；2.3分钟95%B；以及2.4分钟35%B。
表6：大鼠中在2小时时的血浆PK水平
A=小于10nM；B=在10nM与100nM之间；C=在100nM与1000nM之间；D=大于1000nM；ND=未测定。
Figure BDA0000369905540002061
Figure BDA0000369905540002071
Figure BDA0000369905540002081
在一些实施方案中，本发明的化合物呈现在血浆暴露(即吸收和分布)中的增加。在一些实施方案中，本发明的化合物当与其它已知的FAAH抑制剂比较时，呈现在血浆暴露中的增加。在一些实施方案中，本发明的化合物当与具有类似结构的其它已知的FAAH抑制剂比较时，呈现在血浆暴露中的增加。
实施例11.在多发性硬化症小鼠模型中痉挛的减轻
如先前Baker等,1990J.Neuroimmunol.28:261；Baker等2000Nature404:84；及Baker等,2001FASEBJ.15:300中所述，可在小鼠多发性硬化症的慢性复发实验性自体免疫脑脊髓炎(CREAE)模型中评价化合物的抗痉挛效果。通过在第0天和第7天在Biozzi ABH小鼠中皮下注射在弗氏完全佐剂(Freund’s complete adjuvant)中的同源脊髓匀浆来诱发CREAE。在接种后的第60天与第80天之间，一定比例的接种小鼠(大约50-60%)发生后肢痉挛。通过测量单个后肢对抗应变计而弯曲至全屈曲所需的力来评价痉挛。为了评价化合物对痉挛的效果，通过适当的途径(例如口服、腹膜内、或静脉内)给痉挛的CREAE小鼠施用选择的剂量。在给药前及化合物施用后的各时间(例如给药后第1、第2、第4及第24小时)测量痉挛。在每个给药后时间点，利用适当的统计检验(例如方差分析或配对t检验)，将对抗后肢屈曲的平均力与给药前的平均力进行比较。预期FAAH抑制剂以及其对内源性***素的增加可用来控制此动物疾病模型中的痉挛，例如参见Baker等2001在上)及Ligresti等2006Br.J.Pharmacol.147(1):83)。
实施例12.在多发性硬化症小鼠模型中的神经保护
如在Baker等1990在上；Pryce等2003Brain126:2191；及Al-Izki等2011J.Mult.Scler.Epub.1Apr中所述，可以在多发性硬化症的小鼠慢性复发实验性自体免疫脑脊髓炎(CREAE)模型中测试药剂抑制神经变性的能力。在第0天及第7天，通过在Biozzi ABH小鼠中皮下注射在弗氏完全佐剂中的同源脊髓匀浆来诱发CREAE。在后急性缓解期期间，在第28天额外注射脊髓匀浆以诱发麻痹复发，这导致神经损害的累积。从约第28天开始，经由适当途径(例如口服、腹膜内、或静脉内)施用选择剂量的测试药剂或阴性对照剂(例如媒介物对照)，并且之后继续进行合适的时间(例如14或28天)。可以每天对临床症状及神经症状进行评分(例如，始于第11天)，并可以利用RotoRod试验来评价运动协调。在施用期结束时，将动物处死并迅速除去其脊髓。例如，使用神经丝酶联免疫吸附测定(Pryce等2003在上)来测定脊髓的神经含量。将用测试药剂治疗的动物的结果与用阴性对照剂治疗的动物的结果进行比较。基于以前的研究，预期FAAH抑制剂可用于抑制此动物模型中的神经变性(Pryce等，2003在上)。
实施例13.在纤维肌痛的动物模型中疼痛和抑郁的减轻
可以在纤维肌痛的推定动物模型(Nagakura等2009Pain146:26)中测试化合物抑制疼痛及抑郁的能力。向大鼠皮下注射利血平(1mg/kg)，每日一次连续3天，以耗尽生物胺。治疗的大鼠显现出疼痛及抑郁的症状。可以通过对后肢肌肉施加逐渐增大的压力直到引发戒断反应来评价肌肉疼痛。可以通过在后足的跖面上施加重量逐步增加的Von Frey细丝后测量后肢缩足阈值来评价触觉异常性疼痛。可以利用强迫游泳试验中的静止时间来评价抑郁。为了评价测试化合物在所述模型中的作用，在利血平治疗后大约5天，经由适当途径(例如口服、腹膜内、或静脉内)给大鼠施用选择的剂量。在化合物施用后的适当时间(例如给药后0.5、1、2、及4小时)，测量肌肉压力阈值、触觉反应阈值、及强迫游泳试验中的静止时间。利用适当的统计检验将结果与给药前的值进行比较。
实施例14：在MPTP损伤的狨猴中，FAAH抑制剂单独或与L-DOPA组合的行为效应
可以在稳定的L-DOPA诱发的MPTP损伤狨猴中测试FAAH抑制剂减轻多动症或运动障碍的能力。先前已证明L-DOPA(多巴胺前体3,4-二羟基苯丙氨酸；左旋多巴)诱导具有运动障碍及多动症的稳定的狨猴模型，参见例如,Gomez-Ramirez等(2006)Mov.Disord.21:839-846；Visanji等(2008)Mov.Disord.23:1922-1925；及Visanji等(2009)Neurobiol Dis.35:184-192)。在具有稳定的L-DOPA诱发的运动障碍和多动症的MPTP损伤的狨猴组中，可以通过监测行为反应来对FAAH抑制剂在活动度(motor activity)、帕金森氏障碍、运动障碍及精神病中的效应进行评估。
基于以前在这些动物中的剂量发现研究，L-DOPA(20mg/kg)/苄丝肼(5mg/kg)的给药可以用来引发多动症、运动障碍及精神病，这些疾病在连续的L-DOPA施用下是稳定且可再现的。可以评价FAAH抑制剂单独且对L-DOPA反应的效应。对于行为观察，可以1ml/kg的剂量体积皮下施用L-DOPA，以L-DOPA甲酯(Sigma，Canada)与苄丝肼(Sigma，Canada)组合的形式。基于其在MPTP损伤狨猴中最大程度地提高AEA、PEA及OEA的血浆水平的能力，对于所有行为观察，可以采用10mg/kg剂量的FAAH抑制剂并且以5ml/kg的剂量体积口服施用。
治疗
在行为评定之前的几天，在上午9:00对动物进行正常喂食并且使其接受L-DOPA的口服维持剂量。在下午4:00，向动物施用媒介物(口服)或FAAH抑制剂(10mg/kg，口服)。在行为评定那几天，在上午7:00-7:30之间为动物提供正常饮食。然后将所有食物从其笼中移出。水可以任意采食。在上午大约9:00，各动物接受媒介物(口服)或FAAH抑制剂(口服)。2小时后，在上午大约11:00时，动物接受媒介物或L-DOPA(皮下)治疗。在此第二治疗之后立即开始如下所述的行为评定。
为了防止口服FAAH抑制剂的先前治疗对于针对媒介物治疗的反应评价的任何混淆作用，将这些治疗的顺序在各动物中随机化。在同一动物中在行为观察之间留下最少48小时。
狨猴行为的行为评定
在最终治疗(L-DOPA，皮下)施用之后，可以立即将动物放置于含食物、水及栖木的观察笼(0.8×0.8×0.7m)中并且在6小时的实验期间不受打扰。可以利用记录的DVD连续镜头来监控行为并且由对治疗盲化的运动病症神经学家进行事后分析。行为评定的方法基本上如先前在Fox等2006Arch.Neurol.63:134；及Gomez-Ramirez等2006Mov Disord.21:839中所述。在用L-DOPA注射2-4小时后，可以独立地对L-DOPA诱发的运动障碍及精神病进行评定。在此期间，对于各10分钟的时段，可以将运动障碍及精神病按等级分为0至4；0=无；1=轻微、短暂的、很少发生，在小于30%的观察期内存在；2=中等，不妨碍正常活动，在大于30%的观察期内存在；3=明显，有时会妨碍正常活动，在小于70%的观察期内存在；4=严重、连续、取代正常活动，在大于70%的观察期内存在。对于运动障碍，可以单独地对舞蹈症和张力障碍进行分级并且给出的分数代表在任何10分钟的评定期中所观察到的最致残的运动障碍，无论是舞蹈症或张力障碍。对于精神病，可以对运动机能亢进、对非明显刺激的反应(幻想行为)、重复打扮以及刻板行为进行分级。对于此量度，给出的分数代表在任何10分钟的评定期中所观察到的四个亚评分级别的任一个的最致残级。
另外，可以使用计算机控制的被动红外传感器进行狨猴活动的定量评定，基本上如先前在Maccarrone等2003J.Neurochem.85:1018；及Visanji等2009JPharm Exp Ther328:276中所述。将含有半球形透镜(Guardall,Mississauga,ON,Canada)的单个传感器安装于在各观察笼顶部上方的1.5米处。定位传感器以便检测下面的整个笼中的运动。将信号经由RS-232输入送至计算机。采用显示于MicrosoftExcel(Microsoft,Redmond,WA)内的Proprietary Motion Detector软件(Research Electronics,Toronto Western Hospital,Toronto,ON,Canada)。在实验的整个6小时期间，记录在1分钟时段内的活动计数并且在2-4小时的峰值施用期内进行累计。
通过对在MPTP施用前(即在正常状态下)获得的同一动物每分钟的平均活动计数进行定量来对狨猴的多动进行进一步评定。计算2-4小时的相同期内的活动，并用来鉴别高活动性的分钟数(当活动高于MPTP前动物的每分钟平均值的时间)。计算出高活动计数(在高活动分钟内获得的总计数)。还计算出高活动时间(高活动分钟的数量)。
实施例15：FAAH抑制剂在大鼠中对可他金诱发(cortagine-induced)的内脏高敏感性的作用
已开发出可他金诱发的内脏高敏感性啮齿动物模型来研究化合物对内脏痛的作用。就此实验而言，将雄性Sprague Dawley(SD)大鼠(250-275g，Harlan Labs,Indianapolis,IN)保持于标准湿度及温度的条件以及12小时明/暗周期(在上午6.00亮灯)下。可以将动物分组居住并任意进食。在研究开始之前，使动物适应处理并施用治疗(口服注射器灌食及皮下注射)。在实验结束时，通过CO2气体吸入来处死动物，接着实行胸廓切开术或异氟烷麻醉，然后依照适当的得到批准的动物操作规范切下头部。
A.啮齿动物模型
在实验之日，向大鼠腹膜内注射(IP)可他金(10μg/kg，0.8ml/kg，在DMSO/聚氧乙烯蓖麻油(cremophor)/等渗盐水(1:1:8v:v:v)中。可他金是一种选择性促肾上腺皮质素释放因子受体1(CRF1)激动剂，如先前所述来制备(Rivier等2007J.Med.Chem.50:1668)，它可以粉末形式储存于-80℃下并在使用前即刻用无菌水(12.5μg/ml)制备。先前已证明所述给药导致大鼠中排便的显著增加、引起腹泻、以及结肠动力、渗透率及内脏痛的增加。(Larauche等2009Am.J.Physiol.Gastrointest.LiverPhysiol.297:G215)
B.测试化合物
FAAH抑制剂可以配制成在DMSO/聚氧乙烯蓖麻油/等渗盐水(1:1:8v:v:v)中的悬浮液。FAAH抑制剂化合物悬浮液的浓度可以为6mg/ml(剂量为30mg/kg)；2mg/ml(剂量为10mg/kg)；或者1.5mg/ml(剂量为3mg/kg)。以5ml/kg的剂量-体积向大鼠经由口服(PO)途径施用媒介物治疗。以2ml/kg的剂量体积经由皮下(SC)途径向大鼠施用FAAH抑制剂治疗。PO途径的媒介物是DMSO/聚氧乙烯蓖麻油/等渗盐水(1:1:8v:v:v)。测试试剂可以施用给用手固定的非禁食大鼠。FAAH抑制剂的施用方案涉及于腹腔内注射可他金前120分钟实施的一次递送(口服或皮下)。
C.内脏痛的测量
如先前所述(Larauche等2009在上；Ness等1988Brain Res.450:153)，使用非侵袭性压力传感器***(称作“传感器气球”)来评定内脏痛。在短暂的异氟烷麻醉下，经由肛瘘将用手术润滑剂润滑的4-5厘米的“传感器气球”(surgilube,Fougera,Melville)***成年非禁食SD大鼠。可将“传感器气球”定位于其远端距离肛外缘1厘米处并且通过将气球导管连接到尾而就地固定。单独地将大鼠置于Boolman氏笼中并且使其从麻醉及驯化中恢复。可以利用Distender Series Ilirdual barostat(G&J Electronics Inc,Toronto,Ontario)来实施结直肠手术。结直肠扩张(“CRD”)规程包括在60mmHg下的2CRD以展开气球，接着是在10、20、40及60mmHg下的2组CRD，持续时间为20秒、刺激间时间间隔为4分钟。可以在CRD之前、过程中及结束之后记录20秒的腔内结肠压力(ICP)。CRD过程中的ICP在非扩张ICP(CRD之前)上的AUC可以被记录成VRM(内脏运动反应，参见Larauche等2009,在上。为了检查压力-反应关系并且调节个体间的信号变化，可以将ICP幅值标准化为VRM反应相对于在各大鼠第1组CRD中最高值的(60mmHg)百分比。治疗前第1组CRD的VRM表示在不同扩张压力下的基线VRM并且求出各组大鼠的平均值。还可以目视观察大鼠的任何其它行为反应。
D.实验规程
可以对清醒的雄性非禁食SD大鼠在上午的相同时间实施所有实验，以避免会影响实验结果的昼夜变化。
在治疗前的连续3天内，使大鼠习惯口服管饲(一次/天)及Bollman氏笼(4h/天)。在实验日前将这些大鼠在安静的大鼠室中放置48小时，并且在训练/管饲期外不受干扰。在试验之日，在上午6:30，在送至实验室之前，可以给动物安装膨胀的气球并置于Bollman氏笼中，在其中使它们静置20分钟以便从麻醉中恢复。在20分钟恢复期结束时，在10、20、40、60mmHg下实施40分钟的基线CRD(CRD#1)并且对内脏运动反应(VMR)进行评定。在第一次CRD结束后大鼠立即接受口服管饲媒介物(DMSO/聚氧乙烯蓖麻油/等渗盐水(1:1:8v:v:v)，1.5ml)、或在媒介物中的FAAH抑制剂。2小时后，可以注射可他金(10μg/kg，在媒介物中，腹腔内)。在可他金注射后15分钟，可以实施40分钟的第二次结直肠扩张CRD(CRD#2)。在扩张结束时，在将大鼠放置回其笼中(约15分钟)前将气球移除。
通过高于基线的更高反应证明，腹腔内注射可他金的SD大鼠可以预期经历对于结直肠扩张的内脏高敏感性及内脏痛。有效的FAAH抑制剂可以防止或降低由腹腔内注射可他金所诱发的内脏高敏感性。
实施例16：在急性过敏性反应的小鼠模型中搔抓的减轻
所公开的化合物对瘙痒症(瘙痒)的作用可以使用急性过敏性反应的小鼠模型来进行评定(Sugimoto等1998Eur J Pharmacol.351:1-5；Schlosburg等2009J Pharmacol Exp Ther.329:314)。将各组小鼠(例如，C57Bl6/J株系，体重大约20-25g)用选择剂量的测试化合物或媒介物对照剂，通过适当的途径(例如，口服、腹膜内、或静脉内)施用来进行预处理。接着，在头以下的背部的最背侧点处的颈背下向各小鼠注射化合物48/80(肥大细胞脱颗粒化合物)以在受累区域引发短期搔抓行为。然后记录并分析行为。将搔抓反应追踪为注射部位及周围区域的后肢搔抓。还监测静止性(Inactivity)。为在总观察期内的特定行为(例如后肢搔抓)的总秒数进行计分，并且计算各组的平均值及平均值的标准误差。可以通过适当的统计检验(例如方差分析或配对t检验)来分析平均值之间的差异。
实施例17：在小鼠埋珠测定(Marble Burying Assay)中焦虑样行为的减轻
小鼠埋珠测定可以用于评定本文所述的化合物对强迫的焦虑样行为的作用，并且被视为强迫症模型(Deacon2006Nat Protoc.1:122；Kinsey等2011Pharmacol Biochem Behav.98:21)。将各组小鼠(例如，C57Bl6/J株系，体重大约20-25g)用选择剂量的测试化合物或媒介物对照剂，通过适当的途径(例如，口服、腹膜内、或静脉内)施用来进行预处理。为了评定埋珠行为，将各小鼠放置在用草垫填充至深度约5cm的笼中，其中大约20个弹珠(直径约10mm)被以网格样形式越过草垫的表面进行排列。在适当时间(例如大约20分钟)之后，将小鼠从笼中小心地移走并且测定埋珠的数量。计算各组小鼠的平均值及平均值的标准误差。可以通过适当的统计检验(例如方差分析或配对t检验)来分析平均值之间的差异。
实施例18：在膀胱过度活动症的大鼠模型中膀胱超敏性的降低
可以使用大鼠的乙酸诱发的膀胱超敏性模型来评定所公开的化合物对泌尿膀胱过度活动症的作用。将各组雌性大鼠(例如，Sprague-Dawley大鼠，体重大约200-250g)用选择剂量的测试化合物或媒介物对照剂，通过适当的途径(例如，口服、腹膜内、或静脉内)施用来进行预处理。在盐水或稀乙酸(例如在0.1ml/min的流率下，持续60分钟)膀胱内输注以诱发重复排尿期间在连续麻醉下测量膀胱内压图。泌尿参数如排尿反射频率和强度可以从在基线和在化合物治疗之后测量的膀胱内压图来测定。计算各组小鼠的平均值及平均值的标准误差。可以通过适当的统计检验(例如方差分析或配对t检验)来分析组平均值之间的差异。
其它实施方案
应理解，虽然本发明已结合其发明详述进行了描述，但以上描述意图说明且并非限制本发明的范围，本发明的范围是由所附权利要求书来限定。其它方面、优点及修改在以上权利要求书的范围内。

Claims (39)

1. 一种选自表1的化合物或其药学上可接受的盐；
(表1)
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。
2. 一种表1的化合物，其选自由以下各项组成的组：化合物编号13、28、29、30、31、32、33、34、40、41、43、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、75、77、79、81、82、84、85、87、88、90、94、95、96、97、98、99、100、以及101。
3. 一种表1的化合物，其选自由以下各项组成的组：化合物编号13、29、30、33、34、41、60、61、62、63、64、65、66、67、68、70、75、79、81、82、85、87、88、90、94、95、97、99、以及101。
4. 一种表1的化合物，其选自由以下各项组成的组：化合物编号13、28、29、30、32、33、34、40、41、43、60、61、64、69、70、75、77、79、81、82、84、85、87、88、90、94、95、96、97、98、99、100、以及101。
5. 一种表1的化合物，其选自由以下各项组成的组：化合物编号13、28、29、32、34、40、41、43、60、61、77、79、81、82、84、87、以及100。
6. 一种表1的化合物，其选自由以下各项组成的组：化合物编号29、34、41、77、79、81、82、以及87。
7. 一种表1的化合物，其选自由以下各项组成的组：化合物编号34、41、77、79、81、82、以及87。
8. 一种药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体、媒介物或佐剂。
9. 如权利要求8所述的药物组合物，其进一步包含至少一种额外治疗剂。
10. 如权利要求9所述的药物组合物，其中所述额外治疗剂选自由以下药物组成的组：止痛药、非甾体抗炎药物(NSAID)、***素受体激动剂、阿片受体激动剂、抗感染剂、钠离子通道阻断剂、N-型钙离子通道阻断剂、局部麻醉剂、VR1激动剂和拮抗剂、用于偏头痛的药剂、用于治疗局限性搔痒症的局部药剂、抗炎剂和/或免疫抑制剂、设计用来治疗烟草滥用的药剂(例如尼古丁受体部分激动剂和尼古丁替代疗法)、ADD/ADHD药剂、用于治疗酒精中毒的药剂如阿片样物质拮抗剂、用于减轻酒精戒断症状的药剂如苯二氮卓类及β-阻断剂、抗高血压药如ACE抑制剂及血管紧张素II受体阻断剂、肾素抑制剂、血管舒张剂、用于治疗青光眼的药剂如直接作用缩瞳剂(胆碱能激动剂)、间接作用缩瞳剂(胆碱酯酶抑制剂)或碳酸酐酶抑制剂、选择性肾上腺素激动剂、渗透性利尿剂、抗抑郁剂如SSRI、三环抗抑郁剂、多巴胺能抗抑郁剂、认知改善剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗呕吐药(例如5HT3拮抗剂)、神经保护剂、正在研究中的神经保护剂、抗精神病药物、用于多发性硬化症的药剂、疾病调修性抗风湿药物(DMARDS)、生物反应调节剂(BRM)、COX-2选择性抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、PDE4抑制剂、皮质类固醇、组胺H1受体拮抗剂、组胺H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂、白三烯拮抗剂、5-脂肪氧合酶抑制剂、烟碱型乙酰胆碱受体激动剂、P2X3受体拮抗剂、NGF激动剂和拮抗剂、NK1和NK2拮抗剂、NMDA拮抗剂、钾离子通道调控剂、GABA调控剂、抗癌剂如酪氨酸激酶抑制剂、抗高脂血症药、食欲抑制剂、抗糖尿病药物如胰岛素、GI(胃肠道)药剂、以及血清素能和去甲肾上腺素能调控剂。
11. 一种用于治疗或预防疼痛的方法，其包括向有需要的患者单独或以组合疗法施用治疗或预防上可接受剂量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8至10中任一项所述的药物组合物。
12. 根据权利要求11所述的方法，其中所述疼痛为慢性疼痛、急性疼痛、围手术期疼痛(例如与手术有关)、手术后疼痛(例如与矫形手术、妇科手术、腹部手术、切开术、口腔手术有关)、内脏痛、腹痛、盆腔痛、腹部不适、炎性疼痛、癌症疼痛、头痛、与咳嗽有关的疼痛、神经性疼痛、传入神经阻滞疼痛、慢性伤害感受性疼痛、牙痛(如齿痛)、骨痛、关节疼痛、肌筋膜疼痛(例如肌肉损伤、纤维肌痛)、与纤维肌痛有关的疼痛、阵痛、与损伤有关的疼痛、由外伤引起的疼痛、由过敏症引起的疼痛、由皮炎引起的疼痛、由免疫缺陷引起的疼痛、由霍奇金氏病引起的疼痛、由重症肌无力引起的疼痛、由肾病综合征引起的疼痛、由硬皮病引起的疼痛、由甲状腺炎引起的疼痛、中枢神经及外周神经通路介导的疼痛、与损伤或年龄有关的疼痛、月经痛、神经源性疼痛、痛经、偏头痛、异常性疼痛、痛觉过敏、背痛、由炎症引起的疼痛(例如关节炎、骨关节炎、脊椎炎、类风湿性关节炎、克罗恩氏病及肠易激综合征)以及与烧伤有关的疼痛。
13. 一种用于治疗或预防自体免疫病症的方法，其包括向有需要的患者单独或以组合疗法施用治疗或预防上可接受剂量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8至10中任一项所述的药物组合物。
14. 根据权利要求13所述的方法，其中所述自体免疫病症选自由以下疾病组成的组：斑秃(还称为全身性硬化症(SS))、淀粉样变性、肌萎缩性侧索硬化症、僵直性脊椎关节炎、僵直性脊椎炎、抗磷脂综合征、自体免疫艾迪生氏病、自体免疫溶血性贫血、自体免疫肝炎、自体免疫内耳病(AIED)、自体免疫淋巴增生性综合征(ALPS)、自体免疫血小板减少性紫癜(ATP)、***、心肌病、乳糜性疱疹样口炎性腹泻；慢性疲劳免疫功能障碍综合征(CFIDS)、慢性炎性脱髓鞘多发性神经炎(CIPD)、瘢痕性类天疱疮、冷凝集素病、***疾病、肢端硬皮综合征、克罗恩氏病、恶性萎缩性丘疹病、幼年型皮肌炎、盘状红斑狼疮、原发性混合型冷凝球蛋白症、纤维肌痛-纤维肌炎、移植物抗宿主疾病、移植排斥、格雷夫斯氏病，格林巴利综合征、桥本氏甲状腺炎、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病、胰岛素依赖型糖尿病、幼年型慢性关节炎(斯蒂尔氏病)、幼年型类风湿性关节炎、红斑狼疮、梅尼尔氏病、多发性硬化症、重症肌无力、恶性贫血、结节性多动脉炎、多软骨炎、多腺体综合征、风湿性多肌痛、多发性肌炎和皮肌炎、原发性无丙种球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、雷诺氏现象、反应性关节炎、雷德氏综合征、风湿热、类风湿性关节炎、类肉瘤病、硬皮病(进行性全身性硬化症(PSS)、修格兰氏综合征、僵人综合征、全身性红斑狼疮、高安氏动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、溃疡性结肠炎、未分化型脊椎关节炎、葡萄膜炎、白斑病、以及韦格纳肉芽肿。
15. 一种用于治疗或预防伴有炎性过程的疾病状态或适应症的方法，其包括向有需要的患者单独或以组合疗法施用治疗或预防上可接受剂量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8至10中任一项所述的药物组合物。
16. 根据权利要求15所述的方法，其中伴有炎性过程的所述疾病状态或适应症选自由以下疾病组成的组：
肺病，如哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎、肺气肿、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、饲鸽者病、农民肺、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘包括过敏性哮喘(异位性或非异位性)以及运动诱发的支气管收缩、职业性哮喘、病毒或细菌性哮喘恶化，其它非过敏性哮喘及“幼儿喘息综合征”、尘肺病包括铝尘肺、炭末沉着症、石棉肺、石末肺、睫毛脱落、铁尘肺、硅肺病、烟草尘肺病及棉屑沉着病；
风湿性疾病、自体免疫疾病、肌肉骨骼疾病如所有形式的风湿性疾病，尤其是类风湿性关节炎、急性风湿热、风湿性多肌痛、反应性关节炎、风湿性软组织疾病、其它起因的炎症性软组织病、退化性关节疾病中的关节炎症状(关节病)；肌腱炎、滑囊炎、骨关节炎、外伤性关节炎、痛风(代谢性关节炎)；任何起因的胶原病(例如，全身性红斑狼疮、硬皮病、多发性肌炎、皮肌炎、修格兰氏综合征、斯蒂尔氏病、费尔蒂综合征)、骨质疏松症以及其它骨吸收疾病；
过敏性疾病，包括所有形式的过敏性反应(例如过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、寄生虫感染、血管神经性水肿、花粉热、昆虫咬伤、对药物、血液衍生物、造影剂等的过敏性反应)、过敏性休克(***反应)、荨麻疹、血管神经性水肿、延迟或速发性超敏反应、以及接触性皮炎；
血管病，如结节性全身动脉炎、结节性多动脉炎、结节性动脉周围炎、颞动脉炎、韦格纳肉芽肿、巨细胞关节炎、动脉粥样硬化、再灌注损伤、心肌缺血、血栓形成、及结节性红斑；
皮肤病，如皮炎、银屑病、晒伤、烧伤、及湿疹；
肾、泌尿及胰脏疾病，如肾病综合征和所有类型的肾炎(如肾小球肾炎)、胰腺炎、膀胱炎后的膀胱反射亢进、尿失禁或***炎、尿急、膀胱过度活动症、尿频、间质性膀胱炎、和/或慢性***炎；
肝脏疾病，如急性肝细胞崩解；各种起因的急性肝炎(如由病毒、毒素、药物诱发的)以及慢性攻击性和/或慢性间歇性肝炎、与肝损伤或疾病有关的肝纤维化，包括由酒精性肝硬化、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎及原发性肝癌引起或加重的纤维化；
胃肠疾病，如溃疡、炎症性肠道疾病、局限性肠炎(克罗恩氏病)、溃疡性结肠炎、胃炎、口疮性溃疡、乳糜泻、局限性回肠炎、肠梗阻、食管炎、NSAID诱发的溃疡、非溃疡性消化不良、以及胃食管返流病；
神经变性疾病，如中风后神经变性、心跳骤停、肺旁路、外伤性脑损伤、脑缺血、发作、脊髓损伤、与多发性硬化症或类似疾病有关的神经变性、神经保护和神经发生；
眼病，如过敏性角膜炎、葡萄膜炎、或虹膜炎、结膜炎、睑缘炎、视神经炎、脉络膜炎、青光眼、以及交感性眼炎；
耳、鼻、及咽喉(ENT)部的疾病，如由接触性湿疹、感染引起的耳鸣、过敏性鼻炎、花粉热、牙龈炎、外耳道炎，及中耳炎；
进行性中枢神经***或神经疾病，如脑水肿，尤其是与肿瘤相关的脑水肿、多发性硬化症、与多发性硬化症有关的痉挛、急性脑脊髓炎、脑膜炎、急性脊髓损伤、外伤、认知障碍如痴呆、尤其是退化性痴呆，包括老年痴呆、阿兹海默氏症、帕金森氏症及库贾氏症、亨廷顿氏舞蹈症、毕克氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，血管性痴呆，包括多发梗塞性痴呆、与颅内占位性病变、感染、相关病状如HIV感染有关的痴呆，格林巴利综合征、重症肌无力、中风、各种形式的发作(如点头痉挛)、以及过动症、运动障碍；
血液疾病，如获得性溶血性贫血、再生障碍性贫血、以及特发性血小板减少症；
肿瘤疾病，如急性淋巴性白血病、霍奇金氏病、恶性淋巴瘤、淋巴肉芽肿、淋巴肉瘤、实体恶性肿瘤、结肠直肠息肉、广泛转移、其它增生性病症如糖尿病性视网膜病变及肿瘤血管发生(例如湿性黄斑变性)；
内分泌疾病，如内分泌眼病变、内分泌眼眶病、甲状腺危象、奎汶氏甲状腺炎、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病、肉芽肿性甲状腺炎、淋巴瘤性甲状腺肿、格雷夫斯氏病、I型糖尿病(如胰岛素依赖型糖尿病)；器官和组织移植以及移植物抗宿主疾病；
严重休克状态，如败血性休克、过敏性休克、及全身炎性反应综合征(SIRS)；
病毒或细菌性寄生虫感染疾病，例如AIDS及脑膜炎；以及
各种其它疾病状态或病状，包括经皮冠状动脉腔内成形术后的再狭窄、急性和慢性疼痛、动脉粥样硬化、再灌注损伤、充血性心力衰竭、心肌梗塞、热损伤、继发于外伤的多器官损伤、与血液透析有关的坏死性肠炎和综合征、白细胞去除术、粒细胞输注、类肉瘤病、牙龈炎、发热、与烧伤、扭伤或骨折有关的外伤所致的水肿、脑水肿和血管水肿、以及糖尿病如糖尿病性血管病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、后毛细血管阻力及与胰岛炎有关的糖尿病性症状(例如高血糖症、多尿、蛋白尿及亚硝酸盐和血管舒缓素尿***的增加)。
17. 一种用于治疗或预防胃肠疾病或病症的方法，其包括向有需要的患者单独或以组合疗法施用治疗或预防上可接受剂量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8至10中任一项所述的药物组合物。
18. 如权利要求17所述的方法，其中所述疾病或病症选自由以下疾病组成的组：功能性肠胃病、溃疡、炎症性肠病(IBD)、局限性肠炎(克罗恩氏病)、溃疡性结肠炎、腹泻、胃炎、口疮性溃疡、乳糜泻、局限性回肠炎、肠梗阻、功能性消化不良、憩室炎、胃肠道出血、肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、结肠炎、非溃疡性消化不良、以及胃食管返流病。
19. 一种用于治疗或预防搔痒症的方法，其包括向有需要的患者单独或以组合疗法施用治疗或预防上可接受剂量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8至10中任一项所述的药物组合物。
20. 根据权利要求19所述的方法，其中所述搔痒症为皮肤搔痒症、神经性搔痒症、神经源性搔痒症或精神性搔痒症。
21. 一种用于治疗或预防药物滥用相关症状、病症、疾病或戒断症状的方法，其包括向有需要的患者单独或以组合疗法施用治疗或预防上可接受剂量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8至10中任一项所述的药物组合物。
22. 根据权利要求21所述的方法，其中所述药物滥用相关症状、病症、疾病或戒断症状选自由药物滥用和药物戒断组成的组，其中滥用的物质包括酒精、***类、***样物质、咖啡因、***、***、幻觉剂、吸入剂、阿片样物质、尼古丁(和/或烟草制品)、***、巴比妥酸盐、苯环己哌啶(或苯环己哌啶样化合物)、镇静催眠药、苯二氮卓类、或上述物质的任意组合；并且所述戒断症状包括烟草渴求或者尼古丁依赖、成瘾、或戒断。
23. 一种用于治疗或预防精神障碍的方法，其包括向有需要的患者单独或以组合疗法施用治疗或预防上可接受剂量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8至10中任一项所述的药物组合物。
24. 根据权利要求23所述的方法，其中所述精神障碍选自由以下疾病组成的组：抑郁症(包括重度抑郁症、两极型抑郁症、单极型抑郁症、单发或复发的严重抑郁发作(例如具有或不具有精神病特征、紧张症特征、和/或忧郁症特征)、产后发作、季节性情感障碍、心境恶劣障碍(例如具有早发或晚发并且具有或不具有非典型性特征)、神经性抑郁和社交恐惧症、伴随痴呆的抑郁症、与纤维肌痛有关的抑郁症、焦虑症、精神病、社交情感障碍、和/或认知障碍)、躁狂抑郁精神病、双相情感障碍、极端精神状态如躁狂、精神***症、以及期望行为稳定的过度情绪起伏、创伤后压力症、恐慌症、强迫症、强迫障碍、刻板症、自虐及重复行为、拔毛症、精神性震颤如运动障碍、与帕金森氏症有关的运动障碍、张力障碍或痉挛、与多发性硬化症有关的张力障碍或痉挛、注意障碍如ADHD(注意力缺陷多动症)、多动、多动症、不宁腿综合征、周期性肢体运动障碍、自闭症、焦虑状态、广泛性焦虑症、冲动控制障碍(例如病态赌博、强迫性购物、***亢进)、强迫障碍、多巴胺失调综合征、广场恐惧症、以及以社交退缩为特征的行为状态。
25. 一种用于治疗或预防神经病症或神经变性病症的方法，其包括向有需要的患者单独或以组合疗法施用治疗或预防上可接受剂量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8至10中任一项所述的药物组合物。
26. 根据权利要求25所述的方法，其中所述神经病症或神经变性病症选自由以下疾病组成的组：痴呆，尤其是退化性痴呆包括老年痴呆、阿兹海默氏症、毕克氏病、亨廷顿氏舞蹈症、帕金森氏症、朊病毒病及库贾氏病及运动神经元病、血管性痴呆(包括多发梗塞性痴呆)，与颅内占位性病变、外伤、感染及相关病状(包括HIV感染)有关的痴呆；在帕金森氏症、代谢、毒素、缺氧症、维生素缺乏症中的痴呆、与老化有关的轻微认知损害、尤其是年龄相关的记忆损害；肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症、与多发性硬化症有关的痉挛、癫痫症、局部缺血、外伤性头、脑损伤、脑炎、眼损伤、中风、神经炎症、神经变性或与中风有关的脑活动下降、心跳骤停、肺旁路、外伤性脑损伤、缺氧症、低血糖症、气体中毒、药物中毒、糖尿病、水肿、脊髓损伤、脑缺血、脑梗塞、脑出血、蛛网膜下腔出血、发作或其类似疾病。
27. 一种用于治疗或预防眼病症的方法，其包括向有需要的患者单独或以组合疗法施用治疗或预防上可接受剂量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8至10中任一项所述的药物组合物。
28. 根据权利要求27所述的方法，其中所述眼病症选自由以下疾病组成的组：青光眼(如正常眼压青光眼)、与青光眼相关的眼内压视网膜炎、视网膜病变、葡萄膜炎、眼组织的急性损伤(例如结膜炎)、高眼内压、青光眼家族史、对侧眼及高度近视中的青光眼。
29. 一种用于治疗或预防食欲相关病症的方法，其包括向有需要的患者单独或以组合疗法施用治疗或预防上可接受剂量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8至10中任一项所述的药物组合物。
30. 如权利要求29所述的方法，其中所述食欲相关病症选自由以下疾病组成的组：呕吐、呕吐和恶心、食物行为问题、喂食障碍如厌食症、恶病质、消耗性病状、贪食症、肥胖症、肥胖相关病症如II型糖尿病、或高脂血症。
31. 一种用于治疗或预防妇科病症的方法，其包括单独或组合施用治疗上可接受剂量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8至10中任一项所述的药物组合物。
32. 如权利要求31所述的方法，其中所述妇科病症是由激素引起的子宫收缩、***素类诱发的肌肉收缩如早产、经期痉挛、月经不规则或痛经。
33. 一种用于治疗或预防睡眠障碍的方法，其包括单独或组合施用药学上可接受剂量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8至10中任一项所述的药物组合物。
34. 如权利要求33所述的方法，其中所述睡眠障碍选自由以下疾病组成的组：失眠症、夜惊、多梦、清醒梦、躁动不安、磨牙症、梦游症、发作性睡病、昼夜节律调节障碍、与神经病症或精神障碍或与疼痛有关的睡眠障碍。
35. 一种用于治疗或预防泌尿***病症的方法，其包括单独或组合施用药学上可接受剂量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8至10中任一项所述的药物组合物。
36. 如权利要求35所述的方法，其中所述泌尿***病症选自由膀胱过度活动症及间质性膀胱炎组成的组。
37. 根据权利要求11至36中任一项所述的方法，其中所述患者为人类。
38. 根据权利要求11至36中任一项所述的方法，其中所述患者为伴侣动物、外来动物或农畜如狗、猫、小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠、豚鼠、兔、马、猪或牛。
39. 一种抑制生物样品中的FAAH的方法，其包括使所述生物样品与根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8至10中任一项所述的药物组合物相接触。
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