CN1349423A - 包含曲马多物质和选择性cox－2抑制剂药物的组合物 - Google Patents

包含曲马多物质和选择性cox－2抑制剂药物的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1349423A
CN1349423A CN00807066A CN00807066A CN1349423A CN 1349423 A CN1349423 A CN 1349423A CN 00807066 A CN00807066 A CN 00807066A CN 00807066 A CN00807066 A CN 00807066A CN 1349423 A CN1349423 A CN 1349423A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
inhibitor
tramadol
medicine
selective cox
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN00807066A
Other languages
English (en)
Inventor
E·E·科德
R·P·马蒂内兹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceuticals Inc
3 Dimensional Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
3 Dimensional Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3 Dimensional Pharmaceuticals Inc filed Critical 3 Dimensional Pharmaceuticals Inc
Publication of CN1349423A publication Critical patent/CN1349423A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

本发明涉及到一种包含曲马多物质和选择性的COX－2抑制剂药物的组合的药物组合物,以及治疗或预防疼痛、炎症和某些神经***疾病和癌症。这种组合物具有协同作用,采用少量的每种成分并具有较小的***样副作用,例如滥用责任、耐受性、便秘和呼吸抑制。

Description

包含曲马多物质和选择性COX-2抑制剂药物的组合物
发明领域
本发明涉及到用于治疗或预防疼痛、炎症和某些的神经***疾病和癌症的药物组合物。更具体地，本发明涉及到包含曲马多物质和选择性环加氧酶-2(COX-2)抑制剂药物的药物组合物。
发明背景
美国专利3,652,589公开了一类在环烷基环上具有碱性胺基的镇痛的环烷醇取代的苯酚酯。其中专门公开了化合物(1R，2R或1S，2S)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)环己醇，通常称之为曲马多。在Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(I)，114(1978)发表了一系列的和曲马多的药理学、毒理学和临床研究有关的论文。Driessen等人，Arch.Pharmacol.，341，R104(1990)公开了曲马多通过一种即不完全是***样，也不是非***样的机理产生其镇痛的作用。第VI次关于疼痛的国际会议(1990年4月1-6日)的摘要公开了***马多是一种口服有效的纯兴奋式***样镇痛药。然而，临床经验表明曲马多不产生***样兴奋的许多典型的副作用，如呼吸抑制(W.Vogel et al.，Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(I)，183(1978))，便秘(I.Arend et al.，Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(I)，199(1978))，耐受性(L.Flohe et，al.，Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(1)，213(1978))，和滥用责任(T.Yanagita，Arzneim.Forsch.(DrugRes.)，28(1)，158(1978))。当经快速静脉注射给予50mg剂量时，曲马多可产生一定的曲马多所独具的包括发热和出汗的副作用。尽管有这些副作用，曲马多的非***样和***样活性的结合使曲马多成为一种很独特的药物。曲马多当前正作为镇痛药销售。
许多年来***样物质被用作镇痛药来治疗剧痛。然而，他们产生不希望有的副作用并因此不能被重复或高剂量给药。这些副作用的问题在文献得到充分地记载。参见，例如T.Reisine和G.Pastemak的＂Goodman and Gilman′s，The Pharmacological Basis of Therapeutics″，第9版；Hardman等人；McGraw-Hill，纽约，1996；23章；521-555页中公开了***及其同族物，如可待因、二氢可待因及羟基二氢可待因酮是表现例如呼吸抑制、便秘、耐受性及滥用责任副作用的***样兴奋式镇痛药。
为了减小***样副作用问题，已将***样物质同其它包括非***样镇痛剂的药物进行组合，使得其较低量的***样物质必定产生一个相当的止痛度。也具有产生一种协同镇痛作用的优点的某些这样的组合产物已被提出专利保护，例如，A.Takemori，Annals New York Acad.Sci.，281，262(1976)公开了***样镇痛与显示出各种效果的非镇痛药物组合的组合物，如，亚叠加作用(抑制)、叠加作用或超叠加作用。R.Taber等人，J.Pharm.Expt.Thera.，169(1)，29(1969)公开了***和***(另一种***样镇痛药)的组合物显示出一种叠加作用。美国专利4,571,400公开了二氢可待因(一种***样镇痛药)和异丁苯丙酸(一种非***样镇痛药)的组合物，当组分在一定比例内时，产生超叠加作用。还有美国专利4,587,252和4,569,937公开了其它异丁苯丙酸***样物质的组合物。A.Pircio等人，Arch.Int.Pharmacodyn.，235，116(1978)报道了一种1∶125的环丁甲二羟吗南(另外一种***样镇痛药)和扑热息痛(一种非***样镇痛药)混合物具有超叠加镇痛效果，而1∶10的混合物却不显示任何统计学上显著的超叠加镇痛效果。
非***样镇痛药的组合物也已被制备用来避免与***样物质有关的副作用，而且注意到这些组合物具有各组分需要较少而产生超叠加效果的好处。G.Stacher等人，Int.J.Clin.Pharmacol.Biopharmacy，17，250(1979)报道了非***样镇痛药的组合物如，甲苯酰吡咯乙酸(另一种NSAID)和扑热息痛可以显著地减少产生镇痛效果所要求的甲苯酰吡咯乙酸的量。另外，美国专利4,260,629公开了一种口服给药的扑热息痛和氯苯酰二甲基吡咯乙酸(一种非***样镇痛药)组合物，在特定的重量比例范围内对哺乳动物疼痛产生一种缓解超叠加的效果。此外，美国专利4,132,788公开了5-芳酰基-1-(低级)烷基吡咯-2-乙酸衍生物(非***样镇痛药)当与扑热息痛或阿司匹林组合时显示出超叠加的抗关节炎的活性。然而，已有警告不能大量的或过分长期地进行***样镇痛混合物的日常消耗和单一非***样镇痛药物的消耗。(见，D.Woodbury和E.Fingl，349页)。此外，异丁苯丙酸、阿司匹林和一些其它NSAIDs特别是如果反复使用可引起胃肠道副作用。参见，例如，M.J.S.Langman，Am.J.Med.84(Suppl.2A)：15-19，1988；P.A.Insel＂Goodman and Gilman′s，The PharmacologicalBasis of Therapeutics″，第9版；Hardman等人；McGraw-Hill，纽约，1996；27章；617-657页。
现在已经发现，曲马多也可与其它的药物如在镇痛方面显示协同作用的组合物组合使用。具体地，美国专利5,516,803公开了曲马多和非类固醇抗炎药，特别是布洛芬的组合。美国专利5,468,744公开了曲马多与羟基二氢可待因酮、可待因或二氢可待的任意的组合，美国专利5,336,691公开了曲马多与醋氨酚的组合。
花生四烯酸代谢物例如***素E2(PGE2)、***素G2(PGG2)、***素H2(PGH2)、***素I2(PGI2)和血栓烷B2(TXB2)，在炎症过程中起主要作用。已经鉴别了高选择性的COX-2抑制剂并且防止从而***素产生的化合物(Vane等人，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.38，97(1998))。此外，已经确定这样的化合物，当抑制COX-2酶时，具有镇痛和抗炎作用(Seibert等人，Proc.Natl.Acad.Sci，USA，91(12)12013(1994)。
美国专利5,994,381公开了一族作为高效选择性的COX-2抑制剂药物的杂芳恶唑化合物，具体地，化合物JTE-522(5-(4-氨基磺酰基-3-氟代苯基)-4-环己基-2-甲基恶唑)。
WO99/13799已经描述了一种包括***样镇痛药和COX-2抑制剂药的药物组合物。作为***样镇痛药被列入的曲马多要求专利保护用于描述的药物组合物。然而，仅仅是包括1∶1000比例的基于它们各自ED50值的***∶萘丁美酮组合和1∶10比例的***∶美洛昔康组合作为协同镇痛组合被公开了。
WO 98/50075描述了作为镇痛增效剂的无毒的N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗体、COX-2抑制剂药物和其它的药学上活性物质的组合。进一步地，要求专利保护作为药学活性物质的无毒的和麻醉镇痛药。要求专利保护列入的无毒镇痛药、曲马多用于描述的组合。然而，仅仅公开了作为非麻醉镇痛药增效剂的醋氨酚、阿斯匹林和布洛芬。
因此，迄今没有参考文献公开了包括中枢作用镇痛的曲马多和选择性的COX-2抑制剂药物的药物组合物，并介绍这样的组合物每个成分采用较少量时具有协同作用。更具体地，先前并未描述包括***马多和选择性COX-2抑制剂化合物5-(4-氨基磺酰基-3-氟代苯基)-4-环己基-2-甲基恶唑的组合的药物组合物。
因此，本发明的一项目的是制备一种含曲马多物质、具有改善性能的组合产品。本发明的另一项目的是制备一种含曲马多物质和选择性COX-2抑制剂药物的组合产品，其中配制好的药物组合物在每个成分使用少量时具有协同作用。本发明的另外一项目的是制备含***马多和选择性COX-2抑制剂药物5-(4-氨基磺酰基-3-氟代苯基)-4-环己基-2-甲基恶唑的组合产品，其中每个成分使用少量时该药物组合物具有协同作用，因而减小了与每个药剂有关的副作用的数量和严重程度。本发明进一步的目的是提供一种治疗和预防哺乳动物中疼痛、炎症和某些神经***疾病和癌症的方法。
发明公开
简要地，按照本发明，这里提供一种含曲马多物质和选择性COX-2抑制剂药物的药物组合物，其中曲马多物质和选择性COX-2抑制剂药物含量比例以它们各自50％的有效剂量(ED50)的分数值为基准，之间的比例是大约1∶1至大约1∶300或者大约1∶1至大约300∶1。
本发明进一步提供一种治疗和预防哺乳动物中疼痛、炎症和某些神经***疾病和癌症的方法，其中包括给予哺乳动物治疗有效量的包括曲马多物质和选择性COX-2抑制剂药物的组合的药物组合物以治疗和预防疼痛、炎症和某些神经***疾病和癌症，其中曲马多物质和选择性COX-2抑制剂药物含量比例以它们各自50％的有效剂量(ED50)的分数值为基准，之间的比例是大约1∶1至大约1∶300或者大约1∶1至大约300∶1。
进一步地，按照本发明的药物组合物是用于治疗或预防包括但不限于骨关节炎或风湿性关节炎的疼痛和炎症和某些神经***疾病和包括但不限于阿尔茨海默氏疾病、结肠癌或大肠息肉的癌症。
发明的详细描述
本发明一般涉及到包括曲马多物质和选择性COX-2抑制剂药物的药物组合物。曲马多物质是(1R，2R或1S，2S)-2[(二甲基氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)-环己醇(曲马多)的任何一种，其N-氧化物衍生物(＂曲马多N-氧化物＂)，以及其O-去甲基衍生物(＂O-去甲基曲马多＂)或者它们的混合物。它也包括各自的立体异构体、立体异构体的混合物，包括外消旋体、药学上可接受的胺的盐，例如盐酸盐，曲马多的溶剂化物和多晶形体。自Grunenthal可购得曲马多，按照通过美国专利3,652,589描述的方法制备，该文献本文一并参考。
曲马多作为游离碱，与一种氧化剂例如过氧化氢(30％)，在一种有机溶剂例如甲醇或异丙醇中，加热处理，但是优选不加热，制备曲马多N-氧化物。参见，＂Reagents For Organic Synthesis＂，1，471，Fieser &Fieser eds.，Wiley N.Y；(1 987)，B.Kelentey等人，Arzneim.Forsch.，7，594(1957)。加热条件下，反应需要大约1小时，反之不加热时反应需要大约3天。接着氧化之后，混合物以一种试剂，例如PtO2或优选Pt/C处理大约1天，以破坏过量的过氧化氢。过滤混合物，滤液蒸发之后然后在一种有机溶剂混合物例如二氯甲烷/乙酸乙酯中重结晶残余物。
曲马多作为游离碱在O-去甲基化反应条件下，例如与强碱如NaOH或KOH、苯硫酚和二甘醇(DEG)加热回流，制备O-去甲基曲马多。参见，Wildes等人，J.Org.Chem.，36，721(1971)。反应花费大约1小时，冷却之后接着在水中骤冷反应混合物。酸化骤冷混合物，以一种有机溶剂例如***萃取，碱化然后以卤化有机溶剂例如二氯甲烷萃取。接着干燥萃取物并蒸发溶剂以收得O-去甲基产物，它可接着被短路径蒸馏，转化成相应的盐，例如以酸化溶液处理(HCl/乙醇)，并由一种有机溶剂混合物如乙醇/***重结晶。
按照本发明选择性COX-2抑制剂药物是公知为选择性COX-2抑制剂药物的镇痛和抗炎剂。确定选择性的最相关的试验被认为是抑制重组的人COX-1和COX-2酶的作用。选择性地，可以采用人血液中含有的酶(JR Vane et als，Ann Rev Pharmacol Tox 38：97-120，1998)。
按照本发明的选择性COX-2抑制剂药物是那些化合物，它们抑制COX-2酶的作用至少是抑制COX-2酶比抑制COX-1酶更有效10倍至100倍。公知的高选择性的COX-2抑制剂的化合物例子是：Celebrex celecoxib(4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺)，Vioxx rofecoxib(4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮)，JTE-522(5-(4-氨基磺酰基-3-氟代苯基)-4-环己基-2-甲基噁唑)和JTE-522(5-(4-氨基磺酰基-3，5-二氟代苯基)-4-环己基-2-甲基噁唑)的二氟代同型物。这些化合物公知对治疗或预防疼痛、炎症和某些神经***疾病和癌症是有效的。
在本发明的药物组合物，组合物的选择性COX-2抑制剂药物部分可或者是单独的选择性COX-2抑制剂药物或一种或多种选择性COX-2抑制剂药物的组合。因而，如本文使用的，包括曲马多物质和选择性COX-2抑制剂药物的药物组合物包括一切的可能性。包括曲马多物质和选择性COX-2抑制剂药物作为活性成分的基于它们各自ED50分数值的协同比例的组合的药物组合物，以及制备该协同比例的制好的组合物的方法也包括在本发明之内。
按照本发明的组合物，曲马多物质和选择性COX-2抑制剂药物含量比基于它们各自ED50分数值，比例可从大约1∶1变动至大约1∶300或者，可逆的，从大约1∶1变至大约300∶1，取决于希望的结果。优选地，本发明的组合物包含大部分的曲马多物质。
包含在这些比例之内的曲马多物质和选择性COX-2抑制剂药物组合的组合物显示协同作用。按照本发明的药物组合物包括有效量的曲马多物质与选择性COX-2抑制剂药物的组合，以治疗或预防疼痛、炎症和某些神经***和癌症状态的哺乳动物。优选地，配制好的组合物包括***马多和5-(4-氨基磺酰基-3-氟代苯基)-4-环己基-2-甲基恶唑。
在紧密的混合物中包括曲马多物质和选择性COX-2抑制剂药物作为活性成分以及药学上载体的药物组合物可以按照常规的药物混合技术制备。可以采用广泛形式的取决于希望的给药制剂的形式的载体，例如静脉内、口服或非肠道的。这种组合物也可通过气溶胶给药。在制备口服剂型的组合物中，可采用任何通常的药物介质。例如，在口服液体制剂的情形下(例如悬浮液、酏剂和溶液)，可以采用水、乙二醇、油、乙醇、香味剂、防腐剂、着色剂等等。在口服固体制剂的情形下(例如，如粉剂、胶囊和片剂)，可以采用如淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等的载体。由于它们易于给药，片剂和胶囊代表最有益的口服剂量单元，这种情况下，显然可以采用固体药物载体。如果需要，片剂可以通过标准技术包糖衣或包肠衣。对于非肠道药物，载体通常包括无菌水，尽管也可包括其它的成分，例如助溶或防腐目的的。也可制备可注射的悬浮液，这种情况下也可采用适当的液体载体、悬浮剂等等。在一种或多种其它药学上的活性化合物加入结合曲马多物质和选择性COX-2抑制剂药物的组合物的情形下，这些成分可以以本领域公知量加入，并可以以这些成分的常规剂量给药。本发明的药物组合物通常是剂量单元的形式，例如片剂、胶囊、粉剂、注射液、一茶匙容量等等，其中每个包含的活性成分优选的量通过前述的比例确定。
剂量单元基于给予70kg人体的单次剂量的活性成分的量计算。配制好的药学组合物可以以大约0.1mg/天至大约800mg/天的活性成分的每天剂量服用，优选大约0.3至200mg/天活性成分。然而，依据使用的具体的曲马多物质和选择性COX-2抑制剂药物以及前述的比例，意识到活性成分的精确剂量会取决于每种被采用的活性化合物的相对量而变化。从而，例如，显示协同活性的制剂可包含大约0.6mg至大约60mg的曲马多物质和大约2mg至大约20mg的选择性的COX-2抑制剂药物，例如5-(4-氨基磺酰基-3-氟代苯基)-4-环己基-2-甲基恶唑。同样，曲马多物质和选择性COX-2抑制剂药物不需要位于同一制剂中以达到本文描述的效果。它们可以大约同时分别或者在单一片剂中给药。
本发明的药物组合物通过服用包括曲马多物质和选择性COX-2抑制剂药物的组合的组合物，用于治疗或预防哺乳动物中疼痛、炎症和某些神经***疾病和癌症。治疗哺乳动物疼痛领域的熟练技术人员知道哺乳动物感受的疼痛的类型会变化。哺乳动物的疼痛的例子包括，但并非限制，中枢间接疼痛、外周间接疼痛、结构或软组织伤相关的疼痛、进行性疾病相关的疼痛和神经性疼痛状态，其中一切都包括剧痛例如剧烈损伤、外伤或外科引起的；慢性疼痛例如神经***症状、糖尿病的周围神经病、疱疹后期神经痛、三叉神经神经痛、撞击后疼痛综合症或从集性或偏头性头痛引起的。炎症的例子包括，但并非限制，由骨关节炎、风湿性关节炎或疾病、剧烈损伤或外伤的后遗症。配制好的组合物也用于治疗或预防某些神经***疾病，包括，但并非限制，归因于阿尔茨海默氏疾病的神经***细胞的恶化，以及某些癌症，包括，但并非限制，结肠癌和大肠息肉。
包括曲马多物质和选择性环加氧酶-2(COX-2)抑制剂药物的药物组合物可通过采用一种或多种下列的试验评价功效。如本领域熟练技人员意识到的，下列的实验例尤其具体地描述了本发明，并且意图是一种说明但非限制本发明的方式。进一步地，本发明的药物组合物的功效可通过统计学比较含配制好的药物组合物获得的结果与不含它获得的结果确定。也可采用替代品。
                      实施例1
曲马多和选择性COX-2抑制剂药物剂量组合物的制剂
包括曲马多物质和选择性COX-2抑制剂药物例如5-(4-氨基磺酰基-3-氟代苯基)-4-环己基-2-甲基恶唑的组合的各种比例的组合物制剂可以通过制备具有以mg活性药物每10mL蒸馏水或者以mg活性药物每10mL的0.5％羟丙基甲基纤维素蒸馏水悬浮液表示的浓缩或悬浮溶液实现。例如，40mg的曲马多物质例如***马多作为游离碱加入10mL 0.5％羟丙基甲基纤维素蒸馏水悬浮液。接着加入适当的纯量的选择性COX-2抑制剂药物5-(4-氨基磺酰基-3-氟代苯基)-4-环己基-2-甲基恶唑至适当体积的***马多溶液(在此情形下，40mg/10mL)，得到10mL基于曲马多盐酸盐：5-(4-氨基磺酰基-3-氟代苯基)-4-环己基-2-甲基恶唑(40mg∶40mg)各自ED50的分数值的1∶1比例的悬浮液。用于每个试验比例的范围的剂量以相同的方法单独制备。从而，其它比例的包括曲马多物质和选择性COX-2抑制剂药物的药物组合物也可以类似地制备成各种浓度。
                      实施例2
小鼠腹部刺激试验
在检测和比较各类镇痛药的镇痛活性中采用的与人体功效很相关的方法是抑制乙酰胆碱诱导的小鼠腹部收缩(H.Collier，等人，Br.J.Pharmacol.，1968，32，295)。
动物
采用雄性CD1小鼠(体重18-24g)测量与本发明组合物有关的镇痛作用。
动物给药剂量
小鼠均以包括***马多(以碱基计)和选择性COX-2抑制剂药物(以碱基计)的组合的组合物，或者每个药剂单独溶解在蒸馏水或溶解在0.5％羟丙基甲基纤维素蒸馏水悬浮液中的组合，口服给药。给药体积是2mL/kg。
镇痛作用
小鼠接着腹膜内注射激发剂量的溴化乙酰胆碱。乙酰胆碱以5.5mg/kg的浓度完全溶解在蒸馏水中并以0.20mL/20g的比例注射。为了评估目的，＂腹部收缩＂定义成伴随背部弯成弓形和肢伸展的腹部肌肉组织收缩。接受乙酰胆碱剂量之后，某一时间给予单独的口服给药的***马多、单独给药的COX-2抑制剂药物、组合剂量的***马多和选择性COX-2抑制剂药物或载体之后，立即开始观察小鼠10分钟，是否出现腹部收缩反应，每只小鼠只用一次。
                        实施例3
大鼠腹部刺激试验
在检测和比较各类镇痛药的镇痛活性中采用的与人体功效很相关的方法是抑制乙酰胆碱诱导的大鼠腹部收缩(Von Voigtlander和Lewis，Drug Dev.Res.，2：577，1982)。
动物
雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River实验室)，体重80-120g，每个笼子5-10只，在试验之前在控制气候、无病毒环境中至少养5天。食物和水随意得到直至试验时间。动物单独称重并允许试验前适应环境。
动物给药剂量
试验药物溶于蒸馏水(载体)并以2mL/kg的体积给药。
镇痛作用
本文采用的空气诱导的大鼠腹部刺激试验如Von Voigtlander，等人描述的，并有较小的修改。本领域熟练技术人员可以采用其它的刺激源。2mL/kg，试验药物经口给药30分钟之后，动物腹膜内注射10ml的空气。每只大鼠放塑料观测箱中观察腹部刺激反应的发生，最多30分钟(如在乙酰胆碱诱导的腹部刺激实验下描述的)。如下计算此反应的抑制百分比：
抑制％＝
100×(无反应者数量)/组中动物的数量)
每种药物给药一小时后评价大鼠腹部刺激试验的抗疼痛反应活性。在试验的剂量(rofecoxib为30mg/kg；celecoxib为10，30，60和100mg/kg)，没有化合物显示抗疼痛反应活性。
                        实施例4
角叉菜胶脚爪痛觉过敏试验
检测和比较各类抗炎药物的抗炎活性中采用的与人体功效很相关的方法是角叉菜胶脚爪痛觉过敏试验(Dirig，等人，J.PharmacolExptTherap.1998，285，1031)。
动物给药剂量
雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River实验室)在控制气候、无病毒环境下在试验之前笼养至少5天。食物和水可随意得到直至试验时间。
动物剂量
试验大鼠通过皮下注射一种刺激物(例如，0.1ml的0.3-1.0％角叉菜胶0.9％盐水溶液)至后爪其中的一只的脚底组织，以刺激急性炎症反应。对照大鼠接受同样的盐水注射。
以包含***马多(以碱基计)和选择性COX-2抑制剂药物(以碱基计)的组合的组合物，或者分别溶解在蒸馏水或溶解在0.5％羟丙基甲基纤维素的蒸馏水悬浮液每个药剂，在角叉菜胶注射之后确定时间对大鼠口服给药。给药体积是2mL/kg。动物的痛觉过敏反应在确定的稍后的时间随后评估。
痛觉过敏测量
痛觉过敏通过测量对热或机械刺激的反应评估。以标准实验室热板设备进行热痛觉过敏测量，热板表面温度精确测定并保持均匀。选择性地，以商业上可得到的选择性地升高单个脚爪温度的Hargreaves设备评价痛觉过敏(Dirig，等人，J Neurosci Methods，1997，76，183)。以任一设备，与未处理或载体处理的动物的反应时间相比，痛觉过敏测量为对反应减小的反应时间，试验化合物的镇痛作用被看作(局部的)反应时间向正常的恢复(Dirig，等人，J Pharmcol Expt Therap，1998，285，1031)。反应定义为处理的脚爪的任何颤抖、舔或收缩。
机械方式的痛觉过敏的评估以设计成向脚爪施加精确已校准的力的装置实现。痛觉过敏测量为需要引起脚爪撤回或发声的力的减少，测量单位克(Randall和Selitto，Arch Int Pharmacodyn，1957，4，409)。试验化合物的镇痛作用被看作(局部的)引起向正常反应的力恢复。
                        实施例5
协同作用分析
在精确剂量比例的***马多和选择性COX-2抑制剂药物，测定曲马多物质和选择性COX-2抑制剂药物之间的协同作用。采用允许完成试验的单独剂量形式的随机选择的实验设计，研究多倍数(通常4-6)编号码剂量的每个选择的组合的效果。
分析
每个确定比例的组合物的可能的协同作用的分析如R.J.Tallarida，等人，Life Sci.，1989，45，947公开的测定。这种方法包括测定在50％剂量水平需要产生说明的协同antiallodynic作用的混合物的总量(换言之，ED50mix或Zmix)，以及希望在简单叠加下的相应的总量(ED50add或Zadd)。对于专门确定的比例，已确定Zmix＜Zadd，接着确定组合物物具有协同作用。ED50mix和ED50add的量是随机变化的。ED50mix由专门确定比例成分的量效曲线确定；ED50add由单个药物的ED50值计算。接着Zmix经研究者的试验与Zadd比较。

Claims (26)

1.一种包含曲马多物质和选择性COX-2抑制剂药物的组合的药物组合物，其中曲马多物质和选择性COX-2抑制剂药物含量比例基于它们各自的ED50的分数值，比例从大约1∶1至大约1∶300或者从大约1∶1至大约300∶1。
2.权利要求1的药物组合物，其中对于每个成分基于ED50的分数值的比例是大约1∶1至大约1∶30和从大约1∶1至大约30∶1
3.权利要求1的药物组合物，其中曲马多物质是***马多。
4.权利要求3的药物组合物，其中***马多是外消旋体。
5.权利要求3的药物组合物，其中***马多是对映体。
6.权利要求1的药物组合物，其中***马多的ED50的分数值是大约0.0001至大约0.75。
7.权利要求1的药物组合物，其中***马多的ED50的分数值是大约0.001至大约0.05。
8.权利要求1的药物组合物，其中***马多的ED50的分数值是大约0.0015至大约0.025。
9.权利要求1的药物组合物，其中***马多的ED50的分数值是大约0.0025至大约0.01。
10.权利要求1的药物组合物，其中***马多的ED50的分数值是大约0.005至大约0.0075。
11.权利要求1的药物组合物，其中选择性COX-2抑制剂药物是选自下组中的至少一种：
celecoxib、rofecoxib、valdecopxib、parecoxib、JTE-522、JTE-522的二氟化物、它们的盐、它们的复合体和前述的任何混合物。
12.权利要求1的药物组合物，其中选择性COX-2抑制剂药物是两种或多种选择性COX-2抑制剂药物的组合。
13.权利要求1的药物组合物，其中选择性COX-2抑制剂药物是单一的COX-2抑制剂药物。
14.权利要求1的药物组合物，其中选择性COX-2抑制剂药物是JTE-522。
15.权利要求1的药物组合物进一步包括药学上可接受的载体。
16.一种治疗或预防具有药理学症状的哺乳动物的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1的药物组合物。
17.权利要求16的方法，其中药物组合物的治疗有效量是大约0.1mg/天至大约800mg/天。
18.权利要求16的方法，其中药物组合物的治疗有效量是大约0.3mg/天至大约200mg/day。
19.权利要求16的方法，其中曲马多物质和选择性COX-2抑制剂药物在大约相同时间分别给药。
20.权利要求16的方法，其中曲马多物质和选择性COX-2抑制剂药物以单一片剂给药。
21.权利要求16的方法，其中曲马多物质是***马多，选择性COX-2抑制剂药物是JTE-522。
22.权利要求16的方法，其中药理学症状选自疼痛、炎症、神经***疾病或癌症。
23.权利要求16的方法，其中疼痛选自中枢间接疼痛、周围间接疼痛、结构或软组织损作相关的疼痛、进行性疾病相关的疼痛、神经性疼痛，由剧烈损伤、外伤或外科引起的剧痛，由神经***症状、糖尿病的周围神经病、疱疹后期神经痛、三叉神经神经痛、撞击后疼痛综合症或从集性或偏头性头痛引起的慢性痛痛。
24.权利要求16的方法，其中炎症选自骨关节炎、风湿性关节炎或疾病、剧烈损伤或外伤的后遗症。
25.权利要求16的方法，其中神经***疾病是阿尔茨海默氏疾病。
26.权利要求16的方法，其中癌症选自结肠癌或大肠息肉。
CN00807066A 1999-03-01 2000-02-29 包含曲马多物质和选择性cox－2抑制剂药物的组合物 Pending CN1349423A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12202699P 1999-03-01 1999-03-01
US60/122,026 1999-03-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1349423A true CN1349423A (zh) 2002-05-15

Family

ID=22400139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN00807066A Pending CN1349423A (zh) 1999-03-01 2000-02-29 包含曲马多物质和选择性cox－2抑制剂药物的组合物

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP1156855A1 (zh)
JP (1) JP2002538176A (zh)
CN (1) CN1349423A (zh)
AU (1) AU3384200A (zh)
CA (1) CA2364127A1 (zh)
HK (1) HK1040945A1 (zh)
MX (1) MXPA01008903A (zh)
NZ (1) NZ513924A (zh)
WO (1) WO2000051685A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102573824A (zh) * 2009-10-16 2012-07-11 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 治疗疼痛的包含曲马多和塞来昔布的组合物
CN102946871A (zh) * 2010-06-04 2013-02-27 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 曲马多和昔布类（Coxibs）的共晶体的药物组合物

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8795332B2 (en) 2002-09-30 2014-08-05 Ethicon, Inc. Barbed sutures
ES2234324T3 (es) * 1998-11-02 2005-06-16 MERCK & CO., INC. Combinaciones de un agonista 5ht1b/1d y un inhibidor selectivo de cox-2 para el tratamiento de la migraña.
AU2002364517A1 (en) 2001-11-30 2003-06-17 Sepracor Inc. Tramadol analogs and uses thereof
US6773450B2 (en) 2002-08-09 2004-08-10 Quill Medical, Inc. Suture anchor and method
US8100940B2 (en) 2002-09-30 2012-01-24 Quill Medical, Inc. Barb configurations for barbed sutures
PT1562567T (pt) 2002-11-22 2017-08-24 Gruenenthal Gmbh Combinação de analgésicos selecionados e inibidores da cox-ii
JP4354984B2 (ja) 2003-05-07 2009-10-28 オステオロジックス エイ／エス 水溶性ストロンチウム塩を用いる軟骨／骨症状の治療
US7205329B2 (en) 2003-05-30 2007-04-17 Microbia, Inc. Modulators of CRTH2 activity
WO2005037227A2 (en) * 2003-10-16 2005-04-28 Microbia, Inc. Selective cox-2 inhibitors
RU2404717C2 (ru) 2004-05-14 2010-11-27 Квилл Медикал, Инк. Способы и устройства для наложения швов
US8765178B2 (en) 2006-07-19 2014-07-01 Watson Laboratories, Inc. Controlled release formulations and associated methods
SE532177C2 (sv) * 2006-07-24 2009-11-10 P & P Ab En punkteringsanordning för en uppblåsbar enhet
EA018724B1 (ru) 2006-08-07 2013-10-30 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. Соединения индола
US8915943B2 (en) 2007-04-13 2014-12-23 Ethicon, Inc. Self-retaining systems for surgical procedures
EP2197501B8 (en) 2007-09-27 2012-10-03 Ethicon, LLC Self-retaining sutures including tissue retainers having improved strength
US8916077B1 (en) 2007-12-19 2014-12-23 Ethicon, Inc. Self-retaining sutures with retainers formed from molten material
US8118834B1 (en) 2007-12-20 2012-02-21 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composite self-retaining sutures and method
US9125647B2 (en) 2008-02-21 2015-09-08 Ethicon, Inc. Method and apparatus for elevating retainers on self-retaining sutures
BRPI0911132B8 (pt) 2008-04-15 2021-06-22 Angiotech Pharm Inc sutura para ser usada em um procedimento aplicado ao tecido
US8961560B2 (en) 2008-05-16 2015-02-24 Ethicon, Inc. Bidirectional self-retaining sutures with laser-marked and/or non-laser marked indicia and methods
KR20110059634A (ko) * 2008-09-05 2011-06-02 그뤼넨탈 게엠베하 6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,3디올 및 파라세타몰을 포함하는 약제학적 병용물
BRPI0918919A2 (pt) * 2008-09-05 2015-12-01 Gruenenthal Gmbh composição farmaceutica compreendendo 6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-ciclo-hexano-1,3-diol e um nsaid
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
BRPI0921810B8 (pt) 2008-11-03 2021-06-22 Angiotech Pharm Inc montagem para inserir um comprimento de sutura no interior do corpo de um mamífero
PL2488169T3 (pl) * 2009-10-16 2013-06-28 Esteve Pharmaceuticals Sa Kokryształy tramadolu i koksybów
EP2353594A1 (en) 2010-02-09 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Compositions comprising tramadol and the co-crystal of celecoxib and L-proline in the treatment of pain
KR101883143B1 (ko) 2010-05-04 2018-07-31 에티컨, 엘엘씨 자가-유지형 봉합재를 생성하기 위한 레이저 커팅 시스템 및 방법
BR112012031606B1 (pt) 2010-06-11 2020-11-10 Ethicon Llc distribuidor de sutura
AU2011323299B2 (en) 2010-11-03 2016-06-30 Ethicon Llc Drug-eluting self-retaining sutures and methods relating thereto
EP2637574B1 (en) 2010-11-09 2016-10-26 Ethicon, LLC Emergency self-retaining sutures
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
RU2659454C2 (ru) 2011-03-23 2018-07-02 ЭТИКОН ЭлЭлСи Самоудерживающиеся нити с регулируемой петлей
US20130172931A1 (en) 2011-06-06 2013-07-04 Jeffrey M. Gross Methods and devices for soft palate tissue elevation procedures
MX2016006464A (es) * 2016-05-18 2017-11-17 Laboratorios Liomont S A De C V Composicion farmaceutica de una combinacion de clorhidrato de tramadol-etoricoxib para el tratamiento del dolor.
CA3072054A1 (en) * 2017-09-15 2019-03-21 Crystalgenomics, Inc. Pharmaceutical composition for treating acute and chronic pain, containing polmacoxib and tramadol
WO2019130049A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Grünenthal GmbH Pharmaceutical combination comprising extended-release tramadol hydrochloride and immediate-release etoricoxib, and its use for the treatment of pain
KR102631399B1 (ko) 2018-03-30 2024-02-01 씨지인바이츠 주식회사 폴마콕시브 및 프레가발린을 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물
US11977085B1 (en) 2023-09-05 2024-05-07 Elan Ehrlich Date rape drug detection device and method of using same

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU661723B2 (en) * 1991-10-30 1995-08-03 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
HUP0400923A3 (en) * 1996-08-14 2007-11-28 Searle & Co Crystalline form of 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzenesulfonamide, process for its preparation, its use and pharmaceutical compositions containing it
US5919826A (en) * 1996-10-24 1999-07-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method of alleviating pain
WO1998050075A1 (en) * 1997-05-07 1998-11-12 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
AU1398899A (en) * 1998-11-12 2000-06-05 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102573824A (zh) * 2009-10-16 2012-07-11 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 治疗疼痛的包含曲马多和塞来昔布的组合物
CN107050006A (zh) * 2009-10-16 2017-08-18 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 治疗疼痛的包含曲马多和塞来昔布的组合物
CN102946871A (zh) * 2010-06-04 2013-02-27 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 曲马多和昔布类（Coxibs）的共晶体的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP1156855A1 (en) 2001-11-28
NZ513924A (en) 2001-09-28
MXPA01008903A (es) 2003-07-21
JP2002538176A (ja) 2002-11-12
WO2000051685A1 (en) 2000-09-08
CA2364127A1 (en) 2000-09-08
AU3384200A (en) 2000-09-21
HK1040945A1 (zh) 2002-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1349423A (zh) 包含曲马多物质和选择性cox－2抑制剂药物的组合物
JP4977297B2 (ja) トラマドール物質及び抗痙攣薬を含んで成る組成物
CN1072930C (zh) 含有一种曲马多成分和一种非甾体抗炎药物的组合物
CN1160071C (zh) 取代的2,4-咪唑烷二酮化合物用于制备止痛药的用途
US20090253728A1 (en) Methods and Compositions for Treating Nociceptive Pain
KR20110057144A (ko) 3-（3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필）-페놀과 항간질제의 약제학적 병용물
JPH0144684B2 (zh)
CN101001619A (zh) 影响体重减轻的安非他酮和第二化合物的组合物
JPH05507731A (ja) 物質乱用障害の治療用医薬組成物
CN103108631A (zh) 用于治疗疼痛的联合药物
US20080255079A1 (en) Therapeutic Use of Nefopam and Analogues Thereof
US20240024316A1 (en) Method for treating pulmonary arterial hypertension and associated pulmonary arterial hypertension and daily dosing
JPS63500598A (ja) 抗けいれん剤組成物と方法
CN1543344A (zh) 治疗尿失禁的芳基(或杂芳基)氮杂茂甲醇衍生物
EP0346445A1 (en) Dextrorphan potentiator for anticonvulsant composition and method
TW457087B (en) Pharmaceutical composition for inhibiting dependency and tolerance developed by narcotic analgesic agent
JPH02502545A (ja) 抗ひきつけ剤組成物および方法のためのデキストロメトルファン相乗的協力剤
EA003557B1 (ru) Схема обезболивания
KR100761222B1 (ko) 약물의존중독을 예방 및 치료하기 위한 바닐로이드 수용체길항제
Ogata et al. N‐Methyl‐D‐Aspartate (NMDA) Receptor Antagonists
CN1758912A (zh) 药物·物质依赖治疗药
TW202010496A (zh) 双那布扶林己二酸酯和乙醯胺酚的藥物製劑及治療疼痛的方法
EP1437133A1 (en) Amines with antialcoholic agents
US20020137767A1 (en) Methods for treating addictive disorders

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication