KR20080108407A - 근육 상태의 치료를 위한 ｐａｉ-1 억제제 - Google Patents

근육 상태의 치료를 위한 ｐａｉ-1 억제제 Download PDF

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KR20080108407A
KR20080108407A KR1020087018533A KR20087018533A KR20080108407A KR 20080108407 A KR20080108407 A KR 20080108407A KR 1020087018533 A KR1020087018533 A KR 1020087018533A KR 20087018533 A KR20087018533 A KR 20087018533A KR 20080108407 A KR20080108407 A KR 20080108407A
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alkyl
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조지 필립 블라숙
데이비드 르로이 크란달
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와이어쓰
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Abstract

본 발명은 소 분자 PAI-1 억제제의 사용을 통하여 근이영양증과 같은 각종 상태와 관련된 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도를 치료하는 신규한 방법을 기재한 것이다.
근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축, 감소된 근육 복구 속도, 근이영양증, PAI-억제제

Description

근육 상태의 치료를 위한 ＰＡＩ-1 억제제{INHIBITORS OF PAI-1 FOR TREATMENT OF MUSCULAR CONDITIOINS}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 전체 내용이 본 명세서에서 참고로 인용되어 있는 2006년 2월 27일자로 출원된 미국 가출원 제60/777,521호의 이익을 특허 청구한 것이다.
발명의 분야
본 발명은 소 분자 PAI-1 억제제의 사용을 통하여 근이영양증과 같은 각종 상태와 관련된 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도를 치료하는 신규한 방법에 관한 것이다.
현재, 예를 들면 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도를 비롯한 근육의 해로운 상태에 대한 치료법은 거의 없다. 이와 같은 근육의 해로운 상태는 정상 사용 상태 또는 외상으로부터 또는, 쾌 자주 만성 질환 상태를 통하여 초래될 수 있다. 이와 같이 매우 심각한 결과를 갖고 본 발명과 관련된 만성 질환 상태의 일례로는 별도의 다양한 형태를 갖는 근육 쇠약과 관련된 심각한 유전 질환인 근이영양증이 있다. 뒤시엔느형 근이영양증(DMD)은 디스트로핀 단백질에서의 변이로부터 초래되며, 궁극적으로 성년기 초반에 심각한 골격 근육 쇠약 및 사망을 야기한다. 또한, 심근병증이 DMD에서 관찰된다. 그러나, 이러한 질환의 진행에 대한 정확한 기전은 알려져 있지 않으며, 치료 요법도 적절하게 개발되지 않았다. 임의의 해당 근이영양증 환자에 대한 견해는 이들의 질환의 심각성의 정도와 상관관계를 갖는다. 일부 환자는 정상 수명을 살며 중증도의 증상을 겪을 수 있으나, 보다 심각한 형태의 질환을 앓고 있는 환자는 상당히 심각한 미래를 직면할 수 있다. 통상의 치료 요법은 재활 운동, 물리 치료 등을 포함한다. 교정 정형 외과가 특정의 경우에서 사용되며, 글루코코르티코이드는 DMD에서의 근육 쇠약을 예방하는데 사용될 수 있으나, 이러한 제제의 만성적 투여는 문헌에 보고된 부작용의 다혈색과 관련되어 있다. 명백하게는, 이와 같은 쇠약 질환에 대한 신규한 치료법에 대한 최신의 긴박한 수요가 존재하고 있다. 본 발명은 이와 같은 그리고 기타의 중요한 목적을 역설한다.
발명의 개요
본 발명은 특히, 치료를 필요로 하는 포유동물에게 본 명세서에서 제공된 바와 같은 PAI-억제제의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히 본 명세서에서 제공된 바와 같은 PAI-억제제 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도의 치료에 유용한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도 및 약학 조성물에 관한 것이다.
예시적 실시양태에 관한 설명
본 발명은 특히 치료를 필요로 하는 포유동물에게 PAI-1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도의 치료 방법에 관한 것이다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 방법에 유용한 PAI-1 억제제는 분자량이 1,000 미만이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 방법에 유용한 PAI-1 억제제는 본 명세서에서 그리고 모든 목적에 대하여 참고로 인용하는 미국 공보 20060014725, 미국 공보 20050215626, 미국 공보 20050119327, 미국 공보 20050119326, 미국 공보 20050119296, 미국 공보 20050113439, 미국 공보 20050113438, 미국 공보 20050113438, 미국 공보 20050113436, 미국 공보 20050113428, 미국 공보 20050096377, 미국 공보 20050070592, 미국 공보 20050070587, 미국 공보 20050070585, 미국 공보 20050070584, 미국 공보 20040266733, 미국 공보 20040138283, 미국 공보 20040122070, 미국 공보 20040116504, 미국 공보 20040116488, 미국 공보 20030125371, 미국 공보 20030045560, 미국 공보 20030032626, 미국 공보 20030018067 및 미국 공보 20030013732에 기재되어 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도의 치료 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는 방법을 기재한 것이다:
Figure 112008054183047-PCT00001
상기 화학식에서,
X는 화학 결합, -CH2- 또는 -C(O)-이고;
R1은 C1-C8 알킬, (-CH2)n-C3-C6 시클로알킬(여기서 n은 0 내지 3의 정수임), 피리디닐, -CH2-피리디닐, 페닐 또는 벤질이고, 상기 시클로알킬, 피리디닐, 페닐 및 벤질 기의 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
R2는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -CH2OH 또는 CH2OAc이고;
R3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐, -CH2-C3-C6 시클로알케닐, -NH2 또는 -NO2이며;
R4는 C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐, -CH2-C3-C6 시클로알케닐, 페닐, 벤질, 피리디닐 또는 -CH2-피리디닐이며, 이들 기의 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OH, -NH2, -NO2 또는 (CO)C1-C6 알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 형태를 포함한다:
Figure 112008054183047-PCT00002
Figure 112008054183047-PCT00003
Figure 112008054183047-PCT00004
상기 화학식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I에 대하여 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물의 예는
R1은 C1-C8 알킬, (-CH2)n-C3-C6 시클로알킬(여기서 n은 0 내지 3의 정수임), 피리디닐, -CH2-피리디닐, 페닐 또는 벤질이고, 상기 시클로알킬, 피리디닐, 페닐 및 벤질 기의 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의 로 치환되며;
R2는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -CH2OH 또는 CH2OAc이고;
R3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, C4-C6 시클로알케닐, -CH2-C4-C6 시클로알케닐, -NH2 또는 -NO2이며;
R4는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OH, -NH2, -NO2 또는 (CO)C1-C6 알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 치환된 페닐인 것인 화합물들, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 형태를 포함한다. 특정의 실시태양에서, R4는 4, 5 또는 6 위치에 존재한다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물의 예는
R1은 C1-C8 알킬, (-CH2)n-C3-C6 시클로알킬(여기서 n은 0 내지 3의 정수임) 또는 벤질이고, 상기 시클로알킬, 피리디닐, 페닐 및 벤질 기의 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬 또는 C1-C3 알콕시로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
R2는 H, -CH2OH 또는 CH2OAc이고;
R3은 H이고;
R4는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬 C1-C3 알콕시 또는 (CO)C1-C6 알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 페일인 것인 화합물들, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 형태를 포함한다. 특정의 실시태양에서, R4는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬 C1-C3 알콕시 또는 (CO)C1-C6 알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 치환된 페닐이다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물의 예는
R1은 벤질이며, 상기 벤질 기는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬 또는 C1-C3 알콕시로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
R2는 H이고;
R3은 H이고;
R4는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬 C1-C3 알콕시 또는 (CO)C1-C6 알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 페 닐인 것인 화합물들, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 형태를 포함한다. 특정의 실시태양에서, R4는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬 C1-C3 알콕시 또는 (CO)C1-C6 알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 형태를 포함한다:
Figure 112008054183047-PCT00005
Figure 112008054183047-PCT00006
상기 화학식에서,
R1은 C1-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬 또는 벤질이고, 상기 시클로알킬 및 벤질 기의 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
R2는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬이고;
R3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, -NH2 또는 -NO2이며;
R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OH, -NH2 또는 -NO2이다. 특정의 실시태양에서, R5, R6 및 R7 중 1 이상은 H가 아니다.
화학식 V 및 화학식 VI의 화합물의 예는
R1은 벤질이고, 상기 벤질 기는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬 또는 C1-C3 알콕시로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
R2는 H이고;
R3은 H이고;
R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬 또는 C1-C3 알콕시인 것인 화합물들, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 형태를 포함한다. 특정의 실시태양에서, R5, R6 및 R7중 1 이상은 H가 아니다.
화학식 I의 화합물의 예는 {1-메틸-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {1-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {1-에틸-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {1-에틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {1-벤질-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {1-벤질-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {1-[4-(t-부틸)벤질]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {1-[4-(t-부틸)벤질]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {1-벤질-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {6-[4-(t-부틸)페닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; [5-(4-아세틸페닐)-1-벤질-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; {1-벤질-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {1-벤질-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {1-벤질-5-[4-(t-부틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; [1-벤질-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; {1-벤질-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]- 1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {1-벤질-7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; [1-벤질-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; {1-(4-t-부틸벤질)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {1-벤질-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; [1-벤질-6-(3-클로로페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; {1-벤질-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {1-(4-메틸벤질)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {1-(4-플루오로벤질)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일-}(옥소)아세트산; [1-부틸-5-(4-클로로페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [1-부틸-5-(3-클로로페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [1-부틸-5-(3-메톡시페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [1-부틸-5-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; {1-부틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; [1-(4-t-부틸벤질)-5-(3-메틸페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [1-(4-t-부틸벤질)-5-(3-메톡시페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [1-(4-t-부틸벤질)-5-(4-t-부틸페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [1-(4-t-부틸벤질)-5-(3-클로로페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [1-(4-t-부틸벤질)-5-(4-클로로페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [1-(4-t-부틸벤질)-5-(2-메틸페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; {1-(2-에틸부틸)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {2-[(아세틸옥시)메틸]-1-(4-메틸벤질)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {2-(히드록시메틸)-1-(4-메틸벤질)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {2- [(아세틸옥시)메틸]-1-벤질-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {1-벤질-2-(히드록시메틸)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; [5-(3-클로로페닐)-1-시클로펜틸-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산; [5-(3-클로로페닐)-1-(시클로부틸메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [5-(3-클로로페닐)-1-(3-메틸시클로프로필)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [5-(3-클로로페닐)-1-(시클로헥실메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로펜틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로부틸메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-(3-메틸시클로펜틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로헥실메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로펜틸프로필)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로펜틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로부틸메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-(3-메틸시클로펜틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로헥실메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로펜틸프로필)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; 또는 [5-(4-메톡시페닐)-1-(시클로헥실메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 합성 방법은 본 명세서에서 전체 내용이 참고로 인용되어 있으며 그리고 모든 목적을 위하여 인용되어 있는 미국 특허 제7,074,817에서 제공되므로, 본 명세서에서는 제시되어 있지 않다.
일부 구체예에서, 본 발명은 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도의 치료 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 하기 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 형태를 투여하는 것을 포함하는 방법을 기재한 것이다:
Figure 112008054183047-PCT00007
상기 화학식에서,
R1은 수소, C2-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬이고, 상기 알킬 및 시클로알킬 기는 할로겐, -CN, C1-C6 알콕시, -OH, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환되며;
R2는 수소, C1-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 티에닐, CH2-티에닐, 푸라닐, CH2-푸라닐, 옥사조일, CH2-옥사조일, 페닐, 벤질, CH2-나프틸이고, 상기 알킬 기, 및 시클로알킬, 티에닐, 푸라닐, 옥사조일, 페닐, 벤질 및 나 프틸 기의 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, -S-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R6, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, -NH2 또는 -NO2이고;
R4는 C3-C8 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 티에닐, 푸라닐, 옥사조일, 페닐, 벤조[b]푸란-2-일, 벤조[b]티엔-2-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 나프틸이며, 상기 알킬 기, 및 시클로알킬, 티에닐, 푸라닐, 옥사조일, 페닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐 및 나프틸 기의 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, -S-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OCHF2, -CN, -COOH, CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR6, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
R5는 C1-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 피리디닐, -CH2-피리디닐, 티에닐, CH2-티에닐, 푸라닐, CH2-푸라닐, 옥사조일, CH2-옥사조일, 페닐, 벤질, 벤조[b]푸란-2-일, 벤조[b]티엔-2-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 나프틸, CH2-나프틸, 9H-플루오렌-1-일, 9H-플루오렌-4-일, 9H-플루오렌-9-일, 9-플루오레논-1-일, 9-플루오레논-2-일, 9-플루오레논-4-일, CH2-9H-플루오렌-9-일이고, 상기 알킬 기, 및 시클로알킬, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, 옥사조일, 페닐, 벤질, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 나프틸, 플루오레닐 및 플루오레논 기의 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, -S-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, 펜옥시, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R6, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며, 상기 펜옥시 기는 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
R6은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬 또는 벤질이다.
화학식 VII의 화합물의 예는 R1-R3 및 R5-R6은 화학식 VII에 대하여 본 명세서에서 정의된 바와 같으며, R4는 티에닐, 푸라닐, 옥사조일, 페닐, 벤조[b]푸란-2-일, 벤조[b]티엔-2-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일 또는 나프틸이고, 상기 티에닐, 푸라닐, 옥사조일, 페닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐 및 나프틸 기의 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, -S-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR6, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 것인 화합물을 포함한다.
화학식 VII의 화합물의 예는 [3-(4-클로로벤조일)-5-(4-클로로페닐)-1H-인돌-1-일]아세트산; [3-(벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-5-(4-메틸페닐)-1H-인돌-1-일]-아세트산; [3-(4-클로로벤조일)-5-(4-메틸페닐)-1H-인돌-1-일]-아세트산; 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 합성 방법은 본 명세서에서 전체 내용이 참고로 인용되어 있으며 그리고 모든 목적을 위하여 인용되어 있는 미국 공개 공보 제20040122070호에 제공되어 있으므로, 본 명세서에는 기재되어 있지 않다.
일부 구체예에서, 본 발명은 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도의 치료 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 하기 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 형태를 투여하는 것을 포함하는 방법을 기재한 것이다:
Figure 112008054183047-PCT00008
상기 화학식에서,
R1은 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬이고, 상기 알킬 및 시클로알킬 기는 할로겐, -CN, C1-C6 알콕시, -OH, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환되며;
R2는 수소, C1-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 티에닐, CH2-티에닐, 푸라닐, CH2-푸라닐, 옥사조일, CH2-옥사조일, 페닐, 벤질 또는 CH2-나프틸이며, 상기 알킬 기, 및 시클로알킬, 티에닐, 푸라닐, 옥사조일, 페닐, 벤질 및 나프틸 기의 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, -S-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는 -CH2-C3-C6 시클로알킬이고;
R4는 C3-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 티에닐, CH2-티에닐, 푸라닐, 옥사조일, 페닐, 벤조[b]푸란-2-일, 벤조[b]티엔-2-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일 또는 나프틸이며; 상기 알킬 기, 및 시클로알킬, 티에닐, 푸라닐, 옥사조 일, 페닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐 및 나프틸 기의 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, -S-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OCHF2, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
R5는 C1-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 피리디닐, -CH2-피리디닐, 티에닐, CH2-티에닐, 푸라닐, CH2-푸라닐, 옥사조일, CH2-옥사조일, 페닐, 벤질, 벤조[b]푸란-2-일, 벤조[b]티엔-2-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 나프틸, CH2-나프틸, 9H-플루오렌-1-일, 9H-플루오렌-4-일, 9H-플루오렌-9-일, 9-플루오레논-1-일, 9-플루오레논-2-일, 9-플루오레논-4-일 또는 CH2-9H-플루오렌-9-일이고; 상기 알킬 기, 및 시클로알킬, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, 옥사조일, 페닐, 벤질, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 나프틸, 플루오레닐 및 플루오레논 기의 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, -S-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2, -NO2 또는 펜옥시로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며, 펜옥시 기는 추가로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 추가로 치환되며;
R6은 수소, C1-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 피리딜, 티에닐, CH2-티에닐, 푸라닐, CH2-푸라닐, 옥사조일, CH2-옥사조일, 페닐, 벤질, 벤조[b]푸란-2-일, 벤조[b]티엔-2-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, CH2-1-나프틸 또는 CH2-2-나프틸이고; 상기 알킬 기, 및 시클로알킬, 티에닐, 푸라닐, 옥사조일, 페닐, 벤질, 벤조푸라닐, 벤조티에닐 및 나프틸 기의 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, -S-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며; 또는
R5 및 R6은 함께 C3-C6 시클로알킬, 3-인단-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일, 크로만-4-일, 4H-크로멘-4-일, 티오크로만-4-일, 9H-플루오렌-9-일, 9,10-디히드로안트라센-9-일, 9H-크산텐-9-일, 9H-티오크산텐-9-일, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-5-일 또는 10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일을 형성하고, 이들 기는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, -S-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
R7은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬 또는 벤질이다.
화학식 VIII의 화합물의 예는 R1-R3 및 R5-R7은 화학식 VIII에 대하여 본 명세서에서 정의된 바와 같고, R4는 티에닐, 푸라닐, 옥사조일, 페닐, 벤조[b]푸란-2-일, 벤조[b]티엔-2-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일 또는 나프틸이고; 상기 티에닐, 푸라닐, 옥사조일, 페닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐 및 나프틸 기의 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, -S-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, CO2R7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 형태를 포함한다.
화학식 VIII의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 형태를 포함한다:
Figure 112008054183047-PCT00009
상기 화학식에서,
R1은 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬이고, 상기 알킬 및 시클로알킬 기는 할로겐, -CN, C1-C6 알콕시, -OH, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환되며;
R2는 수소, C1-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 -CH2-C3-C6 시클로알킬이고, 상기 알킬 기, 및 시클로알킬 기의 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, -S-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는 -CH2-C3-C6 시클로알킬이며;
R5는 C1-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 페닐, 벤질, 나프틸 또는 CH2-나프틸이고, 상기 알킬 기 및, 시클로알킬, 페닐 및 벤질 기의 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, -S-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2, -NO2 또는 펜옥시로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며; 펜옥시 기는 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1- C3 퍼플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
R6은 수소, C1-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 -CH2-C3-C6 시클로알킬이고, 상기 알킬 기, 및 시클로알킬 기의 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, -S-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며; 또는
R5 및 R6은 함께 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, -S-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬 기를 형성하며;
R7은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬 또는 벤질이고;
R8, R9, R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, -S-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OCHF2, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2이다.
화학식 VIII의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 형태를 포함한다:
Figure 112008054183047-PCT00010
상기 화학식에서,
R1은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C3 알킬 또는 수소이고;
R5는 C1-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 페닐, 벤질 또는 티에닐이고, 상기 알킬 기 및, 시클로알킬, 페닐, 티에닐 및 벤질 기의 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, -S-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
R6은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R7은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬 또는 벤질이며;
R8, R9, R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알 킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, -S-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OCHF2, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2이다.
화학식 VIII, 화학식 IX 및 화학식 X의 화합물의 예는 R5는 C1-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 -CH2-C3-C6 시클로알킬이고, 상기 알킬 기, 및 시클로알킬 기의 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, -S-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2, -NO2 또는 펜옥시로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며; 펜옥시 기는 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 것인 화합물들을 포함한다.
화학식 VIII의 화합물의 예는 {5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-인돌-1-일}-아세트산; {3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-1-일}아세트산; [3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-(2,4-디클로로페닐)-1H-인돌-1-일]아세트산; {3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-일}아세트산; {5-(3-클로로페닐)-3-[1-(2-티에닐)에틸]-1H-인돌-1-일}아세트산; [3-(1-페닐에틸)-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-인돌-1-일]아세트산; [3-(1-티오펜-2-일-에틸)-5-(3-트 리플루오로메틸-페닐)-인돌-1-일]아세트산; [3-(1-시클로헥실-에틸)-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-인돌-1-일]아세트산; [3-(4-이소프로필-벤질)-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-인돌-1-일]아세트산; [5-(2,4-디클로로-페닐)-3-(1,3-디메틸-부틸)-인돌-1-일]-아세트산; [5-(2,4-디클로로-페닐)-3-(1-페닐-에틸)-인돌-1-일]-아세트산; [3-(1-시클로헥실-에틸)-5-(2,4-디클로로-페닐)-인돌-1-일]-아세트산; 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 형태를 포함한다.
화학식 VIII의 화합물의 합성 방법은 본 명세서에서 전체 내용이 참고로 인용되어 있으며 그리고 모든 목적을 위하여 인용되어 있는 미국 공보 20060178412에 기재되어 있으므로, 본 명세서에는 기재하지 않는다.
일부 구체예에서, 본 발명은 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도의 치료 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 하기 화학식 XI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 형태를 투여하는 것을 포함하는 방법을 기재한 것이다:
Figure 112008054183047-PCT00011
상기 화학식에서,
R1은 부분
Figure 112008054183047-PCT00012
이거나; 또는
R1은 C1-C8 알킬, 벤조[1,3]디옥소-5-일-메틸, 시클로알킬알킬(여기서 알킬 쇄는 C1-C3임), 헤테로아릴알킬(여기서 알킬 쇄는 C1-C3임), 아릴알킬(여기서 알킬 쇄는 C1-C3임)이고, 바람직하게는 벤질, CH2-1-나프틸, CH2-2-나프틸, CH2CH2-페닐 또는 CH2CH2-나프틸로부터 선택되며, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴 기는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 퍼플루오로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 퍼플루오로알킬티오, -OCHF2, -CN, -C(O)CH3, -CO2R7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
R4는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 퍼플루오로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 퍼플루오로알킬티오, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2이고;
X는 O, S 또는 NH이며;
R5는 C1-C8 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 헤테로아릴, -CH2-헤테로아릴, 페닐 또는 아릴알킬(여기서 알킬 쇄는 C1-C8임)이며, 상기 시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 아릴의 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 퍼플루오로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 퍼플루오로알킬티오, 헤테로아릴, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 5 개의 기로 임의로 치환되며;
R2는 수소, C1-C6 알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬이고, 상기 알킬 및 시클로알킬 기는 할로겐, -CN, C1-C6 알콕시, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환되며;
R3은 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 기는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 퍼플루오로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 퍼플루오로알킬티오, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며; 또는
R3은 부분 X-R6이고;
R6은 C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐, 아릴-알킬(여기서 알킬 쇄는 C1-C8임), CH2CH2-페닐 또는 CH2CH2-나프틸이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴 기는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, -S-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OCHF2, -CN, -C(O)CH3, -CO2R7, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
R7은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C8 아릴-알킬이다.
특정의 구체예에서, R1은 C1-C8 알킬, 벤조[1,3]디옥소-5-일-메틸, 시클로알킬알킬(여기서 알킬 쇄는 C1-C3임), 헤테로아릴알킬(여기서 알킬 쇄는 C1-C3임), 벤질, CH2-1-나프틸, CH2-2-나프틸, CH2CH2-페닐 또는 CH2CH2-나프틸이고, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 벤질, 페닐 및 나프틸 기는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 퍼플루오로알콕시, C1-C3 알킬티 오, C1-C3 퍼플루오로알킬티오, -OCHF2, -CN, -C(O)CH3, -CO2R7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 XI의 화합물은 하기 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 형태를 포함한다:
Figure 112008054183047-PCT00013
Figure 112008054183047-PCT00014
상기 화학식에서,
R1은 C1-C8 알킬, 벤조[1,3]디옥소-5-일-메틸, 시클로알킬알킬(여기서 알킬 쇄는 C1-C3임), 헤테로아릴알킬(여기서 알킬 쇄는 C1-C3임), 아릴알킬(여기서 알킬 쇄는 C1-C3임)이고, 바람직하게는 벤질, CH2-1-나프틸, CH2-2-나프틸, CH2CH2-페닐 또는 CH2CH2-나프틸로부터 선택되며, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴 기는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, S-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, -S-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OCHF2, -CN, -C(O)CH3, -CO2R7, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2이고;
R5는 C1-C8 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, -CH2-헤테로아릴 또는 아릴-알킬(여기서 알킬 쇄는 C1-C8임)이고, 상기 시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴의 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, 헤테로아릴, S-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OCHF2, -CN, -C(O)CH3, -CO2R7, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 5 개의 기로 임의로 치환되며;
R2는 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬이며, 상기 알킬 기는 할로겐, -CN, C1-C6 알콕시, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환되며;
R3은 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 기는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, -S-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OCHF2, -CN, -C(O)CH3, -CO2R7, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
R6은 C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐, 아릴-알킬(여기서 알킬 쇄는 C1-C8임), CH2CH2-페닐 또는 CH2CH2-나프틸이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴 기는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬이고, 바람직하게는 -OCF3, -S-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OCHF2, -CN, -C(O)CH3, -CO2R7, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
R7은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬 또는 아릴-알킬(여기서 알킬 쇄는 C1-C8임)이다.
화학식 XI, 화학식 XII 및 화학식 XIII의 화합물의 예는 R5는 C1-C8 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 헤테로아릴, -CH2-헤테로아릴, 페닐 또는 아릴알킬(여기서 알킬 쇄는 C1-C8임)이고, 상기 시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 아릴의 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 퍼플루오로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 퍼플루오로알킬티오, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 5 개의 기로 임의로 치환된 것인 화합물들을 포함한다.
화학식 XI의 화합물의 예는 (1-{4-[(4-시아노벤질)옥시]페닐}-1H-인돌-3-일)(옥소)아세트산; {1-[4-(3-메톡시-벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; {1-[4-(3-클로로-벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; {1-[4-(4-시아노벤질옥시)-페닐]-5-플루오로-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; {1-[4-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-페닐]-5-플루오로-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; {1-[4-(3-클로로-벤질옥시)-페닐]-5-메틸-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; {1-[4-(2,4-디클로로벤질옥시)-페닐]-5-메틸-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; {5-클로로-1-[3-(4-시아노-벤질옥 시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; {5-클로로-1-[3-(3,5-디메톡시벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; {1-[4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; {1-[4-(2,6-디클로로-피리딘-4-일메톡시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; [1-(4-{[5-(에톡시카르보닐)-2-푸릴]메톡시}페닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; {1-[4-(2,6-디클로로피리딘-4-일메톡시)-페닐]-5-메틸-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; {5-클로로-1-[3-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; [5-클로로-1-(3-{[5-(에톡시카르보닐)-2-푸릴]메톡시}페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; 5-클로로-1-[3-(2,6-디클로로-피리딘-4-일메톡시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; [1,5-비스-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산; [1,5-비스-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산; {1-(4-플루오로벤질)-5-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산, [1-벤질-5-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-펜옥시)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; (1-벤질-5-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산; (5-알릴옥시-1-시클로부틸메틸-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산; (5-알릴옥시-1-펜에틸-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산; (5-알릴옥시-1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산; (5-알릴옥시-1-[2-(4-메톡시페닐)-에틸]-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산; (5-알릴옥시-1-[2-나프탈렌-1-일-에틸]-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산; (5-알릴옥시-1-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산; (5-알릴옥시-1-[2-(4-브로모페닐)-에틸]-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산; {1-[4-(4-t-부틸-벤질옥 시)-페닐]-5-메틸-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; {1-[4-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; {5-클로로-1-[3-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 형태를 포함한다.
화학식 XI의 화합물의 합성 방법은 본 명세서에서 전체 내용이 참고로 인용되어 있으며 그리고 모든 목적을 위하여 인용되어 있는 미국 공보 20040138283에 제공되어 있으므로, 본 명세서에는 기재되어 있지 않다.
일부 구체예에서, 본 발명은 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도의 치료 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 하기 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 형태를 투여하는 것을 포함하는 방법을 기재한 것이다:
Figure 112008054183047-PCT00015
Figure 112008054183047-PCT00016
상기 화학식에서,
X는 수소, 알칼리 금속 또는 염기성 아민 부분이고;
R1은 수소, C1-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 피리디닐, -CH2-피리디닐, 페닐 또는 벤질이고, 상기 시클로알킬, 피리디닐, 페닐 및 벤질 기의 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, -O-C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 히드록시, -NH2 또는 -NO2이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 히드록시, -NH2, -NO2, 페닐, 벤질, 벤질옥시, 피리디닐 또는 -CH2-피리디닐이고, 상기 기의 고리는 페닐, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, -O-C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 XIV의 화합물은 하기 화학식 XVI 및 화학식 XVII의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 형태를 포함한다:
Figure 112008054183047-PCT00017
Figure 112008054183047-PCT00018
상기 화학식에서,
R1은 수소, C1-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 피리디닐, -CH2-피리디닐, 페닐 또는 벤질이고, 상기 시클로알킬, 피리디닐, 페닐 및 벤질 기의 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, -O-C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, -NH2 또는 -NO2이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 히드록시, -NH2, -NO2, 페닐, 벤질, 벤질옥시, 피리디닐 또는 -CH2-피리디닐이며, 이들 기의 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, -O-C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 XIV의 화합물은 하기 화학식 XVIII 및 화학식 XIX의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 형태를 포함한다:
Figure 112008054183047-PCT00019
Figure 112008054183047-PCT00020
상기 화학식에서,
R1은 수소, C1-C8 알킬, 바람직하게는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬 또는 벤질이고, 상기 시클로알킬 및 벤질 기의 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, -O-C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬이며, 바람직하게는 -CF3, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 히드록시, -NH2 또는 -NO2로부터 선택되며;
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 페닐, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OH, -NH2 또는 -NO2이다.
화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII 및 화학식 XIX의 화합물의 예는 R1은 C1-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 피리디닐, -CH2-피리디닐, 페닐 또는 벤질이고, 상기 시클로알킬, 피리디닐, 페닐 및 벤질 기의 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, -O-C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 것인 화합물을 포함한다.
화학식 XV의 화합물의 예는 알칼리 금속은 예를 들면 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 등이고, 염기성 아민 부분은 예를 들면 암모니아, 1차 아민, 2차 아민, 3차 아민, 피리딘, 방향족 아민, 벤질 아민 등인 것인 화합물을 포함한다.
화학식 XIV 및 화학식 XV의 화합물의 예는 9-(4-메틸벤질)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온; 9-벤질-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온; 9-(4-메틸벤질)-6-(3-메틸페닐)-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,3-디온; 9-(4-t-부틸벤질)-6-(3-메틸페닐)-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온; 6-(벤질옥시)-9-(4-메틸벤질)-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온; 6-(벤질옥시)-1,9-디히드로피라노[3,4- b]인돌-3,4-디온; 6-(벤질옥시)-9-(4-t-부틸벤질)-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온; 9-(4-t-부틸벤질)-6-히드록시-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온; 9-벤질-6-(4-클로로페닐)-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온; [1-벤질-5-(4-클로로페닐)-2-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [1-벤질-5-(1,1-비페닐-4-일)-2-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; 9-벤질-6-(3-메틸페닐)-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온; 9-벤질-6-(1-1-비페닐-4-일)-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온; 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 형태를 포함한다.
화학식 XI의 화합물의 합성 방법은 본 명세서에서 전체 내용이 참고로 인용되어 있으며 그리고 모든 목적을 위하여 인용되어 있는 미국 공보 20050113436에 제공되어 있으므로, 본 명세서에는 기재되어 있지 않다.
일부 구체예에서, 본 발명은 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도의 치료 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 하기 화학식 XX의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 형태를 투여하는 것을 포함하는 방법을 기재한 것이다:
Figure 112008054183047-PCT00021
상기 화학식에서,
R1은 C1-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 피리디닐, -CH2-피리디닐, 페닐 또는 벤질이고, 상기 시클로알킬, 피리디닐, 페닐 및 벤질 기의 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OH, -NH2 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
R2는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, -NH2 또는 -NO2이며;
R4는 페닐, 벤질, 벤질옥시, 피리디닐 또는 -CH2-피리디닐이며, 이들 기의 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OH, -NH2 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
R8은 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알킬-아릴 또는 치환된 알킬-아릴이고;
R9는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 분지형 알킬, C1-C6 히드록시알킬, 4-히드록시벤질, 3-인돌릴메틸렌, 4-이미다졸릴메틸렌, HSCH2-, CH3SCH2CH2-, H2NC(=O)CH2-, H2NC(=O)CH2CH2-, HO2CCH2-, HO2CCH2CH2-, H2NCH2CH2CH2CH2-, H2NC(=NH)NHCH2CH2CH2- 또는 R8과 함께 형성된 -CH2CH2CH2-이다.
화학식 XX의 화합물의 예는 R9는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 분지형 알킬, 4-히드록시벤질, 3-인돌릴메틸렌, 4-이미다졸릴메틸렌, -CH3SCH2CH2-, H2NC(=O)CH2-, H2NC(=O)CH2CH2-, HO2CCH2-, HO2CCH2CH2-, H2NCH2CH2CH2CH2-, H2NC(=NH)NHCH2CH2CH2- 또는 R8과 함께 형성된 -CH2CH2CH2-인 것인 화합물을 포함한다.
화학식 XX의 화합물은 하기 화학식 XXI 및 화학식 XXII의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 형태를 포함한다:
Figure 112008054183047-PCT00022
Figure 112008054183047-PCT00023
상기 화학식에서, R1, R2, R3, R4, R8 및 R9는 화학식 XX의 화합물에 대하여 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
화학식 XX의 화합물은 하기 화학식 XXIII 및 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 형태를 포함한다:
Figure 112008054183047-PCT00024
Figure 112008054183047-PCT00025
상기 화학식에서,
R1은 C1-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬 또는 벤질이고, 상기 시클로알킬 및 벤질 기의 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, 바람직하게는 -O-CF3, C1-C3 알콕시, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
R2는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, -NH2 또는 -NO2이며;
R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OH, -NH2 또는 -NO2이며;
R8은 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알킬-아릴 또는 치환된 알킬-아릴이고;
R9는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 분지형 알킬, C1-C6 히드록시알킬, 4-히드록시벤질, 3-인돌릴메틸렌, 4-이미다졸릴메틸렌, HSCH2-, CH3SCH2CH2-, H2NC(=O)CH2-, H2NC(=O)CH2CH2-, HO2CCH2-, HO2CCH2CH2-, H2NCH2CH2CH2CH2-, H2NC(=NH)NHCH2CH2CH2- 또는 R8과 함께 형성된 -CH2CH2CH2-이다.
화학식 XXIII 및 화학식 XXIV의 화합물의 예는 R9는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 분지형 알킬, 4-히드록시벤질, 3-인돌릴메틸렌, 4-이미다졸릴메틸렌, CH3SCH2CH2-, H2NC(=O)CH2-, H2NC(=O)CH2CH2-, HO2CCH2-, HO2CCH2CH2-, H2NCH2CH2CH2CH2-, H2NC(=NH)NHCH2CH2CH2- 또는 R8과 함께 형성된 -CH2CH2CH2-인 것인 화합물들을 포함한다.
화학식 XX의 화합물의 예는 {[[1-(4-t-부틸벤질)-5-(3-메틸페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세틸]아미노}아세트산; 2-[(2-{1-벤질-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}-2-옥소아세틸)아미노]아세트산; 2-[(2-{1-벤질-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}-2-옥소아세틸)(메틸)아미노]아세트산; 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르 형태를 포함한다.
화학식 XX의 합성 방법은 본 명세서에서 전체 내용이 참고로 인용되어 있으며 그리고 모든 목적을 위하여 인용되어 있는 미국 공개 공보 제20040116504호에 제공되므로, 본 명세서에는 기재되어 있지 않다.
본 발명은 특히 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도의 치료에 유용한 약학 조성물로서, PAI-1 억제제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 특정의 구체예에서, 본 발명의 방법에 유용한 PAI-1 억제제는 분자량이 1,000 미만이다. PAI-1 억제제의 예는 본 명세서에 기재된 화합물, 예를 들면 화학식 I 내지 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 형태를 포함한다.
본 발명은 특히 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도의 치료 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 PAI-1 억제제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특정의 구체예에서, 본 발명의 방법에 유용한 PAI-1 억제제는 분자량이 1,000 미만이다. 본 발명의 예시의 실시태양에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 근육 중량을 증가시키는 치료를 요하는 포유동물에서, 즉 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근 육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도를 특징으로 하는 상태를 갖는 포유동물에서 근육 중량, 즉 골격 근육 중량을 증가시키는데 사용된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 방법을 위한 조성물에서 유용한 PAI-1 억제제는 본 명세서에서 전체 내용이 참고로 인용되어 있는 미국 공보 20060014725, 미국 공보 20050215626, 미국 공보 20050119327, 미국 공보 20050119326, 미국 공보 20050119296, 미국 공보 20050113439, 미국 공보 20050113438, 미국 공보 20050113438, 미국 공보 20050113436, 미국 공보 20050113428, 미국 공보 20050096377, 미국 공보 20050070592, 미국 공보 20050070587, 미국 공보 20050070585, 미국 공보 20050070584, 미국 공보 20040266733, 미국 공보 20040138283, 미국 공보 20040122070, 미국 공보 20040116504, 미국 공보 20040116488, 미국 공보 20030125371, 미국 공보 20030045560, 미국 공보 20030032626, 미국 공보 20030018067 및 미국 공보 20030013732에 기재되어 있다.
본 발명은 특히 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도의 치료에 유용한 약학 조성물로서, 화학식 I 내지 화학식 XXIV의 화합물을 비롯한 유효량의 본 발명의 화합물 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일부 실시태양에서, 본 발명은 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도의 치료에 유용한 약학 조성물을 기재한 것으로, 상기 조성물은 유효량의 하기 화합물들, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다: {1- 메틸-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {1-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {1-에틸-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {1-에틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {1-벤질-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {1-벤질-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {1-[4-(t-부틸)벤질]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {1-[4-(t-부틸)벤질]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {1-벤질-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {6-[4-(t-부틸)페닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; [5-(4-아세틸페닐)-1-벤질-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; {1-벤질-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {1-벤질-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {1-벤질-5-[4-(t-부틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; [1-벤질-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; {1-벤질-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {1-벤질-7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; [1-벤질-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; {1-(4-t-부틸벤질)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {1-벤질-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; [1-벤질-6-(3-클로로페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; {1-벤질-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {1-(4-메틸벤질)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소) 아세트산; {1-(4-플루오로벤질)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일-}(옥소)아세트산; [1-부틸-5-(4-클로로페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [1-부틸-5-(3-클로로페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [1-부틸-5-(3-메톡시페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [1-부틸-5-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; {1-부틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; [1-(4-t-부틸벤질)-5-(3-메틸페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [1-(4-t-부틸벤질)-5-(3-메톡시페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [1-(4-t-부틸벤질)-5-(4-t-부틸페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [1-(4-t-부틸벤질)-5-(3-클로로페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [1-(4-t-부틸벤질)-5-(4-클로로페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [1-(4-t-부틸벤질)-5-(2-메틸페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; {1-(2-에틸부틸)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {2-[(아세틸옥시)메틸]-1-(4-메틸벤질)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {2-(히드록시메틸)-1-(4-메틸벤질)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {2-[(아세틸옥시)메틸]-1-벤질-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; {1-벤질-2-(히드록시메틸)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산; [5-(3-클로로페닐)-1-시클로펜틸-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산; [5-(3-클로로페닐)-1-(시클로부틸메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [5-(3-클로로페닐)-1-(3-메틸시클로프로필)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [5-(3-클로로페닐)-1-(시클로헥실메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로펜틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트 산; [5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로부틸메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-(3-메틸시클로펜틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로헥실메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로펜틸프로필)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로펜틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로부틸메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-(3-메틸시클로펜틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로헥실메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로펜틸프로필)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; 또는 [5-(4-메톡시페닐)-1-(시클로헥실메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [3-(4-클로로벤조일)-5-(4-클로로페닐)-1H-인돌-1-일]아세트산; [3-(벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-5-(4-메틸페닐)-1H-인돌-1-일]-아세트산; [3-(4-클로로벤조일)-5-(4-메틸페닐)-1H-인돌-1-일]-아세트산; {5-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-인돌-1-일}-아세트산; {3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-1-일}아세트산; [3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-(2,4-디클로로페닐)-1H-인돌-1-일]아세트산; {3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-1-일}아세트산; {5-(3-클로로페닐)-3-[1-(2-티에닐)에틸]-1H-인돌-1-일}아세트산; [3-(1-페닐에틸)-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-인돌-1-일]아세트산; [3-(1-티오펜-2-일-에틸)-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-인돌-1-일]아세트산; [3-(1-시클로헥실-에틸)-5- (3-트리플루오로메틸-페닐)-인돌-1-일]아세트산; [3-(4-이소프로필-벤질)-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-인돌-1-일]아세트산; [5-(2,4-디클로로-페닐)-3-(1,3-디메틸-부틸)-인돌-1-일]-아세트산; [5-(2,4-디클로로-페닐)-3-(1-페닐-에틸)-인돌-1-일]-아세트산; [3-(1-시클로헥실-에틸)-5-(2,4-디클로로-페닐)-인돌-1-일]-아세트산; (1-{4-[(4-시아노벤질)옥시]페닐}-1H-인돌-3-일)(옥소)아세트산; {1-[4-(3-메톡시-벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; {1-[4-(3-클로로-벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; {1-[4-(4-시아노벤질옥시)-페닐]-5-플루오로-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; {1-[4-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-페닐]-5-플루오로-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; {1-[4-(3-클로로-벤질옥시)-페닐]-5-메틸-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; {1-[4-(2,4-디클로로벤질옥시)-페닐]-5-메틸-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; {5-클로로-1-[3-(4-시아노-벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; {5-클로로-1-[3-(3,5-디메톡시벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; {1-[4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; {1-[4-(2,6-디클로로-피리딘-4-일메톡시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; [1-(4-{[5-(에톡시카르보닐)-2-푸릴]메톡시}페닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; {1-[4-(2,6-디클로로피리딘-4-일메톡시)-페닐]-5-메틸-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; {5-클로로-1-[3-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; [5-클로로-1-(3-{[5-(에톡시카르보닐)-2-푸릴]메톡시}페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; 5-클로로-1-[3-(2,6-디클로로-피리딘-4-일메톡시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; [1,5- 비스-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산; [1,5-비스-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산; {1-(4-플루오로벤질)-5-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산, [1-벤질-5-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-펜옥시)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; (1-벤질-5-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산; (5-알릴옥시-1-시클로부틸메틸-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산; (5-알릴옥시-1-펜에틸-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산; (5-알릴옥시-1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산; (5-알릴옥시-1-[2-(4-메톡시페닐)-에틸]-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산; (5-알릴옥시-1-[2-나프탈렌-1-일-에틸]-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산; (5-알릴옥시-1-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산; (5-알릴옥시-1-[2-(4-브로모페닐)-에틸]-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산; {1-[4-(4-t-부틸-벤질옥시)-페닐]-5-메틸-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; {1-[4-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; {5-클로로-1-[3-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; 9-(4-메틸벤질)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온; 9-벤질-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온; 9-(4-메틸벤질)-6-(3-메틸페닐)-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,3-디온; 9-(4-t-부틸벤질)-6-(3-메틸페닐)-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온; 6-(벤질옥시)-9-(4-메틸벤질)-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온; 6-(벤질옥시)-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온; 6-(벤질옥시)-9-(4-t-부틸벤질)-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온; 9-(4-t-부틸벤 질)-6-히드록시-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온; 9-벤질-6-(4-클로로페닐)-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온; [1-벤질-5-(4-클로로페닐)-2-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; [1-벤질-5-(1,1-비페닐-4-일)-2-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; 9-벤질-6-(3-메틸페닐)-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온; 9-벤질-6-(1-1-비페닐-4-일)-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온; {[[1-(4-t-부틸벤질)-5-(3-메틸페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세틸]아미노}아세트산; 2-[(2-{1-벤질-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}-2-옥소아세틸)아미노]아세트산; 2-[(2-{1-벤질-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}-2-옥소아세틸)(메틸)아미노]아세트산.
본 발명의 일부 실시태양에서, 본 발명은 정제 또는 캡슐의 형태로 존재한다.
일부 실시태양에서, 본 발명은 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도의 치료에 유용한 약학 조성물에 관한 것이며, 상기 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도는 근이영양증에 의하여 야기되거나 또는 이와 관련되어 있다.
일부 실시태양에서, 본 발명은 뒤시엔느형(Duchenne's), 베커형(Becker's), 원위성, 안성(ocular), 에머리-드레이푸스형(Emery-Dreifuss), 안면견갑상완성, 후쿠야마 선천성, 지대형, 근긴장성, 안인두성 또는 중증 소아 상염색체 열성 유형의 근이영양증에 의하여 야기되거나 또는 이와 관련된 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도의 치료에 유용한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 방법을 사용하면, 본 발명의 1 이상의 화합물 또는 약학 조성물을 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도를 앓고 있는 개체를 치료하기 위한 기타의 공지 요법과 병합하여 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물을 사용한 공지 요법의 "병합 투여"는 본 발명의 조성물 및 공지의 약물 모두가 치료적 효과를 갖도록 하는 시간에서 약물 및 약학 조성물을 투여하는 것을 의미한다. 이와 같은 수반 투여는 본 발명의 화합물의 투여와 관련하여 공지 요법의 투여와 동시(즉, 동시에), 이전 또는 차후 투여를 포함할 수 있다. 당업자는 본 발명의 특정의 약물 및 조성물에 대하여 적절한 시간, 순서 및 투여량을 곤란함이 없이 결정할 수 있을 것이다. 예를 들면, 특정의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 근이영양증의 치료를 위하여 내인성 마이오스타틴의 효능을 감소시키는 제제와 병행하여 사용할 수 있다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 근이영양증의 치료를 위하여 마이오스타틴 항체와 함께 병행하여 사용할 수 있다.
특정의 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 근이영양증의 치료를 위한 조직 플라스미노겐 활성제, 스트렙토키나아제 및 액티바제를 비롯한(그러나, 이에 한정되지 않음) 프로트롬빈용해성 및 섬유소용해성 제제와 병행하여 사용될 수 있다.
본 발명의 일부 실시태양에서, 상기 근이영양증의 치료 방법은 예를 들면 동화 안드로겐을 비롯한 1 이상의 동화 약물(anabolic androgen)의 투여를 추가로 포함한다.
본 발명의 일부 실시태양에서, 상기 근이영양증의 치료 방법은 글루코코르티 코이드의 투여를 추가로 포함한다.
본 발명의 화합물의 바람직한 염 형태의 예로는 나트륨염 및 칼륨염 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 화합물의 기타의 유용한 염의 형태의 예로는 당업계에서 공지된 약학적으로 허용 가능한 무기 및 유기 염기로 형성된 염 등이 있다. 무기 염기를 사용하여 생성된 염 형태로는 치료적으로 허용 가능한 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 등이 있다. 허용 가능한 유기 염기로는 아민, 예컨대 벤질아민, 모노알킬아민, 디알킬아민 및 트리알킬아민, 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 갖는 것, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 모노에탄올, 디에탄올 및 트리에탄올아민 등이 있다. 또한, 6 개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬렌 디아민, 예컨대 헥사메틸렌디아민; 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 및 이의 N-알킬 및 N-히드록시알킬 유도체를 포함하는 6 개 이하의 탄소 원자를 포함하는 고리형 포화 또는 불포화 염기, 예컨대 N-메틸-모르폴린 및 N-(2-히드록시에틸)-피페리딘 또는 피리딘이 유용하다. 또한, 4차 염은 예컨대 테트라알킬 형태, 예컨대 테트라메틸 형태, 알킬-알칸올 형태, 예컨대 메틸-트리에탄올 또는 트리메틸-모노에탄올 형태 및 고리형 암모늄 염 형태, 예컨대 N-메틸피리디늄, N-메틸-N-(2-히드록시에틸)-모르폴리늄, N,N-디-메틸모르폴리늄, N-메틸-N-(2-히드록시에틸)-모르폴리늄 또는 N,N-디메틸-피페리디늄 염 형태를 형성할 수 있다. 이러한 염 형태는 본 명세서에 기재된 화학식의 산성 화합물(들) 및 당업 계에서 공지된 절차를 사용하여 생성될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 1 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있어서 광학 이성체(거울상이성체) 및 부분입체이성체를 생성할 수 있다. 본 발명은 광학 이성체(거울상이성체) 및 부분입체이성체(기하 이성체)뿐 아니라, 라세미 및 분해된 거울상 이성체의 순수한 R 및 S 입체이성체뿐 아니라, R 및 S 입체이성체의 기타의 혼합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 이와 같은 화합물의 사용은 키랄 거울상이성체 각각 또는 라세미 혼합물도 포괄하고자 한다.
광학 이성체는 부분입체이성체 염 형성, 속도론적 광학분할 및 비대칭 합성 등을 비롯한 당업자에게 공지된 표준 절차에 의하여 순수한 형태로 얻을 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들면 본 명세서에서 전체 내용이 참고로 인용되어 있는 문헌[Jacques, et al., Enantiomers , Racemates and Resolutions, Wiley Interscience, New York, 1981]; 문헌[Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; 문헌[Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; 문헌[Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268, E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, Ind. 1972]을 참조할 수 있다. 또한, 본 발명은 당업자에게 공지된 표준의 분리 절차에 의하여 순수한 형태로 얻을 수 있는 모든 가능한 위치이성체 및 이의 혼합물을 포함하며, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 및 고 분해능 액체 크로마토그래피 등을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
또한, 당업자는 본 발명의 화합물에 대하여 호변이성체가 존재할 수 있다는 것을 숙지할 것이다. 본 발명은 본 명세서에서의 화학식에 제시되지 않더라도, 이러한 호변이성체 모두를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 원자 번호는 동일하나, 질량수가 상이한 원자를 포함한다. 예를 들면 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소 등이 있다.
본 발명의 화합물의 에스테르 형태는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-메틸프로필 및 1,1-디메틸에틸 에스테르를 비롯한 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알킬 에스테르 또는 3 또는 6 개의 탄소 원자를 포함하는 분지형 알킬 에스테르 기 등이 있다. 본 발명에서 유용한 기타 에스테르로는 화학식 -COOR8의 것이 있으며, 상기 R8은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로부터 선택된다:
Figure 112008054183047-PCT00026
Figure 112008054183047-PCT00027
상기 화학식에서, R9, R10, R11, R12는 수소, 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 6 내지 14 개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 6 내지 14 개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬(여기서 아릴 고리는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 쇄에 의하여 결합됨), 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴(여기서 헤테로아릴 고리는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 쇄에 의하여 결합됨)로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 화합물의 바람직한 에스테르 형태 중에서, C1-C6 알킬 에스테르, C3-C6 분지형 알킬 에스테르, 벤질 에스테르 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, "아릴"은 단독으로 사용되거나 또는 기타의 용어와 조합하여 사용되며, 이는 단일 고리(예, 페닐) 또는 복수의 축합된(융합된) 고리(예, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 6 내지 14 개의 탄소 원자를 포함하는 불포화 방향족 탄소환 기를 지칭한다. 바람직한 아릴 기의 예로는 페닐, 나프틸 등이 있다. 본 명세서에서 사용한 바와 같이, "헤테로아릴"은 단독으로 또는 기타의 용어와 조합하여 사용되며, 1 이상의 고리내에서(1 초과의 고리가 존재할 경우) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 약 4 개의 이종원자 및 약 5 내지 약 14 개의 탄소 원자를 갖는 단일환 또는 이중환 방향족 기를 지칭한다. 이러한 헤테로아릴 기는 단일의 고리, 예컨대 피리딜, 피롤릴 또는 푸릴 기 또는 복수의 축합된 고리, 예컨대 인돌릴, 인돌리지닐, 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐 기를 포함할 수 있다. 바람직한 헤테로아릴의 예로는 피리딜, 피롤릴 및 푸릴 등이 있다.
본 명세서에서 아릴 또는 헤테로아릴 기에 대한 정의에 의하여 한정되지 않 는 경우, 이와 같은 기는 아실옥시, 히드록시, 아실, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 치환된 알킬, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 치환된 알콕시, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 치환된 알케닐, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 치환된 알키닐, 아미노, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 1 또는 2 개의 알킬기로 치환된 아미노, 아미노아실, 아실아미노, 아지도, 시아노, 할로, 니트로, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 티오알콕시, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 치환된 티오알콕시 및 트리할로메틸로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 상기 언급한 알킬, 알케닐, 알키닐, 티오알콕시 및 알콕시 기상에서의 치환체의 예로는 할로겐, CN, OH 및 아미노 기 등이 있다. 아릴 기에서의 바람직한 치환체의 예로는 알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸 및 티오알콕시 등이 있다.
용어 "알킬"은 단독으로 사용하거나 또는 기타의 용어와 함께 사용되며, 이는 직쇄 또는 분지쇄가 될 수 있는 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 특정의 실시태양에서, 알킬기는 명시된 범위내의 탄소를 포함하며, 특별하게 명시되지 않는 특정의 구체예에서 알킬 기는 1 내지 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 부분의 비제한적인 예로는 화학기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸; 고급 동족체, 예컨대 2-메틸-1-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트리메틸프로필 등이 있다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 단독으로 사용하거나 또는 기타의 기의 일부로서 사용하건 간에, 용어 "알케닐"은 지방족 탄화수소 쇄를 지칭하며, 이의 비제한적인 예로는 2 내지 약 10 개의 탄소 원자(구체적으로 명시하지 않는 한)를 포함하며 그리고 1 이상의 이중 결합을 포함하는 직쇄 및 분지쇄이다. 바람직하게는, 알케닐 부분은 1 또는 2 개의 이중 결합을 포함한다. 바람직하게는, 알케닐 부분은 약 2 내지 약 7 개의 탄소 원자를 포함한다. 이러한 알케닐 부분은 E 또는 Z 배열로 존재할 수 있으며, 본 발명의 화합물은 이들 구조 모두를 포함한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 단독으로 사용하거나 또는 기타의 기의 일부로서 사용하건 간에, 용어 "알키닐"은 지방족 탄화수소 쇄를 지칭하며, 2 내지 약 10 개의 탄소 원자(구체적으로 명시하지 않는 한)를 포함하며, 1 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 알키닐 부분은 약 2 내지 약 7 개의 탄소 원자를 갖는다. 특정의 실시태양에서, 알키닐은 1 초과의 삼중 결합을 포함할 수 있으며, 이와 같은 경우에서, 알키닐 기는 4 개 이상의 탄소 원자를 포함하여야 한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 단독으로 사용하거나 또는 기타의 기의 일부로서 사용하건 간에, 용어 "퍼플루오로알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자 및 2 이상의 불소 원자를 갖는 포화 지방족 탄화수소를 지칭하며, 이의 예로는 직쇄 또는 분지쇄 쇄, 예컨대 -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3 및 -CH(CF3)2를 포함한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 지칭한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 단독으로 사용하거나 또는 기타의 기의 일부로서 사용한 용어 "시클로알킬"은 비방향족 고리형 탄화수소 부분을 지칭한다. 시클로알킬 기는 명시한 바와 같은 범위의 탄소 원자를 갖는 것을 특징으로 할 수 있으며, 시클로알킬 기의 1 이상의 주쇄 탄소 원자는 산소 원자에 이중결합될 수 있다. 시클로알킬 기는 약 3 내지 약 20 개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 약 6 개의 탄소 원자를 포함한다. 시클로알킬 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥사논 및 시클로헥실 등이 있다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "시클로알케닐"은 시클로알켄 부분의 주쇄 구조체내에서 1 이상의 이중 결합을 포함하는 비방향족 고리형 탄화수소 부분을 지칭한다. 시클로알케닐 기는 명시된 바와 같은 범위의 탄소 원자를 포함하는 것을 특징으로 하며, 시클로알케닐 기의 1 이상의 주쇄 탄소 원자는 산소 원자에 이중결합될 수 있다.
단독으로 사용하거나 또는 기타의 기의 일부로서 사용한 용어 "아실"은 본 명세서에서 특별한 언급이 없는 한, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, (C2-C10) 직쇄 또는 (C4-C11) 분지쇄 1가 탄화수소 부분으로서 정의되며; 여기서 정의된 화학 구조에 공유 결합된 탄소 원자는 카르보닐 산화 상태로 산화된다. 이러한 탄화수소 부분은 단일불포화 또는 다중불포화될 수 있으며, E 또는 Z 배열로 존재할 수 있다. 아실 부분의 비제한적인 예로는 화학기, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 3,3-디메틸부티릴, 트리플루오로아세틸, 피발로일, 헥사노일, 헥세노일, 데카노일, 벤조일, 니코티닐, 이소니코티닐 및 동종체, 이성체 등이 있다.
본 발명의 예시의 화합물은 PAI-1 억제제로서 활성을 갖는다. PAI-1의 억제에서, 화합물은 플라스미노겐, 플라스민의 양을 효과적으로 증가시켜서 섬유소용해를 개선시킬 수 있다. 특정 이론에 의하여 한정하고자 하는 의도는 아니나, 본 발명의 화합물은 근육 쇠약을 예방하고, 플라스미노겐 활성제 억제제 1의 억제에 의하여 근육 손상 복구를 촉진하는 것으로 밝혀졌다. 그래서, 증가된 수준의 플라스미노겐은 플라스민의 증가된 수준을 생성하는데 이용 가능하다. 이러한 증가된 수준의 플라스민은 근육 손상 부위로의 세포 이동 및 근육 복구의 해당 증가된 속도를 가능케 하는 섬유소 응괴의 제거에 의하여 근육 치유 과정을 증가시킬 수 있다. 본 발명의 예시의 화합물은 근육 손상, 소모, 변성, 위축 또는 감소된 복수 속도와 관련된 상태로의 넓은 적용 가능성을 갖는다. 이러한 상태는 기타의 상태, 예를 들면 당뇨병, 과혈당증, 운동 신경원 질환, 수근관 증후군, 만성 감염, 결핵, 애디슨병, 성인 척수성 근위축증, 신경성 식욕부진, 피부근염, 봉입체 근염, 색소실조증, 늑간 신경통, 연소성 류마티스성 관절염, 대퇴골두 허혈성 괴사증(legg-calve-perthes disease), 다병소성 운동 신경병증, 신염 증후군, 골형성부전증, 후소아마비 증후군, 척수성 근위축증, 신경 손상, 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 알콜성 신경병증 및 근이영양증의 결과로서 야기될 수 있다.
본 발명의 예시의 화합물은 부동 및 침상 안정으로부터 발생하는 근육 쇠약의 치료에 유용하다. 본 발명의 예시의 화합물은 근육 조직에 대한 손상을 치료하는데 유용하며, 여기서 상기 손상은 정상의 손상 또는 외상 손상이 될 수 있다. 정 상의 손상은 통상의 신체 운동 및 이동을 통하여 발생될 수 있다. 외상 손상은 격렬하거나 또는 갑작스러운 방식으로 근육이 인열, 신장 또는 손상되는 경우 발생할 수 있다.
본 명세서에서 지칭한 바와 같은 근이영양증은 뒤시엔느, 베커, 원위, 선천성, 안구, 원위, 에머리-드레이푸스, 안면견갑상완, 후쿠야마 선천성, 지대형, 근육긴장, 안인두근 및 중증 소아 상염색체 열성을 비롯한 근이영양증의 각종 형태를 지칭한다.
각각의 제시된 상태 또는 질환뿐 아니라, 임의의 그리고 모든 근이영양증과 관련된 것을 갖는 포유동물에서의 치료, 억제, 방지 또는 예방 방법은 본 발명의 일부가 된다. 각각의 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 약학적 또는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르 또는 용매화물 형태를 투여하는 것을 포함한다. 용어 "치료하다"라는 것은 임의의 객관적인 또는 주관적인 변수, 예컨대 증상감소; 완화; 징후의 감소 또는 질환 상태를 환자가 더 견딜 수 있도록 하는 것; 변성 또는 감소 속도에서의 지연; 또는, 변성의 최종점이 덜 쇠약하도록 하는 것을 비롯한 질환의 치료 또는 개선 또는 예방에서의 임의의 성공의 표시를 지칭한다. 징후의 치료 또는 완화는 객관적인 또는 주관적인 변수에 기초할 수 있다. 따라서, 용어 "치료하다"라는 것은 질환과 관련된 징후 또는 상태의 전개를 방지 또는 지연, 완화 또는 정지 또는 억제시키기 위하여 본 발명의 화합물 또는 제제를 투여하는 것을 포함한다. 용어 "치료 효과"라는 것은 개체에서의 질환, 질환의 징후 또는 질환의 부작용을 감소, 배제 또는 예방하는 것을 지칭한다.
본 발명의 목적을 위하여, 용어 "약학적으로 허용 가능한 부형제"로는 약물 물질(본 발명의 화학식 중 하나의 화합물) 이외에 희석제, 충전제 및 벌킹제, 결합제 및 접착제, 추진제, 붕해제, 윤활제 및 활택제, 착색제, 향미료, 코팅제, 광택제, 향료, 감미제, 중합체 및 왁스를 비롯한 임의의 약학적으로 허용 가능한 물질을 포함한다.
본 발명의 일부 실시태양에서, 상기 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도는 당뇨병, 과혈당증, 운동 신경원 질환, 수근관 증후군, 만성 감염, 결핵, 애디슨병, 성인 척수성 근위축증, 신경성 식욕부진, 피부근염, 봉입체 근염, 색소실조증, 늑간 신경통, 연소성 류마티스성 관절염, 대퇴골두 허혈성 괴사증, 다병소성 운동 신경병증, 신염 증후군, 골형성부전증, 후소아마비 증후군, 척수성 근위축증, 신경 손상, 신경병증, 당뇨병성 신경병증 또는 알콜성 신경병증에 의하여 야기되거나 또는 이와 관련된다.
본 발명의 일부 실시태양에서, 상기 근육 손상은 정상 근육 활동 또는 운동과 관련되어 있다.
본 발명의 일부 실시태양에서, 상기 근육 손상은 근육에 대한 외상 손상과 관련되어 있다.
본 발명의 일부 실시태양에서, 상기 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도는 근이영양증에 의하여 야기되거나 또는 이와 관련되어 있다.
본 발명의 일부 실시태양에서, 상기 근이영양증은 뒤시엔느형, 베커형, 원위성, 안성, 에머리-드레이푸스형, 안면견갑상완성, 후쿠야마 선천성, 지대형, 근긴장성, 안인두성 또는 중증 소아 상염색체 열성의 근이영양증이다.
본 발명의 특정의 실시태양에서, 상기 근이영양증은 뒤시엔느형 근이영양증이다.
본 발명은 약학적 또는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르 또는 용매화물 형태를 단독으로 또는, 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제(즉 그 자체로서 상당한 약리 효과를 갖지 않는 약학적으로 허용 가능한 물질)와 조합하여 포함하는 본 발명의 방법에 사용하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 약학적 또는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물이라는 것은 해당 상태에서의 바람직한 개선을 제공하기 위하여 또는 해당 질환 또는 상태에 대한 생리학적 기초의 발병을 예방, 억제 또는 제한하기 위하여 세린 프로테아제 억제제 PAI-1의 충분한 억제를 제공하기 위하여 치료를 요하는 포유동물에게 세린 프로테아제 억제제 PAI-1을 충분한 정도로 충분하게 억제하는 해당 화합물의 양을 지칭한다.
사용하고자 하는 정확한 투여량은 숙주, 수의학적 의약 또는 인체 의약인지의 여부, 치료하고자 하는 상태의 성질 및 경중도, 투여 유형 및 사용하는 특정의 활성 물질을 비롯한 다수의 요인에 따라 달라진다. 화합물은 임의의 통상의 경로, 특히 장관, 바람직하게는 정제 또는 캡슐 형태의 경구에 의하여 투여될 수 있다. 투여되는 화합물은 약제로서 사용하기 위하여, 특히 근육 상태에 사용하기 위하여 적절한 바와 같은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태가 될 수 있다. 이러한 분량은 신체가 자연적인 방법으로 진행 방향을 역전시키는 것을 돕고 그리고 질환 상태의 진행 속도를 지연시킨다.
당업계에서 공지된 임의의 적절한 담체는 약학 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다. 이러한 조성물에서, 담체는 고체, 액체 또는, 고체와 액체의 혼합물이 될 수 있다. 고체 조성물은 분말, 정제 및 캡슐을 포함한다. 고체 담체는 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 결합제 또는 정제 붕괴제로서 작용할 수 있는 1 이상의 물질을 포함할 수 있다. 분말에서, 담체는 미분 고체이며, 이는 미분 활성 성분과 혼합된다. 정제에서, 활성 성분은 적절한 비율로 필수 결합 성질을 갖는 담체와 혼합되고, 목적하는 형상 및 크기로 압축시킨다. 적절한 고체 담체로는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저 융점 왁스, 코코아 버터 등이 있다. 또한, 캡슐화 물질은 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있으며, 용어 "조성물"이라는 것은 기타의 담체를 사용하거나 또는 사용하지 않고 배합물로서 캡슐화 물질과 조합된 활성 성분을 포함시키고자 한다. 또한, 카세제는 본 발명 의약의 전달에 사용될 수 있다.
무균 액체 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 무균 물, 무균 유기 용매 또는 둘다의 혼합물에 용해 또는 현탁될 수 있다. 바람직하게는 액체 담체는 경구 주사에 적절한 것이다. 화합물이 충분한 가용성을 갖는 경우, 이들은 적절한 유 기 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 사용하거나 또는 사용하지 않고 통상의 염수에 직접 용해시킬 수 있다. 필요할 경우, 미분 화합물의 분산은 수성 전분 또는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 용액 또는 적절한 오일, 예컨대 낙화생유에서 생성될 수 있다. 무균 용액 또는 현탁액인 액체 약학 조성물은 근육내, 복강내 또는 피하 주사에 의하여 사용될 수 있다. 다수의 경우에서, 액체 조성물 형태는 투여의 바람직한 고체 경구 방법 대신에 사용할 수 있다.
표준 투여 섭생을 위하여 화합물의 단위 투여 제형을 생성하는 것이 바람직하다. 이러한 방법으로, 조성물은 주치의의 지시로 더 적은 용량으로 용이하게 분할할 수 있다. 예를 들면, 단위 투여는 압착 분말, 바이알 또는 앰플, 바람직하게는 캡슐 또는 정제 형태로 생성될 수 있다. 이와 같은 조성물의 단위 투여 제형 중에 존재하는 활성 화합물은 환자의 특수한 요구에 따라 1일 1회 또는 복수회 투여에 대하여 약 1 g 내지 약 15 g 이상의 함량으로 존재할 수 있다. 활성 화합물의 1일 투여는 투여 경로, 크기, 환자의 연령 및 성별, 질환 상태의 경중도, 혈액 분석에 의하여 추적되는 바와 같은 요법에 대한 반응, 환자의 회복 속도에 따라 변경될 수 있다. 약 1 g의 최소 1일 투여량을 사용한 치료 섭생을 개시함으로써, PAI-1의 혈액 농도 및 환자 증상 이완 분석은 더 큰 용량을 지시하는지의 여부를 결정하는데 사용할 수 있다. 하기에 제시한 데이타에 기초하여, 인체 및 수의학적으로 제시된 1일 투여량은 1일 약 5 내지 약 200 ㎎/㎏, 보다 통상적으로는 1일 약 10 내지 약 50 ㎎/㎏이다.
본 발명의 화합물이 근육 회복을 촉진시킬 수 있는 능력은 각종 동물 모델에 서 조사할 수 있다. 활성의 예시에 유용한 하나의 모델로는 본 명세서에서 전체 내용이 참고로 인용되어 있는 문헌[Am . J. Physiol Cell Physiol . 289: C217-C223, 2005]에 개시된 마우스 모델이 있다. 간략하게, 이 모델에서, C57BL/6(야생형) 마우스를 마취시키고, EDL 근육에 대한 예비손상 현장내 최대 등장력을 측정하였다. 문헌[Am. J. Physiol. Cell Physiol. 286: C713-C722, 2004, 본 명세서에서 참고로 인용함]. 심독소(칼바이오켐, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)를 EDL에 3 개의 부위에 주사하였다. 주사에 이어서, 피부를 닫고, 반대측 근육에 이 절차를 반복하였다. 회복후, 마우스에게 소정의 간격으로 근육 힘 평가를 실시하였다. 1 군의 동물은 대조군으로 하고, 1 군의 동물은 본 발명에 기재된 바와 같은 화합물로 처치하였다. 화합물은 원하는 바에 따라 경구, 복강내 또는 피하 투여할 수 있다. 복수 처치한 군은 필요할 경우 투여량 반응 관계를 평가하기 위하여 사용할 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법의 화합물의 예는 정상의 근육 힘 예비손상 대 대조군의 복구를 촉진하는 능력을 예시한다. 화합물의 유익한 효과에 대한 추가의 증거는 예를 들면 처치군 동물 및 대조군 동물로부터의 동결절단물의 염색 및, 손상된 부위와 손상되지 않은 부위의 비교를 비롯한 손상된 근육 조직의 형태 조사에 의하여 확인할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 mdx 마우스에서 평가될 수 있다. 예를 들면 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Ann Neurol 2002; 52:832-836] 참조. 간략하게, mdx 마우스는 근육 섬유 괴사 및 횡문근형질막으로부터 단백질의 부재를 초래하는 디스트로핀에 대하여 유전자중에서의 난센스 돌연변이를 포함한다. 대조군 및 본 발명의 화합물로 처치된 동물군을 나타내는 mdx 마우스의 군은 소정의 시간에 걸쳐 비교하였다. 특히, 소정의 시간에서, 동물 근육 중량 및 장악력을 비교하였다. 문헌[Ann Neurol 2002; 52:832-836] 참조. 소정의 시점에서 동물을 죽인 후, 근육 중량, 근육 섬유 직경, 근육 조직병리학 측정을 실시할 수 있으며, 동물의 횡격막의 히드록시프롤린 함량을 측정하고, 처치군과 대조군을 비교하였다. 본 발명의 방법에 유용한 바람직한 화합물은 근육 및/또는 강도 변수중 1 이상에 이로운 영향을 미치는 것이다.
본 명세서에서 제시된 화학식 I의 화합물의 예는 본 명세서에서 전체 내용이 참고로 인용되어 있는 미국 공보 2003/0125371에 개시된 방법에 의하여 생성될 수 있다. 일반적인 반응식(1 및 2)을 하기에서 상세히 설명한다.
Figure 112008054183047-PCT00028
본 발명의 예시의 화합물은 입수가 용이한 출발 물질, 제제 및 통상의 합성 절차를 사용하여 하기 반응식 1 또는 반응식 2의 방법에 의하여 용이하게 생성할 수 있다. 또한, 그 자체가 당업자에게 공지되어 있으며 당업자의 예비 지식에 포함되는 공정 단계의 변형의 사용이 가능하다. 상기에서 간단히 설명한 반응식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기에서 정의된 바와 같은 기 또는 용이하게 전환 가능한 기로부터 선택된다.
화학식 II의 브로모-인돌은 입수 가능하거나 또는 본 명세서에서 전체 내용 이 참고로 인용되어 있는 문헌[Ayer et. al., Tetrahedron Letters, 48 (14) 2919-2924, 1992]; 문헌[Rapoport et. al., JOC, 51, 5106-5110, 1986]의 공지의 절차에 의하여 생성한다.
반응식 1의 방법에서, 화학식 II의 브로모-인돌은 DMF 또는 THF 중의 염기, 예컨대 수산화나트륨을 사용하여 할로겐화알킬 또는 할로겐화아릴-알킬과 반응시켜 화학식 III의 N-치환된 브로모-인돌을 생성할 수 있다. 화학식 III의 N-치환된 브로모-인돌은 화학식 III의 화합물을 THF중에서 nBuLi로 처리한 후, 트리이소프로필-보레이트로 처리한 후, 수성 산으로 퀀칭시켜 해당 화학식 IV의 보론산으로 전환시킬 수 있다. 그후, 화학식 IV의 보론산은 각종 치환된 할로겐화아릴을 사용한 팔라듐 촉매화 교차-커플링으로 처리하여 화학식 VI의 아릴-인돌을 생성할 수 있다. 또는, 화학식 III의 N-치환된 브로모-인돌은 각종 치환된 아릴-보론산으로 팔라듐 촉매화된 교차-커플링으로 처리하여 화학식 VI의 아릴-인돌을 생성할 수 있다. 또한, 화학식 II의 브로모-인돌을 팔라듐 촉매화된 교차-커플링 조건하에서 각종 치환된 아릴-보론산과 반응시켜 화학식 V의 아릴-인돌을 생성할 수 있다. 상기에서 설명한 바와 같은 염기성 조건하에서 할로겐화알킬 또는 할로겐화아릴-알킬을 사용한 화학식 V의 화합물의 알킬화는 화학식 VI의 N-치환된 아릴-인돌을 얻을 수 있다. 염화메틸렌중에서 화학식 VI의 화합물을 염화옥살릴과 반응시킨 후, 물로 퀀칭시키면 화학식 I의 소정의 케토산을 생성할 수 있으며, 이는 결정화에 의하여 정제될 수 있다. 또한, 화학식 VI의 화합물을 염화메틸렌중에서 염화옥살릴과 반응시킨 후, 알콜로 퀀칭시켜 화학식 VII의 케토-에스테르를 생성할 수 있다. 화학식 VII의 케토에스테르는 결정화 또는 크로마토그래피에 의하여 정제될 수 있다. 화학식 VII의 케토에스테르를 해당 화학식 I의 케토산으로 전환시키는 것은 에스테르의 비누화에 이어서 산, 예컨대 염산을 사용한 중화에 의하여 달성될 수 있다.
Figure 112008054183047-PCT00029
반응식 2의 방법에서, 벤젠 고리에서 브롬화물, 요오드 또는 트리플레이트로 치환된 화학식 II의 인돌은 용매, 예컨대 물, 메탄올 또는 에탄올 또는 상기 용매 중 2 이상을 포함하는 혼합 공용매 시스템 중의 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4, 염기, 예컨대 Na2CO3 또는 NaHCO3의 존재하에 50℃ 내지 110℃에서 아릴 보론산으로 커플링시킨다. 벤젠, 푸란, 티오펜, 벤즈[b]티오펜 및 나프탈렌의 보론산 유도체는 문헌에 기재되어 있으며, 이들 다수는 입수 가능하다. 생성된 화학식 V의 아릴 인돌은 불활성 용매, 예컨대 THF 또는 DMF 중의 염기, 예컨대 NaH 또는 KOt-Bu의 존재하에서 염화페닐설포닐 또는 염화톨루엔설포닐을 사용하여 질소상에서 설포닐화시킬 수 있다. 생성된 화학식 VIII의 5-아릴-1H-아릴설포닐 인돌을 불활성 용매, 바람직하게는 톨루엔 또는 DMF 중의 염기, 예컨대 NaH 또는 KOt-Bu의 존재하에서 80℃ 내지 200℃에서 알콜과 반응시켜 화학식 VI의 5-아릴-1H-알킬 인돌을 생성한다. 순수한(neat) 상태로 또는 불활성 용매중에서 염화옥살릴과 반응시켜 인돌-3-일 염화글리옥실을 생성하였다. 물과의 반응을 퀀칭시켜 화학식 I의 목적하는 5-아릴-1H-알킬 인돌-3-일 글리옥실산을 얻었다.
선택된 제조법
본 명세서에서 제공된 화학식 I의 예시의 화합물은 본 명세서에서 전체 내용이 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제7,074,817호에 개시된 방법에 의하여 생성할 수 있다. 그러한 개시로부터의 실시예 중 7 가지를 절차의 예시를 위하여 본 명세서에 제공한다.
실시예 1
{1-메틸-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산
단계 1
6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-인돌
물(12.5 ㎖), 에탄올(4 ㎖) 및 톨루엔(25 ㎖) 중의 6-브로모-1H-인돌 (1.22 g, 6.22 mmol), 4-트리플루오로메톡시페닐 보론산(1.41 g, 6.84 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.213 g, 0.184 mmol) 및 탄산나트륨(2.64 g, 24.9 mmol)의 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 무수 상태로 증발시킨 후, 잔류물을 염화메틸렌 및 물에 분배시켰다. 유기 상을 물, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 증발시켰다. 용출액으로서 헥산 중의 10-30% 클로로포름을 사용하여 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물은 백색 고형분(0.874 g, 51%)으로서 얻었다. mp: 165-166℃.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 11.25 (s, 1H), 7.8 (d, 2H, J=7.0 ㎐), 7.65 (d, 2H, J=7.0 ㎐), 7.4-7.5 (m, 3H), 7.3 (d, 1H, J=8.8 ㎐) 및 6.45 ppm (s, 1H).
단계 2
6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1-메틸-1H-인돌
무수 THF(10 ㎖) 중의 6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-인돌(0.853, 3.08 mmol)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.47 g, 12.3 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에서 30 분간 교반한 후, 얼음조에서 냉각시켰다. 무수 THF(10 ㎖) 중의 요오도메탄(0.38 ㎖, 6.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그후, 혼합물을 과량의 물에 붓고, 2 N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로서 헥산 중의 0.5% t-부틸 메틸 에테르를 사용하여 섬광 크로마토그래피(Biotage 장치)로 정제하였다. 표제 화합물은 크림색 고형분으로서 얻고, 이를 66℃에서 진공 건조시켰다(0.623 g, 70%).
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 7.85 (d, 2H, J=8.3 ㎐), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J=8.3 ㎐), 7.45 (d, 2H, J=8.3 ㎐), 7.3-7.4 (m, 2H), 6.45 (s, 1H) 및 3.85 ppm (s, 3H).
단계 3
메틸 2-[6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세테이트
무수 THF(5 ㎖) 중의 6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1-메틸-1H-인돌(0.304 g, 1.04 mmol)의 용액에 질소하에서 0℃에서 염화옥살릴(0.11 ㎖, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음조내에서 냉각시켰다. 메탄올(1 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 과량의 중탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 증발시켰다. 용출액으로서 헥산 중의 20-50% 에틸 아세테이트를 사용하여 잔류물을 섬광 크로마토그래피(Biotage 장치)로 정제하였다. 표제 화합물은 크림색 고형분(0.196 g, 50%)으로서 얻었다, mp: 152-153℃.
질량 스펙트럼 (+APCI, [M+H]+), m/z 378;
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 1H), 8.2 (d, 1H, J=8.3 ㎐), 7.95 (t, 1H, J=0.77 ㎐), 7.90-7.95 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H, J=8.3 ㎐ 및 1.5 ㎐), 7.45 (d, 2H, J=8.6 ㎐), 4.0 (s, 3H) 및 3.9 ppm (m, 3H).
C19H14F3NO4에 대한 원소 분석
이론치: C, 60.48; H, 3.74; N, 3.71.
실측치: C, 60.60; H, 3.86; N, 3.60.
단계 4
{1-메틸-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산
메탄올(10 ㎖) 중의 메틸 2-[6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세테이트(0.120 g, 0.318 mmol) 및 수산화나트륨(1 N, 1 ㎖, 1.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 과량의 물에 붓고, 1 N 염산으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 유기 상을 무수 상태로 증발시키고, 55℃에서 12 시간 동안 건조시켜 황색 고형분인 표제 화합물(0.0686 g, 59.1%)을 얻었다. mp: 233-235℃(분해).
질량 스펙트럼 (+APCI, [M+H]+), m/z 364;
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 13.8-14.0 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=8.3 ㎐), 7.95 (d, 1H, J=1.1 ㎐), 7.85-7.95 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H, J=8.2 및 1.6 ㎐), 7.45 (dd, 2H, J=8.8 ㎐ 및 0.88 ㎐) 및 4.0 ppm (s, 3H).
C19H14F3NO4에 대한 원소 분석:
이론치: C, 59.51; H, 3.33; N, 3.86.
실측치: C, 59.39; H, 3.38; N, 3.71.
실시예 2
{1-벤질-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산
단계 1
1-벤질-6-브로모-1H-인돌
무수 DMF(45 ㎖) 중의 6-브로모인돌(5.0 g, 26 mmol)의 용액을 얼음조내에서 냉각시켰다. 수소화나트륨(오일 중의 2.2 g의 60% 분산액, 55 mmol)을 첨가하였다. 30 분 동안 질소하에서 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음조내에서 냉각시키고, 염화벤질(6.1 ㎖, 51 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 과량의 물에 붓고, 2 N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물, 염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 증발시켰다. 용출액으로서 헥산을 사용한 섬광 크로마토그래피에 의하여 잔류물을 정제하고, 30 분 동안 60℃에서 건조시켜 왁스상 고형분인 1-벤질-6-브로모-1H-인돌(5.83 g, 80%)을 얻었다. mp: 85-88℃.
질량 스펙트럼 (+ESI, [M+H]+), m/z 286;
1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ 7.7 (d, 1H, J=0.61 ㎐), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.30 (t, 2H, J=7.3 ㎐), 7.2-7.25 (m, 1H), 7.2 (d, 2H, J=8.4 ㎐), 7.15 (dd, 1H, J=8.4 ㎐ 및 1.7 ㎐), 6.5 (dd, 1H, J=3.1 ㎐ 및 0.77 ㎐) 및 5.45 ppm (s, 2H).
단계 2
1-벤질-6-(4-트리플루오로메톡실페닐)-1H-인돌
물(1.9 ㎖), 에탄올(1 ㎖) 및 톨루엔(5 ㎖) 중의 1-벤질-6-브로모-1H-인돌(0.272 g, 0.950 mmol), 4-트리플루오로메톡시벤젠보론산(0.217 g, 1.05 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0.0340 g, 0.0294 mmol) 및 탄산나트륨(0.405 g, 3.82 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 및 물에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 증발시켰다. 용출액으로서 헥산을 사용하는 섬광 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 농황색 오일인 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (200 ㎒, DMSO-d6): δ 7.8 (d, 3H, J=7.7 ㎐), 7.65 (d, 2H, J=7.7 ㎐), 7.55 (d, 2H, J=2.0 ㎐), 7.2-7.5 (m, 5H), 6.55 (d, 1H, J=1.5 ㎐) 및 5.5 ppm (s, 2H).
단계 3
에틸 2-[1-벤질-6-(4-트리플루오로메톡실페닐)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세테이트
실시예 1의 단계 3에 기재된 절차를 실시한 후, 에틸 2-[1-벤질-6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세테이트를 THF(20 ㎖) 및 에탄올(5 ㎖) 중의 1-벤질-6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-인돌(1.20 g, 3.27 mmol), 염화옥살릴(0.85 ㎖, 10 mmol)로부터 생성하였다. 용출액으로서 헥산 중의 5-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 섬광 크로마토그래피(Biotage 장치)로 정제하여 황색 껌인 표제 화합물(0.128 g, 84%)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 8.7 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=7.7 ㎐), 8.0 (s, 1H), 7.8 (d, 2H, J=7.7 ㎐), 7.65 (dd, 1H, J=7.7 ㎐ 및 0.77 ㎐), 7.45 (d, 2H, J=7.7 ㎐), 7.25-7.4 (m, 5H), 5.65 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J=7.2 ㎐) 및 1.35 ppm (t, 3H, J=7.2 ㎐).
단계 4
{1-벤질-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산
THF(12 ㎖) 및 물(12 ㎖) 중의 에틸 2-[1-벤질-6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세테이트(1.27 g, 2.72 mmol), 수산화칼륨(0.539 g, 9.61 mmol)의 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 과량의 물에 붓고, 2 N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 진공하에서 92℃에서 15 시간 동안 건조시켜 황색 고형분인 표제 화합물(0.985 g, 82%)을 얻었다. 이소프로판올로부터 결정화된 샘플은 고형분을 생성하였다. mp: 202-204℃(분해).
질량 스펙트럼 (+APCI, [M+H]+), m/z 440;
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 13.8-14.2 (br s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=8.3 ㎐), 7.95 (t, 1H, J=0.73 ㎐), 7.8-7.85 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H, J=8.3 ㎐ 및 1.5 ㎐), 7.45 (d, 2H, J=8.8 ㎐), 7.25-7.4 (m, 5H) 및 5.65 ppm (s, 2H).
C24H16F3NO4에 대한 원소 분석:
이론치: C, 65.61; H, 3.67; N, 3.19.
실측치: C, 65.59; H, 3.54; N, 3.18.
실시예 3
[5-(4-아세틸페닐)-1-벤질-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산
단계 1
1-[4-(1-벤질-1H-인돌-5-일)페닐]-1-에타논
디옥산(35 ㎖) 및 물(3.5 ㎖) 중의 1-벤질-5-브로모-1H-인돌(1.00 g, 3.49 mmol), 4-아세틸페닐보론산(0.692 g, 4.22 mmol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디 페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착체(1:1)(0.0581 g, 0.0711 mmol), 탄산칼륨(0.725 g, 5.25 mmol)의 혼합물을 65-70℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 2N 염산에 분배시켰다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 증발시켰다. (헥산 중의 1-10% 에틸 아세테이트 및 헥산 중의 10-15% 클로로포름)을 사용하여 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고형분인 1-[4-(1-벤질-1H-인돌-5-일)페닐]-1-에타논(0.262 g, 23%)을 얻었다. mp: 134-135℃.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 7.95-8.1 (m, 3H), 7.85 (d, 2H, J=7.7 ㎐), 7.5-7.65 (m, 3H), 7.2-7.4 (m, 5H), 6.6 (d, 1H, J=2.5 ㎐), 5.5 (s, 2H) 및 2.6 ppm (s, 3H).
단계 2
에틸 2-[5-(4-아세틸페닐)-1-벤질-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세테이트
에틸 2-[5-(4-아세틸페닐)-1-벤질-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세테이트는 실시예 1의 단계 3에 기재된 절차에 의하여 1-[4-(1-벤질-1H-인돌-5-일)페닐]-1-에타논(0.255 g, 0.784 mmol), 염화옥살릴(0.14 ㎖, 1.6 mmol) 및 에탄올(2 ㎖)로부터 생성하였다. 용출액으로서 헥산 중의 30-50% 클로로포름을 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 55℃에서 건조시켜 갈색 고형분(0.243 g, 73%)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.05 (d, 2H, J=9.2 ㎐), 7.8 (d, 2H, J=7.7 ㎐), 7.7 (q, 2H, J=8.5 ㎐), 7.25-7.4 (m, 5H), 5.65 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J=7.2 ㎐), 2.6 (s, 3H) 및 1.35 ppm (t, 3H, J=7.3 ㎐).
단계 3
[5-(4-아세틸페닐)-1-벤질-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산
[5-(4-아세틸페닐)-1-벤질-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산은 실시예 2의 단계 4에 기재된 절차에 의하여 THF(7 ㎖) 및 물(7 ㎖) 중의 에틸 [5-(4-아세틸페닐)-1-벤질-1H-인돌-3-일](옥소)아세테이트(0.225 g, 0.529 mmol) 및 수산화칼륨(0.104 g, 1.85 mmol)으로부터 생성하였다. 15 시간 동안 96℃에서 건조시킨 후, 표제 화합물을 황갈색 고형분(0.166 g, 79%)으로서 얻었다. mp: 213-214℃(분해).
질량 스펙트럼 (-APCI, [M-H]-), m/z 396;
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 1H), 8.5 (d, 1H, J=1.7 ㎐), 8.05 (d, 2H, J=8.3 ㎐), 7.8 (d, 2H, J=8.3 ㎐), 7.7 (d, 1H, J=8.8 ㎐), 7.65 (dd, 1H, J=8.7 ㎐ 및 1.6 ㎐), 7.25-7.4 (m, 5H), 5.65 (s, 2H) 및 2.6 ppm (s, 3H).
C25H19NO4·0.50H2O에 대한 원소 분석:
이론치: C, 73.87; H, 4.96; N, 3.45.
실측치: C, 73.54; H, 4.64; N, 3.32.
실시예 4
{1-벤질-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산
단계 1
1-벤질-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌
디옥산(135 ㎖) 및 물 (13.5 ㎖) 중의 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착체(1:1)(0.88 g, 1.1 mmol) 및 탄산칼륨(3.8 g, 27 mmol)을 사용하여 1-벤질-5-브로모-1H-인돌(5.2 g, 18 mmol) 및 4-트리플루오로메톡시페닐보론산(4.7 g, 23 mmol)의 커플링에 의하여 실시예 3의 단계 1에 설명된 절차에 의하여 1-벤질-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌을 생성하였다. 용출액으로서 핵산을 사용하여 섬광 크로마토그래피(Biotage 장치)로 정제하여 담황색 고형분인 표제 화합물(2.8 g, 42%)을 얻었다. mp: 62-63℃.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 7.85 (s, 1H), 7.75 (d, 2H, J=7.7 ㎐), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.4 (d, 3H, J=7.7 ㎐), 7.2-7.35 (m, 5H), 6.6 (d, 1H, J=3.9 ㎐) 및 5.45 ppm (s, 2H).
단계 2
에틸 2-{1-벤질-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}-2-옥소아세테이트
에틸 {1-벤질-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세테이트는 실시예 1의 단계 3에 기재된 절차에 의하여 1-벤질-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌(2.80 g, 7.62 mmol), 염화옥살릴(2.0 ㎖, 23 mmol) 및 에탄 올(4.5 ㎖)로부터 생성하였다. 용출액으로서 헥산 중의 5-10% 에틸 아세테이트를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, 60℃에서 건조시켜 황색 껌인 표제 화합물(3.05 g, 86%)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.8 (d, 2H, J=9.2 ㎐), 7.75 (d, 1H, J=9.2 ㎐), 7.6 (d, 1H, J=9.2 ㎐), 7.45 (d, 2H, J=9.2 ㎐), 7.3-7.4 (m, 5H), 5.85 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J=7.5 ㎐) 및 1.35 ppm (t, 3H, J=7.5 ㎐).
단계 3
{1-벤질-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산
{1-벤질-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산은 실시예 2의 단계 4에 기재된 절차에 의하여 THF(5 ㎖) 및 물(5 ㎖) 중의 에틸 2-{1-벤질-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}-2-옥소아세테이트(0.463 g, 0.991 mmol), 수산화칼륨(0.224 g, 3.99 mmol)으로부터 생성하였다. 표제 화합물은 담황색 고형분(0.314 g, 78%)으로서 얻었다. mp 169-171℃.
질량 스펙트럼 (+APCI, [M+H]+), m/z 440.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 13.8-14.2 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J=1.5 ㎐), 7.75-7.8 (m, 2H), 7.7 (d, 1H, J=8.5 ㎐), 7.6 (dd, 1H, J=8.7 ㎐), 7.45 (d, 2H, J=8.8 ㎐), 7.25-7.35 (m, 5H) 및 5.65 ppm (s, 2H).
C24H16F3NO4에 대한 원소 분석:
이론치: C, 65.61; H, 3.67; N, 3.19.
실측치: C, 65.59; H, 3.54; N, 3.17.
실시예 5
[1-(4-메틸벤질)-5-페닐-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산
단계 1
5-브로모-1-(4-메틸벤질)-1H-인돌
NaH(60%, 2.53 g, 63.1 mmol)를 DMF(80 ㎖) 중의 5-브로모인돌(8.25 g, 42.1 mmol)의 교반중인 용액에 0℃에서 질소 대기하에서 10 분에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 4-메틸염화벤질(12.0 g, 63.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 수성 염화암모늄으로 퀀칭시키고, 물로 희석하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 혼합물을 농축시켜 미정제 오일(14.1 g, 71%)을 얻었다. 석유 에테르로부터 결정화시켜 백색 고형분인 표제 화합물을 얻었다. m.p: 56-57℃.
질량 스펙트럼 (APCI, [M+H]+), m/z 300.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 7.73 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J=8.9 ㎐), 7.18 (d, 1H, J=10.5 ㎐), 7.09 (d, 2H, J=8.2 ㎐), 7.07 (d, 2H, J=8.2 ㎐), 6.45 (s, 1H), 5.35 (s, 2H) 및 2.22 ppm (s, 3H).
C16H14BrN에 대한 원소 분석:
이론치: C, 64.02; H, 4.70; N, 4.67.
실측치: C, 63.66; H, 4.59; N, 4.71.
단계 2
1-(4-메틸벤질)-5-페닐-1H-인돌
디옥산-물(10:1, 16.5 ㎖) 중의 5-브로모-1-(4-메틸벤질)-1H-인돌(1.0 g, 3.33 mmol), 벤젠보론산(0.621 g, 5.0 mmol), 탄산칼륨(0.691 g, 5.0 mmol) 및, 염화메틸렌과의 [1'1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) 착체(1:1) (0.816 g, 1.0 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 오일로 농축시켰다. 잔류물을 용출액으로서 헥산/에틸 아세테이트(96:4)를 사용하는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 반고형분으로서 표제 화합물(0.48 g, 49%)을 얻었다.
질량 스펙트럼 (+ESI, [M+H]+), m/z 298.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 7.80 (s, 1H), 7.63 (d, 2H, J=8.4 ㎐), 7.48 (d, 2H, J=11.1 ㎐), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.11 (m, 4H), 6.52 (d, 2H, J=2.8 ㎐), 5.38 (s, 2H) 및 2.22 ppm (s, 3H).
C22H19N에 대한 원소 분석:
이론치: C, 88.85; H, 6.44; N, 4.71.
실측치: C, 88.65; H, 6.42; N, 4.61.
단계 3
[1-(4-메틸벤질)-5-페닐-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산
염화옥살릴(0.474 ㎖, 5.43 mmol)은 THF(15 ㎖) 중의 1-(4-메틸벤질)-5-페닐-1H-인돌(0.46 g, 1.55 mmol)의 교반중인 용액에 실온에서 5 분간 질소 대기하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응을 조심스럽게 물로 퀀칭시켰다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 고형분인 표제 화합물(0.41 g, 72%)을 얻었다. m.p: 195-196℃.
질량 스펙트럼 (ESI, [M+H]+), m/z 370.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 13.95 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.63-7.66 (m, 3H), 7.56 (d, 1H, J=10.4 ㎐), 7.47 (t, 2H, J=7.5 ㎐), 7.35(t, 1H, J=7.3 ㎐), 7.22(d, 2H, J=8.1 ㎐), 7.15 (d, 2H, J=8.0 ㎐), 5.56 (s, 2H) 및 2.25 ppm (s, 3H).
C24H19NO3·0.3 H2O에 대한 원소 분석:
이론치: C, 76.91; H, 5.27; N, 3.74.
실측치: C, 76.85; H, 5.18; N, 3.61.
실시예 6
[1-(4-t-부틸벤질)-5-(3-메틸페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산
단계 1
5-브로모-1-[4-(t-부틸)벤질]-1H-인돌
표제 화합물은 실시예 5의 단계 1에 기재된 것과 거의 동일한 방법으로 (t-부틸)염화벤질(180 g, 768 mmol) 및 5-브로모인돌(152 g, 768 mmol)로부터 생성하였다. 생성물(257 g, 97%)은 황색 고형분으로서 얻었다. mp: 108-109℃.
질량 스펙트럼 (ESI, [M+H]+), m/z 342.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 7.73 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J=8.71 ㎐), 7.30 (d, 2H, J=7.96 ㎐), 7.19 (d, 1H, J=8.71 ㎐), 7.10 (d, 2H, J=7.63 ㎐), 6.46 (s, 1H), 5.36 (s, 2H) 및 1.21 ppm (s, 9H).
C19H20BrN에 대한 원소 분석:
이론치: C, 66.67; H, 5.89; N, 4.09.
실측치: C, 66.78; H, 5.86; N, 4.02.
단계 2
1-[4-(t-부틸)벤질]-5-(3-메틸페닐)-1H-인돌
물 중의 10% 디옥산(탈기, 1.72 ℓ) 중의 5-브로모-1-(4-t-부틸벤질)-1H-인돌(67.5 g, 197.2 mmol), 3-메틸벤젠보론산(27.6 g, 197.2 mmol), 탄산칼륨(27.2 g, 493 mmol), 아세트산팔라듐(II)(0.338 g) 및 브롬화테트라부틸암모늄(63.5 g, 197.2 mmol)의 혼합물을 70℃에서 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터하였다. 3-메틸벤젠보론산(45.2 g, 394.4 mmol)을 매 10 시간마다 4 개의 부분으로 첨가한 후, 5-브로모-1-(4-t-부틸벤질)-1H-인돌은 TLC에 의하여 더 이상 검출되지 않았다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 용매를 기울려 따랐다. 진한 껌과 같은 오일을 물로 세정하고, 석유 에테르(4×2 ℓ)로 추출하였다. 합한 석유 에테르를 물로 세정하고, 여과하였다. 혼합물을 약 1.5 ℓ의 부피로 농축시키고, 결정화되도록 하였다. 고형분을 여과로 분리하고, 진공하에서 60℃에서 10 시간 동안 진공 건조시켜 백색 고형분인 표제 화합물(50.8 g, 73%)을 얻었다. mp: 94-95℃.
질량 스펙트럼 (ESI, [M+H]+), m/z 354.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 7.79 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J=7.79 ㎐), 7.37 (d, 2H, J=8.55 ㎐), 7.32-7.28 (m, 3H), 7.14 (d, 2H, J=8.40 ㎐), 7.09 (d, 1H, J=8.40 ㎐), 6.51 (d, 1H, J=2.75 ㎐), 5.38 (s, 2H), 2.36 (s, 3H) 및 1.21 ppm (s, 9H).
C26H27N에 대한 원소 분석:
이론치: C, 88.34; H, 7.70; N, 3.96.
실측치: C, 88.24; H, 7.64; N, 3.92.
단계 3
[1-(4-t-부틸벤질)-5-(3-메틸페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산
표제 화합물은 실시예 5의 단계 3에 기재된 것과 거의 동일한 방법으로 1-[4-(t-부틸)벤질]-5-(3-메틸페닐)-1H-인돌(44.6 g, 126.2 mmol) 및 염화옥살릴(22.0 ㎖, 252.4 mmol)로부터 생성하였다. 생성물은 황색 고형분(51.4 g, 96%)으로서 얻었다. mp: 128-129℃.
질량 스펙트럼 (ESI, [M-H]-), m/z 424.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ 13.50 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=8.71 ㎐), 7.56 (d, 1H, J=8.55 ㎐), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.24 (d, 2H, J=8.40 ㎐), 7.16 (d, 1H, J=7.49 ㎐), 5.57 (s, 2H), 2.38 (s, 3H) 및 1.22 ppm (s, 9H).
C28H27NO3에 대한 원소 분석:
이론치: C, 79.03; H, 6.40; N, 3.29.
실측치: C, 78.77; H, 6.29; N, 3.25.
실시예 7
근육 질환의 치료를 위한 PAI-1 억제제
mdx 마우스는 뒤시엔느 및 베커 근이영양증의 유전 모델이며, 이는 이상 재생을 갖는 근육 퇴행의 모델계를 제공한다. 이러한 모델에서, 디스트로핀 유전자에서의 난센스 돌연변이는 횡문근형질막으로부터의 디스트로핀의 부재 및 차후의 근 육 섬유 괴사를 초래한다. 이와 반대로, 플라스미노겐 활성제 억제제-1이 결핍된 마우스는 개선된 골격 근육 재생을 갖는다. 이는 소 분자 PAI-1 억제제, 예컨대 {1-벤질-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산이 mdx 마우스의 골격 근육에 대한 이로운 효과를 잠재적으로 제공할 수 있는 것으로 가정한다.
mdx 마우스 암컷은 상업업자로부터 구입하였으며, 체중이 동일한 2 개의 군으로 나누었다. {1-벤질-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산은 사료 1 g당 약물 1 ㎎의 농도(1 ㎎/g)로 설치류 사료에 배합하고, 이 혼합물을 사료 펠릿으로 성형하였다. 표준의 펠릿인 설치류 사료를 대조군 식이로서 사용하였다. 임의로, 마우스의 하나의 군에게 약물을 포함하는 식이를 주고, 다른 군에게는 대조군 식이를 제공하였다. 각각의 식이를 코드화하고, 동물 전문가는 실험 동안 식이의 조성을 모르는 것으로 하였다.
마우스 8 마리에게 대조 식이 또는 약물을 포함하는 식이를 9 개월 동안 제공하였다. 실험 종반에, 마우스를 죽이고, 근육 중량 및 체중을 측정하였다. 군 사이의 체중 변화는 거의 없었다(약물 처치군 28.1±0.45 g 대 대조군 28.3±0.69 g). PAI-1 억제제를 사용한 처치에 의하여 비복근 중량이 더 컸으나, 약물 처치된 마우스는 대조군 마우스의 128.9±5.9 ㎎에 비하여 근육 중량이 141.0±4.1 ㎎이었다(p=0.11, 8.6% 군에서의 평균치의 차이). 근이영양증은 소모성 질환이기 때문에, 근육 중량에서의 변화는 전임상 실험에서 통상적으로 단위 체중으로 나타낸다. 그러므로, 각각의 비복근의 각각의 중량(㎎)은 총 체중(g)을 기준으로 나타낸다. 이 러한 단위로 나타낼 경우, 약물 처치에 의하여 정상의 사료를 공급받은 마우스의 근육 중량에 비하여 근육 중량이 증가되었다. 약물 처치된 마우스에서, 단위 체중당 근육 중량은 5.02±0.13 ㎎/g이며, 대조 식이의 마우스에서는 이 값이 4.56 ㎎/g±0.20(p=0.07)이었다. 종합해 보면, 이러한 데이타는 합성 PAI-1 억제제 {1-벤질-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산을 사용한 처치는 근이영양증의 쥐 모델에서 체중에 대한 골격 근육 중량의 상대적 비가 증가되었다는 것을 나타낸다.
본 명세서에 기재된 것 이외에 본 발명의 각종 변형은 상기의 설명으로부터 당업자에게 자명할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부한 청구의 범위 내에 속한다. 그러나, 본 출원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보를 비롯한 각각의 참조문헌은 본 명세서에서 전체 내용이 참고로 인용되어 있다.

Claims (54)

  1. 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도의 치료 방법으로서, 이의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112008054183047-PCT00030
    상기 화학식에서,
    X는 화학 결합, -CH2- 또는 -C(O)-이고;
    R1은 C1-C8 알킬, (-CH2)n-C3-C6 시클로알킬(여기서 n은 0 내지 3의 정수임), 피리디닐, -CH2-피리디닐, 페닐 또는 벤질이고, 상기 시클로알킬, 피리디닐, 페닐 및 벤질 기의 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
    R2는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -CH2OH 또는 CH2OAc이고;
    R3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐, -CH2-C3-C6 시클로알케닐, -NH2 또는 -NO2이며;
    R4는 C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐, -CH2-C3-C6 시클로알케닐, 페닐, 벤질, 피리디닐 또는 -CH2-피리디닐이고, 이들 기의 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OH, -NH2, -NO2 또는 (CO)C1-C6 알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르인 것인 방법:
    화학식 II
    Figure 112008054183047-PCT00031
  3. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르인 것인 방법.
    화학식 III
    Figure 112008054183047-PCT00032
    화학식 IV
    Figure 112008054183047-PCT00033
  4. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르인 것인 방법:
    화학식 V
    Figure 112008054183047-PCT00034
    화학식 VI
    Figure 112008054183047-PCT00035
    상기 화학식에서,
    R1은 C1-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬 또는 벤질이고, 상기 시클로알킬 및 벤질 기의 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
    R2는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬이고;
    R3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, -NH2 또는 -NO2이며;
    R5, R6 및 R7은 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 독립적으로 선택된다.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르인 것인 방법:
    화학식 VI
    Figure 112008054183047-PCT00036
    상기 화학식에서,
    R1은 벤질이고, 상기 벤질 기는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬 또는 C1-C3 알콕시로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
    R2는 H이고;
    R3은 H이고;
    R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬 또는 C1-C3 알콕시이다.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르인 것인 방법:
    화학식 VI
    Figure 112008054183047-PCT00037
    상기 화학식에서,
    R1은 C1-C8 알킬, (-CH2)n-C3-C6 시클로알킬(여기서 n은 0 내지 3의 정수임) 또는 벤질이고, 상기 시클로알킬, 피리디닐, 페닐 및 벤질 기의 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬 또는 C1-C3 알콕시로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
    R2는 H, -CH2OH 또는 CH2OAc이고;
    R3은 H이고;
    R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬 C1-C3 알콕시 또는 (CO)C1-C6 알킬이다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5, R6 및 R7 중 1 이상은 H가 아닌 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은
    a) {1-메틸-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    b) {1-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    c) {1-에틸-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    d) {1-에틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    e) {1-벤질-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    f) {1-벤질-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    g) {1-[4-(t-부틸)벤질]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    h) {1-[4-(t-부틸)벤질]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    i) {1-벤질-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    j) {6-[4-(t-부틸)페닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    k) [5-(4-아세틸페닐)-1-벤질-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    l) {1-벤질-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    m) {1-벤질-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    n) {1-벤질-5-[4-(t-부틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    o) [1-벤질-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    p) {1-벤질-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트 산;
    q) {1-벤질-7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    r) [1-벤질-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    s) {1-(4-t-부틸벤질)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    t) {1-벤질-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    u) [1-벤질-6-(3-클로로페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    v) {1-벤질-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    w) {1-(4-메틸벤질)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    x) {1-(4-플루오로벤질)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    y) [1-부틸-5-(4-클로로페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    z) [1-부틸-5-(3-클로로페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    aa) [1-부틸-5-(3-메톡시페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    bb) [1-부틸-5-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    cc) {1-부틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    dd) [1-(4-t-부틸벤질)-5-(3-메틸페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    ee) [1-(4-t-부틸벤질)-5-(3-메톡시페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    ff) [1-(4-t-부틸벤질)-5-(4-t-부틸페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    gg) [1-(4-t-부틸벤질)-5-(3-클로로페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    hh) [1-(4-t-부틸벤질)-5-(4-클로로페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    ii) [1-(4-t-부틸벤질)-5-(2-메틸페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    jj) {1-(2-에틸부틸)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    kk) {2-[(아세틸옥시)메틸]-1-(4-메틸벤질)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    ll) {2-(히드록시메틸)-1-(4-메틸벤질)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    mm) {2-[(아세틸옥시)메틸]-1-벤질-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    nn) {1-벤질-2-(히드록시메틸)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    oo) [5-(3-클로로페닐)-1-시클로펜틸-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산;
    pp) [5-(3-클로로페닐)-1-(시클로부틸메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    qq) [5-(3-클로로페닐)-1-(3-메틸시클로프로필)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    rr) [5-(3-클로로페닐)-1-(시클로헥실메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    ss) [5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로펜틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    tt) [5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로부틸메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    uu) [5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-(3-메틸시클로펜틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    vv) [5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로헥실메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    ww) [5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로펜틸프로필)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    xx) [5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로펜틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    yy) [5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로부틸메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    zz) [5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-(3-메틸시클로펜틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    aaa) [5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로헥실메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    bbb) [5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로펜틸프로필)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; 또는
    ccc) [5-(4-메톡시페닐)-1-(시클로헥실메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; 또는
    이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르인 것인 방법.
  9. 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도의 치료 방법으로서, 이의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 하기 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    화학식 VII
    Figure 112008054183047-PCT00038
    상기 화학식에서,
    R1은 수소, C2-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬이고, 상기 알킬 및 시클로알킬 기는 할로겐, -CN, C1-C6 알콕시, -OH, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환되며;
    R2는 수소, C1-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 티에닐, CH2-티에닐, 푸라닐, CH2-푸라닐, 옥사조일, CH2-옥사조일, 페닐, 벤질, CH2-나프틸이며, 상기 알킬 기, 및 시클로알킬, 티에닐, 푸라닐, 옥사조일, 페닐, 벤질 및 나 프틸 기의 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, -S-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R6, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
    R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, -NH2 또는 -NO2이고;
    R4는 C3-C8 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 티에닐, 푸라닐, 옥사조일, 페닐, 벤조[b]푸란-2-일, 벤조[b]티엔-2-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 나프틸이고, 상기 알킬 기, 및 시클로알킬, 티에닐, 푸라닐, 옥사조일, 페닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐 및 나프틸 기의 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, -S-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OCHF2, -CN, -COOH, CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR6, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
    R5는 C1-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 피리디닐, -CH2-피리디닐, 티에닐, CH2-티에닐, 푸라닐, CH2-푸라닐, 옥사조일, CH2-옥사조일, 페닐, 벤질, 벤조[b]푸란-2-일, 벤조[b]티엔-2-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 나프틸, CH2-나프틸, 9H-플루오렌-1-일, 9H-플루오렌-4-일, 9H-플루오렌-9-일, 9-플루오레논-1-일, 9-플루오레논-2-일, 9-플루오레논-4-일, CH2-9H-플루오렌-9-일이고, 상기 알킬 기, 및 시클로알킬, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, 옥사조일, 페닐, 벤질, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 나프틸, 플루오레닐 및 플루오레논 기의 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, -S-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, 펜옥시, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R6, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며, 상기 펜옥시 기는 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되고;
    R6은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬 또는 벤질이다.
  10. 제9항에 있어서, 화학식 VIII의 화합물은
    (a) [3-(4-클로로벤조일)-5-(4-클로로페닐)-1H-인돌-1-일]아세트산;
    (b) [3-(벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-5-(4-메틸페닐)-1H-인돌-1-일]-아세트산; 또는
    (c) [3-(4-클로로벤조일)-5-(4-메틸페닐)-1H-인돌-1-일]-아세트산; 또는
    이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 형태인 것인 방법.
  11. 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도의 치료 방법으로서, 이의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 하기 화학식 XI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는 방법:
    화학식 XI
    Figure 112008054183047-PCT00039
    상기 화학식에서,
    R1은 부분
    Figure 112008054183047-PCT00040
    이거나; 또는
    R1은 C1-C8 알킬, 벤조[1,3]디옥소-5-일-메틸, 시클로알킬알킬(여기서 알킬 쇄는 C1-C3임), 헤테로아릴알킬(여기서 알킬 쇄는 C1-C3임), 아릴알킬(여기서 알킬 쇄는 C1-C3임)이고, 바람직하게는 벤질, CH2-1-나프틸, CH2-2-나프틸, CH2CH2-페닐 또 는 CH2CH2-나프틸로부터 선택되며, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴 기는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 퍼플루오로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 퍼플루오로알킬티오, -OCHF2, -CN, -C(O)CH3, -CO2R7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
    R4는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 퍼플루오로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 퍼플루오로알킬티오, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2이고;
    X는 O, S 또는 NH이고;
    R5는 C1-C8 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 헤테로아릴, -CH2-헤테로아릴, 페닐 또는 아릴알킬(여기서 알킬 쇄는 C1-C8임)이며, 상기 시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 아릴의 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 퍼플루오로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 퍼플루오로알킬티오, 헤테로아릴, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 5 개의 기로 임의로 치환되며;
    R2는 수소, C1-C6 알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬이고, 상기 알킬 및 시클로알킬 기는 할로겐, -CN, C1-C6 알콕시, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환되며;
    R3은 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 기는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 퍼플루오로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 퍼플루오로알킬티오, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며; 또는
    R3은 부분 X-R6이고;
    R6은 C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐, 아릴-알킬(여기서 알킬 쇄는 C1-C8임), CH2CH2-페닐 또는 CH2CH2-나프틸이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴 기는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, -S- C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OCHF2, -CN, -C(O)CH3, -CO2R7, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
    R7은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C8 아릴-알킬이다.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 XI의 화합물은
    (a) (1-{4-[(4-시아노벤질)옥시]페닐}-1H-인돌-3-일)(옥소)아세트산;
    (b) {1-[4-(3-메톡시-벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산;
    (c) {1-[4-(3-클로로-벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산;
    (d) {1-[4-(4-시아노벤질옥시)-페닐]-5-플루오로-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산;
    (e) {1-[4-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-페닐]-5-플루오로-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산;
    (f) {1-[4-(3-클로로-벤질옥시)-페닐]-5-메틸-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산;
    (g) {1-[4-(2,4-디클로로벤질옥시)-페닐]-5-메틸-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산;
    (h) {5-클로로-1-[3-(4-시아노-벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산;
    (i) {5-클로로-1-[3-(3,5-디메톡시벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세 트산;
    (j) {1-[4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산;
    (j) {1-[4-(2,6-디클로로-피리딘-4-일메톡시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산;
    (k) [1-(4-{[5-(에톡시카르보닐)-2-푸릴]메톡시}페닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    (l) {1-[4-(2,6-디클로로피리딘-4-일메톡시)-페닐]-5-메틸-1H-인돌-3-일}옥소-아세트산;
    (m) {5-클로로-1-[3-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산;
    (n) [5-클로로-1-(3-{[5-(에톡시카르보닐)-2-푸릴]메톡시}페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    (o) 5-클로로-1-[3-(2,6-디클로로-피리딘-4-일메톡시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산;
    (p) [1,5-비스-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산;
    (q) [1,5-비스-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산;
    (r) {1-(4-플루오로벤질)-5-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    (s) [1-벤질-5-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-펜옥시)-1H-인돌-3-일](옥소) 아세트산;
    (t) (1-벤질-5-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산;
    (u) (5-알릴옥시-1-시클로부틸메틸-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산;
    (v) (5-알릴옥시-1-펜에틸-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산;
    (w) (5-알릴옥시-1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산;
    (x) (5-알릴옥시-1-[2-(4-메톡시페닐)-에틸]-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산;
    (y) (5-알릴옥시-1-[2-나프탈렌-1-일-에틸]-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산;
    (z) (5-알릴옥시-1-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산;
    (aa) (5-알릴옥시-1-[2-(4-브로모페닐)-에틸]-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산;
    (bb) {1-[4-(4-t-부틸-벤질옥시)-페닐]-5-메틸-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산;
    (cc) {1-[4-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; 또는
    (dd) {5-클로로-1-[3-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; 또는
    이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 형태인 것인 방법.
  13. 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도의 치료 방법으로서, 이의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 하기 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    화학식 XIV
    Figure 112008054183047-PCT00041
    화학식 XV
    Figure 112008054183047-PCT00042
    상기 화학식에서,
    X는 수소, 알칼리 금속 또는 염기성 아민 부분이고;
    R1은 수소, C1-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 피리디닐, -CH2-피리디닐, 페닐 또는 벤질이고, 상기 시클로알킬, 피리디닐, 페닐 및 벤질 기 의 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, -O-C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
    R2는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 히드록시, -NH2 또는 -NO2이고;
    R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 히드록시, -NH2, -NO2, 페닐, 벤질, 벤질옥시, 피리디닐 또는 -CH2-피리디닐이고, 이들 기의 고리는 페닐, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, -O-C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다.
  14. 제13항에 있어서, 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 화합물은
    (a) 9-(4-메틸벤질)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온;
    (b) 9-벤질-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온;
    (c) 9-(4-메틸벤질)-6-(3-메틸페닐)-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,3-디온;
    (d) 9-(4-t-부틸벤질)-6-(3-메틸페닐)-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온;
    (e) 6-(벤질옥시)-9-(4-메틸벤질)-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온;
    (f) 6-(벤질옥시)-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온;
    (g) 6-(벤질옥시)-9-(4-t-부틸벤질)-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온;
    (h) 9-(4-t-부틸벤질)-6-히드록시-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온;
    (i) 9-벤질-6-(4-클로로페닐)-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온;
    (j) [1-벤질-5-(4-클로로페닐)-2-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    (k) [1-벤질-5-(1,1-비페닐-4-일)-2-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    (l) 9-벤질-6-(3-메틸페닐)-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온; 또는
    (m) 9-벤질-6-(1-1-비페닐-4-일)-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온; 또는
    이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 형태인 것인 방법.
  15. 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도의 치료 방법으로서, 이의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 하기 화학식 XX 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    화학식 XX
    Figure 112008054183047-PCT00043
    상기 화학식에서,
    R1은 C1-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 피리디닐, -CH2-피리디닐, 페닐 또는 벤질이고, 상기 시클로알킬, 피리디닐, 페닐 및 벤질 기의 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OH, -NH2 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
    R2는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬이고;
    R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, -NH2 또는 -NO2이고;
    R4는 페닐, 벤질, 벤질옥시, 피리디닐 또는 -CH2-피리디닐이고, 이들 기의 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OH, -NH2 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
    R8은 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알킬-아릴 또는 치환된 알킬-아릴이고;
    R9는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 분지형 알킬, C1-C6 히드록시알킬, 4-히드록시벤질, 3-인돌릴메틸렌, 4-이미다졸릴메틸렌, HSCH2-, CH3SCH2CH2-, H2NC(=O)CH2-, H2NC(=O)CH2CH2-, HO2CCH2-, HO2CCH2CH2-, H2NCH2CH2CH2CH2-, H2NC(=NH)NHCH2CH2CH2-, 또는 R8과 함께 형성된 -CH2CH2CH2-이다.
  16. 제15항에 있어서, 화학식 XX의 화합물은
    (a) {[[1-(4-t-부틸벤질)-5-(3-메틸페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세틸]아미노}아세트산;
    (b) 2-[(2-{1-벤질-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}-2-옥소아세틸)아미노]아세트산; 또는
    (c) 2-[(2-{1-벤질-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}-2-옥소아세틸)(메틸)아미노]아세트산; 또는
    이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르 형태인 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도는 당뇨병, 과혈당증, 운동 신경원 질환, 수근관 증후군, 만성 감염, 결핵, 애디슨병, 성인 척수성 근위축증, 신경성 식욕부진, 피부근염, 봉입체 근염, 색소실조증, 늑간 신경통, 연소성 류마티스성 관절염, 대퇴골두 허혈성 괴사증(legg-calve-perthes disease), 다병소성 운동 신경병증, 신염 증후군, 골형성부전증, 후소아마비 증후군, 척수성 근위축증, 신경 손상, 신경병증, 당뇨병성 신경병증 또는 알콜성 신경병증에 의하여 야기되거나 또는 이와 관련된 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 근육 손상은 정상 근육 활동 또는 운동과 관련된 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 근육 손상은 근육에 대한 외상 손상과 관련된 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도는 근이영양증에 의하여 야기되거나 또는 이와 관련된 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 근이영양증은 뒤시엔느형(Duchenne's), 베커형(Becker's), 원위성, 안성(ocular), 에머리-드레이푸스형(Emery-Dreifuss), 안면견갑상완성, 후쿠야마 선천성, 지대형, 근긴장성, 안인두성 또는 중증 소아 상염색체 열성의 근이영양증인 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 근이영양증은 뒤시엔느형 근이영양증인 것인 방법.
  23. 제20항에 있어서, 상기 방법은 1 이상의 동화 약물(anabolic androgen)의 투여를 추가로 포함하는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 동화 약물은 동화 안드로겐인 것인 방법.
  25. 제20항에 있어서, 상기 방법은 글루코코르티코이드의 투여를 추가로 포함하는 것인 방법.
  26. 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도의 치료에 유용한 약학 조성물로서, 유효량의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물:
    화학식 I
    Figure 112008054183047-PCT00044
    상기 화학식에서,
    X는 화학 결합, -CH2- 또는 -C(O)-이고;
    R1은 C1-C8 알킬, (-CH2)n-C3-C6 시클로알킬(여기서 n은 0 내지 3의 정수임), 피리디닐, -CH2-피리디닐, 페닐 또는 벤질이고, 상기 시클로알킬, 피리디닐, 페닐 및 벤질 기의 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
    R2는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -CH2OH 또는 CH2OAc이고;
    R3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐, -CH2-C3-C6 시클로알케닐, -NH2 또는 -NO2이며;
    R4는 C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐, -CH2-C3-C6 시클로알케닐, 페닐, 벤질, 피리디닐 또는 -CH2-피리디닐이고, 이들 기의 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OH, -NH2, -NO2 또는 (CO)C1-C6 알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다.
  27. 제26항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물인 것인 약학 조성물.
    화학식 II
    Figure 112008054183047-PCT00045
  28. 제27항에 있어서, R4는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -0-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OH, -NH2, -NO2 또는 (CO)C1-C6 알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 페닐인 것인 약학 조성물.
  29. 제27항에 있어서, R4는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OH, -NH2, -NO2 또는 (CO)C1-C6 알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 치환된 페닐인 것인 약학 조성물.
  30. 제26항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르인 것인 약학 조성물:
    화학식 VI
    Figure 112008054183047-PCT00046
    상기 화학식에서,
    R1은 벤질이며, 상기 벤질 기는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬 또는 C1-C3 알콕시로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
    R2는 H이고;
    R3은 H이며;
    R5, R6 및 R7은 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬 또는 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
  31. 제30항에 있어서, R5, R6 및 R7 중 1 이상은 H가 아닌 것인 약학 조성물.
  32. 제26항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르인 것인 약학 조성물:
    화학식 VI
    Figure 112008054183047-PCT00047
    R1은 C1-C8 알킬, (-CH2)n-C3-C6 시클로알킬(여기서 n은 0 내지 3의 정수임) 또는 벤질이고, 상기 시클로알킬, 피리디닐, 페닐 및 벤질 기의 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬 또는 C1-C3 알콕시로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
    R2는 H, -CH2OH 또는 CH2OAc이고;
    R3은 H이고;
    R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬 C1-C3 알콕시 또는 (CO)C1-C6 알킬이다.
  33. 제32항에 있어서, R5, R6 및 R7 중 1 이상은 H가 아닌 것인 약학 조성물.
  34. 제26항에 있어서, 상기 화합물은
    a) {1-메틸-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    b) {1-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    c) {1-에틸-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    d) {1-에틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    e) {1-벤질-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    f) {1-벤질-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    g) {1-[4-(t-부틸)벤질]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    h) {1-[4-(t-부틸)벤질]-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    i) {1-벤질-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    j) {6-[4-(t-부틸)페닐]-1-메틸-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    k) [5-(4-아세틸페닐)-1-벤질-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    l) {1-벤질-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    m) {1-벤질-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    n) {1-벤질-5-[4-(t-부틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    o) [1-벤질-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    p) {1-벤질-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    q) {1-벤질-7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    r) [1-벤질-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    s) {1-(4-t-부틸벤질)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    t) {1-벤질-4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    u) [1-벤질-6-(3-클로로페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    v) {1-벤질-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    w) {1-(4-메틸벤질)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    x) {1-(4-플루오로벤질)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    y) [1-부틸-5-(4-클로로페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    z) [1-부틸-5-(3-클로로페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    aa) [1-부틸-5-(3-메톡시페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    bb) [1-부틸-5-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    cc) {1-부틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    dd) [1-(4-t-부틸벤질)-5-(3-메틸페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    ee) [1-(4-t-부틸벤질)-5-(3-메톡시페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    ff) [1-(4-t-부틸벤질)-5-(4-t-부틸페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    gg) [1-(4-t-부틸벤질)-5-(3-클로로페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    hh) [1-(4-t-부틸벤질)-5-(4-클로로페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    ii) [1-(4-t-부틸벤질)-5-(2-메틸페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    jj) {1-(2-에틸부틸)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    kk) {2-[(아세틸옥시)메틸]-1-(4-메틸벤질)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    ll) {2-(히드록시메틸)-1-(4-메틸벤질)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    mm) {2-[(아세틸옥시)메틸]-1-벤질-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    nn) {1-벤질-2-(히드록시메틸)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}(옥소)아세트산;
    oo) [5-(3-클로로페닐)-1-시클로펜틸-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산;
    pp) [5-(3-클로로페닐)-1-(시클로부틸메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    qq) [5-(3-클로로페닐)-1-(3-메틸시클로프로필)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    rr) [5-(3-클로로페닐)-1-(시클로헥실메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    ss) [5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로펜틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    tt) [5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로부틸메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    uu) [5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-(3-메틸시클로펜틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    vv) [5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로헥실메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    ww) [5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로펜틸프로필)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    xx) [5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로펜틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    yy) [5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로부틸메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    zz) [5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-(3-메틸시클로펜틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    aaa) [5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로헥실메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    bbb) [5-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-(시클로펜틸프로필)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; 또는
    ccc) [5-(4-메톡시페닐)-1-(시클로헥실메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산; 또는
    이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  35. 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도의 치료에 유용한 약학 조성물로서, 유효량의 하기 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물:
    화학식 VII
    Figure 112008054183047-PCT00048
    상기 화학식에서,
    R1은 수소, C2-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬이고, 상기 알킬 및 시클로알킬 기는 할로겐, -CN, C1-C6 알콕시, -OH, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환되며;
    R2는 수소, C1-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 티에닐, CH2-티에닐, 푸라닐, CH2-푸라닐, 옥사조일, CH2-옥사조일, 페닐, 벤질, CH2-나프틸이고, 상기 알킬 기, 및 시클로알킬, 티에닐, 푸라닐, 옥사조일, 페닐, 벤질 및 나프틸 기의 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, -S-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R6, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
    R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, -NH2 또는 -NO2이고;
    R4는 C3-C8 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 티에닐, 푸라닐, 옥사조일, 페닐, 벤조[b]푸란-2-일, 벤조[b]티엔-2-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 나프틸이고, 상기 알킬 기, 및 시클로알킬, 티에닐, 푸라닐, 옥사조일, 페닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐 및 나프틸 기의 고리는 할로겐, C1- C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -0-C1-C3 퍼플루오로알킬, -S-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OCHF2, -CN, -COOH, CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR6, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
    R5는 C1-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 피리디닐, -CH2-피리디닐, 티에닐, CH2-티에닐, 푸라닐, CH2-푸라닐, 옥사조일, CH2-옥사조일, 페닐, 벤질, 벤조[b]푸란-2-일, 벤조[b]티엔-2-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 나프틸, CH2-나프틸, 9H-플루오렌-1-일, 9H-플루오렌-4-일, 9H-플루오렌-9-일, 9-플루오레논-1-일, 9-플루오레논-2-일, 9-플루오레논-4-일, CH2-9H-플루오렌-9-일이고, 상기 알킬 기, 및 시클로알킬, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, 옥사조일, 페닐, 벤질, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 나프틸, 플루오레닐 및 플루오레논 기의 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, -S-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, 펜옥시, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R6, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며, 상기 펜옥시 기는 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
    R6은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬 또는 벤질이다.
  36. 제35항에 있어서, 화학식 VIII의 화합물은
    (a) [3-(4-클로로벤조일)-5-(4-클로로페닐)-1H-인돌-1-일]아세트산;
    (b) [3-(벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-5-(4-메틸페닐)-1H-인돌-1-일]-아세트산; 또는
    (c) [3-(4-클로로벤조일)-5-(4-메틸페닐)-1H-인돌-1-일]-아세트산; 또는
    이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 형태인 것인 약학 조성물.
  37. 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도의 치료에 유용한 약학 조성물로서, 유효량의 하기 화학식 XI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물:
    화학식 XI
    Figure 112008054183047-PCT00049
    상기 화학식에서,
    R1은 부분
    Figure 112008054183047-PCT00050
    이거나; 또는
    R1은 C1-C8 알킬, 벤조[1,3]디옥소-5-일-메틸, 시클로알킬알킬(여기서 알킬 쇄는 C1-C3임), 헤테로아릴알킬(여기서 알킬 쇄는 C1-C3임), 아릴알킬(여기서 알킬 쇄는 C1-C3임)이고, 바람직하게는 벤질, CH2-1-나프틸, CH2-2-나프틸, CH2CH2-페닐 또는 CH2CH2-나프틸로부터 선택되며, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴 기는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 퍼플루오로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 퍼플루오로알킬티오, -OCHF2, -CN, -C(O)CH3, -CO2R7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
    R4는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 퍼플루오로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 퍼플루오로알킬티오, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2이고;
    X는 O, S 또는 NH이며;
    R5는 C1-C8 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 헤테로아릴, -CH2-헤테로아릴, 페닐 또는 아릴알킬이고, 상기 알킬 쇄는 C1-C8이고, 상기 시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 아릴 기의 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 퍼플루오로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 퍼플루오로알킬티오, 헤테로아릴, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 5 개의 기로 임의로 치환되며;
    R2는 수소, C1-C6 알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬이며, 상기 알킬 및 시클로알킬 기는 할로겐, -CN, C1-C6 알콕시, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환되며;
    R3은 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 기는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 퍼플루오로알콕시, C1-C3 알킬티오, C1-C3 퍼플루오로알킬티오, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며; 또는
    R3은 부분 X-R6이고;
    R6은 C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C1-C8 알키닐, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 헤테로아릴, 페닐, 아릴-알킬(여기서 알킬 쇄는 C1-C8임), CH2CH2-페닐 또는 CH2CH2-나프틸이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴 기는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -0-C1-C3 퍼플루오로알킬, -S-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OCHF2, -CN, -C(O)CH3, -CO2R7, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
    R7은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C8 아릴-알킬이다.
  38. 제37항에 있어서, 화학식 XI의 화합물은
    (a) (1-{4-[(4-시아노벤질)옥시]페닐}-1H-인돌-3-일)(옥소)아세트산;
    (b) {1-[4-(3-메톡시-벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산;
    (c) {1-[4-(3-클로로-벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산;
    (d) {1-[4-(4-시아노벤질옥시)-페닐]-5-플루오로-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산;
    (e) {1-[4-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-페닐]-5-플루오로-1H-인돌-3-일}-옥소- 아세트산;
    (f) {1-[4-(3-클로로-벤질옥시)-페닐]-5-메틸-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산;
    (g) {1-[4-(2,4-디클로로벤질옥시)-페닐]-5-메틸-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산;
    (h) {5-클로로-1-[3-(4-시아노-벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산;
    (i) {5-클로로-1-[3-(3,5-디메톡시벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산;
    (j) {1-[4-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소아세트산;
    (j) {1-[4-(2,6-디클로로-피리딘-4-일메톡시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산;
    (k) [1-(4-{[5-(에톡시카르보닐)-2-푸릴]메톡시}페닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    (l) {1-[4-(2,6-디클로로피리딘-4-일메톡시)-페닐]-5-메틸-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산;
    (m) {5-클로로-1-[3-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산;
    (n) [5-클로로-1-(3-{[5-(에톡시카르보닐)-2-푸릴]메톡시}페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    (o) 5-클로로-1-[3-(2,6-디클로로-피리딘-4-일메톡시)-페닐]-1H-인돌-3-일) -옥소-아세트산;
    (p) [1,5-비스-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산;
    (q) [1,5-비스-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-인돌-3-일]-옥소-아세트산;
    (r) {1-(4-플루오로벤질)-5-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]-1H-인돌-3-일)(옥소)아세트산;
    (s) [1-벤질-5-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-펜옥시)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    (t) (1-벤질-5-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산;
    (u) (5-알릴옥시-1-시클로부틸메틸-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산;
    (v) (5-알릴옥시-1-펜에틸-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산;
    (w) (5-알릴옥시-1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산;
    (x) (5-알릴옥시-1-[2-(4-메톡시페닐)-에틸]-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산;
    (y) (5-알릴옥시-1-[2-나프탈렌-1-일-에틸]-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산;
    (z) (5-알릴옥시-1-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산;
    (aa) (5-알릴옥시-1-[2-(4-브로모페닐)-에틸]-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산;
    (bb) {1-[4-(4-t-부틸-벤질옥시)-페닐]-5-메틸-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산;
    (cc) {1-[4-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소 -아세트산; 또는
    (dd) {5-클로로-1-[3-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-벤질옥시)-페닐]-1H-인돌-3-일}-옥소-아세트산; 또는
    이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 형태인 것인 약학 조성물.
  39. 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도의 치료에 유용한 약학 조성물로서, 유효량의 하기 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물:
    화학식 XIV
    Figure 112008054183047-PCT00051
    화학식 XV
    Figure 112008054183047-PCT00052
    상기 화학식에서,
    X는 수소, 알칼리 금속 또는 염기성 아민 부분이고;
    R1은 수소, C1-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 피리디닐, -CH2-피리디닐, 페닐 또는 벤질이고, 상기 시클로알킬, 피리디닐, 페닐 및 벤질 기의 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, -O-C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
    R2는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 히드록시, -NH2 또는 -NO2이고;
    R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 히드록시, -NH2, -NO2, 페닐, 벤질, 벤질옥시, 피리디닐 또는 -CH2-피리디닐이고, 이들 기의 고리는 페닐, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬, -0-C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, -OH, -NH2 또는 -NO2로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된다.
  40. 제39항에 있어서, 상기 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 화합물은
    (a) 9-(4-메틸벤질)-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온;
    (b) 9-벤질-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온;
    (c) 9-(4-메틸벤질)-6-(3-메틸페닐)-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,3-디온;
    (d) 9-(4-t-부틸벤질)-6-(3-메틸페닐)-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온;
    (e) 6-(벤질옥시)-9-(4-메틸벤질)-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온;
    (f) 6-(벤질옥시)-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온;
    (g) 6-(벤질옥시)-9-(4-t-부틸벤질)-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온;
    (h) 9-(4-t-부틸벤질)-6-히드록시-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온;
    (i) 9-벤질-6-(4-클로로페닐)-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온;
    (j) [1-벤질-5-(4-클로로페닐)-2-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    (k) [1-벤질-5-(1,1-비페닐-4-일)-2-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일](옥소)아세트산;
    (1) 9-벤질-6-(3-메틸페닐)-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온; 또는
    (m) 9-벤질-6-(1,1-비페닐-4-일)-1,9-디히드로피라노[3,4-b]인돌-3,4-디온; 또는
    이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 형태인 것인 약학 조성물.
  41. 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도의 치료에 유용한 약학 조성물로서, 유효량의 하기 화학식 XX의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물:
    화학식 XX
    Figure 112008054183047-PCT00053
    상기 화학식에서,
    R1은 C1-C8 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, 피리디닐, -CH2-피리디닐, 페닐 또는 벤질이고, 상기 시클로알킬, 피리디닐, 페닐 및 벤질 기의 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OH, -NH2 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
    R2는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬이며;
    R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, -NH2 또는 -NO2이며;
    R4는 페닐, 벤질, 벤질옥시, 피리디닐 또는 -CH2-피리디닐이며, 이들 기의 고리는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, -O-C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, -OH, -NH2 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되며;
    R8은 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2-C3-C6 시클로알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알킬-아릴 또는 치환된 알킬-아릴이고;
    R9는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 분지형 알킬, C1-C6 히드록시알킬, 4-히드록시 벤질, 3-인돌릴메틸렌, 4-이미다졸릴메틸렌, HSCH2-, CH3SCH2CH2-, H2NC(=O)CH2-, H2NC(=O)CH2CH2-, HO2CCH2-, HO2CCH2CH2-, H2NCH2CH2CH2CH2-, H2NC(=NH)NHCH2CH2CH2-, 또는 R8과 함께 형성된 -CH2CH2CH2-이다.
  42. 제41항에 있어서, 상기 화학식 XX의 화합물은
    (a) {[[1-(4-t-부틸벤질)-5-(3-메틸페닐)-1H-인돌-3-일](옥소)아세틸]아미노)아세트산;
    (b) 2-[(2-{1-벤질-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}-2-옥소아세틸)아미노]아세트산; 또는
    (c) 2-[(2-{1-벤질-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-3-일}-2-옥소아세틸)(메틸)아미노]아세트산; 또는
    이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르 형태인 것인 약학 조성물.
  43. 제26항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 정제 또는 캡슐의 형태로 존재하는 것인 약학 조성물.
  44. 제26항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도는 근이영양증에 의하여 야기되거나 또는 이와 관련되어 있는 것인 약학 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 상기 근이영양증은 뒤시엔느형, 베커형, 원위성, 안성, 에머리-드레이푸스형, 안면견갑상완성, 후쿠야마 선천성, 지대형, 근긴장성, 안인두성 또는 중증 소아 상염색체 열성의 근이영양증인 것인 약학 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 상기 근이영양증은 뒤시엔느형 근이영양증인 것인 약학 조성물.
  47. 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도를 치료하기 위한 약제의 제조에서, 제26항에 기재되고 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 용도.
  48. 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도를 치료하기 위한 약제의 제조에서, 제35항에 기재되고 정의된 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 용도.
  49. 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도를 치료하기 위한 약제의 제조에서, 제37항에 기재되고 정의된 화학식 XI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 용도.
  50. 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도를 치료하기 위한 약제의 제조에서, 제39항에 기재되고 정의된 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 용도.
  51. 근육 손상, 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도를 치료하기 위한 약제의 제조에서, 제41항에 기재되고 정의된 화학식 XX의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 용도.
  52. 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 근육 쇠약, 근육 퇴행, 근육 위축 또는 감소된 근육 복구 속도는 근이영양증에 의하여 야기되거나 또는 이와 관련되어 있는 것인 용도.
  53. 제52항에 있어서, 상기 근이영양증은 뒤시엔느형, 베커형, 원위형, 안성, 에머리-드레이푸스형, 안면견갑상완성, 후쿠야마 선천성, 지대형, 근긴장성, 안인두성 또는 중증 소아 상염색체 열성의 근이영양증인 것인 용도.
  54. 제52항에 있어서, 상기 근이영양증은 뒤시엔느형 근이영양증인 것인 용도.
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