CN105473573A - 用作激酶抑制剂的咔唑甲酰胺化合物 - Google Patents

用作激酶抑制剂的咔唑甲酰胺化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN105473573A
CN105473573A CN201480046669.2A CN201480046669A CN105473573A CN 105473573 A CN105473573 A CN 105473573A CN 201480046669 A CN201480046669 A CN 201480046669A CN 105473573 A CN105473573 A CN 105473573A
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
carbazole
compound
methyl
aminomethyl phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201480046669.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105473573B (zh
Inventor
S·S·科
D·G·巴特
M·B·贝特朗
G·V·德卢卡
C·M·兰格文
Q·刘
A·S·斯里瓦斯塔瓦
S·H·沃特森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of CN105473573A publication Critical patent/CN105473573A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105473573B publication Critical patent/CN105473573B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明公开了式(I)化合物及其盐，其中：Q为：式（Ⅱ）；R1为-C(CH3)2OH、-NHC(＝O)C(CH3)3、-N(CH3)2或-CH2Rd；R2为Cl或-CH3；R3为H、F或-CH3；Ra为H或-CH3；Rb为H、F、Cl或-OCH3；Rc为H或F；且Rd为-OH、-OCH3、-NHC(＝O)CH3，或式(III)。本发明还公开了作为Bruton酪氨酸激酶(Btk)的抑制剂的所述化合物和包含所述化合物的药物组合物的使用方法。这些化合物用于或减慢各种治疗领域中疾病或病症的进展，所述疾病或病症诸如自身免疫性疾病和血管疾病。

Description

用作激酶抑制剂的咔唑甲酰胺化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求对于2013年6月25日提交的美国序列号61/839,130的优先权，通过引用的方式明确将其全部并入本申请。
技术领域
本发明大体涉及可用作激酶调节剂(包括调节Bruton酪氨酸蛋白激酶(Bruton's酪氨酸激酶)(Btk)和其它Tec家族激酶诸如Itk)的咔唑甲酰胺化合物。本申请提供了咔唑甲酰胺化合物、包含所述化合物的组合物和它们的使用方法。本发明还涉及含有可用于治疗与激酶调节相关的病症的至少一种本发明化合物的药物组合物以及在哺乳动物中抑制激酶(包括Btk和其它Tec家族激酶诸如Itk)的活性的方法。
背景技术
蛋白激酶是最大的人类酶家族，包括超过500种蛋白质。Btk是酪氨酸激酶的Tec家族的成员，并且是早期B细胞发育以及成熟B细胞活化、信号传导和存活的调节剂。
经B细胞受体(BCR)的B细胞信号传导可产生广泛的生物学输出信号，而所述信号转而取决于B细胞的发育阶段。BCR信号的强度和持续时间必须被精确地调节。异常的BCR介导的信号传导能造成失调的B细胞活化和/或形成导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病的致病性自身抗体。人体内Btk的突变导致X相关的血内γ球蛋白缺乏症(X-linkedagammaglobulinaemia)(XLA)。这种疾病与B细胞成熟受损、免疫球蛋白产生减少、不依赖T细胞的免疫应答受损以及在BCR刺激时持续的钙信号的显著减弱有关。
已经在缺乏Btk的小鼠模型中建立了有关Btk在变应性病症和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病中的作用的证据。例如，已经在***性红斑狼疮(SLE)的标准鼠类临床前模型中显示出Btk缺乏导致疾病进展的显著改善。此外，Btk缺陷小鼠还可抵抗形成胶原诱发性关节炎并可对葡萄球菌诱发性关节炎更不易感。
大量的证据支持B细胞和体液免疫***在自身免疫疾病和/或炎性疾病的发病机制中的作用。已开发的为了耗竭B细胞的基于蛋白质的治疗药物(诸如)代表治疗许多自身免疫疾病和/或炎性疾病的重要途径。由于Btk在B细胞活化中的作用，Btk的抑制剂可用作B细胞介导的致病性活动(诸如产生自身抗体)的抑制剂。
Btk也在肥大细胞和单核细胞中表达，并且显示其对于这些细胞的功能很重要。例如，小鼠Btk缺陷与IgE介导的肥大细胞活化受损(显著减少TNF-α和其它炎性细胞因子的释放)有关，并且人体内Btk缺陷与由活化的单核细胞产生TNF-α大大减少有关。
由此，Btk活性的抑制可用于治疗变应性病症和/或自身免疫性和/或炎性疾病，这些疾病包括但不限于：SLE、类风湿性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、变应性鼻炎、多发性硬化(MS)、移植排斥、I型糖尿病、膜性肾炎、炎性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、冷凝集素和温凝集素疾病、埃文斯综合征(Evan’ssyndrome)、溶血性***综合征/血栓性血小板减少性紫癜(HUS/TTP)、结节病、斯耶格伦综合征(Sjogren’ssyndrome)、外周神经病(例如吉-巴综合征(Guillain-Barresyndrome))、寻常型天疱疮和哮喘。
此外，已报道Btk在某些B细胞癌症中对控制B细胞存活起作用。例如，已显示Btk对于BCR-Abl阳性B细胞急性淋巴细胞白血病细胞的存活是重要的。因此，Btk活性的抑制可用于治疗B细胞淋巴瘤和白血病。
鉴于预期受益于涉及对蛋白激酶进行调节的治疗的多种病症，非常明显的是，能够调节蛋白激酶诸如Btk的新化合物和使用这些化合物的方法应当向众多患者提供实质上的治疗益处。
美国专利8,084,620和WO2011/159857公开了三环甲酰胺化合物，其可用作激酶抑制剂，包括Btk和其它Tec家族激酶的调节。
仍然需要用作Btk抑制剂且对Jak2酪氨酸激酶具有选择性的化合物。此外，仍然需要用作Btk抑制剂的化合物，其对Jak2酪氨酸激酶具有选择性并且还在全血BCR刺激的CD69表达测定中具有改善的效力。
申请人已经发现具有作为Btk抑制剂有效化合物。此外，申请人已经发现作为Btk抑制剂具有活性且对Jak2酪氨酸激酶具有选择性的化合物。更进一步地，申请人已经发现这样的化合物：其作为Btk抑制剂具有活性，对Jak2酪氨酸激酶选择性，且在全血BCR刺激的CD69表达测定中具有改善的效力。本申请提供可用作药物的这些化合物，其具有对于它们的成药性重要的期望稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值。
发明内容
本发明提供用作Btk抑制剂并且用于治疗增殖性疾病、变应性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病的咔唑化合物，包括它们的盐和前药。
本发明还提供药物组合物，所述药物组合物包含至少一种式(I)化合物或其药用盐；以及药用载体。
本发明还提供抑制Btk活性的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给予至少一种式(I)化合物或其药用盐。
本发明还提供治疗变应性病症和/或自身免疫性疾病和炎性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给予至少一种式(I)化合物或其药用盐。
本发明还提供治疗增殖性疾病诸如癌症的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给予至少一种式(I)化合物或其药用盐。
本发明还提供治疗与Btk活性相关的疾病并病症的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给予至少一种式(I)化合物或其药用盐。
本发明还提供用于制备式(I)化合物和/或其药用盐的方法和中间体。
本发明还提供式(I)化合物或其药用盐，其用于疗法中。
本发明还提供式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗或预防Btk相关病症的药物中的用途，所述Btk相关病症诸如增殖性疾病、变应性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病。
本发明还提供式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
式(I)化合物和包含式(I)化合物的组合物可用于治疗、预防或治愈各种Btk相关病症。包含这些化合物的药物组合物可用于治疗、预防或减慢各种治疗领域中疾病或病症的进展，所述Btk相关病症诸如增殖性疾病、变应性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病。
随着公开内容的继续，本发明的这些和其它特征将以扩展形式详述。
附图简述
通过参考下文所述附图举例说明本发明。
图1显示中间体15的绝对立体化学。
图2显示实施例3的两种互相转化的非对映异构体的的绝对立体化学。
图3显示实施例3一水合物晶型H1-6的实验和模拟PXRD图(CuKα辐射)。
具体实施方式
本发明的第一方面提供至少一种式(I)化合物：
或其盐，其中：
Q为：
R1为-C(CH3)2OH、-NHC(＝O)C(CH3)3、-N(CH3)2或-CH2Rd；
R2为Cl或-CH3；
R3为H、F或-CH3；
Ra为H或-CH3；
Rb为H、F、Cl或-OCH3；
Rc为H或F；且
Rd为-OH、-OCH3、-NHC(＝O)CH3或
一个实施方案提供了式(I)化合物，其中R1为-C(CH3)2OH；且Q、R2和R3在第一方面中定义。
一个实施方案提供了式(I)化合物，其中R1为-NHC(＝O)C(CH3)3；且Q、R2和R3在第一方面中定义。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其盐，其中R1为-N(CH3)2；且Q、R2和R3在第一方面中定义。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其盐，其中R1为-CH2Rd；且Q、R2、R3和Rd在第一方面中定义。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其盐，其中R2为Cl；且Q、R1和R3在第一方面中定义。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其盐，其中R2为-CH3；且Q、R1和R3在第一方面中定义。
一个实施方案提供了式(I)化合物，其中R1为-C(CH3)2OH；R2为Cl；且Q和R3在第一方面中定义。
一个实施方案提供了式(I)化合物，其中R1为-C(CH3)2OH；R2为Cl；R3为H；且Q在第一方面中定义。
一个实施方案提供了式(I)化合物，其中R1为-C(CH3)2OH；R2为-CH3；且Q和R3在第一方面中定义。
一个实施方案提供了式(I)化合物，其中R1为-C(CH3)2OH；R2为-CH3；R3为H；且Q在第一方面中定义。
一个实施方案提供了式(I)化合物，其中R1为-C(CH3)2OH；R2为-CH3；R3为-CH3；且Q在第一方面中定义。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其盐，其中Q为：且R1、R2、R3和Ra在第一方面中定义。该实施方案的化合物具有式(II)的结构：
该实施方案包括式(II)化合物，其中Q为：
一个实施方案提供了式(II)化合物，其中R1为-C(CH3)2OH；且R2、R3、Ra和Rb在第一方面中定义。该实施方案的化合物具有式的结构：(IIA)：
该实施方案包括式化合物(IIA)，其中R2为Cl或-CH3；R3为H；Ra为H或-CH3，其包括-CD3；且Rb为H、F或-OCH3。该实施方案还包括式(IIA)化合物，其中Q为：
一个实施方案提供了式(II)化合物或其盐，其中所述化合物选自：4-(3-(8-氟-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(1和2)；4-(3-(S)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(3)；4-(3-(S)-(8-氟-1-甲基(d3)-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(4)；4-(2-氯-3-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(5)；4-(2-氯-3-(1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(6)；7-(2-羟基丙-2-基)-4-(3-(8-甲氧基-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(7)；4-(3-(6-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(8)；4-(3-(S)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基-9H-咔唑-1-甲酰胺(24)；4-(3-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基-9H-咔唑-1-甲酰胺(25)；4-(3-(S)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-8-甲基-9H-咔唑-1-甲酰胺(26)；4-(3-(S)-(8-氟-1-甲基(d3)-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基-9H-咔唑-1-甲酰胺(27)；和8-氟-4-(3-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(33)。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其盐，其中Q为：且R1、R2、R3、Rb和Rc在第一方面中定义。该实施方案的化合物具有式(III)的结构：
该实施方案包括式(III)化合物，其中Q为：或
一个实施方案提供了式(III)化合物或其盐，其中R2为-CH3；且R1、R3、Rb和Rc在第一方面中定义。该实施方案的化合物具有式(IIIA)的结构：
该实施方案包括式(IIIA)化合物，其中R1为-C(CH3)2OH、-NHC(＝O)C(CH3)3、-N(CH3)2或-CH2Rd；R3为H、F或-CH3；Rb为H、F、Cl或-OCH3；Rc为H或F；且Rd为-OH、-OCH3、-NHC(＝O)CH3或该实施方案还包括R3为H的化合物。
一个实施方案提供了式(III)化合物或其盐，其中所述化合物选自：7-(2-羟基丙-2-基)-4-(3-(7-甲氧基-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(10)；7-(2-羟基丙-2-基)-4-(3-(6-甲氧基-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(11)；7-(2-羟基丙-2-基)-4-(3-(5-甲氧基-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(12)；4-(3-(5-氯-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(13)；4-(3-(R)-(5-氯-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(14)；4-(3-(S)-(5-氯-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(15)；4-(3-(5-氯-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-特戊酰胺基-9H-咔唑-1-甲酰胺(16)；4-(3-(5-氯-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(甲氧基甲基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(17)；4-(3-(5-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(甲氧基甲基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(18)；4-(3-(4-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(19)；4-(3-(5-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(21)；4-(3-(5-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(22和23)；4-(3-(5-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(羟基甲基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(28)；7-(二甲基氨基)-4-(3-(5-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(29)；7-(乙酰胺基甲基)-4-(3-(5-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(30)；和4-(3-(5-氯-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(吡咯烷-1-基甲基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(31)。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其盐，其中Q为：且R1、R2和R3在第一方面中定义。该实施方案的化合物具有式(IV)的结构：
一个实施方案提供了式(IV)化合物，其中R1为-C(CH3)2OH；且R2和R3在第一方面中定义。该实施方案的化合物具有式(IVA)的结构：
该实施方案包括式(TVA)化合物，其中R2为-CH3。该实施方案还包括式(IVA)化合物，其中R3为H。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其盐，其中Q为：该实施方案的化合物具有式(V)的结构：
其中R1、R2和R3在第一方面中定义。
一个实施方案提供了式(V)化合物，其中R1为-C(CH3)2OH.该实施方案的化合物具有式(Va)的结构：
其中R2和R3在第一方面中定义。该实施方案包括式(Va)化合物，其中R2为-CH3。该实施方案还包括式(Va)化合物，其中R3为H。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其盐，其中R3为-CH3；且R1、R2和Q在第一方面中定义。该实施方案包括具有式(IA)的结构的化合物：
该实施方案还包括式(I)化合物和式(VI)化合物，其中R1为-C(CH3)2OH。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其盐，其中所述化合物选自：4-(3-(8-氟-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(1和2)；4-(3-(S)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(3)；4-(3-(S)-(8-氟-1-甲基(d3)-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(4)；4-(2-氯-3-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(5)；4-(2-氯-3-(1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(6)；7-(2-羟基丙-2-基)-4-(3-(8-甲氧基-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(7)；4-(3-(6-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(8)；4-(3-(3-(4-氟苯基)-2,6-二氧代-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(9)；7-(2-羟基丙-2-基)-4-(3-(7-甲氧基-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(10)；7-(2-羟基丙-2-基)-4-(3-(6-甲氧基-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(11)；7-(2-羟基丙-2-基)-4-(3-(5-甲氧基-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(12)；4-(3-(5-氯-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(13)；4-(3-(5-氯-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(14和15)；4-(3-(5-氯-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-特戊酰胺基-9H-咔唑-1-甲酰胺(16)；4-(3-(5-氯-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-特戊酰胺基-9H-咔唑-1-甲酰胺(17)；4-(3-(5-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(甲氧基甲基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(18)；4-(3-(4-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(19)；4-(3-(5,7-二氧代-5H-噻唑并[3,2-c]嘧啶-6(7H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(20)；4-(3-(5-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(21)；4-(3-(5-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(22和23)；4-(3-(S)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基-9H-咔唑-1-甲酰胺(24)；4-(3-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基-9H-咔唑-1-甲酰胺(25)；4-(3-(S)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-8-甲基-9H-咔唑-1-甲酰胺(26)；4-(3-(S)-(8-氟-1-甲基(d3)-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基-9H-咔唑-1-甲酰胺(27)；4-(3-(5-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(羟基甲基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(28)；7-(二甲基氨基)-4-(3-(5-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(29)；7-(乙酰胺基甲基)-4-(3-(5-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(30)；4-(3-(5-氯-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(吡咯烷-1-基甲基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(31)；和4-(3-(5-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(甲氧基甲基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(32)。
阻转异构体是由单键轴的受阻旋转产生的立体异构体，其中旋转壁垒足够高，以允许单个旋转异构体的分离。(LaPlanteetal.,J.Med.Chem.,54:7005-7022(2011))。
式(I)化合物具有两个立体异构(stereogenic)轴：三环咔唑基团和苯基之间的键(a)；以及不对称杂环二酮基团Q与苯基之间的键(b)。
归因于对通过标记为a和b的单键连接的环的取代的非对称性质，并且归因于由空间位阻引起这些键的限制旋转，式(I)化合物可形成旋转异构体。如果旋转能垒足够高，键(a)和/或键(b)的受阻旋转以缓慢到足以容许将经分开阻转异构体分离成不同化合物的速率存在。因此，式(I)化合物可形成四种旋转异构体，在某些情况下，诸如在手性固定相上的色谱，可将其分成单独的阻转异构体。在溶液中，式(I)化合物可以四种非对映异构体的混合物形式提供，或分成两对立体异构体或单一阻转异构体的混合物。
对于式(I)化合物，发现由以下结构表示的一对由立体异构轴(a)的受阻旋转形成的旋转异构体是可分离的：
然而，在环境温度和上述条件，发现含有一种单个旋转异构体的溶液经受围绕立体异构轴(a)的外消旋化，形成阻转异构体的混合物，例如，历时数小时的时间。将由立体异构轴(b)的受阻旋转形成的稳定的旋转异构体分离并发现在环境和生理学温度在溶液中是稳定的。
由立体异构轴(b)的受阻旋转形成的式(II)化合物的两种旋转异构体可如下表示：
由立体异构轴(b)的受阻旋转形成的式(III)化合物的两种旋转异构体可如下表示：
由立体异构轴(b)的受阻旋转形成的式(IV)化合物的两种旋转异构体可如下表示：
由立体异构轴(b)的受阻旋转形成的式(V)化合物的两种旋转异构体可如下表示：
阻转异构体的绝对空间构型可通过单晶x射线晶体学确定。
因此，可将式(I)化合物分离成单个阻转异构体，分离成包含两种阻转异构体的混合物，或分离成稳定的非对映异构体对，其中一对对于键(b)而言具有(R)构型，但对于键(a)而言却是(R)和(S)构型的混合物，而另一对对于键(b)而言具有(S)构型，但对于键(a)而言却是(R)和(S)构型的混合物。
式化合物可分成这样的成对非对映异构体：对于键(b)而言具有单一绝对构型，但对于键(a)而言却是两种互相转化的绝对构型的混合物；或者，这样的成对非对映异构体：对于键(a)而言具有单一绝对构型，但对于键(b)而言却是两种互相转化的绝对构型的混合物。可使用本领域中已知的方法完成上述分离，诸如在手性固定相上的制备型色谱。
本发明化合物可以四种阻转异构体的混合物形式存在，所述阻转异构体可优选地通过各种技术分离，包括超临界流体色谱(SFC)，得到单个阻转异构体或两种阻转异构体的混合物。SFC，一种正相HPLC的形式，为使用超/亚临界流体CO2和极性有机改性剂诸如醇作为流动相的分离技术。(Whiteetal.,J.ChromatographyA1074:175-185(2005))。
一个实施方案提供式(II-1)化合物或其盐，其中R2、R3、Ra和Rb在第一方面中定义。该实施方案包括式化合物(II-1)，其中R2为Cl或-CH3；R3为H、F或-CH3；Ra为H或-CH3，包括-CD3；且Rb为H、F或-OCH3。
一个实施方案提供式(III-2)化合物或其盐，其中R1、R3、Rb和Rc在第一方面中定义。该实施方案包括式(III-2)化合物，其中R1为-C(CH3)2OH、-NHC(＝O)C(CH3)3、-N(CH3)2或-CH2Rd；R3为H、F或-CH3；Rb为H、F、Cl或-OCH3；Rc为H或F；且Rd为-OH、-OCH3、-NHC(＝O)CH3或该实施方案还包括化合物，其中R3为H。
一个实施方案提供选自第一方面范围内示例性实例的化合物及其盐。
一个实施方案提供选自第一方面范围内化合物的亚组列表或任意上述实施方案的化合物或其盐。
在一个实施方案中，提供组合物，其包含式(II)化合物或其盐。该实施方案包括组合物，其包括任意比例的(i)式(II-1)化合物和(ii)式(II-2)化合物或其盐的混合物。该实施方案的组合物包括药物组合物。
在一个实施方案中，提供组合物，其包含基于式(II-1)化合物和式(II-2)化合物的总当量重量至少98当量重量％的选自式(II-1)化合物和式(II-2)化合物的化合物。该实施方案包括基于式(II-1)化合物和式(II-2)化合物的总当量重量至少99当量重量％、99.5当量重量％、99.8当量重量％和99.9当量重量％的所选化合物。该实施方案的组合物包括药物组合物。
在一个实施方案中，提供组合物，其包含式(III)化合物或其盐。该实施方案包括组合物，其包括任意比例的(i)式(III-1)化合物和(ii)式(III-2)化合物或其盐的混合物。该实施方案的组合物包括药物组合物。
在一个实施方案中，提供组合物，其包含基于式(III-1)化合物和式(III-2)化合物的总当量重量至少98当量重量％的选自式(III-1)化合物和式(III-2)化合物的化合物。该实施方案包括基于式(III-1)化合物和式(III-2)化合物的总当量重量至少99当量重量％、99.5当量重量％、99.8当量重量％和99.9当量重量％的所选化合物。该实施方案的组合物包括药物组合物。
在一个实施方案中，提供组合物，其包含式(IV)化合物或其盐。该实施方案包括组合物，其包括任意比例的(i)式(IV-1)化合物和(ii)式(IV-2)化合物或其盐的混合物。该实施方案的组合物包括药物组合物。
在一个实施方案中，提供组合物，其包含基于式(IV-1)化合物和式(IV-2)化合物的总当量重量至少98当量重量％的选自式(IV-1)化合物和式(IV-2)化合物的化合物。该实施方案包括基于式(IV-1)化合物和式(IV-2)化合物的总当量重量至少99当量重量％、99.5当量重量％、99.8当量重量％和99.9当量重量％的所选化合物。该实施方案的组合物包括药物组合物。
在一个实施方案中，提供组合物，其包含式(V)化合物或其盐。该实施方案包括组合物，其包括任意比例的(i)式(V-1)化合物和(ii)式(V-2)化合物或其盐的混合物。该实施方案的组合物包括药物组合物。
在一个实施方案中，提供组合物，其包含基于式(V-1)化合物和式(V-2)化合物的总当量重量至少98当量重量％的选自式(V-1)化合物和式(V-2)化合物的化合物。该实施方案包括基于式(V-1)化合物和式(V-2)化合物的总当量重量至少99当量重量％、99.5当量重量％、99.8当量重量％和99.9当量重量％的所选化合物。该实施方案的组合物包括药物组合物。
本发明可在不背离本发明的精神或基本特性下以其它特定形式实施。本发明涵盖本申请所述的本发明的方面和/或实施方案的所有组合。应当理解，本发明的任何和所有实施方案可连同任何其它实施方案一起来描述其它实施方案。还应当理解，实施方案的各个别要素意欲与任何实施方案的任何和所有其它要素组合以描述其它实施方案。
定义
本发明的特征和优势可由本领域普通技术人员在阅读以下详细描述后更容易理解。应当理解，出于清楚原因，上文和下文在各个实施方案的情况下描述的本发明的某些特征也可组合形成单一实施方案。反之，出于简要原因，在单一实施方案的情况下描述的本发明的各种特征也可组合形成其亚组合。本申请确定为示例性或优选的实施方案意欲具说明性而非具限制性。
除非本申请另外特定说明，否则以单数形式提及也可包括复数。例如，“一(a)”和“一(an)”可指一个/种或者一个/种或多个/种。
本申请使用的短语“化合物或其盐”是指至少一种化合物、至少一种化合物的盐或它们的组合物。例如，式(I)化合物或其盐包括一种式(I)化合物；两种式(I)化合物；一种式(I)化合物的盐；一种(I)式化合物和一种或多种式(I)化合物的盐；和两种或更多种式(I)化合物的盐。
除非另外指示，否则任何具有不饱和化合价的杂原子被认为具有足以满足这种化合价的氢原子。
本申请所阐述的定义优先于以引用方式并入本申请中的任何专利、专利申请和/或专利申请公开中所阐述的定义。
用于描述本发明的各种术语的定义列于下文中。当术语在整篇说明书(除非其在特定情况下另外限制)中个别地或作为较大基团的部分使用时，这些定义均适用于这种术语。
在整篇说明书中，基团及其取代基可由本领域技术人员选择以提供稳定的部分和化合物。
根据本领域中使用惯例，用于本申请结构式中的是用来描述部分或取代基与核心或骨架结构的连接点的键。
短语“药用”在本申请中用于指在正确医学判断范畴内适用于与人类和动物组织接触而无过度毒性、刺激性、变应性响应或其它问题或并发症且与合理效益/风险比率相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
式(I)化合物可形成也在本发明范围内的盐。除非另有指明，否则提到本发明化合物应被理解为包括提到一种或多种它们的盐。药用(即无毒的生理学上可接受的)盐是优选的，其中阳离子并不明显有助于所述盐的毒性或生物活性。然而，其它盐可用于例如在制备过程中可使用的分离或纯化步骤，且因此涵盖在本发明的范围内。式(I)化合物的盐可通过以下方式形成：例如，式(I)化合物与一定量(诸如等量)的酸，在介质(诸如盐在其中析出的介质)中或在含水介质中反应，然后进行冻干。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐(诸如与乙酸或三卤代乙酸(例如三氟乙酸)形成的盐)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、枸橼酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐(glycerophosphate)、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与氢溴酸形成)、氢碘酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、萘-2-磺酸盐、烟酸盐(nicotinate)、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(诸如与硫酸形成的那些盐)、磺酸盐(诸如本申请提及的那些磺酸盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(诸如甲苯磺酸盐)、十一烷酸盐等。
式(I)化合物可以非结晶固体或结晶固体形式提供。可使用冻干来提供呈固体形式的式(I)化合物。
还应当理解，式(I)化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明的范围内。术语“溶剂化物”意指式(I)化合物与一个或多个溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理缔合物。该物理缔合物包括氢键。在一些情况中，该溶剂化物能够分离，例如当一个或多个溶剂分子掺入至结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”涵盖溶液相溶剂化物和可分离的溶剂化物。示例性溶剂化物包括水合物、乙醇合物、甲醇合物、异丙醇合物、乙腈溶剂化物和乙酸乙酯溶剂化物。溶剂化的方法是本领域已知的。
各种前药形式式本领域公知的且描述于以下文献中：
a)Wermuth,C.G.etal.,ThePracticeofMedicinalChemistry,Chapter31,AcademicPress(1996)；
b)Bundgaard,H.ed.,DesignofProdrugs,Elsevier(1985)；
c)Bundgaard,H.,Chapter5,“DesignandApplicationofProdrugs”,ATextbookofDrugDesignandDevelopment,pp.113-191,Krogsgaard-Larsen,P.etal.,eds.,HarwoodAcademicPublishers(1991)；和
d)Testa,B.etal.,HydrolysisinDrugandProdrugMetabolism,Wiley-VCH(2003)。
此外，式(I)化合物在制备之后可被分离和纯化，以获得含有等于或大于99重量％的量的式(I)化合物(“基本上纯”)的组合物，然后如本申请所述使用或配制。所述“基本上纯”的式(I)化合物在本申请中也涵盖作为本发明的部分。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”是指足够坚固以能经受从反应混合物中分离至有用纯度并配制成有效治疗药物的化合物。本发明意欲包含稳定的化合物。
“治疗有效量”意欲包括单独本发明化合物的量，或要求保护的化合物组合的量，或与有效用作Btk抑制剂或有效治疗或预防自身免疫和/或炎性疾病状态(诸如***性红斑狼疮、多发性硬化和类风湿性关节炎)的其它活性成分组合的本发明化合物的量。
本申请使用的“治疗(treating)”或“处置(treatment)”涵盖治疗哺乳动物(具体为人类)的疾病状态，且包括：(a)预防哺乳动物出现疾病状态，具体为在所述哺乳动物易患所述疾病状态但尚未诊断为患有所述疾病状态时；(b)抑制所述疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)减轻所述疾病状态，即引起所述疾病状态消退。
本发明化合物意欲包括本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。作为一般实例且非限制，氢的同位素包括氘(D)和氚(T)。碳的同位素包括13C和14C。通常，同位素标记的本发明化合物可如下制备：通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本申请所述方法的方法，使用适当的同位素标记试剂替代以其它方式使用的未经标记的试剂。例如，甲基还包括氘代甲基(-CH3)诸如-CD3。
式(I)化合物和/或其药用盐可通过任何适用于待治疗的病症的方式给予，所述方式可取决于对部位特异性治疗的需要或待递送的式(I)化合物的量。
本发明还涵盖一类药物组合物，其包含至少一种式(I)化合物和/或其药用盐；和一种或多种无毒的药用载体和/或稀释剂和/或佐剂(本申请统称为“载体”物质)和其它活性成分(必要时)。式(I)化合物可通过任何合适途径，优选以适于所述途径的药物组合物形式且以有效用于预期治疗的剂量给予。本发明的化合物和组合物可以含有常规药用载体、佐剂和媒介物的剂量单位制剂形式，例如口服、经粘膜或肠胃外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内和胸骨内)给予。例如，药物载体可含有甘露糖醇或乳糖和微晶纤维素的混合物。混合物可含有其它组分，诸如润滑剂，例如硬脂酸镁；和崩解剂，诸如交聚维酮(crospovidone)。载体混合物可填充至明胶胶囊中或压制成片剂。药物组合物可以例如口服剂型或输注剂形式给予。
对于口服给药，药物组合物可呈例如片剂、胶囊剂、液体胶囊剂、混悬剂或液体形式。药物组合物优选以含有特定量的活性成分的剂量单位形式制备。例如，药物组合物可以包含约0.1mg至1000mg，优选约0.25mg至250mg，且更优选约0.5mg至100mg范围内的量的活性成分的片剂或胶囊剂形式提供。虽然适用于人类或其它哺乳动物的日剂量可取决于患者的病症和其它因素而广泛变化，但可使用常规方法确定。
本申请涵盖的任何药物组合物可例如经由任何可接受且合适的口服制剂来口服递送。示例性口服制剂包括，但不限于，例如片剂、糖衣锭(troches)、***锭(lozenges)、水性和油性混悬剂、可分散性散剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂和软胶囊剂、液体胶囊剂、糖浆剂和酏剂。意欲口服给予的药物组合物可根据本领域中已知用于制造意欲口服给予的药物组合物的任何方法来制备。为提供药学上适口的制剂，本发明药物组合物可含有至少一种选自以下的试剂：增甜剂、矫味剂、着色剂、缓和剂、抗氧化剂和防腐剂。
片剂可例如通过以下方式制备：使至少一种式(I)化合物和/或至少一种药用盐与至少一种适用于制备片剂的无毒的药用赋形剂混合。示例性赋形剂包括，但不限于，例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙和磷酸钠；成粒剂和崩解剂，诸如微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、玉米淀粉和海藻酸；粘合剂，诸如淀粉、明胶、聚乙烯-吡咯烷酮和***胶(acacia)；和润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。此外，片剂可无包衣，或通过已知技术包覆包衣以掩蔽味道令人不悦的药物的不良味道，或延迟活性成分在胃肠道中的崩解和吸收，从而使活性成分的作用持续较长时段。示例性水溶性味道掩蔽物质包括，但不限于，羟基丙基甲基纤维素和羟基丙基纤维素。示例性时间延迟物质包括，但不限于，乙基纤维素和乙酸丁酸纤维素。
硬明胶胶囊剂可通过以下方式制备：例如，混合至少一种式(I)化合物和/或至少一种其盐与至少一种惰性固体稀释剂，诸如碳酸钙；磷酸钙；和高岭土。
软明胶胶囊剂可通过以下方式制备：例如，混合至少一种式(I)化合物和/或至少一种其药用盐与至少一种水溶性载体，诸如聚乙二醇；和至少一种油介质，诸如花生油、液体石蜡和橄榄油。
水性混悬剂可通过以下方式制备：例如，混合至少一种式(I)化合物和/或至少一种其药用盐与至少一种适用于制备水性混悬剂的赋形剂。适用于制备水性混悬剂的示例性赋形剂包括，但不限于，例如助悬剂，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、海藻酸钠、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和***胶；分散剂或湿润剂，诸如天然存在的磷脂，例如卵磷脂；环氧烷与脂肪酸的缩合产物，诸如聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，诸如十七亚乙基-氧基鲸蜡醇；环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；和环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，诸如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性混悬剂还可含有至少一种防腐剂，诸如对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯；至少一种着色剂；至少一种矫味剂；和/或至少一种增甜剂，其包括，但不限于，例如蔗糖、糖精和阿斯巴甜。
油性混悬剂可通过以下方式制备：例如，将至少一种式(I)化合物和/或至少一种其药用盐悬浮于植物油(诸如花生油；橄榄油；芝麻油；和椰子油)；或矿物油(诸如液体石蜡)中。油性混悬剂还可含有至少一种增稠剂，诸如蜂蜡；硬石蜡；和鲸蜡醇。为提供适口的油性混悬剂，可将至少一种上文已描述的增甜剂和/或至少一种矫味剂添加至油性混悬剂中。油性混悬剂可进一步含有至少一种防腐剂，其包括，但不限于，例如抗氧化剂，诸如丁基化羟基茴香醚和α-生育酚。
可分散性粉剂和颗粒剂可通过以下方式制备：例如，混合至少一种式(I)化合物和/或至少一种其药用盐与至少一种分散剂和/或湿润剂；至少一种助悬剂；和/或至少一种防腐剂。合适的分散剂、湿润剂和助悬剂如上文已描述。示例性防腐剂包括，但不限于，例如抗氧化剂，例如抗坏血酸。此外，可分散性粉剂和颗粒剂还可含有至少一种赋形剂，其包括，但不限于，例如增甜剂；矫味剂；和着色剂。
至少一种式(I)化合物和/或至少一种其药用盐的乳剂可例如制备成水包油型乳剂。包含式(I)化合物的乳剂的油相可由已知成分以已知方式构成。油相可由(但不限于)例如植物油(诸如橄榄油和花生油)；矿物油(诸如液体石蜡)；和其混合物提供。虽然所述相可仅包含乳化剂，但其可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。合适的乳化剂包括，但不限于，例如天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；源自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，诸如脱水山梨糖醇单油酸酯；和偏酯与环氧乙烷的缩合产物，诸如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。优选地，亲水性乳化剂连同用作稳定剂的亲脂性乳化剂一起包括在内。还优选包括油和脂肪两者。具有或不具有稳定剂的乳化剂一起组成所谓乳化蜡，且所述蜡与油和脂肪一起组成所谓乳化软膏基质，所述乳化软膏基质形成乳膏剂制剂的油性分散相。乳剂还可含有增甜剂、矫味剂、防腐剂和/或抗氧化剂。适用于本发明制剂中的乳化剂和乳剂稳定剂包括吐温(Tween)60、斯潘(Span)80、鲸蜡硬脂醇(cetostearylalcohol)、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、单独或与蜡一起的二硬脂酸甘油酯，或本领域公知的其它物质。
式(I)化合物和/或至少一种其药用盐还可例如经由任何药学上可接受且合适的可注射形式静脉内、皮下和/或肌内递送。示例性可注射形式包括，但不限于，例如包含可接受的媒介物和溶剂(诸如水、林格溶液(Ringer'ssolution)和等张氯化钠溶液)的无菌水溶液；无菌水包油型微乳剂；和水性或油性混悬剂。
用于肠胃外给予的制剂可为水性或非水性等张无菌注射溶液剂或混悬剂的形式。这些溶液剂和混悬剂可使用所提及的用于口服给予的制剂的一种或多种载体或稀释剂或通过使用其它合适的分散剂或湿润剂和助悬剂由无菌粉末或颗粒制备。所述化合物可溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠、黄蓍胶和/或各种缓冲液中。其它佐剂和给药方式是药物领域中公知的。活性成分还可以作为含合适载体(包括盐水、右旋糖或水)或含环糊精(即)、共溶剂溶解(即丙二醇)或胶束溶解(即吐温80)的组合物形式通过注射给予。
无菌可注射制剂还可为在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液剂。可使用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格溶液和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油惯常用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成性单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，在可注射剂制备中可使用脂肪酸，诸如油酸。
无菌可注射水包油型微乳剂可通过以下方式制备：例如，1)至少一种式(I)化合物溶解于油相(诸如大豆油与卵磷脂的混合物)中；2)组合含有式(I)的油相与水和甘油混合物；和3)加工所述组合，形成微乳剂。
无菌水性或油性混悬剂可根据本领域早已已知的方法来制备。例如，无菌水溶液剂或混悬剂可用无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂来制备，诸如1,3-丁二醇；且无菌油性混悬剂可用无菌无毒可接受的溶剂或悬浮介质来制备，诸如无菌不挥发性油，例如合成性单酸甘油酯或二酸甘油酯；和脂肪酸，诸如油酸。
可用于本发明药物组合物中的药用载体、辅料和媒介物包括，但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂；自乳化药物递送***(SEDDS)，诸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；用于药物剂型中的表面活性剂，诸如吐温、聚乙氧基蓖麻油，诸如表面活性剂(BASF)，或其它类似聚合递送基质；血清蛋白，诸如人血清白蛋白；缓冲物质，诸如磷酸盐；甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水、盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精(诸如α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精)或经化学修饰的衍生物(诸如羟基烷基环糊精，包括2-羟基丙基-环糊精和3-羟基丙基-环糊精)或其它溶解的衍生物也可有利地用于增强本申请所述式的化合物的递送。
本发明的药物活性化合物可根据常规药学方法加工以产生用于向患者(包括人类和其它哺乳动物)给予的医药药剂。药物组合物可经受常规药学操作(诸如杀菌)和/或可含有常规佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲剂等。片剂和丸剂可另外用肠溶包衣制备。所述组合物还可包含佐剂，诸如湿润剂、增甜剂、矫味剂和芳香剂。
所给予的化合物的量和以本发明的化合物和/或组合物治疗疾病病症的给药方案取决于多种因素，包括受试者的年龄、体重、性别、身体状况(medicalcondition)、疾病的类型、疾病的严重度、给药的途径和频率以及所采用的具体化合物。因此，给药方案可广泛变化，但可使用标准方法来常规地确定。适当的日剂量为约0.001至100mg/kg体重，优选约0.0025mg至约50mg/kg体重且最优选约0.005mg至10mg/kg体重。日剂量可以每日一至四次给药给予。其它给药时间表包括每周一个剂量或每两周周期一个剂量。
为达治疗目的，通常将本发明的活性化合物与适用于所示给药途径的一种或多种佐剂组合。若口服给予，则可将化合物与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、***胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后制成片剂或胶囊剂以方便给予。所述胶囊剂或片剂可含有控制释放制剂，如可以活性化合物在羟基丙基甲基纤维素中的分散液的形式提供。
本发明的药物组合物包含式(I)化合物和/或至少一种其药用盐和任选的其它选自任何药用载体、佐剂和媒介物的试剂。本发明的替代组合物包含本申请所述的式(I)化合物或其前药和药用载体、佐剂或媒介物。
实用性
本发明化合物调节激酶活性，包括调节Btk。其它类型的激酶活性可通过本发明化合物来调节，所述化合物包括，但不限于，化合物的Tec家族，诸如BMX、Btk、ITK、TXK和Tec，及其突变体。
因此，式(I)化合物在以下方面具有实用性：治疗与调节激酶活性相关的病症，以及具体是对Btk活性的选择性抑制。所述病症包括与B细胞介导的疾病，其中细胞因子水平作为胞内信号传导的结果进行调节。
本申请使用的术语“治疗(treating)”或“处置(treatment)”包括响应和预防措施中的一种或两种，例如，用于抑制或者延缓疾病或病症发作，实现症状或病症的完全或部分减轻，和/或缓解、改善、减少或治愈疾病或病症和/或其症状的措施。
鉴于它们作为Btk的选择性抑制剂的活性，式(I)化合物可用于治疗与细胞因子相关的疾病，其包括，但不限于，炎性疾病，诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、慢性阻塞性肺病；自身免疫性疾病，诸如格雷夫斯病、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、银屑病；破坏性骨疾病，诸如骨重吸收疾病、骨关节炎、骨质疏松症、多发性骨髓瘤相关骨疾病；增殖性疾病，诸如急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病；血管生成病症，诸如包括实体瘤、眼部新血管形成和婴儿血管瘤的血管生成病症；感染性疾病，诸如败血病、感染性休克和志贺菌病；神经变性疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、由创伤性损伤引起的脑缺血或神经变性疾病；肿瘤疾病和病毒疾病，分别诸如转移性黑素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤，和HIV感染及CMV视网膜炎、AIDS。
更具体地，本发明化合物可治疗的具体病症或疾病包括，但不限于，胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、***反应、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、移植物抗宿主病、内毒素诱发的炎性反应、肺结核、动脉粥样硬化、肌肉变性、恶病质、牛皮癣关节炎、莱特尔综合征(Reiter’ssyndrome)、痛风、外伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰腺β细胞疾病；以大量中性粒细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和其它关节炎病症、川崎病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、皮肌炎、葡萄膜炎、抗因子VIII病、强直性脊柱炎、重症肌无力，古德帕斯彻病、抗磷脂综合征、ANCA相关性血管炎、皮肌炎/多肌炎、脑型疟、慢性肺部炎性疾病、矽肺、肺结节病、骨重吸收疾病、同种异体移植物排斥、由感染引起的发热和肌痛、继发于感染的恶病质、髓细胞瘤形成(myeloidformation)、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、发热、流行性感冒、骨质疏松症、骨关节炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、败血病、感染性休克和志贺菌病；阿尔茨海默病、帕金森病、由创伤性损伤引起的脑缺血或神经变性疾病；血管生成病症，包括实体瘤、眼部新血管形成和婴儿血管瘤；病毒疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性肿瘤和疱疹；中风、心肌缺血、中风心脏病发作中的缺血、器官机能减退、血管增生、心脏和肾脏再灌注损伤、血栓形成、心脏肥大、凝血酶诱发的血小板聚集、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、与***素内过氧化酶合酶-2相关的病症和寻常型天疱疮。优选的治疗方法是治疗选自以下病症的方法：克罗恩病和溃疡性结肠炎、同种异体移植物排斥、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、银屑病、强直性脊椎炎、牛皮癣关节炎和寻常型天疱疮。可选地，优选的治疗方法是治疗选自以下病症的方法：缺血再灌注损伤，包括由中风引起的脑缺血再灌注损伤和由心肌梗塞引起的心脏缺血再灌注损伤。另一种优选的治疗方法是其中病症为多发性骨髓瘤的治疗方法。
此外，本发明的Btk抑制剂抑制可诱导促炎性蛋白的表达，所述可诱导促炎蛋白诸如***素内过氧化物合酶-2(PGHS-2)，其也称为环氧合酶-2(COX-2)。因此，其它与Btk相关的病症包括水肿、痛觉缺失(analgesia)、发热和疼痛，诸如神经肌肉疼痛、头痛、由癌症引起的疼痛、牙痛和关节炎疼痛。本发明化合物还可用于治疗兽医学病毒感染，诸如慢病毒属感染，其包括，但不限于马传染性贫血症病毒；或逆转录病毒感染，其包括猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒和犬免疫缺陷病毒。
当术语“Btk相关病症”或“Btk相关疾病或障碍”在本申请中使用时，每种术语意欲涵盖上文以重复详尽定义的所有病症以及受Btk激酶活性影响的任何其它病症。
“治疗有效量”意欲包括当单独给药或组合给药时可有效抑制Btk的本发明化合物的量。
一个实施方案提供治疗所述Bkt相关病症的方法，包括向由此需要的受试者给药治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药用盐。可给药用于治疗所述病症的治疗有效量。该实施方案的方法可用于治疗Btk相关病症，诸如变应性病症和/或自身免疫性和/或炎性疾病的治疗，所述病症和/或疾病包括，但不限于，SLE、类风湿性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎、多发性硬化症(MS)、移植排斥、I型糖尿病、膜性肾炎、炎性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、冷温凝集素疾病、埃文斯综合征、溶血性尿毒性综合征/血栓性血小板减少性紫癜(HUS/TTP)、结节病、斯耶格伦综合征、周围神经病(例如，格林巴利综合症)、寻常型天疱疮和哮喘。
治疗Btk激酶相关病症的方法可包括单独给药至少一种式(I)化合物或与每种其它和/或其它用于治疗所述病症的合适的治疗药物组合给药。可给药治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其它用于治疗所述病症的合适的治疗药物。因此，“治疗有效量”还意欲包括可有效抑制Btk的要求保护的化合物的组合的量。化合物的组合优选为协同性组合。协同作用(Synergy)，例如由Chouetal.,Adv.EnzymeRegul.,22:27-55(1984)所描述，组合给药时化合物的效应(在本案中，Btk的抑制作用)大于作为单一药物单独给药化合物的累加效应时存在。一般而言，协同性效应在化合物的亚最佳浓度最清楚地被证明。协同作用可呈现较低的细胞毒性，增加的抗Btk效果，或与单个组分相比组合的一些其它有益效果。
所述其它治疗药物的实例包括皮质类甾醇、咯利普兰、钙感光蛋白(calphostin)、细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)、美国专利4,200,750公开的4-取代的咪唑并[1,2-A]喹喔啉；白介素-10、糖皮质激素、水杨酸酯、一氧化氮和其它免疫抑制剂；核转位抑制剂，诸如脱氧精胍菌素(DSG)；非甾类抗炎药(NSAID)，诸如布洛芬、塞来考昔和罗非考昔；甾类，诸如***或***；抗病毒剂，诸如阿巴卡韦；抗增殖剂，诸如甲氨喋呤、来氟米特、FK506(他克莫司，)；细胞毒性药物，诸如硫唑嘌呤和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，诸如替尼达普、抗TNF抗体或可溶性TNF受体；和雷帕霉素(西罗莫司或)或它们的衍生物。
上述其它治疗药物，当与本发明化合物联用时，可例如以Physicians'DeskReference(PDR)中标示的那些量或本领域技术人员所确定的其它量使用。在本发明的方法中，所述其它治疗药物可在给药本发明化合物之前、同时或之后给药。如上文所述，本发明还提供能够治疗Btk激酶相关病症(包括IL-1、IL-6、IL-8、IFNγ和TNF-α介导的疾病)的药物组合物。
本发明组合物可含有上述其它治疗药物，并且可例如如下配制：按照例如药物制剂领域公知的技术，使用常规的固态或液态媒介物或稀释剂以及适于所期望给药模式的药物添加剂(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、香料等)。
另一个实施方案提供式(I)化合物或其药用盐，用于疗法中。在本实施方案中，疗法中的用途可包括给药治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐。
本发明还提供式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗或预防变应性病症和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病的药物中的用途。在本实施方案中，制备药用的用途可包括给药治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防变应性病症和/或炎性疾病的药物中的用途。
本发明还提供式(I)化合物或其药用盐用于治疗癌症的药物中的用途。本发明可包括制备用于治疗或预防变应性病症和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病的药物中的用途，其包括给药治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐。
因此，本发明还包括组合物，所述组合物包含一种或多种式(I)化合物和药用载体。
“药用载体”是指本领域通常接受的用于将生物活性药物递送至动物特别是哺乳动物的介质。药用载体根据本领域普通技术人员知识范围内公知的多种因素来配制。这些因素包括但不限于所配制的活性药物的类型和性质；待给药含试剂组合物的受试者；组合物的预期给药途径；和所靶向的治疗适应症。药用载体包括水性和非水性液体介质以及各种固体和半固体剂型。除活性药物之外，所述载体还可包括多种不同的成分和添加剂，这样的其它成分出于本领域普通技术人员公知的各种原因(例如使活性药物、粘合剂等稳定)而包含于制剂中。有关合适的药用载体和选择它们时所涉及的因素的描述可很容易找到，参考如Remington’sPharmaceuticalSciences，第17版(1985)，通过引用的方式将其全文并入本申请。
式(I)化合物可以适于待治疗病症的任何方式给药，这可取决于对位点特异性治疗或待递送药物的量的需要。尽管其它递送模式也包括在本发明中，局部给药通常优选用于皮肤相关疾病，而全身治疗优选用于癌症病症或癌前病症(pre-cancerouscondition)。例如，所述化合物可口服递送，诸如以片剂、胶囊、颗粒、粉末或液态制剂(包括糖浆剂)的形式；局部递送，诸如以溶液、混悬液、凝胶或软膏的形式；舌下递送；口腔递送；肠胃外递送，诸如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如以无菌注射水或非水溶液或混悬液)；经鼻递送，诸如通过吸入喷雾；局部递送，诸如以乳液或软膏的形式；经直肠递送，诸如以栓剂的形式；或通过脂质体递送。可给药含有无毒的药用媒介物或稀释剂的剂量单位制剂。所述化合物可按适于立即释放或延长释放的形式给药。立即释放或延长释放可通过以下方法实现：使用合适的药物组合物，或特别是在延长释放的情况下，使用诸如皮下植入物或渗透泵那样的装置。
用于局部给药的示例性组合物包括局部载体诸如Plastibase(与聚乙烯一起胶凝的矿物油)。
用于口服给药的示例性组合物包括混悬剂，其可含有例如用于赋予体积(bulk)的微晶纤维素、作为助悬剂的海藻酸或海藻酸钠、作为增稠剂的甲基纤维素以及诸如本领域已知的增甜剂或矫味剂；立即释放的片剂，其可含有例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或如本领域已知的其它赋形剂、粘合剂、膨胀剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。本发明化合物还可通过舌下给药和/或口腔给药例如以模制的、压制的或冷冻干燥的片剂的形式经口递送。示例性组合物可包括快速溶解的稀释剂，诸如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。所述制剂还可包括高分子量赋形剂诸如纤维素()或聚乙二醇(PEG)；辅助粘膜粘附的赋形剂诸如羟基丙基纤维素(HPC)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酸酐共聚物(例如Gantrez)；以及用于控制释放的物质诸如聚丙烯酸(酯)共聚物(例如Carbopol934)。还可加入润滑剂、助流剂、香料、着色剂和稳定剂以便于加工和使用。
用于鼻气雾剂或用于吸入给药的示例性组合物包括溶液，其可含有例如苄醇或其它合适的防腐剂、提高吸收和/或生物利用度的吸收促进剂，和/或诸如本领域已知的其它增溶剂或分散剂。
用于肠胃外给药的示例性组合物包括注射用溶液或混悬剂，其可含有例如合适的无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(诸如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格溶液、等张氯化钠溶液)或其它合适的分散剂或湿润剂及助悬剂(包括合成的甘油一酯或甘油二酯及脂肪酸(包括油酸))。
直肠给药的示例性组合物包括栓剂，其可含有例如合适的非刺激性的赋形剂，诸如可可酯、合成的甘油酯或聚乙二醇，所述栓剂在常温是固态的，但在直肠腔道中液化和/或溶解以释放药物。
本发明化合物的治疗有效量可由本领域普通技术人员确定，并且包括用于哺乳动物的示例性剂量即每日每千克体重约0.05-1000mg、1-1000mg、1-50mg、5-250mg、250-1000mg活性化合物，其可按单一剂量形式给药或按各个分开剂量(诸如每天1至4次)形式给药。应当理解，就任何特定受试者而言的具体剂量水平和给药频率可发生变化且将取决于多种因素，这些因素包括所使用的具体化合物的活性；所述化合物的代谢稳定性和作用持续时间；受试者的物种、年龄、体重、一般健康情况、性别和饮食；给药模式和给药时间；***速率；药物组合和具体病症的严重程度。优选的治疗受试者包括动物，最优选为哺乳动物物种，诸如人类和家畜(诸如狗、猫、马等)。因此，当术语“患者”在本申请使用时，该术语意欲包括受Btk酶水平介导所影响的所有受试者，最优选为哺乳动物物种。
下文“实施例”节中详述的式(I)化合物的实施例，已在一种或多种下文所述的测定法中的测试。
如通过人类重组Btk酶测定所测量，优选的式(I)化合物抑制Btk酶，IC50值为6nM或更小，例如0.001-6nM。更优选，所述式(I)化合物抑制Btk酶，IC50值为2nM和更小，例如0.001-2nM。其它优选的化合物抑制Btk酶，IC50值为1.0nM或更小，例如0.001-1.0nM。
如通过Jak2酪氨酸激酶测定所测量，优选的式(I)化合物具有降低的Jak2激酶抑制作用，IC50值大于50nM，例如大于250nM。更优选，所述式(I)化合物抑制Jak2酶，IC50值大于400nM，例如IC50值大于700nM。
优选的式(I)化合物的Jak2IC50抑制值(如通过Jak2酪氨酸激酶测定所测量)与BtkIC50抑制值(如通过人类重组Btk酶测定所测量)的比率为150和更大，例如比率为300和更大。更优选，所述式(I)化合物的Jak2IC50抑制值与BtkIC50抑制值的比率为400和更大，例如比率为500和更大。
优选的式(I)化合物在全血BCR刺激的CD69表达测定中具有改善的效力，IC50值为250nM或更小，例如0.1-250nM。更优选，所述式(I)化合物在全血BCR刺激的CD69表达测定中具有效力，IC50值为160nM或更小，例如，0.1-160nM；且IC50值为100nM或更小，例如0.1-100nM。
制备方法
式(I)化合物可使用方案1中所示的方法制备。使用化学文献中公知的方法(参见，例如，Ishiyama,T.etal.,Tetrahedron,57:9813(2001)和其中引用的文献)可将经取代的咔唑甲酰胺1(在Y为适当的基团，诸如Br、Cl或三氟甲磺酰基氧基；优选为Br)转化成相应的硼酸酯可2(R′＝烷基，或R′基团一起形成环，诸如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷或5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)。所述方法的实例为1与4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)或5,5,5′,5′-四甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)在碱诸如乙酸钾和合适的催化剂诸如1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)存在下在合适的溶剂中反应。
通过与适当的化合物3(其中Y′为适当的基团诸如Br或三氟甲磺酰基氧基，优选Br)反应可将化合物2转化成式(I)的化合物4，其中Z表示经取代的单环或稠合的二环杂环(式(I)化合物中的取代基Q)。该转化可通过以下方式完成：使用合适的碱诸如碳酸钾、碳酸铯或磷酸三钾，和合适的催化剂诸如四(三苯基膦)钯、1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)或1,1′-二(二叔丁基膦基)二茂铁氯化钯(II)，在合适的溶剂诸如二噁烷或四氢呋喃，任选地由合适的共溶剂诸如水。所述偶联反应常公认为铃木-宫浦(Suzuki-Miyaura)偶联反应，且式化学文献中公知的(参见，例如，Heravi,M.M.,Tetrahedron,68:9145(2012)和其中引用的文献)。
方案1
归因于对通过方案1中标记为a和b的单键连接的芳族环的非对称性质，并且归因于由空间位阻引起这些键的限制旋转，式(I)化合物展现出手性，称为阻转异构(atropisomerism)。因此，在某些条件下，诸如在手性固定相上的色谱，由于存在两个手性键，四种非对映异构体可在色谱图中以四个分开的峰的形式观察到。键b的受阻旋转以缓慢到足以容许将经分开阻转异构体分离成不同化合物的速率存在，所述化合物在正常室温是稳定的。然而，键a的受阻旋转以这样的速率存在：如果分开的话，这些阻转异构体将在室温迅速互相转化，并且键a的经分开的阻转异构体可能不能够以分开的稳定化合物形式储存。因此，可将式(I)化合物分离成四种非对映异构体的混合物，或分离成稳定的非对映异构体对，其中一对对于键b而言具有(R)构型，但对于键a而言却是(R)和(S)构型的混合物，而另一对对于键b而言具有(S)构型，但对于键a而言却是(R)和(S)构型的混合物。
可将式(I)的化合物4分成非对映异构体4a的对，对于键b而言具有单一绝对构型(如所示，或者具有相反的绝对构型)，但对于键a而言具为两种互相转化的绝对构型的混合物。上述分开可使用本领域已知的方法完成，诸如在手性固定相上的制备型色谱。可选择地，式(I)的化合物4a，其为如上文所述构型上稳定的非对映异构体的对，可经由与上文所述相同的铃木-宫浦偶联反应但是使用单一对映异构体3a(具有所示的绝对构型，或者具有相反的绝对构型)由化合物2制备，只要铃木-宫浦偶联的条件使得不发生3a或4a外消旋化。
式(I)的化合物4可使用方案2中所示的方法制备。经取代的硼酸酯5，其中Z表示经取代的单环或稠合的二环杂环(式(I)化合物中的取代基Q)，可与经取代的咔唑甲酰胺1(其中Y为适当的基团，诸如Br、Cl或三氟甲磺酰基氧基，优选Br)在如上文所述的铃木-宫浦偶联反应条件下反应，得到式(I)的化合物4，其为四种非对映异构体的混合物。任选地，如上文所述，可将所述化合物分成互相转化的非对映异构体4a的对，对于键b而言具有单一绝对构型(如所示，或者具有相反的绝对构型)而对于键a而言具为两种绝对构型的混合物。可选择地，可将化合物5分成单一对映异构体5a，并与化合物1在铃木-宫浦偶联反应中，在不会引起5a的外消旋化的条件下反应，得到式(I)的化合物4a。
方案2
合成某些式(I)的化合物7的备选方法示于方案3中。合适经取代的4-芳基亚氨基-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2(4H)-酮6可与硼酸酯2在如上文所述的铃木-宫浦偶联反应条件下反应，得到式(I)的化合物7，其为四种非对映异构体的混合物。在反应过程中，6中存在的4-芳基亚氨基-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2(4H)-酮部分重排成反应产物7中存在的3-芳基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮部分。
方案3
合成某些式(I)的化合物9的备选方法示于方案4中。式(I)的化合物8，呈四种非对映异构体的混合物或两种互相转化的非对映异构体的混合物形式，可用烷化剂诸如碘甲烷或三氘代碘甲烷，在合适的碱诸如碳酸铯或碳酸钾存在下，在合适的溶剂诸如DMF或THF中处理，得到式(I)的化合物9，其中Ra为由所使用的烷化剂衍生的烷基。
方案4
用于制备式(I)化合物的中间体化合物1可使用化学文献(例如美国专利8,084,620)中已知的和方案5所示的方法制备。适当经取代的环己酮10和2-肼基苯甲酸11或11的合适盐诸如盐酸盐(其中Y为合适的基团诸如Br、Cl或三氟甲磺酰基氧基，优选Br)，均可通过化学文献中公知的方法容易地制备，可在合适的溶剂中与适当的催化剂，例如乙醇与盐酸，甲苯与对甲苯磺酸或三氟乙酸，或乙酸(在该情况中溶剂也可用作催化剂)，在合适的温度反应，得到相应的四氢咔唑衍生物12。该反应通常被称为费歇尔(Fischer)吲哚合成，并且式化学文献中公知的(例如，参见Kamata,J.etal.,Chem.Pharm.Bull.,52:1071(2004))。可选择地，费歇尔吲哚合成可按两个连贯的步骤进行：10可与11在合适的条件(诸如在适当的溶剂诸如乙醇或甲苯中，任选地与合适的催化剂诸如对甲苯磺酸)反应形成中间体腙，可将其分离，然后进一步在合适的条件(例如，乙醇与盐酸，乙酸与氯化锌，或甲苯与三氟乙酸)下反应形成12。
方案5
甲酸12可使用化学文献中公知的方法转化成甲酰胺13，例如通过用草酰氯或亚硫酰氯处理将12转化成酰氯，接着用氨处理，或通过在偶联试剂诸如碳二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并***或1-羟基-7-氮杂苯并***存在下用氨处理12。四氢咔唑13转化成咔唑14可使用化学文献中公知的方法进行，例如通过用氧化剂诸如2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌在合适的溶剂中处理13。
14的乙氧基羰基转化成化合物1的取代基R1可使用化学文献中公知的方法进行。例如，用试剂诸如甲基锂或甲基氯化镁处理14可得到化合物1，其中R1为2-羟基-2-甲基乙基。可选择地，用还原剂诸如氢化铝锂处理14可得到化合物1，其中R1为羟基甲基。这些和其它R1基团还可进一步处理(manipulate)得到其它R1基团。例如，通过用亚硫酰氯处理，接着用甲醇处理中间体化合物1(其中R1为氯甲基)，可将化合物1(其中R1为羟基甲基)转化成化合物1(其中R1为甲氧基甲基)。其它实例是化学领域中已知的，例如美国专利8,084,620中所报道。
用于制备式(I)的化合物4的中间体化合物3和5可通过多种方法制备。一些所述方法示于方案6中。靛红酸酐15可与经取代的苯胺16反应得到酰胺17。所述反应可在多种条件下进行，例如通过在合适的溶剂中加热，或通过在辅助试剂诸如三甲基铝存在下加热。化合物17可转化成经取代的喹唑啉酮18(其为方案1的化合物3的实例)，例如通过在合适的溶剂中用光气或三光气处理。任选地，使用先前描述针对1转化成2的方法(参见上文方案1的讨论)可将化合物18转化成相应的硼酸酯19(其为方案2的化合物5的实例)。可选择地，使用化学文献中公知的方法可任选地将化合物18转化成化合物20，其中Ra为烷基(方案1的化合物3的实例)，例如通过用烷化剂诸如碘甲烷在合适的碱诸如碳酸铯存在下处理。
方案6
使用与上文所述相同的方法可任选地将化合物20转化成相应的硼酸酯21(其为方案2的化合物5的实例)。通过与针对18转化成20所述类似的方法还可任选地将化合物19转化成相应的化合物21。
如上文所述，由于对于标记为b的键而言的受阻胺，喹唑啉酮中间体18、19、20和21展现出手性。如果需要的话，这些中间体可解析成分开的对映异构阻转异构体，例如通过在手性固定相上的色谱。然后分开的对映异构体可任选地经受上文所述的转化(18至19，18至20，19至21，或20至21)，得到某些方案1的化合物3a或方案2的化合物5a的实施例。
方案3的中间体化合物6可使用方案7中所示的方法制备。N-取代的靛红酸酐22，其中Ra为烷基，可与经取代的苯胺16反应产生酰胺23。所述反应可在多种条件下进行，例如通过在合适的溶剂中加热，或通过在辅助试剂诸如三甲基铝存在下加热。化合物23可转化成经取代的芳基亚氨基苯并噁嗪酮6，例如通过在合适的溶液中用光气或三光气处理。
方案7
用于制备本发明的化合物4的可用于制备化合物3和5的一些其它方法示于方案8中。经取代的吡啶基-2-乙酸24或经取代的吡啶基-2-乙酸的盐诸如钠盐(其为市售的或可通过文献中公知的方法制备)可与苯胺16在多种化学文献中公知的方法下反应得到苯胺25。例如，所述反应可在偶联试剂诸如O-(7-氮杂苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，或1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)和1-羟基苯并***水合物(HOBT)的混合物存在下进行。通过与试剂诸如羰基二咪唑在适当的溶剂诸如甲苯中加热可将酰胺25转化成相应的经取代的1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮26(其为方案1的中间体化合物3的实例)。
方案8
使用先前针对1转化成2所述的方法(参见上文方案1的讨论)可任选地将中间体26转化成相应的硼酸酯27(其为方案2的中间体化合物5的实例)。可选择地，使用先前所述的方法可将化合物25转化成相应的硼酸酯28，接着通过与试剂诸如羰基二咪唑加热将28转化成27。
在方案8，所示结构中的吡啶环还可用另一氮杂环诸如噻唑代替。在该情况下，结构26和28的相应化合物将包含5H-噻唑并[3,2-c]嘧啶-5,7(6H)-二酮部分代替所示1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮部分。
如上文所讨论，由于对于标记为b的键而言的受阻胺，1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮化合物26和27展现出手性。如果需要的话，这些中间体可解析成分开的对映异构阻转异构体，例如通过在手性固定相上的色谱，得到某些方案1的化合物3a或方案2的化合物5a的实施例。
方案9
方案9举例说明制备某些方案2的中间体化合物5的另一种方法。如方案8中所示制备的酰胺25可用氟化剂诸如1-(氯甲基)-4-氟-1,4-重氮化二环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)[]在合适的溶剂中处理，制备氟取代的酰胺29。然后可将该化合物转化成氟化硼酸酯30，随后使用方案8中所述的方法转化成中间体31(其为方案2的中间体化合物5的实例)。
方案10
方案1的化合物3(其中Z表示经取代的嘧啶-1,3-二酮部分)的制备可如下完成：使用方案10中所示的方法，接着由Cao,J.etal.(SyntheticCommun.,39:205(2009))报道的一般程序。化合物32可通过组合对甲氧基苄基胺、丙烯酸甲酯和次溴***苯酯(phenylhypobromoselenoite)制备。该物质可与来自苯胺16(参见方案6)的适当的异氰酸芳基酯33(其可使用化学文献中公知的方法制备)反应得到经取代的二氢嘧啶-1,3-二酮34。用氧化剂诸如过氧化氢处理该化合物可得到经取代的嘧啶-1,3-二酮34。除去对甲氧基苄基可使用多种化学文献中报道的方法完成，例如通过用三氟甲磺酸和三氟乙酸的混合物处理(如由Wu,F.etal.,J.Org.Chem.,69:9307(2004)所报道)。所得嘧啶-1,3-二酮35可与硼酸芳基酯反应反应使用由Jacobsen,M.F.etal.(J.Org.Chem.,71:9183(2006))所述的条件反应得到36，其为方案1的中间体化合物3的实例。
实施例
本发明化合物和用于制备本发明化合物的中间体可使用下列实施例和相关程序中所示的方法制备。这些实施例中使用的方法和条件以及这些实施例中制备的实际化合物，并非意在限制性的，而是意在说明如何制备苯发明化合物。这些实施例中使用的起始物质和试剂，当不通过本申请所述的方法制备时，通常是市售的，或者在化学文献中报道，或者可通过使用化学文献中所述的方法制备。本发明在下列实施例中进一步限定。应当理解，实施例仅通过说明的方式给出。从上文的讨论和实施例，本领域技术人员可确定本发明的基本特征，且在不脱离其精神和范围的情况下，可作出各种变化和修改，以使本发明适用于各种用途和条件。因此，本发明并不受本申请下述的示例性实施例的限制，而是由所附的权利要求书限定。
在给出的实施例中，短语“干燥和浓缩”一般是指在有机溶剂中的溶液经硫酸钠或硫酸镁干燥，接着过滤并从滤液中除去溶剂(一般在减压且在适于所要制备物质的稳定性的温度)。
柱色谱一般如下进行：使用快速色谱技术(Still,W.C.etal.,J.Org.Chem.,43:2923(1978))，或用使用Isco中等压力色谱仪器(TeledyneCorporation)的预装填硅胶管柱，用指示的溶剂或溶剂混合物洗脱。制备型高效液相色谱(HPLC)如下进行：使用具有适于所要分开物质的量的大小的反相柱(WatersSunFireC18,WatersXBridgeC18,AxiaC18,YMCS5ODS等等)，一般用增大的甲醇或乙腈在水中的浓度的梯度洗脱，所述洗脱剂还含有0.05％或0.1％三氟乙酸或10mM乙酸铵，洗脱速率适于柱尺寸和待完成的分离。手性超临界流体色谱分开对映异构体或非对映异构体对使用针对单个情况所述的条件进行。质谱数据通过使用电喷雾电离的液相色谱质谱获得。
单晶x-射线衍射数据在Bruker-AXSAPEX2CCD***上使用CuKα辐射()收集。使用APEX2软件包/程序套件(参见APEX2UserManual,v1.27；BrukerAXS,Inc.,WI53711USA)进行所测量的强度数据的索引和处理。当指明时，数据收集期间将晶体在OxfordCryosystemscryostream冷却器的冷却气流中冷却(Cosier,J.etal.,J.Appl.Cryst.,19:105(1986))。通过直接方法解析结构并使用晶体学包SHELXTL(参见APEX2UserManual,v1.27；BrukerAXS,Inc.,WI53711USA)基于实测的反射进行精修。通过全矩阵最小二乘法精修衍生的原子参数(坐标和温度因子)。精修中最小化的函数为Σw(|Fo|-|Fc|)2。R定义为Σ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo|，而Rw＝[Σw(|Fo|-|Fc|)2/Σw|Fo|2]1/2，其中w为基于实测强度的误差的适当权重函数。在精修的所有阶段检查差值图。将氢引入具有各项同性温度因子的理想化位置，但非氢参数是变化的。根据Stoutetal.,X-RayStructureDetermination:APracticalGuide,MacMillan(1968)中所述的程序获得单位晶胞参数。
使用Ultra,9.0.5版(CambridgeSoft)确定化学名称。使用下列缩写：
缩写
CDI羰基二咪唑
DCM二氯甲烷
DIEA二异丙基乙基胺
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
dppf1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁
DSC差示扫描量热法
DTT二硫代苏糖醇
EDC1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐
EDTA乙二胺四乙酸
EtOAc乙酸乙酯
EtOH乙醇
g克
h小时
HATUO-(7-氮杂苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HOBT1-羟基苯并***水合物
HPLC高压液相色谱
IPA异丙醇
Me甲基
MeCN乙腈
MeOH甲醇
min分钟
mmol毫摩尔
t-butyl叔丁基
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
中间体1
3-(3-溴-2-甲基苯基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
中间体1A：2-氨基-N-(3-溴-2-甲基苯基)-3-氟苯甲酰胺
将8-氟-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮(2.00g,11.0mmol)和3-溴-2-甲基苯胺(4.11g,22.1mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液在密封的反应小瓶中在110℃加热4天。将冷却的混合物用10％K2CO3水溶液处理并在室温搅拌30min。混合物用DCM萃取3次，然后将合并的有机相用水洗涤，干燥并浓缩。将残余物用***(ether)研磨得到灰色固体(2.50g)。浓缩母液并将残余物用***再次研磨得到灰色固体(230mg)。合并两份固体得到2-氨基-N-(3-溴-2-甲基苯基)-3-氟苯甲酰胺，其为灰色固体(2.73g,78％产率)。质谱m/z323,325(M+H)+。
备选方法：
将8-氟-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮(3.00g,16.6mmol)在二甲苯(50mL)中的混悬液用3-溴-2-甲基苯胺(3.08g,16.6mmol)处理并加热至回流。6小时后，将混合物冷却至室温过夜。将所恶混悬液用己烷稀释并经由过滤收集析出物，用己烷淋洗并风干，得到2-氨基-N-(3-溴-2-甲基苯基)-3-氟苯甲酰胺，其为白色固体(4.50g,84％产率)。质谱m/z323,325(M+H)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(br.s.,1H),7.50-7.46(m,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.19-7.11(m,2H),6.73-6.64(m,1H),5.69(br.s.,2H),2.44(s,3H)。
中间体1：
将2-氨基-N-(3-溴-2-甲基苯基)-3-氟苯甲酰胺(5.70g,17.6mmol)在THF(100mL)中的溶液在室温用碳酸二(三氯甲基)酯(三光气)(6.28g,21.2mmol)处理并搅拌15min。将混合物用EtOAc稀释，小心地用饱和NaHCO3水溶液处理并在室温搅拌直至气体逸出停止。将分开的有机相依序用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，并干燥且浓缩。将残余物用***研磨，得到3-(3-溴-2-甲基苯基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，其为灰白色固体(6g,97％产率)。质谱m/z349,351(M+H)+。
中间体2
8-氟-1-甲基-3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
中间体2A：3-(3-溴-2-甲基苯基)-8-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将3-(3-溴-2-甲基苯基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(4.80g,13.8mmol)在DMF(25mL)中的溶液用Cs2CO3(13.44g,41.2mmol)处理。混悬液在室温搅拌并用碘甲烷(4.30mL,68.7mmol)逐滴(但迅速)处理且在室温快速搅拌1h。混合物用EtOAc和水(200mL)稀释。分出有机相并依序用水和盐水洗涤，然后干燥并浓缩，得到3-(3-溴-2-甲基苯基)-8-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，其为黄褐色玻璃样固体(4.80g,96％产率)。质谱m/z363,365(M+H)+。
中间体2：
将3-(3-溴-2-甲基苯基)-8-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(4.8g,13.2mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(4.36g,17.2mmol)、乙酸钾(3.89g,39.6mmol)和PdCl2(dppf)DCM加合物(0.540g,0.661mmol)在二噁烷(65mL)中的混合物加热至回流且持续2h。冷却至室温后，混合物经过滤并用EtOAc淋洗固体。将滤液用EtOAc稀释，用水洗涤，并干燥且浓缩。残余物经受用EtOAc-己烷(20-50％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(80g)，得到8-氟-1-甲基-3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，其为白色固体(4.61g,85％产率)。质谱m/z411(M+H)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14-8.08(m,1H),7.93(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.48(ddd,J＝14.0,8.0,1.5Hz,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),3.88(d,J＝7.9Hz,3H),2.36(s,3H),1.36(s,12H)。
中间体3和3A
8-氟-1-甲基-3-(S)-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，和
8-氟-1-甲基-3-(R)-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
外消旋的8-氟-1-甲基-3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮[中间体2]的样品通过如下手性超临界流体色谱分开：柱：(R,R)-1(5x50cm,10μm)；流动相：CO2-MeOH(76:24)在290mL/min,100巴，40℃；样品制备：100mg/mL在DCM-IPA(6:4)中；注射：10.0mL。从柱中洗脱出的第一个峰为(S)异构体，8-氟-1-甲基-3-(S)-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[中间体3]，其为白色固体。质谱m/z411(M+H)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14-8.08(m,1H),7.93(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.48(ddd,J＝14.0,8.0,1.5Hz,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),3.88(d，J＝7.9Hz，3H)，2.36(s，3H)，1.36(s，12H)。
从柱中洗脱出的第二个峰为(R)异构体，8-氟-1-甲基-3-(R)-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[中间体3A]，其为白色固体。质谱m/z411(M+H)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13-8.08(m,1H),7.93(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.48(ddd,J＝13.9,8.1,1.5Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.27-7.20(m,2H),3.88(d,J＝7.9Hz,3H),2.36(s,3H),1.36(s,12H)。
中间体4
7-(2-羟基丙-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
将4-溴-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺[根据美国专利8,084,620,中间体73-2中所述的程序合成](3.00g,8.64mmol),4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.19g,8.64mmol)和乙酸钾(2.12g,21.6mmol)在二噁烷(30mL)中的混合物用氮气鼓泡5min。加入PdCl2(dppf)DCM加合物(0.353g,0.432mmol)并将混合物用氮气再鼓泡5min。将反应溶剂密封并在90℃加热过夜。将冷却的混合物用DCM稀释，用水洗涤两次，干燥并浓缩。将残余物通过用EtOAc-己烷洗脱的硅胶柱色谱(40g+12g堆叠柱)纯化得到7-(2-羟基丙-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺，其为浅黄色固体(2.79g,82％产率)。质谱m/z377(M+H-H2O)+。
中间体5
3-(3-溴-2-甲基苯基)-8-氟-1-甲基(d3)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将3-(3-溴-2-甲基苯基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[中间体1](203mg,0.581mmol)和Cs2CO3(379mg,1.16mmol)在DMF(2.25mL)中的混合物用碘甲烷-d3(0.054mL,0.872mmol)处理并将混合物在室温搅拌1.5h。将混合物用水(约20mL)稀释，并将所得物质研磨且在室温搅拌，形成混悬的固体。经由过滤收集析出物，用水洗涤并真空干燥，得到3-(3-溴-2-甲基苯基)-8-氟-1-甲基(d3)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，其为灰白色固体(189.5mg,90％产率)。质谱m/z366,368(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d3)δ7.93(d,J＝7.0Hz,1H),7.79-7.69(m,2H),7.39-7.25(m,3H),2.12(s,3H)。
中间体6
3-(3-溴-2-甲基苯基)-8-甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
中间体6A：2-氨基-N-(3-溴-2-甲基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺
在0℃将3-溴-2-甲基苯胺(482mg,2.59mmol)和8-甲氧基-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮(500mg,2.59mmol)在甲苯(20mL)中的混合物用2M三甲基铝在甲苯中的溶液(3.24mL,6.47mmol)处理。混合物在室温搅拌10分钟，然后在70℃加热过夜。混合物冷却至室温，用1MHCl水溶液处理并用EtOAc萃取3次。将合并的有机相依序用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，干燥并浓缩。残余物经受用EtOAc-己烷(0-100％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(40g)，得到2-氨基-N-(3-溴-2-甲基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺，其为白色固体(302mg,35％产率)。质谱m/z335,337(M+H)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.72(d,J＝7.3Hz,2H),7.46(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.17-7.10(m,2H),6.90(dd,J＝7.9,0.9Hz,1H),6.72-6.66(m,1H),5.88(br.s.,2H),3.92(s,3H),2.43(s,3H)。
中间体6B：3-(3-溴-2-甲基苯基)-8-甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将2-氨基-N-(3-溴-2-甲基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(302mg,0.901mmol)和三光气(321mg,1.08mmol)在THF(20mL)中的溶液在室温搅拌2h。将混合物小心地用饱和NaHCO3水溶液处理并搅拌直至气体逸出停止。混合物用DCM萃取两次，并将合并的有机相用水洗涤，干燥并浓缩，得到3-(3-溴-2-甲基苯基)-8-甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(339mg)。质谱m/z361,363(M+H)+。
中间体6：3-(3-溴-2-甲基苯基)-8-甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将3-(3-溴-2-甲基苯基)-8-甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(535mg,1.48mmol)、碘甲烷(0.185mL,2.96mmol)和Cs2CO3(965mg,2.96mmol)在THF(20mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩。将残余物溶于DCM中，依序用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，干燥并浓缩。残余物经受用EtOAc-己烷(0-100％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(40g)，得到3-(3-溴-2-甲基苯基)-8-甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(442mg)。质谱m/z375,377(M+H)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.90(dd,J＝7.2,2.3Hz,1H),7.66(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.31-7.22(m,2H),7.22-7.19(m,1H),7.17-7.13(m,1H),3.97(s,3H),3.89(s,3H),2.23(s,3H)。
中间体7
3-(3-溴-2-甲基苯基)-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
中间体7A：2-氨基-N-(3-溴-2-甲基苯基)-5-氟苯甲酰胺
将3-溴-2-甲基苯胺(1.50g,8.06mmol)和6-氟-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮(1.46g,8.06mmol)在甲苯(40mL)中的混合物在冰-水浴上冷却并用2M三甲基铝在甲苯(10.1mL,20.2mmol)逐份处理。混合物在室温搅拌30min，然后在70℃加热过夜。将混合物冷却至0℃，小心地用1MHCl水溶液处理并用EtOAc萃取3次。将合并的有机相依序用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，干燥并浓缩。残余物经受用EtOAc-己烷(5-40％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(120g)，得到2-氨基-N-(3-溴-2-甲基苯基)-5-氟苯甲酰胺(0.893g,87％纯度，30％产率)。质谱m/z323,325(M+H)+。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.54(1H,dd,J＝8.03,0.99Hz),7.48(1H,dd,J＝9.68,3.08Hz),7.33(1H,d,J＝7.26Hz),7.16(1H,t,J＝7.92Hz),7.04-7.12(1H,m),6.83(1H,dd,J＝9.02,4.62Hz),2.39(3H,s)。
中间体7B：3-(3-溴-2-甲基苯基)-6-氟喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
将2-氨基-N-(3-溴-2-甲基苯基)-5-氟苯甲酰胺(0.893g,2.76mmol)和三光气(0.984g,3.32mmol)在THF(30mL)中的溶液在室温搅拌2h。混合物小心地用饱和NaHCO3水溶液处理并搅拌直至气体逸出停止。混合物用DCM萃取两次。合并的有机相用水洗涤，干燥并浓缩。残余物用DCM研磨得到巴斯而固体，经由过滤分离。滤液浓缩并经受用EtOAc-己烷(0-80％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(40g)，得到另一份固体。合并两份固体得到3-(3-溴-2-甲基苯基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，其为白色固体(845mg,87％产率)。质谱m/z349,351(M+H)+。
中间体7：
将3-(3-溴-2-甲基苯基)-6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(742mg,2.13mmol)、碘甲烷(0.159mL,2.55mmol)和Cs2CO3(1.04g,3.19mmol)在THF(20mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩。残余物溶于DCM中并依序用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，干燥并浓缩，得到3-(3-溴-2-甲基苯基)-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(742mg,96％产率)。质谱m/z363,365(M+H)+。
中间体8
(Z)-4-((3-溴-2-氯苯基)亚氨基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2(4H)-酮
中间体8A：N-(3-溴-2-氯苯基)-2-(甲基氨基)苯甲酰胺
在0℃将3-溴-2-氯苯胺[根据美国专利8,242,260中所述的程序制备](240mg,1.16mmol)和甲苯(10mL)的混合物慢慢地用2M三甲基铝在甲苯中的溶液(0.99mL,1.98mmol)处理。将混合物温热至室温并搅拌15min。慢慢加入1-甲基-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮(300mg,1.52mmol)在甲苯(4mL)中的部分混悬液。所得混合物在50℃加热4h，冷却至0℃，并用1MHCl水溶液逐滴处理直至观察不到气体逸出。混合物搅拌2h同时温热至室温，然后用EtOAc萃取。有机相依序用NaHCO3和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过用EtOAc-己烷(0-30％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(80g)纯化，得到N-(3-溴-2-氯苯基)-2-(甲基氨基)苯甲酰胺，其为黄色固体(110mg,28％产率)。质谱m/z339(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),7.78(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.67(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.57(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.53(d,J＝1.3Hz,1H),7.38(ddd,J＝8.4,7.1,1.4Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),6.68-6.61(m,1H),2.79(d,J＝5.1Hz,3H)。
中间体8：(Z)-4-((3-溴-2-氯苯基)亚氨基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2(4H)-酮
将N-(3-溴-2-氯苯基)-2-(甲基氨基)苯甲酰胺(150mg,0.442mmol)在THF(15mL)中的溶液冷却至0℃并用三光气(197mg,0.663mmol)处理。混合物在室温搅拌1h，然后冷却至0℃并用水处理直至气体逸出停止。浓缩混合物，并将残余物溶于EtOAc中且依序用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过用EtOAc-己烷(0-50％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到(Z)-4-((3-溴-2-氯苯基)亚氨基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2(4H)-酮，其为米色固体(130mg,81％产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.33(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.72-7.61(m,1H),7.41(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.36-7.28(m,1H),7.16-7.08(m,2H),7.07-7.01(m,1H),3.55(s,3H)。
中间体9
3-(3-溴-2-氯苯基)-8-氟-1-甲基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
中间体9A：2-氨基-N-(3-溴-2-氯苯基)-3-氟苯甲酰胺
将3-溴-2-氯苯胺[根据美国专利8,242,260中所述的程序制备](600mg,2.91mmol)和甲苯(10mL)的混合物冷却至0℃并慢慢用2M三甲基铝在甲苯中的溶液(2.47mL,4.94mmol)处理。将混合物温热至室温并搅拌15min。介质，按一份加入8-氟-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮(684mg,3.78mmol)并将混合物加热至50℃且保持16h。混合物冷却至0℃并用1MHCl水溶液逐滴处理直至气体逸出停止，然后搅拌2h同时温热至室温。混合物用EtOAc萃取3次。将合并的有机相依序用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过用EtOAc-己烷(0-30％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(24g)纯化，得到2-氨基-N-(3-溴-2-氯苯基)-3-氟苯甲酰胺，其为淡黄色固体(350mg,35％产率)。质谱m/z343(M+H)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.46(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),8.42(br.s.,1H),7.43(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.22(t,J＝8.3Hz,1H),7.15(ddd,J＝11.0,8.0,1.2Hz,1H),6.69(td,J＝8.0,5.1Hz,1H),5.72(br.s.,2H)。
中间体9B：3-(3-溴-2-氯苯基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在0℃按一份将三光气(453mg,1.53mmol)加至氨基-N-(3-溴-2-氯苯基)-3-氟苯甲酰胺(350mg,1.02mmol)在THF(10mL)中的溶液中。混合物在室温搅拌1h，然后冷却至0℃并用水处理直至观察不到气体逸出。冷却混合物并将残余物溶于EtOAc中，依序用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过用EtOAc-己烷(0-50％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(24g)纯化，得到3-(3-溴-2-氯苯基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，其为黄色固体(320mg,85％产率)。质谱m/z369(M+H)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.54(br.s.,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(dd,J＝6.8,2.6Hz,1H),7.46(ddd,J＝9.8,8.3,1.2Hz,1H),7.36-7.29(m,2H),7.24(td,J＝8.0,4.8Hz,1H)。
中间体9：
将碘甲烷(0.102mL,1.623mmol)慢慢加至3-(3-溴-2-氯苯基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(300mg,0.812mmol)、DMF(5mL)和Cs2CO3(529mg,1.62mmol)的混合物中。混合物在室温搅拌2h，然后用EtOAc稀释，依序用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过用EtOAc-己烷(0-30％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(24g)纯化，得到3-(3-溴-2-氯苯基)-8-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，其为黄色固体(280mg,90％产率)。质谱m/z383(M+H)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(dq,J＝7.8,0.8Hz,1H),7.79-7.71(m,1H),7.49(ddd,J＝13.9,8.1,1.5Hz,1H),7.32-7.29(m,2H),7.29-7.22(m,2H),3.88(s,1.5H),3.86(s,1.5H)。
中间体10
2-(3-溴-2-甲基苯基)-5-甲氧基-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮
中间体10A：2-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙酸乙酯
将二异丙基胺(0.385mL,2.70mmol)在THF(2mL)中的经搅拌溶液在0℃用1.6M正丁基锂在己烷中的溶液(1.69mL，2.70mmol)慢慢处理。混合物搅拌15min，然后-78℃在经由注射器历时5min加至3-甲氧基-2-皮考啉(picoline)(0.133g,1.08mmol)和碳酸二乙酯(0.262mL,2.16mmol)在THF(5mL)中的经搅拌溶液中。再搅拌45min后，除去冷却浴并在室温继续搅拌过夜。将混合物用饱和NH4Cl水溶液处理并用EtOAc稀释。分出有机相，依序用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过用50％EtOAc-己烷洗脱的硅胶柱色谱(12g)纯化，得到2-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙酸乙酯，其为油状物(0.17g,81％产率)。质谱m/z196(M+H)+。
中间体10B：2-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙酸钠
将2-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙酸乙酯(0.17g,0.871mmol)在THF(2.5mL)中的经搅拌溶液在室温用3MNaOH水溶液(0.581mL,1.74mmol)处理。7h后，浓缩混合物除去THF并将含水残余物在干冰上冷冻且冻干，得到2-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙酸钠，其为白色固体。假设定量产率并使用该物质二无需进一步纯化。质谱m/z168(M+H)+。
中间体10C：N-(3-溴-2-甲基苯基)-2-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺
2-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙酸钠(0.166g,0.871mmol)、3-溴-2-甲基苯胺(0.118mL,0.958mmol)、DIEA(0.608mL,3.48mmol)和HATU(0.397g,1.045mmol)在DMF(4.0mL)中的混合物在室温搅拌。1h后，混合物用EtOAc稀释并用10％LiCl水溶液洗涤两次，然后用盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到N-(3-溴-2-甲基苯基)-2-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺，其为淡黄色固体(0.213g,73％产率)。质谱m/z335,337(M+H)+。
中间体10：
N-(3-溴-2-甲基苯基)-2-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺(0.136g,0.406mmol)和CDI(0.263g,1.62mmol)在甲苯(2mL)中的混合物在110℃加热。4h后，将混合为例冷却，用EtOAc稀释并依序用水和盐水洗涤。将有机相干燥并浓缩，残余物通过用40％EtOAc-己烷洗脱的硅胶柱色谱(24g)纯化，得到2-(3-溴-2-甲基苯基)-5-甲氧基-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮，其为黄色固体(0.0729g,50％产率)。质谱m/z361,363(M+H)+。
中间体11
2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-甲氧基-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮
按照针对中间体10所述的一般合成路线，由4-甲氧基-2-甲基吡啶合成该中间体。质谱m/z361,363(M+H)+。
中间体12
2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-甲氧基-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮
按照针对中间体10所述的一般合成路线，由3-甲氧基-6-皮考啉合成该中间体。质谱m/z361,363(M+H)+。
中间体13
5-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮(外消旋的)
中间体13A：2-(3-氯吡啶-2-基)丙二酸二乙酯
3-氯-2-氟吡啶(5.00g,38.0mmol)、丙二酸二乙酯(14.61g,91mmol)和Cs2CO3(29.7g,91mmol)在DMSO(42mL)中的混合物在100℃加热7h。在室温搅拌过夜后，将混合物用EtOAc稀释并用水洗涤两次，然后用盐水洗涤。将合并的水层用EtOAc萃取，将合并的有机相干燥并浓缩，得到粗的2-(3-氯吡啶-2-基)丙二酸二乙酯，其为无色油状物，无需进一步纯化即可使用。质谱m/z272(M+H)+。
中间体13B：2-(3-氯吡啶-2-基)乙酸乙酯
2-(3-氯吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(10.32g,38mmol)、氯化钠(5.55g,95mmol)和水(3.4mL,190mmol)在DMSO(40mL)中的混合物在145℃加热8h。混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用水洗涤两次，然后用盐水洗涤。将有机相干燥并浓缩，得到粗的2-(3-氯吡啶-2-基)乙酸乙酯，无需进一步纯化即可使用。质谱m/z200(M+H)+。
中间体13C：2-(3-氯吡啶-2-基)乙酸钠
将2-(3-氯吡啶-2-基)乙酸乙酯(7.59g,38mmol)在THF(76mL)中的溶液在室温用3MNaOH水溶液(25.3mL,76mmol)处理。混合物在室温搅拌过夜并浓缩除去THF。将含水残余物在干冰上冷冻并冻干，得到2-(3-氯吡啶-2-基)乙酸钠，其为灰白色固体，无需进一步纯化即可使用。质谱m/z172,(M+H)+。
中间体13D：N-(3-溴-2-甲基苯基)-2-(3-氯吡啶-2-基)乙酰胺
2-(3-氯吡啶-2-基)乙酸钠(7.39g,38mmol)、3-溴-2-甲基苯胺(4.7mL,38.4mmol)、DIEA(13.3mL,76mmol)和HATU(14.59g,38.4mmol)在DMF(127mL)中的混合物在室温搅拌。90min后，将混合物用EtOAc稀释并用10％LiCl洗涤两次，然后用盐水洗涤。合并的水层用萃取EtOAc，将合并的有机相干燥并浓缩至小体积。用来自较早批次的晶体对溶液进行种晶并静置过夜，得到析出物，经由过滤进行收集并用50％EtOAc-己烷洗涤，得到白色固。浓缩滤液并类似地重结晶三次，得到另外的固体。合并固体，得到N-(3-溴-2-甲基苯基)-2-(3-氯吡啶-2-基)乙酰胺，其为白色固体(11.43g,89％产率)。质谱m/z339,341(M+H)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.76(br.s.,1H),8.52(d,J＝3.5Hz,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.80(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H),7.32-7.23(m,1H),7.06(t,J＝8.0Hz,1H),4.16(s,2H),2.39(s,3H)。
中间体13E：2-(3-氯吡啶-2-基)-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酰胺
N-(3-溴-2-甲基苯基)-2-(3-氯吡啶-2-基)乙酰胺(4.0g,11.8mmol)和4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(3.29g,13.0mmol)在DMSO(5mL)和二噁烷(25mL)中的混合物用氩气鼓泡7min，接着加入乙酸钾(2.89g,29.4mmol)。继续氩气鼓泡7min，此后加入PdCl2(dppf)DCM加合物(0.481g,0.589mmol)。混合物在90℃加热7h。将冷却的混合物用EtOAc稀释并经过滤。滤液依序用水和盐水洗涤。合并的水层用EtOAc萃取，将合并的有机相干燥并浓缩。残余物从EtOAc中重结晶得到白色固体。浓缩母液并将残余物从EtOAc中重结晶。合并两份固体，得到2-(3-氯吡啶-2-基)-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酰胺，其为白色固体(3.88g,85％产率)。质谱m/z387,389(M+H)+。
中间体13：
2-(3-氯吡啶-2-基)-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酰胺(0.192g,0.497mmol)和CDI(0.322g,1.99mmol)在甲苯(2mL)中的混合物在110℃加热。5h后，将冷却的混合物用EtOAc稀释依序用水和盐水洗涤。合并的水层用EtOAc萃取，将合并的有机相干燥并浓缩。残余物通过用EtOAc-己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到外消旋的5-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮，其为浅黄色固体(0.133g,65％产率)。质谱m/z413(M+H)+。
中间体14和15
5-氯-2-(R)-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮(I-14)，和
5-氯-2-(S)-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮(I-15)
外消旋的5-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮[中间体13]的样品通过如下手性超临界流体色谱分离：柱：RR(3x25cm,5μm)；流动相：CO2-MeOH(55:45)在200mL/min,100巴，35℃；样品制备：96mg/mL在MeCN-DCM(1:4)中；注射：5mL。从柱中洗脱出的第一个峰为5-氯-2-(R)-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮[中间体14]。从柱中洗脱出的第二个峰为5-氯-2-(S)-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮[中间体15]。两种对映异构体的质谱和1HNMR与中间体13的质谱和1HNMR是相同的。
中间体15的绝对构型通过晶体的单晶x射线分析确证，所述晶体如下制备：将化合物溶于过量丙酮中并在室温慢慢蒸发溶剂。单位晶胞大小： α＝90°，β＝113.165(2)°，γ＝90°；空间群：C2；中间体35的分子/不对称单位(Z′)：1；密度，calcg-cm-3：1.304。室温的分数原子坐标在表1中给出，结构的描述在图1中给出。
表1
中间体15在室温的分数原子坐标
原子 X Y Z 原子 X Y Z
Cl1 -0.1755 -0.1003 0.3365 C21 0.0166 -0.2724 0.3622
O1 0.2261 0.6937 0.2037 O3 -0.0487 0.3988 0.3318
C1 0.2132 0.8050 0.1156 O4 0.1356 0.0809 0.359646 -->
C2 0.1347 0.7655 0.0313 H1 0.1356 0.3551 0.5384
O2 0.1028 0.6968 0.1045 H2 0.2203 0.5422 0.5706
B1 0.1597 0.6467 0.1980 H3 0.2313 0.6587 0.4179
C3 0.1403 0.4028 0.4772 H4 0.0388 0.8624 -0.0807
C4 0.1906 0.5142 0.4966 H5 0.1101 0.9509 -0.0687
C5 0.1012 0.4308 0.2727 H6 0.0796 0.9586 0.0279
C6 0.1966 0.5843 0.4048 H7 0.0613 0.2788 0.1461
C7 0.0966 0.3615 0.3668 H8 0.0655 0.4356 0.0994
C8 0.1517 0.5466 0.2926 H9 0.0019 0.3967 0.1400
C9 0.0863 0.8966 -0.0281 H10 0.1556 0.5689 -0.0231
C10 0.0532 0.3809 0.1539 H11 0.1519 0.6967 -0.1073
C11 0.1298 0.6565 -0.0585 H12 0.0787 0.6339 -0.1029
C12 0.2226 0.9474 0.1724 H13 0.1871 0.9571 0.2066
C13 0.2710 0.7829 0.0643 H14 0.2151 1.0241 0.1175
N1 0.0457 0.2404 0.3528 H15 0.2718 0.9545 0.2304
C14 0.0746 0.1035 0.3564 H16 0.3176 0.8231 0.1147
N2 0.0270 -0.0148 0.3551 H17 0.2550 0.8312 -0.0083
C15 -0.0287 0.2712 0.3397 H18 0.2769 0.6801 0.0543
C16 -0.0453 0.0086 0.3467 H19 -0.1208 0.1615 0.3296
C17 -0.0720 0.1477 0.3375 H20 0.1039 -0.1652 0.3637
C18 0.0561 -0.1540 0.3608 H21 -0.0838 -0.3378 0.3584
C19 -0.0563 -0.2557 0.3562 H22 0.0370 -0.3652 0.3671
C20 -0.0863 -0.1218 0.3472 - - - -
可选择地，外消旋的5-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮[中间体13]的样品通过如下手性超临界流体色谱分离：柱：RR(3x25cm,5μm)；流动相：CO2-CH3CN(55:45)在200mL/min，100巴，35℃；样品制备：96mg/mL在MeCN-DCM(1:4)中；注射：5mL。从柱中洗脱出的第一个峰为5-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮[中间体15]的一个阻转异构体。该物质可如下进一步纯化：溶于THF/己烷中并收集所得黄色固体。
中间体16
4-氟-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮
中间体16A：N-(3-溴-2-甲基苯基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺
3-溴-2-甲基苯胺(2.36mL,19.1mmol)、吡啶-2-基-乙酸盐酸盐(3.32g,19.1mmol)、EDC(5.50g,28.7mmol)、HOBT(0.146g,0.956mmol)和DIEA(13.4mL,76mmol)在1,2-二氯乙烷(70mL)中的混合物在室温搅拌3h。混合物用DCM稀释并用水洗涤两次。合并的水层用DCM萃取。将合并的有机相干燥并浓缩至减小的体积，然后用己烷稀释。经由过滤收集析出的晶体。浓缩滤液并从DCM-己烷中重结晶得到另一份固体。合并两个批次的固体，得到N-(3-溴-2-甲基苯基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺，其为黄褐色固体(4.78g.82％产率)。质谱m/z305,307(M+H)+。
中间体16B：N-(3-溴-2-甲基苯基)-2-氟-2-(吡啶-2-基)乙酰胺
N-(3-溴-2-甲基苯基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(0.5g,1.64mmol)和1-(氯甲基)-4-氟-1,4-重氮化二环[2.2.2]辛烷二-(四氟硼酸盐)[](0.871g,2.46mmol)在1,2-二氯乙烷(8.0mL)中的混合物在90℃加热过夜。加入另一份(300mg)并将混合物在60℃加热过夜。加入第三部分的(150mg)并再继续加热3h。冷却的混合物在EtOAc与水之间分配。有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过用EtOAc-己烷(35％，然后50％)洗脱的硅胶柱色谱(80g)纯化，得到N-(3-溴-2-甲基苯基)-2-氟-2-(吡啶-2-基)乙酰胺，其为浅棕色固体(0.177g,33％产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.84(br.s.,1H),8.67(dt,J＝4.8,0.9Hz,1H),7.91-7.79(m,2H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.08(t,J＝8.1Hz,1H),6.08-5.93(m,1H),2.41(s,3H)。
中间体16C：2-氟-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺
N-(3-溴-2-甲基苯基)-2-氟-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(0.122g,0.378mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.105g,0.415mmol)和乙酸钾(0.093g,0.944mmol)在DMSO(0.6mL)和二噁烷(3.0mL)中的混合物用氮气鼓泡5min，接着加入PdCl2(dppf)DCM加合物(0.015g,0.019mmol)。用氮气再鼓泡5min后，混合物在90℃加热过夜。将冷却的混合物用EtOAc稀释，用水洗涤两次，干燥并浓缩。残余物经受用EtOAc-己烷(30％，然后50％)洗脱的硅胶柱色谱(40g)，得到2-氟-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺，其为灰白色油状物(0.11g,79％产率)。质谱m/z371(M+H)+。
中间体16：
2-氟-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(0.155g,0.419mmol)和CDI(0.272g,1.675mmol)在甲苯(3.0mL)中的混合物在110℃搅拌6h。冷却的混合物在EtOAc与水之间分配，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，残余物通过用EtOAc-己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到4-氟-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮，其为黄色固体(43.1mg,26％产率)。质谱m/z397(M+H)+。
中间体17
6-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-5H-噻唑并[3,2-c]嘧啶-5,7(6H)-二酮
中间体17A：N-(3-溴-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)乙酰胺
将3-溴-2-甲基苯胺(0.764mL,6.20mmol),1,3-噻唑-2-基乙酸(0.74g,5.17mmol)和DIEA(1.63mL,9.30mmol)在DMF(15mL)中的混合物用HATU(2.36g,6.20mmol)处理。搅拌过夜后，将混合物用稀释，先后用10％LiCl水溶液和盐水洗涤，合并的水层用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，并将残余物通过用EtOAc-己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到N-(3-溴-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)乙酰胺，其为白色固体(0.681g,42％产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.84-9.65(m,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.84(d,J＝3.3Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),4.18(s,2H),2.38(s,3H)。
中间体17B：N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)乙酰胺
N-(3-溴-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)乙酰胺(0.53g,1.70mmol)4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.476g,1.87mmol)和乙酸钾(0.418g,4.26mmol)在DMSO(1.6mL)和二噁烷(8mL)中的混合物用氮气鼓泡5min，接着加入PdCl2(dppf)DCM加合物(0.070g,0.085mmol)。用氮气再鼓泡5min后，混合物在90℃加热7h。冷却的混合物用EtOAc稀释并经过滤。滤液依序用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过用50％EtOAc-己烷洗脱的硅胶柱色谱(40g)纯化，得到N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)乙酰胺，其为灰白色固体(0.45g,74％产率)。质谱m/z359(M+H)+。
中间体17：
N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)乙酰胺(0.45g,1.26mmol)和CDI(0.815g,5.02mmol)在甲苯(6.5mL)中的混合物在110℃加热2h。冷却的混合物在EtOAc与水之间分配。有机层用盐水洗涤，合并的水层用EtOAc萃取。将活蹦的有机层干燥并浓缩。残余物通过用70％EtOAc-己烷洗脱的硅胶柱色谱(40g)纯化，得到6-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-5H-噻唑并[3,2-c]嘧啶-5,7(6H)-二酮，其为黄褐色固体(34％产率)。质谱m/z385(M+H)+。
中间体18
5-氟-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮(外消旋的)
中间体18A：2-(3-氟吡啶-2-基)丙二酸二乙酯
2,3-二氟吡啶(2.00g,17.4mmol)、Cs2CO3(13.59g,41.7mmol)和丙二酸二乙酯(6.68g,41.7mmol)在DMSO(19mL)中的混合物在100℃加热4.5h。将混合物倾倒在冰上，用EtOAc稀释，并将有机相分出，依序用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过用EtOAc-己烷(依序为10％、20％和30％)洗脱的硅胶柱色谱(80g)纯化，得到2-(3-氟吡啶-2-基)丙二酸二乙酯，其为灰白色油状物(2.68g,60％产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.42(dt,J＝4.6,1.3Hz,1H),7.43(ddd,J＝9.4,8.3,1.4Hz,1H),7.30(dt,J＝8.5,4.3Hz,1H),5.09(d,J＝1.1Hz,1H),4.30(q,J＝7.0Hz,4H),1.33-1.26(m,6H)。
中间体18B：2-(3-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯
2-(3-氟吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(2.68g,10.5mmol)、氯化钠(0.675g,11.6mmol)和水(0.378mL,21.0mmol)在DMSO(15mL)中的混合物在145℃加热4.5h。将混合物冷却，用EtOAc稀释并依序用水和盐水洗涤。将有机相干燥并浓缩，得到2-(3-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯，其为灰白色油状物(1.9g,99％产率)。质谱m/z184(M+H)+。
中间体18C：2-(3-氟吡啶-2-基)乙酸钠
将2-(3-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.90g,10.4mmol)在THF(26mL)中的经搅拌溶液用3MNaOH水溶液(6.9mL,20.7mmol)处理并在室温搅拌过夜。浓缩混合物除去THF，将残余水溶液冷冻并冻干，得到2-(3-氟吡啶-2-基)乙酸钠，其为白色固体，无需进一步纯化即可使用。质谱m/z156(M+H)+。
中间体18D：N-(3-溴-2-甲基苯基)-2-(3-氟吡啶-2-基)乙酰胺
2-(3-氟吡啶-2-基)乙酸钠(1.85g,10.4mmol)、3-溴-2-甲基苯胺(1.4mL,11.4mmol)、DIEA(5.4mL,31.1mmol)和HATU(4.73g,12.4mmol)在DMF(30mL)中的混合物在室温搅拌1.25h。将混合物用EtOAc稀释并用10％LiCl水溶液洗涤两次，然后用盐水洗涤。合并的水层用EtOAc萃取，并将合并的有机相干燥并浓缩。将残余物溶于热的EtOAc中，冷却，经由过滤收集所得白色固体并用60％EtOAc-己烷洗涤。浓缩合并的滤液并使用相同的程序将残余物重结晶。浓缩最后滤液得到的残余物通过用EtOAc-己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化得到固体，将其与重结晶的批次合并，得到N-(3-溴-2-甲基苯基)-2-(3-氟吡啶-2-基)乙酰胺，其为白色固体(2.029g,61％产率)。质谱m/z323,325(M+H)+。
中间体18E：2-(3-氟吡啶-2-基)-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酰胺
N-(3-溴-2-甲基苯基)-2-(3-氟吡啶-2-基)乙酰胺(4.2g,13.6mmol)和4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(3.80g,14.9mmol)在二噁烷(40mL)中的混合物用氮气鼓泡10min。将乙酸钾(3.33g,34.0mmol)加至混合物中，再继续鼓泡5min，加入PdCl2(dppf)DCM加合物(0.555g,0.679mmol)。混合物在100℃加热过夜。将冷却的混合物用EtOAc稀释，依序用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过用DCM-甲基叔丁基醚洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到2-(3-氟吡啶-2-基)-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酰胺，其为白色固体(3.80g,76％产率)。质谱m/z370(M+H)+。
中间体18：
2-(3-氟吡啶-2-基)-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酰胺(9.01g,24.3mmol)和CDI(15.78g,97mmol)在甲苯(97mL)中的混合物在120℃加热7h。冷却的混合物用EtOAc稀释并依序用水和盐水洗涤。合并的水层用EtOAc萃取，并将合并的有机相干燥并浓缩。残余物通过用EtOAc-己烷(20-100％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(220g)纯化，得到5-氟-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮，其为黄色固体(6.26g,65％产率)。质谱m/z397(M+H)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.94(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.23(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.85-6.76(m,1H),6.35(td,J＝7.4,5.0Hz,1H),6.09(s,1H),2.36(s,3H),1.36(s,12H)。
中间体19和20
5-氟-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮(单一对映异构体)
外消旋的5-氟-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮[中间体18](7.50g)通过如下手性超临界流体色谱分离：柱：OD-H(5x25cm,5μm)；流动相：CO2-MeOH(76:24)在280mL/min，100巴，40℃；样品制备：62.5mg/mL在DCM-MeOH(1:1)中；注射：0.83mL。
从柱中洗脱出的第一个峰为5-氟-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮[中间体19]的一种对映异构体，其为黄色固体(3.20g，手性纯度99.3％)。
从柱中洗脱出的第二个峰为5-氟-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮[中间体20]的另一个对映异构体，其为黄色固体(2.98g，手性纯度98.6％)。
两种对映异构体的质谱和1HNMR与针对中间体18所述的质谱和1HNMR相同。
中间体21
3-(3-溴-2-甲基苯基)-1-(4-氟苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
中间体21A：3-(4-甲氧基苄基氨基)-2-(苯基硒基)丙酸甲酯
将次溴硒酸苯酯(5.54g,23.5mmol)和氯化锌(II)(1.27g,9.29mmol)在DCM(116mL)中的混悬液用丙烯酸甲酯(2.1mL,23.2mmol)处理。混合物在室温搅拌30min，然后用(4-甲氧基苯基)甲胺(6.4mL,48.8mmol)处理，形成浓稠的混悬液。搅拌16h后，经由过滤除去析出物，用EtOAc洗涤，并将合并的滤液浓缩。残余物通过用EtOAc-己烷(0-50％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(120g)纯化，得到3-(4-甲氧基苄基氨基)-2-(苯基硒基)丙酸甲酯，其为浅棕色油状物(3.68g,42％产率)。质谱m/z380(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53-7.49(m,2H),7.39-7.28(m,3H),7.18(d,J＝8.6Hz,2H),6.88-6.82(m,2H),3.89(dd,J＝8.8,5.9Hz,1H),3.73(s,3H),3.61(s,2H),3.55(s,3H),2.93-2.78(m,2H)。
中间体21B：1-溴-3-异氰酸根合-2-甲基苯
将在冰-水浴中冷却的三光气(2.25g,7.58mmol)在甲苯(27mL)中的溶液用3-溴-2-甲基苯胺(3.00g,16.1mmol)和DIEA(5.6mL,32.2mmol)在甲苯(5.4mL)中的溶液慢慢处理。将所得混悬液在室温搅拌2h。经由过滤除去析出物并用EtOAc洗涤。合并的滤液用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到1-溴-3-异氰酸根合-2-甲基苯，其为棕色油状物(3.68g,98％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.31(dd,J＝7.9,0.7Hz,1H),7.15(td,J＝8.0,0.7Hz,1H),2.38(s,3H)。
中间体21C：3-(3-溴-2-甲基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-(苯基硒基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
3-((4-甲氧基苄基)氨基)-2-(苯基硒基)丙酸甲酯(3.68g,9.73mmol)、1-溴-3-异氰酸根合-2-甲基苯(2.27g,10.7mmol)和K2CO3(0.672g,4.86mmol)在DMF(49mL)中的混合物在65℃加热5h。冷却的混合物在水与EtOAc之间分配。有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到3-(3-溴-2-甲基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-(苯基硒基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，其为浅棕色固体(5.43g)。质谱m/z557,559,561(M+H)+。
中间体21D：3-(3-溴-2-甲基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将3-(3-溴-2-甲基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-(苯基硒基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(5.43g,9.73mmol)在THF(97mL)中的溶液用30％过氧化氢水溶液(5.0mL,48.6mmol)处理并将混合物在室温搅拌30min。加入水并用EtOAc萃取混合物。有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过用EtOAc-己烷(25-70％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(220g)纯化，得到3-(3-溴-2-甲基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，其为白色固体(2.10g,54％产率)。质谱m/z401,403(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.70-7.65(m,1H),7.32-7.28(m,2H),7.25-7.22(m,2H),6.96-6.91(m,2H),5.86(d,J＝7.9Hz,1H),4.89(d,J＝2.4Hz,2H),3.74(s,3H),2.02(s,3H)。
中间体21E：3-(3-溴-2-甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将3-(3-溴-2-甲基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.87g,2.17mmol)在TFA(5.5mL)中的溶液用三氟甲磺酸(0.55mL)处理并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物慢慢倾倒在冰上并搅拌，同时温热至室温。经由过滤收集析出物，用水洗涤并干燥，得到3-(3-溴-2-甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，其为紫色固体(0.62g,96％产率)。质谱m/z281,283(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(d,J＝4.4Hz,1H),7.67(dd,J＝6.5,2.8Hz,1H),7.60(dd,J＝7.7,5.9Hz,1H),7.27-7.21(m,2H),5.72(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),2.07(s,3H)。
中间体21：
将乙酸铜(II)(0.543g,2.99mmol)、3-(3-溴-2-甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.42g,1.49mmol)、(4-氟苯基)硼酸(0.418g,2.99mmol)和活化的分子筛(750mg)在无水DCM(25mL)中的经搅拌混悬液用吡啶(0.363mL,4.48mmol)处理并在室温搅拌过夜。混合物用DCM稀释，经过滤，并将固体用DCM和THF洗涤。合并的滤液用水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过用EtOAc-己烷(20-40％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(40g)纯化，得到3-(3-溴-2-甲基苯基)-1-(4-氟苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，其为黄色玻璃样固体(0.36g,43％产率)。质谱m/z375,377(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.68(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.60-7.51(m,2H),7.40-7.22(m,4H),5.95(d,J＝7.9Hz,1H),2.21-2.12(m,3H)。
中间体22
4-溴-7-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基-9H-咔唑-1-甲酰胺
中间体22A：3-羟基-5-甲基苯甲酸乙酯
3-羟基-5-甲基苯甲酸(根据Turneretal.,J.Org.Chem.,24:1952(1959)的程序制备；2.50g,16.4mmol)在EtOH(100mL)中的溶液用硫酸(5mL,94mmol)处理并在油浴上加热至回流。18h后，将溶液冷却至室温。溶液浓缩至减少的体积(20-30mL)并用水(100-150mL)稀释。沉淀出胶状物，其随着搅拌和研磨变成固体。经由过滤收集析出物，用水洗涤并真空干燥，得到3-羟基-5-甲基苯甲酸乙酯，其为灰白色固体(2.63g,89％产率)。质谱m/z181(M+H)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.46(d,J＝0.7Hz,1H),7.40(s,1H),6.90(s,1H),4.39(q,J＝7.0Hz,2H),2.37(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体22B：3-羟基-5-甲基环己烷甲酸乙酯
将3-羟基-5-甲基苯甲酸乙酯(2.63g,14.6mmol)在EtOH(50mL)中的溶液与5％铑或铝(0.5g)在Parr压力瓶中合并且在氢气气氛(60psig)下室温振摇。21.5h后，将容器排气并用氮气倾析。混合物经过滤并将固体用EtOH洗涤。合并的滤液真空浓缩，得到3-羟基-5-甲基环己烷甲酸乙酯，其为无色油状液体(2.64g,97％产率)。质谱m/z187(M+H)+,169(M+H-H2O)+。
中间体22C：3-甲基-5-氧化环己烷甲酸乙酯
将3-羟基-5-甲基环己烷甲酸乙酯(2.64g,14.2mmol)在丙酮(45mL)中的溶液在冰-水浴上搅拌并用琼斯(Jones)试剂(4.25mL,14.9mmol)逐滴处理直至黄色持续超过30min。然后将混合物用异丙醇(约2mL)处理并在冰上搅拌直至黄色消失(discharge)，混合物为蓝绿色浆液。经倾析上清液。搅拌浆液并用新鲜的丙酮研磨几次直至其大部分为粉状固体，其中丙酮洗液也经过滤。浓缩合并的滤液和洗液。将残余物溶于***中，用饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到3-甲基-5-氧代环己烷甲酸乙酯，其为接近无色的油状液体(2.275g,87％产率；非对映异构体的混合物，比率约95:5)。1HNMR(主要异构体)(400MHz,氯仿-d)δ4.18(q,J＝7.3Hz,2H),2.72(tt,J＝12.7,4.0Hz,1H),2.62-2.53(m,1H),2.50(dd,J＝13.1,1.0Hz,1H),2.45-2.36(m,1H),2.16(dtt,J＝13.3,3.5,1.8Hz,1H),2.07-1.97(m,1H),1.97-1.82(m,1H),1.57-1.42(m,1H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H)。
中间体22D：5-溴-2-乙氧基羰基-4-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酸
将4-溴-2-肼基苯甲酸盐酸盐[根据美国专利8,084,620,中间体46-1中所述的程序制备](605mg,2.26mmol)在乙酸(10mL)中的混悬液用3-甲基-5-氧代环己烷甲酸乙酯(500mg,2.71mmol)处理并将混合物在100-105℃加热。6h后，温度降至95℃并继续搅拌过夜。总计22h后，将混合物冷却至室温并真空除去大部分溶剂。残余物在EtOAc中搅拌并将混合物过滤除去少量析出物。滤液用水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗的5-溴-2-(乙氧基羰基)-4-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酸(非对映异构体的混合物)，其为暗棕色胶状物(860mg)。质谱m/z380,382(M+H)+。
中间体22E：5-溴-8-氨甲酰基-4-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-2-甲酸乙酯
将粗的5-溴-2-(乙氧基羰基)-4-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酸(860mg)在THF(15mL)中的溶液用1-羟基-7-氮杂苯并***(369mg,2.71mmol)和EDC(520mg,2.71mmol)处理并将混悬液在室温搅拌。2h后，混合物用无水氨气鼓泡约2min，形成浓稠的橙色浆液。再经2.5h后，混合物用水和EtOAc稀释并将两层分开。水相再用EtOAc萃取并将合并的有机层依序用1MNaOH水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物经用EtOAc-己烷(25-100％的梯度)洗脱的受硅胶柱色谱(80g)，得到不纯的5-溴-8-氨甲酰基-4-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-2-甲酸乙酯(非对映异构体的混合物)，其为黄色-黄褐色固体(265mg,31％产率)。质谱m/z379,381(M+H)+。
中间体22F：5-溴-8-氨甲酰基-4-甲基-9H-咔唑-2-甲酸乙酯
将不纯的5-溴-8-氨甲酰基-4-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-2-甲酸乙酯(250mg,0.659mmol)在THF(7mL)中的溶液用2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(329mg,1.45mmol)处理并在油浴上在60℃加热。2.4h后，将混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。将混合物过滤并将析出物用EtOAc淋洗且真空干燥，得到非常纤细的(fine)白色固体(71.6mg)。滤液用饱和NaHCO3水溶液洗涤四次，然后用盐水洗涤。将有机相干燥并浓缩，残余物在EtOAc和MeOH的混合物中进行超声处理。经由过滤收集析出物，用EtOAc洗涤并干燥，得到淡黄色固体(50.5mg)。该滤液经受用EtOAc-己烷(25-100％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(12g)，得到固体，其在最小量的EtOAc中进行超声处理。经由过滤收集析出物，用最少的EtOAc淋洗并干燥，得到淡黄色固体(5.2mg)。合并三份分离出的柜台，得到5-溴-8-氨甲酰基-4-甲基-9H-咔唑-2-甲酸乙酯，其为淡黄色固体(127mg,51％产率)。质谱m/z375,377(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),8.42(d,J＝1.1Hz,1H),8.25(br.s.,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.62(br.s.,1H),7.59(d,J＝0.7Hz,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),4.36(q,J＝7.0Hz,2H),3.20(s,3H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H)。
中间体22：Ethyl4-溴-7-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基-9H-咔唑-1-甲酰胺
将-溴-8-氨甲酰基-4-甲基-9H-咔唑-2-甲酸乙酯(120mg,0.320mmol)在THF(2.5mL)中的混悬液在-78℃搅拌并历时约2.5min用1.6M甲基锂/***(0.800mL,1.28mmol)逐滴处理。在0.5h内，混合物为固态黄色物质。加入完成45min后，加入THF(1mL)并将混合物充分温热(仍在0℃以下)使其部分混合物，然后再冷却至-78℃。加入完成90min后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液(2mL)和少量水处理，并伴随剧烈搅拌温热至室温。混合物用EtOAc萃取两次。合并的有机相用饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物经受用EtOAc-己烷(40-100％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(12g)，得到4-溴-7-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基-9H-咔唑-1-甲酰胺，其为灰白色固体(96.3mg,83％产率)。质谱m/z343,345(M+H-H2O)+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),8.19(br.s.,1H),7.82-7.73(m,2H),7.54(br.s.,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.14(d,J＝0.9Hz,1H),5.03(s,1H),3.14(s,3H),1.50(s,6H)。
中间体23
4-溴-7-(2-羟基丙-2-基)-8-甲基-9H-咔唑-1-甲酰胺
按照用于制备中间体22的程序，将3-羟基-2-甲基苯甲酸转化成4-溴-7-(2-羟基丙-2-基)-8-甲基-9H-咔唑-1-甲酰胺。质谱m/z343,345(M+H-H2O)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),8.38-8.26(m,2H),7.89(d,J＝8.1Hz,1H),7.67(br.s.,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),5.09(s,1H),2.81(s,3H),1.63(s,6H)。
中间体24和24A
8-氟-1-甲基(d3)-3-(S)-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(I-24)，和
8-氟-1-甲基(d3)-3-(R)-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(I-24A)
中间体24B：8-氟-1-甲基(d3)-3-(RS)-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将3-(3-溴-2-甲基苯基)-8-氟-1-甲基(d3)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[中间体5](3.00g,8.19mmol),4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.70g,10.7mmol)和乙酸钾(2.41g,24.6mmol)在二噁烷(40mL)中的混合物用氩气鼓泡并伴随超声处理约2min，然后用PdCl2(dppf)DCM加合物(0.335g,0.410mmol)处理。混合物加热至90℃且保持15.75h。冷却的混合物用EtOAc稀释，经过滤，固体用EtOAc淋洗。浓缩合并的滤液，残余物通过用EtOAc-己烷(0-40％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(330g)纯化，得到8-氟-1-甲基(d3)-3-(RS)-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，其为灰白色固体(3.23g,95％产率)。质谱m/z414(M+H)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14-8.07(m,1H),7.93(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.48(ddd,J＝13.9,8.1,1.5Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.27-7.19(m,2H),2.36(s,3H),1.36(s,12H)。
中间体24和24A：
8-氟-1-甲基(d3)-3-(RS)-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[中间体24B]的样品通过如下超临界流体色谱分开：柱：R,R(3x25cm,5μm)；流动相：CO2-MeOH(70:30)在200mL/min,100巴，30℃；样品制备：3.7mg/mL在MeOH；注射：4.17mL。从柱中洗脱出的第一个峰为S对映异构体，8-氟-1-甲基(d3)-3-(S)-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[中间体24]，其为白色固体。从柱中洗脱出的第二个峰为R对映异构体，8-氟-1-甲基(d3)-3-(R)-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[中间体24A]，其为白色固体。两种对映异构体的质谱和1HNMR与中间体24B的质谱和1HNMR相同。
8-氟-1-甲基(d3)-3-(S)-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[中间体24]的备选合成：
中间体24C：8-氟-3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将3-(3-溴-2-甲基苯基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[中间体1](0.349g,1.00mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.305g,1.20mmol)、PdCl2(dppf)DCM加合物(0.041g,0.050mmol)和乙酸钾(0.245g,2.50mmol)在二噁烷(20mL)和DMSO(4mL)中的经搅拌混合物用氮气鼓泡5min，然后在90℃加热过夜。混合物冷却至室温并在EtOAc与水之间分配。有机相依序用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过用20％EtOAc-己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到8-氟-3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，其为白色固体(0.326g,82％产率)。质谱m/z397(M+H)+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),7.80(d,J＝7.2Hz,1H),7.72(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.71-7.56(m,1H),7.45-7.35(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.29-7.16(m,1H),2.22(s,3H),1.33(s,12H)。
中间体24D：8-氟-3-(S)-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
8-氟-3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[中间体24C]的样品通过如下手性超临界流体色谱分开：柱：OD-H(5x25cm,5μm)；流动相：CO2-MeOH(70:30)在300mL/min,100巴，40℃；样品制备：103mg/mL在DCM-MeOH(44:56)；注射：5.0mL。从柱中洗脱出的第二个峰为S对映异构体，8-氟-3-(S)-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，其为白色固体。质谱m/z397(M+H)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.19(s,1H),7.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.95(dd,J＝7.3,1.3Hz,1H),7.46(ddd,J＝9.8,8.3,1.2Hz,1H),7.39-7.32(m,1H),7.28-7.18(m,2H),2.39(s,3H),1.36(s,12H)。
中间体24：
将8-氟-3-(S)-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[中间体24D](5.42g,13.7mmol)在THF(100mL)中的溶液在冰-水浴上搅拌并用Cs2CO3(6.24g,19.2mmol)处理，然后用碘甲烷-d3(1.02mL,16.4mmol)处理并将混合物在室温搅拌16.25h。混合物过滤，固体用EtOAc淋洗，并浓缩合并的滤液。将残余物溶于EtOAc中并依序用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到8-氟-1-甲基(d3)-3-(S)-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，其为白色固体(5.538g,98％产率)。质谱m/z414(M+H)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(dq,J＝7.8,0.8Hz,1H),7.93(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.48(ddd,J＝13.9,8.1,1.5Hz,1H),7.38-7.30(m,1H),7.27-7.20(m,2H),2.36(s,3H),1.36(s,12H)。
中间体25
4-溴-7-(甲氧基甲基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
将4-溴-7-(羟基甲基)-9H-咔唑-1-甲酰胺[根据美国专利8,084,620,实施例30-02中所述的程序制备](0.5g,1.57mmol)在THF(10mL)中的经搅拌混悬液用亚硫酰氯(0.252mL,3.45mmol)逐滴处理并将混合物在室温搅拌1h。混合物用MeOH(0.2mL)处理，真空除去溶剂和过量的亚硫酰氯。将残余物溶于MeOH(10mL)中，加入甲醇钠(0.423g,7.83mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释并依序用水和盐水洗涤。合并的水层用EtOAc萃取，将合并的有机相干燥并浓缩。残余物通过用EtOAc-己烷(0-100％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(40g)纯化，得到4-溴-7-(甲氧基甲基)-9H-咔唑-1-甲酰胺，其为白色固体(119mg,23％产率)。质谱m/z333,335(M+H)+。
实施例1和2
4-(3-(8-氟-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(两种互相转化的非对映异构体的混合物)
制备1A：4-(3-(8-氟-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)
将7-(2-羟基丙-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(43.4mg,0.110mmol)[中间体4],3-(3-溴-2-甲基苯基)-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(32mg,0.092mmol)[中间体1]、四(三苯基膦)钯(5.3mg,4.58μmol)和碳酸钾(38.0mg,0.275mmol)在THF(3mL)中的混合物密封在小瓶中并在90℃加热过夜。冷却的混合物通过用DCM-MeOH-NH4OH(90:9:1至97:2.7:0.3的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(40g)纯化，得到4-(3-(8-氟-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)，其为白色固体(6mg,13％产率。质谱m/z519(M+H-H2O)+。
1HNMR(500MHz,氯仿-d/MeOH-d4)δ7.70(d,J＝1.5Hz,1H),7.62-7.58(m,1H),7.55-7.47(m,2H),7.46-7.42(m,1H),7.38(d,J＝7.9Hz,1H),7.28-7.19(m,3H),7.14(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.10(dd,J＝10.9,7.9Hz,1H),1.89(s,3H),1.61(dd,J＝10.2,3.2Hz,6H)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,0.5H),11.79(s,0.5H),11.39(s,1H),8.16(br.s.,1H),7.99(d,J＝7.7Hz,1H),7.90-7.79(m,2H),7.69-7.61(m,1H),7.53-7.42(m,3H),7.35(dt,J＝6.0,3.3Hz,1H),7.28-7.20(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.03(t,J＝7.5Hz,2H),4.98(s,0.5H),4.96(s,0.5H),1.76(s,3H),1.48-1.42(m,6H)。
19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-129.97(s,1F),-130.02(s,1F)。
实施例1和2：
4-(3-(8-氟-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)(1.2g)的样品通过如下手性超临界流体色谱分开：柱：OD-H(3x25cm,5μm)；流动相：CO2-(1:1MeOH-乙腈)(45:55)在145mL/min,100巴，40℃；样品制备：50mg/mL在DMSO-MeOH(1:1)；注射：3.5mL。
从柱中洗脱出的第一个峰为4-(3-(8-氟-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺[实施例1]的一对互相转化的非对映异构体，其为白色固体(603mg)。
从柱中洗脱出的第二个峰为4-(3-(8-氟-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺[实施例2]的另一对互相转化的非对映异构体，其为白色固体(584mg)。
两者的质谱和NMR谱与上文所示四种非对映异构体的混合物的质谱和NMR谱相同。实施例1和2的绝对立体化学尚未归属。
实施例3
4-(3-(S)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(两种互相转化的非对映异构体的混合物)
制备3A：4-(3-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)
将4-溴-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺[根据美国专利8,084,620,中间体73-2中所述的程序合成](827mg,2.38mmol)、8-氟-1-甲基-3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[中间体2](850mg,2.07mmol)、2M磷酸三钾水溶液(3.11mL,6.22mmol)和四(三苯基膦)钯(120mg,0.104mmol)在甲苯(27mL)和EtOH(9mL)的混合物中的混合物在氮气下回流加热过夜。混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水洗涤，干燥并浓缩。残余物经受用DCM-MeOH-NH4OH(90:9:1至97:2.7:0.3的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(330g)，得到4-(3-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)，其为白色固体(860mg,74％产率)。质谱m/z533(M+H-H2O)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ10.56(s,1H),8.15(dd,J＝9.8,8.7Hz,1H),7.71-7.64(m,2H),7.54-7.42(m,3H),7.36(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.28-7.24(m,3H),7.18-7.11(m,1H),6.02(br.s.,2H),3.91(dd,J＝7.9,2.9Hz,3H),1.90(s,3H),1.85(d,J＝4.0Hz,1H),1.67(d,J＝1.3Hz,6H)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),8.17(br.s.,1H),8.04-7.93(m,2H),7.84(d,J＝1.1Hz,1H),7.74(ddd,J＝14.4,8.0,1.3Hz,1H),7.54-7.42(m,3H),7.38-7.30(m,2H),7.12-7.05(m,1H),7.04-6.99(m,2H),4.99(d,J＝1.3Hz,1H),3.75(t,J＝8.4Hz,3H),1.76(s,3H),1.50-1.45(m,6H)。
备选制备3A：
4-(3-(8-氟-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)[制备1A](20mg,0.037mmol)、碘甲烷(0.15mL35mg/mL在DMF中的溶液；5.29mg,0.037mmol)和Cs2CO3(12.1mg,0.037mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温搅拌17h。混合物用EtOAc稀释，有机物依序用水和10％LiCl水溶液洗涤，干燥并浓缩。残余物通过用DCM:MeOH:NH4OH(90:9:1至97:2.7:0.3的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(12g)纯化，得到4-(3-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)，其为白色固体(19mg,93％产率)。质谱m/z533(M+H-H2O)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ10.56(s,1H),8.14(dd,J＝9.6,8.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.70-7.63(m,2H),7.54-7.41(m,3H),7.35(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.28-7.22(m,3H),7.14(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),3.90(dd,J＝7.9,2.9Hz,3H),1.90(s,3H),1.66(d,J＝1.3Hz,6H)。
实施例3：
4-(3-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)(532mg,0.966mmol)的样品通过如下手性超临界流体色谱分开：柱：LuxCel-4(3x25cm,5μm)；流动相：CO2-MeOH(60:40)在85mL/min；样品制备：6.7mg/mL在MeOH-丙酮(9:1)；注射：3mL。
将柱中洗脱出的峰3和4收集在一起并浓缩，得到4-(3-(S)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(两种互相转化的非对映异构体的混合物)，其为浅黄色固体(230mg)。
质谱m/z533(M+H-H2O)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),8.16(br.s.,1H),8.04-7.93(m,2H),7.84(s,1H),7.78-7.69(m,1H),7.55-7.43(m,3H),7.39-7.30(m,2H),7.13-6.98(m,3H),4.99(d,J＝1.1Hz,1H),3.75(t,J＝8.4Hz,3H),1.75(s,3H),1.47(d,J＝4.4Hz,6H)。
实施例3的备选合成：
将8-氟-1-甲基-3-(S)(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[中间体3](13.00g,31.7mmol)、4-溴-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺[根据美国专利8,084,620,中间体73-2中所述的程序合成，并从MeOH中重结晶](10.00g,28.8mmol)、Cs2CO3(18.77g,57.6mmol)、THF(120mL)和水(30mL)的混悬液用氮气鼓泡5min，然后用PdCl2(dppf)DCM加合物(1.11g,1.44mmol)处理。将混合物在40℃加热24h，然后冷却至室温。混合物经垫过滤并用EtOAc洗涤固体。合并的滤液用盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过用DCM至EtOAc的梯度洗脱的硅胶柱色谱(330g)纯化，得到固体。从丙酮中重结晶得到4-(3-(S)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(两种互相转化的非对映异构体的混合物)，其为结晶性固体(6.80g,86％产率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),8.17(br.s.,1H),8.00(d,J＝7.7Hz,2H),7.95(d,J＝7.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.72(dd,J＝14.3,8.1Hz,1H),7.52-7.47(m,1H),7.50-7.44(m,1H),7.47-7.42(m,1H),7.38-7.34(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.12-7.05(m,1H),7.04-7.00(m,1H),7.04-6.98(m,1H),4.99(s,1H),3.74(dd,J＝11.9,8.1Hz,3H),1.75(s,3H),1.47(s,3H),1.46(s,3H)。
实施例3的两种相互转化的非对映异构体的绝对立体化学示于图2中。实施例3的立体化学通过小晶体x射线分析证实。获得几种晶形。
晶形SA-1通过在室温慢慢蒸发甲醇水溶液来制备。形式SA-1为混合的溶剂化物晶体，对于每分子实施例3而言具有化学计量的一分子甲醇和一分子水。
晶形SB-2从EtOH/外消旋丙二醇的溶液中制备。形式SB-2为混合的溶剂化物晶体，对于每分子实施例3而言具有化学计量的一分子1-(S)-丙二醇和0.5分子水。
晶形SC-3通过在室温慢慢蒸发丙酮溶液来制备。形式SC-3为混合的溶剂化物晶体，对于每分子实施例3而言具有化学计量的一分子丙酮和一分子水。
晶形SD-3从THF浆液制备。形式SD-3为混合的溶剂化物晶体，对于每分子实施例3而言具有化学计量的1.5分子THF和一分子水。
晶形SE-2通过在室温慢慢蒸发EtOH/THF溶液来制备。形式SE-2为混合的溶剂化物晶体，对于每分子实施例3而言具有化学计量的一分子乙醇和0.5分子水。
晶形M2-4通过在室温慢慢蒸发甲醇溶液来制备。形式M2-4为二甲醇化物晶体。
晶形AN-5通过在室温慢慢蒸发乙腈溶液来制备。形式AN-5含有乙腈。
晶形H1-6从n-BuOAc浆液制备。形式H1-6为一水合物晶体。
晶形E-7通过在室温慢慢蒸发EtOH/THF溶液来制备。形式E-7含有乙醇。
晶形SE-8通过在室温慢慢蒸发EtOH/THF溶液来制备。形式SE-8为混合的溶剂化物晶体。
这些晶形的单位晶胞参数示于表4中，并且这些晶形的分数原子坐标示于表5至14中。
实施例4
4-(3-(S)-(8-氟-1-甲基(d3)-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(两种互相转化的非对映异构体的混合物)
制备4A：4-(3-(8-氟-1-甲基(d3)-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)
将7-(2-羟基丙-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺[中间体4](53.8mg,0.137mmol)、3-(3-溴-2-甲基苯基)-8-氟-1-甲基(d3)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[中间体5](50mg,0.137mmol)和K2CO3(56.6mg,0.410mmol)在甲苯(1.2mL)和EtOH(0.4mL)中的混合物用氩气鼓泡约5min(超声处理1min)。将混合物用四(三苯基膦)钯(7.9mg,6.83μmol)处理，在90℃加热16.25h，并冷却至室温。浓缩混合物，将残余物在MeOH中超声处理，过滤并通过制备型HPLC(AxiaC1830x100mm,含0.1％三氟乙酸的10-100％乙腈-水,10min,30mL/min,254nm)按5次注射纯化。将适当的级分合并，用饱和NaHCO3水溶液处理并真空浓缩成含水混悬液。经由过滤收集析出物，用水洗涤并真空干燥，得到4-(3-(8-氟-1-甲基(d3)-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)，其为白色固体(24.3mg,31％产率)。质谱m/z536(M+H-H2O)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),8.17(br.s.,1H),8.04-7.92(m,2H),7.84(s,1H),7.79-7.67(m,1H),7.55-7.42(m,3H),7.40-7.29(m,2H),7.13-6.97(m,3H),4.99(s,1H),1.76(s,3H),1.53-1.42(2s,6H)。
实施例4：
4-(3-(8-氟-1-甲基(d3)-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)(86mg)通过如下手性超临界流体色谱分开：柱：LuxCel-4(3x25cm,5μm)；流动相：CO2-MeOH(60:40)在85mL/min；样品制备：1.3mg/mL在MeOH-MeCN；注射：3mL。将柱中洗脱出的峰3和4收集在一起并浓缩，得到4-(3-(S)-(8-氟-1-甲基(d3)-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(两种互相转化的非对映异构体的混合物)(27mg)，其为白色固体。质谱和NMR与四种非对映异构体的混合物的质谱和NMR相同。
实施例5
4-(2-氯-3-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)
将7-(2-羟基丙-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺[中间体4](50mg,0.127mmol)、3-(3-溴-2-氯苯基)-8-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[中间体9](48.6mg,0.127mmol)、EtOH(1mL)、甲苯(1mL)和2MNa2CO3水溶液(0.21mL,0.418mmol)中的混合物用氮气鼓泡5min并用四(三苯基膦)钯(11.7mg,10.2μmol)处理。混合物在90℃加热16h，冷却至室温并在EtOAc与水之间分配。将有机相干燥并浓缩，残余物通过用含1％三乙胺的MeOH-DCM(0-5％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(12g)纯化。所得物质使用以含0.1％三氟乙酸的MeCN-水(20-100％的梯度,10min,30mL/min)洗脱的制备型HPLC(AxiaC1830x100mm)进一步纯化。将适当的级分合并，用饱和NaHCO3水溶液处理并浓缩。将残余物溶于EtOAc中，依序用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到4-(2-氯-3-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)，其为白色固体(6mg,8％产率)。质谱m/z571(M+H)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ0.55(s,1H),8.13(t,J＝7.5Hz,1H),7.78-7.38(m,6H),7.20-7.08(m,1H),3.90(s,1.5H),3.88(s,1.5H),1.65(s,6H)。19FNMR(400MHz,氯仿-d)δ121.34ppm。
实施例6
4-(2-氯-3-(1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)
将7-(2-羟基丙-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺[中间体4](140mg,0.356mmol)、(Z)-4-((3-溴-2-氯苯基)亚氨基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2(4H)-酮[中间体8](100mg,0.274mmol)、K2CO3(151mg,1.09mmol)、甲苯(3mL)和EtOH(3mL)的混合物用氮气鼓泡5min，并用四(三苯基膦)钯(32mg,0.027mmol)处理。混合物在90℃加热，然后冷却至室温并浓缩。残余物在水与EtOAc之间分配，水相用EtOAc萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过用含0.5％NH4OH的MeOH-DCM(0-10％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(80g)纯化，得到白色固体。通过用含TFA的MeCN-水(30-100％的梯度)洗脱的制备型HPLC将其进一步纯化。将合并的含产物的级分用饱和NaHCO3水溶液处理并浓缩。含水残余物用EtOAc萃取3次，合并的有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到4-(2-氯-3-(1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)，其为灰白色固体(50mg,32％产率)。质谱m/z535,537(M+H-H2O)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),8.20-8.16(m,1H),8.16(d,J＝1.3Hz,0.5H),8.12-8.08(m,0.5H),7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.90-7.86(m,0.5H),7.85-7.82(m,1.5H),7.74-7.70(m,1H),7.69-7.63(m,1H),7.58-7.53(m,2H),7.48(br.s.,1H),7.41-7.34(m,1H),7.13-6.99(m,3H),4.99(s,0.5H),4.99(s,0.5H),3.61(s,1.5H),3.59(s,1.5H),1.47(m,6H)。
实施例7
7-(2-羟基丙-2-基)-4-(3-(8-甲氧基-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)
将7-(2-羟基丙-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺[中间体4](42mg,0.107mmol)、3-(3-溴-2-甲基苯基)-8-甲氧基-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[中间体6](40mg,0.107mmol)、PdCl2(dppf)DCM加合物(8.7mg,10.7μmol)和Cs2CO3(70mg,0.213mmol)在THF(2mL)和水(0.5mL)中的混合物在压力反应小瓶中在70℃加热。2h后，加入另一份7-(2-羟基丙-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(20mg,0.051mmol)，再继续加热6h。混合物冷却至室温，过滤，分出滤液的有机相并浓缩。残余物通过用EtOAc洗脱的硅胶柱色谱(40g)纯化，得到7-(2-羟基丙-2-基)-4-(3-(8-甲氧基-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)(54mg,85％产率)。质谱m/z545(M-H2O+H)+,585(M+Na)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ10.55(s,1H),7.95(ddd,J＝10.2,6.7,2.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.63(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),7.38(dd,J＝17.4,7.7Hz,2H),7.28-7.24(m,4H),7.10(dd,J＝7.7,2.0Hz,1H),3.96(d,J＝0.9Hz,3H),3.92(d,J＝1.8Hz,3H),1.88(s,3H),1.66(d,J＝1.8Hz,6H)。
实施例8
4-(3-(6-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)
7-(2-羟基丙-2-基)-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺[中间体4](40mg,0.101mmol)、3-(3-溴-2-甲基苯基)-6-氟-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[中间体7](37mg,0.101mmol)、四(三苯基膦)钯(5.9mg,5.07μmol)和2M磷酸三钾水溶液(0.101mL,0.203mmol)在THF(2mL)中的混合物在110℃加热10h。混合物冷却至室温，分出有机相并浓缩。残余物通过用含10mM乙酸铵的MeOH-水(5-95％的梯度,20mL/min)洗脱的制备型HPLC(WatersXBridgeC18,19x150mm,5-μm)纯化。合并含产物的级分并经由离心蒸发干燥。该物质通过用含10mM乙酸铵的MeCN-水(5-95％的梯度,20mL/min)洗脱的制备型HPLC(WatersXBridgeC18,19x250mm,5-μm)纯化。合并含期望产物的级分并经由离心蒸发干燥，得到4-(3-(6-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)(15mg,27％产率)。质谱m/z533(M-H2O+H)+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.42(1H,s),8.19(1H,br.s.),8.00(1H,d,J＝7.43Hz),7.74-7.90(3H,m),7.62(1H,dd,J＝9.41,4.46Hz),7.43-7.53(3H,m),7.36(1H,d,J＝5.95Hz),6.98-7.11(3H,m),3.57-3.64(3H,m),1.74(3H,s),1.43-1.51(6H,m)。
实施例9
4-(3-(3-(4-氟苯基)-2,6-二氧代-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)
7-(2-羟基丙-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺[中间体4](100mg,0.254mmol)、3-(3-溴-2-甲基苯基)-1-(4-氟苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮[中间体21](100mg,0.266mmol)、Cs2CO3(165mg,0.507mmol)和PdCl2(dppf)DCM加合物(20.7mg,0.025mmol)在THF(5.0mL)和水(1.3mL)中的混合物在45℃加热17h。加热升至80℃且保持2h，然后加热至85℃且保持18h。冷却混合物，浓缩，溶于DMF-MeOH中并通过制备型HPLC纯化。将适当的级分合并，用固体NaHCO3处理，并浓缩成含水混悬液。经由过滤收集析出物，用水洗涤并干燥。浓缩滤液，得到另一份析出物，经由过滤收集，用水洗涤并干燥。将两份析出物合并，得到4-(3-(3-(4-氟苯基)-2,6-二氧代-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)，其为白色固体(59mg,41％产率)。质谱m/z545(M+H-H2O)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(d,J＝4.8Hz,1H),8.16(br.s.,1H),7.98(dd,J＝7.7,2.9Hz,1H),7.91(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.82(d,J＝10.1Hz,1H),7.58(ddd,J＝9.1,4.9,2.3Hz,2H),7.51-7.40(m,3H),7.39-7.28(m,3H),7.04(s,1H),6.99(t,J＝7.4Hz,1H),6.92-6.82(m,1H),5.98(dd,J＝16.1,7.9Hz,1H),4.98-4.90(m,1H),1.79(d,J＝4.0Hz,3H),1.49-1.36(m,6H)。
实施例10
7-(2-羟基丙-2-基)-4-(3-(7-甲氧基-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)
将7-(2-羟基丙-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺[中间体4](26.4mg,0.067mmol)、2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-甲氧基-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮[中间体12](22mg,0.061mmol)和2MNa2CO3水溶液(0.076mL,0.152mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物用氩气鼓泡5min，然后用PdCl2(dppf)DCM加合物(2.5mg,3.05μmol)处理。用氩气再鼓泡30秒(sec)后，将小瓶密封并将混合物在90℃搅拌4h。冷却的混合物在EtOAc与水之间分配，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过用EtOAc-己烷(依序为85％、95％和100％)洗脱的硅胶柱色谱(24g)纯化，得到7-(2-羟基丙-2-基)-4-(3-(7-甲氧基-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)，其为黄色固体(11.6mg,34％产率)。质谱m/z531(M+H-H2O)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ10.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.77(d,J＝16.5Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),7.54-7.48(m,1H),7.45-7.33(m,2H),7.26-7.20(m,1H),7.15(dd,J＝13.4,7.9Hz,1H),6.98-6.92(m,1H),6.91-6.87(m,1H),5.84(d,J＝2.2Hz,1H),3.81(s,3H),1.89(s,3H),1.55(s,6H)。
实施例11
7-(2-羟基丙-2-基)-4-(3-(6-甲氧基-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)
将7-(2-羟基丙-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺[中间体4](48mg,0.122mmol)、2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-甲氧基-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮[中间体11](40mg,0.111mmol)和Cs2CO3(72mg,0.221mmol)在THF(1.5mL)和水(0.375mL)中的混合物用氩气鼓泡3min，然后用PdCl2(dppf)DCM加合物(4.5mg,5.54μmol)处理。继续用氩气鼓泡1min，然后混合物在45℃加热。3.5h后，将混合物冷却，用EtOAc稀释，依序用水和盐水洗涤，合并的水层用EtOAc萃取。将合并的有机相干燥并浓缩。残余物通过用EtOAc洗脱的硅胶柱色谱(24g)纯化，得到不纯的物质。残余物通过制备型HPLC进一步纯化。将适当的级分用饱和NaHCO3水溶液处理，合并且用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到7-(2-羟基丙-2-基)-4-(3-(6-甲氧基-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)，其为黄色固体(17.7mg,28％产率)。质谱549(M+H)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ10.53(d,J＝7.3Hz,1H),8.28(dd,J＝19.4,8.1Hz,1H),7.69-7.62(m,2H),7.52-7.47(m,1H),7.41(dd,J＝3.7,1.3Hz,1H),7.37-7.34(m,1H),7.24-7.21(m,1H),7.13(dd,J＝10.3,7.7Hz,1H),6.19(ddd,J＝8.0,4.5,2.6Hz,1H),6.06(d,J＝2.4Hz,1H),5.67(d,J＝2.0Hz,1H),3.90-3.89(m,3H),1.89-1.88(m,3H),1.65-1.62(m,6H)。
实施例12
7-(2-羟基丙-2-基)-4-(3-(5-甲氧基-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)
将7-(2-羟基丙-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺[中间体4](88mg,0.222mmol)、2-(3-溴-2-甲基苯基)-5-甲氧基-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮[中间体10](73mg,0.202mmol)和2MaqueousNa2CO3(0.252mL,0.505mmol)在DMF(1.5mL)在室温用氩气鼓泡5min。加入PdCl2(dppf)DCM加合物(8.2mg,10.1μmol)，再继续用氮气鼓泡30秒，并将混合物在90℃加热。4h后，将冷却的混合物用EtOAc稀释并依序用水和盐水洗涤。合并的水层用EtOAc萃取。将合并的有机相干燥并浓缩。残余物通过用EtOAc洗脱的硅胶柱色谱(40g)纯化，得到淡棕色(brownish)固体。将其在MeOH中研磨同时超声处理，经由过滤收集并干燥，得到7-(2-羟基丙-2-基)-4-(3-(5-甲氧基-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)，其为浅黄-黄褐色固体(29.7mg,25％产率)。质谱549(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),8.15(br.s.,1H),7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.91(d,J＝7.5Hz,1H),7.82(s,1H),7.53-7.42(m,3H),7.34(d,J＝7.3Hz,1H),7.07-6.98(m,3H),6.71(d,J＝7.5Hz,1H),6.60-6.54(m,1H),5.93(s,1H),4.97(s,1H),3.91(s,3H),1.73(s,3H),1.48-1.43(m,6H)。
实施例13
4-(3-(5-氯-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)
将4-溴-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺[根据中所述的程序合成美国专利8,084,620,中间体73-2](23.1mg,0.067mmol),5-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮(25mg,0.061mmol)[中间体13]和Cs2CO3(39.5mg,0.121mmol)在THF(1.5mL)和水(0.375mL)中的混合物用氩气鼓泡3min。混合物用PdCl2(dppf)DCM加合物(2.5mg,3.03μmol)处理并继续鼓泡1min。混合物在45℃加热3.5h。将冷却的混合物用EtOAc稀释，依序用水和盐水洗涤，合并的水层用EtOAc萃取。将合并的有机相干燥并浓缩，通过用含0.1％TFAMeCN-水(30-90％的梯度,30mL/min)洗脱的制备型HPLC(LunaAxiaC1830x100mm,5μm)纯化，得到4-(3-(5-氯-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)，其为黄色固体(14mg,39％产率)。质谱553(M+H)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ10.54(d,J＝5.9Hz,1H),8.30(ddt,J＝19.6,7.6,0.9Hz,1H),7.70-7.62(m,2H),7.54-7.49(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.37-7.33(m,1H),7.26-7.20(m,2H),7.13(dd,J＝12.1,7.7Hz,1H),6.37(td,J＝7.3,5.1Hz,1H),6.32(d,J＝3.1Hz,1H),1.89(s,3H),1.65-1.63(m,6H)。
实施例14和15
4-(3-(R)-(5-氯-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(14)，和
4-(3-(S)-(5-氯-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(15)
4-(3-(5-氯-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)[实施例13]的样品通过如下手性超临界流体色谱分开：第一遍(Firstpass)：柱：LuxCellulose-3(3x25cm,5μm)；流动相：CO2-MeOH(70:30)在140mL/min,100巴，35℃；样品制备：13mg/mL在MeOH；注射：4.5mL；第二遍：柱：AS(2x50cm,10μm)；流动相：CO2-MeOH(55:45)在120mL/min,100巴，35℃。
将柱中洗脱出的第一个和第三个峰合并，得到4-(3-(R)-(5-氯-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的两种互相转化的非对映异构体的混合物。[实施例14]。质谱m/z553(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(d,J＝3.7Hz,1H),8.34-8.21(m,1H),8.16(br.s.,1H),7.99(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.60(d,J＝7.0Hz,1H),7.53-7.41(m,3H),7.35(d,J＝7.3Hz,1H),7.09-6.94(m,3H),6.57(td,J＝7.3,3.6Hz,1H),6.00(d,J＝18.9Hz,1H),4.97(s,1H),1.75(m,3H),1.46(m,6H)。
将柱中洗脱出的第二个和第四个峰合并，得到4-(3-(S)-(5-氯-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的两种另一对互相转化的非对映异构体的混合物。[实施例15]。质谱m/z553(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(d,J＝4.0Hz,1H),8.36-8.21(m,1H),8.16(br.s.,1H),7.99(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.60(d,J＝7.0Hz,1H),7.54-7.41(m,3H),7.35(d,J＝7.5Hz,1H),7.08-6.94(m,3H),6.57(td,J＝7.3,3.6Hz,1H),6.00(d,J＝18.7Hz,1H),4.97(d,J＝0.9Hz,1H),1.75(m,3H),1.46(m,6H)。
实施例15的备选合成
4-(3-(S)-(5-氯-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(两种互相转化的非对映异构体的混合物)
将4-溴-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺[根据中所述的程序合成美国专利8,084,620,中间体73-2](0.16g,0.461mmol)、5-氯-2-(S)-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮(单一对映异构体)[中间体15](0.209g,0.507mmol)和3MK3PO4水溶液(0.384mL,1.15mmol)在THF(3.0mL)中的溶液用氩气鼓泡5min。混合物用1,1′-二(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(15mg,23μmol)处理并继续鼓泡30秒。将反应容器密封，并经受三个循环的排空再装填氩气。混合物在室温搅拌过夜，然后用EtOAc稀释，依序用水和盐水洗涤，合并的水层用EtOAc萃取。将合并的有机相干燥并浓缩。残余物与以四分之一规模完成的同一反应的残余物合并，通过色谱纯化，得到4-(3-(S)-(5-氯-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(两种互相转化的非对映异构体的混合物)，其为黄色固体(154mg,48％产率)。
实施例16
4-(3-(5-氯-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-特戊酰胺基-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)
将4-溴-7-特戊酰胺基-9H-咔唑-1-甲酰胺[根据中所述的程序合成美国专利8,084,620,实施例57-51](0.062g,0.160mmol)、5-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮[中间体13](0.055g,0.133mmol)和Cs2CO3(0.087g,0.267mmol)在THF(2.5mL)和水(0.625mL)中的混合物用氮气鼓泡2min，然后用PdCl2(dppf)DCM加合物(5.4mg,6.66μmol)处理。继续鼓泡30秒，然后将混合物在60℃加热5h并在室温搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，干燥并浓缩。将残余物通过用EtOAc-己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到4-(3-(5-氯-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-特戊酰胺基-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)，其为黄色固体(38mg,42％产率)。质谱m/z594(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(d,J＝9.0Hz,1H),9.23(s,1H),8.29-8.22(m,1H),8.15(br.s.,1H),8.09(dd,J＝15.5,1.7Hz,1H),7.96(dd,J＝7.8,2.1Hz,1H),7.62-7.58(m,1H),7.54-7.36(m,4H),7.02(s,3H),6.57(dt,J＝9.3,7.3Hz,1H),5.99(d,J＝6.2Hz,1H),1.73(d,J＝3.1Hz,3H),1.24(d,J＝1.1Hz,9H)。
实施例17
4-(3-(5-氯-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(甲氧基甲基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)
将4-溴-7-(甲氧基甲基)-9H-咔唑-1-甲酰胺[中间体25](31.1mg,0.093mmol)、5-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮[中间体13](35mg,0.085mmol)和Cs2CO3(55.3mg,0.170mmol)在THF(1.5mL)和水(0.375mL)中的混合物用氩气鼓泡3min。混合物用PdCl2(dppf)DCM加合物(3.5mg,4.24μmol)处理并继续鼓泡1min。混合物在45℃加热5h，然后冷却至室温。混合物在EtOAc与水之间分配，有机层用盐水洗涤，合并的水层用EtOAc萃取。将合并的有机相干燥并浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化。含级分的产物用饱和NaHCO3水溶液处理，合并且用EtOAc处理。将有机层干燥并浓缩，残余物通过用EtOAc洗脱的硅胶柱色谱纯化两次(24g,然后12g)，得到4-(3-(5-氯-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(甲氧基甲基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)，其为黄色固体(9.7mg,20％产率)。质谱m/z539(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53-11.51(m,1H),8.33-8.28(m,1H),8.19(br.s.,1H),8.05-8.00(m,1H),7.67(s,1H),7.60(d,J＝6.6Hz,1H),7.54-7.42(m,5H),7.38(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.07-7.00(m,2H),6.85(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),6.61-6.53(m,2H),5.97(s,1H),4.49(s,2H),3.29(s,3H)。
实施例18
4-(3-(5-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(甲氧基甲基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)
将4-溴-7-(甲氧基甲基)-9H-咔唑-1-甲酰胺[中间体25](0.05g,0.150mmol),5-氟-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮[中间体18](0.065g,0.165mmol)和Cs2CO3(0.098g,0.300mmol)在二噁烷(2.0mL)和水(0.5mL)的混合物用氩气鼓泡2min。混合物用PdCl2(dppf)DCM加合物(6.1mg,7.50μmol)处理，再用氩气鼓泡30秒，然后在50℃加热6h。将冷却的混合物用DCM-MeOH稀释，干燥并浓缩。残余物通过用EtOAc-己烷(80-100％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱(40g)纯化，得到4-(3-(5-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(甲氧基甲基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)，其为黄色固体(0.0481g,57％产率)。质谱m/z523(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(d,J＝5.7Hz,1H),8.19(br.s.,1H),8.16-8.06(m,2H),8.02(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.67(d,J＝3.5Hz,1H),7.55-7.42(m,5H),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.23(t,J＝8.7Hz,1H),7.05(d,J＝7.7Hz,1H),6.85(ddd,J＝8.2,3.8,1.4Hz,1H),6.60-6.52(m,1H),5.86(d,J＝15.0Hz,2H),4.49(s,2H),3.29(d,J＝1.1Hz,3H)。
实施例19
4-(3-(4-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)
将4-溴-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺[根据中所述的程序合成美国专利8,084,620,中间体73-2](0.034g,0.097mmol)、4-氟-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮[中间体16](0.035g,0.088mmol)和Cs2CO3(0.058g,0.177mmol)在THF(1.5mL)和水(0.375mL)中的混合物用氩气鼓泡3min。混合物用PdCl2(dppf)DCM加合物(3.6mg,4.42μmol)处理，再用氩气鼓泡1min，并在45℃加热。5h后，将冷却的混合物用EtOAc稀释并依序用水和盐水洗涤。合并的水层用EtOAc萃取，将合并的有机相干燥并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化。将含产物的级分用饱和NaHCO3水溶液处理，合并且在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到4-(3-(4-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)，其为黄色固体(0.0109g,22％产率)。质谱m/z537(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(d,J＝2.4Hz,1H),8.27-8.13(m,2H),7.99(dd,J＝7.8,2.3Hz,2H),7.83(s,1H),7.55-7.43(m,3H),7.40-7.26(m,2H),7.07-6.94(m,3H),6.64-6.55(m,1H),4.97(d,J＝4.8Hz,1H),1.75(d,J＝1.3Hz,3H),1.48-1.43(m,6H)。
实施例20
4-(3-(5,7-二氧代-5H-噻唑并[3,2-c]嘧啶-6(7H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)
将4-溴-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺[根据中所述的程序合成美国专利8,084,620,中间体73-2](0.040g,0.115mmol)、6-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-5H-噻唑并[3,2-c]嘧啶-5,7(6H)-二酮[中间体17](0.04g,0.104mmol)和Cs2CO3(0.068g,0.208mmol)在THF(2.0mL)和水(0.5mL)中的混合物用氩气鼓泡3min，然后用PdCl2(dppf)DCM加合物(4.3mg,5.20μmol)处理。再继续鼓泡30秒，然后将混合物在50℃加热5h。冷却的混合物在EtOAc与水之间分配，有机层用盐水洗涤。合并的水层用EtOAc萃取，将合并的有机相干燥并浓缩。残余物通过用EtOAc洗脱的硅胶柱色谱(40g)纯化，得到4-(3-(5,7-二氧代-5H-噻唑并[3,2-c]嘧啶-6(7H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)，其为淡红色固体(0.032g,56％产率)。质谱m/z525(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(d,J＝4.8Hz,1H),8.16(br.s.,1H),7.98(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.83(d,J＝1.8Hz,1H),7.75-7.64(m,1H),7.51-7.39(m,3H),7.33(dd,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.07-6.92(m,4H),6.29(d,J＝13.6Hz,1H),4.97(s,1H),1.75-1.73(m,3H),1.47-1.43(m,6H)。
实施例21
4-(3-(5-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)
将4-溴-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺[根据美国专利8,084,620,中间体73-2中所述的程序合成](0.048g,0.139mmol)、5-氟-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮[中间体18](0.050g,0.126mmol)和Cs2CO3(0.082g,0.252mmol)在THF(2.0mL)和水(0.5mL)中的混合物用氮气鼓泡2min。将混合物用PdCl2(dppf)DCM加合物(5.2mg,6.31μmol)处理，继续鼓泡30秒，将小瓶密封。混合物在50℃加热5h。冷却的混合物用EtOAc稀释并依序用水和盐水洗涤。合并的水层用DCM萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到4-(3-(5-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)，其为黄色固体(0.0375g,54％产率)。质谱m/z537(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(d,J＝4.6Hz,1H),8.21-8.03(m,2H),7.98(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.86-7.78(m,1H),7.54-7.39(m,3H),7.35(d,J＝7.5Hz,1H),7.23(t,J＝8.9Hz,1H),7.09-6.92(m,3H),6.61-6.50(m,1H),5.86(d,J＝19.4Hz,1H),4.96(d,J＝1.8Hz,1H),1.74(d,J＝2.6Hz,3H),1.45(d,J＝4.6Hz,6H)。
实施例22和23
4-(3-(5-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(两种互相转化的非对映异构体的混合物)
4-(3-(5-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(四种非对映异构体的混合物)[实施例21]的样品通过如下手性超临界流体色谱分开：第一遍：柱：IA(3x25cm,5μm)；流动相：CO2-MeOH(50:50)在150mL/min,100巴，40℃；样品制备：7mg/mL在MeOH-DCM(1:1)其中加入DMSO；注射：2mL；第二遍：柱：OD-H(3x25cm,5μm)；流动相：CO2-MeOH(50:50)在120mL/min,100巴，35℃；样品制备：3.7mg/mL在MeOH-氯仿(3:1)；注射：4mL。
将柱中洗脱出的第一和第二个峰合并，得到4-(3-(5-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的两种互相转化的非对映异构体的混合物。[实施例22]。质谱m/z519(M+H-H2O)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42-11.36(m,1H),8.20-8.06(m,2H),7.99(d,J＝7.0Hz,1H),7.83(br.s.,1H),7.54-7.41(m,3H),7.35(d,J＝7.3Hz,1H),7.23(t,J＝8.7Hz,1H),7.09-6.94(m,3H),6.61-6.51(m,1H),5.87(d,J＝19.6Hz,1H),4.97(s,1H),1.75(s,3H),1.48-1.42(m,6H)。
将柱中洗脱出的第三和第四个峰合并，得到4-(3-(5-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的另一对两种互相转化的非对映异构体的混合物，其为黄色固体。[实施例23]。质谱m/z519(M+H-H2O)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41-11.37(m,1H),8.21-8.06(m,2H),8.02-7.96(m,1H),7.83(br.s.,1H),7.54-7.41(m,3H),7.35(d,J＝7.3Hz,1H),7.23(t,J＝8.6Hz,1H),7.08-6.95(m,3H),6.60-6.52(m,1H),5.87(d,J＝19.6Hz,1H),4.99-4.95(m,1H),1.78-1.73(m,3H),1.48-1.43(m,6H)。
实施例22的备选合成：
使用实施例15的备选合成的程序，将4-溴-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺[根据美国专利8,084,620,中间体73-2中所述的程序合成]和5-氟-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮(单一对映异构体)[中间体19]转化成4-(3-(5-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(两种互相转化的非对映异构体的混合物)，其为黄色固体。
实施例23的备选合成：
使用实施例15的备选合成的程序，将4-溴-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺[根据美国专利8,084,620,中间体73-2中所述的程序合成]和5-氟-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1,3(2H)-二酮(单一对映异构体)[中间体20]转化成4-(3-(5-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(两种互相转化的非对映异构体的混合物)，其为黄色固体。
实施例24
4-(3-(S)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基-9H-咔唑-1-甲酰胺(两种非对映异构体的混合物)
将4-溴-7-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基-9H-咔唑-1-甲酰胺[中间体22](45mg,0.125mmol)、8-氟-1-甲基-3-(S)-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[中间体3](61mg,0.149mmol)和2.0MK3PO4水溶液(0.187mL,0.374mmol)在THF(1.25mL)中的混合物在小瓶中用氩气鼓泡1min，同时在超声水浴中旋转(swirling)。混合物用1,1′-二(二叔丁基膦基)二茂铁氯化钯(II)(5.1mg,6.23μmol)处理，然后将小瓶密封并在45℃加热。15.25h后，将混合物冷却至室温并浓缩。残余物在乙腈中超声处理，上清液过滤并通过用含0.1％TFA的MeCN-水(10-100％的梯度)洗脱的制备型HPLC(AxiaC18)纯化。将含产物的级分用饱和NaHCO3水溶液处理并浓缩，得到含水混悬液。经由过滤收集析出物，用水洗涤并干燥，得到4-(3-(S)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基-9H-咔唑-1-甲酰胺(两种非对映异构体的混合物)，其为白色固体(49.4mg,67％产率)。质谱m/z547(M+H-H2O)+。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.05(t,J＝8.1Hz,1H),7.91(d,J＝7.7Hz,1H),7.61(ddd,J＝14.3,8.1,1.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.54-7.48(m,1H),7.47-7.42(m,1H),7.37-7.28(m,2H),7.02(dd,J＝7.9,1.3Hz,2H),3.85(2d,J＝3.7Hz,3H),1.92(2s,3H),1.76(2s,3H),1.61(s,6H)。
实施例25
4-(3-(S)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基-9H-咔唑-1-甲酰胺(单一非对映异构体)
4-(3-(S)-(8-氟-1-甲基-2，4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基-9H-咔唑-1-甲酰胺(两种非对映异构体的混合物)[实施例24](42.7mg,0.076mmol)通过如下手性超临界流体色谱解析：柱：RegisR,R(3x25,5μm)；流动相：CO2-MeOH(60:40)在85mL/min,100巴；样品制备：10.7mg/mL在MeCN-MeOH(9:1)；注射：0.50mL。将柱中洗脱出的第二个峰浓缩，得到单一非对映异构体(假定为4-(R)-(3-(S)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺)，其为灰白色固体(13.0mg)。发现手性纯度为89％。质谱m/z547(M+H-H2O)+。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.04(d,J＝7.5Hz,1H),7.90(d,J＝7.7Hz,1H),7.65-7.55(m,2H),7.52-7.48(m,1H),7.47-7.41(m,1H),7.35-7.27(m,2H),7.05-6.97(m,2H),3.85(d,J＝7.9Hz,3H),1.91(s,3H),1.75(s,3H),1.61(s,6H)。
实施例26
4-(3-(S)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-8-甲基-9H-咔唑-1-甲酰胺(两种互相转化的非对映异构体的混合物)
将4-溴-7-(2-羟基丙-2-基)-8-甲基-9H-咔唑-1-甲酰胺[中间体23](30mg,0.083mmol)、8-氟-1-甲基-3-(S)-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[中间体3](40.9mg,0.100mmol)和2.0MK3PO4水溶液(125μL,0.249mmol)在THF(1mL)中的混合物在小瓶中用氩气鼓泡1min，同时超声处理。混合物用1,1′-二(二叔丁基膦基)二茂铁氯化钯(II)(3.4mg,4.15μmol)处理，然后将试管密封并在45℃加热。15.25h后，将混合物冷却至室温并浓缩。残余物在中超声处理，上清液过滤并通过用含0.1％TFA的MeCN-水(10-100％的梯度)洗脱的制备型HPLC(AxiaC1830x100mm)纯化。将适当的级分合并，用饱和NaHCO3水溶液处理并浓缩，得到含水混悬液。经由过滤收集析出物，用水洗涤并真空干燥，得到4-(3-(S)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-8-甲基-9H-咔唑-1-甲酰胺(两种互相转化的非对映异构体的混合物)，其为灰白色固体(33mg,70％产率)。质谱m/z547(M+H-H2O)+。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.08(dd,J＝17.3,7.6Hz,1H),7.98(d,J＝7.7Hz,1H),7.62(dd,J＝14.1,8.1Hz,1H),7.56-7.50(m,1H),7.46-7.38(m,2H),7.38-7.30(m,1H),7.23(dd,J＝12.5,8.6Hz,1H),7.11(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.05(t,J＝8.7Hz,1H),3.88(dd,J＝10.5,7.8Hz,3H),2.85(s,3H),1.83(s,3H),1.71(d,J＝2.0Hz,6H)。
实施例27
4-(3-(S)-(8-氟-1-甲基(d3)-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基-9H-咔唑-1-甲酰胺(两种非对映异构体的混合物)
将4-溴-7-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基-9H-咔唑-1-甲酰胺[中间体22](45mg,0.125mmol)、8-氟-1-甲基(d3)-3-(S)-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮[中间体24](62mg,0.149mmol)和2.0MK3PO4水溶液(0.187mL,0.374mmol)在THF(1.25mL)中的混合物在小瓶中用氩气鼓泡1min，同时超声处理。混合物用1,1′-二(二叔丁基膦基)二茂铁氯化钯(II)(5.1mg,6.23μmol)处理，将试管密封并在45℃加热。16.5h后，将混合物冷却至室温并浓缩。残余物在MeCN中超声处理，过滤并通过用含0.1％TFA的MeCN-水(10-100％的梯度)洗脱的制备型HPLC(AxiaC1830x100mm)纯化。将含产物的级分合并，用饱和NaHCO3水溶液处理并浓缩成含水混悬液。经由过滤收集析出物，用水淋洗并真空干燥，得到4-(3-(S)-(8-氟-1-甲基(d3)-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基-9H-咔唑-1-甲酰胺(两种非对映异构体的混合物)，其为灰白色固体(41.0mg,57％产率)。质谱m/z550(M+H-H2O)+。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.05(t,J＝8.1Hz,1H),7.91(d,J＝7.7Hz,1H),7.61(ddd,J＝14.3,8.1,1.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.54-7.48(m,1H),7.47-7.42(m,1H),7.37-7.28(m,2H),7.02(dd,J＝7.9,1.3Hz,2H),1.92(2s,3H),1.76(2s,3H),1.61(s,6H)
使用描述的或通过与描述的那些类似的方法或本领域技术人员可获得的方法制备的中间体，通过与上文所述那些类似的程序制备表2的化合物。
表2
对比实施例34
7-(2-羟基丙-2-基)-4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
对比实施例34作为实施例76-15公开于美国专利8,084,620中并根据其中所述的程序制备。
对比实施例35
7-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基-4-(2-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺
对比实施例35作为实施例38公开于WO2011/159857中并根据其中所述的程序制备。
生物学测定
人类重组Btk酶测定
向V形底384孔板中加入测试化合物、人类重组Btk(1nM,Corporation)、荧光素肽(fluoresceinatedpeptide)(1.5μM)、ATP(20μM)和测定缓冲液(20mMHEPESpH7.4,10mMMgCl2,0.015％Brij35表面活性剂和4mMDTT在1.6％DMSO中的溶液)，终体积为30μL。在室温温育60min后，通过向每个样品中加入45μL35mMEDTA终止反应。通过荧光底物和磷酸化产物的电泳分离在Caliper3000(Caliper,Hopkinton,MA)上分析反应混合物。如下计算抑制数据：将无酶对照反应混合物(100％抑制)与无抑制剂对照(0％抑制)相比。作出剂量响应曲线以确定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。化合物以10mM溶于DMSO中并以11个浓度进行评价。
RamosFLIPR测定
将在含0.1％BSA(SigmaA8577)的RPMIminus酚红(Invitrogen11835-030)和50mMHEPES(Invitrogen15630-130)中密度为2x106个细胞/mL的RamosRA1B细胞(ATCCCRL-1596)加至一半体积的钙上样缓冲液(用于丙磺舒敏感性测定的BD大试剂盒(bulkkit),#640177)中并在室温在黑暗中温育1小时。将负载染料的细胞Dye-loadedcellswerepelleted(BeckmannGS-CKR,1200rpm,室温,5min)并在室温重新混悬在具有50mMHEPES和10％FBS的RPMIminus酚红中至密度为1x106个细胞/mL。将150μL等分试样(150,000/孔)加至96孔聚-D-赖氨酸包覆的测定板(BD354640)中并短暂离心(BeckmannGS-CKR800rpm,5min,无制动)。接着，将50μL化合物在0.4％DMSO/RPMIminus酚红+50mMHEPES+10％FBS中的稀释液加至孔中并将板在室温在黑暗中温育1小时。在测量钙水平之前将测定板如上所述短暂离心。
使用FLIPR1(MolecularDevices)，通过加入山羊抗人IgM(InvitrogenAHI0601)至2.5μg/mL来刺激细胞。历时180秒测量细胞内钙浓度的变化并确定相对于仅存在刺激时观察到的峰值钙水平的抑制百分数。
Jak2酪氨酸激酶测定
在临床试验中已经观察到具有对抗Jak2酪氨酸激酶活性的化合物引起人类患者的血小板减少、贫血和中性粒细胞减少(参见例如，参见Pardanani,A.,Leukemia,26:1449(2012))。Jak2信号传导通过EPO和TPO发生，两者分别控制红细胞和血小板增殖。因此，抑制Jak2酪氨酸激酶可能导致临床上的副作用。为了最小化与抑制Jak2酪氨酸激酶有关的脱靶副作用，需要相对于Jak2酪氨酸激酶具有改善选择性的Btk抑制剂。
测定在V形底384孔板中进行。终测定体积为30μl，如下制备：在测定缓冲液(100mMHEPESpH7.4,10mMMgCl2,25mMβ-甘油磷酸、0.015％Brij35表面活性剂和4mMDTT)中加入15μl酶和底物(荧光素肽和ATP)和测试化合物。通过组合Jak2酪氨酸激酶与底物和测试化合物使反应开始。反应混合物在室温温育60分钟并通过向每个样品中加入45μL35mMEDTA终止。通过荧光底物和磷酸化产物的电泳分离在Caliper3000上分析反应混合物。如下计算抑制数据：将无酶对照反应混合物(100％抑制)与仅有媒介物的反应混合物(0％抑制)相比。测定中试剂的终浓度为ATP，30μM；Jak2荧光肽，1.5μM；Jak2，1nM；以及DMSO，1.6％。作出剂量响应曲线以确定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。化合物以10mM溶于DMSO中并以11个浓度进行评价，每个一式两份。通过非线性回归分析得到IC50值。
BCR刺激的B细胞上CD69表达的全血测定
人类全血测定中Btk抑制剂化合物在抑制B细胞上CD69表达的效力用于预测临床上的有效剂量并最小化可能的副作用。全血CD69表达测定中具有更高活性的Btk抑制剂化合物预期比具有更低活性的化合物需要更低的剂量，并且预期引起更少不期望的副作用。(Uetrecht,Chem.Res.Toxicol.,12,387-395(1999)；Nakayama,DrugMetabolismandDisposition,37(9):1970-1977(2009)；Sakatis,Chem.Res.Toxicol.(2012))。
为了测量BCR刺激的B细胞，将ACD-A人类全血用各种浓度的测试化合物处理并伴随搅拌在37℃用30μg/mLAffiniPureF(ab′)2片段山羊抗人类IgM(Jackson109-006-1299–已清除内毒素)和10ng/mL人类IL-4(Peprotech200-04)刺激18h。将细胞用人类γ球蛋白(Jackson009-000-002)阻断并用FITC缀合的小鼠抗人类CD20(BDPharmingen555622)和PE缀合的小鼠抗人类CD69单克隆抗体(BDPharmingen555531)染色，溶胞和固定，然后洗涤。CD69表达的量通过FACS分析测量的在CD20阳性B细胞群上门控后的中位荧光强度(MFI)定量。
在BCR刺激的B细胞上CD69表达的全血测定中，Btk抑制剂化合物的增加的效力由更低的CD69IC50值表示。
表3
由实施例1至33示例的本发明化合物已与分别公开于美国专利8,084,620和WO2011/159857中的对比实施例34和35相比，并已发现是有利的。本发明化合物具有以下组合的令人惊讶的益处：Btk抑制活性以及Btk抑制活性相对于Jak2抑制活性的改善的激酶选择性。如表3中所示，在报道的测试中，实施例1至33显示具有以下组合的令人惊讶的益处：Btk抑制活性以及Btk抑制活性相对于Jak2抑制活性的改善的激酶选择性(特征在于Jak2/BtkIC50值的比率)的效力。Btk激酶相对于Jak2激酶的增加的激酶选择性由Jak2/BtkIC50值的比率的更大值表示。实施例1至33的BtkIC50值小于6nM且Jak2/BtkIC50值的比率为150和更大。相反，对比实施例34和35的BtkIC50值分别为2.6和6.9nM且Jak2/BtkIC50值的比率分别为92和29。
此外，与对比实施例34相比，由实施例1至33示例的本发明化合物在全血BCR刺激的CD69表达测定中也具有改善的效力。如表3所示，在报道的测试中，实施例1至33显示以下的组合的令人惊讶的益处：Btk抑制活性的效力，Btk抑制活性相对于Jak2抑制活性的改善的激酶选择性，以及全血BCR刺激的CD69表达测定中改善的效力。实施例1至33的BtkIC50值小于6nM，Jak2/BtkIC50值的比率为150和更大，且CD69IC50值为250nM和更小。相反，对比实施例34的BtkIC50值为2.6nM，Jak2/BtkIC50值的比率为92，且CD69IC50值为650nM。
表5
实施例3的SA-1形式在室温的分数原子坐标
表6
实施例3的SB-2形式在203K的分数原子坐标
表7
实施例3的SE-2形式在203K的分数原子坐标
表8
实施例3的SC-3形式在203K的分数原子坐标
表9
实施例3的SD-3形式在203K的分数原子坐标
表10
实施例3的M2-4形式在203K的分数原子坐标
表11
实施例3的AN-5形式在203K的分数原子坐标
表12
实施例3的H1-6形式在室温的分数原子坐标
表13
实施例3的E-7形式在室温的分数原子坐标
表14
实施例3的SE-8形式在203K的分数原子坐标
原子 X Y Z 原子 X Y Z
C1 0.6880 0.4895 0.0251 F1 0.8275 0.6234 0.0070
C2 0.7552 0.5380 0.0028 O5 0.7464 0.6231 0.2276
C3 0.7467 0.4943 -0.0255 C33 0.6902 0.5401 0.2462
C4 0.6708 0.4021 -0.0316 C34 0.7150 0.5706 0.2775
C5 0.6035 0.3535 -0.0093 O6 0.6752 0.7322 0.1413
C6 0.6121 0.3972 0.0191 H1 0.7921 0.5273 -0.0406
C7 0.3643 0.2900 0.1269 H2 0.6650 0.3726 -0.0507
C8 0.4170 0.3504 0.1039 H3 0.5522 0.2911 -0.0133
C9 0.5266 0.3158 0.0938 H4 0.6573 0.1972 0.0996
C10 0.5832 0.2207 0.1065 H5 0.5688 0.0960 0.1380
C11 0.5306 0.1603 0.1294 H6 0.3854 0.1541 0.1551
C12 0.4210 0.1950 0.1396 H7 -0.0332 0.2640 0.1374
C13 0.1300 0.4652 0.1674 H8 0.1482 0.1999 0.1202
C14 0.0286 0.4043 0.1600 H9 0.4867 0.4668 0.1548
C15 0.0354 0.3052 0.1424 H10 0.5825 0.6252 0.1764
C16 0.1436 0.2669 0.1321 H11 0.2732 0.7447 0.2073
C17 0.2450 0.3278 0.1395 H12 0.0862 0.6034 0.1927
C18 0.2382 0.4269 0.1571 H13 0.6506 0.7546 0.2134
C19 0.3228 0.5112 0.1682 H14 0.5057 0.9864 0.1989
C20 0.4437 0.5229 0.1654 H15 0.3763 0.9376 0.1959
C21 0.5007 0.6173 0.1783 H16 0.4691 0.9135 0.1708
C22 0.4371 0.7002 0.1939 H17 0.4861 0.7392 0.2492
C23 0.3163 0.6886 0.1967 H18 0.3970 0.8441 0.2444
C24 0.2591 0.5942 0.1838 H19 0.5323 0.8703 0.2489
N1 0.5788 0.3772 0.0703 H20 -0.2559 0.4447 0.1644
C25 0.6524 0.4709 0.0765 H21 -0.1866 0.3825 0.1410
N2 0.6947 0.5340 0.0536 H22 0.3953 0.5254 0.0939
C26 0.5487 0.3391 0.0424 H23 0.2744 0.4594 0.0983
N3 0.1422 0.5653 0.1839 H24 0.3468 0.4413 0.0690
C27 0.4954 0.8081 0.2072 H25 0.7654 0.6513 0.0825
O1 0.6204 0.8022 0.2018 H26 0.7185 0.7116 0.0535
C28 -0.0859 0.4524 0.1712 H27 0.8383 0.6413 0.0531
C29 0.4582 0.9219 0.1918 H28 0.7944 0.5848 0.2177
C30 0.4759 0.8162 0.2405 H29 0.7195 0.4611 0.2419
N4 -0.1888 0.4229 0.1571 H30 0.6054 0.5410 0.2426
O2 -0.0947 0.5096 0.1939 H31 0.7976 0.5861 0.2800
C31 0.3525 0.4536 0.0900 H32 0.6917 0.5056 0.2900
O3 0.4758 0.2620 0.0383 H33 0.6700 0.6399 0.2829103 -->
O4 0.6661 0.4992 0.1019 H34 0.6529 0.7372 0.1591
C32 0.7600 0.6443 0.0614 H35 0.6645 0.6624 0.1349

Claims (10)

1.式(I)化合物：
或其盐，其中：
Q为：
R1为-C(CH3)2OH、-NHC(＝O)C(CH3)3、-N(CH3)2或-CH2Rd；
R2为Cl或-CH3；
R3为H、F或-CH3；
Ra为H或-CH3；
Rb为H、F、Cl或-OCH3；
Rc为H或F；且
Rd为-OH、-OCH3、-NHC(＝O)CH3或
2.权利要求1的化合物或其盐，其中：
Q为：
3.权利要求1-2中任一项的化合物或其盐，其中：
Ra为-CH3；
Rb为F、Cl或-OCH3；且
Rc为F。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其盐，其中：
R2为-CH3。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中：
Q为：且
R1为C(CH3)2OH。
6.权利要求1-4中任一项的化合物或其盐，其中：
Q为：
R2为-CH3；且
R3为H。
7.权利要求1的化合物及其盐，其中所述化合物选自：
4-(3-(8-氟-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(1和2)；
4-(3-(S)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(3)；
4-(3-(S)-(8-氟-1-甲基(d3)-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(4)；
4-(2-氯-3-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(5)；
4-(2-氯-3-(1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(6)；
7-(2-羟基丙-2-基)-4-(3-(8-甲氧基-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(7)；
4-(3-(6-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(8)；
4-(3-(3-(4-氟苯基)-2,6-二氧代-2,3-二氢嘧啶-1(6H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(9)；
7-(2-羟基丙-2-基)-4-(3-(7-甲氧基-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(10)；
7-(2-羟基丙-2-基)-4-(3-(6-甲氧基-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(11)；
7-(2-羟基丙-2-基)-4-(3-(5-甲氧基-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(12)；
4-(3-(5-氯-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(13)；
4-(3-(R)-(5-氯-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(14)；
4-(3-(S)-(5-氯-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(15)；
4-(3-(5-氯-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-特戊酰胺基-9H-咔唑-1-甲酰胺(16)；
4-(3-(5-氯-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(甲氧基甲基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(17)；
4-(3-(5-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(甲氧基甲基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(18)；
4-(3-(4-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(19)；
4-(3-(5,7-二氧代-5H-噻唑并[3,2-c]嘧啶-6(7H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(20)；
4-(3-(5-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(21)；
4-(3-(5-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(22和23)；
4-(3-(S)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基-9H-咔唑-1-甲酰胺(24)；
4-(3-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基-9H-咔唑-1-甲酰胺(25)；
4-(3-(S)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-8-甲基-9H-咔唑-1-甲酰胺(26)；
4-(3-(S)-(8-氟-1-甲基(d3)-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基-9H-咔唑-1-甲酰胺(27)；
4-(3-(5-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(羟基甲基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(28)；
7-(二甲基氨基)-4-(3-(5-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(29)；
7-(乙酰胺基甲基)-4-(3-(5-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(30)；
4-(3-(5-氯-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(吡咯烷-1-基甲基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(31)；
4-(3-(5-氟-1,3-二氧代-1H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲基苯基)-7-(甲氧基甲基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(32)；和
8-氟-4-(3-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(33)。
8.药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项的化合物或其药用盐；以及药用载体。
9.权利要求1-7中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的药物中的用途。
10.权利要求1-7中任一项的化合物或其药用盐，用于治疗自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的疗法中。
CN201480046669.2A 2013-06-25 2014-06-25 用作激酶抑制剂的咔唑甲酰胺化合物 Active CN105473573B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361839130P 2013-06-25 2013-06-25
US61/839,130 2013-06-25
PCT/US2014/043980 WO2014210087A1 (en) 2013-06-25 2014-06-25 Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105473573A true CN105473573A (zh) 2016-04-06
CN105473573B CN105473573B (zh) 2018-03-16

Family

ID=51210832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480046669.2A Active CN105473573B (zh) 2013-06-25 2014-06-25 用作激酶抑制剂的咔唑甲酰胺化合物

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9714234B2 (zh)
EP (1) EP3013815B1 (zh)
JP (1) JP6353530B2 (zh)
KR (1) KR102345381B1 (zh)
CN (1) CN105473573B (zh)
AU (1) AU2014302550A1 (zh)
BR (1) BR112015031432A2 (zh)
CA (1) CA2916504A1 (zh)
EA (1) EA025863B1 (zh)
IL (1) IL243295A0 (zh)
MX (1) MX2015016771A (zh)
SG (1) SG11201510028PA (zh)
WO (1) WO2014210087A1 (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105670057A (zh) * 2016-04-25 2016-06-15 无锡智谷锐拓技术服务有限公司 一种耐油橡胶的制备方法
CN105694150A (zh) * 2016-04-25 2016-06-22 无锡智谷锐拓技术服务有限公司 一种耐油橡胶
CN105802100A (zh) * 2016-04-22 2016-07-27 宁波硫华聚合物有限公司 橡胶促进剂粘合剂六甲氧基甲基蜜胺预分散母胶粒及其制备方法
CN105907150A (zh) * 2016-06-02 2016-08-31 扬州兰都塑料科技有限公司 一种电缆涂料用阻燃剂
CN106045972A (zh) * 2016-06-03 2016-10-26 中山大学 咔唑‑利凡斯的明二联体及其药物组合物和应用
CN106084903A (zh) * 2016-06-02 2016-11-09 扬州兰都塑料科技有限公司 一种电缆外部涂覆的水性防火涂料的制备方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3209651T (pt) 2014-10-24 2019-12-30 Bristol Myers Squibb Co Derivados de carbazol
ME03807B (me) 2014-10-24 2021-04-20 Bristol Myers Squibb Co Jedinjenja indol karboksamida korisna kao inhibitori kinaze
CA2965516A1 (en) 2014-10-24 2016-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic atropisomer compounds
WO2022140246A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
CN115232061B (zh) * 2021-09-18 2024-01-30 山西紫罗蓝新材料科技有限公司 一种3-硝基-9-乙基咔唑粗产物的提取工艺

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011159857A1 (en) * 2010-06-16 2011-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
CN102325753A (zh) * 2008-12-19 2012-01-18 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的咔唑甲酰胺化合物

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200750A (en) 1977-01-07 1980-04-29 Westwood Pharmaceuticals Inc. 4-Substituted imidazo [1,2-a]quinoxalines
CA2140722A1 (en) 1994-01-24 1995-07-25 Joseph A. Jakubowski Beta-carboline thromboxane synthase inhibitors
WO2005014599A1 (en) 2003-06-04 2005-02-17 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
US7393848B2 (en) 2003-06-30 2008-07-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005047290A2 (en) 2003-11-11 2005-05-26 Cellular Genomics Inc. Imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines as kinase inhibitors
US7713973B2 (en) 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
JP2008519843A (ja) 2004-11-10 2008-06-12 シージーアイ ファーマスーティカル インコーポレーテッド 特定のイミダゾ［１，２−ａ］ビラジン−８−イラミンズ、その生成方法及びそれに関する使用方法
WO2006064355A2 (en) 2004-12-17 2006-06-22 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders
KR101357524B1 (ko) 2005-03-10 2014-02-03 질레드 코네티컷 인코포레이티드 특정 치환된 아미드, 그의 제조 방법, 및 사용 방법
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US8518964B2 (en) 2005-11-22 2013-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds useful as inhibitors of kinases
RU2009113585A (ru) 2006-09-11 2010-10-20 Матрикс Лэборетериз Лтд. (In) Производные дибензофурана в качестве ингибиторов pde-4 и pde-10
EP2068849A2 (en) 2006-09-11 2009-06-17 CGI Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors
US20090062251A1 (en) 2007-08-17 2009-03-05 Astrazeneca Ab Novel Compounds 002
JP5489296B2 (ja) 2007-12-13 2014-05-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｊａｎｕｓキナーゼの阻害剤
PT2247558T (pt) 2008-02-14 2022-03-21 Lilly Co Eli Novos agentes de imagiologia para deteção de disfunção neurológica
GB0809360D0 (en) 2008-05-22 2008-07-02 Isis Innovation Calcium modulation
AU2009272838B2 (en) * 2008-07-18 2014-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel phenylimidazopyrazines
EP2151441A1 (en) 2008-08-06 2010-02-10 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Beta-carbolin-derivates as substrates for an enzyme
CN101475571B (zh) 2009-01-21 2011-06-22 中国药科大学 β-咔啉类细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂及其用途
US8242260B2 (en) 2009-08-28 2012-08-14 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP2455378A1 (en) 2010-11-03 2012-05-23 Philip Morris Products S.A. Carbazole and carboline derivatives, and preparation and therapeutic applications thereof
RU2564445C2 (ru) 2010-11-15 2015-10-10 ВииВ Хелткер ЮКей Лимитед Ингибиторы репликации вич
JP5859640B2 (ja) 2011-05-17 2016-02-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤
TWI648272B (zh) 2013-06-25 2019-01-21 美商必治妥美雅史谷比公司 經取代之四氫咔唑及咔唑甲醯胺化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102325753A (zh) * 2008-12-19 2012-01-18 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的咔唑甲酰胺化合物
WO2011159857A1 (en) * 2010-06-16 2011-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YAN LOU等: "Bruton′s Tyrosine Kinase Inhibitors: Approaches to Potent and Selective Inhibition, Preclinical and Clinical Evaluation for Inflammatory Diseases and B Cell Malignancies", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105802100A (zh) * 2016-04-22 2016-07-27 宁波硫华聚合物有限公司 橡胶促进剂粘合剂六甲氧基甲基蜜胺预分散母胶粒及其制备方法
CN105670057A (zh) * 2016-04-25 2016-06-15 无锡智谷锐拓技术服务有限公司 一种耐油橡胶的制备方法
CN105694150A (zh) * 2016-04-25 2016-06-22 无锡智谷锐拓技术服务有限公司 一种耐油橡胶
CN105907150A (zh) * 2016-06-02 2016-08-31 扬州兰都塑料科技有限公司 一种电缆涂料用阻燃剂
CN106084903A (zh) * 2016-06-02 2016-11-09 扬州兰都塑料科技有限公司 一种电缆外部涂覆的水性防火涂料的制备方法
CN106045972A (zh) * 2016-06-03 2016-10-26 中山大学 咔唑‑利凡斯的明二联体及其药物组合物和应用
CN106045972B (zh) * 2016-06-03 2018-11-16 中山大学 咔唑-利凡斯的明二联体及其药物组合物和应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP3013815A1 (en) 2016-05-04
AU2014302550A1 (en) 2016-02-11
JP6353530B2 (ja) 2018-07-04
EP3013815B1 (en) 2017-05-03
KR102345381B1 (ko) 2021-12-29
US20160200710A1 (en) 2016-07-14
CA2916504A1 (en) 2014-12-31
BR112015031432A2 (pt) 2017-07-25
IL243295A0 (en) 2016-02-29
JP2016523908A (ja) 2016-08-12
US9714234B2 (en) 2017-07-25
EA201690012A1 (ru) 2016-05-31
EA025863B1 (ru) 2017-02-28
KR20160022890A (ko) 2016-03-02
SG11201510028PA (en) 2016-01-28
CN105473573B (zh) 2018-03-16
WO2014210087A1 (en) 2014-12-31
MX2015016771A (es) 2016-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105473573A (zh) 用作激酶抑制剂的咔唑甲酰胺化合物
CN105358546B (zh) 用作激酶抑制剂的经取代的四氢咔唑及咔唑甲酰胺化合物
TWI620737B (zh) 作爲ＩＬ－１２、ＩＬ－２３及／或ＩＦＮα反應調節劑之經烷基－醯胺取代之吡啶化合物
TWI250151B (en) Phthalazine derivatives and pharmaceutical composition comprising same
CN110256421A (zh) Kras-g12c抑制剂
CN104884454A (zh) 用作IL-12、IL-23和/或IFNα应答调节剂的酰胺取代的杂环化合物
CN103582478A (zh) 治疗神经退行性疾病的方法和组合物
CN103596568A (zh) 治疗帕金森病的方法以及组合物
CN108250121A (zh) 磺酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的药物用途
TW202024093A (zh) 作為抗病毒劑之官能化雜環
KR20170075756A (ko) 카르바졸 유도체
CN106928219A (zh) 含氮稠杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用
WO2021228248A1 (zh) 氮杂稠环酰胺类化合物及其用途
CN106795152A (zh) 蛋白激酶抑制剂
CN109111426A (zh) 一类稠合双环杂芳基或芳基化合物，及其用途
CN111440161B (zh) 一种具有par4拮抗活性的二环杂芳基类化合物及其应用
JP2023110094A (ja) Ｔｃｒ－ｎｃｋ相互作用の阻害剤としてのクロメン誘導体
WO2019233366A1 (zh) 选择性a 2a受体拮抗剂
TWI832361B (zh) 具有高口服生物利用度的ｊａｋ抑制劑
WO2023083362A1 (zh) 一种***的药物
TWI325322B (en) Substituted 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one; and 7-pyrimidiny-2,3-dihydroimidazo[1,2-a] pyrimidin-5(1h)one derivatives
WO2023246837A1 (zh) 一类具有嘧啶并六元环结构的化合物、包含其的药物组合物及其应用
TW202306953A (zh) 具有高口服生物利用度的ｊａｋ抑制劑
CN116730978A (zh) 一类含杂芳环炔基化合物及其制备方法和用途
NZ754113B2 (en) Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant