CN103429641B - 温度控制的溶胶-凝胶共缩合 - Google Patents

温度控制的溶胶-凝胶共缩合 Download PDF

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Abstract

根据本发明的一些实施例提供了制造共缩合的大分子的方法，这些方法包括通过在一个第一温度下组合至少一种反应物与至少一种试剂来形成一种反应混合物，在该第一温度下该至少一种反应物在该至少一种试剂存在下是实质上不起反应的；升高该反应混合物的温度到一个第二温度，在该第二温度下该至少一种反应物在该至少一种试剂存在下是起反应的，其中该至少一种反应物在该至少一种试剂存在下的反应产生共缩合的大分子，如共缩合的二氧化硅大分子。

Description

温度控制的溶胶-凝胶共缩合
优先权要求
本申请涉及并要求2011年1月20日提交的美国临时专利申请序列号61/434,478的优先权，其披露通过引用结合于此，如同以其全文阐述一般。
政府支持声明
本发明是部分地在政府支持下根据美国国家卫生研究院(NationalInstitutes of Health)的拨款号5-R01-EB000708资助的。美国政府拥有本发明的某些权利。
发明背景
二氧化硅共缩合适用于材料科学中，用来制造具有特定化学和物理特性的聚硅氧烷大分子。可能所希望的是控制二氧化硅大分子的物理和化学组成，特别是在保健产品(如医学装置和药物组合物)中所使用的那些二氧化硅大分子。
在二氧化硅共缩合中，可以在加入可以引发该缩合的催化剂和/或另外的试剂之前混合不同的硅烷单体。然后可以将硅烷混合物以一种受控的速度加入到一个容纳该催化剂和/或这些其他试剂的反应器中。一旦该硅烷单体混合物与该催化剂和/或这些其他试剂组合，共缩合反应就会开始。然而，可能难以通过对加入和/或搅动混合物的速度进行控制来获得一种均匀的溶液，特别是如果该硅烷混合物包含可能在该共缩合反应期间自催化的碱性单体(如氨基硅烷)的话。该溶液的不均匀性可能会影响到所得共缩合的大分子的组成和特性。
所希望的是减少或消除该共缩合反应混合物中不均匀性的问题的方法。
发明概述
根据本发明的一些实施例提供了制造共缩合的大分子的方法，这些方法包括通过在一个第一温度下组合至少一种反应物与至少一种试剂来形成一种反应混合物，在该第一温度下该至少一种反应物在该至少一种试剂存在下是实质上不起反应的；升高该反应混合物的温度到一个第二温度，在该第二温度下该至少一种反应物在该至少一种试剂存在下是起反应的，其中该至少一种反应物在该至少一种试剂存在下的反应产生共缩合的二氧化硅大分子，如共缩合的二氧化硅大分子。
在一些实施例中，该至少一种反应物包括至少一种硅烷单体。在一些实施例中，该至少一种反应物包括至少两种硅烷单体。在一些实施例中，该至少两种硅烷单体中的一种第一单体包括一种无机硅烷单体并且该至少两种硅烷单体中的一种第二单体包括一种有机硅烷单体。在一些实施例中，该至少一种硅烷单体包括一种偶氮烯鎓二醇化氨基硅烷。
在一些实施例中，该至少一种试剂包括一种碱，并且在一些实施例中，该至少一种试剂包括一种溶剂。
在一些实施例中，该第一温度低于-5℃，并且在一些实施例中低于-10℃。在一些实施例中，该第二温度高于0℃，并且在一些实施例中高于5℃。
在本发明的一些实施例中，方法进一步包括(a)将该反应混合物的反应温度维持在该第二温度；和/或(b)升高该反应混合物的温度到不低于该第二温度的一个第三温度。在一些实施例中，该第三温度高于该第二温度并且升高该反应混合物的反应温度包括以介于每分钟约0.1℃与每分钟10℃之间的一个速率使该第二温度上升到该第三温度。
在一些实施例中，这些方法进一步包括在升高该反应混合物的温度之前增加该反应混合物的均一性或均匀性。在一些实施例中，增加该反应混合物的均一性的方法包括搅拌、混合、机械搅动、高剪切均化和/或超声波中的至少一种。
在本发明的一些实施例中，这些共缩合的二氧化硅大分子包括纳米颗粒和/或微米颗粒。在一些实施例中，该方法使每0.5升反应混合物提供大于一克的共缩合的二氧化硅。此外，在一些实施例中，方法提供高于10％的共缩合的二氧化硅大分子的产率。
本发明的实施例的详细说明
现将就在此提供的说明和方法来更详细地描述本发明的上述和其他方面。应当理解的是，本发明可以按不同的形式实施并且不应该被视为是限于在此所阐述的这些实施例。而是，提供这些实施例以便本披露将为详尽而完整的，并且将向本领域的普通技术人员完全传达本发明的范围。
本发明的说明中在此所使用的术语只是出于描述具体实施例的目的并且不打算对本发明进行限制。如本发明的实施例的说明和所附权利要求书中所使用，除非上下文另外清楚地指示，否则单数形式“一个/种(a/an)”和“该”打算也包括复数形式。此外，如在此所使用，“和/或”指代并涵盖一个或多个相关列出的条目的任何和所有可能组合。此外，如在此所使用，术语“约”在涉及如化合物的量、剂量、时间、温度等可测量的值时，意在涵盖所指定量的20％、10％、5％、1％、0.5％或甚至0.1％的变化。应当进一步理解的是，术语“包含(comprises)”和/或“包含着(comprising)”在本说明书中使用时，指定了所陈述的特征、完整的事物、步骤、操作、要素和/或组分的存在，但是不排除一个或多个其他特征、完整的事物、步骤、操作、要素、组分和/或其群组的存在或加入。除非另外规定，否则本说明中所使用的所有术语(包括技术和科学术语)都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。
在此涉及的所有专利、专利申请以及公开通过引用以其全文结合。如果术语相矛盾的话，那么以本说明书为准。
在本发明的一个方面中所描述的实施例并不限于所描述的方面。这些实施例还可以应用于本发明的不同方面，只要这些实施例不阻碍本发明的这些方面出于本发明所期望的目的进行操作即可。
化学定义
如在此所使用，术语“烷基”是指C1-20(包括端点在内)直链(即，“直链”)、支链或环状的、饱和或至少部分并且在一些情况下完全不饱和的(即，烯基和炔基)烃链，包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、辛烯基、丁二烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基以及丙二烯基。“支链”是指如甲基、乙基或丙基的一个低级烷基连接于一个直链烷基链的一种烷基。示例性支链烷基包括(但不限于)异丙基、异丁基、叔丁基。“低级烷基”是指具有1个到约8个碳原子(即，一种C1-8烷基)，例如1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的一种烷基。“高级烷基”是指具有约10个到约20个碳原子，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的一种烷基。在某些实施例中，“烷基”特别是指C1-5直链烷基。在其他实施例中，“烷基”特别是指C1-5支链烷基。
烷基可以任选地被一个或多个可以相同或不同的烷基取代基取代(“被取代的烷基”)。术语“烷基取代基”包括(但不限于)烷基、被取代的烷基、卤基、芳基氨基、酰基、羟基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氧代以及环烷基。沿着烷基链可以任选地***一个或多个氧、硫或被取代或未被取代的氮原子，其中氮取代基为氢、低级烷基(在此也称为“烷基氨基烷基”)或芳基。
因此，如在此所使用，术语“被取代的烷基”包括如在此所定义的烷基，其中该烷基的一个或多个原子或官能团被另一个原子或官能团置换，该另一个原子或官能团包括例如烷基、被取代的烷基、卤素、芳基、被取代的芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸酯基以及巯基。
术语“芳基”在此用于指代一种芳香族取代基，它可以是单个芳香族环，或稠合在一起、共价键联或键联于一个共用基团(如(但不限于)一个亚甲基或亚乙基部分)的多个芳香族环。该共用键联基团还可以是羰基，如在二苯甲酮中；或氧，如在二苯醚中；或氮，如在二苯胺中。该术语“芳基”确切地涵盖杂环芳香族化合物。该或这些芳香族环可以包括苯基、萘基、联苯、二苯醚、二苯胺以及二苯甲酮以及其他芳香族环。在具体实施例中，该术语“芳基”意指一种环状芳香族，它包含约5个到约10个碳原子，例如5、6、7、8、9或10个碳原子，并且包括5和6元烃以及杂环芳香族环。
芳基可以任选地被一个或多个可以相同或不同的芳基取代基取代(“被取代的芳基”)，其中“芳基取代基”包括烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、羧基、酰基、卤基、硝基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、酰氧基、酰基氨基、芳酰基氨基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、芳硫基、烷硫基、亚烷基以及-NR1R″，其中R1和R″可以各自独立地为氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基以及芳烷基。
因此，如在此所使用，术语“被取代的芳基”包括如在此所定义的芳基，其中该芳基的一个或多个原子或官能团被另一个原子或官能团置换，该另一个原子或官能团包括例如烷基、被取代的烷基、卤素、芳基、被取代的芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸酯基以及巯基。芳基的具体实例包括(但不限于)环戊二烯基、苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡喃、吡啶、咪唑、苯并咪唑、异噻唑、异噁唑、吡唑、吡嗪、三嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、吲哚、咔唑等。
“环状”和“环烷基”是指约3个到约10个碳原子，例如3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的一种非芳香族单环或多环的环***。该环烷基可以任选地为部分不饱和的。该环烷基还可以任选地被如在此所定义的一种烷基取代基、氧代和/或亚烷基取代。沿着环状烷基链可以任选地***一个或多个氧、硫或被取代或未被取代的氮原子，其中氮取代基为氢、烷基、被取代的烷基、芳基或被取代的芳基，由此提供一个杂环基团。代表性的单环的环烷基环包括环戊基、环己基以及环庚基。多环的环烷基环包括金刚烷基、八氢萘基、萘烷、樟脑、莰烷以及降金刚烷基。
“烷氧基”是指一种烷基-O-基团，其中烷基如先前所描述。如在此所使用的术语“烷氧基”可以指代例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、f-丁氧基以及戊氧基。术语“氧烷基”可以与“烷氧基”互换使用。在一些实施例中，烷氧基具有1、2、3、4或5个碳。
“芳烷基”是指一种芳基-烷基，其中芳基和烷基如先前所描述，并且包括被取代的芳基和被取代的烷基。示例性芳烷基包括苯甲基、苯乙基以及萘甲基。
“亚烷基”是指具有1个到约20个碳原子，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的一种直链或支链二价脂肪族烃基。该亚烷基可以是直链、支链或环状的。该亚烷基还可以任选地为不饱和的和/或被一个或多个“烷基取代基”取代。沿着该亚烷基可以任选地***一个或多个氧、硫或被取代或未被取代的氮原子(在此也称为“烷基氨基烷基”)，其中氮取代基为如先前所描述的烷基。示例性亚烷基包括亚甲基(-CH2-)；亚乙基(-CH2-CH2-)；亚丙基(-(CH2)3-)；亚环己基(-C6H10-)；-CH＝CH-CH＝CH-；-CH＝CH-CH2-；其中q和r各自独立地为从0到约20的整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，并且R为氢或低级烷基；亚甲二氧基(-O-CH2-O-)；以及亚乙二氧基(-O-(CH2)2-O-)。一个亚烷基可以具有约2个到约3个碳原子并且可以进一步具有6-20个碳。
“亚芳基”是指一种二价芳基。一个示例性亚芳基是亚苯基，它可以具有关于彼此(即，对应地)处于邻位、间位或对位的可用于键结的多个环碳原子。该亚芳基还可以是亚萘基。该亚芳基可以任选地被一个或多个可以相同或不同的如在此所定义的“芳基取代基”取代(“被取代的亚芳基”)。
“亚芳烷基”是指一种包含烷基与芳基两种基团的二价基团。举例来说，亚芳烷基可以具有两个烷基和一个芳基(即，-烷基-芳基-烷基-)、一个烷基和一个芳基(即，-烷基-芳基-)或两个芳基和一个烷基(即，-芳基-烷基-芳基-)。
术语“氨基”是指含氮基团-NR1R2，其中R1和R2可以各自独立地为氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基以及芳烷基、亚烷基、亚芳基、亚芳烷基。因此，如在此所使用的“胺”可以指代一种伯胺、一种仲胺或一种叔胺。在一些实施例仲，一种氨基的一个R可以是经过阳离子稳定的偶氮烯鎓二醇化物(diazeniumdiolate；即，NONO-X+)。术语“阳离子性胺”和“季胺”是指一种具有另外的R基团的氨基(-N+R1R2R3)X-，该R基团如键结于氮的氢或烷基。因此，阴离子性胺和季胺携带一个正电荷，并且由此可以与一个平衡离子(X-)缔合，该平衡离子如卤离子或用于季胺的其他已知的平衡离子。
术语“烷基胺”是指-烷基-NH2基团。
术语“羰基”是指-(C＝O)-基团。
术语“羧基”是指-COOH基团，并且术语“羧酸根”是指由一种羧基形成的一种阴离子，即，-COO-。
如在此所使用的术语“卤基”、“卤离子”或“卤素”是指氟、氯、溴以及碘基团。
术语“羟基”和“羟”是指-OH基团。
术语“羟烷基”是指被一个-OH基团取代的一种烷基。
术语“巯基”或“硫基”是指-SH基团。术语“硅烷基”是指包含硅原子(Si)的基团。
术语“硅烷”是指如下任何化合物，它包含四个键结于一个硅原子的有机基团，如包括在此所描述的任何有机基团(例如烷基、芳基以及烷氧基)。
如在此所使用，术语“烷氧基硅烷”是指包含一个、两个、三个或四个键结于一个硅原子的烷氧基的一种硅烷。举例来说，四烷氧基硅烷是指Si(OR)4，其中R为烷基。每个烷基可以相同或不同。“烷基烷氧基硅烷”是指一种烷氧基硅烷，其中一个或多个烷氧基已经被一个烷基置换。因此，一个烷基烷氧基硅烷包含至少一个烷基-Si键。
术语“氟化硅烷”是指一种烷基硅烷，其中一个烷基被一个或多个氟原子取代。
术语“阳离子性或阴离子性硅烷”是指一种烷基硅烷，其中一个烷基进一步被一个具有正(即，阳离子)或负(即，阴离子)电荷的烷基取代基取代，或可以在特定环境中(即，体内)变得带电(即，可电离的)。
术语“硅烷醇”是指一种Si-OH基团。
根据本发明的一些实施例，在此提供了制造共缩合的大分子，如共缩合的二氧化硅大分子的方法。在本发明的一些实施例中，提供了制造共缩合的二氧化硅大分子的方法，这些方法包括通过在一个第一温度(在此也称为“该第一温度”)下组合至少一种反应物与至少一种试剂来形成一种反应混合物，在该第一温度下该至少一种反应物在该至少一种试剂存在下是实质上不起反应的；以及升高该反应混合物的温度到一个第二温度(在此也称为“该第二温度”)，在该第二温度下该至少一种反应物在该至少一种试剂存在下是起反应的。因而，该至少一种反应物在该至少一种试剂存在下的反应产生共缩合的大分子，如共缩合的二氧化硅大分子。共缩合的二氧化硅大分子可以完全是二氧化硅或其中可以包括其他网络形成元素。
反应物和试剂
如上文所描述，反应混合物包括至少一种反应物和至少一种试剂。如在此所使用，术语“反应物”是指在反应期间被消耗的一种化合物，而术语“试剂”是指加入到反应混合物中以促进反应但不被消耗的一种化合物或物质。
可以使用溶胶-凝胶工艺中所采用的任何适合的反应物。该溶胶-凝胶工艺包括两个化学步骤：水解和缩合，一旦引发水解，它们通常就会同时发生。由溶胶-凝胶工艺得到的产品可以包括生物活性玻璃和其他有机-无机特种材料。在本发明的一些实施例中，该至少一种反应物是一种单体、金属或半金属的醇盐前体M(OR)n，其中M为网络形成元素，如Si、Ge、Ti、Zr、Al、B等，R为一种有机基团，如烷基，并且n典型地为1、2、3或4。
在本发明的一些实施例中，该至少一种反应物包括一种硅烷单体。可以使用任何适合的硅烷单体。举例来说，在一些实施例中，该硅烷可以是一种无机硅烷，并且在一些实施例中，该硅烷是一种有机硅烷。此外，在一些实施例中，可以使用无机和/或有机硅烷的混合物。然而，在一些实施例中，该硅烷单体可以包括烷氧基硅烷，如具有式Si(OR)4的四烷氧基硅烷，其中R为一种烷基。该R基团可以相同或不同。在一些实施例中，该四烷氧基硅烷被选为正硅酸四甲酯(TMOS)或正硅酸四乙酯(TEOS)。在一些实施例中，该硅烷单体可以包括氨基烷氧基硅烷。在一些实施例中，该氨基烷氧基硅烷具有下式：R″-(NH-R′)n-Si(OR)3，其中R为烷基，R′为亚烷基、支链亚烷基或亚芳烷基，n为1或2，并且R″是选自下组，该组由以下各项组成：烷基、环烷基、芳基以及烷基胺。
在一些实施例中，该氨基烷氧基硅烷可以选自N-(6-氨基己基)氨基丙基三甲氧基硅烷(AHAP3)；N-(2-氨基乙基)-3-氨基丙基三甲氧基硅烷(AEAP3)；(3-三甲氧基硅烷基丙基)二亚乙基三胺(DET3)；(氨基乙基氨基甲基)苯乙基三甲氧基硅烷(AEMP3)；[3-(甲基氨基)丙基]三甲氧基硅烷(MAP3)；N-丁基氨基-丙基三甲氧基硅烷(n-BAP3)；叔丁基氨基-丙基三甲氧基硅烷(t-BAP3)；N-乙基氨基异丁基三甲氧基硅烷(EAiB3)；N-苯基氨基-丙基三甲氧基硅烷(PAP3)；以及N-环己基氨基丙基三甲氧基硅烷(cHAP3)。
在一些实施例中，该氨基烷氧基硅烷具有下式：NH[R′-Si(OR)3]2，其中R为烷基并且R′为亚烷基。在一些实施例中，该氨基烷氧基硅烷可以选自双(3-三乙氧基硅烷基丙基)胺、双[3-(三甲氧基硅烷基)丙基]胺以及双[(3-三甲氧基硅烷基)丙基]乙二胺。
在本发明的一些实施例中，氧化氮供体可以通过一种预加载方法由氨基烷氧基硅烷形成，并且共缩合的硅氧烷网络可以由一种硅烷混合物的缩合而合成，该硅烷混合物包括一种烷氧基硅烷和该氨基烷氧基硅烷，从而形成一种经过氧化氮供体改性的共缩合的硅氧烷网络。如在此所使用，该“预加载方法”意指氨基烷氧基硅烷在与烷氧基硅烷共缩合之前经过氧化氮“预处理”或“预加载”。在一些实施例中，对氧化氮进行预加载可以通过化学方法来实现。在另一个实施例中，该“预加载”方法可以用于产生经过NO供体更密集地官能化的共缩合的硅氧烷网络和材料。
在一些实施例中，如上文在此所描述，该氨基烷氧基硅烷经过预加载用于NO释放，并且氨基被偶氮烯鎓二醇化物取代。因此，在一些实施例中，该氨基烷氧基硅烷具有下式：R″-N(NONO-X+)-R′-Si(OR)3，其中R为烷基，R′为亚烷基或亚芳烷基，R″为烷基或烷基胺，并且X+为一种选自下组的阳离子，该组由以下各项组成：Na+、K+以及Li+。
在本发明的一些实施例中，该共缩合的硅氧烷网络进一步包含至少一个可交联的官能部分，它具有式(R1)x(R2)ySiR3，其中R1和R2各自独立地为C1-5烷基或C1-5烷氧基，X和Y各自独立地为0、1、2或3，并且X+Y等于3，并且R3为一种可交联的官能团。在另一个实施例中，R1为C1-3烷氧基，并且R2为甲基。在另一个实施例中，R3是选自下组，该组由以下各项组成：丙烯酰基、烷氧基、环氧基、羟基、巯基、氨基、异氰基、羧基、乙烯基以及脲。R3赋予二氧化硅一种另外的功能，由此产生一种多功能装置。然而，在另一个实施例中，该可交联的官能部分是选自下组，该组由以下各项组成：甲基丙烯酰氧基甲基三甲氧基硅烷、甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、甲基丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅烷、3-(丙烯酰氧基丙基)三甲氧基硅烷、N-(3-甲基丙烯酰氧基-2-羟丙基)-3-氨基丙基三乙氧基硅烷、5，6-环氧基己基三乙氧基硅烷、2-(3，4-环氧基环己基)乙基三甲氧基硅烷、3-缩水甘油氧基丙基)三甲氧基硅烷、3-氨基丙基三甲氧基硅烷、3-氨基丙基三乙氧基硅烷、3-异氰酰基丙基三乙氧基硅烷、3-巯基丙基三甲氧基硅烷、巯基丙基三乙氧基硅烷、11-巯基十一烷基三甲氧基硅烷、2-氰基乙基三乙氧基硅烷、脲基丙基三乙氧基硅烷、脲基丙基三甲氧基硅烷、乙烯基甲基二乙氧基硅烷、乙烯基甲基二甲氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三异丙氧基硅烷以及乙烯基三(2-甲氧基乙氧基)硅烷。在一些实施例中，R3可以用于使经过NO供体改性的二氧化硅与聚合物基质或在聚合物基质内交联。
另外的硅烷单体描述于美国公开号2009/0214618、2011年9月15日提交的美国专利申请号13/256，928以及2011年8月24日提交的美国临时申请号61/526，918中。这些参考文献中的每一个的内容通过引用以其全文结合于此。
任何适合的试剂都可以包含在该反应混合物中，包括例如催化剂、溶剂以及其他添加剂。可以使用任何适合的催化剂，包括催化剂的混合物。然而，在一些实施例中，该催化剂包括一种碱性催化剂，如氢氧化铵、二甲胺、二乙胺、或具有式NR1R2R3的其他烷基胺，其中R1、R2、R3各自独立地为氢或C1-5烷基。碱性催化剂的其他实例包括在如乙酸钠、碳酸氢钠等含水醇类溶剂中具有高溶解度的无机盐。该催化剂可以按任何适合的浓度存在于该反应混合物中。然而，在一些实施例中，该催化剂按0.1M到5.0M范围内、在一些实施例中，0.8M到1.2M范围内，并且在一些实施例中，1M-1.1M范围内的浓度存在。
任何适合的溶剂，包括溶剂的混合物，都可以包含在该反应混合物中。溶剂的实例包括丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸乙酯、二甲基异山梨醇、丙二醇、甘油、乙二醇、聚乙二醇、二乙二醇单***或其混合物。在具体实例中，该溶剂包括乙醇和/或异丙醇。
可以加入任何适合的另外的添加剂/试剂，并且这些另外的试剂为本领域的普通技术人员所知。另外的实例可以见于美国公开号2009/0214618中，该公开的内容特此通过引用以其全文结合。
形成反应混合物
该反应混合物是通过在一个第一温度下组合至少一种反应物与至少一种试剂来形成的。可以使用任何适合的形成反应混合物的方法，包括简单地加入这些组分或通过如注射泵的一个装置，由此该组合可以在指定速率下发生。另外，该反应混合物的不同组分可以按任何适合的顺序组合。
在该第一温度下，该至少一种反应物在该至少一种试剂存在下是实质上不起反应的。如在此所使用，术语“实质上不起反应”意指没有发生在视觉上可检测到的反应。在具体实施例中，该第一温度低于-5℃，在一些实施例中低于-10℃，在一些实施例中低于-10℃，在一些实施例中低于-20℃，并且在一些实施例中低于-25℃。
在该第一温度下形成该反应混合物的一个目的是在引发共缩合反应之前允许该至少一种反应物和该至少一种试剂形成一种更均匀的反应混合物。因而，可以在该第一温度下一起加入硅烷单体和/或其他反应物的组合，其条件是当组合多种单体时不发生共缩合反应。该第一温度可以取决于该至少一种反应物和该至少一种试剂的身份和浓度而变化。在一些实施例中，该至少一种反应物和/或该至少一种试剂全部都在该第一温度下加入。然而，在一些实施例中，该至少一种反应物和/或该至少一种试剂中的一些可以在该第二、第三和/或其他温度下加入。
在一些实施例中，该反应混合物可以通过物理方式均化。该反应混合物可以通过任何适合的方法均化，包括经由机械搅拌、均化装置等。在一些实施例中，在升高温度之前该反应混合物经过均化而变得实质上均匀。如在此所使用，术语“实质上均匀”是指一种反应混合物，其中每单位体积混合物的组分的比率在整个混合物中相差不超过30％，在一些实施例中不超过20％，并且在其他实施例中不超过10％、5％或1％。在一些实施例中，该反应混合物在混合/均化的同时维持在该第一温度下。或者，在一些实施例中，可以将温度变为一个不同温度，其中在该反应混合物均化的同时，这些反应物保持实质上不起反应。
升高温度
在某个时间，举例来说，当该反应混合物看起来均匀时，可以升高该反应混合物的温度以开始共缩合反应。反应温度可以升高到任何适合的温度，包括了反应缓慢发生的温度和/或共缩合反应快速发生的温度。在一些实施例中，该反应混合物升高到一个温度，其中共缩合反应在小于5小时内、在一些实施例中在小于3小时内并且在一些实施例中在小于1小时内充分完成。术语“充分完成”意指尽管残余单体可能有剩余，但是该至少一种反应物实质上全部已经反应。在一些实施例中，将该反应混合物加热到高于0℃、在一些实施例中高于5℃并且在一些实施例中高于20℃的一个温度。
在本发明的一些实施例中，方法进一步包括(a)将该反应混合物的反应温度维持在该第二温度；和/或(b)升高该反应混合物的温度到一个第三温度，如不低于该第二温度的一个温度。在一些实施例中，该第三温度低于50℃，并且在一些实施例中低于40℃。在一些实施例中，使该反应混合物的反应温度从该第二温度升高到该第三温度包括以介于每分钟约0.1℃与每分钟10℃之间的一个速率使该第二温度上升到该第三温度。
共缩合的大分子
根据本发明的一些实施例，还提供了通过在此所描述的方法形成的共缩合的大分子，包括共缩合的二氧化硅大分子，如释放NO的共缩合的二氧化硅大分子。在一些情况下，在此所描述的这些方法可以产生出具有改善的化学和物理特性的共缩合的二氧化硅大分子。举例来说，在一些实施例中，共缩合的二氧化硅大分子可以具有改善的尺寸以及组成均一性和均匀性。
举例来说，在一些实施例中，共缩合的二氧化硅大分子可以具有相对窄的粒度分布。另外，已经发现，当不稳定的活性药物实体(例如释放NO的官能团，如偶氮烯鎓二醇化物)负载到一个二氧化硅单体上时，与传统的工艺相比，使用本发明工艺所得到的二氧化硅颗粒可以保留更高的效能和更高的产率。根据本发明的实施例的方法的另外的优点可以包括一个或多个以下优点：可以简化工艺设备；工艺可以在更少的过程控制下更容易地扩大规模；可以降低生产成本；可以减少溶剂浪费；以及可以在更高的沉淀二氧化硅产率和/或更高的矽烷反应物回收率下产生二氧化硅颗粒作为产物。
在一些实施例中，如通过共缩合的二氧化硅产物的质量与硅烷输入材料的质量的比率所测量，共缩合反应的产率高于10％。在一些实施例中，该比率为40％或更高、50％或更高、60％或更高、70％或更高或高于80％。
除产率之外，根据本发明的实施例还可以使产生每单位产物的反应体积减小。举例来说，在使用本发明工艺之前，在20升反应器中进行扩大的典型的碱催化的硅烷共缩合工艺通常每批将产生20-40克。反应体积通常介于每克所产生的产物0.50-1.0升之间，并且所得固体重量回收率小于4％。相比之下，根据本发明的一些实施例的温度控制的共缩合可以扩大到4.5升并且每批产生超过200克的产物。
根据本发明的实施例的方法不仅可以在工艺扩大方面提供更佳的控制和规划，而且这些方法还可以显著地将每单位产物的反应体积缩减到每克所产生的产物0.017-0.021升。因而，可以增加成套制造设施的加工能力，同时可以显著地减少生产成本、废料产生以及环境影响。因此，本发明的一些实施例所提供的每单位沉淀二氧化硅的反应体积小于每克0.5升，在其他实施例中，小于每克0.25升，在一些实施例中，小于每克0.1升，在一些实施例中，小于每克0.05升，并且在一些实施例中，小于每克0.025升。
术语“释放NO的共缩合的二氧化硅大分子”是指一种由单体硅烷组分合成的结构，它产生了具有至少500Da的摩尔质量以及从0.1nm-100μm的范围内的标称直径的一种更大的分子框架，并且可以包含两个或更多个大分子的聚集，由此该大分子结构被一个NO供体基团进一步改性。举例来说，在一些实施例中，该NO供体基团可以包括偶氮烯鎓二醇化物氧化氮官能团。在一些实施例中，该NO供体基团可以包括S-亚硝基硫醇官能团。
在本发明的一些实施例中，释放NO的聚硅氧烷大分子可以呈释放NO的颗粒形式，例如美国公开号2009/0214618、2011年9月15日提交的美国专利申请号13/256,928以及2011年8月24日提交的美国临时申请号61/526,918中所描述的那些。
实例
实例1：合成N-甲基氨基丙基三甲氧基硅烷(MAP3)与四乙氧基硅烷(TEOS)的共缩合的二氧化硅
在一个250ml圆底烧瓶中，将MAP3(1.74g，9.0mmol)与20ml异丙醇混合。将该烧瓶用氮气吹扫，并且然后放在冰/盐浴中以冷却到-5℃，同时磁力搅拌。向该冷混合物中加入TEOS(1.88g，9.0mmol)。在温度稳定之后，加入氢氧化铵溶液(0.3ml，28％)。使均匀的混合物缓慢升温到室温。在室温下10分钟后，固体开始沉淀。保持反应2小时，随后用离心机分离混合物。用20mL无水乙醇洗涤固体两次。使固体在室温下真空干燥过夜。反应产生2.0g灰白色的二氧化硅颗粒。
实例2：在实验室规模下合成N-甲基氨基丙基三甲氧基硅烷-偶氮烯鎓二醇化物(MAP3-NO)与TEOS的共缩合的二氧化硅
这个反应中的两个反应器都经过氮气吹扫。在一个2升圆底烧瓶中，在干冰浴中使500ml的甲基氨基丙基三甲氧基硅烷NONO钠盐(0.31mol总硅烷)的MeOH溶液冷却到-15℃。将乙醇(1000mL)加入到混合物中。等待直到温度稳定达到-15℃，加入四乙氧基硅烷(65.1g，0.31mol)。在温度稳定之后，加入DI水(25g，1.39mol)。使氢氧化铵水溶液(120ml，28％)预冷却到-15℃并且加入到混合物中。在这个时候，混合物是均匀的澄清溶液。在机械搅拌下将内含物转移到一个2升夹套反应器中。夹套温度设定在14℃下。混合物的温度在约15分钟内上升到14℃的平衡温度。搅拌速度控制在800RPM以上。在稳定的温度下10-20分钟后，固体开始沉淀。保持反应3小时，随后使用细玻璃纤维滤纸，用被氮气保护的过滤装置分离混合物。用300mL无水乙醇洗涤湿滤饼两次。将固体用氮气风干一小时，随后转移到一个盘式干燥机上。湿滤饼重122.40g，并且在室温下真空干燥过夜。反应产生73.3g经过偶氮烯鎓二醇化物官能化的共缩合的二氧化硅大分子。
实例3：在制造规模下合成N-甲基氨基丙基三甲氧基硅烷-偶氮烯鎓二醇化物(MAP3-NO)与TEOS的共缩合的二氧化硅。
20升夹套反应器配备有一个空气发动机、氮气入口以及一个循环机。将乙醇(6240g)分配到该反应器中。将搅动机空气压力开启到至少60psig。经过至少60分钟使反应器冷却到-13℃。一旦内部温度达到目标值，就加载3645g的甲基氨基丙基三甲氧基硅烷NONO钠盐(2.62mol总硅烷)的MeOH溶液。使夹套温度保持在-13℃到-15℃。加载水(去离子，202g，11.2mol)，之后加入四乙氧基硅烷(545g，2.62mol)。在温度稳定到-13℃之后，将预冷却的氢氧化铵水溶液(920g，28％)加入到混合物中。在这个时候，混合物是均匀的澄清溶液。等待直到开始显示出成核现象，再维持5-20分钟，以每分钟2℃的速度将夹套温度设定到10℃。保持反应至少2小时，但不超过3小时。接着排出浆料并且使用细玻璃纤维滤纸，用被氮气保护的过滤装置过滤。用1000mL无水乙醇洗涤湿滤饼两次。将固体用氮气风干一小时，随后转移到一个盘式干燥机上。湿滤饼重1100g，并且在室温下真空干燥过夜。反应产生650g经过偶氮烯鎓二醇化物官能化的共缩合的二氧化硅大分子。
在此所阐述的多个发明的许多修改和其他实施例将被这些发明所属领域的普通技术人员想到，这些技术人员具有上述说明以及相关图式中所呈现的传授内容的权益。因此，应当理解的是，这些发明并不限于所披露的具体实施例并且多个修改和其他实施例打算包括在所附权利要求书的范围内。尽管在此采用具体的条目，但是它们仅仅是以一般性和描述性的意义使用，并且不是出于限制性的目的。

Claims (20)

1.制造释放NO的共缩合的二氧化硅大分子的方法，包括：
通过在一个第一温度下组合至少一种反应物与至少一种试剂来形成一种反应混合物，在该第一温度下该至少一种反应物在该至少一种试剂存在下是实质上不起反应的；以及
升高该反应混合物的温度到一个第二温度，在该第二温度下该至少一种反应物在该至少一种试剂存在下是起反应的，
升高该反应混合物的温度到一个第三温度，该第三温度不低于该第二温度，并且低于40℃，其中升高该反应混合物的反应温度到该第三温度包括以介于每分钟0.1℃每分钟10℃间的一个速率使该第二温度上升到该第三温度，
其中该至少一种反应物在该至少一种试剂存在下的反应产生释放NO的共缩合的二氧化硅大分子。
2.如权利要求1所述的方法，其中该至少一种反应物包括至少一种硅烷单体。
3.      如权利要求2所述的方法，其中该至少一种反应物包括至少两种硅烷单体。
4.       如权利要求1所述的方法，其中该至少一种试剂包括一种碱。
5.       如权利要求4所述的方法，其中该碱包括氢氧化铵。
6.      如权利要求1所述的方法，其中该至少一种试剂包括一种溶剂。
7.       如权利要求6所述的方法，其中该溶剂包括一种醇。
8.      如权利要求1所述的方法，其中该至少一种反应物包括至少两种硅烷单体并且该至少一种试剂包括一种溶剂和一种碱。
9.      如权利要求8所述的方法，其中该至少两种硅烷单体中的一种第一单体包括一种无机硅烷单体并且该至少两种硅烷单体中的一种第二单体包括一种有机硅烷单体。
10.    如权利要求9所述的方法，其中该无机硅烷单体包括四乙氧基硅烷并且该有机硅烷单体包括偶氮烯鎓二醇化-N-甲基(氨基丙基)三甲氧基硅烷。
11.     如权利要求2所述的方法，其中该至少一种硅烷单体包括一种偶氮烯鎓二醇化氨基硅烷。
12.     如权利要求1所述的方法，其中该第一温度低于-5℃。
13.     如权利要求1所述的方法，其中该第一温度低于-10℃。
14.    如权利要求1所述的方法，其中该第二温度高于0℃。
15.     如权利要求1所述的方法，其中该第二温度高于5℃。
16.     如权利要求1所述的方法，进一步包括在升高该反应混合物的温度之前增加该反应混合物的均一性。
17.     如权利要求16所述的方法，其中该增加该反应混合物的均一性包括搅拌、混合、机械搅动、高剪切均化和/或超声波中的至少一种。
18.     如权利要求1所述的方法，其中这些共缩合的二氧化硅大分子包括纳米颗粒和/或微米颗粒。
19.     如权利要求1所述的方法，其中该方法使每0.5升反应混合物提供大于一克的共缩合的二氧化硅。
20.     如权利要求1所述的方法，其中该方法提供高于10%的共缩合的二氧化硅大分子的产率。
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