JP7090549B2 - 炎症のための治療用組成物およびその治療方法 - Google Patents
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Description
本出願は、それぞれの開示が引用によりその全体が本明細書の一部をなすものとする、2016年3月2日に出願された米国特許仮出願第62/302,495号、2016年3月4日に出願された米国特許仮出願第62/303,777号、2016年11月15日に出願された米国特許仮出願第62/422,294号、および2017年1月4日に出願された米国特許仮出願第62/442,184号の利益を主張する。
MAP3を含む一酸化窒素放出性高分子化合物(Nitricil(商標)のNVN1)を、それらの開示が、引用することによりその全体が本明細書の一部をなすものとする、米国特許出願公開第2009/0214618号および「Temperature Controlled Sol-Gel Co-Condensation」と題する2012年1月20日出願の国際特許出願第PCT/US12/22048に記載されている通りに製造した。生成する巨大分子粒子をボールミリングにかけて、8から10μmの平均粒径を用意して活性医薬成分(API)を供給した。
22±2gの重量のBALB/c由来の雄マウスが、BioLasco Taiwanにより提供された(Charles River Laboratories Technology Licenseeに基づく)。動物を、実験を通じて清潔な領域の下で個別換気型ケージラック(Individually Ventilated Cages Rack)(IVC Racks、36 Mini Isolatorシステム)の中に収容した。5匹ずつのマウスを、オートクレーブによって滅菌した動物用ケージ(cmで、長さ26.7×幅20.7×高さ14.0)の中で飼育し、12時間の明/暗サイクルを伴って制御された温度(20~24℃)および湿度中(50%~80%)で維持した。動物を、滅菌した標準的な実験室用固形飼料[MF-18(Oriental Yeast Co.、Ltd.日本)]および無菌水道水を随意に自由に利用できるようにした。本作業のすべての態様、すなわち動物の収容、実験および処分は、the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals(National Academy Press、Washington、D.C.、2010)に全般的に従って行った。
1.ほぼ23~225rpmの速度範囲で駆動する三枚羽根型アンカー撹拌器(Three-Wing Anchor Agitator)。アンカーは三角形断面を有するように設計されているとともに、混合缶の側壁および底部をふき取るための固定式テフロン(登録商標)製スクレーパーを備えている。
2.高速ディスペンサー(High-Speed Disperser)、2インチ径ブレード、ほぼ1,000~10,000rpmの速度範囲で駆動する。
4つの軟膏バッチを製造して、材料添加の順序、ならびに、適切な調合速度(アンカー撹拌器および高速ディスペンサー)、および小規模プロセス向けの調合時間を決定した。開発用バッチ製剤の概要を表5に提供し、製造のプロセスフロー図を図2に提供する。
Nitricil(商標)軟膏をBALB/cマウスにおいて評価して、in vivoでのNitricil(商標)軟膏の潜在的な抗炎症特性を決定した。22±2gの重量のBALB/c由来の雄マウスが、BioLasco Taiwanにより提供された(Charles River Laboratories Technology Licenseeに基づく)。動物を、実験を通じて清潔な領域の下で個別換気型ケージラック(IVC Racks、36 Mini Isolatorシステム)の中に収容した。5匹ずつのマウスを、オートクレーブによって滅菌した動物用ケージ(cmで、長さ26.7×幅20.7×高さ14.0)の中で飼育し、12時間の明/暗サイクルを伴って制御された温度(20~24℃)および湿度中(50%~80%)で維持した。動物を、滅菌した標準的な実験室用固形飼料[MF-18(Oriental Yeast Co.、Ltd.日本)]および無菌水道水を随意に自由に利用できるようにした。本作業のすべての態様、すなわち動物の収容、実験および処分は、the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals(National Academy Press、Washington、D.C.、2011)に全般的に従って行った。
ブタの部分層(Partial-Thickness)創傷モデルにおける創傷治癒研究
実施例8に記載のTO-007軟膏製剤などの、Nitricil(商標)のNVN1軟膏を使用して、部分層創傷をブタモデルにおいて処置した。部分層創傷を、以下の製剤によって処置した。すなわち、0.1%、0.5%、1%、もしくは4%のNitricil(商標)のNVN1を含有する軟膏製剤、媒体軟膏、陽性対照としての標準的な密封用(occlusion)のテガダーム、または、陰性対照として大気暴露で放置したもの。
BALB/cマウスでのオキサゾロン誘導性耳介腫脹:
BALB/cマウスを、腹部へのオキサゾロン曝露で感作させ、続いて、右耳へのオキサゾロン適用で感作誘発する(感作後7日目)。抗炎症性被験物質を、オキサゾロン感作誘発の30分前およびその15分後に両耳に適用する。次いで、抗炎症性被験物質の効果を、耳介腫脹の量を測定することにより評価するが、これは、研究媒体と比較した百分率として報告されている。一酸化窒素の徐放の効果に対比する速放の効果を評価するために、ならびに、製剤組成物をスクリーニングするために、研究を行った。まとめると、このような研究の結果によって、混合組成物としての、Nitricil(商標)のNVN4を介する一酸化窒素の徐放により、最大の抗炎症有効性が得られることが、実証された(図6)。
IL-23誘導性乾癬様マウスモデル:
乾癬様炎症状態を再現するとされるIL-23誘発性乾癬様マウスモデルを使用した。マウスは、12日の時間経過にわたって、炎症サイトカインIL-23の耳への皮内注射を隔日で受けた。被験物質を、同じ12日の時間経過にわたって、1日1回局所的に適用した。次いで、抗炎症性被験物質の効果を耳介腫脹の量を測定することにより評価したが、この量は、試験媒体と比較した百分率として報告されている。処置の終了時に、組織診およびサイトカイン分析の両方向けに耳試料を得た。
ヒトの正常な皮膚生検標本におけるLPS誘導性サイトカイン放出のアッセイ:
本研究によって、外科的***縮小、再建術または腹壁形成術を受けている健常な患者から得られた健常者の正常な皮膚からのLPS刺激性サイトカイン放出に対する被験物質製剤の効果を評価する。生検パンチを使用して全厚8mmの生検標本を得る。生検試料を調製し、LPS感作誘発の前に24時間休止させる。次いで、生検試料を、大腸菌(Escherichia coli)由来のLPS1μg/mLの最終濃度で感作誘発する。次いで、被験物質製剤を生検標本の表皮表面に局所適用し、生検標本と接触させて24時間維持する。24時間の被験物質曝露後、培地を各ウェルから採取する。培養培地試料を、マルチプレックスELISAによりIL-6、IL-8、IL-10、IL-12p40、IL-1βおよびTNF-αについて分析する。試料を2回繰り返しで分析し、平均値をさらなる解析に利用する。未処置対照、プラセボクリーム、および陽性対照(0.1%トリアムシノロン)と対比させたNitricil(商標)被験物質処置の効果を解析する。
ブタの部分層創傷モデルにおけるアトピー性皮膚炎(AD)特異的メチシリン耐性黄色ブドウ球菌分離株の細菌数の低減:
本研究によって、易感染性の感染皮膚への局所処置による、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)の微生物負荷を低減させる、Nitricil(商標)のNVN4クリーム製剤の能力にアクセスするが、このクリーム製剤は、表11に提供のNitricil(商標)のNVN4軟膏(例えば、表12の20%Nitricil(商標)のNVN4軟膏)を、表13に提供のヒドロゲルと混合して含む。本研究に利用されているMRSAの分離株は、アトピー性皮膚炎患者の炎症性フレアから分離したものである。AD患者の皮膚は易感染性であるので、ブタの部分層創傷モデルが、AD患者における炎症性フレアの場合に観察されるものなど、高黄色ブドウ球菌負荷で損傷した表皮バリアを模倣するのに利用される。動物は、測定して10mm×7mm×0.5mmの創傷を作り出すために、特殊な電気ケラトームを使用して部分層創傷を受ける。創傷直後に、すべての創傷にAD特異的MRSA単離株を接種し、ポリウレタンフィルムドレッシング材で覆う。バイオフィルムを、局所的処置の適用前、48時間の間に確立させる。48時間後、3つの創傷を回収してベースラインの細菌数を確立する。1日1回の局所処置適用を2日目に開始し、各創傷を十分な被験物質(約300mg)で処置して、創傷領域および周囲の非創傷皮膚を覆い、次いで密封ドレッシング材で覆う。定量的細菌学的検査を、Nitricil(商標)のNVN4クリームで処置して2日後(4日目)および5日後(7日目)に評価する。統計量を得るために、さらに、処置群間の1のまたは2対数差分について統計的評価を行うことを可能にするために、3匹のブタを利用する。3匹のブタのうち2匹(ブタ#1およびブタ#2)の平均結果を図8にまとめる。
ヒトの正常な皮膚生検標本におけるIL-17誘導性サイトカインのアッセイ:
実施例13で上記のLPS誘導性サイトカイン放出のアッセイと同様の方法で、全層皮膚生検標本を健常なヒトの皮膚から得る。Th17/IL-17経路を刺激するために、皮膚生検標本を独自のサイトカインカクテルで48時間処置する。サイトカインカクテルのインキュベーション時間の終了時に、IL-17サイトカイン放出の強力な誘導が観察される。加えて、重要なIL-17経路遺伝子の発現は上方制御され、これには、IL-17a、IL-17f、およびIL-22が含まれる。さらに、その他の重要なサイトカインの分泌が観察される(TNF-α、GM-CSFおよびIFN-γ)。このモデルにおいて、普通の乾癬治療カルシポトリオールは、ビタミンDアナログであるが、IL-17分泌の部分的阻害によって立証されるように、IL-17a経路を部分的に阻害する。いかなる特定の理論に拘束されることを望むものではないが、このin vitroモデルで有効性を示す製剤は、乾癬の病因にとって重要なTh17/IL-17経路に影響を及ぼすことができる。
乾癬の皮膚生検標本におけるサイトカインのアッセイ:
このモデルでは、有資格臨床医による重症度の尋常性乾癬と診断された患者を研究のために募集する。各患者から、4つのプラーク生検標本および1つの非プラーク対照生検標本を得る。患者から取り出した後、生検標本(直径2mm)を72時間(+一晩の休息期間)培養する。この72時間の培養の間に、生検標本を被験物質製剤で局所的に処置することができる。曝露後、重要なサイトカインのレベルを、ELISAによって得ることができる(IL-10、IL-17、IL-22、およびIFN-γ)。非プラーク生検標本では、これらのサイトカインのレベルは定量限界を下回る。しかし、プラーク生検標本は定量可能なサイトカインレベルを有し、いかなる特定の理論に拘束されることを望むものではないが、被験物質の曝露後にそれらは低減し、このことによって、局所処置の有効性を示すことができる。
イミキモド誘導性乾癬様マウスモデル:
イミキモド(IMQ)は、トール様受容体TLR7/TLR8と、生殖器疣贅、表在性扁平型基底細胞上皮腫、および日光角化症の局所処置に使用される市販の強力な免疫活性化因子との両方のリガンドである。イミキモドの局所適用は、局所処置領域および遠位部位の両方で乾癬を悪化させる。IMQ誘導性乾癬様式は、ヒトの尋常性乾癬の臨床的に適切なモデルとして認識されている。ヒトの乾癬と同様に、IL-23/IL-17軸が、マウスにおけるIMQ誘導性乾癬において中心的な役割を果たしている。マウスの耳および毛のない背中にIMQを適用すると、局所投与の5日以内に乾癬様病変が発生する。これにより、様々な細胞(T細胞、樹状細胞、マクロファージ)の流入ならびに表皮肥厚が生じる。このモデルでは、IMQクリームを、剃毛した背中と右の耳に10日間連続して毎日適用する。被験物質も、この時間経過にわたって毎日局所的に適用する。右耳の厚さを0、ベースラインで、5日目、8日目および10日目にノギスにて測定する。また、紅斑のスコアとプラークのスコア(両方とも0~4のスケールで;0=正常および4=重症)の合計によって決定される乾癬疾患の重症度スコアについて、すべての動物をその背中で評価する。また、動物の背中からの皮膚を最終的に採取することができ(10日目)、表皮の変化に関する皮膚の組織学的分析(H&E染色)を0~4のスケールで評点する。病変の程度、角化過多症の重症度、膿疱の数および大きさ、表皮肥厚の高さ、および真皮および軟部組織における炎症の程度を含むパラメーターに基づく、全体的な病変の重症度に関する主観的評価が、スコアである。最終的には、IL-22、IL-17a、IL-17f、TNF-α、IL-33、およびIL-1βのmRNA分析用に、3日目に終了とする動物から組織を採取することができる。こういったモデルを利用して、肉眼的検査、定性的な組織病理診、およびサイトカインmRNA発現によって、in vivoで疾患重症度を評価することができる。
Nitricil(商標)製剤を、上の例の1つまたは複数において使用するために開発する。例えば、軟膏が、下に、表11および表12に提供の組成を有してもよく、ヒドロゲルは、下に、表13に提供の組成を有してもよい。ヒドロゲルは、4.5~5.3の範囲のpHを有してもよい。
オキサゾロン誘導性遅延型過敏症BALB/cマウスモデルを使用して、抗炎症活性を評価した。感作されたマウスは、アトピー性皮膚炎患者が経験する強度の掻痒を模倣すると考えられる、掻痒行動の増加を示す。オキサゾロンによって誘導されるアレルギー性接触皮膚炎によって、アトピー性皮膚炎の慢性期をモデル化することを狙いとする免疫応答が生じる。
実施例17に記載のイミキモド誘導性乾癬様ネズミモデルを使用して、ヒドロゲルとNO放出性化合物を含む軟膏とを含有するNO放出性混合物の効果を評価した。
イミキモドを局所適用すると、局所処置された領域および遠位部位の両方で乾癬が悪化する。IMQ誘導性乾癬モデルは、ヒトプラーク型乾癬の臨床的に適切なモデルとして認識されている。ヒト乾癬と同様に、IL-23/IL-17軸は、マウスのIMQ誘導性乾癬において重要な役割を果たしている。マウスの耳および毛のない背中にIMQを適用すると、局所投与の5日以内に乾癬様病変が発生する。これにより、様々な細胞(T細胞、樹状細胞、マクロファージ)の流入ならびに表皮過形成が生じる。
SB414クリームを、アトピー性皮膚炎(AD)病変の成分をプローブする2つのin vivoモデルで試験した。ADの複雑な病因には、皮膚バリア機能の欠陥、環境誘発に対する皮膚過敏症、ならびに全身および局所免疫応答の両方が関与している。肉眼的抗炎症活性を評価するために、耳介腫脹を、実施例2および4に記載の通り、接触過敏症のオキサゾロン誘導性マウスモデルにおいて定量化した。単回の局所処置後、用量依存効果が観察され、最高用量の6%SB414クリームを使用すると、未処置動物と比較して、耳介腫脹において統計学的に有意な(SS)76%の低減がもたらされ、これは、0.05%ベタメタゾンクリームで得られた80%の低減と比べて遜色がなかった。
混合被験物質のpHを1時間および24時間で試験し、これらの2つの時点でのpHを表18に提供する。混合被験物質は、表14に提供のヒドロゲルからなっていたが、このヒドロゲルは、表15に提供の軟膏組成物の内の1つと、または20%Nitricil(商標)のNVN1軟膏(表19)と1:1の比率で調合されていた。各混合物のpHを、約1グラムの軟膏を容器に秤量し、約1グラムのヒドロゲルを加えることによって決定した。次いで、混合体をスパチュラで約30秒間調合する。容器をスクリュー上蓋で覆い、スクリュー上蓋を約1/4ターン緩めて、インキュベーション時のガス発生を可能とする。所定の時点(一般にt=調合後1時間およびt=調合後24時間)に、フラットエンドpHプローブおよび相応する測定器を使用して混合物のpHを測定する。混合物内の3つの異なる位置をpH値について読み取り、この3回繰り返しの値を平均して当該時点のpH値を決定する。
1:1の比率でヒドロゲル(表14)と混合した場合の3つの製剤(表20)について、一酸化窒素放出を評価した。3つの異なる混合物について経時的な瞬時NO放出を図15に示し、3つの異なる混合物について累積NO放出を図16に示す。3つの異なる混合物について、Cmax、Tmaxおよび様々な時点での総NOの量を表21に提供する。
[実施態様項1]
対象において皮膚、粘膜、および/または眼の炎症状態を治療する方法であって、ジアゼニウムジオレート官能基を含む少なくとも1つの一酸化窒素放出性化合物を含む一酸化窒素放出性医薬組成物を、前記皮膚、粘膜、および/または眼の炎症状態を治療するのに有効量で、前記対象の皮膚、粘膜、および/または眼に局所的に投与することを含む、方法。
[実施態様項2]
前記一酸化窒素放出性化合物が、NO放出性の共縮合シリカ粒子を含む、実施態様項1に記載の方法。
[実施態様項3]
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、2種以上の活性医薬成分を含む、実施態様項1または2に記載の方法。
[実施態様項4]
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、前記対象の皮膚、粘膜、および/または目において炎症細胞を減少させるのに有効な量で局所的に投与される、実施態様項1から3のいずれか1項に記載の方法。
[実施態様項5]
前記炎症細胞が、白血球、リンパ球、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞、抗原提示細胞、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施態様項4に記載の方法。
[実施態様項6]
前記白血球が、好中球、好塩基球、肥満細胞、好酸球、単球、マクロファージ、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施態様項5に記載の方法。
[実施態様項7]
前記リンパ球が、Bリンパ球、Tリンパ球、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施態様項5に記載の方法。
[実施態様項8]
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、前記対象の皮膚、粘膜、および/または眼の内皮細胞に一酸化窒素を送達するように構成および/または製剤化される、実施態様項1から7のいずれか1項に記載の方法。
[実施態様項9]
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、TNFα、IL-1、IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-17、IL-17a、IL-17f、IL-22、IL-23、IL-12/IL-23p40、KC/Gro、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される少なくとも1つのサイトカインを調節および/または阻害するのに有効な量で、局所的に投与される、実施態様項1から8のいずれか1項に記載の方法。
[実施態様項10]
前記炎症状態が、炎症性皮膚状態であり、酒さ、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、薬疹、乾癬、脂漏性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、手または足の慢性皮膚炎、全身性剥脱性皮膚炎、鬱滞性皮膚炎、新生児皮膚炎、小児皮膚炎、限局性掻爬皮膚炎、毒性/刺激性接触湿疹、アレルギー性接触湿疹、タイプIまたはタイプIV光アレルギー性接触湿疹、接触蕁麻疹、特発性蕁麻疹、汗疱様湿疹、年齢によるしわ、日光損傷の掻痒、尋常性乾癬、剥離性湿疹、膿疱性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、光線性皮膚疾患、急性および慢性放射線皮膚炎(UVおよび電離放射線療法)、慢性光線性皮膚炎、日光蕁麻疹、多形性光皮膚炎、痒疹(ストロフルス、丘疹性蕁麻疹)、亜急性、慢性、尋常性ざ瘡、面皰、丘疹、膿疱、結節を有する若年性および成人性ざ瘡(すなわち、結節性、嚢腫結節型ざ瘡)、集簇性ざ瘡(特別な形態:化膿性汗腺炎)、電撃性ざ瘡、アクネテトラド(acne tetrad)、新生児ざ瘡、老人性ざ瘡、機械的ざ瘡形態(引掻きニキビ)、化粧剤性ざ瘡、重複感染性ざ瘡(ブドウ球菌(Staphylococci))を伴う毛包炎、職業関連型のざ瘡(例えば、塩素性ざ瘡)、褥瘡性、潰瘍性下腿、不完全な機能が低下した皮膚、局所掻爬皮膚炎鼻瘤、魚鱗癬、乾皮症、口囲皮膚炎、自己免疫障害、ならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施態様項1から9のいずれか1項に記載の方法。
[実施態様項11]
前記炎症状態が、前記対象の前記皮膚、粘膜、および/または眼における感染症である、実施態様項1から10のいずれか1項に記載の方法。
[実施態様項12]
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、前記対象においてIL-17A、IL-17F、および/またはIL-1βの量を低減させる(例えば、これらの活性化を阻害および/またはこれらの産生を低減させる)のに有効な量で局所的に投与される、実施態様項1から11のいずれか1項に記載の方法。
[実施態様項13]
IL-17A、IL-17F、および/またはIL-1βの量が、本発明の方法が無い場合の前記対象のIL-17A、IL-17F、および/またはIL-1βの量と比較して、前記対象において少なくとも約40%低減する、実施態様項1から12のいずれか1項に記載の方法。
[実施態様項14]
IL-17A、IL-17F、および/またはIL-1βの量が、前記対象の皮膚において局所的に低減する、実施態様項1から13のいずれか1項に記載の方法。
[実施態様項15]
前記一酸化窒素放出性医薬組成物の局所投与によって、一酸化窒素の投与による全身性の作用が生じない、実施態様項1から14のいずれか1項に記載の方法。
[実施態様項16]
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、第1の組成物と第2の組成物とを混合して含み、
前記第1の組成物が、
前記ジアゼニウムジオレート官能基を含む前記少なくとも1つの一酸化窒素放出性化合物と、
前記第1の組成物の約60重量%から約90重量%の濃度で前記第1の組成物中に存在する第1の疎水性基剤と、
前記第1の組成物の約2重量%から約15重量%の濃度で前記第1の組成物中に存在する第2の疎水性基剤と、
前記第1の組成物の約1重量%から約10重量%の濃度で前記第1の組成物中に存在する両親媒性化合物と、
前記第1の組成物の約1重量%から約15重量%の濃度で前記第1の組成物中に存在する乳化剤と
を含み、
前記第2の組成物が、
前記第2の組成物の約1重量%から約約90重量%の濃度で、場合により前記第2の組成物の約10重量%から約約90重量%の濃度で、前記第2の組成物中に存在する緩衝剤と、
前記第2の組成物の約0.5重量%から約5重量%の濃度で前記第2の組成物中に存在するポリマーと、
前記第2の組成物の約2重量%から約20重量%の濃度で前記第2の組成物中に存在する多価アルコールと
を含む、実施態様項1から15のいずれか1項に記載の方法。
[実施態様項17]
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、第1の組成物と第2の組成物とを混合して含み、
前記第1の組成物が、
前記ジアゼニウムジオレート官能基を含む前記少なくとも1つの一酸化窒素放出性化合物と、
前記第1の組成物の約50重量%~約95重量%の量の疎水性基剤と、
前記第1の組成物の約1重量%~約20重量%の量の両親媒性化合物と、
前記第1の組成物の約1重量%~約20重量%の量の乳化剤と
を含み、
前記第2の組成物が、
前記第2の組成物の約50重量%~約約95重量%の量の水と、
前記第2の組成物の約1重量%~約20重量%の量の緩衝剤と、
前記第2の組成物の約0.5重量%~約5重量%の量のポリマーと、
前記第2の組成物の約1重量%~約20重量%の量の多価アルコールと
を含む、実施態様項1から15のいずれか1項に記載の方法。
[実施態様項18]
前記疎水性基剤が、鉱物油とポリエチレンとの組合せであり、前記両親媒性化合物が、PEG-6-カプリル酸/カプリン酸グリセリドであり、前記乳化剤が、セチルアルコールである、実施態様項17に記載の方法。
[実施態様項19]
前記疎水性基剤が、鉱物油とポリエチレンとの組合せであり、前記両親媒性化合物が、PEG-6-カプリル酸/カプリン酸グリセリドであり、前記乳化剤が、グリセロールモノステアレートである、実施態様項17に記載の方法。
[実施態様項20]
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、第1の組成物と第2の組成物とを混合して含み、
前記第1の組成物が、
前記ジアゼニウムジオレート官能基を含む前記少なくとも1つの一酸化窒素放出性化合物と、
前記第1の組成物の約50重量%~約95重量%の量の疎水性基剤と、
前記第1の組成物の約1重量%~約20重量%の量の両親媒性化合物と、
前記第1の組成物の約1重量%~約20重量%の量のケイ素含有化合物と
を含み、
前記第2の組成物が、
前記第2の組成物の約50重量%~約約95重量%の量の水と、
前記第2の組成物の約1重量%~約20重量%の量の緩衝剤と、
前記第2の組成物の約0.5重量%~約5重量%の量のポリマーと、
前記第2の組成物の約1重量%~約20重量%の量の多価アルコールと
を含む、実施態様項1から15のいずれか1項に記載の方法。
[実施態様項21]
前記疎水性基剤が、鉱物油およびポリエチレンの組合せであり、前記両親媒性化合物が、PEG-6-カプリル酸/カプリン酸グリセリドであり、前記ケイ素含有化合物が、シクロメチコンである、実施態様項20に記載の方法。
[実施態様項22]
前記第1の組成物が、前記第1の組成物の約1重量%~約30重量%の量で存在するシリコーンエラストマー(例えば、ST-Elastomer 10)をさらに含む、実施態様項20または21に記載の方法。
[実施態様項23]
前記ジアゼニウムジオラート官能基を含む少なくとも1つの一酸化窒素放出性化合物が、前記第1の組成物の約0.1重量%~約30重量%の量で前記第1の組成物中に存在する、実施態様項1から22のいずれか1項に記載の方法。
[実施態様項24]
前記ポリマーが、カルボキシメチルセルロースまたはその塩であり、前記多価アルコールが、グリセリンである、実施態様項15から23のいずれか1項に記載の方法。
[実施態様項25]
前記緩衝剤が、酢酸および酢酸塩(例えば、酢酸ナトリウム)である、実施態様項15から24のいずれか1項に記載の方法。
[実施態様項26]
前記第2の組成物が、保存剤をさらに含み、場合により前記保存剤が、前記第2の組成物の約0.01重量%~約1重量%の量で前記第2の組成物中に存在する、実施態様項15から25のいずれか1項に記載の方法。
[実施態様項27]
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、in vitroで測定して、約7未満のpHを有し、場合により前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、約4~約7または約4~約6の範囲のpHを有する、実施態様項1から27のいずれか1項に記載の方法。
[実施態様項28]
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、投与されて(例えば、組成物が形成されて)約1時間後および/または約24時間後で、in vitroで測定して、4.5から6.5または4.5から5.5の範囲のpHを有する、実施態様項1から27のいずれか1項に記載の方法。
[実施態様項29]
投与されて約1時間後のpHと投与されて約24時間後のpHの差が、±0.2未満である、実施態様項1から28のいずれか1項に記載の方法。
[実施態様項30]
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、組成物が投与されて約1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10日後に、細菌数(例えば、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)細菌数)の少なくとも2対数減少を提供するのに十分な量で投与される、実施態様項1から29のいずれか1項に記載の方法。
[実施態様項31]
前記一酸化窒素放出性医薬組成物および/またはおよび/または前記第2の組成物が、in vitroで測定して、約4.0~約4.5または約4.0~約5.0の範囲のpHを有する、実施態様項1から30のいずれか1項に記載の方法。
[実施態様項32]
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、1日1回で投与される、実施態様項1から31のいずれか1項に記載の方法。
[実施態様項33]
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、1日2回で投与される、実施態様項1から32のいずれか1項に記載の方法。
[実施態様項34]
第1の組成物と第2の組成物とを混合して含む一酸化窒素放出性医薬組成物であって、
前記第1の組成物が、
ジアゼニウムジオレート官能基を含む少なくとも1つの一酸化窒素放出性化合物と、
前記第1の組成物の約50重量%~約95重量%の量の疎水性基剤と、
前記第1の組成物の約1重量%~約20重量%の量の両親媒性化合物と、
前記第1の組成物の約1重量%~約20重量%の量の乳化剤と
を含み、
前記第2の組成物が、
前記第2の組成物の約50重量%~約約95重量%の量の水と、
前記第2の組成物の約1重量%~約20重量%の量の緩衝剤と、
前記第2の組成物の約0.5重量%~約5重量%の量のポリマーと、
前記第2の組成物の約1重量%~約20重量%の量の多価アルコールと
を含む、一酸化窒素放出性医薬組成物。
[実施態様項35]
前記疎水性基剤が、鉱物油とポリエチレンとの組合せであり、前記両親媒性化合物が、PEG-6-カプリル酸/カプリン酸グリセリドであり、前記乳化剤が、セチルアルコールである、実施態様項34に記載の組成物。
[実施態様項36]
前記疎水性基剤が、鉱物油とポリエチレンとの組合せであり、前記両親媒性化合物が、PEG-6-カプリル酸/カプリン酸グリセリドであり、前記乳化剤が、グリセロールモノステアレートである、実施態様項34に記載の組成物。
[実施態様項37]
第1の組成物と第2の組成物とを混合して含む一酸化窒素放出性医薬組成物であって、
前記第1の組成物が、
ジアゼニウムジオレート官能基を含む少なくとも1つの一酸化窒素放出性化合物と、
前記第1の組成物の約50重量%~約95重量%の量の疎水性基剤と、
前記第1の組成物の約1重量%~約20重量%の量の両親媒性化合物と、
前記第1の組成物の約1重量%~約20重量%の量のケイ素含有化合物と
を含み、
前記第2の組成物が、
前記第2の組成物の約50重量%~約約95重量%の量の水と、
前記第2の組成物の約1重量%~約20重量%の量の緩衝剤と、
前記第2の組成物の約0.5重量%~約5重量%の量のポリマーと、
前記第2の組成物の約1重量%~約20重量%の量の多価アルコールと
を含む、一酸化窒素放出性医薬組成物。
[実施態様項38]
前記疎水性基剤が、鉱物油およびポリエチレンの組合せであり、前記両親媒性化合物が、PEG-6-カプリル酸/カプリン酸グリセリドであり、前記ケイ素含有化合物が、シクロメチコンである、実施態様項37に記載の組成物。
[実施態様項39]
前記第1の組成物が、前記第1の組成物の約1重量%~約30重量%の量で存在するシリコーンエラストマー(例えば、ST-Elastomer 10)をさらに含む、実施態様項37または38に記載の組成物。
[実施態様項40]
前記ジアゼニウムジオラート官能基を含む少なくとも1つの一酸化窒素放出性化合物が、前記第1の組成物の約0.1重量%~約30重量%の量で前記第1の組成物中に存在する、実施態様項34から39のいずれか1項に記載の組成物。
[実施態様項41]
前記ポリマーが、カルボキシメチルセルロースまたはその塩であり、前記多価アルコールが、グリセリンである、実施態様項34から40のいずれか1項に記載の組成物。
[実施態様項42]
前記緩衝剤が、酢酸および酢酸塩(例えば、酢酸ナトリウム)である、実施態様項34から41のいずれか1項に記載の組成物。
[実施態様項43]
前記第2の組成物が、保存剤をさらに含み、場合により前記保存剤は、前記第2の組成物の約0.01重量%~約1重量%の量で前記第2の組成物中に存在する、実施態様項34から42のいずれか1項に記載の組成物。
[実施態様項44]
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、in vitroで測定して、約7未満のpHを有し、場合により前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、約4~約7または約4~約6の範囲のpHを有する、実施態様項34から43のいずれか1項に記載の組成物。
[実施態様項45]
前記一酸化窒素放出性医薬組成物および/または前記第2の組成物が、in vitroで測定して、約4.0~約4.5または約4.0~約5.0の範囲のpHを有する、実施態様項34から44のいずれか1項に記載の組成物。
[実施態様項46]
組成物であって、
ジアゼニウムジオレート官能基を含む少なくとも1つの一酸化窒素放出性化合物と、
前記組成物の約50重量%~約95重量%の量の疎水性基剤と、
前記組成物の約1重量%~約20重量%の量の両親媒性化合物と、
前記組成物の約1重量%~約20重量%の量の乳化剤と
を含む、組成物。
[実施態様項47]
前記疎水性基剤が、鉱物油とポリエチレンとの組合せであり、前記両親媒性化合物が、PEG-6-カプリル酸/カプリン酸グリセリドであり、前記乳化剤が、セチルアルコールである、実施態様項46に記載の組成物。
[実施態様項48]
前記疎水性基剤が、鉱物油とポリエチレンとの組合せであり、前記両親媒性化合物が、PEG-6-カプリル酸/カプリン酸グリセリドであり、前記乳化剤が、グリセロールモノステアレートである、実施態様項46に記載の組成物。
[実施態様項49]
組成物であって、
ジアゼニウムジオレート官能基を含む少なくとも1つの一酸化窒素放出性化合物と、
前記組成物の約50重量%~約95重量%の量の疎水性基剤と、
前記組成物の約1重量%~約20重量%の量の両親媒性化合物と、
前記組成物の約1重量%~約20重量%の量のケイ素含有化合物と
を含む、組成物。
[実施態様項50]
前記疎水性基剤が、鉱物油とポリエチレンとの組合せであり、前記両親媒性化合物が、PEG-6-カプリル酸/カプリン酸グリセリドであり、前記ケイ素含有化合物が、シクロメチコンである、実施態様項49に記載の組成物。
[実施態様項51]
前記組成物の約1重量%~約30重量%の量で存在するシリコーンエラストマー(例えば、ST-Elastomer 10)をさらに含む、実施態様項49または50に記載の組成物。
[実施態様項52]
前記ジアゼニウムジオラート官能基を含む少なくとも1つの一酸化窒素放出性化合物が、前記第1の組成物の約0.1重量%~約30重量%の量で前記第1の組成物中に存在する、実施態様項46から51のいずれか1項に記載の組成物。
[実施態様項53]
組成物であって、
前記組成物の約50重量%~約約95重量%の量の水と、
前記組成物の約1重量%~約20重量%の量の緩衝剤と、
前記組成物の約0.5重量%~約5重量%の量のポリマーと、
前記組成物の約1重量%~約20重量%の量の多価アルコールと
を含む、組成物。
[実施態様項54]
前記ポリマーが、カルボキシメチルセルロースまたはその塩であり、前記多価アルコールが、グリセリンである、実施態様項53に記載の組成物。
[実施態様項55]
前記緩衝剤が、酢酸および酢酸塩(例えば、酢酸ナトリウム)である、実施態様項53または54に記載の組成物。
[実施態様項56]
保存剤をさらに含み、場合により前記保存剤は、前記組成物の約0.01重量%~約1重量%の量で前記組成物中に存在する、実施態様項53から55のいずれか1項に記載の組成物。
[実施態様項57]
in vitroで測定して、約4.0~約5.0の範囲のpHを有する、実施態様項53から56のいずれか1項に記載の組成物。
[実施態様項58]
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、in vitro放出により測定して、投与されて(例えば、組成物が形成されて)1時間後に、前記組成物1mg当たり少なくとも約100nmolのNOを放出する、実施態様項1から33のいずれか1項に記載の方法または実施態様項34から45のいずれか1項に記載の組成物。
[実施態様項59]
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、in vitro放出により測定して、投与されて(例えば、組成物が形成されて)1時間後に、前記組成物1mg当たり約100nmol~約500nmolのNOを放出する、実施態様項1から33のいずれか1項に記載の方法または実施態様項34から45のいずれか1項に記載の組成物。
[実施態様項60]
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、in vitro放出により測定して、投与されて(例えば、組成物が形成されて)約1分~約20分後に、前記組成物1mg当たり少なくとも約1200pmolのNOのNO放出の最大濃度(Cmax)を有する、実施態様項1から33のいずれか1項または実施態様項58もしくは59に記載の方法あるいは実施態様項34から45のいずれか1項または実施態様項58もしくは59に記載の組成物。
[実施態様項61]
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、in vitro放出により測定して、投与されて(例えば、組成物が形成されて)約1分~約5分後に、前記組成物1mg当たり約1300pmol~約2000pmolのNOのNO放出の最大濃度(Cmax)を有する、実施態様項1から33のいずれか1項または実施態様項58もしくは59に記載の方法あるいは実施態様項34から45のいずれか1項または実施態様項58もしくは59に記載の組成物。
[実施態様項62]
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、in vitro放出により測定して、投与されて(例えば、組成物が形成されて)約1分~約5分後に、前記組成物1mg当たり約2000pmol~約4000pmolのNOのNO放出の最大濃度(Cmax)を有する、実施態様項1から33のいずれか1項または実施態様項58もしくは59に記載の方法あるいは実施態様項34から45のいずれか1項または実施態様項58もしくは59に記載の組成物。
Claims (18)
- 対象において皮膚、粘膜、および/または眼の炎症状態を治療するための一酸化窒素放出性医薬組成物であって、前記一酸化窒素放出性医薬組成物は、前記対象の皮膚、粘膜、および/または眼に局所的に投与されるためのものであって、前記一酸化窒素放出性医薬組成物は、ジアゼニウムジオレート官能基を含む少なくとも1つの一酸化窒素放出性化合物を前記皮膚、粘膜、および/または眼の炎症状態を治療するのに有効な量で含み、
前記一酸化窒素放出性医薬組成物は、第1の組成物と第2の組成物とを混合して含み、
前記第1の組成物は、軟膏の形態である疎水性組成物であるとともに、前記第1の組成物は、疎水性基剤と前記少なくとも1つの一酸化窒素放出性化合物を含み、
前記疎水性基剤は、前記第1の組成物において約50重量%から約95重量%の量で存在し、
前記疎水性基剤は、天然および/または合成の脂肪、天然および/または合成のワックス、および/または天然および/または合成の油であり、
前記第2の組成物は、緩衝剤を含むヒドロゲルであり、前記緩衝剤は酢酸および酢酸塩を含み、
前記一酸化窒素放出性医薬組成物は、投与されて約1時間後に、in vitroで測定して、4から6.5の範囲のpHを有する、一酸化窒素放出性医薬組成物。 - 前記一酸化窒素放出性化合物が、NO放出性の共縮合シリカ粒子を含む、請求項1に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。
- 前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、前記対象の皮膚、粘膜、および/または目において炎症細胞を減少させるのに有効な量で局所的に投与されるものである、請求項1又は2に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。
- 前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、TNFα、IL-1、IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-17、IL-17a、IL-17f、IL-22、IL-23、IL-12/IL-23p40、KC/Gro、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される少なくとも1つのサイトカインを調節および/または阻害するのに有効な量で局所的に投与されるものである、請求項1から3のいずれか1項に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。
- 前記炎症状態が、前記対象の前記皮膚、粘膜、および/または眼における感染症である、請求項1から4のいずれか1項に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。
- 前記一酸化窒素放出性医薬組成物の局所投与によって、一酸化窒素の投与による全身性の作用が生じない、請求項1から5のいずれか1項に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。
- 前記ジアゼニウムジオラート官能基を含む少なくとも1つの一酸化窒素放出性化合物が、前記一酸化窒素放出性医薬組成物の約0.1重量%~約30重量%の量で前記一酸化窒素放出性医薬組成物中に存在する、請求項1から6のいずれか1項に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。
- 前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、in vitroで測定して、約7未満のpHを有する、請求項1から7のいずれか1項に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。
- 前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、投与されて約24時間後に、in vitroで測定して、4から6.5の範囲のpHを有する、請求項1から8のいずれか1項に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。
- 投与されて約1時間後のpHと投与されて約24時間後のpHの差が、±0.2未満である、請求項1から9のいずれか1項に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。
- 前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、投与されて約1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10日後に、細菌数の少なくとも2対数減少を提供するのに十分な量で投与されるものである、請求項1から10のいずれか1項に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。
- 前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、1日1回で又は1日2回で投与されるものである、請求項1から11のいずれか1項に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。
- 前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、第1の組成物と第2の組成物とを混合して含み、
前記第1の組成物が、
前記ジアゼニウムジオレート官能基を含む少なくとも1つの一酸化窒素放出性化合物と、
前記第1の組成物の約50重量%~約95重量%の量の疎水性基剤と、
前記第1の組成物の約1重量%~約20重量%の量の両親媒性化合物と、
前記第1の組成物の約1重量%~約20重量%の量のケイ素含有化合物と
を含み、
前記第2の組成物が、
前記第2の組成物の約50重量%~約95重量%の量の水と、
前記第2の組成物の約1重量%~約20重量%の量の緩衝剤と、
前記第2の組成物の約0.5重量%~約5重量%の量のポリマーと、
前記第2の組成物の約1重量%~約20重量%の量の多価アルコールと
を含む、請求項1から12のいずれか1項に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。 - 前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、in vitro放出により測定して、投与されて1時間後に、前記一酸化窒素放出性医薬組成物1mg当たり少なくとも約100nmolのNOを放出するものである、請求項1から13のいずれか1項に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。
- 前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、in vitro放出により測定して、投与されて約1分~約20分後に、前記一酸化窒素放出性医薬組成物1mg当たり少なくとも約1200pmolのNOのNO放出の最大濃度(Cmax)を有するものである、請求項1から14のいずれか1項に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。
- 前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、2種以上の活性医薬成分を含む、請求項1から15のいずれか1項に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。
- 前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、前記対象の皮膚、粘膜、および/または眼の内皮細胞に一酸化窒素を送達するように構成および/または製剤化されている、請求項1から16のいずれか1項に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。
- 前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、前記対象においてIL-17A、IL-17F、および/またはIL-1βの量を低減させるのに有効な量で局所的に投与されるものである、請求項1から17のいずれか1項に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。
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