TW201943428A - 預防或治療腫瘤療法副作用的方法 - Google Patents

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Abstract

本申請涉及一氧化氮釋放劑在製備藥物中的用途，所述藥物用於預防或治療與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症。本申請還提供預防或者治療與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症的方法，所述方法可包括向有需要的受試者施用預防或治療有效量的一氧化氮釋放劑。

Description

預防或治療腫瘤療法副作用的方法
本申請涉及疾病治療領域，例如一種預防或治療與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症的方法。
血管內皮生長因子受體(Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)的突變或過表達已被發現與多種癌症相關，並且可以藉由抑制VEGFR和/或VEGF的療法(例如，施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑)來治療患有此類腫瘤的患者。然而，這類治療經常會引起嚴重的副作用，特別是在皮膚，五官和胃腸道發生的副作用。抑制VEGFR和/或VEGF的療法引起的嚴重副作用會損害患者的生活質量，引起患者用藥的依從性和耐受性降低，導致VEGFR/VEGF抑制劑的停藥或劑量不足，從而對治療效果產生不利影響，甚至導致疾病進展加速，患者生存期縮短。
目前，尚沒有有效的治療方案來控制與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的副作用。因此，迫切需要能夠成功控制該等副作用的治療方案。
本申請提供了一種用於預防或治療與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病的方法。具體而言，本申請涉及使用一氧化氮釋放劑來預防或治療受試者中與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症，其可有效控制由VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑所引起的副作用，如與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的的皮膚組織疾病或病症、五官疾病或病症和/或胃腸道疾病或病症等。
與已報導的使用較高劑量(例如，約2%)的一氧化氮釋放劑(例如，***)來預防或治療心絞痛的情況不同，在本申請中，令人驚訝地，所使用的一氧化氮釋放劑(例如，***)的有效劑量可以低至0.5%或以下，例如可以為0.45%以下，可以為0.4%以下，可以為0.3%以下，可以為0.25%以下，可以為0.2%以下，可以為0.15%以下，或者，可以為0.1%以下，且發揮預防或治療腫瘤療法副作用的作用，例如，發揮預防或治療與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症的作用，例如，發揮預防或治療與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的皮膚組織疾病或病症、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的五官疾病或病症和/或與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的胃腸道疾病或病症等的作用。在本申請之前，一氧化氮釋放劑沒有被用於治療上述疾病。
一方面，本申請提供了一氧化氮釋放劑在製備藥物中的用途。所述藥物可用於預防或治療受試者中與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症。例如，所述疾病或病症可由所述施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑引起。在某些實施方式中，所述VEGFR抑制劑和/或所述VEGF抑制劑用於治療腫瘤。在某些實施方式中，所述所述疾病或病症的患處與腫瘤的患處不同。在某些實施方式中，所述藥物被 製備為適用於局部給藥。在某些實施方式中，所述局部給藥的給藥部位不為癌症的發生部位或癌症的潛在轉移部位。在某些實施方式中，所述藥物中所述一氧化氮釋放劑的濃度為約0.0001%(w/w)至約50%(w/w)。在某些實施方式中，所述藥物被製備為適用於外用給藥。在某些實施方式中，所述藥物被製備為軟膏劑。在某些實施方式中，所述藥物中還包括一種或多種其他活性成分。在某些實施方式中，所述藥物基本上不影響所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑的治療效果(例如治療癌症的效果)。
另一方面，本申請提供了一種一氧化氮釋放劑，其用於預防或治療受試者中與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症。例如，所述疾病或病症可由所述施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑引起。
另一方面，本申請提供了一種預防或治療受試者中與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受試者施用預防或治療有效量的一氧化氮釋放劑。在某些實施方式中，所述受試者包括人或非人動物。例如，所述非人動物可包括選自下組的動物：猴、雞、鵝、貓、狗、小鼠和大鼠。在某些實施方式中，所述受試者包括癌症患者。在某些實施方式中，所述受試者曾經、正在和/或將來被施用所述VEGFR抑制劑和/或所述VEGF抑制劑。在某些實施方式中，所述受試者患有或易患有所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症。在某些實施方式中，所述疾病或病症的嚴重程度在所述施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑之後增加。在某些實施方式中，所述施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑之前，所述受試者未患有所述疾病或病症。在某些實施方式中，所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑不包含所述一氧化氮釋放劑。在某些實施方式中，所述VEGFR抑制 劑和/或VEGF抑制劑不包含***。在某些實施方式中，所述疾病或病症由向所述受試者施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑引起。例如，可在向所述受試者施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑之前、同時或者之後施用所述一氧化氮釋放劑。在某些實施方式中，所述VEGFR抑制劑和/或所述VEGF抑制劑用於治療腫瘤。在某些實施方式中，所述所述疾病或病症的患處與腫瘤的患處不同。在某些實施方式中，所述一氧化氮釋放劑的施用為局部給藥。在某些實施方式中，所述局部給藥的給藥部位不為癌症的發生部位或癌症的潛在轉移部位。在某些實施方式中，所施用的所述一氧化氮釋放劑的濃度為約0.0001%(w/w)至約50%(w/w)。在某些實施方式中，所述一氧化氮釋放劑的施用為外用給藥。在某些實施方式中，所述一氧化氮釋放劑被包含在軟膏劑中施用。在某些實施方式中，所述一氧化氮釋放劑與一種或多種其他活性成分共同施用。在某些實施方式中，所述一氧化氮釋放劑的施用基本上不影響所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑的治療效果。
另一方面，本申請提供了一種藥物組合或試劑盒。所述藥物組合或試劑盒可包含：1)VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑；以及2)一氧化氮釋放劑。在某些實施方式中，所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑與所述一氧化氮釋放劑彼此不混合。在某些實施方式中，所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑與所述一氧化氮釋放劑各自獨立地存在於單獨的容器中。在某些實施方式中，所述一氧化氮釋放劑被製備為適用於外用給藥。在某些實施方式中，所述一氧化氮釋放劑被製備為軟膏劑。在某些實施方式中，所述一氧化氮釋放劑的濃度為約0.0001%(w/w)至約50%(w/w)。在某些實施方式中，2)中的所述一氧化氮釋放劑能夠預防或治療1)中的所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑引起的疾病或病症。在 某些實施方式中，2)中的所述一氧化氮釋放劑基本上不影響1)中的所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑的治療效果。在某些實施方式中，在施用1)的所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑之前、同时或者之後施用2)的所述一氧化氮釋放劑。
另一方面，本申請提供了一種方法，其包括向受試者施用一氧化氮釋放劑，其中所述受試者曾經、正在和/或將來被施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑且患有或易患有與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症。
另一方面，本申請提供了一種用於預防或治療疾病或病症的方法，包括向易患有或患有所述疾病或病症的受試者施用一氧化氮釋放劑，其中所述受試者曾經、正在和/或將來被施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑。
另一方面，本申請提供了一種預防或治療疾病或病症的方法，包括向易患有或患有所述疾病或病症的受試者施用一氧化氮釋放劑，其中所述疾病或病症為手足綜合症。
在某些實施方式中，所述受試者曾經、正在和/或將來被施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑。
另一方面，本申請提供了一種方法，其包括下述步驟：1)監測被施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑的受試者的一種或多種皮膚組織、五官和/或胃腸道特徵；2)當所述監測顯示所述受試者出現與施用所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的皮膚組織疾病或病症、五官疾病或病症和/或胃腸道疾病或病症時，向所述受試者施用一氧化氮釋放劑。
在某些實施方式中，所述方法還包括繼續監控所述皮膚組織疾病或病症、五官疾病或病症和/或胃腸道疾病或病症，以及視需要地减少或停用所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑。
在某些實施方式中，所述疾病或病症的嚴重程度在所述施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑之後增加。
在某些實施方式中，在所述施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑之前，所述受試者未患有所述疾病或病症。
在某些實施方式中，所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑不包含所述一氧化氮釋放劑。在某些實施方式中，所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑不包含***。
在某些實施方式中，所述疾病或病症為上皮組織疾病或病症。
在某些實施方式中，施用所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑來治療癌症。在某些實施方式中，所述疾病或病症的患處與癌症的患處不同。
在某些實施方式中，向所述受試者局部施用所述一氧化氮釋放劑。
在某些實施方式中，向所述受試者中基本不含癌细胞的部位局部施用所述一氧化氮釋放劑。在某些實施方式中，向所述受試者中的非癌症部位施用所述一氧化氮釋放劑。
在某些實施方式中，至少一種本申請所述的VEGFR抑制劑直接作用於VEGFR蛋白和/或編碼VEGFR蛋白的核酸。
在某些實施方式中，至少一種本申請所述的VEGF抑制劑直接作用於VEGF蛋白和/或編碼VEGF蛋白的核酸。
在某些實施方式中，本申請所述的VEGFR抑制劑和/或本申請所述的VEGF抑制劑用於治療腫瘤。
在某些實施方式中，本申請所述的VEGFR抑制劑包括小分子VEGFR抑制劑、特異性結合VEGFR的蛋白大分子、抑制VEGFR蛋白表達的RNAi和/或抑制VEGFR蛋白表達的反義寡核苷酸。
在某些實施方式中，本申請所述的VEGF抑制劑包括VEGF捕獲劑和/或降低VEGF表達量的試劑。
在某些實施方式中，本申請所述的VEGFR抑制劑抑制VEGFR1、VEGFR2和/或VEGFR3。
在某些實施方式中，本申請所述的VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑包括雷莫蘆單抗、貝伐珠單抗、瑞格非尼、普納替尼、卡博替尼、樂伐替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿帕替尼、阿西替尼、尼達尼布、凡德他尼、舒尼替尼、米哚妥林、替沃紮尼、呋喹替尼、西地尼布、布立尼布、多納非尼、索凡替尼、安羅替尼、法米替尼(Famitinib)、特沙替尼(Tesevatinib)、伏洛藍尼(Vorolanib)、莫特塞尼、利奈芬尼(Linifanib)、司馬沙尼(Semaxanib)、多韋替尼、奧蘭替尼(orantinib)、瓦它尼丁、替拉替尼、格列撒替尼(Glesatinib)、德立替尼、伊洛拉斯替布(Ilorasertib)、瑞貝斯替尼(Rebastinib)、戈伐替尼(Golvatinib)、佛瑞替尼(Foretinib)、寧格替尼(ningetinib)、他非替尼(Tafetinib)、阿替拉替尼(Altiratinib)、TAS-115、西奧羅尼(Chiauranib)、海那替尼(Henatinib)、4SC-203、AAL-993、ACTB-1003、AEE-788、AMG-628、沙蟾蜍精、BAW2881、BIBF-1202、BMS-690514、BMS-794833、CEP-11981、CEP-5214、CP-547632、CYC116、DW532、ENMD-2076、FIIN-1、GFB-204、BFH-772、BMS599626、BMS690514、PP 121、MGCD 265類似物、AC480、Ki 8751、KRN 633、 WHI-P 154、TAK593、JI 101、AZD-2932、SCR-1481B1、異甘草素、JNJ-26483327、KI-20227、LY2457546、ODM-203、OSI-930、PF-00337210、CGP41231、R1530、RAF265、SAR131675、司馬辛尼(Semaxinib)、SIM010603、SKLB1002、SKLB610、SU 5205、SU11652、SU14813、SU-1498、SU-4312、SU5402、T-1840383、丹參酮IIA、TAS-115、TG 100572、TG 100801、TG100572 HCl、托塞拉尼(Toceranib)、酪胺酸磷酸化抑制劑A9、特西伐替尼(Tesevatinib)、XL-844、XL999、ZD4190 HCl、ZM-306416、ZM323881 HCl、ABT-510、NVP-ACC789、ADT-OH、BMS-645737、EG 00229、XL-820、SGI-7079、內皮抑素、紫杉葉素、阿柏西普、它們的可藥用鹽，和/或前述的任意組合。
在某些實施方式中，本申請所述的VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑與一種或多種其它療法聯合施用。所述一種或多種其它療法可包括一種或多種其它抗腫瘤療法。
在某些實施方式中，本申請所述疾病或病症是由VEGFR和/或VEGF被抑制引起的。
在某些實施方式中，本申請所述疾病或病症包括與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的皮膚組織疾病或病症、五官疾病或病症和/或胃腸道疾病或病症。
在某些實施方式中，本申請所述的與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的皮膚組織疾病或病症、五官疾病或病症和/或胃腸道疾病或病症包括所述皮膚組織、五官和/或胃腸道中與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的上皮組織疾病或病症。
在某些實施方式中，本申請所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的相關的上皮組織疾病或病症包括與內皮細胞病變相 關的所述疾病或病症，和/或與上皮细胞病變相關的所述疾病或病症，且其中所述內皮細胞病變和/或上皮細胞病變與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關。所述內皮細胞可包括血管內皮細胞。所述上皮細胞可包括皮膚上皮細胞、口腔上皮細胞、鼻腔上皮细胞、胃上皮細胞和/或腸上皮細胞。
在某些實施方式中，所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症包括選自下組的疾病或病症：與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的皮疹、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的手足綜合症、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的瘙癢、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的紅斑、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的皮膚乾燥、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的脫髮、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的甲溝炎、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的色素沉積紊亂、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的口腔溃瘍、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的口乾、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的鼻衄、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的鼻咽炎、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的唇炎、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的食管黏膜炎、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的胃黏膜炎、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的胃溃瘍、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的腹泻、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的嘔吐、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的噁心、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的厭食、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的便秘和與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的腹痛。在某些實施方式中，所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相 關的疾病或病症包括與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的手足綜合症。在某些實施方式中，所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症的嚴重程度為依據NCI-CTCAE V5.0中的第1級或以上、第2級或以上、第3級或以上、第4級或以上，和/或第5級。
在某些實施方式中，所述一氧化氮釋放劑能夠產生選自下組的物質：NO+、NO-、N2O、NO、N2O3、NO2、NO3 -和NO2 -。例如，所述一氧化氮釋放劑能夠直接或間接產生NO。在某些實施方式中，所述一氧化氮釋放劑包括NO。
在某些實施方式中，所述一氧化氮釋放劑包括有機分子、無機分子、高分子材料、奈米材料和/或胺氧化微生物(AOM)。
在某些實施方式中，所述一氧化氮釋放劑包括有機分子，且所述有機分子包括***、單硝酸異山梨酯、季戊四醇四硝酸酯、硝酸異山梨酯、三硝乙醇胺、尼可地爾、硝二羥甲丁醇、嗎多明、5-胺基-3-(4-嗎啉基)-1,2,3-惡二唑、亞硝酸異戊酯、3,3-二(胺乙基)-1-羥基-2-羰基-1-三氮烯(NOC-18)、磺基親核複合體二鈉鹽、S-亞硝基谷胱甘肽、S-亞硝基-N-乙醯青黴胺、4-苯基-3-呋腈、(±)-(E)-4-乙基-2-(E)-肟基-5-硝基-3-己醯胺、鏈脲菌素、NG-羥基-L-精胺酸合乙酸、O2-(2,4-二硝基苯基)1-[(4-乙氧基羰基)哌嗪-1-基]1,2-二醇二氮烯-1-鎓、N-亞硝基二丁胺、3-嗎啉-斯得酮亞胺、林西多明、3-(4-乙醯苯基)悉尼酮、二乙胺親核複合體/AM和/或伊特拉明(Itramin)。例如，所述有機分子可選自下組：***、單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯以及它們的任意組合。在某些實施方式中，所述一氧化氮釋放劑包括有機分子，且所述有機分子包括***。
在某些實施方式中，所述一氧化氮釋放劑包括無機分子，且所述無機分子包括硝醯配合物、亞硝醯配合物、金屬亞硝胺基絡合物、硝酸鹽和/或亞硝酸鹽。在某些實施方式中，所述一氧化氮釋放劑包括無機分子，且所述無機分子包括硝普鈉。
在某些實施方式中，所述一氧化氮釋放劑包括胺氧化微生物(AOM)，且所述胺氧化微生物(AOM)包括胺氧化細菌(AOB)。在某些實施方式中，所述一氧化氮釋放劑包括胺氧化微生物(AOM)，且所述胺氧化微生物(AOM)包括亚硝化單胞菌(Nitrosomonas)、亞硝化球菌(Nitrosococcus)、亞硝化螺菌(Nitrosospira)、亞硝化囊菌(Nitrosocystis)、亞硝化葉菌(Nitrosolobus)和/或亞硝化弧菌(Nitrosovibrio)。
在某些實施方式中，所述一氧化氮釋放劑具有小於或等於2000道爾頓、小於或等於1500道爾頓、小於或等於1200道爾頓、小於或等於1000道爾頓、小於或等於900道爾頓、小於或等於800道爾頓、小於或等於700道爾頓、小於或等於600道爾頓、小於或等於500道爾頓、小於或等於400道爾頓、小於或等於300道爾頓、小於或等於200道爾頓或小於或等於100道爾頓的分子量。
在某些實施方式中，所述一氧化氮釋放劑包括高分子或奈米材料，且所述高分子或奈米材料包括S-亞硝基硫醇奈米矽球、S-亞硝基乙二硫醇甲殼素和/或寡聚丙二胺接枝殼聚糖NONOate。
在某些實施方式中，所述一氧化氮釋放劑具有下述的一個或多個基團：偶氮鎓二醇鹽、羥基二氮烯磺酸、S-亞硝基硫醇、呋咱氮氧、肟、N-亞硝胺、N-羥基胍、偶氮鎓二醇鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硝酸酯、亞硝酸酯、斯得酮亞胺、斯得酮、噁***-5-亞胺、噁***-5-酮、羥胺、二 氧二氮雜環丁烯、N-羥基亞硝胺、N-亞硝亞胺、羥基脲和金屬亞硝胺基絡合物。
本領域技術人員能夠從下文的詳細描述中容易地洞察到本公開的其它方面和優勢。下文的詳細描述中僅顯示和描述了本公開的示例性實施方式。如本領域技術人員將認識到的，本公開的內容使得本領域技術人員能夠對所公開的具體實施方式進行改動而不脫離本申請所涉及發明的精神和範圍。相應地，本申請的附圖和說明書中的描述僅僅是示例性的，而非為限制性的。
本申請所涉及的發明的具體特徵如所附申請專利範圍所顯示。藉由參考下文中詳細描述的示例性實施方式和圖式能夠更好地理解本申請所涉及發明的特點和優勢。對圖式簡要說明書如下：
第1圖顯示了S-亞硝基硫醇奈米矽球的示例性合成路線。
第2圖顯示了S-亞硝基乙二硫醇甲殼素的示例性合成路線。
第3圖顯示了寡聚丙二胺接枝殼聚糖NONOate的示例性合成路線。
第4A圖至第4C圖顯示了向HUVEC細胞施用一氧化氮釋放劑(或西地那非)後測定的細胞增殖毒性的示例性結果。
第5A圖至第5C圖顯示了向HaCaT細胞施用一氧化氮釋放劑(或西地那非)後測定的細胞增殖毒性的示例性結果。
第6A圖至第6C圖顯示了向HOK細胞施用一氧化氮釋放劑(或西地那非)後測定的細胞增殖毒性的示例性結果。
第7A圖至第7C圖顯示了向GES-1細胞施用一氧化氮釋放劑(或西地那非)後測定的細胞增殖毒性的示例性結果。
第8A圖至第8C圖顯示了向FHs 74 Int細胞施用一氧化氮釋放劑(或西地那非)後測定的細胞增殖毒性的示例性結果。
第9A圖至第9D圖顯示了HUVEC和GES-1細胞內、外一氧化氮的相對含量。
第10A圖至第10D圖顯示了用一氧化氮釋放劑處理24小時後細胞外一氧化氮的相對含量。
第11A圖至第11D圖顯示了用一氧化氮釋放劑處理24小時後細胞內一氧化氮的相對含量。
第12A圖至第12B圖顯示了用西地那非處理HUVEC細胞後，各時間點細胞外、內一氧化氮的相對含量。
第12C圖至第12D圖顯示了用不同濃度的西地那非處理HUVEC細胞24小時後，細胞外、內一氧化氮的相對含量。
第13A圖至第13B圖顯示了用100μM的西地那非處理GES-1細胞24小時後，細胞外、內一氧化氮的相對含量。
第13C圖至第13D圖顯示了用100μM的西地那非處理HaCaT細胞24小時後，細胞外、內的相對NO一氧化氮的相對含量。
第14圖顯示了VEGFR和/或VEGF被抑制導致手足綜合症的大鼠模型的左爪放大圖、左右爪正面圖、右爪放大圖。
第15圖顯示了本申請實施例55-100、實施例111-112的給藥組中一隻典型大鼠(左爪塗藥)的左爪放大圖、左右爪正面圖、右爪放大圖。
第16圖顯示了本申請實施例101-108的給藥組中一隻典型大鼠(右爪塗藥)的左爪放大圖、左右爪正面圖、右爪放大圖。
第17圖顯示了本申請實施例113-123的給藥組中一隻典型大鼠(左爪塗藥)的左爪放大圖、左右爪正面圖、右爪放大圖。
第18圖顯示了本申請實施例124的給藥組中一隻典型大鼠(右爪塗藥)的左爪放大圖、左右爪正面圖、右爪放大圖。
第19圖顯示了外用施用本申請實施例143中的一氧化氮釋放劑時，對用VEGFR/VEGF抑制劑治療的帶瘤鼠中瘤體積變化的影響。
第20圖顯示了向HUVEC細胞施用一氧化氮釋放劑(或地爾硫卓)後測定的細胞增殖毒性的示例性結果。
第21圖顯示了向HaCaT細胞施用一氧化氮釋放劑(或鈣離子通道阻滯劑)後測定的細胞增殖毒性的示例性結果。
第22圖顯示了向HaCaT細胞施用一氧化氮釋放劑(或鈣離子通道阻滯劑)後一氧化氮的相對含量。
第23圖顯示了向HaCaT細胞給予一氧化氮釋放劑(或鈣離子通道阻滯劑)後鈣調蛋白(CaM)的表達水平。
第24圖顯示了向HaCaT細胞給予一氧化氮釋放劑(或鈣離子通道阻滯劑)後鈣調蛋白相對表達量的灰度值分析結果。
第25圖顯示了向HaCaT細胞給予一氧化氮釋放劑(或鈣離子通道阻滯劑)後鈣網蛋白的表達水平。
第26圖顯示了向HaCaT細胞給予一氧化氮釋放劑(或鈣離子通道阻滯劑)後鈣網蛋白相對表達量的灰度值分析結果。
第27圖顯示了本申請實施例148-153的給藥組中一隻典型大鼠經左爪塗藥和右爪塗藥後，其左爪放大圖、左右爪正面圖、右爪放大圖。
第28圖顯示了本申請實施例154的給藥組中一隻典型大鼠經左爪塗藥和右爪塗藥後，其左爪放大圖、左右爪正面圖、右爪放大圖。
以下由特定的具體實施例說明本申請發明的實施方式，熟悉此技術的人士可由本說明書所公開的內容容易地瞭解本申請發明的其他優點及效果。
VEGFR抑制劑、VEGF抑制劑
在本申請中，術語“VEGFR”通常是指血管內皮生長因子受體(Vascular Endothelial Grow Factor Receptor)，屬酪胺酸激酶受體Receptor tyrosine kinases(RTKs))家族。據報導其包括三種主要的亞型，分別為VEGFR1，VEGFR2和VEGFR3。其中VEGFR1和VEGFR2主要分佈在腫瘤血管內皮表面，調解腫瘤血管的生成，VEGFR3主要分佈於淋巴內皮表面，調解腫瘤***的生成。據報導VEGFR2是血管新生和有絲***過程主要的VEGF信號轉導受體。VEGF家族包括VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D，VEGF-E和胎盤生長因子(PGF)。據報道VEGF-A與VEGFR-1和VEGFR-2結合，可以調節幾乎所有的對VEGF的細胞應答。VEGFR-2在內皮細胞上的激活導致細胞的增殖，遷移，存活率增加以及血管通透性的提高(參見Waldner，Maximilian J.等人，The Journal of Experimental Medicine 207.13，2010)。VEGFR的表達或其激酶活性的增加與一系列人類癌症相關。
在本申請中，術語“VEGF”通常是指血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Grow Factor)，據報道，其被認為是病理性血管生成信號通路所需的關鍵內皮細胞特異性生長因子，VEGF受體酪胺酸激酶信號通路的抑制阻斷了腫瘤生長中新血管的形成，導致血管生成腫瘤的停滯或消退(參見Gerald McMahon，The Oncologist 2000，5：3-10)。
在本申請中，術語“VEGFR抑制劑”通常是指本領域中已知的或將來發現的任何能夠引起VEGFR的表達、數量或活性降低的物質或試劑，包括任何當其被施用至受試者時，導致了受試者中與VEGFR活性相關的生物活性的抑制(包括任何VEGFR與其天然配體結合產生的下游生物效應的抑制)的任何物質。在某些實施方式中，VEGFR抑制劑可以包括在治療癌症過程中任何能夠阻斷VEGFR活性或其任何下游生物效應的試劑。例如，所述VEGFR抑制劑可用於治療腫瘤。例如，所述VEGFR抑制劑可以直接抑制VEGFR的一種或多種功能。例如，所述VEGFR抑制劑可以與編碼VEGFR的核酸序列結合。例如，所述VEGFR抑制劑可以降低VEGFR蛋白的轉錄水平。
在本申請中，術語“VEGF抑制劑”通常是指本領域中已知的或將來發現的任何能夠引起VEGF的表達、數量或活性降低的物質或試劑，包括任何當其被施用至受試者時，導致了受試者中與VEGF活性相關的生物活性的抑制的任何物質。在某些實施方式中，VEGF抑制劑可以包括任何能夠阻斷VEGF活性或其任何下游生物效應的試劑。在某些實施方式中，VEGF抑制劑可以包括在治療癌症過程中任何能夠阻斷VEGF活性或其任何下游生物效應的試劑。例如，所述VEGF抑制劑可用於治療腫瘤。例如， 所述VEGF抑制劑可以直接抑制VEGF的一種或多種功能。例如，所述VEGF抑制劑可以與編碼VEGF的核酸序列結合。例如，所述VEGF抑制劑可以降低VEGF蛋白的轉錄水平。
在本申請中，無論在體內還是體外，檢測和/或評價所述VEGF和/或VEGFR被抑制的水平的方法在本領域是常見的，並且所述方法也可用於鑒定、標準、篩選和/或評價本申請所述的VEGF抑制劑和/或VEGFR抑制劑。
在本申請中，術語“與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症”通常是指與向受試者施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑存在一定相關性的疾病或病症。例如，所述疾病或病症可以是因向受試者施用所述VEGFR抑制劑和/或所述VEGF抑制劑而引起的疾病或病症。例如，所述疾病或病症可以包括與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的皮膚組織疾病或病症、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的五官疾病或病症和/或與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的胃腸道疾病或病症。又例如，所述疾病或病症可以包括與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的皮疹、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的手足綜合症、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的瘙癢、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的紅斑、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的皮膚乾燥、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的脫髮、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的甲溝炎、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的色素沉積紊亂、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的口腔溃瘍、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的口乾、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的鼻衄、與施用VEGFR抑制 劑和/或VEGF抑制劑相關的鼻咽炎、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的唇炎、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的食管黏膜炎、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的胃黏膜炎、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的胃潰瘍、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的腹瀉、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的嘔吐、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的噁心、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的厭食、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的便秘和與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的腹痛。在本申請中，所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症可以為與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的手足綜合症。
在本申請中，術語“腫瘤”通常是指機體在各種致瘤因子作用下，局部組織細胞增生所形成的新生物，由於這種新生物多呈占位性塊狀凸起，也稱贅生物。根據新生物的細胞特性及對機體的危害程度，又將腫瘤分為良性腫瘤和惡性腫瘤兩類，癌症是惡性腫瘤的總稱。所述的腫瘤可以選自下組：上皮的惡性腫瘤(上皮來源的癌)、肺癌(例如，非小細胞肺癌)、乳腺癌、皮膚癌、膀胱癌、結腸癌、腸道癌、***癌、胰腺癌、子宮癌、宮頸癌、卵巢癌、食管癌、頭頸部癌、胃癌和喉癌。例如，所述腫瘤可以為肝癌、腎癌、結直腸癌、胃癌、食道癌或甲狀腺癌。
在本申請中，本領域已知的方法可以被用來確定或者篩選VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑，例如藉由檢測施用候選物質/試劑之後VEGFR和/或VEGF表達水平或活性的變化。檢測VEGFR和/或VEGF的表達水平也可以藉由本領域已知的方法，例如，免疫組織化學方法、PCR、 RT-PCR、原位雜交、Southern blot，Western blot，Northern blot、分光光度法和ELISA等。
在本申請中，至少一種(例如，可以為至少1種、至少2種、至少3種、至少4種、至少5種、至少6種、至少7種、至少8種、至少9種、至少10種或更多)所述VEGFR抑制劑可以直接作用於VEGFR蛋白和/或編碼VEGFR蛋白的核酸。
在本申請中，至少一種(例如，可以為至少1種、至少2種、至少3種、至少4種、至少5種、至少6種、至少7種、至少8種、至少9種、至少10種或更多)所述VEGF抑制劑可以直接作用於VEGF蛋白和/或編碼VEGF蛋白的核酸。
例如，所述VEGFR抑制劑可包括小分子VEGFR抑制劑、特異性結合VEGFR的蛋白大分子、抑制VEGFR蛋白表達的RNAi和/或抑制VEGFR蛋白表達的反義寡核苷酸。
在本申請中，術語“小分子VEGFR抑制劑”可以包括與VEGFR可逆或不可逆結合的小分子VEGFR抑制劑或者是特異性結合突變的VEGFR的小分子VEGFR抑制劑。例如，所述小分子VEGFR抑制劑可以包括瑞格非尼、普納替尼、卡博替尼、樂伐替尼、索拉非尼、阿帕替尼、阿西替尼、尼達尼布、凡德他尼、舒尼替尼、米哚妥林、替沃紮尼、呋喹替尼、西地尼布、布立尼布、多納非尼、索凡替尼、安羅替尼、法米替尼(Famitinib)、特沙替尼(Tesevatinib)、伏洛藍尼(Vorolanib)、莫特塞尼、利奈芬尼(Linifanib)、司馬沙尼(Semaxanib)、多韋替尼、奧蘭替尼(orantinib)、瓦它尼丁、替拉替尼、格列撒替尼(Glesatinib)、德立替尼、一洛拉斯替布(Ilorasertib)、瑞貝斯替尼(Rebastinib)、戈伐替尼(Golvatinib)、佛瑞替尼(Foretinib)、寧格替尼(ningetinib)、他非替尼(Tafetinib)、阿替拉 替尼(Altiratinib)、TAS-115、西奧羅尼(Chiauranib)、海那替尼(Henatinib)、4SC-203、AAL-993、ACTB-1003、AEE-788、AMG-628、沙蟾蜍精、BAW2881、BIBF-1202、BMS-690514、BMS-794833、CEP-11981、CEP-5214、CP-547632、CYC116、DW532、ENMD-2076、FIIN-1、GFB-204、BFH-772、BMS599626、BMS690514、PP 121、MGCD 265類似物、AC480、Ki 8751、KRN 633、WHI-P 154、TAK593、JI 101、AZD-2932、SCR-1481B1、異甘草素、JNJ-26483327、KI-20227、LY2457546、ODM-203、OSI-930、PF-00337210、CGP41231、R1530、RAF265、SAR131675、司馬辛尼(Semaxinib)、SIM010603、SKLB1002、SKLB610、SU 5205、SU11652、SU14813、SU-1498、SU-4312、SU5402、T-1840383、丹參酮IIA、TAS-115、TG 100572、TG 100801、TG100572 HCl、托塞拉尼(Toceranib)、酪胺酸磷酸化抑制劑A9、特西伐替尼(Tesevatinib)、XL-844、XL999、ZD4190 HCl、ZM-306416、ZM323881 HCl、ABT-510、NVP-ACC789、ADT-OH、BMS-645737、EG 00229、XL-820、SGI-7079、內皮抑素(Endostatin)和/或紫杉葉素。
在本申請中，術語“特異性結合”通常是指在複雜混合物中，所述VEGFR抑制劑可以特異性地識別並結合VEGFR，而基本上不識別或結合該複雜混合物中的其他組分。例如，所述抑制劑與VEGFR的親和力可以為其與其他非特異性結合組分的親和力的至少2倍(例如，至少2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍或更多)。在某些實施方式中，所述VEGFR抑制劑與VEGFR結合的平衡解離常數的數值小於或等於10-6(例如，可以小於或等於10-7M、小於或等於10-8M、小於或等於10-9M、小於或等於10-10M或更小)。
在本申請中，所述特異性結合VEGFR的蛋白大分子可以是針對VEGFR的抗體、抗體變體、融合蛋白、衍生物或其片段。例如，其可以是特異性結合VEGFR的抗體或其抗原結合片段。
在本申請中，所述抗體通常是指一種能夠特異性識別和/或中和特定抗原的多肽分子。例如，抗體可包含藉由二硫鍵相互連接的至少兩條重(H)鏈和兩條輕(L)鏈組成的免疫球蛋白，並且包括任何包含其抗原結合部分的分子。術語“抗體”可包括單株抗體、抗體片段或抗體衍生物，包括但不限於人抗體(全人源抗體)、人源化抗體、嵌合抗體、單鏈抗體(例如，scFv)，以及與抗原结合的抗體片段(例如，Fab、Fab’和(Fab)2片段)。其中，所述嵌合抗體可以為重鏈或輕鏈胺基酸序列的一部分與來自於一個物種的抗體中相應胺基酸序列同源，或者屬特定的類別，而該鏈的其餘區段則與另一物種中的相應序列同源的抗體。其中，所述人源化抗體可以指一種嵌合抗體，其含有較少的來自非人免疫球蛋白的序列，從而降低異種抗體引入到人類中時的免疫原性，同時保持抗體的完全抗原結合親和力和特異性。其中，所述全人源抗體可以指包含對應於由人或人免疫细胞產生的、或從例如利用人源抗體庫的轉基因非人動物等非人來源衍生的抗體的胺基酸序列，或者其他編碼人源抗體的序列的抗體。
在本申請中，所述抗原結合片段抗體可以為發揮特異性結合抗原功能的一個或多個片段。抗體的抗原結合功能可藉由抗體的全長片段來實現。抗體的抗原結合功能也可藉由以下來實現：包括Fv、ScFv、dsFv、Fab、Fab’或F(ab’)2的片段的重鏈，或者，包括Fv、ScFv、dsFv、Fab、Fab’或F(ab’)2的片段的輕鏈。(1)Fab片段，即由VL、VH、CL和CH結構域組成的一價片段；(2)F(ab’)2片段，包含藉由鉸鏈區處的二硫鍵連接的兩個Fab片段的二價片段；(3)由VH和CH結構域組成的Fd 片段；(4)由抗體單臂的VL和VH結構域組成的Fv片段；(5)由VH結構域組成的dAb片段(Ward等，(1989)Nature 341：544-546)；(6)分離的互補決定區(CDR)；(7)可視需要地通過接頭連接的兩個或以上分離的CDR的組合；(8)駱駝化單域抗體(Camelized single domain antibody)，包含兩個重鏈可變區而不含有輕鏈的抗體和(9)奈米抗體，包含重鏈可變區、CH2和CH3。此外，還可包括由VL和VH配對形成的一價單鏈分子Fv(scFv)(參見Bird等(1988)Science 242：423-426；以及Huston等(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.85：5879-5883)。所述”抗原結合部分”還可包括免疫球蛋白融合蛋白，所述融合蛋白包含選自以下的結合結構域：(1)與免疫球蛋白鉸鏈區多肽融合的結合結構域多肽；(2)與鉸鏈區融合的免疫球蛋白重鏈CH2恒定區；和(3)與CH2恒定區融合的免疫球蛋白重鏈CH3恆定區。
例如，所述特異性結合VEGFR的蛋白大分子可以為雷莫蘆單抗，其抗原結合片段或其功能性變體。
在本申請中，術語“VEGF捕獲劑”通常是指能夠藉由結合VEGF而將其捕獲的試劑。例如，所述VEGF捕獲劑可以選自下組：貝伐珠單抗和阿柏西普。
在本申請中，術語“降低VEGF表達量的試劑”通常是指能夠直接或間接降低受試者中VEGF表達量的物質。例如，所述降低VEGF表達量的試劑可以選自下組：坦西莫斯(Temsirolimus)和沙利度胺(Thalidomide)。
在本申請中，術語“RNAi”通常是指RNA乾擾(RNA interference)，其通常是外源或內源的雙鏈RNA分子或小分子RNA，一般藉由靶向mRNA並將其特異性降解而抑制目標基因的表達或翻譯。通 常，RNAi包括兩種小分子RNA：微型RNA(miRNA)和小乾擾RNA(siRNA)，這些小RNA能夠結合其他mRNA分子，進而提高或降低其活性，例如阻止mRNA被翻譯成蛋白質。在真核動物中，RNAi途徑藉由RNaseIII酶(例如，Dicer、DCL或Drosha)將長的雙鏈RNA(dsRNA)切割成為長度為約20-23個核苷酸的siRNA雙鏈片段。每個siRNA被拆分成兩個單鏈RNA(ssRNA)，即過客(passenger)鏈和引導(guide)鏈。過客(passenger)鏈被降解，而引導鏈整合進RNA誘導的沉默複合物(RISC)。當引導鏈與mRNA分子互補時，RISC切割該mRNA分子，從而導致該mRNA分子的降解。
在本申請中，抑制VEGFR蛋白表達的RNAi可以藉由靶向編碼VEGFR的mRNA，從而將該mRNA特異性降解來抑制VEGFR的表達或翻譯。在本申請中，抑制VEGF蛋白表達的RNAi可以藉由靶向編碼VEGF的mRNA，從而將該mRNA特異性降解來抑制VEGF的表達或翻譯。
在本申請中，術語“寡核苷酸”通常是指核糖核酸(RNA)或脫氧核糖核酸(DNA)或其任何模擬物或結構修飾的核酸的低聚物或聚合物。所述寡核苷酸可包括由天然存在的核鹼基、糖和共價核苷(主鏈)間鍵組成的寡核苷酸，以及具有類似功能的非天然存在的寡核苷酸。經過修飾或取代的寡核苷酸通常優於天然形式，因為其具有例如增強的細胞攝取、對靶核酸的增強的親和性以及在核酸酶存在下的增加的穩定性。
在本申請中，術語“反義寡核苷酸”通常是指具有允許與靶核酸的對應區域或片段至少部分地雜交的核鹼基序列的單鏈寡核苷酸。在本申請中，所述反義寡核苷酸可包含約8至約50個核鹼基。
在本申請中，所述VEGFR抑制劑可抑制VEGFR1、VEGFR2和/或VEGFR3。例如，所述VEGFR抑制劑可抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3中的一種、兩種或三種。
在某些實施方式中，所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑可包括雷莫蘆單抗、貝伐珠單抗、瑞格非尼、普納替尼、卡博替尼、樂伐替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿帕替尼、阿西替尼、尼達尼布、凡德他尼、舒尼替尼、米哚妥林、替沃紮尼、呋喹替尼、西地尼布、布立尼布、多納非尼、索凡替尼、安羅替尼、法米替尼(Famitinib)、特沙替尼(Tesevatinib)、伏洛藍尼(Vorolanib)、莫特塞尼、利奈芬尼(Linifanib)、司馬沙尼(Semaxanib)、多韋替尼、奧蘭替尼(orantinib)、瓦它尼丁、替拉替尼、格列撒替尼(Glesatinib)、德立替尼、依洛拉斯替布(Ilorasertib)、瑞貝斯替尼(Rebastinib)、戈伐替尼(Golvatinib)、佛瑞替尼(Foretinib)、寧格替尼(ningetinib)、他非替尼(Tafetinib)、阿替拉替尼(Altiratinib)、TAS-115、西奧羅尼(Chiauranib)、海那替尼(Henatinib)、4SC-203、AAL-993、ACTB-1003、AEE-788、AMG-628、沙蟾蜍精、BAW2881、BIBF-1202、BMS-690514、BMS-794833、CEP-11981、CEP-5214、CP-547632、CYC116、DW532、ENMD-2076、FIIN-1、GFB-204、BFH-772、BMS599626、BMS690514、PP 121、MGCD 265類似物、AC480、Ki 8751、KRN 633、WHI-P 154、TAK593、JI 101、AZD-2932、SCR-1481B1、異甘草素、JNJ-26483327、KI-20227、LY2457546、ODM-203、OSI-930、PF-00337210、CGP41231、R1530、RAF265、SAR131675、司馬辛尼(Semaxinib)、SIM010603、SKLB1002、SKLB610、SU 5205、SU11652、SU14813、SU-1498、SU-4312、SU5402、T-1840383、丹參酮IIA、TAS-115、TG 100572、TG 100801、TG100572 HCl、托塞拉尼(Toceranib)、酪胺酸磷酸化抑制劑 A9、特西伐替尼(Tesevatinib)、XL-844、XL999、ZD4190 HCl、ZM-306416、ZM323881 HCl、ABT-510、NVP-ACC789、ADT-OH、BMS-645737、EG 00229、XL-820、SGI-7079、內皮抑素(Endostatin)、紫杉葉素、阿柏西普、和/或，上述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑的可藥用鹽。
在本申請中，所述“可藥用鹽”可以指所述化合物在藥學上可接受的鹽。在某些實施方式中，所述可藥用鹽可以選自下組：索拉非尼甲苯磺酸鹽、舒尼替尼蘋果酸鹽、帕唑帕尼鹽酸鹽和Dovitinib(TKI258)乳酸鹽。
在本申請中，所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑可以與一種或多種其他療法聯合施用。在某些實施方式中，所述一種或多種其他療法可以包括一種或多種其他抗腫瘤療法。例如，所述其他抗腫瘤療法可以包括細胞毒抗癌劑、免疫治療抗癌劑和/或激素治療抗癌劑。所述其他抗腫瘤療法也可以包括放射治療或手術治療。
在本申請中，在將VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑與其他抗腫瘤療法組合使用的情況下，它們可以同時施用於受試者，或者以一定間隔分開施用。例如，所述其他抗腫瘤療法可以是單一藥劑的一部分，其與所述的VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑混合成為單一組成物。又例如，所述其他抗腫瘤療法可以是單獨的藥劑，其與所述的VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑分別施用。在本申請中，如果所述其他抗腫瘤療法與所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑作為單一組成物，所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑可以以相對於總劑量約1-99%(例如約5-95%、約1%、約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%或約99%)的劑量水平存在和/或被施用。
在治療癌症中使用的細胞毒抗癌劑可以包括烷基化劑如氮芥、氮芥N-氧化物鹽酸鹽、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、噻替派、異硫氰酸酯、白消安、鹽酸尼莫司汀、米托溴銨、美法侖、達卡巴嗪、雷莫司汀、丙米酚磷酸鈉、亞乙基三胺、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲佐菌素、哌泊溴烷(pipobroman)、依託格魯(ethoglucid)、卡鉑、順鉑、米鉑、奈達鉑、替奈特胺、奧莫司汀、二氯吡啶、氟匹司坦、潑尼匹昔汀、嘌嘧替派(pumitepa)、鹽酸苯達莫司汀(Ribomustin)、替莫唑胺、雙氯芬酸、曲伐沙星、津諾他汀、辛伐他汀、青黴烯素、半胱胺亞硝脲(cystemustine)和比折來新(bizelesin)；抗代謝藥物如巰嘌呤、6-巰基嘌呤核糖苷、硫代肌苷、甲胺蝶呤、培美曲塞、恩替西汀、阿糖胞苷、奧沙利鉑、鹽酸替沙巴汀、5-FU及其衍生物(例如，氟尿嘧啶、替加氟、UFT、多西葫蘆、卡莫氟、卡培他濱等)、胺基喋呤、奈唑硫胺、甲醯四氫葉酸鈣、小葉菌、葉酸鈣、左派芬酸鈣、克拉屈濱、埃米特福爾、氟達拉濱、吉西他濱、羥基脲、噴司他丁、吡曲克辛(piritrexim)、碘尿苷、米托胍酮、噻唑呋喃、維馬司他和苯達莫司汀；抗腫瘤抗生素如放線菌素D、放線菌素C、絲裂黴素C、色黴素A3、博來黴素鹽酸鹽、硫酸博萊黴素、鹽酸西替黴素、鹽酸柔比星、鹽酸米托蒽醌和鹽酸伊達比星；和/或，依託泊苷、依託泊甙磷酸鹽、硫酸長春鹼、硫酸長春新鹼、替尼泊苷、紫杉醇、多西他賽和長春瑞濱等植物來源的細胞毒抗癌藥物；VEGF抑制劑如貝伐珠單抗、以及在PCT專利申請WO 2005/012359、WO 2005/044853、WO 98/45332、WO 96/30046、WO 94/10202、美國專利US7,060,269、US6,582,959、US6,703,020、US6,054,297、美國專利申請US2006/009360、US2005/0186208、US2003/0206899、US2003/0190317、US2003/0203409和US2005/0112126中公開的那些VEGF抑制劑。
在治療癌症中使用的免疫治療抗癌劑可以包括布比奈尼、克雷司汀、依託呋喃、香菇多糖、烏苯美辛、乾擾素、白細胞介素、巨噬細胞集落刺激因子、粒細胞集落刺激因子、紅細胞生成素、淋巴毒素、BCG疫苗、小棒狀桿菌、依維莫司、左旋咪唑、多糖K、丙考達唑(procodazole)和/或免疫檢查點抑制劑(例如，CTLA4抑制劑、TIM-3抑制劑、PD-1抑制劑(例如，Nivolumab(納武單抗)、Pembrolizumab(派姆單抗)、Pidilizumab(匹地利珠單抗)、AMP514(Amplimmune)、AMP-224、以及在PCT專利申請WO2006/121168、WO2009/114335、WO2009/101611、美國專利US 8609089、美國專利申請US2010/028330、US2012/0114649中公開的其它PD-1抑制劑)、PD-L1抑制劑(例如，YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C、MDX-1105、以及在PCT專利申請WO2010/077634和美國專利US7,943,743中公開的其它PD-L1抑制劑))。
在治療癌症中使用的激素治療抗癌劑可以包括夫司他丁、己烯雌酚、氯代木香烯、醋酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸環丙孕酮、醋酸環丙孕酮、丹那唑、烯丙雌醇、孕酮、美帕曲星(mepartricin)、雷洛昔芬或美洛昔芬、左旋氧氟沙星、抗***(例如，他莫昔芬檸檬酸鹽、托瑞米芬檸檬酸鹽等)、避孕藥、前列環烷烷、睾酮內酯、胺基丁二醯亞胺、LH-RH激動劑(例如，醋酸戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林等)、屈洛昔芬、表雄甾烷醇、炔雌醇磺酸酯、鹽酸呋苯唑、阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、伏羅唑、抗雄激素(例如，氟他胺、比卡魯胺、尼魯他胺等)、5α-還原酶抑制劑(例如，非那雄胺、愛普列特(Epristeride))、皮質類 固醇(例如，***、潑尼松龍、倍他米松、曲安奈德等)和/或雄激素合成抑制劑(例如，阿比特龍等)。
與VEGFR和/或VEGF被抑制相關的疾病或病症
在本申請中，所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症可以與VEGFR和/或VEGF的抑制存在統計學上顯著的相關性。在某些實施方式中，所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症可以是由VEGFR和/或VEGF被抑制引起的。例如，所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症可包括與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的皮膚組織疾病或病症、五官疾病或病症和/或胃腸道疾病或病症。例如，所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的皮膚組織疾病或病症、五官疾病或病症和/或胃腸道疾病或病症可以包括所述皮膚組織、五官和/或胃腸道中與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的上皮組織疾病或病症。在某些實施方式中，所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症可包括因施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑而引起的副作用或不良反應。
在本申請中，所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症可以為一種新的適應症，其可以不同於以往的任意一種其他的疾病或病症。例如，所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症的診斷方式、治療方式和/或症狀均是獨特的。例如，紅黴素軟膏可以治療皮疹，但是對與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的皮疹沒有治療作用。
在本申請中，術語”皮膚組織疾病或病症”通常是指皮膚(包括毛髮和甲)的形態、結構和/或功能發生的病理性變化。例如，所述所述皮膚組織疾病或病症可包括但不限於皮疹、手足綜合症、瘙癢、紅斑、皮膚乾燥、脫髮、甲溝炎、色素沉積紊亂等。
在本申請中，術語”皮疹”通常是指會影響皮膚顏色、外觀或紋理的皮膚變化。皮疹可以僅局限在在身體的一部分，或影響整個皮膚。皮疹還包括蕁麻疹。
在本申請中，術語”手足綜合症”又稱為Hand Foot Syndrome(HFS)，或Palmar Plantar Erythrodysesthesia(PPE)或Hand-foot skin reaction(HFSR)，其是由哈佛醫學院新英格蘭戴肯尼斯醫院的Jacob Lokich和Cery Moor於1984年首次描述的。典型的臨床表現呈進展性，臨床主要表現為指(趾)熱、痛、紅斑性腫脹，嚴重者發展至脫屑、潰瘍和劇烈疼痛等。HFS的病理表現主要包括，例如基底角質細胞空泡變性、皮膚血管周圍淋巴細胞浸潤、角質細胞凋亡和皮膚水腫等。例如，HFS可包括手掌、足底感覺遲鈍或化療引起的肢端紅斑等。腫瘤患者在接受化療或者分子靶向治療(如VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑)的過程中可能出現相應症狀。
手足綜合症(HFS)目前有多種分級方法，其中以美國國立癌症研究所(NCI)分級標準較為常用，該分級將手足綜合症分為3級：1級為輕微的皮膚改變或皮炎伴感覺異常(如指紋消失、色素沉著、紅斑、脫皮、感覺異常、感覺遲鈍、皮膚麻木等)，但不影響日常活動；2級為皮膚改變同1級，並伴疼痛，輕度影響日常活動，皮膚表面完整；3級為潰瘍性皮炎或皮膚改變伴劇烈疼痛，嚴重影響日常生活，具有明顯的組織破壞，(如脫屑、水皰、出血、水腫等)。
此外，世界衛生組織(WHO)對HFS的分級則為4級：1級為手和腳感覺遲鈍、感覺異常或刺痛感；2級為在持物和走路時的不舒適、無痛腫脹或紅斑；3級為疼痛的紅斑和水腫的手掌和腳底，甲周的紅斑和腫脹；4級為脫皮、潰爛、起庖及劇烈的疼痛。
在本申請中，術語“紅斑”通常是指真皮乳頭層毛細血管網局限性或全身性擴張而產生局部的或全身性的紅色斑疹。
在本申請中，術語“甲溝炎”通常是指指(趾)甲周圍軟組織的感染性病變，通常是細菌藉由甲旁皮膚的微小破損侵襲至皮下並發生繁殖引起的，臨床表現為患處紅腫疼痛，伴炎性滲出及肉芽組織增生等。
在本申請中，術語“色素沉積紊亂”通常是指皮膚比正常情況下顏色更淺或更深、產生斑點或變色的病症。色素沉積不足(hypopigmentation)是由於身體無法產生足夠多的色素，色素沉積過度(hyperpigmentation)是由於身體產生過多的色素。
在本申請中，術語“五官疾病或病症”通常是指耳、眉、眼、鼻、口等器官的形態、結構和/或功能發生的病理性變化。例如，所述五官疾病或病症可包括但不限於口腔潰瘍(oral Mucositis)、口乾(dry mouth)、鼻衄(epistaxis)、鼻咽炎和/或唇炎。
在本申請中，術語“鼻咽炎”通常是指鼻咽部黏膜、黏膜下和淋巴組織的炎症反應，可分為急性鼻咽炎和慢性鼻咽炎。症狀包括但不限於鼻咽乾燥不適，有黏稠分泌物不易咳出，常伴有噁心，嚴重者有聲嘶、咽痛、頭痛、頭暈、乏力、消化不良、低熱等局部或全身症狀。鼻咽部檢查見黏膜慢性充血、增生、肥厚，覆以分泌物或乾痂等。
在本申請中，術語“唇炎”通常是指發生於唇部的炎症性疾病或病症。例如，其可包括口周皮膚、朱紅邊界、和/或唇粘膜的炎症等。根 據病程可分為急性唇炎和慢性唇炎，根據臨床症狀特徵可分為糜爛性唇炎、濕疹性唇炎、脫屑性唇炎，根據病因病理可分為慢性非特異性唇炎、腺性唇炎、良性淋巴增生性唇炎、肉芽腫性唇炎、梅-羅綜合症、光化性唇炎和變態反應性唇炎等。
在本申請中，術語“胃腸道疾病或病症”通常是指胃或腸道組織(例如，從胃幽門至肛門的消化管組織)的形態、結構和/或功能發生的病理性變化。例如，所述胃腸道疾病或病症可包括但不限於腹瀉(diarrhea)、嘔吐(vomitting)、噁心(nausea)、厭食(anorexia)、便秘(constipation)和/或腹痛(abdominal pain)等。
在本申請中，所述VEGFR抑制劑和/或所述VEGF抑制劑可用於治療腫瘤。例如，所述疾病或病症的患處與腫瘤的患處不同。
在本申請中，所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的皮膚組織疾病或病症、五官疾病或病症和/或胃腸道疾病或病症可以包括所述皮膚組織、五官和/或胃腸道中與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的上皮組織疾病或病症。
在本申請中，術語“上皮組織”包括一層或多層覆蓋整個身體的自由和封閉表面的細胞，包括皮膚、黏液、腔、漿液和腺體空間。所有上皮層都包含兩個特殊的結構域：面向黏膜(或腔)空間的頂端結構域和面向漿膜(或深層)空間的基底外側膜。因此，上皮組織的重要功能是提供適當的屏障功以分離和控制這兩個空間之間的許多生理過程。上皮組織包括上皮細胞以及內皮細胞。
在本申請中，術語“上皮組織疾病或病症”通常是指上皮細胞和/或內皮細胞病變引起的疾病或病症。例如，所述上皮組織疾病或病症可以包括皮疹、痤瘡、皮膚瘙癢、脫髮、毛髮改變、紅斑、皮膚脫落(skin exfoliation)、皰膿疹、多毛症、色素沉著(hyper-pigmentation)、指甲疾病(nail disorders)、甲溝炎及甲裂、皮膚乾燥、超敏反應、黏膜炎、鼻咽炎、鼻出血、口腔乾燥、唇炎、口腔潰瘍和/或胃腸道粘膜損傷。又例如，所述上皮組織疾病或病症還可以包括皮膚上皮細胞疾病或病症(例如，皮疹、痤瘡、酒糟鼻、異位性皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、狼瘡、硬皮病、天胞瘡、色素沉澱、黑斑病、白癜風、蕁麻疹、體癬、皮膚瘙癢、脫髮、毛髮改變、紅斑、甲溝炎及甲裂、皮膚乾燥、超敏反應以及牛皮癬)、口腔上皮細胞疾病或病症(例如，天皰瘡、唇皰疹、皰疹性口炎、肉芽腫性唇炎、口腔潰瘍、類天皰瘡、舍格林氏綜合症、貝赫切特綜合症以及口腔結節病等)、鼻腔上皮细胞疾病或病症(鼻衄、鼻竇炎、鼻癤以及鼻息肉等)、胃上皮細胞疾病或病症(例如，胃炎、腸化生、胃穿孔、胃瘺、胃潰瘍以及胃腸道息肉)和/或小腸上皮細胞疾病或病症(例如，腸炎、克羅恩病、腸穿孔、腸瘺、腸潰瘍、潰瘍性結腸炎以及NSAIDs腸病)。
在本申請中，所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的上皮組織疾病或病症可包括與內皮細胞病變相關的所述疾病或病症，和/或與上皮细胞病變相關的所述疾病或病症，其中所述內皮細胞病變和/或上皮細胞病變與所述VEGFR和/或VEGF被抑制相關。
例如，所述內皮細胞可以包括血管內皮細胞。血管內皮細胞的病變可包括內皮功能障礙。例如，所述血管內皮細胞病變可以包括退行性變性血管疾病(例如，動脈粥樣硬化、動脈中層硬化以及小動脈硬化(例如，透明變性型小動脈硬化和增生型小動脈硬化))、炎症性血管疾病(例如，感染性動脈炎、梅毒性動脈炎、巨細胞性動脈炎、血栓閉塞性脈管炎以及風濕性動脈炎)、功能性血管疾病(例如，雷諾氏病、手足發紺以及紅斑肢痛症)和/或先天性血管疾病(例如，先天性動靜脈瘺)等。
在本申請中，所述上皮細胞可包括皮膚上皮細胞、口腔上皮細胞、鼻腔上皮细胞、胃上皮細胞和/或腸上皮細胞。例如，所述上皮細胞病變可以包括皮膚上皮細胞病變(例如，皮疹、痤瘡、酒糟鼻、異位性皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、狼瘡、硬皮病、天胞瘡、色素沉澱、黑斑病、白癜風、蕁麻疹、體癬、皮膚瘙癢、脫髮、毛髮改變、紅斑、甲溝炎及甲裂、皮膚乾燥、超敏反應以及牛皮癬)、口腔上皮細胞病變(例如，天皰瘡、唇皰疹、皰疹性口炎、肉芽腫性唇炎、口腔潰瘍、類天皰瘡、舍格林氏綜合症、貝赫切特綜合症以及口腔結節病等)、鼻腔上皮细胞病變(鼻衄、鼻竇炎、鼻癤以及鼻息肉等)、胃上皮細胞病變(例如，胃炎、腸化生、胃穿孔、胃瘺、胃潰瘍以及胃腸道息肉)和/或小腸上皮細胞病變(例如，腸炎、克羅恩病、腸穿孔、腸瘺、腸潰瘍、潰瘍性結腸炎以及NSAIDs腸病)等。
本申請的發明人發現，VEGFR和/或VEGF的抑制會導致內皮細胞、內皮組織受損，從而引起皮膚組織、口腔組織、鼻腔組織和/或胃腸道組織的疾病或病症。在這些疾病或病症的發生及發展過程中，通常從內皮細胞、內皮組織的受損/病變開始發展病程，而上皮細胞也會有病變表現，並最終以與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的內皮細胞病變，和/或與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的上皮細胞病變的形式表現於患者。
在某些實施方式中，所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症可以包括與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的皮疹、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的手足綜合症、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的瘙癢、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的紅斑、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF 抑制劑相關的皮膚乾燥、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的脫髮、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的甲溝炎、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的色素沉積紊亂、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的口腔潰瘍、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的口乾、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的鼻衄、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的鼻咽炎、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的唇炎、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的食管黏膜炎、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的胃黏膜炎、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的胃溃瘍、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的腹瀉、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的嘔吐、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的噁心、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的厭食、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的便秘，和/或，與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的腹痛。例如，所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症包括與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的手足綜合症。例如，所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症的嚴重程度為依據NCI-CTCAE V5.0中的第1級或以上、第2級或以上、第3級或以上、第4級或以上，和/或第5級。
在某些實施方式中，所述疾病或病症可以包括皮疹、手足綜合症、瘙癢、紅斑、皮膚乾燥、脫髮、甲溝炎、色素沉積紊亂、口腔潰瘍、口乾、鼻衄、鼻咽炎、唇炎、食管黏膜炎、胃黏膜炎、胃潰瘍、腹瀉、嘔吐、噁心、厭食、便秘和/或腹痛。例如，所述疾病或病症包括手足綜合症。
在某些實施方式中，所述與VEGFR和/或VEGF被抑制相關的疾病或病症基本上無法藉由施用選自下組的藥劑而被治療或緩解：1%西地那非、尿素霜、凡士林軟膏、尿素軟膏、溴莫尼定軟膏、維生素B6軟膏、尼古丁軟膏、***軟膏、氫化可的松軟膏、Vk1軟膏(0.1%)、紅黴素軟膏和曲安奈德軟膏。
一氧化氮釋放劑
在本申請中，術語”一氧化氮釋放劑”通常是指任何能夠貢獻、產生和/或釋放一氧化氮產生的物質。在某些實施方式中，一氧化氮釋放劑可以直接貢獻、生產和/或釋放一氧化氮。例如，一氧化氮釋放劑可以藉由刺激其他物質來貢獻、生產和/或釋放一氧化氮。例如，一氧化氮釋放劑可以作為化學反應或酶催化反應的反應物，藉由該等反應貢獻、生產和/或釋放一氧化氮。在某些實施方式中，一氧化氮釋放劑可以作為化學反應或酶催化反應的催化劑，藉由該等反應來刺激其他物質貢獻、生產和/或釋放一氧化氮。一氧化氮釋放劑也可以包括一氧化氮本身。
可以藉由本領域已知的方法來確定或篩選所述一氧化氮釋放劑，例如，可以藉由檢測亞硝酸鹽、NO、NO2 -和/或S-亞硝基硫醇水平來檢測測試化合物貢獻、產生、釋放和/或直接或間接轉移一氧化氮的能力。可以使用本領域已知的任何方法測量亞硝酸鹽、NO、NO2 -和/或S-亞硝基硫醇水平。例如，可以藉由檢測亞硝酸鹽來確定或篩選一氧化氮釋放劑，例如，藉由Griess分析(Molecular Probes)來分析亞硝酸鹽，其是基於亞硝酸鹽與對胺苯磺酸反應，隨後藉由分光光度法檢測反應產物。還可以藉由高靈敏度的化學發光技術在95℃的回流室中將亞硝酸鹽/硝酸鹽還原為NO進而進行測量。又例如，可以藉由測定血液中的Hb-NO水平來確定 或篩選一氧化氮釋放劑。已知NO與血紅蛋白(Hb)緊密結合，NO與Hb的相互作用被認為是血管中NO代謝的主要途徑。因此，血液中的Hb-NO水平是內源性NO產生的良好指標。在一些實施方式中，可以藉由電子順磁共振(EPR)光譜法來測定全血和紅細胞中的順磁性血紅蛋白-NO加合物(Hb-NO)，從而確定或篩選所述一氧化氮釋放劑。又例如，可以藉由進行NO特異性電極的電流分析來確定或篩選所述一氧化氮釋放劑。這種方法需要將NO電極***生物體內或樣本中。又例如，可以藉由檢測S-亞硝基硫醇來確定或篩選所述一氧化氮釋放劑。在EcoMedics CLD 88 Exhalyzer(Annex，Herts，UK)中使用化學發光檢測來測量蛋白的S-亞硝基硫醇(Feelisch，M.等，Concomitant S-，N-，and heme-nitros(yl)ation in biological tissues and fluids：implications for the fate of NO in vivo.FASEB.J 16，1775-85(2002))。又例如，可以藉由間接方法檢測NO水平，從而確定或篩選所述一氧化氮釋放劑。例如，藉由EndoPAT方法進行非侵入式內皮功能檢測以測量NO水平。具體檢測方法可見於美國專利US9696324。還可以藉由採用硝酸還原酶特異性將NO3 -還原為NO2 -，NO2 -與顯色劑作用生成有色物質，測定吸光度來指示血清NO含量，從而確定或篩選一氧化氮釋放劑。
在本申請中，所述一氧化氮釋放劑能夠產生NO+、NO-、N2O、NO、N2O3、NO2、NO3 -和NO2 -之中的至少一種。例如，所述一氧化氮釋放劑能夠直接或間接產生NO。
在本申請中，所述一氧化氮釋放劑可以包括有機分子、無機分子、高分子材料、奈米材料和/或胺氧化微生物(AOM)。例如，所述一氧化氮釋放劑可為NO。
在本申請中，術語“有機分子”通常是指含碳元素的化合物，且不包含碳的氧化物、碳酸、碳酸鹽、氰、氰化物、氧氰、氰酸鹽、硫氰、金屬碳化物等。
例如，所述一氧化氮釋放劑可以包括有機分子，且所述有機分子可包括***、單硝酸異山梨酯、季戊四醇四硝酸酯、硝酸異山梨酯、三硝乙醇胺、尼可地爾、硝二羥甲丁醇、嗎多明、5-胺基-3-(4-嗎啉基)-1,2,3-噁二唑、亞硝酸異戊酯、3,3-二(胺乙基)-1-羥基-2-羰基-1-三氮烯(NOC-18)、磺基親核複合體二鈉鹽、S-亞硝基谷胱甘肽、S-亞硝基-N-乙醯青黴胺、4-苯基-3-呋腈、(±)-(E)-4-乙基-2-(E)-肟基-5-硝基-3-己醯胺、鏈脲菌素、NG-羥基-L-精胺酸合乙酸、O2-(2,4-二硝基苯基)1-[(4-乙氧基羰基)哌嗪-1-基]1,2-二醇二氮烯-1-鎓、N-亞硝基二丁胺、3-嗎啉-斯得酮亞胺、林西多明、3-(4-乙醯苯基)悉尼酮、二乙胺親核複合體/AM和/或依特拉明(Itramin)。例如，所述一氧化氮釋放劑可以包括有機分子，且所述有機分子可以包括***、單硝酸異山梨酯和/或硝酸異山梨酯。在某些實施方式中，所述有機分子可以包括***。
在本申請中，所述一氧化氮釋放劑可以包括無機分子，且所述無機分子可以包括硝醯配合物、亞硝醯配合物、金屬亞硝胺基絡合物、硝酸鹽和/或亞硝酸鹽。例如，所述無機分子可以包括硝普鈉。
在本申請中，所述一氧化氮釋放劑可以具有小於或等於2000道爾頓、小於或等於1500道爾頓、小於或等於1200道爾頓、小於或等於1000道爾頓、小於或等於900道爾頓、小於或等於800道爾頓、小於或等於700道爾頓、小於或等於600道爾頓、小於或等於500道爾頓、小於或等於400道爾頓、小於或等於300道爾頓、小於或等於200道爾頓或小於或等於100道爾頓的分子量。
在本申請中，所述一氧化氮釋放劑可以是含有NO供體基團的高分子。可以使用任何合適的高分子，包括交聯或未交聯的聚合物、樹枝狀高分子、金屬化合物、有機金屬化合物、無機基化合物和其它高分子支架。釋放NO的高分子可以包括，釋放NO的共縮合二氧化矽，如二氮嗪二硫酸酯官能化聚矽氧烷、釋放NO的沸石(參見美國專利申請US2006/0269620或US2010/0331968)、釋放NO的金屬有機骨架(MOF)(參見美國專利申請US2010/0239512或US2011/0052650)、釋放NO的多供體化合物(參見美國專利申請US2014/0171395)、釋放NO的樹枝狀高分子或金屬結構(參見美國專利申請US2009/0214618)、NO釋放塗層(參見美國專利申請US2011/0086234)、美國專利申請US2010/0098733以及PCT專利申請WO2012/100174中描述的化合物。上述參考文獻的公開內容藉由引用整體併入本申請。在一些實施方式中，一氧化氮釋放劑可以是含有NO供體基團的奈米材料，例如奈米晶體，其為由二氧化矽形成的共縮合矽氧烷網絡。
又例如，釋放NO的高分子還可以包括S-亞硝基硫醇奈米矽球、S-亞硝基乙二硫醇甲殼素、寡聚丙二胺接枝殼聚糖親核複合體和/或Novan Inc.的一氧化氮釋放劑(例如SB204、SB206、SB208、SB414或NVN3100)以及在美國專利US8282967、US8956658、US8962029、US9403851、US9403852、US9187501、US8399005、US8981139、US9713652、US9238038、US9669041、US8591876、US9526738、US9737561、US9427605、美國專利申請US2009/0214618、US2012/0021055、US2012/0034169、US2014/0005426、US2014/0058124、US2015/0182543、US2016/0060279、US2014/0065200、US2015/0225488、US2010/0297200、US2013/0196951、US2013/0344334、US2014/0017121、 US2011/0086234、US2014/0134321、US2010/0098733、US2012/0230921、US2014/0171395、US2016/0083339、US2016/0199295、US2014/0255318、US2017/0246205、US2012/0136323、US2012/0156163、US2014/0057001、US2012/0134951、US2017/0056437、US2017/0312307、US2017/0216197、US2015/0024052、US2008/0311163、US2016/0256366、US2015/0111973、US2017/0196905、PCT專利申請WO2017/079268、WO2004/009253、WO2017/151905、WO2016/160089以及WO2017/019614中所描述的那些。
在本申請中，寡聚丙二胺接枝殼聚糖親核複合體可以包含偶氮鎓二醇鹽。例如，一氧化氮釋放劑可以為寡聚丙二胺接枝殼聚糖NONOate。在本申請中，NONOate可以指包含化學式R1R2N-(NO-)-N=O的化合物，其中R1和R2都為烷基。
在本申請中，一氧化氮釋放劑可以包括胺氧化微生物(AOM)，且所述胺氧化微生物(AOM)可以包括胺氧化細菌(AOB)。例如，所述胺氧化微生物(AOM)可以包括亞硝化單胞菌(Nitrosomonas)、亞硝化球菌(Nitrosococcus)、亞硝化螺菌(Nitrosospira)、亞硝化囊菌(Nitrosocystis)、亞硝化葉菌(Nitrosolobus)和/或亞硝基弧菌亞硝化弧菌(Nitrosovibrio)。例如，所述胺氧化微生物(AOM)可以包括AOBiome,LLC的釋放一氧化氮的微生物群(例如AOB101、AOB102、AOB103、AOB201、AOB201或AOB203)，以及在美國專利US 7820420B2、US9738870B2、WO2017004534A2、US10078054B2、US2017189454A1、US20170191109A1、US20180092948A1、WO2018057710A1、 WO2018017583A1、WO2018111888A1、US20070148136A1、US2005106126A1、US20170037363A1、CN1997731A、US20170189454A1和WO2017004557A1中公開的那些。
在本申請中，術語“高分子”通常是指分子量為大於2000道爾頓、大於3000道爾頓、大於4000道爾頓、大於5000道爾頓、大於6000道爾頓、大於7000道爾頓、大於8000道爾頓、大於9000道爾頓、大於10000道爾頓、大於12000道爾頓、大於15000道爾頓或大於20000道爾頓的任何化合物。
在本申請中，術語“小分子”通常是指分子量小於或等於2000道爾頓、小於或等於1500道爾頓、小於或等於1200道爾頓、小於或等於1000道爾頓、小於或等於900道爾頓、小於或等於800道爾頓、小於或等於700道爾頓、小於或等於600道爾頓、小於或等於500道爾頓、小於或等於400道爾頓、小於或等於300道爾頓、小於或等於200道爾頓或小於或等於100道爾頓的分子量的任何化合物。
在本申請中，所述一氧化氮釋放劑可以具有下述的一個或多個基團：偶氮鎓二醇鹽、羥基二氮烯磺酸、S-亞硝基硫醇、呋咱氮氧、肟、N-亞硝胺、N-羥基胍、偶氮鎓二醇鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硝酸酯、亞硝酸酯、斯得酮亞胺、斯得酮、噁***-5-亞胺、噁***-5-酮、羥胺、二氧二氮雜環丁烯、N-羥基亞硝胺、N-亞硝亞胺、羥基脲和金屬亞硝腔基絡合物。
例如，所述一氧化氮釋放劑可以具有選自表1的一個或多個基團：
在本申請中，所述一氧化氮釋放劑在生理條件下可以帶正電、中性或者帶負電。在本申請中，所述一氧化氮釋放劑的logP可以在1-5之間。例如，可以在1.5-3.5之間。
本申請所述的一氧化氮釋放劑可用於預防或治療所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症。
預防和/或治療疾病的方法及相關用途
在本申請中，所述一氧化氮釋放劑可用於製備藥物，且所述藥物可用於預防或治療所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症。
在本申請中，所述一氧化氮釋放劑可用於預防或治療所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的皮疹、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的手足綜合症、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的瘙癢、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的紅斑、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的皮膚乾燥、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的脫髮、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的甲溝炎、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的色素沉積紊亂、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的口腔潰瘍、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的口乾、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的鼻衄、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的鼻咽炎、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的唇炎、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的食管黏膜炎、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的胃黏膜炎、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的胃潰瘍、與施用VEGFR抑制劑 和/或VEGF抑制劑相關的腹瀉、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的嘔吐、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的噁心、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的厭食、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的便秘，和與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的腹痛。例如，所述的一氧化氮釋放劑可用於預防或治療所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的手足綜合症。
在本申請中，所述一氧化氮釋放劑可用於預防或治療皮疹、手足綜合症、瘙癢、紅斑、皮膚乾燥、脫髮、甲溝炎、色素沉積紊亂、口腔潰瘍、口乾、鼻衄、鼻咽炎、唇炎、食管黏膜炎、胃黏膜炎、胃潰瘍、腹瀉、嘔吐、噁心、厭食、便秘和/或腹痛。例如，所述的一氧化氮釋放劑可用於預防或治療所述手足綜合症。
在某些實施方式中，所述藥物被製備為適用於局部給藥。在一些實施方式中，所述局部給藥的給藥部位可以不為癌症的發生部位或癌症的潛在轉移部位。例如，所述給藥部分可以不為癌症的原發部位。又例如，所述給藥部分可以不為癌症的轉移部位。例如，所述轉移部位可以包括淋巴轉移、血管轉移和/或種植性轉移導致的癌症轉移的發生部位。在一些實施方式中，所述轉移部位可以包括骨、腦、肝、胃和/或肺。又例如，所述給藥部分可以不為癌症的復發部位。在本申請的所述藥物中，所述一氧化氮釋放劑的濃度可以為約0.0001%(w/w)至約50%(w/w)，例如，可以在約0.0001%(w/w)至約10%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約9.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約9%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約8.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約8%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約7.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約7%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約6.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約6%(w/w)、約0.0001% (w/w)至約5.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約4.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約4%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約3.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約3%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約2.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約2%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約1.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約1%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約0.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約0.01%(w/w)或更小的範圍內變動。在本申請的所述藥物中，所述一氧化氮釋放劑的濃度可以為約0.0001%(w/w)至約1%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約0.9%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約0.6%(w/w)、約0.05%(w/w)至約0.5%(w/w)、約0.05%(w/w)至約0.4%(w/w)、約0.05%(w/w)至約0.3%(w/w)、約0.05%(w/w)至約0.2%(w/w)、約0.1%(w/w)至約0.2%(w/w)或更小的範圍內變動。例如，所述一氧化氮釋放劑的濃度可以為約0.2%(w/w)。或者，所述一氧化氮釋放劑的濃度可以為約0.1%(w/w)。
在本申請中，包含所述一氧化氮釋放劑的所述藥物可基本上不影響所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑的治療效果。例如，施用包含所述一氧化氮釋放劑的所述藥物基本上不會使得需要增加施用所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑的劑量，以達到基本上相同的治療效果。
在某些實施方式中，所述藥物被製備為適用於外用給藥。
在某些實施方式中，所述藥物被製備為適於局部皮膚施用。例如，所述藥物可以為軟膏劑，洗劑或霜劑。
在本申請中，所述藥物中還可以包括一種或多種其他活性成分。例如，所述活性成分可以指具有醫療效用或者生理活性的單體化合物。 例如，所述其他活性成分可以選自下組：抗炎劑、止痛劑、局部麻醉劑、抗生素、抗組胺劑、防腐劑、免疫抑制劑和抗出血劑。
在本申請中，所述藥物還可以包括藥學上可接受的載體。例如，所述藥學上可接受的載體可以選自下組：填充劑、粘合劑、崩解劑、緩衝液、防腐劑、潤滑劑、矯味劑、增稠劑、著色劑和乳化劑。
另一方面，本申請提供了一氧化氮釋放劑，其用於預防或治療與VEGFR和/或VEGF被抑制相關的疾病或病症(例如與VEGFR和/或VEGF被抑制相關的上皮組織疾病)。
另一方面，本申請提供了一種預防或治療受試者中所述與VEGFR和/或VEGF被抑制相關的疾病或病症的方法。所述方法包括向所述受試者施用預防或治療有效量的本申請所述的一氧化氮釋放劑。
在本申請中，術語“預防”可以與“預防性治療”互換地使用。在本申請中“預防”通常是指藉由預先採取某些措施而防止疾病或其一種或多種症狀的發作，復發或擴散。在本申請中，術語”治療”通常是指消除或改善疾病，或緩解與疾病相關的一種或多種症狀。
在本申請中，術語“受試者”通常是指需要接受疾病的診斷、預後、改善、預防和/或治療的人或非人動物(包括哺乳動物，齧齒類動物和禽類動物等)。例如，所述受試者可以為家畜動物(例如，牛、豬、羊、雞、兔或馬)，或齧齒類動物(例如，大鼠和小鼠)，或靈長類動物(例如，大猩猩和猴子)，或家養動物(例如，狗和貓)。在本申請中，所述受試者可以是需要一氧化氮釋放劑治療或預防的那些受試者。在本申請中，所述受試者可以包括癌症患者。例如，所述受試者可以曾經、正在和/或將來被施用所述VEGFR抑制劑和/或所述VEGF抑制劑。例如，所述VEGFR 抑制劑和/或VEGF抑制劑可以為本申請所述的VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑。
在本申請中，所述疾病或病症的嚴重程度可以在所述施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑之後增加。例如，所述疾病或病症的嚴重程度可以增加約5%或以上，約10%或以上，約15%或以上，約20%或以上，約25%或以上，約30%或以上，約35%或以上，約40%或以上，約45%或以上，約50%或以上，約60%或以上，約70%或以上，約80%或以上，約90%或以上，約100%或以上，約200%或以上或更多。
在本申請中，在所述施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑之前，所述受試者可以未患有所述疾病或病症。在本申請中，術語“所述受試者未患有所述疾病或病症”通常是指受試者沒有涉及所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症的既往病史。例如，在所述施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑之前1天以上、1週以上、1個月以上、1年以上、10年以上或所述受試者出生以來，未患有本申請所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症。
在本申請中，所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑不包含所述一氧化氮釋放劑。例如，所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑不包含***。
在本申請中，術語“有效量”通常是指可以緩解或者消除受試者的疾病或症狀，或者可以預防性地抑制或防止疾病或症状發生的藥物的量。通常，可根據受試者的體重、年齡、性別、飲食、***速率、過往病史、現用治療、給藥時間、劑型、給藥方法、給藥途徑、藥物組合、所述受試者的健康狀況和交叉感染的潛力、過敏、超敏和副作用、和/或上皮(或 內皮)組織疾病發展的程度等來確定具體的有效量。本領域技術人員(例如，醫生或獸醫)可根據這些或其它條件或要求按比例降低或升高劑量。
在某些實施方式中，所施用的所述一氧化氮釋放劑的濃度為約0.0001%(w/w)至約50%(w/w)，例如，約0.0001%(w/w)至約10%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約9.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約9%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約8.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約8%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約7.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約7%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約6.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約6%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約5.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約4.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約4%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約3.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約3%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約2.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約2%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約1.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約1%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約0.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約0.01%(w/w)或在更小的範圍內變化。在本申請的所述藥物中，所述一氧化氮釋放劑的濃度可以為約0.0001%(w/w)至約1%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約0.9%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約0.6%(w/w)、約0.05%(w/w)至約0.5%(w/w)、約0.05%(w/w)至約0.4%(w/w)、約0.05%(w/w)至約0.3%(w/w)、約0.05%(w/w)至約0.2%(w/w)、約0.1%(w/w)至約0.2%(w/w)或更小的範圍內變動。例如，所述一氧化氮釋放劑的濃度可以為約0.2%(w/w)。或者，所述一氧化氮釋放劑的濃度可以為約0.1%(w/w)。
在本申請中，所述受試者可以包括人或非人動物。例如，所述非人動物可以選自下組：猴、雞、鵝、貓、狗、小鼠和大鼠。此外，非人 動物也可以包括任何除人以外的動物物種，例如家畜動物，或齧齒類動物，或靈長類動物，或家養動物，或家禽動物。所述人可以是高加索人、非洲人、亞洲人、閃族人，或其他種族，或各種種族的雜合體。又例如，所述人可以是老年、成年、青少年、兒童或者嬰兒。
可以根據在實驗動物中的有效量推測在人類中的有效量。例如，Freireich等人描述了動物和人的劑量的相互關係(基於每平方米身體表面的毫克數)(Freireich et al.，Cancer Chemother.Rep.50，219(1966))。身體表面積可以從患者的身高和體重近似確定。參見例如Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，N.Y.，537(1970)。
在本申請的所述方法中，所述VEGFR和/或VEGF被抑制可以由向所述受試者施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑引起。
例如，可以在向所述受試者施用所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑之前、同時或者之後施用所述一氧化氮釋放劑。當本申請所述的VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑與所述一氧化氮釋放劑同時施用時，所述一氧化氮釋放劑以相對於總劑量約0.0001-10%(例如約0.005-10%、約0.01-10%、約0.05-10%、約0.1-10%、約0.2-10%、約0.3-10%、約0.4-10%、約0.5-10%、約0.6-10%、約0.7-10%、約0.8-10%、約0.9-10%、約0.95-10%、約1-10%、約2-10%、約3-10%、約5-10%、約6-10%、約8-10%或更小範圍)的劑量水平施用。在所述一氧化氮釋放劑與所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑間隔給藥的實施方式中，所述一氧化氮釋放劑可以在施用所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑之前或之後間隔給藥。所述間隔的時間可以為1分鐘、2分鐘、5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小 時、12小時、18小時、1天、2天、3天、1週、2週、3週、1個月、2個月、3個月或更長。
在某些實施方式中，所述一氧化氮釋放劑的施用為外用給藥。在某些實施方式中，所述一氧化氮釋放劑被包含在軟膏劑中施用。在某些實施方式中，所述一氧化氮釋放劑與一種或多種其他活性成分共同施用。在某些實施方式中，所述一氧化氮釋放劑的施用基本上不影響所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑的治療效果。
另一方面，本申請提供了一種藥物組合(例如，藥劑盒)。所述藥物組合可包含：1)本申請所述的VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑；以及，2)本申請所述的一氧化氮釋放劑。在某些實施方式中，所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑與所述一氧化氮釋放劑彼此不混合。
在某些實施方式中，所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑與所述一氧化氮釋放劑各自獨立地存在於單獨的容器中。例如，所述藥物組合中可以包括2種或更多種彼此獨立包裝的藥物，其中至少一種所述藥物包含本申請所述的VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑，且其中至少一種另外的藥物包含本申請所述的一氧化氮釋放劑。
在所述藥物組合的某些實施方式中，2)中的所述一氧化氮釋放劑能夠預防或治療與施用1)中的所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症(例如，本申請所述的與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症)。在某些實施方式中，2)中的所述一氧化氮釋放劑基本上不影響1)中的所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑的治療效果。在某些實施方式中，在施用1)的所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑之前、同时或者之後施用2)的所述一氧化氮釋放劑。
本申請中，所述“基本上不影響”可以指，與單獨使用所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑的治療效果相比，使用所述藥物組合或試劑盒的2)中的所述一氧化氮釋放劑和1)中的所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑的治療效果相當，或者不產生顯著的劣勢。例如，對任意的受試者，與單獨使用所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑的治療效果相比，使用所述藥物組合或試劑盒的2)中的所述一氧化氮釋放劑和1)中的所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑所導致的腫瘤體積減少的程度是相同的，或者，減少的程度不小於約5%、不小於約4%、不小於約3%、不小於約2%、不小於約1%、不小於約0.5%、不小於約0.1%、不小於約0.01%、不小於約0.001%或更小。
本申請還提供一種方法，其包括向受試者施用一氧化氮釋放劑，其中所述受試者曾經、正在和/或將來被施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑且患有或易患有與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症。
本申請還提供一種用於預防或治療疾病或病症的方法，包括向易患有或患有所述疾病或病症的受試者施用一氧化氮釋放劑，其中所述受試者曾經、正在和/或將來被施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑。
在本申請中，所述受試者可以已經患有與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症，或者，所述受試者可具備較大概率患有與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症。
在本申請中，術語“易患有”通常是指受試者具備較大概率患有所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症。例如，所述較大概率可以指與健康的受試者相比，一個受試者患有所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症的概率提高了大約 至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少150%、至少200%或更多。
本申請還提供一種預防或治療疾病或病症的方法，包括向易患有或患有所述疾病或病症的受試者施用一氧化氮釋放劑，其中所述疾病或病症為手足綜合症。
例如，所述受試者可以曾經、正在和/或將來被施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑。
例如，所述疾病或病症可以為手足綜合症。例如，所述疾病或病症可以為與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症。例如，所述疾病或病症可以為與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的手足綜合症。
本申請還提供一種方法，其包括下述步驟：1)監測被施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑的受試者的一種或多種皮膚組織、五官和/或胃腸道特症；2)當所述監測顯示所述受試者出現現與施用所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的皮膚組織疾病或病症、五官疾病或病症和/或胃腸道疾病或病症時，向所述受試者施用一氧化氮釋放劑。
在本申請中，術語“皮膚組織特徵”通常是指能夠反映皮膚組織疾病或病症的特徵。例如，所述特徵可以包括能夠反映與施用所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的皮膚組織疾病或病症的特徵。例如，所述特徵可以包括能夠反映與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的皮疹、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的手足綜合症、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的皮膚瘙癢、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的皮膚紅斑和/或紫癜、與施用 VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的皮膚乾燥和/或皸裂、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的脫髮、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的甲溝炎，和/或，與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的色素沉積紊亂的特徵。例如，所述特症可以包括紅斑面積和程度、紫癜面積和程度、丘疹數量與程度、膿疱數量與程度、結節數量與程度、皮膚腫脹範圍與程度、皮膚潰瘍程度、皮膚乾燥程度、皮膚皺裂程度、皮膚角化程度、皮膚苔藓化程度、皮膚脫屑面積與程度、皮膚緊繃狀態、皮膚瘙癢程度、真皮與皮下交界處血管炎症程度、皮膚組織的壞死程度、皮膚糜爛潰瘍程度、網狀青斑面積、皮膚色素沉著程度、水疱與大疱數量、毛髮脫失部位/面積/程度、皮膚肉芽增生程度、皮膚脂溢程度，毛囊炎程度、甲周紅腫程度、甲周膿腫程度、甲周皮膚色素沉著、甲床萎縮程度、甲板變薄或肥厚、甲板顏色異常、甲橫紋、甲縱脊、甲翼狀胬肉等。
在本申請中，術語“五官特徵”通常是指能夠反映五官疾病或病症的特徵。例如，所述特徵可以包括能夠反映與施用所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的五官疾病或病症的特徵。例如，所述特徵可以包括能夠反映與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的口腔潰瘍、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的口乾、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的鼻衄、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的鼻咽炎，和/或，與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的唇炎的特徵。例如，所述特徵可以包括口腔黏膜充血程度、口腔黏膜水腫程度、口腔黏膜疱疹程度、口腔黏膜潰瘍程度、口腔黏膜下層腺周缺損程度、舌腺/舌下腺/腮腺等唾液腺體萎縮程度、口乾程度、齲齒程度、舌腫脹程度、舌周齒痕程度、鼻血發生頻率、鼻血量、口咽和鼻咽部黏膜水腫程度、口咽和鼻咽部黏膜疱疹程度、口咽和鼻咽部黏膜潰瘍程度、口咽 和鼻咽部黏膜增生程度、口咽及鼻咽部濾泡增生程度、唇及唇周腫脹程度、唇及唇周疱疹程度、唇及唇周紅斑程度、唇及唇周皮膚脫屑程度、唇及唇周皮膚苔藓化程度和唇及唇周皮膚糜爛程度等。
在本申請中，術語“胃腸道特徵”通常是指能夠反映胃腸道疾病或病症的特徵。例如，所述特徵可以包括能夠反映與施用所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的胃腸道疾病或病症的特徵。例如，所述特徵可以包括能夠反映與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的食管黏膜炎、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的胃黏膜炎、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的胃潰瘍、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的腹瀉、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的嘔吐、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的噁心、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的厭食、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的便秘，和/或，與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的腹痛的特徵。例如，所述特徵可以包括食欲鹼退程度、胃脘噯氣程度、吞咽困難程度、胸骨後燒灼感程度、胸骨後疼痛程度、上腹部疼痛的時間(空腹或飽腹時)和程度、腹脹程度、腹瀉程度、排便次數、排便時間、便前腹痛、裡急後重、糞便異常(如黑血便、鮮血便、黏液便、黏液膿血便、稀水樣便、蛋花湯樣便等)、嘔吐頻次、嘔吐物情况、嘔血情况、噁心、營養不良程度、微量元素缺乏程度等。
在本申請中，所述方法還可包括繼續監控所述皮膚組織疾病或病症、五官疾病或病症和/或胃腸道疾病或病症，以及視需要地減少或停用所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑。例如，所述繼續監控可以指在施用所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑之後約至少1天、至少1周、至少10天、至少2週、至少3週、至少1個月、至少3個月或更長時間進 行監控。例如，所述減少或停用可以指向所述受試者施用所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑的劑量較所述方法步驟1)中所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑的劑量相比，減少約至少5%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少99%或100%。
在本申請中，所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症的嚴重程度可以在所述施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑之後增加。例如，所述嚴重程度可以為增加至少5%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或更多。
在本申請中，在所述施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑之前，所述受試者可以未患有所述疾病或病症。
在本申請中，所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑可以不包含所述一氧化氮釋放劑。例如，所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑可以不包含***。
在本申請中，所述疾病或病症可以為上皮組織疾病或病症。
在本申請中，施用所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑可以來治療癌症。例如，所述疾病或病症的患處可以與癌症的患處不同。
在本申請中，可以向所述受試者局部施用所述一氧化氮釋放劑。例如，可以向所述受試者中基本不含癌細胞的部位局部施用所述一氧化氮釋放劑。
在本申請中，術語“基本不含癌細胞的部位”通常是指受試者中癌細胞含量低至基本上被認為不含癌細胞的組織器官或部位。例如，所述基本上不含可以指所述癌細胞的數量占該部位的總細胞數量的0.01%以 下，例如，0.005%以下，0.001%以下，0.0001%以下，0.00001%以下或更低。
又例如，可以向所述受試者中的非癌症部位施用所述一氧化氮釋放劑。
在本申請中，術語“非癌症部位”通常是指受試者中非癌症病灶且非癌症轉移區域的部位。例如，所述癌症病灶可以為癌症的原發部位。例如，所述癌症轉移區域可以為與原發部位腫瘤類型相同的腫瘤的所在區域。例如，所述癌症轉移區域可以經淋巴道轉移、血管轉移或種植性轉移而形成。
在本申請中，術語“一(a)”和“一個(an)”和“所述(the)”和“至少一種”以及相似指示詞的使用應理解為包括單數和複數。除非在本文中另有說明或者與上下文明顯矛盾，當使用的術語”至少一種”後接一項或多項列舉項(例如，“至少一種A和B”)時，應理解為表示選自所列項的一項(A或B)或者所列項中兩項或多項的任意組合(A和B)。
在本申請中，除非另有注明，術語“包含”、“具有”、“包括”以及“含有”都應理解為開放性術語(即，意思是”包括，但不限於”)。
不欲被任何理論所限，下文中的實施例僅僅是為了闡釋本申請的裝置、方法和系統的工作方式，而不用於限制本申請發明的範圍。
實施例
在本申請實施例的結果中，**表示P<0.01；*表示P<0.05；***表示P<0.001，利用t-test統計檢驗。
實施例1：S-亞硝基硫醇奈米矽球的合成
將4毫升(3-巰基丙基)三甲氧基矽烷和2毫升原矽酸四乙酯的混合液藉由注射泵以0.5毫升每分鐘的速度注入到30毫升去離子水、30毫升乙醇和30毫升胺水的混合溶液中，在注射過程中反應液保持0攝氏度。注射完成後反應液在室溫下攪拌2.5小時，隨後4000轉每分鐘離心8分鐘。沉澱物分別用100毫升冰水和100毫升乙醇洗滌一次，真空乾燥得到巰基化奈米矽球。
將150毫克巰基化奈米矽球用4毫升甲醇分散，將溫度降至0攝氏度，持續攪拌下加入2毫升1莫耳每升亞硝酸鈉和1毫莫耳每升二乙基三胺五乙酸的混合溶液，再加入2毫升5莫耳每升鹽酸水溶液。反應液在避光和0攝氏度下攪拌2.5小時，在4攝氏度下，4000轉每分鐘離心5分鐘。沉澱物分別用4攝氏度30毫升1毫莫耳每升二乙基三胺五乙酸水溶液和4攝氏度30毫升甲醇洗滌一次，並重新離心收集固體。在避光，-30攝氏度下真空乾燥30分鐘得到乾燥的最終產物，在-20攝氏度下保存待用。
將最終產物溶於pH=7.4的PBS緩衝溶液中，用ZS90型奈米粒度電位分析儀測得產物的流體力學半徑為423nm，多分散係數為0.061。該溶液的紫外可見光譜(使用Thermo Fisher EV300型紫外分光光度計檢測)具有特徵的330奈米處的吸收峰。在200W光照5小時條件下，用碧雲天一氧化氮檢測試劑盒(Griess法，購自上海碧雲天生物技術有限公司)檢測釋放的一氧化氮總量來表徵一氧化氮儲存量，測得最終產物的一氧化氮儲存量為1.87±0.55微莫耳每毫克。
實施例2：S-亞硝基乙二硫醇甲殼素的合成
將2克甲殼素和5克氯化鋰分散於50毫升二甲基乙醯胺中，在0攝氏度下加入20毫升N，N-二異丙基乙胺。將20克對甲苯磺醯氯溶於20毫升二甲基乙醯胺中，將其加入到前述含甲殼素的溶液中。將混合溶液在4攝氏度下攪拌反應20小時，隨後倒入至300毫升丙酮中沉澱，過濾。沉澱物分別用300毫升甲醇、150毫升去離子水和300毫升丙酮清洗各洗滌一次，隨後真空乾燥得到對甲苯磺醯化甲殼素。
將1克對甲苯磺醯化甲殼素和2.5克氯化鋰分散於40毫升二甲基乙醯胺中，隨後加入3毫升N,N-二異丙基乙胺和1.5毫升1,2-乙二硫醇。將混合溶液在60攝氏度並在氮氣保護下攪拌24小時，隨後倒入至400毫升丙酮中沉澱，過濾。沉澱物用400毫升甲醇和400毫升丙酮各清洗一次，真空乾燥後分散於25毫升含10毫莫耳每升1,4-二硫代蘇糖醇和N,N-二異丙基乙胺的二甲基乙醯胺溶液中，室溫下攪拌1小時，過濾。沉澱物分別用400毫升甲醇和400毫升丙酮洗滌，真空乾燥得到巰基化甲殼素化合物。將200毫克巰基化甲殼素化合物分散於5毫升二甲基乙醯胺/甲醇混合溶劑(體積比3/1)，加入1毫升亞硝酸特丁酯，室溫下攪拌12小時，隨後將混合溶液加入到100毫升甲醇中攪拌30分鐘，過濾，真空乾燥得到最終產物。
最終產物的紅外光譜(使用Nicolet 6700型紅外光譜儀檢測)主要吸收峰(波數)：3600-3200，3285，1652，1537，10283360-3220，1250-1300，1050-1070。其漫反射紫外可見光譜(使用Thermo Fisher EV300型紫外分光光度計檢測)特徵顯示具有在549奈米的吸收峰。在200W光照5小時條件下，用碧雲天一氧化氮檢測試劑盒(Griess法)檢測釋 放的一氧化氮總量來表徵一氧化氮儲存量，最終產物的一氧化氮儲存量為0.37±0.08微莫耳每毫克。
實施例3：寡聚丙二胺接枝殼聚糖NONOate的合成
將250微升2-甲基氮丙啶與300微升1莫耳每升鹽酸水溶液混合，逐滴加入到10毫升20毫克每毫升的殼聚糖水溶液中。混合溶液在室溫下攪拌4天，之後在78攝氏度攪拌20小時，隨後倒入至300毫升丙酮中沉澱，離心。沉澱物用甲醇清洗2次，真空乾燥得到第二胺化改性殼聚糖。核磁氫譜(使用Bruker Avance III型核磁共振波譜儀，400MHz，CD3OD)顯示的峰位置：0.8-1.1，1.9，2.3-2.7，3.3-4.0，4.4。
將50毫克仲胺化改性殼聚糖溶於1毫升水和3毫升甲醇的混合溶劑，將該混合溶液與100微升6莫耳每升的甲醇鈉溶液一起加入到Parr加氫搖擺反應釜中。多次置換高純氮氣除氧，注入一氧化氮氣體，保持10個大氣壓力，室溫下反應4天。反應結束後多次置換高純氮氣除去未反應的一氧化氮。隨後將反應液加入到300毫升丙酮中沉澱，離心收集沉澱，真空乾燥得到最終產物，在-20攝氏度下保存待用。
最終產物(包含偶氮鎓二醇鹽)的紅外光譜(使用Nicolet 6700型紅外光譜儀檢測)主要吸收峰(波數)：3600-3200，3285，1650，1587，1284，1059。其紫外可見光譜(使用Thermo FisherEV300型紫外分光光度計檢測)具有特徵的252奈米處的吸收峰。將樣品溶於PBS溶液，用碧雲天一氧化氮檢測試劑盒(Griess法)檢測釋放得到的一氧化氮的總量測得樣品的一氧化氮儲存量為0.77±0.11微莫耳每毫升。
實施例4-15：一氧化氮釋放劑緩解VEGF/VEGFR抑制劑對HUVEC細胞增殖毒性的效果及其與西地那非的對比
有報道嘗試使用西地那非治療抗VEGF多激酶抑制劑所引起的副作用掌足紅腫(Palmar Plantar Erythrodysesthesia，PPE)(參見Kellen L.Meadows等，Support Care Cancer.2015 May；23(5)：1311-1319)。然而，西地那非對抗VEGF多激酶抑制劑所引起的PPE的治療效果非常有限，幾乎無效。在本申請中，將一氧化氮釋放劑與西地那非的效果進行了對比。
消化懸浮經培养的HUVEC细胞，對細胞進行计數，並接種到96孔板中，每孔種植5000-10000个细胞。將各孔分成：空白對照組、VEGF/VEGFR抑制劑組、VEGF/VEGFR抑制劑+一氧化氮釋放劑組、VEGF/VEGFR抑制劑溶劑組、一氧化氮釋放劑溶劑對照組、VEGF/VEGFR抑制劑+西地那非組以及西地那非溶劑對照組，各組的每個孔中均含有基礎培養基，每個孔最終含有的液體體積約為100μL。具體分組情況如下：
1)空白對照組：除正常更换培养基以外不额外加入任何溶液；
2)VEGF/VEGFR抑制劑組：加入VEGF/VEGFR抑制劑溶液(最终濃度如表1所示，VEGF/VEGFR抑制劑溶液的溶劑為DMSO)；
3)VEGF/VEGFR抑制劑+一氧化氮釋放劑組：加入VEGF/VEGFR抑制劑溶液以及一氧化氮釋放劑溶液(VEGF/VEGFR抑制劑和一氧化氮釋放劑的最终濃度如表1所示，並根據一氧化氮釋放劑的溶解性，選擇一氧化氮釋放劑溶液的溶劑為乙醇或无菌水，各分組的總體積細微差異藉由加入所選擇的相應溶劑補齊)；
4)VEGF/VEGFR抑制劑溶劑組：加入與組2)中對應所述 VEGF/VEGFR抑制劑溶液中所含有的、等體積的DMSO；
5)一氧化氮釋放劑溶劑對照組：加入與組3)中對應所述一氧化氮釋放劑中所含有的、同體積同種類的溶劑(例如，乙醇或無菌水)。
6)VEGF/VEGFR抑制劑+西地那非組：先加入VEGF/VEGFR抑制劑溶液再加入西地那非溶液(VEGF/VEGFR抑制劑和西地那非的最终濃度如表2所示，西地那非溶液的溶劑為DMSO，各分組的總體積細微差異藉由加入所選擇的相應溶劑補齊)；
7)西地那非溶劑對照組：加入與組6)中對應所述西地那非中所含有的、同體積的DMSO。
VEGF/VEGFR抑制劑溶劑組不参與數據處理，僅作為評價實驗系統誤差的参考。一氧化氮釋放劑溶劑對照組、西地那非溶劑對照組用於數據校正，從而排除溶劑對结果的影響。
繼續培養24-48小時後，使用Cell Counting Kit-8(CCK-8)檢測試劑盒(C0037，上海碧云天生物科技有限公司，Beyotime Biotechnology)測定細胞的存活率，從而計算VEGF/VEGFR抑制劑對细胞的增殖毒性以及一氧化氮釋放劑或西地那非對增殖毒性的緩解作用。使用GraphPad Prism 6.0軟體、t-test檢驗對結果進行統計分析和畫圖。
表2列出了各種VEGF/VEGFR抑制劑和一氧化氮釋放劑或西地那非的組合，以及相應的實驗结果(其中，細胞存活率欄的數據標識是與VEGF/VEGFR抑制劑組相比，相應的VEGF/VEGFR抑制劑+一氧化氮釋放劑組(或西地那非)所增加的存活细胞的百分比)。第4A圖至第4C圖分別表示向HUVEC细胞給予VEGF/VEGFR抑制劑甲苯磺酸索拉非尼(V1)或蘋果酸舒尼替尼(V3)或瑞格非尼(V4)和一氧化氮釋放劑(或 西地那非)的24小时後，藉由CCK-8法測定的細胞增殖毒性的示例性結果。其中，横坐標表示不同的實驗組和對照組；縱坐標表細胞的存活率(以空白對照組的細胞存活率為100%计算其他實驗組或溶劑對照組中細胞的存活百分率)。其中，***表示P<0.001，與相應的VEGF/VEGFR抑制劑單獨給藥組相比具有顯著差異；**表示P<0.01，與相應的VEGF/VEGFR抑制劑單獨給藥組相比具有顯著差異；*表示P<0.05，與相應的VEGF/VEGFR抑制劑單獨給藥組相比具有顯著差異；利用t-test統計檢驗。
從表2和第4A圖至第4C圖中的結果可以看出：一氧化氮釋放劑對增殖毒性有明顯的緩解作用，其緩解效果明顯优於西地那非。
實施例16-32：一氧化氮釋放劑緩解VEGF/VEGFR抑制劑對人永生化表皮細胞(HaCaT)、人口腔黏膜上皮角质細胞(HOK)、人小腸上皮細胞(FHs 74 Int)、胃上皮細胞(GES-1)的細胞增殖毒性的效果及其與西地那非的對比
培養多種上皮細胞用於實驗，其中：實施例16-20使用人永生化表皮細胞(HaCaT)，結果對應表3；實施例21-24使用人口腔黏膜上皮角質細胞(HOK)，結果對應表4；實施例25-28使用胃上皮細胞(GES-1)，結果對應表5；實施例29-32使用人小腸上皮細胞(FHs 74 Int)，結果對應表6。
消化懸浮經培養的細胞，對細胞進行計數，接種到96孔板中，每孔種植5000-10000個細胞。將各孔分成：空白對照組、 VEGF/VEGFR抑制劑組、VEGF/VEGFR抑制劑+一氧化氮釋放劑組、VEGF/VEGFR抑制劑溶劑組、一氧化氮釋放劑溶劑對照組、VEGF/VEGFR抑制劑+西地那非組、以及西地那非溶劑對照組，各組的每個孔中均含有基礎培養基，每個孔最終含有的液體體積約為100μL。具體分組情況如下：
1)空白對照組：除正常更換培養基以外不額外加入任何溶液；
2)VEGF/VEGFR抑制劑組：加入VEGF/VEGFR抑制劑溶液(最终濃度如表2所示，VEGF/VEGFR抑制劑溶液的溶劑為DMSO)；
3)VEGF/VEGFR抑制劑+一氧化氮釋放劑組：加入VEGF/VEGFR抑制劑溶液以及一氧化氮釋放劑溶液(VEGF/VEGFR抑制劑和一氧化氮釋放劑的最终濃度如表2所示，並根據一氧化氮釋放劑的溶解性，選擇一氧化氮釋放劑溶液的溶劑為乙醇或無菌水，各分組的總體積細微差異藉由加入所選擇的相應溶劑補齊)；
4)VEGF/VEGFR抑制劑溶劑組：加入與組2)中對應所述VEGF/VEGFR抑制劑溶液中所含有的、等體積的DMSO；
5)一氧化氮釋放劑溶劑對照組：加入與組3)中對應所述一氧化氮釋放劑所中所含有的、同體積同種類的溶劑(例如，乙醇或無菌水)。
6)VEGF/VEGFR抑制劑+西地那非組：先加入VEGF/VEGFR抑制劑溶液再加入西地那非溶液(VEGF/VEGFR抑制劑和西地那非的最终濃度如表2所示，西地那非溶液的溶劑為DMSO，各分組的總體積細微差異藉由加入所選擇的相應溶劑補齊)；
7)西地那非溶劑對照組：加入與組6)中對應所述西地那非中所含有的、同體積的DMSO。
VEGF/VEGFR抑制劑溶劑組不参與數據處理，僅作為評價實驗系統誤差的参考。一氧化氮釋放劑溶劑對照組、西地那非溶劑對照組用於數據校正，從而排除溶劑對結果的影響。
繼續培養24-48小时後，使用Cell Counting Kit-8(CCK-8)檢測試劑盒(C0037，上海碧云天生物科技有限公司，Beyotime Biotechnology)測定細胞的存活率，從而計算VEGF/VEGFR抑制劑對細胞的增殖毒性以及一氧化氮釋放劑或西地那非對增殖毒性的緩解作用。使用GraphPad Prism 6.0軟體t檢驗對結果進行統統計分析和畫圖。
表3-表6列出了各種VEGF/VEGFR抑制劑和一氧化氮釋放劑或西地那非的組合，以及相應的實驗結果(其中，細胞存活率欄的數據標識是與VEGF/VEGFR抑制劑組相比，相應的VEGF/VEGFR抑制劑+一氧化氮釋放劑組(或西地那非)所增加的存活細胞的百分比)。第5圖表示HaCaT細胞上的實驗結果，第6圖表示HOK細胞上的實驗結果，第7圖表示GES-1細胞上的實驗結果，第8圖表示FHs 74 Int細胞上的實驗結果。其中，横坐標表示不同的實驗組和對照組；縱坐標表細胞的存活率(以空白對照組的細胞存活率為100%计算其他實驗組或溶劑對照組中細胞的存活百分率)。其中第5A、6A、7A和8A圖均表示對不同種細胞施用VEGF/VEGFR抑制劑甲苯磺酸索拉非尼(V1)和一氧化氮釋放劑(或西地那非)的24小時後，藉由CCK-8法測定的細胞增殖毒性的示例性結果；第5B、6B、7B和8B圖均表示對不同種細胞表示施用VEGF/VEGFR抑制劑蘋果酸舒尼替尼(V3)和一氧化氮釋放劑(或西地那非)的24小時後，藉由CCK-8法測定的細胞增殖毒性的示例性結果；第5C、6C、7C和 8C圖均表示對不同種細胞表示施用VEGF/VEGFR抑制劑瑞格非尼(V4)和一氧化氮釋放劑(或西地那非)的24小時後，藉由CCK-8法測定的細胞增殖毒性的示例性結果。其中，***表示P<0.001，與相應的VEGF/VEGFR抑制劑單獨給藥組相比具有顯著差異；**表示P<0.01，與相應的VEGF/VEGFR抑制劑單獨給藥組相比具有顯著差異；*表示P<0.05，與相應的VEGF/VEGFR抑制劑單獨給藥組相比具有顯著差異；利用t-test統統計檢驗。
從表3和第5圖中的結果可以看出：VEGF/VEGFR抑制劑對皮膚細胞(HaCaT)有增殖毒性，而一氧化氮釋放劑對VEGF/VEGFR抑制劑引起的增殖毒性有明顯的緩解作用，其緩解效果明顯優於西地那非。
從表4和第6圖中的結果可以看出：VEGF/VEGFR抑制劑對人口腔黏膜上皮角質細胞(HOK)有增殖毒性，而一氧化氮釋放劑對VEGF/VEGFR抑制劑引起的增殖毒性有明顯的緩解作用，其緩解效果明顯優於西地那非。
從表5和第7圖中的結果可以看出：VEGF/VEGFR抑制劑對人胃上皮細胞(GES-1)有增殖毒性，而一氧化氮釋放劑對VEGF/VEGFR抑制劑引起的增殖毒性有明顯的緩解作用，其緩解效果明顯優於西地那非。
從表6和第8圖中的結果可以看出：VEGF/VEGFR抑制劑對人小腸上皮細胞(FHs 74 Int)有增殖毒性，而一氧化氮釋放劑對VEGF/VEGFR抑制劑引起的增殖毒性有明顯的緩解作用，其緩解效果明顯優於西地那非。
實施例33-46：測定一氧化氮釋放劑對細胞內/外一氧化氮水平的影響
消化懸浮經培養的HUVEC、HaCaT、HOK、FHs 74 Int或GES-1細胞，對細胞進行計數，並接種到24孔板中。每孔種植100,000-200,000個細胞。待細胞貼壁後，加入一氧化氮釋放劑溶液至特定最終濃度 (如表7-表8所示)。對照組加培養基。分别在加入一氧化氮釋放劑後的各時間點(6小時、12小時、24小時和48小時，如表7-表8所示)，收集各組上清液50μL用於檢測細胞外上清液中一氧化氮水平；同時棄去剩餘上清液，加入細胞裂解液，充***解後取裂解液50μL用於檢測細胞內一氧化氮水平。使用一氧化氮檢測試劑盒(S0021，Beyotime公司)檢測一氧化氮含量。
其中，第9A圖至第9D圖分別表示HUVEC細胞外、HUVEC細胞內、GES-1細胞外和GES-1細胞內給予一氧化氮釋放劑的6小時、12小時、24小時、48小時一氧化氮的相對含量。NTG代表***，對照組為基礎培養基，反映生理水平。
第10A圖至第10D圖分別表示用一氧化氮釋放劑(硝酸異山梨酯、尼可地爾、嗎多明和亞硝酸異戊酯)處理24小時後，HUVEC細胞外、GES-1細胞外、HaCaT細胞外和HOK細胞外一氧化氮的相對含量。對照組為基礎培養基，反映生理水平。其中，**表示P<0.01，與相應的對照組相比具有顯著差異；*表示P<0.05，與相應的對照組相比具有顯著差異；利用t-test統計檢驗。
第11A圖至第11D圖分別表示用一氧化氮釋放劑(硝酸異山梨酯、尼可地爾、嗎多明和亞硝酸異戊酯)處理24小時後，HUVEC細胞內、GES-1細胞內、HaCaT細胞內和HOK細胞內一氧化氮的相對含量。對照組為基礎培養基，反映生理水平。其中，***表示P<0.001，與相應的對照組相比具有顯著差異；**表示P<0.01，與相應的對照組相比具有顯著差異；*表示P<0.05，與相應的對照組相比具有顯著差異；利用t-test統計檢驗。
從表7-8和第9圖至第11圖的結果可以看出：一氧化氮釋放劑可以釋放一氧化氮並提高細胞內一氧化氮水平。
實施例47-54：西地那非不能釋放一氧化氮，也不能提高HUVEC、HaCaT或GES-1細胞內和細胞外的NO水平
消化懸浮經培養的HUVEC、HaCaT或GES-1細胞，對細胞進行計數，並接種到6孔板中。每孔種植500,000~1,000,000個細胞。待細胞貼壁後，加入西地那非溶液至特定最终濃度(如表9-10所示)。對照組加基礎培養基。分别在加入西地那非後的各時間點(6小時、12小時、24小時和48小時)，收集各組上清液50μL用於檢測細胞外NO水平；同時棄去剩餘上清液，加入細胞裂解液，充***解後取裂解液50μL用於檢測細胞內NO水平。使用一氧化氮檢測試劑盒(S0021，Beyotime公司)檢測一氧化氮含量。第12圖至第13圖列出了實驗結果。
其中第12A圖至第12B圖分別表示100μM的西地那非處理HUVEC細胞後各時間點(6小時、12小時、24小時、48小時)細胞外、內的相對NO含量。第12C圖至第12D圖分別表示不同濃度的西地那非處理HUVEC細胞後24小時後細胞外、內的相對NO含量。對照組為基礎培養基，反映生理水平。
第13A圖至第13B圖分別表示100μM的西地那非處理GES-1細胞24小時後細胞外、內的相對NO含量。第13C圖至第13D圖分別表示100μM的西地那非處理HaCaT細胞24小時後細胞外、內的相對NO含量。對照組為基礎培養基，反映生理水平。
根據這些結果可知西地那非不能釋放一氧化氮，也不能提高HUVEC、HaCaT或GES-1細胞內和細胞外的NO水平。
實施例55-108：一氧化氮釋放劑能夠在體內預防/治療小分子VEGFR/VEGF抑制劑引起的手足綜合症
構建大鼠動物模型，藉由每日灌胃的方式向8周雌性的SD大鼠分别施用表11中所示的小分子VEGFR/VEGF抑制劑，若乾天後，大鼠的爪子出現手足綜合症症狀(如第14圖所示)。與在人體上類似，大鼠在服用所述VEGFR/VEGF抑制劑之後會出現手足綜合症症狀，且症狀非常相似。因此，大鼠是很好的用於模擬VEGFR/VEGF抑制劑引起的副作用(例如手足綜合症)的動物模型。
將所述大鼠(約200g)飼養適應一週後，將其分組，每組10隻，進行灌胃給藥試驗。將各種小分子VEGFR/VEGF抑制劑溶解在蓖麻油：乙醇=1：1的混合溶液中，灌胃前用PBS將所述VEGFR/VEGF抑制劑藥物溶液稀釋至所需濃度(用PBS溶液稀釋約3倍)，每次灌胃量不超過2mL，給藥劑量如表11所示。灌胃後，對大鼠左爪(爪掌及爪縫)塗抹包含一氧化氮釋放劑的藥膏(約0.05g)，右爪作為空白對照不進行塗藥，塗藥後將大鼠置於固定筒內固定4小時，4小時後放出大鼠，並用清水擦去塗藥部位殘留藥物，放鼠回籠。VEGFR/VEGF抑制劑的灌胃頻率如表11 所示，但一氧化氮釋放劑每天隻塗藥一次。每日重複灌胃和塗抹操作，直到試驗結束。統計塗藥15-18天後，將塗藥側保持正常或明顯轻於非塗藥側手足綜合症的大鼠隻數統計為有效抑制手足綜合症大鼠的隻數。
表11列出了各VEGFR/VEGF抑制劑和一氧化氮釋放劑藥膏的动物實驗組合，以及相應的實驗結果(其中，控制率欄的數值=每組有效抑制手足綜合症大鼠的隻數/每組手足綜合症模型建成的隻數×100%，每組手足綜合症模型建成率在30%-70%，即10隻鼠里面約3-7隻出現手足綜合症模型，不同藥物組大鼠在實現手足模型過程中均有個別大鼠死亡或模型不成功等情況)。
從表11的結果可以看出：所述一氧化氮釋放劑能夠有效地防治VEGFR/VEGF抑制劑引起的手足綜合症。同時，第15圖至第16圖的結果也能反映出所述一氧化氮釋放劑能夠有效地防治VEGFR/VEGF抑制劑引起的手足綜合症。第15圖顯示了實施例55-100的給藥組中一隻典型大鼠經過左爪塗藥(一氧化氮釋放劑藥膏)後，其左爪的手足綜合症得到了顯著的緩解；第16圖顯示了實施例101-108的給藥組中一隻典型大鼠經過右爪塗藥(一氧化氮釋放劑藥膏)後，其右爪的手足綜合症也得到了顯著的緩解。
實施例109-110：一氧化氮釋放劑能夠在體內預防/治療小分子VEGFR/VEGF抑制劑引起的手足綜合症
亞硝化單胞菌洗液的配置：將亞硝化單胞菌(Nitrosomonas europaea，貨號：ATCC 19718)接種至無機培養液(貨號：ATCC 2265)中，約200轉每分鐘，26℃，黑暗條件下擴增培養3-5天至出現明顯渾濁，得到細菌母液，將母液用所述無機培養液稀釋至不同細菌濃度(如107、108、109、1010細菌/毫升)，細菌濃度由血細胞計數器測得，即得到亞硝化單胞菌洗液。
構建大鼠動物模型，藉由每日灌胃的方式向8週雌性的SD大鼠分别施用表12中所示的小分子VEGFR/VEGF抑制劑，若干天後，大鼠的爪子出現手足綜合症症状。與在人體上類似，大鼠在服用所述VEGFR/VEGF抑制劑之後會出現手足綜合症症狀，且症狀非常相似。因此，大鼠是很好的用於模擬VEGFR/VEGF抑制劑引起的副作用(例如手足綜合症)的動物模型。
將所述大鼠(約200g)飼養適應一週後，將其分組，每組10隻，進行灌胃給藥試驗。將各種小分子VEGFR/VEGF抑制劑溶解在蓖麻油：乙醇=1：1的混合溶液，灌胃前用PBS將所述VEGFR/VEGF抑制劑藥物溶液稀釋至所需濃度(用PBS溶液稀釋約3倍)，每次灌胃量不超過2mL，給藥劑量如表12所示。灌胃後，將大鼠用固定筒固定，將左爪用細菌洗液浸泡，10分鐘後放出大鼠，每天一次，右爪作為空白對照不進行浸泡。VEGFR/VEGF抑制劑的灌胃頻率如表12所示，但細菌洗液每天隻浸泡一次。每日重复灌胃和浸泡試驗，直到大鼠死亡。統統計塗藥15-18天後，將浸泡側保持正常或明顯輕於非浸泡側手足綜合症的大鼠隻數統計為有效抑制手足綜合症大鼠的隻數。
表12列出了施用各VEGFR/VEGF抑制劑和一氧化氮釋放劑藥膏的動物實驗，以及相應的實驗結果(其中，控制率欄的數值=每組有 效抑制手足綜合症大鼠的隻數/每組手足綜合症模型建成的隻數×100%，每組手足綜合症模型建成率在30%-70%，即10隻鼠里面約有3-7隻出現手足綜合症模型，不同藥物組大鼠在實現手足模型過程中均有個別大鼠死亡或模型不成功等情況)。
從表12的結果可以看出：一氧化氮釋放劑洗液能夠有效的防治VEGFR/VEGF抑制劑引起的手足綜合症。
實施例111-112：一氧化氮釋放劑能夠在體內預防/治療蛋白質大分子VEGFR/VEGF抑制劑引起的手足綜合症
將雷莫蘆單抗(Ramucirumab)或貝伐珠單抗(Bevacizumab)用生理嚴水稀釋至所需濃度。將所述大鼠(約200g飼養適應一周後，將其分組，每組10隻，進行注射給藥試驗。静脉输注稀释後的雷莫蘆單抗，輸注60分鐘，施用劑量為40mg/kg，每週施用1次，同時聯用紫杉醇(10mg/kg)。對大鼠左爪(爪掌及爪縫)塗抹包含一氧化氮釋放劑的軟膏(約0.05g)，右爪作為空白對照不进行塗藥，塗藥後固定筒內固定4小時，4小時後放出大鼠，并用清水擦去塗藥部位殘留藥物，放鼠回籠；實驗持續2-4週，觀察實驗現象，至實驗大鼠死亡實驗結束。
表13列出了施用各VEGFR/VEGF抑制劑和一氧化氮釋放劑藥膏的動物實驗，以及相應的實驗結果(其中，控制率欄的數值=每組有效抑制手足綜合症大鼠的隻數/每組手足綜合症模型建成的隻數×100%，每組手足綜合症模型建成率在10%-30%，即10隻鼠里面約1-3隻出現手足綜合症模型)。
第15圖顯示了實施例111-112的給藥組中一隻典型大鼠經左爪塗藥(一氧化氮釋放劑藥膏)後，其左爪、正面和右爪的情況。
從表13和第15圖的結果可以看出：一氧化氮釋放劑藥膏能够有效的預防單抗類VEGFR/VEGF抑制劑引起的手足綜合症。
實施例113-124：在大鼠动物模型上驗證治療小分子VEGFR/VEGF抑制劑產生手足綜合症的實驗
將所述大鼠(約200g)饲養適應一周後，將大鼠分成每組10隻，進行灌胃給藥試驗。將VEGFR/VEGF抑制劑溶解在蓖麻油：乙醇=1：1的混合溶液中，灌胃前用PBS稀釋至所需濃度(用PBS溶液稀釋約3倍)，灌胃量不超過2mL，給藥劑量如表14所示。每天持续灌胃VEGFR/VEGF抑制劑，直至大鼠出現手足綜合症，此時開始對大鼠进行治療實驗。治療實驗过程中，持续低频率灌胃VEGFR/VEGF抑制劑(灌胃頻率按表14所述操作)，灌胃後，對大鼠左爪(爪掌及爪縫)塗一氧化氮釋放劑的藥膏(約0.05g)，右爪作為空白對照不进行塗藥，塗藥後固定筒內固定4小時，4小時後放出大鼠，並用清水擦去塗藥部位残留藥物，放鼠回笼。VEGFR/VEGF抑制劑的灌胃頻率如表14所示，但一氧化氮釋放劑每天隻塗藥一次。塗藥6-10天後，將塗藥側爪恢復正常或明顯輕於非塗藥側爪的大鼠隻數統計為有效治療手足綜合症大鼠的隻數。
表14列出了施用各小分子VEGFR/VEGF抑制劑和一氧化氮釋放劑藥膏的動物實驗，以及相應的實驗結果(其中，緩解率欄的數值=每組有效治療手足綜合症大鼠的隻數/每組手足綜合症模型建成的隻數×100%)。
第17圖顯示了實施例113-124的給藥組中一隻典型大鼠經左爪塗藥(一氧化氮釋放劑藥膏)後，其左爪、正面和右爪的情况。第18圖顯示了實施例124的給藥組中一隻典型大鼠經右爪塗藥(一氧化氮釋放劑藥膏)後，其左爪和右爪的情况。
從表14和第17圖至第18圖中的結果可以看出：一氧化氮釋放劑藥膏能够有效地治療小分子VEGFR抑制劑引起的手足綜合症。
實施例125-142：在預防小分子VEGFR/VEGF抑制劑產生手足綜合症的實驗中，0.2%***軟膏與臨床現有試驗性用藥和其他一氧化氮釋放劑對比
將所述大鼠(約200g)飼養適應一週後，將大鼠分成每組10隻，然後進行灌胃給藥試驗。VEGFR抑制劑溶解在蓖麻油：乙醇=1：1的混合溶液中，灌胃前用PBS稀釋至所需濃度(用PBS溶液稀釋約3倍)，每次灌胃量不超过2mL，給藥劑量如表15所示。灌胃後，對大鼠左爪(爪掌及爪縫)塗***軟膏(約0.05g)，右爪同樣操作塗臨床現有試驗性用藥或者其他一氧化氮釋放劑軟膏；塗藥後用固定筒將大鼠固定約4小時，4小時後放出大鼠並用清水擦去塗藥部位殘留藥物，放鼠回籠。VEGFR/VEGF抑制劑的灌胃頻率如表15所示，但臨床上現有的其它皮膚用藥和一氧化氮釋放劑隻塗藥一次。每日重複用VEGFR/VEGF抑制劑灌胃，直到塗臨床試驗性用藥(或其他一氧化氮釋放劑)爪子手足綜合症症狀出現或大鼠死亡。塗藥15-18天後，將塗***軟膏側爪子正常或明顯輕於塗临床試驗性用藥(或其他一氧化氮釋放劑)側爪子的大鼠隻數統計為有效預防手足綜合症大鼠的隻數。
表15列出了0.2%***軟膏與临床試驗性用藥(或其他一氧化氮釋放劑)實驗組合，以及相應的實驗結果(其中，相對緩解率欄的數值=左爪手足綜合症明顯轻於右爪手足綜合症大鼠隻數/每組中手足綜合症出現的隻數×100%)。
從表15中的結果可以看出：相比於1%的西地那非，0.2%***軟膏能有效地控制VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑所導致的手足綜合症；相比於臨床現有其他的試驗性用藥(幾乎對VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑所導致的手足綜合症沒有治療作用)，0.2%***軟膏能有效抑制VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑所導致的手足綜合症；相比於其他一氧化氮釋放劑藥膏，0.2%***軟膏能更有效地控制VEGFR 抑制劑和/或VEGF抑制劑所導致的手足綜合症。***軟膏0.2%的濃度遠遠低於臨床現有其他的試驗性用藥的濃度，可見0.2%***軟膏達到了預料不到的技術效果。
實施例143：一氧化氮釋放劑對所述VEGFR/VEGF抑制劑治療效果的影響
建立BALB/C裸鼠(肝癌細胞HepG2移植瘤)模型，模型穩定後，將模型鼠分成3組(3組鼠腫瘤大小平均值盡可能保持一致)，每組10隻，進行灌胃給藥及塗抹藥物試驗。
VEGFR抑制劑溶解在蓖麻油：乙醇=1：1(體積比)的混合溶液中，灌胃前用PBS稀釋至所需濃度(用PBS溶液稀釋約3倍)，灌胃量不超过0.2mL，給藥劑量為每天30mg/kg。每天帶瘤老鼠口服索拉非尼來控制或者縮小腫瘤。同時，藉由外用給藥的方式，在小鼠背部塗抹治療副作用的藥物(具體分組如下：A組：灌胃+塗賦形劑；B組：灌胃+塗0.15%***軟膏；C組：灌胃+塗0.2%***軟膏；用記號筆標記出約為5.8平方厘米塗抹面積，並且，該被塗抹的區域不能是小鼠嘴能觸碰到的區域，也不能是緊挨着腫瘤的區域)。在每日灌胃結束後，在模型鼠背部標定的區域，用棉签塗抹空白藥膏，塗抹均勻，保证皮膚润湿即可；塗藥後，每隻老鼠在一个相對獨立的空间中保持4小時；4小時後，用纸巾，或者沾水的纸巾轻轻擦去小鼠背部残留的藥膏；然後小鼠可以回到之前饲養的籠子中正常活動。每2天測量並記錄腫瘤的尺寸。實驗20天結束後，解剖老鼠，取出腫瘤，秤量並記錄，觀察不同實驗組瘤體積變化情況。
實驗結果參見第19圖。從第19圖的實驗結果可以看出，在不同實驗組中，塗軟膏組(B組或C組)的腫瘤體積小於赋形劑組(A組)， 且C組的腫瘤體積接近或略小於B組的腫瘤體積，可見一氧化氮釋放劑的外用軟膏不会降低VEGFR/VEGF抑制劑對腫瘤的效果。
實施例144-145：一氧化氮釋放劑緩解VEGF/VEGFR抑制劑對HUVEC、HaCaT細胞增殖毒性的效果及其與钙离子通道阻滯劑的對比
有報道稱，鈣離子通道阻滯劑(如：地爾硫卓Diltiazem)可以治療抗VEGFR多激酶抑制劑所引起的副作用手足綜合症(HFS)(參見美國專利申請US2016/0101114A1)。然而，地爾硫卓對抗VEGFR多激酶抑制劑所引起的手足綜合症(HFS)的治療效果非常有限。在本申請中，將一氧化氮釋放劑與鈣離子通道阻滯劑的效果進行了對比。
消化懸浮經培養的HUVEC、HaCaT細胞，對細胞進行計數，並接種到96孔板中，每孔種植5000個細胞。將各孔分成：空白對照組、VEGF/VEGFR抑制劑組、VEGF/VEGFR抑制劑+一氧化氮釋放劑組、VEGF/VEGFR抑制劑溶劑組、一氧化氮釋放劑溶劑對照組、VEGF/VEGFR抑制劑+鈣離子通道阻滯劑組、以及鈣離子通道阻滯劑溶劑對照組，各組的每個孔中均含有基礎培養基，每個孔最終含有的液體體積約為100μL。具體分組情況如下：
1)空白對照組：除正常更換培養基以外不額外加入任何溶液；
2)VEGF/VEGFR抑制劑組：加入VEGF/VEGFR抑制劑溶液(最終濃度如表16所示，VEGF/VEGFR抑制劑溶液的溶劑為DMSO)；
3)VEGF/VEGFR抑制劑+一氧化氮釋放劑組：加入VEGF/VEGFR抑制劑溶液以及一氧化氮釋放劑溶液(VEGF/VEGFR抑制劑和一氧化氮釋放劑的最終濃度如表16所示，並根據一氧化氮釋放劑的溶解性，選擇一氧化 氮釋放劑溶液的溶劑為乙醇或無菌水，各分組的總體積細微差異藉由加入所選擇的相應溶劑補齊)；
4)VEGF/VEGFR抑制劑溶劑組：加入與組2)中對應所述VEGF/VEGFR抑制劑溶液中所含有的、等體積的DMSO；
5)一氧化氮釋放劑溶劑對照組：加入與組3)中對應所述一氧化氮釋放劑所中所含有的、同體積同種類的溶劑(例如，乙醇或無菌水)。
6)VEGF/VEGFR抑制劑+鈣離子通道阻滯劑組：先加入VEGF/VEGFR抑制劑溶液再加入鈣離子通道阻滯劑溶液(VEGF/VEGFR抑制劑和鈣離子通道阻滯劑的最終濃度如表16所示，鈣離子通道阻滯劑溶液的溶劑均為DMSO，各分組的總體積細微差異藉由加入所選擇的相應溶劑補齊)；
7)鈣離子通道阻滯劑溶劑對照組：加入與組6)中對應所述鈣離子通道阻滯劑中所含有的、同體積的DMSO。
VEGF/VEGFR抑制劑溶劑組不參與數據處理，僅作為評價實驗系統誤差的參考。一氧化氮釋放劑溶劑對照組、鈣離子通道阻滯劑溶劑對照組用於數據校正，從而排除溶劑對結果的影響。
繼續培養24小時後，使用Cell Counting Kit-8(CCK-8)檢測試劑盒(C0037，Beyotime Biotechnology)測定細胞的存活率，從而計算VEGF/VEGFR抑制劑對細胞的增殖毒性以及一氧化氮釋放劑或鈣離子通道阻滯劑對增殖毒性的緩解作用。使用GraphPad Prism 6.0軟體、t檢驗對結果進行統計分析和畫圖。
表16列出了各種VEGF/VEGFR抑制劑和一氧化氮釋放劑(或鈣離子通道阻滯劑)的組合，以及相應的實驗結果(其中，細胞存活率欄的數據標識是與VEGF/VEGFR抑制劑組相比，相應的VEGF/VEGFR 抑制劑+一氧化氮釋放劑組(或鈣離子通道阻滯劑)所增加的存活細胞的百分比)。第20圖表示向HUVEC細胞給予VEGF/VEGFR抑制劑甲苯磺酸索拉非尼(V1)和一氧化氮釋放劑(或地爾硫卓)24小時後，藉由CCK-8法測定的細胞增殖毒性的示例性結果。第21圖表示向HaCaT細胞給予VEGF/VEGFR抑制劑甲苯磺酸索拉非尼(V1)和一氧化氮釋放劑(或鈣離子通道阻滯劑)24小時後，藉由CCK-8法測定的細胞增殖毒性的示例性結果。其中，橫坐標表示不同的實驗組和對照組；縱坐標表細胞的存活率(以空白對照組的細胞存活率為100%計算其他實驗組或溶劑對照組中細胞的存活百分率)。其中，***表示P<0.001，**表示P<0.01，*表示P<0.05，與相應的VEGF/VEGFR抑制劑單獨給藥組相比具有顯著差異；利用t-test統計檢驗。
實施例146：測定一氧化氮釋放劑(或鈣離 子通道阻滯劑)對細胞外一氧化氮水平的影響
將一氧化氮釋放劑與鈣離子通道阻滯滯劑對細胞外一氧化氮的含量影響進行了對比，結果表明鈣離子通道阻滯劑不能使細胞外一氧化氮含量增加，不能產生一氧化氮，因此不属於一氧化氮釋放劑。
消化懸浮經培養的HaCaT細胞，對細胞進行计數，並接種到24孔板中。每孔種植20，000個細胞。待細胞貼壁後，加入一氧化氮釋放劑(或鈣離子通道阻滯劑)溶液至特定最终濃度(如表17所示)。對照組加基礎培養基。在加入一氧化氮釋放劑(或鈣離子通道阻滯劑)後的24h，收集各組上清液50μL用於檢測細胞外上清液中一氧化氮水平使用一氧化氮檢測試劑盒(S0021，Beyotime Biotechnology)檢測一氧化氮含量。
第22圖表示HaCaT細胞外給予一氧化氮釋放劑(或钙离子通道阻滯劑)的24小時一氧化氮的相對含量。對照組為基础培養基，反映 生理水平。其中，***表示P<0.001，**表示P<0.01，*表示P<0.05，與相應的對照組相比具有顯著差異，利用t-test統統計檢驗。
實施例147：測定一氧化氮釋放劑(或鈣離子通道阻滯劑)對HaCaT細胞中鈣調蛋白、鈣網蛋白表達水平的影響
鈣調蛋白(CaM)是一種中間鈣結合信使蛋白，是第二信使Ca2+在細胞內的靶標(Chin D and Means AR,2000)。鈣調蛋白作為鈣信號傳導途徑中的一部分，與Ca2+離子的結合是其活化所必需的，因此常作為鈣信號傳導中的標誌物(Berchtold and Villalobo,2014)。鈣網蛋白(CRT)與Ca2+離子結合使其失活。(Michalak M,et al.,2002)在本申請中，將一氧化氮釋放劑與鈣離子通道阻滯劑對HaCaT細胞中鈣調蛋白、鈣網蛋白表達水平的影響進行對比。
消化懸浮經培養的HaCaT細胞，對細胞進行計數，並接種到6孔板中。每孔種植200,000個細胞。待細胞貼壁後，加入一氧化氮釋放劑(或鈣離子通道阻滯劑)溶液至特定最終濃度100μM。對照組加基礎培養基。在加入一氧化氮釋放劑(或鈣離子通道阻滯劑)後的24h，採用RIPA裂解液(P0013C，Beyotime Biotechnology)提取蛋白，藉由Western Blot檢測鈣調蛋白、鈣網蛋白的表達變化。
第23圖表示HaCaT細胞給予一氧化氮釋放劑(或鈣離子通道阻滯劑)24小時後，鈣調蛋白(CaM)的表達水平。第24圖表示鈣調蛋白的相對表達量灰度值分析結果。第25圖表示HaCaT細胞給予一氧化氮釋放劑(或鈣離子通道阻滯劑)24小時後，鈣網蛋白(CRT)的表達水平。第26圖表示鈣網蛋白的相對表達量灰度值分析結果。
使用Image Lab進行灰度值分析，採用GraphPad Prism 6.0軟體、t檢驗對結果進行統計分析和畫圖。其中，***表示P<0.001，**表示P<0.01，*表示P<0.05，與相應的對照組相比具有顯著差異，利用t-test統計檢驗。
第23圖至第24圖結果表明：與對照組相比，一氧化氮釋放劑組鈣調蛋白無明顯變化，而鈣離子通道阻滯劑地爾硫卓組鈣調蛋白顯著降低；第25圖至第26圖結果表明：與對照組相比，一氧化氮釋放劑組鈣網蛋白稍有降低，而鈣離子通道阻滯劑硝苯地平組鈣網蛋白表達顯著升高。因此，一氧化氮釋放劑不屬鈣離子通道阻滯劑。
實施例148-159：在預防小分子VEGF/VEGFR抑制劑產生手足綜合症的實驗中，0.2%***軟膏和其他一氧化氮釋放劑與钙离子通道阻滯劑的對比
將所述大鼠(約200g)飼養適應一周後，將大鼠分成每組10隻，然後進行灌胃給藥試驗。VEGF/VEGFR抑制劑溶解在蓖麻油：乙醇=1：1的混合溶液中，灌胃前用PBS定容稀釋至所需濃度(用PBS溶液稀釋約3倍)，每次灌胃量不超過2mL，給藥劑量如表18所示。灌胃後，對大鼠左爪(爪掌及爪縫)塗***軟膏(或者其他一氧化氮釋放劑)(約0.05g)，右爪同樣操作塗鈣離子通道阻滯劑軟膏；塗藥後用固定筒將大鼠固定約4小時，4小時後放出大鼠並用清水擦去塗藥部位殘留藥物，放鼠回籠。VEGF/VEGFR抑制劑的灌胃頻率如表18所示。每日重複用VEGF/VEGFR抑制劑灌胃，直到塗鈣離子通道阻滯劑軟膏爪子手足綜合症症狀出現或大鼠死亡。塗藥15-18天後，將塗***軟膏(或其他一氧化氮釋放劑)側爪子正常或明顯輕於塗鈣離子通道阻滯劑軟膏側爪子的大鼠隻數計算統計為有效預防手足綜合症大鼠的隻數。
表18列出了0.2%***軟膏(或其他一氧化氮釋放劑)與鈣離子通道阻滯劑軟膏實驗組合，以及相應的實驗結果(其中，相對緩解率欄的數值=左爪手足綜合症明顯輕於右爪手足綜合症大鼠隻數/每組中手足綜合症出現的隻數×100%)。
指實驗組建成手足綜合症模型的大鼠中，塗***軟膏爪子的手足症狀輕於另一隻塗其他藥物爪子的症狀的大鼠所占的比重。
第27圖顯示了實施例148-153的給藥組中一隻典型大鼠經左爪塗藥(0.2%***軟膏)和右爪塗藥(0.2%地爾硫卓軟膏)後，其左爪、正面和右爪的情況。第28圖顯示了實施例154的給藥組中一隻典型大鼠經左爪塗藥(0.2%硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯混合軟膏)和右爪塗藥(0.2%地爾硫卓軟膏)後，其左爪、正面和右爪的情況。
從表18和第27圖中的結果可以看出：相比於0.2%的鈣離子通道阻滯劑軟膏，0.2%***軟膏和其他一氧化氮釋放劑軟膏能有效地控制VEGF/VEGFR抑制劑所導致的手足綜合症。
本文描述了本申請的優選實施方式，包括發明人所知曉的實施本申請的最佳方式。在對上述說明書閱讀的基礎上，那些優選實施方式的變體對本領域普通技術人員而言是顯而易見的。發明人預期熟練技術人員可以根據需要應用這樣的變體，且發明人有意以本文中具體描述的方式以外的方式實施本申請。因此，本申請包括由適用法律所准許的本申請所附權利要求中所述主題的所有修飾和等同。而且，除非在本文中另有說明或者與上下文明顯矛盾，本申請包括以上所述元素的所有可能的變體的任意組合。

Claims (74)

  1. 一種一氧化氮釋放劑在製備藥物中的用途，該藥物用於預防或治療受試者中與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中該疾病或病症由所述施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑引起。
  3. 如申請專利範圍第1至2項中任一項所述的用途，其中至少一種該VEGFR抑制劑直接作用於VEGFR蛋白和/或編碼VEGFR蛋白的核酸。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的用途，其中至少一種該VEGF抑制劑直接作用於VEGF蛋白和/或編碼VEGF蛋白的核酸。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的用途，其中該VEGFR抑制劑和/或所述VEGF抑制劑用於治療腫瘤。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的用途，其中該疾病或病症的患處與腫瘤的患處不同。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的用途，其中該VEGFR抑制劑包括小分子VEGFR抑制劑、特異性結合VEGFR的蛋白大分子、抑制VEGFR蛋白表達的RNAi和/或抑制VEGFR蛋白表達的反義寡核苷酸。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述的用途，其中該VEGF抑制劑包括VEGF捕獲劑和/或降低VEGF表達量的試劑。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的用途，其中該 VEGFR抑制劑抑制VEGFR1、VEGFR2和/或VEGFR3。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的用途，其中該VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑包括雷莫蘆單抗、貝伐珠單抗、瑞格非尼、普納替尼、卡博替尼、樂伐替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿帕替尼、阿西替尼、尼達尼布、凡德他尼、舒尼替尼、米哚妥林、替沃紮尼、呋喹替尼、西地尼布、布立尼布、多納非尼、索凡替尼、安羅替尼、法米替尼(Famitinib)、特沙替尼(Tesevatinib)、伏洛藍尼(Vorolanib)、莫特塞尼、利奈芬尼(Linifanib)、司馬沙尼(Semaxanib)、多韋替尼、奧蘭替尼(orantinib)、瓦它尼丁、替拉替尼、格列撒替尼(Glesatinib)、德立替尼、依洛拉斯替布(Ilorasertib)、瑞貝斯替尼(Rebastinib)、戈伐替尼(Golvatinib)、佛瑞替尼(Foretinib)、寧格替尼(ningetinib)、他非替尼(Tafetinib)、阿替拉替尼(Altiratinib)、TAS-115、西奧羅尼(Chiauranib)、海那替尼(Henatinib)、4SC-203、AAL-993、ACTB-1003、AEE-788、AMG-628、沙蟾蜍精、BAW2881、BIBF-1202、BMS-690514、BMS-794833、CEP-11981、CEP-5214、CP-547632、CYC116、DW532、ENMD-2076、FIIN-1、GFB-204、BFH-772、BMS599626、BMS690514、PP 121、MGCD 265類似物、AC480、Ki 8751、KRN 633、WHI-P 154、TAK593、JI 101、AZD-2932、SCR-1481B1、異甘草素、JNJ-26483327、KI-20227、LY2457546、ODM-203、OSI-930、PF-00337210、CGP41231、R1530、RAF265、SAR131675、司馬辛尼(Semaxinib)、SIM010603、SKLB1002、SKLB610、SU 5205、SU11652、SU14813、SU-1498、SU-4312、SU5402、T-1840383、丹參酮IIA、TAS-115、TG 100572、TG 100801、TG100572 HCl、托塞拉尼(Toceranib)、 酪胺酸磷酸化抑制劑A9、特西伐替尼(Tesevatinib)、XL-844、XL999、ZD4190 HCl、ZM-306416、ZM323881 HCl、ABT-510、NVP-ACC789、ADT-OH、BMS-645737、EG 00229、XL-820、SGI-7079、內皮抑素、紫杉葉素、阿柏西普、它們的可藥用鹽，和/或前述的任意組合。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的用途，其中所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑與一種或多種其它療法聯合施用。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的用途，其中所述一種或多種其它療法包括一種或多種其它抗腫瘤療法。
  13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的用途，其中所述疾病或病症是由VEGFR和/或VEGF被抑制引起的。
  14. 如申請專利範圍第1至13項中任一項所述的用途，其中所述疾病或病症包括與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的皮膚組織疾病或病症、五官疾病或病症和/或胃腸道疾病或病症。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的用途，其中所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的皮膚組織疾病或病症、五官疾病或病症和/或胃腸道疾病或病症包括所述皮膚組織、五官和/或胃腸道中與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的上皮組織疾病或病症。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的用途，其中所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的上皮組織疾病或病症包括與內皮細胞病變相關的所述疾病或病症，和/或與上皮細胞病變相關的所述疾病或病症，且其中所述內皮細胞病變和/或上皮細胞病變與所述施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的用途，其中所述內皮細胞包括血管內皮細胞。
  18. 如申請專利範圍第16至17項中任一項所述的用途，其中所述上皮細胞包括皮膚上皮細胞、口腔上皮細胞、鼻腔上皮細胞、胃上皮細胞和/或腸上皮細胞。
  19. 如申請專利範圍第1至18項中任一項所述的用途，其中所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症包括與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的皮疹、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的手足綜合症、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的瘙癢、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的紅斑、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的皮膚乾燥、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的脫髮、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的甲溝炎、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的色素沉積紊亂、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的口腔潰瘍、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的口乾、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的鼻衄、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的鼻咽炎、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的唇炎、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的食管黏膜炎、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的胃黏膜炎、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的胃潰瘍、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的腹瀉、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的嘔吐、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的噁心、與施用VEGFR 抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的厭食、與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的便秘，和/或與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的腹痛。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的用途，其中所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症包括與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的手足綜合症。
  21. 如申請專利範圍第1至20項中任一項所述的用途，其中所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症的嚴重程度為依據NCI-CTCAE V5.0中的第1級或以上、第2級或以上、第3級或以上、第4級或以上，和/或第5級。
  22. 如申請專利範圍第1至21項中任一項所述的用途，其中所述一氧化氮釋放劑能夠產生NO +、NO -、N 2O、NO、N 2O 3、NO 2、NO 3-和NO 2-之中的至少一種。
  23. 如申請專利範圍第1至22項中任一項所述的用途，其中所述一氧化氮釋放劑能夠直接或間接產生NO。
  24. 如申請專利範圍第1至23項中任一項所述的用途，其中所述一氧化氮釋放劑包括NO。
  25. 如申請專利範圍第1至24項中任一項所述的用途，其中所述一氧化氮釋放劑包括有機分子、無機分子、高分子材料、奈米材料和/或胺氧化微生物(AOM)。
  26. 如申請專利範圍第25項所述的用途，其中所述一氧化氮釋放劑包括有機分子，且所述有機分子包括***、單硝酸異山梨酯、季 戊四醇四硝酸酯、硝酸異山梨酯、三硝乙醇胺、尼可地爾、硝二羥甲丁醇、嗎多明、5-胺基-3-(4-嗎啉基)-1,2,3-惡二唑、亞硝酸異戊酯、3,3-二(胺乙基)-1-羥基-2-羰基-1-三氮烯(NOC-18)、磺基親核複合體二鈉鹽、S-亞硝基谷胱甘肽、S-亞硝基-N-乙醯青黴胺、4-苯基-3-呋腈、(±)-(E)-4-乙基-2-(E)-肟基-5-硝基-3-己醯胺、鏈脲菌素、NG-羥基-L-精胺酸合乙酸、O2-(2,4-二硝基苯基)1-[(4-乙氧基羰基)哌嗪-1-基]1,2-二醇二氮烯-1-鎓、N-亞硝基二丁胺、3-嗎啉-斯得酮亞胺、林西多明、3-(4-乙醯苯基)悉尼酮、二乙胺親核複合體/AM和/或伊特拉明(Itramin)。
  27. 如申請專利範圍第26項所述的用途，其中所述一氧化氮釋放劑包括有機分子，且所述有機分子包括***、單硝酸異山梨酯和/或硝酸異山梨酯。
  28. 如申請專利範圍第26至27項中任一項所述的用途，其中所述一氧化氮釋放劑包括有機分子，且所述有機分子包括***。
  29. 如申請專利範圍第25項所述的用途，其中所述一氧化氮釋放劑包括無機分子，且所述無機分子包括硝醯配合物、亞硝醯配合物、金屬亞硝胺基絡合物、硝酸鹽和/或亞硝酸鹽。
  30. 如申請專利範圍第29項所述的用途，其中所述一氧化氮釋放劑包括無機分子，且所述無機分子包括硝普鈉。
  31. 如申請專利範圍第1至30項中任一項所述的用途，其中所述一氧化氮釋放劑具有小於或等於約2000道爾頓、小於或等於約1500道爾頓、小於或等於約1200道爾頓、小於或等於約1000道爾頓、小於或等於約900道爾頓、小於或等於約800道爾頓、小於或等於約700道爾頓、 小於或等於約600道爾頓、小於或等於約500道爾頓、小於或等於約400道爾頓、小於或等於約300道爾頓、小於或等於約200道爾頓或者小於或等於約100道爾頓的分子量。
  32. 如申請專利範圍第25項所述的用途，其中所述一氧化氮釋放劑包括高分子或奈米材料，且所述高分子或奈米材料包括S-亞硝基硫醇奈米矽球、S-亞硝基乙二硫醇甲殼素和/或寡聚丙二胺接枝殼聚糖NONOate。
  33. 如申請專利範圍第1至32項中任一項所述的用途，其中所述一氧化氮釋放劑具有下述的一個或多個基團：偶氮鎓二醇鹽、羥基二氮烯磺酸、S-亞硝基硫醇、呋咱氮氧、肟、N-亞硝胺、N-羥基胍、偶氮鎓二醇鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硝酸酯、亞硝酸酯、斯得酮亞胺、斯得酮、惡***-5-亞胺、惡***-5-酮、羥胺、二氧二氮雜環丁烯、N-羥基亞硝胺、N-亞硝亞胺、羥基脲和金屬亞硝胺基絡合物。
  34. 如申請專利範圍第25項所述的用途，其中所述一氧化氮釋放劑包括胺氧化微生物(AOM)，且所述胺氧化微生物(AOM)包括胺氧化細菌(AOB)。
  35. 如申請專利範圍第34項所述的用途，其中所述一氧化氮釋放劑包括胺氧化微生物(AOM)，且所述胺氧化微生物(AOM)包括亞硝化單胞菌( Nitrosomonas)、亞硝化球菌( Nitrosococcus)、亞硝化螺菌( Nitrosospira)、亞硝化囊菌( Nitrosocystis)、亞硝化葉菌( Nitrosolobus)和/或亞硝化弧菌( Nitrosovibrio)。
  36. 如申請專利範圍第1至35項中任一項所述的用途，其中所 述藥物被製備為適用於局部給藥。
  37. 如申請專利範圍第36項所述的用途，其中所述局部給藥的給藥部位不為癌症的發生部位或癌症的潛在轉移部位。
  38. 如申請專利範圍第1至37項中任一項所述的用途，其中所述藥物中所述一氧化氮釋放劑的濃度為約0.0001%(w/w)至約50%(w/w)。
  39. 如申請專利範圍第1至38項中任一項所述的用途，其中所述藥物被製備為適用於外用給藥。
  40. 如申請專利範圍第1至39項中任一項所述的用途，其中所述藥物被製備為軟膏劑。
  41. 如申請專利範圍第1至40項中任一項所述的用途，其中所述藥物中還包括一種或多種其他活性成分。
  42. 如申請專利範圍第1至41項中任一項所述的用途，其中所述藥物基本上不影響所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑的治療效果。
  43. 如申請專利範圍第1至42項中任一項所述的用途，其中所述受試者包括癌症患者。
  44. 如申請專利範圍第1至43項中任一項所述的用途，其中所述受試者曾經、正在和/或將來被施用所述VEGFR抑制劑和/或所述VEGF抑制劑。
  45. 如申請專利範圍第1至44項中任一項所述的用途，其中所述受試者患有或易患有所述與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症。
  46. 如申請專利範圍第1至45項中任一項所述的用途，其中所述疾病或病症的嚴重程度在所述施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑之後增加。
  47. 如申請專利範圍第1至46項中任一項所述的用途，其中在所述施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑之前，所述受試者未患有所述疾病或病症。
  48. 如申請專利範圍第1至47項中任一項所述的用途，其中所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑不包含所述一氧化氮釋放劑。
  49. 如申請專利範圍第1至48項中任一項所述的用途，其中所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑不包含***。
  50. 一種藥物組合或試劑盒，其包含：1)VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑；以及2)一氧化氮釋放劑。
  51. 如申請專利範圍第50項所述的藥物組合或試劑盒，其中所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑與所述一氧化氮釋放劑彼此不混合。
  52. 如申請專利範圍第50至51項中任一項所述的藥物組合或試劑盒，其中所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑與所述一氧化氮釋放劑各自獨立地存在於單獨的容器中。
  53. 如申請專利範圍第50至52項中任一項所述的藥物組合或試劑盒，其中所述一氧化氮釋放劑被製備為適用於外用給藥。
  54. 如申請專利範圍第50至53項中任一項所述的藥物組合或試劑盒，其中所述一氧化氮釋放劑被製備為軟膏劑。
  55. 如申請專利範圍第50至54項中任一項所述的藥物組合或 試劑盒，其中所述一氧化氮釋放劑的濃度為約0.0001%(w/w)至約50%(w/w)。
  56. 如申請專利範圍第50至55項中任一項所述的藥物組合或試劑盒，其中2)中的所述一氧化氮釋放劑能夠預防或治療與施用1)中的所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症。
  57. 如申請專利範圍第50至56項中任一項所述的藥物組合或試劑盒，其中2)中的所述一氧化氮釋放劑基本上不影響1)中的所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑的治療效果。
  58. 如申請專利範圍第50至57項中任一項所述的藥物組合或試劑盒，其中在施用1)的所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑之前、同時或者之後施用2)的所述一氧化氮釋放劑。
  59. 一種方法，其包括向受試者施用一氧化氮釋放劑，其中所述受試者曾經、正在和/或將來被施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑且患有或易患有與施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的疾病或病症。
  60. 一種用於預防或治療疾病或病症的方法，包括向易患有或患有所述疾病或病症的受試者施用一氧化氮釋放劑，其中所述受試者曾經、正在和/或將來被施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑。
  61. 一種預防或治療疾病或病症的方法，包括向易患有或患有所述疾病或病症的受試者施用一氧化氮釋放劑，其中所述疾病或病症為手足綜合症。
  62. 如申請專利範圍第61項所述的方法，其中所述受試者曾經、 正在和/或將來被施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑。
  63. 一種方法，所述方法包括下述步驟：1)監測被施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑的受試者的一種或多種皮膚組織、五官和/或胃腸道特徵；2)當所述監測顯示所述受試者出現與施用所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑相關的皮膚組織疾病或病症、五官疾病或病症和/或胃腸道疾病或病症時，向所述受試者施用一氧化氮釋放劑。
  64. 如申請專利範圍第63項所述的方法，其還包括繼續監控所述皮膚組織疾病或病症、五官疾病或病症和/或胃腸道疾病或病症，以及視需要地減少或停用所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑。
  65. 如申請專利範圍第59至64項中任一項所述的方法，其中所述疾病或病症的嚴重程度在所述施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑之後增加。
  66. 如申請專利範圍第59至65項中任一項所述的方法，其中在所述施用VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑之前，所述受試者未患有所述疾病或病症。
  67. 如申請專利範圍第59至66項中任一項所述的方法，其中所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑不包含所述一氧化氮釋放劑。
  68. 如申請專利範圍第59至67項中任一項所述的方法，其中所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑不包含***。
  69. 如申請專利範圍第59至68項中任一項所述的方法，其中所述疾病或病症為上皮組織疾病或病症。
  70. 如申請專利範圍第59至69項中任一項所述的方法，其中施用所述VEGFR抑制劑和/或VEGF抑制劑來治療癌症。
  71. 如申請專利範圍第59至70項中任一項所述的方法，其中所述疾病或病症的患處與癌症的患處不同。
  72. 如申請專利範圍第59至71項中任一項所述的方法，其中向所述受試者局部施用所述一氧化氮釋放劑。
  73. 如申請專利範圍第59至72項中任一項所述的方法，其中向所述受試者中基本不含癌細胞的部位局部施用所述一氧化氮釋放劑。
  74. 如申請專利範圍第59至73項中任一項所述的方法，其中向所述受試者中的非癌症部位施用所述一氧化氮釋放劑。
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