CN103396386B - 双取代二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

双取代二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种双取代二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃衍生物及其制备方法和应用。本发明以二溴代二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃为原料，经过系列反应合成了一系列双取代二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃类衍生物。本发明还提供双取代二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明所合成的化合物经体外的药理活性筛选，表明该类化合物对肿瘤细胞有抑制增殖的作用，其中化合物16对肝癌细胞SMMC-7721的抑制作用显著，IC50值达到0.57μM。本发明设计合理，制备方法简便，实用性强。

Description

双取代二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一类化合物及其制备方法和应用，特别涉及双取代二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃类衍生物及其制备方法和制备抗肿瘤药物中的用途，属于化学合成领域。
背景技术
恶性肿瘤是危害人类生命的主要疾病之一，据WHO统计，每年约有800万人死于癌症,每天大约有2万多人死于癌症。肿瘤的治疗方法有手术、放疗和化学治疗等，但很大程度上还是以化学治疗为主。肿瘤的化疗已取得很大的进步，从单一化学治疗，进入了联合化疗和综合化疗时代，对于某些患者甚至达到治愈的效果，所以化疗在肿瘤治疗中的作用越来越大。目前，临床使用的化疗药物大多有毒副作用，抑制肿瘤细胞的同时对正常细胞也产生抑制，这给肿瘤患者带来较大的痛苦。因此获得高效低毒的抗肿瘤药物一直是研究者关注的焦点。
我们前期研究的二苯并氧杂蒽类化合物具有良好的抗肿瘤活性，并已经申请了相关专利（申请号201210421412.3）。二萘并呋喃和二苯并氧杂蒽类化合物具有相似的化学结构，因此，决定对二萘并呋喃类化合物进行合成和抗肿瘤活性的研究。
本发明利用3,11-二溴二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃（或6,8-二溴二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃）为原料经过系列反应合成了一系列的双取代二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃类衍生物，并进行了初步的药理学实验。通过体外抗肿瘤活性测试发现本发明化合物具有良好的抑制肿瘤细胞增殖的活性，表明此类化合物具有开发成为抗肿瘤药物的前景，为研究抗肿瘤药物提供了新思路。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一类双取代二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃类衍生物及其制备方法和其在制备抗肿瘤的药物中的应用。
为达上述目的，本发明双取代二萘并[2,1-b:1′,2′-d]]呋喃类衍生物，具有式I所示的结构：
其中
R1为-H时,R2为-CN,-COOH,-CONH2,-CONHCH3,-CON(CH3)2,-CONHCH2CH3,-CON(CH2CH3)2,-CONHCH2CH2CH3,-CONHCH2CH(CH3)2,-CONHC6H11,-CONHCH2C6H5,-CONHCH2CH2NH2,-CONHNH2,-CONHOH,-CONHCH2CH2OH,-CONHCHPhCH2OH,-CONHCH(CH2Ph)CH2OH；
R2为-H时,R1为-CN,-CONH2,-CONHCH3,-CON(CH3)2,-CONHCH2CH3,-CON(CH2CH3)2,-CONHCH2CH2CH3,-CONHCH2CH(CH3)2,-CONHC6H11,-CONHCH2C6H5,-CONHCH2CH2NH2,-CONHNH2,-CONHOH,-CONHCH2CH2OH,-CONHCHPhCH2OH,-CONHCH(CH2Ph)CH2OH。
本发明制备上述双取代二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃类衍生物的方法，包括以下步骤：
（1）二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃-3,11-二腈（化合物2）的制备：
3,11-二溴二萘并呋喃（化合物1）和CuCN发生亲和取代反应生成化合物2；
（2）二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃-3,11-二羧酸（化合物3）的制备：
以乙二醇为溶剂，化合物2在碱性条件发生水解反应，再酸化得到化合物3；
（3）N3,N11-二取代二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃-3,11-二甲酰胺（5～19）的制备:
化合物3与二氯亚砜反应生成酰氯4，后者和过量的有机胺或氨气生成化合物5～19；
（4）二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃-6,8-二腈（化合物21）的制备：
6,8-二溴二萘并呋喃（化合物20）和CuCN发生亲和取代反应生成化合物21；
（5）二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃-6,8-二羧酸（化合物22）的制备：
以乙二醇为溶剂，化合物21在碱性条件发生水解反应，再酸化得到化合物22；
（6）N6,N8-二取代二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃-6,8-二甲酰胺（24～38）的制备:
化合物22与二氯亚砜反应生成酰氯23，后者和过量的有机胺或氨气生成化合物24～38。
进一步地，本发明的方法，其中所述步骤（1）中3,11-二溴二萘并呋喃（化合物1）和CuCN进行亲和取代反应，其中化合物1和CuCN按物质量比为1：2.1～2.3进行反应，所用溶剂是DMSO，反应结束，反应体系在搅拌下，缓慢加入浓氨水，抽滤，滤饼用浓氨水洗至滤液无色。
本发明的方法，其中所述步骤（2）在乙二醇中，化合物2在碱性条件下，加热回流5h；将反应产物进行减压蒸馏，除去乙二醇，用蒸馏水溶解产物的钠盐，抽滤，将滤液转移至烧杯中，加浓盐酸酸化至pH=3，逐渐析出黄色的固体，抽滤，产品依次用水、乙醇洗涤，减压干燥，得到化合物3；
其中溶剂是乙二醇这样的高沸点溶剂，反应是在加热回流条件下进行的，反应结束后，乙二醇必须减压除去。
本发明的方法，其中所述步骤（3）中化合物3在氯仿中和二氯亚砜反应得到酰氯4；将酰氯4的氯仿溶液滴加到有机胺或氨的氯仿溶液中，室温反应2-6小时，得到化合物5～19；其中，有机胺（或者氨）是过量的，它还可作为傅酸剂。如果产物不溶于氯仿，依次用氯仿和蒸馏水洗涤，然后干燥得到目标物。如果产物溶于氯仿，可以用水洗去盐，然后蒸去氯仿，再重结晶得到目标物。
本发明的方法，其中所述步骤（4）的操作过程同步骤（1），步骤（5）的操作过程同步骤（2），步骤（6）的操作过程同步骤（3）。
本发明还涉及双取代二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。体外筛选发现该类化合物对白血病NB4细胞、人肝癌SMMC-7721细胞有抑制增殖的作用，其中一些化合物对肿瘤细胞株的半数抑制浓度（IC50）达到μM级，与阳性药三氧化二砷相比，个别化合物显示了更高的抑制肿瘤细胞增殖的活性。其中化合物16对肝癌细胞SMMC-7721的抑制作用显著，IC50值达到0.57μM。本发明设计合理，制备方法简便，适于实用。
具体实施方式
本发明的双取代二萘并[2,1-b:1’,2’-d]呋喃类衍生物的制备方法，步骤如下：
（1）二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃-3,11-二腈（化合物2）的制备：
将8.5g（20mmol）3,11-二溴二萘并呋喃（化合物1）、4.1g（45mmol）CuCN、125mL DMSO加入250mL三颈瓶中，加热回流5h，TLC监测反应，反应结束，反应体系在搅拌下，缓慢加入浓氨水，抽滤，滤饼用浓氨水洗至滤液无色，再分别用水和氯仿洗涤，干燥后得浅黄色固体（化合物2）；
（2）二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃-3,11-二羧酸（化合物3）的制备：
将9.5g（30mmol）化合物2、4.8g（120mmol）NaOH、80mL乙二醇加入到150mL三颈瓶中，加热回流5h。将反应产物进行减压蒸馏，除去乙二醇，向圆底烧瓶加入50mL蒸馏水溶解产物的钠盐，抽滤，将滤液转移至烧杯中，加浓盐酸酸化至PH=3，逐渐析出黄色的固体，抽滤，产品依次用水、乙醇洗涤，减压干燥，得到浅黄色固体（化合物3）；
（3）二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃-3,11-二甲酰胺（5～19）的制备:
在100mL三颈瓶中加入化合物3（2mmol）、氯仿（20mL）和1滴DMF，室温搅拌10min，然后滴加二氯亚砜的氯仿溶液（4.4mL二氯亚砜溶于10mL氯仿中），然后加热回流4h，体系由悬浊液变成黄色溶液，减压蒸去溶剂，得到酰氯4。
将酰氯4的氯仿溶液滴加到有机胺或氨的氯仿溶液中，室温反应2-6小时，过滤得到沉淀（化合物12溶于氯仿，需蒸去氯仿，再重结晶），依次用氯仿和蒸馏水洗涤，然后干燥得到化合物5～19。
化合物2-19的制备反应式如下：
（4）二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃-6,8-二腈（化合物21）的制备：
化合物21和化合物2的合成方法相同。
（5）二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃-6,8-二羧酸（化合物22）的制备：
化合物22和化合物3的合成方法相同。
（6）二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃-6,8-二甲酰胺（24～38）的制备:
化合物24～38和化合物5～19的合成方法相同。
化合物21～38的制备反应式如下：
下面本发明将结合实施例对本发明作进一步的说明。以下的实施例是解释本发明的，而不是以任何方式限制本发明的。
实施例1：二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃-3,11-二甲酰胺(5)的制备:
在100mL三颈瓶中加入化合物3（2mmol）、氯仿（20mL）和1滴DMF，然后滴加二氯亚砜的氯仿溶液（4.4mL二氯亚砜溶于10mL氯仿中），然后加热回流4h，体系由悬浊液变成黄色溶液，减压蒸去溶剂，得到酰氯4。
在100mL三颈瓶中加入化合物4和30mL氯仿，向其中缓慢通入过量的氨气，室温反应2～3h，将反应生成的白色沉淀过滤，沉淀依次用氯仿和蒸馏水洗涤，真空干燥，得到化合物5。
收率84.1%.mp 270-272℃.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:9.11(d,J=8.8Hz,2H,1,13-H),8.80(d,J=1.5Hz,2H,4,10-H),8.30(dd,J=8.9,1.6Hz,2H,2,12-H),8.27(d,J=9.0Hz,2H,5,9-H),8.24(s,2H,CONH×2),8.14(d,J=8.9Hz,2H,6,8-H),7.56(s,2H,CONH×2).
实施例2：N3,N11-二甲基二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃-3,11-二甲酰胺(6)的制备:
在100mL三颈瓶中加入化合物3（2mmol）、氯仿（20mL）和1滴DMF，然后滴加二氯亚砜的氯仿溶液（4.4mL二氯亚砜溶于10mL氯仿中），然后加热回流4h，体系由悬浊液变成黄色溶液，减压蒸去溶剂，得到酰氯4。
在100mL三颈瓶中加入甲胺盐酸盐（270mg,4mmol）和氯仿（25mL），向其中滴加化合物4和三乙胺的氯仿溶液（将上面制得的4溶于20mL氯仿中，再加入三乙胺2mL），滴加完毕后室温反应2～3h，将反应生成的白色沉淀过滤，沉淀依次用氯仿和蒸馏水洗涤，真空干燥，得到化合物6。
收率80.9%.mp>300℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.11(d,J=8.8Hz,2H,1,13-H),8.78-8.69(m,4H),8.32-8.22(m,4H),8.14(d,J=8.9Hz,2H,6,8-H),2.90(d,J=4.5Hz,6H,CH3×2).
实施例3：N3,N11-二丙基二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃-3,11-二甲酰胺(8)的制备:
在100mL三颈瓶中加入化合物3（2mmol）、氯仿（20mL）和1滴DMF，然后滴加二氯亚砜的氯仿溶液（4.4mL二氯亚砜溶于10mL氯仿中），然后加热回流4h，体系由悬浊液变成黄色溶液，减压蒸去溶剂，得到酰氯4。
在100mL三颈瓶烧瓶中加入丙胺（4mmol）和氯仿（15mL），向其中滴加化合物4的氯仿溶液，滴加完毕后室温反应2～3h，将反应生成的白色沉淀过滤，沉淀依次用氯仿和蒸馏水洗涤，真空干燥，得到化合物8.
收率79.3%.mp 258-260℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.12(d,J=8.9Hz,2H,1,13-H),8.73(m,4H),8.32-8.24(m,4H),8.14(d,J=8.9Hz,2H,6,8-H),3.41-3.31(m,4H,NHCH 2 CH2CH3×2),1.66(h,J=7.3Hz,4H,NHCH2 CH 2 CH3×2),0.96(t,J=7.4Hz,6H,NHCH2CH2 CH 3 ×2).
实施例4：N3,N11-二(2-甲基丙基)二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃-3,11-二甲酰胺(10)的制备:
在100mL三颈瓶中加入化合物3（2mmol）、氯仿（20mL）和1滴DMF，然后滴加二氯亚砜的氯仿溶液（4.4mL二氯亚砜溶于10mL氯仿中），然后加热回流4h，体系由悬浊液变成黄色溶液，减压蒸去溶剂，得到酰氯4。
在100mL三颈瓶烧瓶中加入异丁胺（4mmol）和氯仿（15mL），向其中滴加化合物4的氯仿溶液，滴加完毕后室温反应2～3h，将反应生成的白色沉淀过滤，沉淀依次用氯仿和蒸馏水洗涤，真空干燥，得到化合物10。
收率78.7%.mp 183-185℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.13(d,J=8.8Hz,2H,1,13-H),8.74(m,4H),8.33-8.24(m,4H),8.14(d,J=8.9Hz,2H,6,8-H),3.21(t,J=6.3Hz,4H,NHCH 2 CH(CH3)2×2),1.98-1.89(m,2H,NHCH2 CH(CH3)2×2),0.97(d,J=6.7Hz,12H,NHCH2CH(CH 3 )2×2).
实施例5：N3,N3,N11,N11-四乙基二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃-3,11-二甲酰胺(12)的制备:
在100mL三颈瓶中加入化合物3（2mmol）、氯仿（20mL）和1滴DMF，然后滴加二氯亚砜的氯仿溶液（4.4mL二氯亚砜溶于10mL氯仿中），然后加热回流4h，体系由悬浊液变成黄色溶液，减压蒸去溶剂，得到酰氯4。
在100mL三颈瓶中加入二乙胺（4mmol）和氯仿（15mL），向其中滴加化合物4的氯仿溶液，滴加完毕后室温反应2～3h，将反应液用蒸馏水洗涤，氯仿用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂得到粗产品，经石油醚/乙酸乙酯（V/V=6:1）重结晶，得化合物12。
收率72.6%.mp 160-162℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.13(d,J=8.7Hz,2H,1,13-H),8.27(m,4H),8.13(d,J=8.9Hz,2H,6,8-H),7.81(dd,J=8.7,1.7Hz,2H,2,12-H),3.51(br.s,4H,CH 2 CH3×2),3.31(br.s,4H,CH 2 CH3×2),1.19(br.s,12H,N(CH2CH3)2×2).
实施例6：N3,N11-二苄基二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃-3,11-二甲酰胺(14)的制备:
在100mL三颈瓶中加入化合物3（2mmol）、氯仿（20mL）和1滴DMF，然后滴加二氯亚砜的氯仿溶液（4.4mL二氯亚砜溶于10mL氯仿中），然后加热回流4h，体系由悬浊液变成黄色溶液，减压蒸去溶剂，得到酰氯4。
在100mL三颈瓶烧瓶中加入苄胺（4mmol）和氯仿（15mL），向其中滴加化合物4的氯仿溶液，滴加完毕后室温反应2～3h，将反应生成的白色沉淀过滤，沉淀依次用氯仿和蒸馏水洗涤，真空干燥，得到化合物14。
收率87.7%.mp 266-268℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.33(t,J=5.9Hz,2H,NH×2),9.14(d,J=8.8Hz,2H,1,13-H),8.81(d,J=1.7Hz,2H,4,10-H),8.32(dd,J=8.9,1.8Hz,2H,2,12-H),8.29(d,J=9.0Hz,2H,5,9-H),8.15(d,J=8.9Hz,2H,6,8-H),7.44-7.32(m,8H),7.27(t,J=7.1Hz,2H,4′,4″-H),4.60(d,J=5.9Hz,4H,CH2×2).
实施例7：N3,N11-二羟基二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃-3,11-二甲酰胺(16)的制备:
操作过程同实施例2，只是用盐酸羟氨替换甲胺盐酸盐。
收率83.8%.mp 155-157℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.50(s,2H,OH×2),9.16(s,2H,NH×2),9.11(d,J=8.9Hz,2H,1,13-H),8.67(s,2H,4,10-H),8.29(d,J=8.9Hz,2H,5,9-H),8.19(dd,J=8.8,1.6Hz,2H,2,12-H),8.14(d,J=8.9Hz,2H,6,8-H).
实施例8：N3,N11-二(2-羟乙基)二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃-3,11-二甲酰胺(17)的制备:
操作过程同实施例4，只是用2-氨基乙醇替代异丁胺，得到白色粉末(17)，收率90.3%.mp 247-249℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.12(d,J=8.8Hz,2H,1,13-H),8.77(d,J=1.7Hz,2H,4,10-H),8.72(t,J=5.6Hz,2H,CONH×2),8.29(dd,J=8.8,1.72Hz,2H,2,12-H),8.28(d,J=8.9Hz,2H,5,9-H),8.14(d,J=8.9Hz,2H,6,8-H),4.79(t,J=5.6Hz,2H,OH×2),3.60(d,J=6.1Hz,4H,NHCH2 CH 2 OH),3.45(d,J=6.2Hz,2H,NHCH 2 CH2OH).
实施例9：二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃-6,8-二甲酰胺(24)的制备:
操作过程同实施例2，只是用化合物22替代化合物3，再用氯化铵取代甲胺盐酸盐，得到白色粉末(24)。收率83.1%.mp 292-294℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.10(d,J=8.4Hz,2H,1,13-H),8.53(d,J=8.3Hz,2H,4,10-H),8.24(s,2H,CONH×2),8.16(s,2H,5,9-H),7.94-7.80(m,4H),7.79-7.65(m,2H).
实施例10：N6,N8-二甲基二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃-6,8-二甲酰胺(25)的制备:
操作过程同实施例5，只是用化合物22替代化合物3，再用二甲胺取代二乙胺，得到白色粉末(25)，收率84.1%.mp 294-296℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.11(d,J=8.4Hz,2H,1,13-H),8.71(q,J=4.62H,CONH×2),8.42(d,J=7.9Hz,2H,4,10-H),8.14(s,2H,5,9-H),7.89(t,J=7.3Hz,2H),7.72(t,J=7.6Hz,2H),2.93(d,J=4.6Hz,6H,CH3×2).
实施例11：N6,N8-二(2-甲基丙基)二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃-6,8-二甲酰胺(29)的制备:
操作过程同实施例4，只是用化合物22替代化合物3，得到白色粉末(29)，收率81.0%.mp 264-266℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.11(d,J=8.5Hz,2H,1,13-H),8.77(t,J=5.7Hz,2H,CONH×2),8.39(d,J=8.1Hz,2H,4,10-H),8.10(s,2H,5,9-H),7.89(t,J=7.6Hz,2H),7.80-7.61(m,2H),3.24(t,J=6.3Hz,4H,NHCH 2 CH(CH3)2×2),1.95(m,2H,NHCH2 CH(CH3)2×2),1.00(d,J=6.7Hz,6H,NHCH2CH(CH 3 )2×2).
实施例12：N6,N6,N8,N8-四乙基二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃-6,8-二甲酰胺(31)的制备:
操作过程同实施例5，只是用只是用化合物22替代化合物3，得到白色粉末(31)，收率76.2%.mp 266-268℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.15(d,J=8.4Hz,2H,1,13-H),8.07(s,2H,5,9-H),7.93(m,4H),7.75(t,J=7.6Hz,2H),3.80(s,2H),3.51(s,2H),3.17(s,2H),3.05(s,2H),1.34(t,J=7.0Hz,6H,CH2 CH 3 ×2),1.00(t,J=6.8Hz,6H,CH2 CH 3 ×2).
实施例13：N6,N8-二苄基二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃-6,8-二甲酰胺(33)的制备:
操作过程同实施例3，只是用化合物22替代化合物3，再用苄胺取代丙胺，得到白色粉末(33)，收率82.3%.mp 287-289℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.34(t,J=5.9Hz,2H,CONH×2),9.12(d,J=8.5Hz,2H,1,13-H),8.42(d,J=8.0Hz,2H,4,10-H),8.20(s,2H,5,9-H),7.90(t,J=7.5Hz,2H),7.72(t,J=7.4Hz,2H),7.47(d,J=7.3Hz,4H,2′,6′,2″,6″-H),7.41(t,J=7.6Hz,4H,3′,5′,3″,5″-H),7.31(t,J=7.2Hz,2H,4′,4″-H),4.63(d,J=5.9Hz,4H,CH2×2).
实施例14：N6,N8-二(2-羟乙基)二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃-6,8-二甲酰胺(36)的制备:
操作过程同实施例3，只是用化合物22替代化合物3，再用2-氨基乙醇取代丙胺，得到白色粉末(36)，收率89.3%.mp 249-251℃.1H NMR(300MHz,DMSO)δ:9.10(d,J=8.5Hz,2H),8.73(t,J=5.6Hz,2H,CONH×2),8.45(dd,J=8.5,1.1Hz,2H)),8.16(s,2H,H-5,9),7.92-7.84(m,2H),7.75-7.68(m,2H),4.83(t,J=5.4Hz,2H,OH×2),3.64(q,J=5.7Hz,4H,NHCH2 CH 2 OH×2),3.48(q,J=5.8Hz,4H,NHCH 2 CH2OH×2).
试验例：二萘并[2,1-b:1′,2′-d]]呋喃类衍生物的抗肿瘤活性实验
二萘并[2,1-b:1′,2′-d]]呋喃类衍生物的体外抗肿瘤活性实验，具体实验步骤如下：（1）将对数生长期的肿瘤细胞（白血病NB4细胞、人肝癌SMMC-7721细胞）用含10%小牛血清、1%青霉素和链霉素的RPMI1640培养基稀释成1×103～6×103个/mL。
（2）96孔板每孔加入细胞悬液100μL，在37℃、5%CO2培养箱中培养24h。
（3）药物溶于小体积的DMSO中，再以培养基稀释至需要的浓度，样品设置6个浓度梯度，同时以临床治疗白血病的抗肿瘤药物As2O3为阳性对照。
（4）加入样品培养48h后，采用MTT法对合成的目标化合物进行体外抗肿瘤活性筛选。
（5）弃去带样品的培养液，补充100μL培养液。每孔加入5mg/mL的MTT溶液20μL，37℃反应4h后，除去上清液，每孔加入100μL DMSO，振荡10min，使结晶物充分溶解。采用酶联免疫检测仪在490nm（贴壁细胞）或570nm（悬浮细胞）测量各孔的吸光值（OD值）。
（6）根据公式计算抑制率：
抑制率（%）=(OD对照组-OD样品组)/(OD对照组-OD空白校零组)×100%，根据不同样品浓度下的抑制率，利用SPSS软件计算出求出IC50值。
表1、二萘并[2,1-b:1′,2′-d]]呋喃类衍生物对肿瘤细胞的体外抑制作用
本发明的化合物具有较明显的体外肿瘤抑制作用，具有被开发成为抗肿瘤药物的价值。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (7)

1.双取代二萘并[2,1-b:1',2'-d]]呋喃类衍生物，其特征在于：具有式I所示的结构：
其中
R1为-H时,R2为-CONH2,-CONHCH3,-CON(CH3)2,-CONHCH2CH3,-CON(CH2CH3)2,-CONHCH2CH2CH3,-CONHCH2CH(CH3)2,-CONHC6H11,-CONHCH2C6H5,-CONHCH2CH2NH2,-CONHNH2,-CONHOH,-CONHCH2CH2OH,-CONHCHPhCH2OH,-CONHCH(CH2Ph)CH2OH；
R2为-H时,R1为-CONH2,-CONHCH3,-CON(CH3)2,-CONHCH2CH3,-CON(CH2CH3)2,-CONHCH2CH2CH3,-CONHCH2CH(CH3)2,-CONHC6H11,-CONHCH2C6H5,-CONHCH2CH2NH2,-CONHNH2,-CONHOH,-CONHCH2CH2OH,-CONHCHPhCH2OH,-CONHCH(CH2Ph)CH2OH。
2.一种制备权利要求1所述的双取代二萘并[2,1-b:1',2'-d]呋喃类衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)二萘并[2,1-b:1',2'-d]呋喃-3,11-二腈(化合物2)的制备：
3,11-二溴二萘并呋喃(化合物1)和CuCN发生亲核取代反应生成化合物2；
(2)二萘并[2,1-b:1',2'-d]呋喃-3,11-二羧酸(化合物3)的制备：
以乙二醇为溶剂，化合物2在碱性条件发生水解反应，再酸化得到化合物3；
(3)N3,N11-二取代二萘并[2,1-b:1',2'-d]呋喃-3,11-二甲酰胺(5～19)的制备:
化合物3与二氯亚砜反应生成酰氯4，后者和过量的有机胺或氨气生成化合物5～19；
(4)二萘并[2,1-b:1',2'-d]呋喃-6,8-二腈(化合物21)的制备：
6,8-二溴二萘并呋喃(化合物20)和CuCN发生亲核取代反应生成化合物21；
(5)二萘并[2,1-b:1',2'-d]呋喃-6,8-二羧酸(化合物22)的制备：
以乙二醇为溶剂，化合物21在碱性条件发生水解反应，再酸化得到化合物22；
(6)N6,N8-二取代二萘并[2,1-b:1',2'-d]呋喃-6,8-二甲酰胺(24～38)的制备:
化合物22与二氯亚砜反应生成酰氯23，后者和过量的有机胺或氨气生成化合物24～38。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中3,11-二溴二萘并呋喃(化合物1)和CuCN进行亲核取代反应，其中化合物1和CuCN按物质量比为1：2.1～2.3进行反应，所用溶剂是DMSO，反应结束，反应体系在搅拌下，缓慢加入浓氨水，抽滤，滤饼用浓氨水洗至滤液无色。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤(2)在乙二醇中，化合物2在碱性条件下，加热回流5h；将反应产物进行减压蒸馏，除去乙二醇，用蒸馏水溶解产物的钠盐，抽滤，将滤液转移至烧杯中，加浓盐酸酸化至pH＝3，逐渐析出黄色的固体，抽滤，产品依次用水、乙醇洗涤，减压干燥，得到化合物3。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤(3)中化合物3在氯仿中和二氯亚砜反应得到酰氯4；将酰氯4的氯仿溶液滴加到有机胺或氨的氯仿溶液中，室温反应2-6小时，得到化合物5～19。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤(6)中化合物22在氯仿中和二氯亚砜反应得到酰氯23；将酰氯23的氯仿溶液滴加到有机胺或氨的氯仿溶液中，室温反应2-6小时，得到化合物24～38。
7.权利要求1所述的双取代二萘并[2,1-b:1',2'-d]呋喃类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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