CN113416189B - 一类β-卡波林氮芥衍生物、制备方法和抗肿瘤用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类β‑卡波林氮芥衍生物及其制备方法和用途，属于天然药物及药物化学领域。具体涉及一系列具有抗肿瘤活性的β‑卡波林氮芥衍生物的制备方法和在抗肿瘤药物方面新用途。本发明所述的β‑卡波林氮芥衍生物及其药学上可接受的盐如通式I所示。其中，R1如权利要求书和说明书中所述。
Description
技术领域
本发明属于天然药物及药物化学领域，涉及一类β-卡波林氮芥衍生物及应用，具体涉及一系列具有抗肿瘤活性的β-卡波林氮芥衍生物的制备方法及其在抗肿瘤方面的用途。
背景技术
β-卡波林生物碱(β-carboline)具有较好的抗肿瘤活性，但也存在以下问题：①溶解度差，β-卡波林在很多溶剂中的溶解度比较低；②生物利用度低，β-卡波林通过口服方式给药很难被机体所吸收，然而通过静脉注射途径时，血浆中的β-卡波林可快速被清除；③半衰期较短，研究发现细胞内的β-卡波林在谷胱甘肽硫转移酶的作用条件下，可快速与谷胱甘肽结合随后被排除细胞；④β-卡波林在动物研究中存在一定的神经毒性，这些缺点都限制了β-卡波林作为药物在临床上的应用。因此很多研究者对β-卡波林生物碱进行结构修饰。目的是获得活性更强、毒性更低、选择性更好的抗肿瘤候选化合物。
氮芥为一类DNA烷化剂，现已被开发成多种具有广谱抗肿瘤活性的化疗药。但因其对癌细胞具有非特异性，往往需要大剂量的使用以起到杀死癌细胞的效果。而大剂量氮芥的使用会引起严重的副作用以及药物耐药性，限制其在临床上的进一步应用。因此很多研究者对氮芥进行结构修饰，为了获得活性更强、毒性更低、选择性更好的抗肿瘤候选化合物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的β-卡波林氮芥衍生物及其药学上可接受的盐，并进一步提供一种药物组合物。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
一种β-卡波林氮芥衍生物及其药学上可接受的盐，具有如下I的结构通式：
其中，R1为氢，或含有1-4个碳原子的烷基，或含有4-12个碳原子的芳基或取代芳基、杂环芳基或取代杂环芳基，所述杂环芳基的芳杂环中包含1-3个N、O或S的杂原子，所述取代芳基或取代杂环芳基中的取代基为卤素或含有1-3个碳原子的烷氧基。
优选地，R1为氢，或含有1-3个碳原子的烷基，或含有4-10个碳原子的芳基或取代芳基、杂环芳基或取代杂环芳基，所述杂环芳基的芳杂环中包含1-2个N、O或S的杂原子，所述取代芳基或取代杂环芳基中的取代基为卤素或含有1-3个碳原子的烷氧基。
更优选地，R1为氢，或含有1-2个碳原子的烷基，或含有4-8个碳原子的芳基或取代芳基、杂环芳基或取代杂环芳基，所述杂环芳基的芳杂环中包含1-2个N、O或S的杂原子，所述取代芳基或取代杂环芳基中的取代基为卤素或含有1-2个碳原子的烷氧基。
进一步地，本发明优选如下衍生物及其药学上可接受的盐结构式如a～c所示：
本发明上述的衍生物可用下列方法制备得到：
(1)化合物L-色氨酸1在NaOH溶液中与37％的甲醛溶液37℃反应，得中间体2a；或L-色氨酸1在1,2-二氯乙烷中与乙醛或对甲氧基苯甲醛、三氟乙酸110℃反应得到中间体2b、或2c；然后将中间体2a-c溶解于甲醇中，在冰浴条件下滴加SOCl2，回流反应得到中间体3a-c；再将3a-c溶于N,N-二甲基甲酰胺中，与高锰酸钾室温反应得到中间体4a-c；最后4a-c溶解于四氢呋喃中，在氢化铝锂条件下进行还原得到化合物5a-c；
(2)化合物6在乙酸水溶液中，与环氧乙烷反应得到中间体7；中间体7先与三氯氧磷反应，而后在10％盐酸水溶液条件下得到化合物8。
(3)将化合物5a-c溶于无水二氯甲烷，依次加入EDCI、DMAP，与化合物8室温反应得到目标化合物9a-c。
一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的所述的通式I所示的β-卡波林氮芥衍生物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
上述通式I所示的β-卡波林氮芥衍生物及其药学上可接受的盐在制备***疾病的药物中的应用。
进一步地，所述的肿瘤为乳腺癌肿瘤或肝癌肿瘤。
上述药物组合物在制备***疾病的药物中的应用。
进一步地，所述的肿瘤为乳腺癌肿瘤或肝癌肿瘤。
本发明以β-卡波林为先导化合物，设计并合成了一系列β-卡波林氮芥衍生物，并测试了合成衍生物在抗肿瘤方面的生物活性。
药理试验证明，本发明的β-卡波林氮芥衍生物具有很好的抗肿瘤细胞增殖作用，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
下述非限定性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
本发明实施例的衍生物合成路线如下：
实施例1
(1)将5g化合物L-色氨酸1(24.51mmol)溶解于60mL0.4 N的NaOH溶液中，然后加入3mL 37％甲醛溶液(36.97mmol)，37℃反应三天。TLC监测，反应基本完全，冷却，然后加入冰乙酸，有沉淀生成，抽滤，烘干，得中间体2a(R1＝-H)4.64g。将4.64g中间体2a(21.48mmol)溶解于50mL无水甲醇中，在冰浴条件下滴加3.68mL SOCl2(50.67mmol)，然后65℃回流反应6h。TLC监测，反应完全，冷却，将反应液浓缩，然后加入50mL饱和的碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得中间体3a 3.5g。将3.5g中间体3a(15.22mmol)溶解于65mL DMF中，在冰浴条件下加入7g高锰酸钾(44.3mmol)，反应1h后转移至室温反应14h。TLC监测，反应完全，抽滤，将滤液旋干，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得中间体4a 2.6g，硅胶柱色谱分离(DCM：MeOH＝40：1)，得纯中间体4a 2.0g。将55mg中间体4a(0.24mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，并在冰浴条件下加入38mgLiAlH4(1.00mmol)。随后，将其转移至室温并反应6小时。反应完成后，加入38μL水和76μL 2N NaOH溶液淬灭反应，减压过滤，滤渣用二氯甲烷洗涤，真空浓缩得到化合物5a。
(2)将5mL环氧乙烷(0.10mol)加入到1.53g 4-氨基苯甲酸乙酯6(9.26mmol)溶解于12mL 65％乙酸水溶液的悬浮液中，在室温下搅拌24h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得中间体7 1.64g。在冰浴条件下慢慢滴加2mL POCl3于1.5g中间体7(6.00mmol)中，在50℃油浴反应0.5h。后加入3mL 10％盐酸水溶液室温反应12h，过滤，洗涤滤渣，真空浓缩得到化合物8。
(3)将42.4mg化合物5a(0.21mmol)溶解在5mL无水二氯甲烷中，加入133.6mgEDCI(0.70mmol)、7.5mgDMAP(0.06mmol)、54.8mg化合物8(0.21mmol)并在室温下反应12h。反应完成后，将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取3次，饱和食盐水洗1次，无水Na2SO4干燥，浓缩得粗品。硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝10：1)分离得到目标化合物9a。橘黄色固体，产率14％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.89(s,1H),8.69(s,1H),8.12(m,2H),8.02(m,2H),7.55(m,1H),7.51(d,J＝7.72Hz,1H),7.28(m,1H),6.65(m,2H),5.63(s,2H),3.79(t,J＝7.08Hz,4H),3.65(t,J＝7.12Hz,4H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:166.48,149.93,144.55,141.38,135.41,132.47,132.20(×2),130.39,129.21,122.11,121.31,120.53,118.74,114.28,112.04,110.97(×2),67.00,53.42(×2),40.25(×2)；HR-MS(ESI)m/z calcd forC23H21Cl2N3O2[M+H]+442.1089,found442.1080。
实施例2
实施例1步骤(1)中合成2a的步骤替换成：将5g化合物L-色氨酸1(24.51mmol)溶解于80mL 1,2-二氯乙烷中，然后加入1.52mL乙醛(26.96mmol)、3.64mL三氟乙酸(49.02mmol)，110℃回流反应30min。TLC监测，反应基本完全，冷却，然后加入饱和的碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤反应液1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到中间体2b(R1＝-CH3)。
其余步骤参照实施例1的合成方法制备得化合物9b，白色固体，产率16％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.49(s,1H),8.08(m,1H),8.02(m,2H),7.95(s,1H),7.52(m,2H),7.27(m,1H),6.65(m,2H),5.60(s,2H),3.79(t,J＝7.12Hz,4H),3.65(t,J＝7.24Hz,4H),2.82(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:166.59,149.86,145.02,141.42,140.62,134.14,132.20(×2),129.18,128.51,122.13,122.06,120.36,119.08,112.03,111.77,110.97(×2),67.78,53.45(×2),40.26(×2),20.29；HR-MS(ESI)m/z calcd for C24H23Cl2N3O2[M+H]+456.1246,found 456.1242。
实施例3
实施例1步骤(1)中合成2a的步骤替换成：将5g化合物L-色氨酸1(24.51mmol)溶解于80mL 1,2-二氯乙烷中，然后加入3.27mL对甲氧基苯甲醛(26.96mmol)、3.64mL三氟乙酸(49.02mmol)，110℃回流反应30min。TLC监测，反应基本完全，冷却，然后加入饱和的碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤反应液1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到中间体2c(R1＝p-CH3OPh-)。
其余步骤参照实施例1，制备得化合物9c，白色油状，产率13％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.60(s,1H),8.13(d,J＝7.92Hz,1H),8.05(m,3H),7.90(m,2H),7.53(m,1H),7.50(d,J＝7.64Hz,1H),7.28(m,1H),7.07(d,J＝8.76Hz,2H),6.68(d,J＝9.04Hz,2H),5.69(s,2H),3.86(s,3H),3.80(m,4H),3.66(m,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:166.56,160.35,149.86,145.92,142.35,140.89,132.90,132.20(×2),131.86,130.63,129.65(×2),128.63,122.08,122.01,120.37,119.13,114.75(×2),112.10,111.77,111.00(×2),67.83,55.55,53.44(×2),40.26(×2)；HR-MS(ESI)m/z calcd for C30H27Cl2N3O3[M+H]+548.1508,found 548.1511。
下面是本发明部分化合物的药理实验结果：
实验设备与试剂
仪器 超净工作台(苏净集团安泰公司)
恒温培养箱(Thermo electron Corporation)
酶标仪(BIO-RAD公司)
倒置生物显微镜(重庆光学仪器厂)
试剂 细胞培养基RPMI-1640、DMEM(高糖)(GIBCO公司)
胎牛血清(杭州四季清有限公司)
CCK-8(Biosharp公司产品)
DMSO(Sigma公司)
细胞株 人乳腺癌细胞MCF-7、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、
人肝癌细胞HepG2、人肝癌细胞Bel-7402
实验方法
细胞抑制活性实验方法
细胞在37℃、5％CO2饱和湿度的培养箱中常规培养。培养液为含10％热灭活胎牛血清，青霉素100U/mL和链霉素100U/mL的高糖DMEM细胞培养基。48h更换培养液，细胞贴壁后，用0.25％胰蛋白酶消化传代。实验用细胞均处于对数生长期，CCK-8法表明细胞活力>95％。
取处于对数生长期状态良好的细胞一瓶，加入消化液(0.125％胰蛋白酶+0.01％EDTA)消化，计数2～4×104cell/mL，制成细胞悬液接种于96孔板上，100μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养24小时。换液，加入受试药物，100μL/孔，培养72小时。将CCK-8加入96孔板中，50μL/孔，培养箱中孵育4小时。吸去上清液，加DMSO，200μL/孔，平板摇床上震荡10分钟。受试物考察0.001至100μM以十倍浓度递增的6个浓度，用酶联免疫监测仪在波长为450nm处测定每孔的吸光度，分别计算各浓度下的细胞抑制率。
抑制率计算方法：
药敏孔相对OD值＝药敏孔绝对OD值﹣空白对照孔绝对OD值
实验结果
表1实施例对2种人乳腺癌和2种人肝癌细胞株抗增殖活性的IC50值(μM)
药理试验证明，本发明的目标衍生物具有更好的抗乳腺癌和肝癌细胞增殖活性，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。
Claims (8)
1.一种通式I所示的β-卡波林氮芥衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，R1为氢，或含有1-4个碳原子的烷基，或含有4-12个碳原子的芳基或取代芳基，所述取代芳基中的取代基为卤素或含有1-3个碳原子的烷氧基。
2.根据权利要求1所述的通式I所示的β-卡波林氮芥衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：
通式I中，R1为氢，或含有1-3个碳原子的烷基，或含有4-10个碳原子的芳基或取代芳基，所述取代芳基中的取代基为卤素或含有1-3个碳原子的烷氧基。
3.根据权利要求1所述的通式I所示的β-卡波林氮芥衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：
通式I中，R1为氢，或含有1-2个碳原子的烷基，或含有4-8个碳原子的芳基或取代芳基，所述取代芳基中的取代基为卤素或含有1-2个碳原子的烷氧基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的通式I所示的β-卡波林氮芥衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述β-卡波林氮芥衍生物的结构式如a～c所示：
5.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物含有治疗有效量的权利要求1-4中任一项所述的通式I所示的β-卡波林氮芥衍生物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
6.权利要求1-4中任一项所述的通式I所示的β-卡波林氮芥衍生物及其药学上可接受的盐在制备***疾病的药物中的应用。
7.权利要求5所述的药物组合物在制备***疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求6或7所述的应用，其特征在于：所述的肿瘤为乳腺癌肿瘤或肝癌肿瘤。
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Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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| CN107602557A (zh) * | 2017-09-20 | 2018-01-19 | 沈阳药科大学 | 一类氮芥类吴茱萸碱衍生物及其制备方法和用途 |
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| Antara Sikder 等.A Natural Alkaloid, β-Carboline, as a One- and Two-Photon Responsive Fluorescent Photoremovable Protecting Group: Sequential Release of the Same or Different Carboxylic Acids.Organic Letters.2020,第22卷(第17期),第6998−7002页. * |
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