CN111704646A - 甾体类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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CN111704646A CN202010578958.4A CN202010578958A CN111704646A CN 111704646 A CN111704646 A CN 111704646A CN 202010578958 A CN202010578958 A CN 202010578958A CN 111704646 A CN111704646 A CN 111704646A
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Abstract

本发明公开了甾体类化合物及其制备方法和用途，所述化合物具有通式(I)或通式(II)所示结构；实验证明，该类化合物可以通过促进细胞凋亡治疗三阴性乳腺癌。

Description

甾体类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及甾体类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
乳腺癌是全球女性癌症死亡的主要原因(2018年，死亡2088849例，死亡626679例)，尤其是三阴性乳腺癌(Triple negative breast cancer，TNBC)，它是乳腺癌中最具侵略性的亚型。该疾病的发病机制非常复杂，因此为患有TNBC的患者寻找到合适的治疗方案仍然是一个巨大的挑战。TNBC是一种复杂的癌症，尚无FDA批准的靶向药物。临床上大多数可用的乳腺癌药物的主要靶标受体为ER，PR以及HER2，这些药物对TNBC均为无效，因此，治疗TNBC只能够通过放疗或者化疗。然而，传统的放疗或者化疗副作用巨大，导致TNBC患者的预后较差，死亡率非常高。因此，寻找能够选择性靶向三阴性乳腺癌的药物刻不容缓。
甾体是一类具有不同结构的多环分子，由于其多种多样的生物活性和高生物利用度而受到广泛关注。天然存在的甾体具有广泛的生物学活性，包括抗菌，抗炎和抗癌作用。许多甾体类药物已用于临床治疗，并成为市场上销售量最高的药物类别之一。近年来，人们通过修饰这些天然甾体分子的化学结构，对甾体类化合物的抗癌活性进行了广泛的研究。许多具有改善甾体抗癌活性的结构修饰研究已经被报道，并且其中一些已进入临床使用，例如醋酸阿比特龙(Abiroterone acetate)和氟维司群(Fulvestrant)。目前，阿比特龙已成为临床***癌治疗最常用的药物之一，年销售额超过20亿美金，而氟维司群也已经应用于乳腺癌的临床治疗。但面对抗药性等问题的出现，仍需要研发新的具有潜力的抗三阴性乳腺癌药物的甾体化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型甾体类化合物，这一系列化合物均具有甾体骨架。
本发明的另一个目的在于公开该类化合物的制备方法，该方法可操作性强且较为高效。
本发明还有一个目的是公开该类化合物在制备甾体类衍生物的应用以及其在治疗或预防三阴性乳腺癌药物中的应用。
本发明所述的目的通过以下技术方案实现：
本发明提供一种甾体类化合物或其药学可接受的盐，所述的甾体类化合物结构如通式(I)或通式(II)所示：
Figure BDA0002552405470000021
其中：
R1选自H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C3卤代烷基或C1～C3烷氧基；在一些实施例中，本发明所述的R1为C1～C3烷氧基；
R2选自H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C3卤代烷基或C1～C3烷氧基；在一些实施例中，本发明所述的R2为H或C1～C3烷氧基；
R3选自H、卤素、-NH2、-NO2、-OH、C1～C3烷基、C1～C3卤代烷基或C1～C3烷氧基；在一些实施例中，本发明所述的R3为H或C1～C3烷氧基；
R4选自H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C3卤代烷基或C1～C3烷氧基；在一些实施例中，本发明所述的R4为H。
在一些实施例中，本发明所述的R1为H、Cl、-NO2、-CF3或者-OMe；在一些实施例中，本发明所述的R1为-OMe。
在一些实施例中，本发明所述的R2为H、Cl、NO2、CF3或者OMe；在一些实施例中，本发明所述的R2为H或-OMe。
在一些实施例中，本发明所述的R3为H、Cl、NO2、CF3、CH3、OH或者OMe；在一些实施例中，本发明所述的R3为H或-OMe。
在一些实施例中，本发明所述的R4为H、Cl、NO2、CF3或者OMe。
在一些实施例中，所述甾体类化合物选自下述化合物：
Figure BDA0002552405470000022
Figure BDA0002552405470000031
在一些实施例中，所述甾体类化合物选自下述化合物：
Figure BDA0002552405470000032
Figure BDA0002552405470000033
在一些具体的实施例中，所述的甾体类化合物或其药学可接受的盐，所述化合物选自下述化合物：
N-(2-肉桂酰胺乙基)-3-氧代-4-烯-雄甾烷--17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-(2-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-4-烯-雄甾烷--17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-4-烯-雄甾烷--17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-4-烯-雄甾烷--17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-4-烯-雄甾烷-17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-(4-氯苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-4-烯-雄甾烷--17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-N-(2-((E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-4-烯-雄甾烷--17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-N-(2-((E)-3-(4-(硝基苯基)苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-4-烯-雄甾烷--17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-N-(2-((E)-3-(3-(硝基苯基)苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-4-烯-雄烷酮-17-羧酰胺；
N-(2-肉桂酰胺基乙基)-3-氧代-1,4-二烯-雄甾烷--17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-(2-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-1,4-二烯-雄甾烷-17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-1,4-烯-雄甾烷-17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-1,4-烯-雄甾烷-17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-1,4-二烯-雄甾烷-17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-(4-氯苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-1,4-二烯-雄甾烷-17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-N-(2-((E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-1,4-烯-雄甾烷-17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-N-(2-((E)-3-(4-(硝基苯基)苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-1,4-烯-雄甾烷-17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-N-(2-((E)-3-(3-(硝基苯基)苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-1,4-二烯-雄甾烷-17-羧酰胺。
本发明中的术语除特别说明外，一般具有如下的含义：
术语“烷基”表示具有所述数目之碳原子的直链或支链饱和烃基。术语“C1-C3烷基”是指具有1-3个碳原子的直链或支链饱和烃基。C1-C3烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
术语“烷氧基”表示O-烷基。术语“C1-C3烷氧基”是指具有O-C1-C3烷基。
术语“卤素”为氟、氯、溴或碘；优选为氟、氯、溴。
术语“卤代烷基”表示具有一个以上(包含一个)卤素取代基的烷基。本发明还提供一种药物组合物，包含本发明所述的甾体类化合物或其药学可接受的盐，和药学上可接受的载体。
本发明还提供所述的甾体类化合物及其药学可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002552405470000051
在一些具体的实施例中，本发明所述的制备方法，各步骤反应条件如下：(a)钯碳，氢气，室温，过夜；(b)氢氧化钠，甲醇，1,4-二氧六环，室温，1h；(c)异丙醇铝，甲苯，环己酮，回流，3h；(d)Br2，氢氧化钠，1,4-二氧六环，0℃～回流，30min；(e)HATu，DIPEA，室温，过夜；(f)i：三氟乙酸，二氯甲烷，冰浴，30min；ii：HATu，DIPEA，室温，过夜；(g)DDQ，TBDMSCl，1,4-二氧六环，回流，2h；(h)HATu，DIPEA，室温，过夜。
本发明还提供所述的甾体类化合物或其药学可接受的盐、或前述组合物在制备抗乳腺癌药物中的应用，特别是三阴性乳腺癌。
本发明还提供所述的甾体类化合物或其药学可接受的盐、或前述组合物在制备治疗或/和预防乳腺癌药物中的应用，特别是三阴性乳腺癌。
有益效果：本发明所述的均甾体化合物或其药学可接受的盐可用于制备治疗或预防三阴性乳腺癌的药物。
具体实施方式
1H-NMR核磁共振由Bruker AV300型(300HZ)核磁共振仪测定(TMS为内标物)，质谱分别由岛津GC/MS-QP2010型质谱仪(EI-MS)、Agilent 100LC-MDS-Trans/SL型质谱仪(EI-MS)测定。
柱层析硅胶为100-200目、200-300目或300-400目硅胶(青岛海洋化工厂)，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯体系或二氯甲烷-甲醇体系。薄层层析(TLC)用GF254薄层层析板(烟台江友硅胶开发有限公司)；TLC展开体系为石油醚-乙酸乙酯体系或二氯甲烷-甲醇体系；TLC在ZF7型三用紫外分析仪(河南巩义予华仪器有限公司)下照射显示。部分化合物纯度使用岛津HPLC在254nm下检测，流动相为甲醇/水体系。
合成路线：
Figure BDA0002552405470000061
反应条件：(a)钯碳，氢气，室温，过夜；(b)氢氧化钠，甲醇，1,4-二氧六环，室温，1h；(c)异丙醇铝，甲苯，环己酮，回流，3h；(d)Br2，氢氧化钠，1,4-二氧六环，0℃～回流，30min；(e)HATu，DIPEA，室温，过夜；(f)i：三氟乙酸，二氯甲烷，冰浴，30min；ii：HATu，DIPEA，室温，过夜；(g)DDQ，TBDMSCl，1,4-二氧六环，回流，2h；(h)HATu，DIPEA，室温，过夜。
实施例1中间体孕烯醇酮醋酸酯(2)的合成
将化合物1(12g，0.0336mol)溶于180ml乙酸乙酯中，随后加入1.2g 10％Pd/C。然后，吹入氢气并将混合物在室温搅拌过夜。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗产物，产率为97.1％。ESI-MS m/z:381[M+Na]+。
实施例2中间体孕烯醇酮(3)的合成
将化合物2(4.8g,13.4mmol)溶于60mL甲醇中，加入2N氢氧化钠溶液25mL,室温反应30分钟。将反应液倒入冰水中，搅拌20分钟，析出固体，静置，抽滤，红外灯干燥，得到色固体4g，收率95％。ESI-MS m/z:339[M+Na]+。
实施例3中间体***(4)的合成
将化合物3(7g，22mmol)溶于100mL无水甲苯中，随后加入21mL环己酮和异丙醇铝(1.05g，5.1mmol)。将混合物回流7小时。冷却后，将反应混合物倒入30mL冰冷的15％NaOH中，搅拌20分钟。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并所有有机层，用1N盐酸溶液和饱和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，水蒸气蒸馏得化合物4。黄色固体：5.1g，收率73％。ESI-MSm/z:315[M+H]+。
实施例4中间体3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酸(5)的合成
将氢氧化钠(5g，0.125mol)用于50mL水中，冰浴下缓慢滴加溴素(1.6ml，0.031mol),期间保持反应温度低于0℃，制得新鲜的NaOBr溶液。将化合物4(3g，0.009mol)溶于100ml 1,4-二氧六环中，加入30mL水，降温至10℃以下，滴加制备的NaOBr溶液，室温反应3小时，随后加入Na2SO3溶液10mL，升温至回流，反应15分钟。趁热滴加5mL浓盐酸，冷却，减压蒸去溶剂中的1,4-二氧六环，静置过夜析晶，抽滤，红外灯干燥，得黄色固体2.5g，丙酮重结晶，抽滤，得淡黄色固体2g，收率68％。ESI-MS m/z:317[M+H]+。
实施例5中间体17β-(N-Boc-乙二胺甲酰基)雄甾烷-4-烯-3-酮(6)的合成
将化合物5(2g，0.006mol)溶于50mLDMF中，随后加入1.98mL DIPEA和HATu(4.5g，0.012mol)，室温搅拌5分钟。随后，加入N-Boc-乙二胺(1.2g，0.0072mol)，并将总反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC检测反应完全。加入EtOAc和H2O，分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并所有有机相，用饱和NH4Cl洗涤几次以除去DMF和DIPEA，然后用饱和盐水洗涤三次，无水Na2SO4干燥，减压下蒸发得到化合物6，粗产品经柱纯化得白色固体1.8g，收率：65％。ESI-MS m/z:459[M+H]+。
实施例6中间体17β-(N-Boc-乙二胺甲酰基)雄甾烷-1,4-二烯-3-酮(16)的合成
将化合物6(4g，8.67mmol)溶于1,4-二氧六环中，加入TBDMSC1(65mg，0.43mmol)和DDQ(2.5g，11.2mmol)。氮气保护下，将反应液升温至回流反应2小时。待反应冷却至室温后，过滤，滤液减压蒸发至干得到化合物17。粗品经柱层析纯化得白色固体2.2g，收率：56％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.48(s,1H),7.20(d,J＝10.1Hz,1H),6.76(s,1H),6.13(dd,J＝10.3,1.9Hz,1H),5.99(s,1H).
实施例7N-(2-肉桂酰胺乙基)-3-氧代-4-烯-雄甾烷--17-羧酰胺的合成(7)
将化合物6(300mg，0.65mmol)溶于5mLCH2Cl2,随后，在冰浴下向溶液中滴加5mLCF3COOH。维持冰浴反应30分钟。反应完全后，将溶液蒸发至干得到胺，然后将其溶于2mLDMF中。将肉桂酸(90mg，0.61mmol)溶于5mL DMF中，随后加入198μL DIPEA和HATu(456mg，0.12mmol)，将混合物在室温下搅拌约5分钟。随后，将胺加入到反应液中，总混合物在室温下搅拌过夜。加入EtOAc和H2O，分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并所有有机相，用饱和NH4Cl洗涤几次以除去DMF和DIPEA，然后用饱和盐水洗涤三次，无水Na2SO4干燥，减压下蒸发得到化合物7，粗产品经柱纯化得白色固体110mg，收率：35％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(t,J＝5.6Hz,1H),7.64–7.52(m,2H),7.49(t,J＝5.5Hz,1H),7.47–7.23(m,4H),6.60(d,J＝15.8Hz,1H),5.62(d,J＝1.6Hz,1H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ198.55,172.35,171.47,165.76,139.21,135.33,129.94,129.42,128.00,123.61,122.54.HRMS(ESI)m/z calcd for C31H40N2O3[M+H]+489.6720，found 489.3117.
实施例8N-(2-((E)-3-(2-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-4-烯-雄甾烷--17-羧酰胺的合成(8)
合成方法同实施例7，白色固体:205mg；收率:61％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝5.5Hz,1H),7.69(d,J＝16.1Hz,1H),7.58–7.46(m,2H),7.47–7.24(m,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.01(t,J＝7.5Hz,1H),6.65(dd,J＝15.9,2.4Hz,1H),5.64(s,1H),3.88(d,J＝2.4Hz,3H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ198.46,172.29,171.41,166.13,157.98,134.14,131.27,128.19,123.68,122.87,121.15,112.12,56.01,55.35,53.66,43.70。HRMS(ESI)m/z calcd for C32H42N2O4[M+H]+519.6980，found 519.3221.
实施例9N-(2-((E)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-4-烯-雄甾烷--17-羧酰胺的合成(9)
合成方法同实施例7，白色固体:180mg；收率:53％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝5.2Hz,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,3H),7.44(s,1H),7.01(d,J＝8.3Hz,2H),6.49(d,J＝15.7Hz,1H),5.65(s,1H),3.82(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ198.58,172.35,171.50,166.12,160.80,138.96,129.60,127.91,123.62,120.03,114.83,55.72,53.68,43.73。HRMS(ESI)m/z calcd for C32H42N2O4[M+H]+519.6980，found 519.3225.
实施例10N-(2-((E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-4-烯-雄甾烷--17-羧酰胺的合成(10)
合成方法同实施例7，淡黄色固体:99mg；收率:28％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝5.4Hz,1H),7.30(t,J＝5.4Hz,1H),7.16(d,J＝15.7Hz,1H),7.00–6.89(m,2H),6.78(d,J＝8.2Hz,1H),6.29(d,J＝15.7Hz,1H),5.41(s,1H),3.58(d,J＝3.4Hz,6H).13CNMR(75MHz,DMSO)δ198.64,172.42,171.58,166.18,150.55,149.32,139.37,128.08,123.58,121.84,120.14,112.07,110.38,55.96,55.83,55.32,53.66,43.72。HRMS(ESI)m/zcalcd for C33H44N2O5[M+H]+549.7240，found 549.3335.
实施例11N-(2-((E)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-4-烯-雄甾烷-17-羧酰胺的合成(11)
合成方法同实施例7，浅棕色固体：207mg；收率：55％。White solid:207mg；yield:55％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(t,J＝5.4Hz,1H),7.47(t,J＝5.4Hz,1H),7.37(d,J＝15.7Hz,1H),6.90(s,2H),6.56(d,J＝15.7Hz,1H),5.66–5.51(m,1H),3.81(s,5H),3.68(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ198.45,172.32,171.41,165.85,153.55,139.35,139.10,131.00,123.59,121.88,105.37,60.55,56.32,56.04,55.37,53.67,43.72。HRMS(ESI)m/zcalcd for C34H46N2O6[M+H]+579.7550，found 579.3435.
实施例12N-(2-((E)-3-(4-氯苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-4-烯-雄甾烷--17-羧酰胺的合成(12)
合成方法同实施例7，白色固体:146mg；收率:43％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),7.66–7.59(m,2H),7.52–7.37(m,4H),6.63(d,J＝15.8Hz,1H),5.64(s,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ198.47,172.34,171.41,165.54,137.82,134.33,129.69,123.39,56.03,55.36,53.66,43.71,40.38。HRMS(ESI)m/z calcd for C31H39ClN2O3[M+H]+523.1140，found523.2733.
实施例13N-(2-((E)-3-N-(2-((E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-4-烯-雄甾烷--17-羧酰胺的合成(13)
合成方法同实施例7，浅棕色固体:92mg；收率:25％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝5.5Hz,1H),7.79(s,4H),7.57–7.43(m,2H),6.76(d,J＝15.8Hz,1H),5.62(s,1H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ198.43,172.35,171.37,165.27,139.44,137.50,128.62,126.36,126.24,125.38,123.60,56.02,55.35,53.65,43.70。HRMS(ESI)m/z calcd forC32H39F3N2O3[M+H]+556.6702，found 557.2981.
实施例14N-(2-((E)-3-N-(2-((E)-3-(4-(硝基苯基)苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-4-烯-雄甾烷--17-羧酰胺的合成(14)
合成方法同实施例7，黄色:87mg；收率:25％.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.44–8.22(m,3H),7.98–7.77(m,2H),7.57(d,J＝16.3Hz,2H),6.83(d,J＝15.8Hz,1H),5.64(s,1H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ198.52,172.37,171.43,165.04,147.94,141.99,136.88,129.08,126.85,124.61,123.61,56.02,55.35,53.65,43.71,40.47。HRMS(ESI)m/z calcd forC31H39N3O5[M+H]+533.6690，found 534.2971.
实施例15N-(2-((E)-3-N-(2-((E)-3-(3-(硝基苯基)苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-4-烯-雄烷酮-17-羧酰胺的合成(15)
合成方法同实施例7，黄色固体:105mg；收率:30％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(t,J＝2.0Hz,1H),8.26–8.16(m,2H),8.03(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝15.8Hz,1H),7.49(t,J＝5.5Hz,1H),6.81(d,J＝15.8Hz,1H),5.61(d,J＝1.6Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ198.43,172.35,171.36,165.17,148.75,137.28,136.85,134.29,131.00,125.52,124.18,123.59,122.04,56.03,55.36,53.66,43.71。HRMS(ESI)m/z calcd for C31H39N3O5[M+H]+533.6690，found 534.2966.
实施例16N-(2-肉桂酰胺基乙基)-3-氧代-1,4-二烯-雄甾烷--17-羧酰胺的合成(17)
合成方法同实施例7，白色固体:180mg；收率:57％.。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.70–7.29(m,7H),7.22–6.97(m,1H),6.73–6.50(m,1H),6.30–5.83(m,2H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ185.44,172.27,169.89,165.75,156.83,139.17,135.40,129.91,129.41,127.98,127.19,123.51,122.64,55.98,54.93,52.52,44.20,43.94,43.66。HRMS(ESI)m/z calcd for C31H38N2O3[M+H]+487.6560，found 487.2964.
实施例17N-(2-((E)-3-(2-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-1,4-二烯-雄甾烷-17-羧酰胺的合成(18)
合成方法同实施例7，米白色固体:205mg；收率:61％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝5.6Hz,1H),7.56(q,J＝5.9Hz,1H),7.48–7.29(m,2H),7.24–7.12(m,2H),7.09(dd,J＝10.2,3.1Hz,1H),6.97(dd,J＝8.1,2.5Hz,1H),6.63(d,J＝15.8Hz,1H),6.11(dd,J＝10.2,1.9Hz,1H),5.98(d,J＝2.1Hz,1H),3.80(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ185.47,172.26,170.00,165.70,160.05,156.92,139.12,136.80,130.47,127.16,123.50,122.89,120.29,115.62,113.18,55.92,55.55,54.87,52.45,44.19,43.94,43.65。HRMS(ESI)m/zcalcd for C32H40N2O4[M+H]+517.3065，found 517.3068.
实施例18N-(2-((E)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-1,4-烯-雄甾烷-17-羧酰胺的合成(19)
合成方法同实施例7，米白色固体:183mg；收率:54％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.62–7.30(m,4H),7.18–6.87(m,3H),6.49(d,J＝13.9Hz,1H),6.05(dt,J＝53.7,9.2Hz,3H),3.80(dt,J＝10.7,5.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ185.44,172.28,169.93,166.06,160.80,156.88,138.88,129.56,127.96,127.17,123.50,120.16,114.87,55.98,55.74,54.93,52.52,44.20,43.95,43.67。HRMS(ESI)m/z calcd for C32H40N2O4[M+H]+517.3065，found 517.3065.
实施例19N-(2-((E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-1,4-烯-雄甾烷-17-羧酰胺的合成(20)
合成方法同实施例7，米白色固体:146mg；收率:41％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝15.5Hz,1H),7.04(ddd,J＝20.1,9.3,5.9Hz,4H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),6.63(dt,J＝21.8,5.2Hz,1H),6.36(d,J＝15.6Hz,1H),6.28–6.18(m,1H),6.05(d,J＝19.4Hz,1H).13CNMR(75MHz,CDCl3)δ186.50,174.15,169.50,167.52,156.10,150.72,149.18,141.06,127.69,123.85,122.19,118.35,111.07,109.63,56.74,55.94,55.00,52.36,44.05,43.61。HRMS(ESI)m/z calcd for C33H42N2O5[M+H]+547.7080，found 547.3164.
实施例20N-(2-((E)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-1,4-二烯-雄甾烷-17-羧酰胺的合成(21)
合成方法同实施例7，米白色固体:207mg；收率:55％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17–7.80(m,1H),7.60–7.44(m,1H),7.44–7.32(m,1H),7.09(dd,J＝10.2,5.9Hz,1H),6.92(s,2H),6.57(dd,J＝15.7,0.9Hz,1H),6.16–6.04(m,1H),5.97(dt,J＝3.4,1.5Hz,1H),3.81(s,6H),3.68(d,J＝1.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ185.43,172.25,169.97,165.81,156.88,153.56,139.33,139.10,131.03,127.15,123.49,121.93,105.38,60.55,56.34,55.96,54.90,52.48,43.95,43.67。HRMS(ESI)m/z calcd for C34H44N2O6[M+H]+577.3240，found 577.3275.
实施例21N-(2-((E)-3-(4-氯苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-1,4-二烯-雄甾烷-17-羧酰胺的合成(22)
合成方法同实施例7，白色固体:172mg；收率:50％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(t,J＝5.3Hz,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(q,J＝17.3,14.0Hz,3H),7.10(d,J＝10.1Hz,1H),6.64(d,J＝15.7Hz,1H),6.13(t,J＝9.5Hz,1H),5.99(s,1H)。HRMS(ESI)m/zcalcd for C31H37ClN2O4[M+H]+521.0980，found 521.2557.
实施例22N-(2-((E)-3-N-(2-((E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-1,4-烯-雄甾烷-17-羧酰胺的合成(23)
合成方法同实施例7，浅棕色固体:92mg；收率:25％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38–8.12(m,1H),7.78(t,J＝6.1Hz,4H),7.63–7.32(m,2H),7.07(dd,J＝10.1,4.3Hz,1H),6.75(d,J＝15.9Hz,1H),6.20–6.00(m,1H),5.97(q,J＝2.6,2.1Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ185.40,172.27,169.89,165.21,156.80,139.48,137.46,128.61,127.16,126.30,125.44,123.51,55.95,54.91,52.48,43.94,43.64。HRMS(ESI)m/z calcd forC32H37F3N2O4[M+H]+555.6542，found 555.2834.
实施例23N-(2-((E)-3-N-(2-((E)-3-(4-(硝基苯基)苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-1,4-烯-雄甾烷-17-羧酰胺的合成(24)
合成方法同实施例7，黄色固体:87mg；收率:25％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.45–8.15(m,3H),7.98–7.80(m,2H),7.57(d,J＝15.3Hz,2H),7.14(dd,J＝10.3,2.0Hz,1H),6.83(d,J＝15.8Hz,1H),6.21–6.08(m,1H),6.00(s,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ185.45,172.32,169.97,165.01,156.89,147.96,142.01,136.86,129.05,127.17,126.90,124.59,123.50,55.95,54.91,52.51,43.94,43.66,38.75,37.79,35.33,33.77,32.45,24.83,23.63,22.73,18.83,13.75。HRMS(ESI)m/z calcd for C31H37F3N7O5[M+H]+531.6530，found532.2803.
实施例24N-(2-((E)-3-N-(2-((E)-3-(3-(硝基苯基)苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-1,4-二烯-雄甾烷-17-羧酰胺的合成(25)
合成方法同实施例7，黄色固体:105mg；收率:30％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(t,J＝2.0Hz,1H),8.26–8.12(m,2H),8.03(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.62–7.50(m,2H),7.08(dd,J＝10.2,3.2Hz,1H),6.81(d,J＝15.8Hz,1H),6.09(td,J＝10.4,2.0Hz,1H),5.95(dt,J＝4.2,1.7Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ185.40,172.30,169.85,165.14,156.77,148.73,137.29,136.83,134.30,130.97,127.17,125.55,124.16,123.50,122.00,55.96,55.35,54.91,52.49,43.93,43.63。HRMS(ESI)m/z calcd forC31H37F3N7O5[M+H]+531.6530，found 532.2807.
药理实验及实验实施例中化合物的代号等同于以上代号所对应的化合物结构。
部分药理试验及结果
1.MTT法测试MDA-MB-231细胞增殖实验
MDA-MB-231细胞以含10％胎牛血清的L15培养液培养，取对数生长期细胞用于实验，调整细胞密度为5×104个/mL，100μl/孔接种于96孔板，培养24小时后，加入100μl/孔的含药培养基，样品最终浓度为40μmol/L、20μmol/L、10μmol/L和1μmol/L，0.1μmol/L。每个浓度3个复孔，以相同体积的培养基代替测试药物作为对照组，继续培养48小时后加入20μl/孔MTT，培养4h后，吸去液体，每孔加入150μL DMSO，震荡10分钟，用酶标检测仪于450nm波长处测定每孔吸光度(A)值，按公式计算细胞增殖抑制率：抑制率＝(对照组A值-实验组A值)/(对照组A值-空白组A值)×100％，并计算出IC50。
2.MTT法测试HT-29细胞增殖实验
HT-29细胞以含10％胎牛血清的RPMI1640培养液培养，取对数生长期细胞用于实验，调整细胞密度为5×104个/mL，100μl/孔接种于96孔板，培养24小时后，加入100μl/孔的含药培养基，样品最终浓度为40μmol/L、20μmol/L、10μmol/L和1μmol/L，0.1μmol/L。每个浓度3个复孔，以相同体积的培养基代替测试药物作为对照组，继续培养48小时后加入20μl/孔MTT，培养4h后，吸去液体，每孔加入150μL DMSO，震荡10分钟，用酶标检测仪于450nm波长处测定每孔吸光度(A)值，按公式计算细胞增殖抑制率：抑制率＝(对照组A值-实验组A值)/(对照组A值-空白组A值)×100％，并计算出IC50。
3.MTT法测试A549胞增殖实验
A549细胞以含10％胎牛血清的RPMI1640培养液培养，取对数生长期细胞用于实验，调整细胞密度为5×104个/mL，100μl/孔接种于96孔板，培养24小时后，加入100μl/孔的含药培养基，样品最终浓度为40μmol/L、20μmol/L、10μmol/L和1μmol/L，0.1μmol/L。每个浓度3个复孔，以相同体积的培养基代替测试药物作为对照组，继续培养48小时后加入20μl/孔MTT，培养4h后，吸去液体，每孔加入150μL DMSO，震荡10分钟，用酶标检测仪于450nm波长处测定每孔吸光度(A)值，按公式计算细胞增殖抑制率：抑制率＝(对照组A值-实验组A值)/(对照组A值-空白组A值)×100％，并计算出IC50。
本发明化合物的药理实验结果，如表1所示：
【表1】
Figure BDA0002552405470000131
Figure BDA0002552405470000141
以5-Fu为阳性对照，对合成的甾体类化合物进行了MDA-MB-231细胞，HT-29细胞和A549细胞抗增殖实验。研究结果表明，大部分化合物选择性地对MDA-MB-231细胞表现出优秀的抗增殖活性。

Claims (10)

1.一种甾体类化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，所述的甾体类化合物结构如通式(I)或通式(II)所示：
Figure FDA0002552405460000011
其中：
R1选自H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C3卤代烷基或C1～C3烷氧基；优选的，R1为C1～C3烷氧基；
R2选自H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C3卤代烷基或C1～C3烷氧基；优选的，R2为H或C1～C3烷氧基；
R3选自H、卤素、-NH2、-NO2、-OH、C1～C3烷基、C1～C3卤代烷基或C1～C3烷氧基；优选的，R3为H或C1～C3烷氧基；
R4选自H、卤素、-NH2、-NO2、C1～C3卤代烷基或C1～C3烷氧基；优选的，R4为H。
2.根据权利要求1所述的甾体类化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，R1为H、Cl、-NO2、-CF3或者-OMe；优选的，R1为-OMe。
3.根据权利要求1所述的甾体类化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，R2为H、Cl、NO2、CF3或者OMe；在一些实施例中，本发明所述的R2为H或-OMe。
4.根据权利要求1所述的甾体类化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，R3为H、Cl、NO2、CF3、CH3、OH或者OMe；在一些实施例中，本发明所述的R3为H或-OMe。
5.根据权利要求1所述的甾体类化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，R4为H、Cl、NO2、CF3或者OMe。
6.根据权利要求1所述的甾体类化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下述化合物：
N-(2-肉桂酰胺乙基)-3-氧代-4-烯-雄甾烷--17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-(2-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-4-烯-雄甾烷--17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-4-烯-雄甾烷--17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-4-烯-雄甾烷--17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-4-烯-雄甾烷-17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-(4-氯苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-4-烯-雄甾烷--17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-N-(2-((E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-4-烯-雄甾烷--17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-N-(2-((E)-3-(4-(硝基苯基)苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-4-烯-雄甾烷--17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-N-(2-((E)-3-(3-(硝基苯基)苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-4-烯-雄烷酮-17-羧酰胺；
N-(2-肉桂酰胺基乙基)-3-氧代-1,4-二烯-雄甾烷--17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-(2-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-1,4-二烯-雄甾烷-17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-1,4-烯-雄甾烷-17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-1,4-烯-雄甾烷-17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-1,4-二烯-雄甾烷-17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-(4-氯苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-1,4-二烯-雄甾烷-17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-N-(2-((E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-1,4-烯-雄甾烷-17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-N-(2-((E)-3-(4-(硝基苯基)苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-1,4-烯-雄甾烷-17-羧酰胺；
N-(2-((E)-3-N-(2-((E)-3-(3-(硝基苯基)苯基)丙烯酰胺基)乙基)-3-氧代-1,4-二烯-雄甾烷-17-羧酰胺。
7.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1～6任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
8.权利要求1～6任一项所述的化合物或其药学可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0002552405460000031
9.权利要求1～6任一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备抗乳腺癌的药物中的应用。
10.权利要求1～6任一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备治疗或/和预防乳腺癌药物中的应用。
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