CN110183503B - 磺酰氮杂螺癸二烯酮类化合物及其用途 - Google Patents

磺酰氮杂螺癸二烯酮类化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

一种磺酰氮杂螺癸二烯酮类化合物，结构如式(I)所示：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6可表示相同或不同的基团，可以为H、烷基、烷氧基、卤素、脂肪环、芳香环、羧基、羟基、氨基、巯基以及碳酰化、硫酰化、磷酰化等酰化衍生物及一系列取代基，
Figure 43022DEST_PATH_IMAGE001
为脂防环、脂肪杂环、芳香环、芳杂环，R7可以为烷基、烷氧基、脂肪环、脂肪杂环、芳杂环、稠杂环及其衍生物，X为氧、硫、氮、碳等元素，Y为氧、硫、硒、NH、N－。本发明化合物的性质稳定，通过药理实验证明具有良好的抗肿瘤活性，可用于制备治疗癌症药物。

Description

磺酰氮杂螺癸二烯酮类化合物及其用途
[技术领域] 本发明涉及医药技术领域，是一类磺酰氮杂螺癸二烯酮类化合物，及该类化合物的用途。
[背景技术]
2018年在全球范围有1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例。化疗是目前治疗癌症的主要方法，然而化疗药物的毒副作用以及患者长期用药后产生的耐药性严重影响了病人的生活质量与治疗效果。因此，寻找高效、低毒、具强靶向性且不易耐药的抗肿瘤药物，是药物研发领域最受关注的重点之一，具有重要的研究价值和实用意义。
Figure 617842DEST_PATH_IMAGE001
醌型结构单元是已上市抗肿瘤药物如阿霉素、米托蒽醌的药效中心。而含有该结构单元的衍生物多具有抗肿瘤活性，如3-苯基喹唑啉酮、苯并噁唑[2.3-b]喹唑啉酮、苯并硫氮唑[2.3-b]喹唑啉酮、苯并[b]萘并[2.3-d]呋喃-6,11-二酮、5H-苯并萘并[2.3-d]吡咯-6,11-二酮等。磺酰胺类化合物同样具有包括抗癌在内的多种生物活性，早期的研究也表明其可浓聚于肿瘤，具有潜在的靶向性。因此，将磺酰胺与醌型结构单元结合于一体，有望获得新的抗肿瘤候选化合物。
本发明通过合成一系列磺酰氮杂螺癸二烯酮类新结构化合物，并对其进行了抗肿瘤活性筛选，证明该类磺酰胺氮杂螺环二烯酮类化合物具有抗肿瘤活性。
[发明内容]
本发明目的在于合成一系列磺酰氮杂螺癸二烯酮及其相应的一系列盐类，并通过逐步的实验筛选提供具有良好的抗肿瘤活性的药物，可将其应用癌症治疗。
本发明提供了一种磺酰氮杂螺癸二烯酮类化合物，结构如式(I)所示
Figure 921784DEST_PATH_IMAGE002
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6可表示相同或不同的基团，可以为H、烷基、烷氧基、卤素、脂肪环、芳香环、羧基、羟基、氨基、巯基以及碳酰化、硫酰化、磷酰化等酰化衍生物及一系列取代基，
Figure 275537DEST_PATH_IMAGE003
为脂防环、脂肪杂环、芳香环、芳杂环，R7可以为烷基、烷氧基、脂肪环、脂肪杂环、芳香环、芳杂环、稠杂环及其衍生物，X为氧、硫、氮、碳等元素，Y为氧、硫、硒、NH、N－。
进一步的，R1、R2、R3、R4、R5、R6可表示相同或不同的基团，可以为H、烷基、烷氧基、卤素、脂肪环、芳香环、羧基、羟基、氨基、巯基以及碳酰化、硫酰化、磷酰化等酰化衍生物及一系列取代基，
Figure 761750DEST_PATH_IMAGE004
为脂防环、脂肪杂环、芳香环、芳杂环，R7为
Figure 893654DEST_PATH_IMAGE005
或
Figure 419314DEST_PATH_IMAGE006
， A环可表示脂肪环、脂肪杂环、芳香环、芳杂环、稠杂环及其衍生物，
Figure 107915DEST_PATH_IMAGE007
及
Figure 917477DEST_PATH_IMAGE008
可在A环的任意位置取代，R8为H、烷基、烷氧基、脂肪环、脂肪杂环、芳香环、芳杂环、糖基以及碳酰化、硫酰化、磷酰化等酰化衍生物及一系列取代基，n为0及自然数，X为氧、硫、氮、碳等元素，Y为氧、硫、NH、N－，结构式如(II)、(III)所示：
Figure 17020DEST_PATH_IMAGE009
更进一步的，R1、R2、R3、R4、R5、R6可表示相同或不同的基团，可以为H、烷基、烷氧基、卤素、脂肪环、芳香环、羧基、羟基、氨基、巯基以及碳酰化、硫酰化、磷酰化等酰化衍生物及一系列取代基，
Figure 515129DEST_PATH_IMAGE010
为脂防环、脂肪杂环、芳香环、芳杂环，R7为
Figure 459951DEST_PATH_IMAGE011
或
Figure 389599DEST_PATH_IMAGE012
，A环可表示脂肪环、脂肪杂环、芳香环、芳杂环、稠杂环及其衍生物，
Figure 128884DEST_PATH_IMAGE013
及
Figure 114289DEST_PATH_IMAGE014
可在A环的任意位置取代，R8为五碳或六碳糖基以及碳酰化、硫酰化、磷酰化等酰化衍生物及一系列取代基，n为0及自然数，X为氧、硫、氮、碳等元素，Y为氧、硫、NH、N－，结构式如(II)、(III)所示：
Figure 597223DEST_PATH_IMAGE015
R8=
Figure 646956DEST_PATH_IMAGE016
经初步的体外肿瘤细胞生长抑制实验筛选，发现在上述通式（II）的化合物中，R1、R2、R4、R5、R6为氢原子，R3为氯原子，R8为 2,3,4,6-四乙酰基葡萄糖-1-基，A为噻吩环，X、Y为氧原子，具有更好的抗肿瘤活性（如式（IV）所示），本专利以其作为具体实例化合物之一。
Figure 557144DEST_PATH_IMAGE017
（IV）
其合成路线如下式：
Figure 29844DEST_PATH_IMAGE018
具体操作过程如下：
1、将2-氯乙胺盐酸盐，2-溴噻吩-5磺酰氯溶于二氯甲烷, 加入三乙胺，室温反应1h，得化合物a。
2、氮气保护下，将化合物a，PdCl2(PPh3)2，CuI溶于THF及Et3N，再加入三甲基硅乙炔，室温反应24h，得化合物b。
3、在冰水浴下，将氢化钠分批加入3-氯苯酚的THF溶液中，加毕，移至室温搅拌2h，减压浓缩至干，加入DMF，化合物b及苄基三乙基氯化铵，于50℃反应2h，得化合物c。
4、氮气保护下，将化合物c溶于二氯甲烷，加入PhI(CF3CO2)2，Rh2(OAc)4，于室温反应5h，得化合物d。
5、将化合物d，2,3,4,6-四乙酰基-beta-D-葡萄糖-1-叠氮化物溶于二甲基亚砜及水，加入五水硫酸铜及L-抗坏血酸钠，于室温下反应3h，得式（IV）结构的化合物。
综上所述，本发明为一类磺酰氮杂螺癸二烯酮类化合物，及该类化合物的用途。
以下通过具体实施方式的实例再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本发明的范围内。
[具体实施方式]
实施例1：磺酰氮杂螺癸二烯酮类化合物的合成
（1）将2-氯乙胺盐酸盐，2-溴噻吩-5磺酰氯溶于二氯甲烷, 加入三乙胺，室温反应1h，反应液依次用2N盐酸溶液、饱和食盐水洗涤，浓缩至干得化合物a。
（2）氮气保护下，将化合物a，PdCl2(PPh3)2，CuI溶于THF及Et3N，再加入三甲基硅乙炔，室温反应24h，柱层析分离得化合物b。
（3）在冰水浴下，将氢化钠分批加入3-氯苯酚的THF溶液中，加毕，移至室温搅拌2h，减压浓缩至干，加入DMF，化合物b及苄基三乙基氯化铵，于50℃反应2h，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，柱层析分离得得化合物c。
（4）氮气保护下，将化合物c溶于二氯甲烷，加入PhI(CF3CO2)2，Rh2(OAc)4，于室温反应5h，反应液依次用饱和硫代硫酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，柱层析分离得化合物d。
（5）将化合物d，2,3,4,6-四乙酰基-beta-D-葡萄糖-1-叠氮化物溶于二甲基亚砜及水，加入五水硫酸铜及L-抗坏血酸钠，于室温下反应3h，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，柱层析分离得式（IV）结构的化合物。
Figure 316469DEST_PATH_IMAGE019
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.00 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.30 (m,1H), 6.61 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.90 – 5.81 (m, 1H), 5.43 –5.34 (m, 2H), 5.30 – 5.15 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.22 – 4.11 (m, 2H), 4.05(m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.85 – 3.66 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.98(s, 3H), 1.86 (s,3H).13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 177.6, 170.5, 169.9,169.4, 169.1,143.8, 141.7, 139.9, 138.4, 138.1, 134.3, 134.1, 128.6, 124.3,118.7, 87.9, 86.0, 75.4, 72.4, 70.4, 67.6, 65.7, 61.5, 47.2, 20.7, 20.6,20.5, 20.2.HRMS (ESI) calculated for C28H29ClN4NaO13S2 [M+Na]+: 751.0759 ,found751.0755.
Figure 955130DEST_PATH_IMAGE020
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.04 (s, 1H), 7.52 (d, J = 3.9 Hz,1H), 7.33 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.30 – 6.21 (m,2H), 5.96 – 5.88 (m, 1H), 5.48 – 5.41 (m, 2H), 5.30 – 5.23 (m, 1H), 4.35 (m,1H), 4.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.17 (m, 1H), 4.08 – 4.00 (m, 1H), 3.83 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).13C NMR(150 MHz, Chloroform-d) δ 180.6, 166.4, 165.8, 165.3, 165.1, 138.5, 137.7,135.6, 134.4, 130.0, 125.9, 120.0, 114.6, 82.5, 81.9, 71.4, 68.4, 66.3, 63.5,61.5, 57.4, 43.2, 16.7, 16.5, 16.4, 16.2.HRMS (ESI) calculated for C28H31N4O13S2[M+H]+: 695.1329,found 695.1324.
Figure 301798DEST_PATH_IMAGE021
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (s, 1H), 7.67 (d, J = 4.0 Hz, 1H),7.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H),6.23 – 6.15 (m, 2H), 5.69 – 5.57 (m, 2H), 5.23 – 5.14 (m, 1H), 4.47 – 4.41(m, 1H), 4.33 – 4.22 (m, 2H), 4.21 – 4.08 (m, 2H), 3.79 (m,2H), 2.05 (s, 3H),2.02 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 185.2, 170.5, 170.0, 169.9, 169.2, 155.6, 143.6, 141.3, 139.6, 137.6,134.9, 134.9, 128.8, 125.3, 125.3, 122.0, 121.9, 88.3, 84.6, 79.6, 73.8,72.4, 70.8, 67.9, 66.4, 47.5, 20.9, 20.8, 20.7, 20.4, 17.6.HRMS (ESI)calculated for C29H33N4O13S2 [M+H]+: 709.1486,found 709.1488.
Figure 527374DEST_PATH_IMAGE022
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.96 – 7.90 (m,1H), 7.46 m, 2H), 7.40 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.22 – 7.10 (m, 2H), 6.45 (d, J =9.7 Hz, 2H), 5.69 – 5.58 (m, 2H), 5.19 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.50 – 4.35 (m,3H), 4.22 – 4.09 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.05 (s,3H), 1.99 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 183.8, 170.4,169.9, 169.8, 169.1, 144.5, 141.2, 140.3, 139.3, 137.7, 133.7, 133.3, 131.3,129.9, 128.9, 128.0, 125.8, 124.9, 121.7, 88.0, 84.6, 73.8, 72.3, 70.8, 67.9,65.9, 62.2, 47.5, 20.9, 20.8, 20.7, 20.4.HRMS (ESI) calculated for C32H33N4O13S2[M+H]+: 745.1486,found 745.1477.
Figure 617689DEST_PATH_IMAGE023
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.06 (s, 1H), 7.55 (m, , 1H), 7.35(m, 1H), 6.79 – 6.62 (m, 2H), 6.32 (m, 1H), 5.93 (m, 1H), 5.46 (m, 2H), 5.27(m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.20 – 4.11 (m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.98 – 3.82 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.93(s, 3H).13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 182.5, 170.5, 169.9, 169.4, 169.1,145.5, 142.8, 141.7,139.8, 138.3, 134.1, 134.0, 128.6, 124.1, 118.6, 88.1,86.0, 75.4, 72.4, 70.4, 67.6, 66.9, 61.5, 47.5, 20.7, 20.6, 20.5, 20.2.HRMS(ESI) calculated for C28H29BrN4NaO13S2 [M+Na]+:795.0254,found 795.0251.
Figure 110856DEST_PATH_IMAGE024
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.12 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.55 (d, J =3.9Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.22 – 6.15(m, 1H), 5.70 – 5.56 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 4.48 – 4.39 (m, 1H), 4.34 – 4.21(m, 2H), 4.21 – 4.08 (m,2H), 3.88 – 3.73 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.02 (s, 3H),1.99 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.75 (s, 3H).13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ 184.7, 170.4, 169.9, 169.8, 169.1, 148.5, 142.9, 141.3, 139.4, 137.8,134.6, 133.7, 128.2, 125.2, 121.8, 88.8, 84.6, 73.8, 72.3, 70.7, 67.9, 65.9,62.1, 47.5, 20.9, 20.8, 20.7, 20.4, 14.8, 11.4.HRMS (ESI) calculated forC30H35N4O13S2 [M+H]+: 723.1642,found 723.1642.
实施例2：体外肿瘤细胞抑制实验
实验方法：
将肺癌细胞系A549、人乳腺癌细胞MDA-BM-231和***细胞系Hela常规地补充在有10%FBS, 4 mM谷氨酰胺，1 mM丙酮酸钠, 100 IU/mL青霉素, 100 μg/mL链霉素和0.25μg/mL两性霉素的培养基里, 置于37℃, 5% CO2 的培养箱内培养,以细胞每孔5×103的密度接种在96孔板中培养24 h, 分别按不同剂量浓度加入阳性对照药苯达莫司汀、伏立诺他及合成的目标化合物IV-IX,孵育72h后加入20mL刃天青钠处理2h， 使用Victor微量滴定荧光计(Perkin-Elmer，USA)在560 nm(激发), 590 nm(发射)记录荧光。IC50为与用最大量DMSO(0.25%)处理的细胞相比。测试结果见表1.
表1.各化合物抑制活性列表
Figure 910316DEST_PATH_IMAGE025

Claims (3)

1.一种磺酰氮杂螺癸二烯酮类化合物，结构如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
、
Figure 46095DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure DEST_PATH_IMAGE003
或
Figure 677934DEST_PATH_IMAGE004
。
2.如权利要求1所述磺酰氮杂螺癸二烯酮类化合物的盐酸盐、硫酸盐或甲磺酸盐，用于改善其活性。
3.如权利要求1所述磺酰氮杂螺癸二烯酮类化合物在制备治疗癌症药物中的应用。
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Title
"Efficient oxidative spirocyclization of phenolic sulfonamides";Sylvain Canesi et al.;《Tetrahedron Letters》;20021231;第43卷;第5193-5195页 *
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