CN104788498B - 一种以手性双环二胺为载体配体的铂(ii)配合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种以手性双环二胺为载体配体的铂(ii)配合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
Abstract
本发明提供一种以手性双环二胺为载体配体的铂(II)配合物，所述铂(II)配合物以具有光学活性的双环[2，2，2]辛烷‑7R，8R‑二胺(简写为LR)或双环[2，2，2]辛烷‑7S，8S‑二胺(简写为LS)为载体配体，以氯离子、草酸根、丙二酸根、1，1‑环丁二酸根、3‑羟基‑1，1‑环丁二酸根和3‑羰基‑1，1‑环丁二酸根中的任意一种为离去基团。本发明还提出了上述铂配合物在制备用于抗肿瘤的药物上的应用。本发明的配合物体外抗癌活性与顺铂和奥沙利铂相当，且代表性的配合物具有一定的克服顺铂耐药的特点，是一种潜在的抗肿瘤铂药物。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗癌症的新型铂配合物及其制备方法，具体地说涉及一种以手性双环[2，2，2]辛烷-7，8-二胺为载体配体的抗肿瘤铂(II)配合物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是继心脑血管疾病之后第二位导致人类死亡的疾病。目前治疗手段包括：化疗、放疗和手术治疗，其中化疗是治疗癌症的主要手段之一。作为一种细胞周期非特异性抗肿瘤药物，小分子的铂类药物具有抗癌作用强、抗癌活性高、可与多种抗肿瘤药物产生协同作用等特点，一直是一线临床单独用药或联合用药的主要选项。目前已有顺铂、卡铂和奥沙利铂在全球临床应用，在癌症治疗方面发挥了重要作用。
顺铂的化疗作用主要是通过与DNA链内链间交联，进而干预DNA在肿瘤细胞的转录和复制。但是根据顺铂药物独特的药理性质，其不仅产生诸多副作用，如肾毒、骨髓抑制、恶心呕吐和神经毒性，而且还与含硫生物分子作用，产生严重的耐药性，导致顺铂类药物治疗的失败。有关顺铂耐药的机制已有大量的研究，它涉及多种因素，已知的顺铂耐药机制包括降低药物摄取、促进药物失活、增加DNA加合物修复、干扰细胞周期和抑制细胞凋亡。因此，设计能够克服顺铂耐药的潜在药物是十分必要的。
奥沙利铂作为第三代抗肿瘤铂类药物，是治疗结肠癌的一线药物，在某些方面显示了不同于顺铂的作用机制，可减少与顺铂、卡铂的交叉耐药，这是与其结构密切相关的。奥沙利铂以手性1，2-环己二胺作为载体配体，草酸根为离去基团。鉴于此，设计含有手性1，2-环己二胺基团的化合物，以其为载体配体得到相关的铂(II)配合物来克服顺铂耐药是很有可能的。
发明内容
发明目的：本发明的目的在于提供一种以手性双环二胺为载体配体的铂(II)配合物，所述铂(II)配合物以具有光学活性的双环[2，2，2]辛烷-7R，8R-二胺或双环[2，2，2]辛烷-7S，8S-二胺为载体配体。
技术方案：为实现上述技术目的，本发明提供一种以手性双环二胺为载体配体的铂(II)配合物，所述铂(II)配合物以具有光学活性的双环[2，2，2]辛烷-7R，8R-二胺(简写为LR)或双环[2，2，2]辛烷-7S，8S-二胺(简写为LS)为载体配体，以氯离子、草酸根、丙二酸根、1，1-环丁二酸根、3-羟基-1，1-环丁二酸根和3-羰基-1，1-环丁二酸根中的任意一种为离去基团；其中，LR和LS的化学立体结构如式(1)所示。
式(1)
本发明同时提供了上述铂(II)配合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将四氯合铂酸钾与双环[2，2，2]辛烷-7R，8R-二胺或双环[2，2，2]辛烷-7S，8S-二胺在水中反应，得到[Pt(LR)Cl2]配合物或[Pt(LS)Cl2]配合物，其中，LR代表双环[2，2，2]辛烷-7R，8R-二胺，LS代表双环[2，2，2]辛烷-7S，8S-二胺；
(2)在避光通氮气条件下，使[Pt(LR)Cl2]配合物或[Pt(LS)Cl2]配合物与羧酸银在水中反应，得到铂(II)配合物，其中，所述的羧酸银为草酸银、丙二酸银、1，1-环丁二酸银、3-羟基-1，1-环丁二酸银和3-羰基-1，1-环丁二酸银中的任意一种。
其中，优选地，反应中所使用的水均为去离子水。配体LS的制备已有文献报道，参见J.Am.Chem.Soc.，2010，132，17074-17076，如反应路线A所示。由于配体LR和LS互为对映异构体，它们都可按反应路线A制备。
反应路线A
首先1，3-环己二烯和富马酰氯经过Diels-Alder反应成环得到双环[2，2，2]辛烷-2-烯烃-7，8-反式二甲酰氯1，然后1中的酰氯先与NaN3发生取代反应再经过重排反应得到双环[2，2，2]辛烷-2-烯烃-7，8-反式二胺2，继而2经催化加氢得到外消旋的双环[2，2，2]辛烷-7，8-反式二胺(L)，最后通过手性试剂2，3-二苯甲酰-L-酒石酸或2，3-二苯甲酰-D-酒石酸拆分L，得到手性LR或LS配体。
其中，步骤(2)中所述的羧酸银由一当量的二羧酸和两当量的硝酸银在水溶液中反应制备得到。
本发明还提出了上述铂(II)配合物在制备用于抗肿瘤药物上的应用。
有益效果：本发明的配合物体外抗癌活性与顺铂和奥沙利铂相当，且代表性的配合物具有一定的克服顺铂耐药的特点，是一种潜在的抗肿瘤铂药物。
附图说明
图1为本发明制备的配合物的结构式；
图2a为双环[2，2，2]辛烷-7，8-反式二胺(L)的HPLC谱图；
图2b为双环[2，2，2]辛烷-7S，8S-二胺(LS)的HPLC谱图；
图2c为双环[2，2，2]辛烷-7R，8R-二胺(LR)的HPLC谱图；
其中，图2a～2c中，HPLC色谱条件为：色谱柱：Daicel Chiralpak AD-H，溶剂：正己烷/异丙醇＝10/1，流速：0.5mL/min，检测波长：254nm，保留时间：12.4min(主峰)，32.0min(次峰)；
图3为配合物1a和1b粉末的圆二色谱。
具体实施方式
本发明提供一种铂(II)配合物，该铂(II)配合物以具有光学活性的双环[2，2，2]辛烷-7R，8R-二胺(简写为LR)或双环[2，2，2]辛烷-7S，8S-二胺(简写为LS)为载体配体，以氯离子、草酸根、丙二酸根、1，1-环丁二酸根、3-羟基-1，1-环丁二酸根和3-羰基-1，1-环丁二酸根中的任意一种为离去基团。
本发明所得的铂配合物1a～6a和1b～6b的化学结构如图1所示。
其中，配合物1a～6a与胺基相连的两个手性碳原子都为R构型，配合物1b～6b中与胺基相连的两个手性碳原子都为S构型，离去基团分别为氯离子、草酸根、丙二酸根、1，1-环丁二酸根、3-羟基-1，1-环丁二酸根、3-羰基-1，1-环丁二酸根。
铂(II)配合物采用反应路线B制备。
反应路线B
首先由四氯合铂酸钾与手性双环二胺LR或LS在水溶液中反应，得到[Pt(LR)Cl2](配合物1a)和[Pt(LS)Cl2](配合物1b)；然后在避光通氮气条件下，以配合物1a为反应物分别与相关的羧酸银在水中作用得到配合物2a、3a、4a、5a和6a；以配合物1b为反应物分别与相关的羧酸银在水中作用得到配合物2b、3b、4b、5b和6b。上述反应中所使用的水均为去离子水。
制备配合物2a-6a和2b-6b所涉及的羧酸银包括草酸银、丙二酸银、1，1-环丁二酸银、3-羟基-1，1-环丁二酸银、3-羰基-1，1-环丁二酸银，它们分别由一当量的二羧酸和两当量的硝酸银在水溶液中反应制备得到。
所有配合物的结构均由元素分析、红外光谱、核磁光谱和质谱进行表征。
下面通过具体的实施例详细说明本发明，但这些说明并不用于限制本发明
实施例1：配体LR和LS的制备。
(1)双环[2，2，2]辛烷-2-烯烃-7，8-反式二甲酰氯的合成
将4.1g(50mmol)1，3-环己二烯加入50mL单口圆底烧瓶中，在0℃下，缓慢滴加8.8g(55mmol)富马酰氯，完成滴加后，混合液在25℃下反应12h，得目标产物双环[2，2，2]辛烷-2-烯烃-7，8-反式二甲酰氯。
(2)双环[2，2，2]辛烷-2-烯烃-7，8-反式二胺的合成
将13.0g(200mmol)NaN3和50mL水加入250mL单口圆底烧瓶中。在0℃下缓慢滴加上步产物双环[2，2，2]辛烷-2-烯烃-7，8-反式二甲酰氯的100mL甲苯溶液至反应液中，在该温度下搅拌反应3h。反应完成后，用甲苯萃取反应液(3×150mL)，收集有机相，无水硫酸钠干燥。将干燥过的甲苯溶液加入1000mL的反应瓶中，升温至90℃反应0.5h，再升温至110℃反应0.5h。在110℃下缓慢滴加30mL浓盐酸至反应液中，滴加完成后，在该温度下再反应2h。将反应液冷却至室温，加入50mL水，收集水相，用***洗涤(3×150mL)，水相用1mol/LNaOH溶液调节pH值至9。加入CH2Cl2萃取(3×250mL)，收集有机相，浓缩，得目标产物双环[2，2，2]辛烷-2-烯烃-7，8-反式二胺。
(3)双环[2，2，2]辛烷-7，8-反式二胺(L)的合成
将5.0g(36mmol)化合物双环[2，2，2]辛烷-2-烯烃-7，8-反式二胺、0.5g Pd/C和100mL甲醇加入250mL单口圆底烧瓶中。在1个大气压条件下通氢气，反应7h，抽滤，收集母液，浓缩，得到5.5g白色固体(L)，产率78％。
(4)手性双环[2，2，2]辛烷-7R，8R-二胺(LR)的制备
将化合物5.0g(36mmol)L、14.0g(37mmol)2，3-二苯甲酰-L-酒石酸和200mL水-乙醇(1∶1)混合溶剂加入500mL的单口圆底烧瓶中。90℃反应1h，有大量白色固体析出，停止加热，室温再反应12h，抽滤，得白色固体。所得产物与20mL水加入250mL的单口圆底烧瓶中，用1NNaOH溶液调节pH值至10，然后加入CH2Cl2萃取(3×250mL)，合并有机相，浓缩，得1.4g白色固体(LR)，产率28％。[α]D 30＝67°(c＝1.44，MeOH)；IR(KBr，cm-1)：3384，3101，2924，2854，1574，1463，1348，957，815.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.30-1.35(m，2H，CH 2CHCH 2)，1.38(s，2H，CH 2CHCH 2)，1.47(s，4H，2×CHNH 2)，1.49-1.54(m，4H，CH 2CHCH 2)，1.64-1.71(m，2H，2×CH2 CH)，2.48(s，2H，2×CHNH2).ESI-MS：m/z[M+H]+＝141.
(5)手性二环[2，2，2]辛烷-7S，8S-二胺(LS)的制备
将5.0g(36mmol)L、14.0g(37mmol)2，3-二苯甲酰-D-酒石酸和200mL水-乙醇(1∶1)混合溶剂加入500mL的单口圆底烧瓶中。90℃反应1h，有大量白色固体析出，停止加热，室温再反应12h，抽滤，得白色固体。所得产物与20mL水加入250mL的单口圆底烧瓶中，用1N NaOH溶液调节pH值至10，然后加入CH2Cl2萃取(3×250mL)，合并有机相，浓缩，得1.4g白色固体(LS)，产率28％。[α]D 30＝-69°(c＝1.47，MeOH)；IR(KBr，cm-1)：3385，3105，2926，2856，1574，1465，1350，959，815.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.30-1.36(m，2H，CH 2CHCH 2)，1.39(s，2H，CH 2CHCH 2)，1.48(s，4H，2×CHNH 2)，1.50-1.55(m，4H，CH 2CHCH 2)，1.65-1.71(m，2H，2×CH2 CH)，2.48(s，2H，2×CHNH2).ESI-MS：m/z[M+H]+＝141.
本发明采用高效液相色谱方法测定了LR和LS的光学纯度，结果见图2a～2c所示。由于LR和LS没有紫外吸收，故首先用间-苯甲酰氯将LR和LS转化为酰胺衍生物，然后再进行测定。
实施例2：配合物1a的合成。
将2.50g(6.00mmol)四氯合铂酸钾和0.84g(6.00mmol)LR溶于50mL去离子水中，30℃避光搅拌反应12h，生成亮黄色沉淀，过滤，用水反复洗涤，干燥得亮黄色固体粉末2.43g，产率89％。Elem anal.Calcd for C8H16Cl2N2Pt：C，23.66；H，3.98；N，6.90.Found：C，23.41；H，4.25；N，7.28.IR(KBr，cm-1)：3194，2939，2916，2869，477，411；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.19-1.77(m，8H，CH 2 of LR)，1.80-1.91(m，2H，CH of LR)，2.53(d，2H，J＝5.2Hz，2×NH2 CH)，5.80-6.51(m，4H，2×CHNH 2)；13C NMR(d6-DMSO/TMS，ppm)：δ19.15，19.40，25.99，26.03，31.24，63.10，64.07.
实施例3：配合物2a的合成。
将0.41g(1.00mmol)1a悬浮于120mL去离子水中，搅拌，加入0.30g(1.00mmol)草酸银，于38℃下避光反应24h，停止反应，硅藻土辅助过滤得澄清溶液。将滤液浓缩至10mL，有大量固体析出，放冰箱4℃冷藏，过滤，真空干燥，得2a白色固体0.30g，产率71％。[α]D 30＝140.0°(c＝0.20，DMF∶H2O＝1∶1).Elem anal.Calcd for C10H16N2O4Pt：C，28.37；H，3.81；N，6.62.Found：C，28.63；H，3.57；N，6.83.IR(KBr，cm-1)：3274(NH)，3131，2943，1704，1660，1589，1372，1153，807；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.17-1.65(m，8H，CH 2 of LR)，1.69-1.72(m，2H，CH of LR)，2.26(d，2H，J＝9.0Hz，2×NH2 CH)，5.31-5.69(m，4H，2×CHNH 2)；13C NMR(d6-DMSO/TMS，ppm)：δ19.22，25.99，31.17，64.46，165.87；ESI-MS：m/z[M+Na]+＝446(100％).
实施例4：配合物3a的合成。
将0.41g(1.00mmol)1a悬浮于120mL去离子水中，搅拌，加入0.32g(1.00mmol)丙二酸银，于38℃下避光反应24h，停止反应，硅藻土辅助过滤得澄清溶液。将滤液浓缩至10mL，有大量固体析出，放冰箱4℃冷藏，过滤，真空干燥，得3a白色固体0.29g，产率68％。[α]D 30＝102.7°(c＝0.22，DMF∶H2O＝1∶1).Elem anal.Calcd for C11H18N2O4Pt：C，30.21；H，4.15；N，6.41.Found：C，30.46；H，3.88；N，6.63.IR(KBr，cm-1)：3219，3110，2946，1648，1392，1369，968，749；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.14-1.47(m，8H，CH 2 of LR)，1.66-1.73(m，2H，CH ofLR)，2.32(d，2H，J＝9.0Hz，2×CHNH2)，3.20(s，2H，CH 2(COO)2)，5.24-5.52(dd，4H，2×CHNH 2)；13C NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ19.19，25.96，31.12，50.22，64.62，174.00；ESI-MS：m/z[M+H]+＝438(100％).
实施例5：配合物4a的合成。
将0.41g(1.00mmol)1a悬浮于120mL去离子水中，搅拌，加入1，1-环丁二羧酸银0.36g(1.00mmol)，于38℃下避光反应24h，停止反应，硅藻土辅助过滤得澄清溶液。将滤液浓缩至10mL，有大量固体析出，放冰箱4℃冷藏，过滤，真空干燥，得4a白色固体0.32g，产率67％。[α]D 30＝122.8°(c＝0.25，DMF∶H2O＝1∶1).Elem anal.Calcd for C14H22N2O4Pt：C，35.22；H，4.64；N，5.87.Found：C，34.97；H，4.43；N，6.13.IR(KBr，cm-1)：3209，2921，2868，1643，1605，1361，905；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.18-1.68m(m，12H，CH and CH 2 of LRand CH 2 of cyclobutane)，2.28(d，2H，J＝9.0Hz，2×NHCH 2)，2.68(t，4H，J＝6.0Hz，2×CH 2of cyclobutane)，5.13-5.47(m，4H，2×CHNH 2)；13C NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ15.01，19.23，25.99，30.31，31.19，55.52，64.73，177.36；ESI-MS：m/z[M+H]+＝478(100％).
实施例6：配合物5a的合成。
将0.41g(1.00mmol)1a悬浮于120mL去离子水中，搅拌，加入0.37g(1.00mmol)3-羟基-1，1-环丁二酸银，于38℃下避光反应24h，停止反应，硅藻土辅助过滤得澄清溶液。将滤液浓缩至10mL，有大量固体析出，放冰箱4℃冷藏，过滤，真空干燥，得5a白色固体0.35g，产率71％。[α]D 30＝132(c＝0.25，DMF∶H2O＝1∶1).Elem anal.Calcd for C14H22N2O5Pt：C，34.08；H，4.49；N，5.68.Found：C，34.27；H，4.23；N，5.83.IR(KBr，cm-1)：3201，2926，2863，1633，1615，1357，908；1H NMR(d6-DMSO/TMS，ppm)：δ1.19-1.70(m，10H，CH2 of LR and CHof LR)，δ2.27-2.38(m，2H，CHNH2)，δ3.09-3.17(m，2H，CH2 of cyclobutane)，δ3.05-3.15(m，2H，CH2 of cyclobutane)，δ3.81-3.88(m，1H，CHOH)，δ4.90-4.92(m，1H，CHOH)，δ5.13-5.45(m，4H，2×CHNH2 )；13C NMR(d6-DMSO/TMS，ppm)：19.20，25.97，31.16，48.03，60.26，64.63，64.79，177.03，177.36；ESI-MS：m/z[M+H]+＝494(100％)。
实施例7：配合物6a的合成。
将0.41g(1.00mmol)1a悬浮于120mL去离子水中，搅拌，加入0.37g(1.00mmol)3-羰基-1，1-环丁二酸银，于38℃下避光反应24h，停止反应，硅藻土辅助过滤得澄清溶液。将滤液浓缩至10mL，有大量固体析出，放冰箱4℃冷藏，过滤，真空干燥，得6a白色固体0.34g，产率69％。[α]D 30＝127(c＝0.25，DMF∶H2O＝1∶1).Elem anal.Calcd for C14H20N2O5Pt：C，34.22；H，4.10；N，5.70.Found：C，34.07；H，4.23；N，5.93.IR(KBr，cm-1)：3201，2926，2863，1787，1633，1615，1357，908；1H NMR(d6-DMSO/TMS，ppm)：δ1.21-1.69(m，10H，CH2 of LR andCH of LR)，δ2.29-2.32(d，2H，J＝8.76Hz，CHNH2)，δ3.75(s，4H，CH2 of cyclobutane)，δ5.23-5.55(m，4H，2×CHNH2 )；ESI-MS：m/z[M+H]+＝492(100％)。
实施例8：配合物1b的合成。
以LS为反应物，其它参照实施例2方法，得亮黄色固体粉末2.45g，产率90％。Elemanal.Calcd for C8H16Cl2N2Pt：C，23.66；H，3.98；N，6.90.Found：C，23.72；H，3.83；N，7.16.IR(KBr，cm-1)：3193，2939，2917，2868，480，412；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.23-1.50(m，6H，CH 2 of LS)，1.72-1.80(m，4H，CH of LS)，2.52(d，2H，J＝5.2Hz，2×NH2 CH)，5.82-6.22(m，4H，2×CHNH 2)；13C NMR(d6-DMSO/TMS，ppm)：δ19.13，19.38，25.98，26.03，31.25，31.27，63.20，64.08.
实施例9：配合物2b的合成。
以配合物1b为反应物，其它参照实施例3方法，得2b白色固体0.33g，产率72％。[α]D 30＝-137.4°(c＝0.20，DMF∶H2O＝1∶1)Elem anal.Calcd for C10H16N2O4Pt：C，28.37；H，3.81；N，6.62.Found：C，28.58；H，3.63；N，6.76.IR(KBr，cm-1)：3271，3129，2948，1709，1658，1593，1375，1147，813；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.21-1.45(m，6H，CH 2 of LS)，1.63-1.70(m，4H，CH 2 of LS)，2.27(d，2H，J＝9.0Hz，2×NHCH 2)，5.30-5.69(m，4H，2×CHNH 2)；13C NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ19.19，25.96，31.14，64.44，165.83；ESI-MS：m/z[M+Na]+＝446(100％).
实施例10：配合物3b的合成。
以配合物1b为反应物，其它参照实施例4方法，得3b白色固体0.30g，产率69％。[α]D 30＝-103.8°(c＝0.22，DMF∶H2O＝1∶1)Elem anal.Calcd for C11H18N2O4Pt：C，30.21；H，4.15；N，6.41.Found：C，30.55；H，3.91；N，6.59.IR(KBr，cm-1)：3218，3114，2947，1647，1395，1367，971，750；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.16-1.44(m，6H，CH 2 of LS)，1.60-1.70(m，4H，CH 2 of LS)，2.35(d，2H，J＝9.0Hz，2×NHCH 2)，3.21(s，2H，CH 2(COO)2)，5.24-5.51(m，4H，2×CHNH 2)；13C NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ19.17，25.93，31.10，50.16，64.60，173.98；ESI-MS：m/z[M+H]+＝438(100％).
实施例11：配合物4b的合成。
以配合物1b为反应物，其它参照实施例5方法，得4b白色固体0.31g，产率66％。[α]D 30＝-119.6°(c＝0.25，DMF∶H2O＝1∶1)Elem anal.Calcd for C14H22N2O4Pt：C，35.22；H，4.64；N，5.87.Found：C，35.01；H，4.91；N，5.72.IR(KBr，cm-1)：3208，2923，2866，1644，1606，1362，906；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.19-1.69(m，12H，CH and CH 2 of LS and CH 2 ofcyclobutane)，2.27(d，2H，J＝9.0Hz，2×NHCH 2)，2.71(t，4H，J＝6.0Hz，CH 2_ofcyclobutane)，5.15-5.47(m，4H，2×CHNH 2)；13C NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ14.90，19.21，25.97，30.29，31.17，55.51，64.71，177.33.ESI-MS：m/z[M+H]+＝478(100％).
实施例12：配合物5b的合成。
以配合物1b为反应物，其它参照实施例6方法，得5b白色固体0.37g，产率72％。[α]D 30＝-129(c＝0.25，DMF∶H2O＝1∶1).Elem anal.Calcd for C14H22N2O5Pt：C，34.08；H，4.49；N，5.68.Found：C，34.27；H，4.23；N，5.83.IR(KBr，cm-1)：3201，2926，2863，1633，1615，1357，908；1H NMR(d6-DMSO/TMS，ppm)：δ1.19-1.70(m，10H，CH2 of LS and CH of LS)，δ2.27-2.38(m，2H，CHNH2)，δ3.09-3.17(m，2H，CH2 of cyclobutane)，δ3.05-3.15(m，2H，CH2 of cyclobutane)，δ3.81-3.88(m，1H，CHOH)，δ4.90-4.92(m，1H，CHOH)，δ5.13-5.45(m，4H，2×CHNH2 )；13C NMR(d6-DMSO/TMS，ppm)：19.20，25.98，31.16，48.03，60.28，64.63，64.80，177.03，177.37；ESI-MS：m/z[M+H]+＝494(100％)。
实施例13：配合物6b的合成。
以配合物1b为反应物，其它参照实施例7方法，得6b白色固体0.33g，产率68％。[α]D 30＝-132(c＝0.25，DMF∶H2O＝1∶1).Elem anal.Calcd for C14H20N2O5Pt：C，34.22；H，4.10；N，5.70.Found：C，34.07；H，4.23；N，5.93.IR(KBr，cm-1)：3201，2926，2863，1789，1633，1615，1357，908；1H NMR(d6-DMSO/TMS，ppm)：δ1.20-1.67(m，10H，CH2 of LS and CH ofLS)，δ2.30-2.33(d，2H，J＝8.76Hz，CHNH2)，δ3.74(s，4H，CH2 of cyclobutane)，δ5.23-5.57(m，4H，2×CHNH 2)；ESI-MS：m/z[M+H]+＝492(100％)。
实施例2～13制备的配合物的结构均由元素分析、红外光谱、核磁光谱和质谱进行表征。采用圆二色谱测定了配合物1a和1b的光学活性，结果见图3。使用旋光仪，在同样条件下测定了配合物2a～6a和2b～6b的旋光度，确认了a类配合物和b类配合物互为光学对映异构体。
实施例14：配合物1a～6a和配合物1b～6b的体外细胞毒活性测试。
细胞培养条件：细胞培养基为含有10％胎牛血清、100μg/mL链霉素和100μg/mL青霉素的RPMI-1640，培养条件为5％CO2、37℃无菌潮湿培养箱。
采用CCK8法测试了本发明所得的所有配合物(配合物1a～6a和配合物1b～6b)对人肺癌细胞A549、人肝癌细胞HepG-2和人结肠癌细胞HCT116的细胞毒活性，以顺铂、奥沙利铂和卡铂作为阳性对照，设计5个药物浓度梯度，平行实验3次，结果见表1。
表1.配合物的细胞毒活性
aIC50为细胞生长半数抑制浓度，采用CCK-8方法获得。
CCK8法：在试验中根据细胞的大小和细胞的增殖速度的快慢，96孔培养板每孔5000个左右细胞。过夜培养，待细胞贴壁后进行给药，分别设给药组，阳性对照组和阴性对照组。待测的配合物用DMSO溶液配制成贮液，临用前用细胞培养基稀释成一系列浓度，其中DMSO的终浓度不超过4‰。每个浓度设3个复孔。加药后培养48h，加10μl浓度为5mg/ml的CCK-8试剂，37℃孵育4h，去上层清液。30min内用酶标仪450nm波长测定OD值，并计算抑制率。
由表1中的数据可以看出，所有配合物对这三种肿瘤细胞均有抑制作用，除个别化合物外，绝大多数化合物的抗癌活性优于卡铂。其中，配合物2a的抗癌活性能力最强，它对这三种肿瘤细胞的抑制效果与顺铂和奥沙利铂相当。虽然a类配合物和b类配合物为光学对映异构体，但它们针对同样癌细胞的活性不同，最大的相差17倍，这说明化合物中手性中心原子的立体构型对化合物的生物活性有不同的效果。
实施例15：配合物2a和2b体外细胞毒活性测试。
采用MTT法测定了配合物2a和2b对人胃癌细胞SGC7901、顺铂耐药胃癌细胞SGC7901和人脐静脉内皮细胞的细胞毒活性，以顺铂和奥沙利铂作为阳性对照，设计5个药物浓度梯度，平行实验3次，结果见表2。
表2 代表性配合物对正常癌细胞和顺铂耐药癌细胞的生物活性
aIC50为细胞生长半数抑制浓度，采用MTT方法获得。
bRF(耐药因子)＝化合物对耐药癌细胞的IC50值/对正常癌细胞的IC50值。
MTT法：取对数生长期的细胞计数，接种于96孔培养板内，每孔100μL细胞悬液，约1000-10000个细胞，边缘孔用PBS或超纯水填充，5％CO2(v/v)、37℃过夜培养，待细胞贴壁后进行给药，分别设给药组、阳性对照组和阴性对照组。待测的配合物根据溶解性不同，用DMSO或5％的葡萄糖溶液配制成贮液，临用前用细胞培养基稀释成一系列浓度，其中DMSO的终浓度不超过5‰。每个浓度设3个复孔。加药后培养48小时，倒置显微镜下观察，加20μL浓度为5mg/mL的MTT溶液，37℃孵育4小时，去上清，加入150μL DMSO充分溶解甲瓒。用酶标仪在490nm波长下测定每孔的OD值，并计算抑制率，利用SPSS18软件做浓度-抑制率曲线计算IC50值。
为了考察该类配合物对顺铂耐药癌细胞是否具有抑制作用，我们选取了配合物2a和其对映异构体配合物2b，测定了它们对人胃癌细胞SGC7901和顺铂耐药胃癌细胞SGC7901的细胞毒活性，并测定了它们对人脐静脉内皮细胞HUVEC的作用，相关的IC50值见表2。结果显示，针对人胃癌细胞SGC7901，配合物2a的细胞毒活性稍低于顺铂和奥沙利铂，而配合物2b的活性低于2a，仅是顺铂和奥沙利铂活性的三分之一。针对顺铂耐药细胞SGC7901，配合物2b显示出优异的抑制能力，其抗癌活性是顺铂的2.5倍、奥沙利铂的7倍，而配合物2a的活性约是2b的1/14。根据耐药因子数据，2b的耐药能力是2a的33倍多，类似2a立体构型的奥沙利铂并不具备克服顺铂耐药SGC7901细胞株的能力。2a和2b的巨大耐药差异说明本发明配合物的立体构型对其生物性质影响很大。此外，化合物针对人脐静脉内皮细胞HUVEC的数据表明，2a虽然对正常癌细胞的活性与顺铂和奥沙利铂相当，但其毒性小于这两个阳性药物，且小于2b。
以上结果表明，本发明的代表性配合物具有与顺铂和奥沙利铂相当的抗癌活性，且表现出立体异构活性差异。具有S，S构型的化合物具有一定克服顺铂耐药的特点，是一种潜在的抗肿瘤铂药物。
Claims (1)
1.一种以手性双环二胺为载体配体的铂(II)配合物在制备用于抑制顺铂耐药癌细胞的药物上的应用，所述顺铂耐药癌细胞为顺铂耐药胃癌细胞SGC7901，其特征在于，所述铂(II)配合物的结构如下：
。
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