CN103110596A - 一种头孢丙烯分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种以头孢丙烯为主要成份的药物制剂的制备方法。具体是指一种生物利用度较高的头孢丙烯分散片的制备方法。本发明以治疗剂量的头孢丙烯为主要药物活性成份，经微粉化后加上适宜的附加剂以干法制粒后直接压制成片而得。本发明涉及物料重量配比如下：头孢丙烯250±5重量份，微晶纤维素180g±20重量份，微粉化乳糖或预胶化淀粉100±10重量份，羟丙纤维素30±3重量份，十二烷基硫酸钠5±2重量份，硬脂酸镁2.5±1重量份，甜菊苷2.5±1重量份。其中，所述的微粉化的头孢丙烯为粒径为60μm-150μm的粉末。本发明的优越性在于以此方法制备的头孢丙烯分散片生产工艺简单、产品溶出速度快、质量稳定。

Description

一种头孢丙烯分散片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物制剂技术领域的以头孢地尼为主要成份的药物制剂及其制备方法，具体地说是一种头孢丙烯分散片及其的制备方法。

背景技术

头孢丙烯(cefprozil)，化学名为：(6R，7R)-3-丙烯基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。是1983年Bristol-Myers公司东京研究所开发的非酯型口服头孢菌素。其分子结构与头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛有关。在头孢母核的7-位有对-羟基苯基甘氨酸取代基，3-位带有丙烯基侧链，其结构式如下：

其分子式为：C₁₈H₁₉N₃O₅S·H₂O，分子量：407.44。

头孢丙烯的抗菌谱包括常见呼吸道感染、尿道感染的主要革兰氏阳性、阴性菌，抗菌谱优于头孢氨苄、头孢羟氨苄，与头孢克洛相似。但抗葡萄球菌、β-溶血性链球菌和肺炎链球菌活性优于头孢克洛，抗流感嗜血杆菌和粘膜炎布兰汉菌活性可以头孢克洛相比，是一个很有希望的半合成头孢菌素。

分散片系指在水中可迅速崩解均匀分散的片剂。相对于普通片剂、胶囊剂等固体制剂，分散片具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特点。它具有制备简单、服用方便，能降低药物的不良反应、提高药物生物利用度等优点。

药物的溶出度是限制其吸收及生物利用度的关键因素，近年来尽管出现了一些技术方法诸如增溶、共溶、环糊精包裹和固体分散体技术等都能提高药物的溶出度，但这些技术都有局限性。且具有环境污染问题、载药量低和给药剂量大等缺点，因此微粉化技术的出现为解决这一难题提供了一条有效途径。微粉的粒径可以小到纳米级别，这就大大提高了药物溶出速率和饱和溶解度，进而提高药物的生物利用度。

药物颗粒的比表面积会影响到其溶解速率，进而影响到药物的疗效，而药物颗粒的比表面积又受到微粒的粒径、粒子形态等因素的影响，因此粒径大小不同，药物的疗效就存在差异。药物一旦成为微粉，其比表面积便会成倍增加，表面电已结构及晶体结构也均发生明显变化，产生了块状或粗粉药物所不具有的表面效应、小尺寸效应和量子效应，从而使微粉活性提高，吸附情况、表面电荷及表面黏着力发生显著变化。微粉越细，比表面积越大，与外界环境接触的面积越大，药物就越易溶解。微粉可进一步加工成片剂、散剂、混悬剂、栓剂、气雾剂等，服用后可以较大的提高生物利用度。

中国专利CN10132489A、CN102526059A分别公开了名为“头孢丙烯分散片及其制备方法”、“头孢丙烯组合物”的公布文献，其前者的发明内容记载了一种头孢丙烯分散片，包含：(a)260±50重量份头孢丙烯；(b)30±5重量份微晶纤维素；(c)15±2.5重量份崩解剂交联聚乙烯呲咯烷酮；(d)3±0.5重量份的聚乙烯呲咯烷酮；(e)3±0.5重量份微分硅胶；(f)3±0.5重量份硬脂酸镁；(g)0.5±0.02重量份矫味剂。其后者的发明内容记载了一种头孢丙烯药物组合物，含有头孢丙烯为活性成分，和至少一种填充剂，至少一种崩解剂，至少一种润滑剂，以及基于其重量含有1-10％的预胶化淀粉，0.55-2％的羟丙甲纤维素。从各自的技术方案可以看出前者强调了将头孢丙烯分散片在胃中的溶解性和易吸收性；后者强调了成片制作包括采用湿法制粒的方式并可以采用非微粉化的活性化合物均可得到生物等价的制剂。

然而，技术总是在不断改进的。与上述文献披露的方案比较，无论以干法/湿法制粒的头孢丙烯分散片或组合物，其中的崩解剂、促崩解剂等药用辅料的作用不能小视。辅料的选择、配量关系到人体对头孢地尼的生物利用度有效率的问题。

发明内容

本发明的目的是基于以上考虑，提供一种质量更加稳定、生物利用度更好的头孢丙烯分散片的制备方法。

本发明中，头孢丙烯分散片由头孢丙烯与适宜的附加剂制成。其中适宜的附加剂是指符合药用要求的辅料，本发明中包括：微晶纤维素、微粉化乳糖或胶化淀粉、羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、甜菊苷。试验表明，该制备工艺与同类产品比较更为简单、产品溶出速度快、质量稳定。

本发明中，头孢丙烯分散片特征在于：片芯以每片含治疗剂量的头孢丙烯作为主药，其主药头孢丙烯治疗剂量应为每片含250±5mg。

本发明中，头孢丙烯分散片包含以下组成：

a)头孢丙烯250±5重量份；

b)微晶纤维素180g±20重量份；

c)微粉化乳糖或预胶化淀粉100±10重量份；

d)羟丙纤维素30±3重量份；

e)十二烷基硫酸钠5±2重量份；

f)羟丙甲纤维素10±2重量份；

g)硬脂酸镁2.5±1重量份；

h)甜菊苷2.5±1重量份。

本发明中，头孢丙烯原料预经微粉化处理为粒径为60～150μm的粉末，操作最为简便，且所制得头孢丙烯分散片溶出度与产品稳定性最好。微粉化处理的样品从理论上来说微粉越细，比表面积越大，与外界环境接触的面积越大，药物就越易溶解。但本发明研究人员发现，粒径在60μm以下的头孢丙烯粉末流动情况较差，产品分散均匀性不好，若想制成片剂需另加助流剂。本发明中，研究人员经大量实验表明，微粉化处理为粒径为60～150μm的粉末是最优的。

药物微粉化的制备技术包括机械研磨、重结晶、冷冻干燥和喷雾干燥等，本发明中，头孢丙烯微粉化技术优选重结晶，在头孢丙烯原料制备工艺在体现，本发明不作表述。

药物片剂产品制备过程中，制粒常用方法分为湿法制粒和干法制粒。湿法制粒是先将物料以适宜溶剂作为粘合剂制成湿颗粒再干燥而来，主要适用于一些对湿热条件比较稳定的药物；干法制粒则是将药物粉末(必要时加入稀释剂等)混匀后，用适宜的设备直接压成块，再破碎成所需大小颗粒的方法。本发明经实验表明，干法制粒所得产品稳定性更优，因此优选干法制粒。

作为分散片产品极为重要的崩解剂的选择，本发明中采用的是微晶纤维素、羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠的组合，这三种辅料均为常用药用辅料，且兼具填充剂作用，从而使本制备方法更为简便可操作。本发明研究人员通过大量实验表明：微晶纤维素、羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠三者的重量比例为72∶12∶1时，头孢丙烯分散片产品崩解效果最好。

本发明中，头孢丙烯分散片的制备方法，其步骤为：

a)头孢丙烯微粉化处理至粒径为60μm-150μm的粉末；

b)将微晶纤维素、微粉化乳糖或预胶化淀粉、羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠，分别过80目筛后，再过60目筛使混合均匀；

c)将上述物料用干法挤压成块状物，击碎，18目筛制粒，16目筛整粒；

d)加入处方量硬脂酸镁及甜菊苷，混合后压片，即得。

本发明的优越性在于生产工艺简单、产品溶出速度快、生物利用度高、质量稳定。

附图说明

图1是本发明制备的供试样品溶出实验结果示意图；

图2是对照样品溶出实验结果示意图；

图3是溶出实验对比图。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明的内容。需要说明的是，作为填充剂的乳糖或淀粉在以下实例中是可以选择使用的。这里主要考虑到不同的受众群体对头孢地尼散片的耐受情况和制药成本，例如糖尿病患者不宜使用以淀粉为填充剂的头孢地尼散片，否则用药后会增加人体血糖含量。如未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段和市售的常用仪器，可参见《中国药典》以及SFDA的相关规定和指引等。

实施例一

1、处方

2、制备方法

a)头孢丙烯微粉化处理至粒径为60μm-150μm的粉末；

b)将微晶纤维素、微粉化乳糖或预胶化淀粉、羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠，分别过80目筛后，再过60目筛使混合均匀；

c)将上述物料用干法挤压成块状物，击碎，18目筛制粒，16目筛整粒；

d)加入处方量硬脂酸镁及甜菊苷，混合后压片，即得。

对比例一：物料配比同实施例一，采用湿法制粒制备。

1、处方

2、制备方法

a)头孢丙烯微粉化处理至粒径为60μm-150μm的粉末；

b)将微晶纤维素、微粉化乳糖或预胶化淀粉、羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠，分别过80目筛后，再过60目筛使混合均匀；

c)用1％羟丙甲纤维素浆(75％乙醇)制成软材，在55-60℃鼓风干燥，干粒再过20目筛整粒

d)加入处方量硬脂酸镁及甜菊苷，混合后压片，即得。

对比例二：物料配比同实施例一，头孢丙烯不经微粉化处理。

1、处方

2、制备方法

a)将头孢丙烯、微晶纤维素、微粉化乳糖或预胶化淀粉、羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠，分别过80目筛后，再过60目筛使混合均匀；

b)将上述物料用干法挤压成块状物，击碎，18目筛制粒，16目筛整粒；

c)加入处方量硬脂酸镁及甜菊苷，混合后压片，即得。

对比例三

市售头孢丙烯分散片产品，采用交联聚乙烯吡咯烷酮做为崩解剂，湿法制粒工艺制备。

实验一溶出对比试验

依实施例一制备的供试样品与对比例三市售对照样品作溶出对比试验，结果如下：

表5本发明制备的供试样品溶出试验结果

表6对照样品溶出试验结果

由溶出对比试验结果看出，本发明制备方法制备的样品与对照样品比较，其溶出速率更快，溶出度更高。因此，由本方法制备的头孢丙烯分散片在人体内能更为迅速地发挥作用。

实验2稳定性考察试验

依本实施例一制备三批样品与对比例一～三样品按《中国药典》规定的条件进行加速试验(40℃、RH75％)加速6个月试验，考察有关物质、溶出度、分散均匀性和含量，结果见下表：

稳定性考察数据

结果显示：实施例样品的性状、头孢丙烯(E)异构体、水分、溶出度、分散均匀性、有关物质、含量等考察项目与0个月对比检测结果基本一致，无明显的变化。实施例样品在同等条件下稳定性和溶出度等明显优于对比例样品，充分说明了本发明对提高产品的稳定性和溶出度方面的优越性。

Claims (6)

1.一种头孢丙烯分散片的制备方法，其特征在于，

a)片芯以每片含治疗剂量的头孢丙烯作为主药，配以适宜的附加剂以干法制粒工艺制成可供口服的分散片；

b)适宜的附加剂应为符合药用要求的药用辅料级产品，包括：微晶纤维素、微粉化乳糖或胶化淀粉、羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、甜菊苷。

2.如权利要求1所述头孢丙烯分散片，其特征在于，其主药头孢丙烯治疗剂量本发明中应为每片含250±5mg。

3.如权利要求1所述头孢丙烯分散片，其特征在于，包含以下组成：

a)头孢丙烯250±5重量份；

b)微晶纤维素180g±20重量份；

c)微粉化乳糖或预胶化淀粉100±10重量份；

d)羟丙纤维素30±3重量份；

e)十二烷基硫酸钠5±2重量份；

f)硬脂酸镁2.5±1重量份；

g)甜菊苷2.5±1重量份。

4.如权利要求1所述头孢丙烯分散片，其特征在于，所述微晶纤

维素、羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠三者的重量比例为72∶12∶1

5.如权利要求1所述头孢丙烯分散片，所述的微粉化的头孢丙烯为粒径为60μm-150μm的粉末。

6.用于制备权利要求1-3项任一项所述头孢丙烯分散片的制备方法，其步骤为：

a)头孢丙烯微粉化处理至粒径为60μm-150μm的粉末；

b)将微晶纤维素、微粉化乳糖或预胶化淀粉、羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠，分别过80目筛后，再过60目筛使混合均匀；

c)用干法挤压成块状物，击碎，18目筛制粒，16目筛整粒；

d)加入处方量硬脂酸镁及甜菊苷，混合后压片，即得。

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