CN113662919B - 一种稳定的头孢克肟片剂及其制备方法 - Google Patents

一种稳定的头孢克肟片剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种稳定的头孢克肟片剂的制备方法，包括：将头孢克肟原料药湿法制粒、干燥，加入其他物料混合后压片，得到稳定的头孢克肟片剂；所述头孢克肟原料药的粒径d90在20μm～90μm范围。本发明提供的方法制备得到的片剂可有效解决头孢克肟片剂压制过程中的粘冲问题、提高头孢克肟在制剂中化学稳定性和溶出速率。

Description

一种稳定的头孢克肟片剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，尤其涉及一种稳定的头孢克肟片剂及其制备方法。
背景技术
头孢克肟三水合物，(6R，7R)～7～[(Z)～2～(2～氨基～4～噻唑基)～2～(羧甲氧亚氨基)乙酰氨基]～8～氧代～3～乙烯～5～硫杂～1～氮杂双环[4.2.0]辛～2～烯～2～羧酸三水合物，分子式为C16H15N5O7S2·3H2O，分子量为507.50。头孢克肟的化学结构式如下：
Figure BDA0003270230540000011
头孢克肟含有的三个结晶水对其化学稳定性具有重要意义，因此在制剂成型过程中，需要防止结晶水的丢失以维持头孢克肟三水合物的化学稳定性。
目前国内上市的头孢克肟片剂基本上采用粉末直压工艺或湿法制粒工艺制备：(1)粉末直压工艺，需要控制原料药的粒径在较大范围，以解决物料的流动性问题、并避免压片过程中的物料分层。粉末直压工艺压片过程中头孢克肟的晶型结构容易受到破坏，从而不利于其化学稳定性；且粉末直压还容易出现粘冲现象导致压片过程不顺利或需要严格控制湿度，导致片剂生产过程不顺畅；(2)湿法制粒工艺，该工艺更不利于头孢克肟片剂的生产，因为头孢克肟结构上的β～内酰胺环在高温、高湿的条件下易水解开环，导致头孢克肟产生氧化或者降解，且制剂产品的稳定性较差，不利于长期存放。
发明内容
有鉴于头孢克肟片剂现有生产工艺的局限性，本发明的目的在于提供一种稳定的头孢克肟片剂及其制备方法，本发明提供的方法制备的头孢克肟片剂具有较好的稳定性，且由于采用了小粒径的原料药，所以药物释放也更迅速。
本发明提供了一种稳定的头孢克肟片剂的制备方法，包括：
将头孢克肟原料药和粘合剂混合制粒，干燥后得到颗粒；
将所述颗粒和辅料混合后压制成片，得到稳定的头孢克肟片剂；
所述头孢克肟原料药的粒径d90为20μm～90μm。
优选的，所述辅料包括：填充剂、助流剂和润滑剂。
优选的，所述头孢克肟原料药在稳定的头孢克肟片剂中的质量含量为10％～70％；所述粘合剂在稳定的头孢克肟片剂中的质量含量为0.3％～1.5％；所述填充剂在稳定的头孢克肟片剂中的质量含量为25％～85％；所述助流剂在稳定的头孢克肟片剂中的质量含量为0.5％～5.0％；所述润滑剂在稳定的头孢克肟片剂中的质量含量为0.3％～4.0％。
优选的，所述粘合剂选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、淀粉和明胶中的至少一种。
优选的，所述填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、蔗糖和磷酸氢钙中的至少一种。
优选的，所述助流剂选自滑石粉和胶态二氧化硅中的至少一种。
优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、氢化植物油和聚乙二醇中的至少一种。
优选的，所述辅料还包括：崩解剂。
优选的，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮中的至少一种。
本发明提供了一种上述技术方案所述的方法制备得到的稳定的头孢克肟片剂。
本发明提供的稳定的头孢克肟片剂的制备方法，产品质量稳定好，在生产过程中物料的流动性好，解决了现有技术中存在的压片粘冲、产品化学稳定性差的缺陷。
附图说明
图1为本发明实施例1和实施例4制备的片剂溶出曲线；
图2为本发明实施例2所采用的头孢克肟原料药的粒度分布图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种稳定的头孢克肟片剂的制备方法，包括：
将头孢克肟原料药以粘合剂湿法制粒，干燥后得到含药颗粒；
将所述含药颗粒和其他辅料混合后压制成片，得到稳定的头孢克肟片剂；
所述头孢克肟原料药的粒径d90为20μm～90μm。
本发明提供了一种稳定的头孢克肟片剂的制备方法，优选包括：
将头孢克肟原料药和粘合剂混合制粒，得到颗粒；
将所述颗粒和辅料混合后压制成片，得到稳定的头孢克肟片剂；
所述头孢克肟原料药的粒径d90为20μm～90μm。
在本发明中，所述头孢克肟原料药的成分为头孢克肟三水合物，即(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三水合物，分子式为C16H15N5O7S2·3H2O，分子量为507.50。
在本发明中，所述头孢克肟原料药的粒径d90为20μm～90μm，优选为20μm～50μm，更优选为30μm～40μm。
在本发明中，所述头孢克肟原料药在稳定的头孢克肟片剂中的质量含量优选为10％～70％，更优选为20％～50％，更优选为30％～50％。
在本发明中，所述粘合剂优选选自选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、淀粉和明胶中的至少一种。
在本发明中，所述粘合剂在稳定的头孢克肟片剂中的质量含量优选为0.3％～1.5％，更优选为0.5％～1.2％。
在本发明中，所述制粒的方法优选包括：
将头孢克肟原料药和粘合剂溶液混合制粒，干燥，整粒，得到颗粒。
在本发明中，所述粘合剂溶液优选为粘合剂水溶液；所述粘合剂溶液的质量浓度优选为2％～14％，更优选为5％～10％。
在本发明中，所述制粒优选在高效湿法制粒机中进行，将头孢克肟原料药置于高效湿法制粒机中，混合剪切下雾化喷入粘合剂溶液进行制粒。
在本发明中，所述干燥的温度优选为30℃～50℃，更优选为35℃～45℃，最优选为40℃；所述干燥方式优选为烘箱烘干。
在本发明中，所述整粒优选为30目～50目整粒，更优选为35目～45目，最优选为40目。
在本发明中，所述辅料优选包括：填充剂、助流剂和润滑剂。
在本发明中，所述填充剂优选选自微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、蔗糖和磷酸氢钙中的至少一种；所述填充剂的流动性满足粉末直压工艺的需要。
在本发明中，所述填充剂在稳定的头孢克肟片剂中的质量含量优选为25％～85％，更优选为30％～80％。
在本发明中，所述助流剂优选自滑石粉和胶态二氧化硅中的至少一种。
在本发明中，所述助流剂在稳定的头孢克肟片剂中的质量含量优选为0.5％～5.0％。
在本发明中，所述润滑剂优选选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、氢化植物油和聚乙二醇中的至少一种。
在本发明中，所述润滑剂在稳定的头孢克肟片剂中的质量含量优选为0.3％～4.0％。
在本发明中，所述辅料优选还包括：崩解剂。
在本发明中，所述崩解剂优选选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮中的至少一种。
在本发明中，所述崩解剂在在稳定的头孢克肟片剂中的质量含量优选为2％～8％，更优选为3％～6％。
在本发明中，所述压片的方法优选为旋转压片；所述压片过程中的旋转速度优选为10rpm～35rpm。
在本发明中，所述压片过程中头孢克肟规格为0.1g/片时，压片的硬度优选控制在4kg～7kg；头孢克肟规格为50mg/片时，压片的硬度优选控制在3kg～6kg。
本发明还提供了一种上述技术方案所述的方法制备得到的稳定的头孢克肟片剂。
本发明提供的头孢克肟片的制备方法与传统方法不同。一般来说，头孢克肟不适于湿法制粒，因为湿法制粒容易造成头孢克肟结构上的β～内酰胺环在高温、高湿的条件下水解开环，头孢克肟产生降解产物而逐渐失效。但是本发明提供的方法与传统的湿法制粒工艺不同，传统的湿法制粒工艺是将原辅料混合后对混合物制粒、干燥、总混合压片，而本发明只将原料药湿法制粒、干燥、再与填充剂等其他辅料混合后压片。
另外，头孢克肟片当前的生产工艺主要是粉末直接压片，即将原辅料混合后直接压片，目的是避免湿法制粒过程中的水分和干燥受热过程，以保证头孢克肟的化学稳定性。但是，粉末直接压片工艺存在的缺点在于：(1)头孢克肟压片容易粘冲，为了保证粉末直接压片过程能够顺利进行，通常需要控制环境相对湿度在55％以下，最好控制湿度在40％以下，压片条件的严苛既不容易实现也令压片操作工因空气湿度过低导致劳动者体感舒适度降低；(2)粉末直接压片还容易导致片剂压制过程中粉末分层，进而影响片剂的重量差异和含量均匀度；(3)粉末直压工艺要求原料药粒径较大，压制过程中头孢克肟因为承压导致其晶型结构容易受到破坏，进而导致所制得片剂中头孢克肟的化学稳定性变差。
本发明在控制头孢克肟原料粒径的基础上，采用适宜的粘合剂对原料进行湿法制粒，然后再与其他辅料物料混合后压片。令人惊奇的是，本发明不仅解决了头孢克肟压片过程中粘冲的问题，还显著提高了头孢克肟的化学稳定性，同时也因为采用细粒径的原料药而提高了片剂的溶出速率。
下面将通过实施例对本发明进一步详细说明，但是需要注意的是，实施例仅仅是为了更好的理解本发明，而不能理解为对权利要求书的限制。
本发明可以有许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体地实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
本文中的术语解释，“d90”是指一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径，“d50”是指一个样品的累计粒度分布数达到50％时所对应的粒径，“d10”是指一个样品的累计粒度分布数达到10％时所对应的粒径。
本发明实施例中所述的粒径均是激光粒度仪测定而得，激光粒度仪测定样品的粒度分为湿法(样品分散于适当的液体介质中)和干法(样品分散于气体中，保持干燥状态)，本发明实施例中的粒度均是采用干法测得。
比较例1
按照表1中的原料及用量采用湿法制粒进行片剂制备：
将羟丙基纤维素溶于适量纯化水，制成浓度为7.4％(g/g)的水溶液作为粘合剂溶液；
将头孢克肟、微晶纤维素、无水乳糖、预胶化淀粉和羧甲淀粉钠置于高效湿法制粒机中，混合均匀，以上述粘合剂溶液雾化喷入制粒；
在40℃鼓风烘箱干燥；40目整粒，得到干颗粒；
将干颗粒混入滑石粉、硬脂酸镁混合压片(旋转压片，旋转速度为10rpm～30rpm)，控制片重为267mg，硬度为4kg～7kg，得到片剂；将片剂泡罩包装。
比较例2
按照表1中的原料及用量采用粉末直压工艺制备片剂：
将所有物料置于三维混合器中，混合均匀，得到混合物；
混入滑石粉、硬脂酸镁，压片，控制片重为267mg，硬度为4kg～7kg，得到片剂；将片剂泡罩包装。
表1比较例1和比较例2制备片剂的处方
Figure BDA0003270230540000061
将比较例1和比较例2所制得的样品置于40℃放置30天，分别于0天、5天、10天和30天取样，考察其化学稳定性，采用HPLC法测定杂质含量，结果如表2：
表2比较例1和比较例2制备片剂的化学稳定性
Figure BDA0003270230540000071
结果表明，虽然粉末直接压片工艺比湿法制粒工艺压片工艺可获取更好的化学稳定性，但是杂质控制仍然不够理想；而且压片过程中也存在片重差异较大和粘冲现象。
实施例1～4
按照表3中的原料成分及用量制备片剂：
将羟丙甲纤维素或羟丙基纤维素溶于适量纯化水，制成浓度为7.41％(g/g)的粘合剂；
将头孢克肟置于高效湿法制粒机中，混合剪切下雾化喷入粘合剂进行制粒；
40℃鼓风烘箱干燥；40目筛网整粒，得到颗粒；
将物料置于三维混合器中，加入剩余物料混匀，得到混合物；
将所述混合物压片(旋转压片，转速为10rpm～30rpm)，控制硬度为4kg～7kg，实施例1、实施例2、实施例3和实施例4的片重依次控制为约266mg、220mg、233mg和234mg，得到片剂；
将所述片剂泡罩包装。
表3实施例1～4制备片剂的处方
Figure BDA0003270230540000072
Figure BDA0003270230540000081
表3中，头孢克肟为原料药，羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素为粘合剂，微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉和磷酸氢钙为填充剂，羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素为崩解剂，滑石粉、胶态二氧化硅为助流剂，硬脂酸镁、氢化植物油为润滑剂。
将实施例1、实施例2、实施例3和实施例4所制得的样品分别置于40℃放置30天，分别于0天、5天、10天和30天取样，考察其化学稳定性，结果如表4：
表4实施例1～4制备片剂的化学稳定性
Figure BDA0003270230540000082
Figure BDA0003270230540000091
结果表明，仅对原料药进行湿法制粒工艺压片(本发明提供的方法)可获取更好的化学稳定性，并且随着原料药粒径的降低，片剂的化学稳定性逐步提高；而且原料药经过湿法制粒，改善了压片过程中的粘冲现象，同时降低了片重差异。
以pH1.2的盐酸溶液为溶出介质，采用桨法测定实施例1和实施例4的溶出曲线，检测结果如图1所示，表明原料药粒径越小，溶出越快。
由以上实施例可知，本发明在控制头孢克肟原料粒径的基础上，采用适宜的粘合剂对原料进行湿法制粒，然后再与其他辅料物料混合后压片。令人惊奇的是，本发明不仅解决了头孢克肟压片过程中粘冲的问题，还显著提高了头孢克肟的化学稳定性，同时也因为采用细粒径的原料药而提高了片剂的溶出速率。
虽然已参考本发明的特定实施例描述并说明本发明，但是这些描述和说明并不限制本发明。所属领域的技术人员可清晰地理解，在不脱离如由所附权利要求书定义的本发明的真实精神和范围的情况下，可进行各种改变，以使特定情形、材料、物质组成、物质、方法或过程适宜于本申请的目标、精神和范围。所有此类修改都意图在此所附权利要求书的范围内。虽然已参考按特定次序执行的特定操作描述本文中所公开的方法，但应理解，可在不脱离本发明的教示的情况下组合、细分或重新排序这些操作以形成等效方法。因此，除非本文中特别指示，否则操作的次序和分组并非本申请的限制。

Claims (9)

1.一种稳定的头孢克肟片剂的制备方法，包括：
将头孢克肟原料药以粘合剂湿法制粒，干燥后得到含药颗粒；
将所述含药颗粒和其他辅料混合后压制成片，得到稳定的头孢克肟片剂；
所述头孢克肟原料药的粒径d90为20μm～90μm。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述辅料包括：填充剂、助流剂和润滑剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述粘合剂选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、淀粉和明胶中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、蔗糖和磷酸氢钙中的至少一种。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述助流剂选自滑石粉和胶态二氧化硅中的至少一种。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、氢化植物油和聚乙二醇中的至少一种。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述辅料还包括：崩解剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮中的至少一种。
9.一种权利要求1所述的方法制备得到的稳定的头孢克肟片剂。
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头孢克肟胶囊生产工艺探讨;周福生;《海峡药学》;20081231;第20卷(第6期);第33-35页 *

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Denomination of invention: A stable cefixime tablet and its preparation method

Effective date of registration: 20221201

Granted publication date: 20221011

Pledgee: Haikou Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Hongchenghu Sub branch

Pledgor: Hainan xinkaiyuan Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

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