CN101032489A - 头孢丙烯分散片及其制备方法 - Google Patents

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头孢丙烯分散片及其制备方法涉及制药剂型,具体地涉及一种头孢丙烯分散片。本发明提供的一种头孢丙烯分散片,包含:(a)260±50重量份头孢丙烯;(b)30±5重量份微晶纤维素;(c)15±2.5重量份崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮;(d)3±0.5重量份的聚乙烯吡咯烷酮;(e)3±0.5重量份微粉硅胶;(f)3±0.5重量份硬脂酸镁;(g)0.5±0.02重量份矫味剂。本发明分散片在体内溶解性好,生物利用度高,易于携带而且给药方便。

Description

头孢丙烯分散片及其制备方法
技术领域
本发明涉及制药剂型,具体地涉及一种头孢丙烯分散片。
背景技术
头孢菌素类抗生素是一族广谱半合成抗生素。它具有抗菌作用强、耐青霉素酶、临床疗效好、毒性低、过敏反应较青霉素少等优点。
近年来,世界抗生素市场的平均年增长率约为8%,世界抗感染药物市场销售额为400亿美元,约占全球治疗性药物市场的10%。各类抗感染药具体销售情况是:抗生素占世界抗感染药物市场的最大份额(约250亿~260亿美元);抗病毒药居第二位(约55亿~56亿美元);第三位为抗真菌药(40亿~42亿美元);其余则为疫苗和抗原生动物药等抗感染药小品种。
头孢菌素类在世界抗感染药物市场中占较大比重,目前其销售额约占抗感染药销售额的40%。
头孢丙烯是第二代头孢类口服抗生素,是高效、低毒、耐酶的广谱抗菌素,对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌的抗菌活性强,其中对革兰氏阳性菌抗菌活性突出。临床用于轻、中度感染。
现有技术中的头孢丙烯的剂型为片剂或干混悬剂。头孢丙烯是一种难溶的抗生素,片剂口服后崩解、溶解、吸收有一定的时间过程,因此生物利用度较低,而且包衣片大,老人、儿童难咽;而混悬剂存在给药前需重新组成、携带不方便和不能精确测定给药的危险。
因此,本领域迫切需要开发一种头孢丙烯的新剂型,它在体内溶解性好,生物利用度高,易于携带而且给药方便。
发明内容
本发明的目的是提供一种头孢丙烯分散片及其制备方法。
在本发明的第一个方面,提供了一种头孢丙烯分散片,它包含:
(a)260±50重量份头孢丙烯;
(b)30±5重量份微晶纤维素;
(c)15±2.5重量份崩解剂,所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)(Polyvininylpolypyrrolidone);
(d)3±0.5重量份粘合剂,所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(不包括交联聚乙烯吡咯烷酮);
(e)3±0.5重量份微粉硅胶;
(f)3±0.5重量份硬脂酸镁;
(g)0.5±0.02重量份矫味剂。
在另一优选例中,组份(a)-(g)的重量占所述头孢丙烯分散片总重量的70-100%,较佳地占80-100%,更佳地占90-100%。
在另一优选例中,组分(c)∶组分(d)的重量比=1∶1~12∶1。
上述的头孢丙烯分散片的每片的重量为320mg、380mg或450mg。
上述的头孢丙烯分散片基本上由以下组份构成:
(a)260±50重量份头孢丙烯;
(b)30±5重量份微晶纤维素;
(c)15±2.5重量份崩解剂,所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮;
(d)3±1重量份粘合剂,所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮;
(e)3±0.5重量份微粉硅胶;
(f)3±0.5重量份硬脂酸镁;
(g)0.5±0.02重量份矫味剂。
在另一优选例中,所述的头孢丙烯分散片基本上由以下组份构成:
(a)260±30重量份头孢丙烯;
(b)30±2.5重量份微晶纤维素;
(c)15±1重量份崩解剂,所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮;
(d)3±0.5重量份粘合剂,所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮;
(e)3±0.3重量份微粉硅胶;
(f)3±0.3重量份硬脂酸镁;
(g)0.5±0.01重量份矫味剂。
在另一优选例中,上述的头孢丙烯分散片由以下组份构成:
(a)260±50重量份头孢丙烯;
(b)30±5重量份微晶纤维素;
(c)15±2.5重量份崩解剂,所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮;
(d)2±0.5重量份粘合剂,所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮;
(e)3±0.5重量份微粉硅胶;
(f)3±0.5重量份硬脂酸镁;
(g)0.5±0.02重量份矫味剂。
在另一优选例中,所述的聚乙烯吡咯烷酮的分子量为5000-70000。
在另一优选例中,所述的头孢丙烯分散片的每片重量为320mg,且每片含有以下成份:
(a)262mg头孢丙烯;
(b)33mg微晶纤维素;
(c)15mg崩解剂,所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮;
(d)6mg粘合剂,所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮;
(e)2.5mg微粉硅胶;
(f)2.5mg硬脂酸镁;
(g)0.5mg苦味遮盖剂。
在本发明的第二个方面,提供了上述头孢丙烯分散片的制备方法,它包括步骤:
(1)将(a)260±50重量份头孢丙烯;(b)30±5重量份微晶纤维素;(c)15±2.5重量份崩解剂,所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮;(d)3±1.5重量份粘合剂,所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮;(e)3±0.5重量份微粉硅胶;(f)3±0.5重量份硬脂酸镁;(g)0.5±0.02重量份矫味剂混合,形成混合物;
(2)将步骤(1)所得的混合物进行压片,制得本发明提供的头孢丙烯分散片
在另一优选制备方法中,所述的交联聚乙烯吡洛烷酮是以内加法加入。
在本发明的第三个方面,提供了一种混合物的用途,所述的混合物由(a)260±50重量份头孢丙烯;(b)30±5重量份微晶纤维素;(c)15±2.5重量份崩解剂,所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮;(d)3±1.5重量份粘合剂,所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮;(e)3±0.5重量份微粉硅胶;(f)3±0.5重量份硬脂酸镁;(g)0.5±0.02重量份矫味剂构成,所述的混合物可用于制备抗感染药物。
据此,本发明提供了一种在体内溶解性好,生物利用度高,且易于携带、给药方便的头孢丙烯分散片。
具体实施方式
发明人经广泛而深入的研究发现,交联聚乙烯吡洛烷酮(PPVP)作为超级崩解剂,其用量对于此片剂的崩解起着关键作用,同时它与作为粘合剂的PVPk30 5%胶浆在重量比为1∶1~12∶1时,制得的头孢丙烯分散片不但能快速崩解,而且颗粒表面具有亲水性,压片后水分易于湿润、透入,片剂易于崩解,也有利于药物的溶出。用内加法加入交联聚乙烯吡洛烷酮可以使崩解后颗粒的细度好,崩解后分散均匀性好。将头孢丙烯做成分散片有效地提高了头孢丙烯在胃内的溶解,易吸收,比片剂奏效快,有效提高了生物利用度。
药物组合物
本发明提供的头孢丙烯分散片中的有效活性成份是头孢丙烯。所含的头孢丙烯的重量是药物组合物总重量的50-95%,较佳地是60-90%,更佳地是70-80%。本发明提供的头孢丙烯分散片中,可以含有具有类似疗效或协同作用的物质,其与头孢丙烯的重量比为0.1-1∶50。
本发明提供的头孢丙烯分散片中含有崩解剂、填充剂、润滑剂和粘合剂。
所述的崩解剂可作为晶粒内和晶粒外及药学上可接受的悬浮剂使用。晶粒内崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠或交联聚乙烯吡洛烷酮。其中优选交联聚乙烯吡洛烷酮。晶粒内与晶粒外崩解剂可以是相同物质。本发明提供的分散片中崩解剂的重量是药物组合物总重量的2-10%,优选4-7%。
所述的粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮类或羟丙甲纤维素类,对于所述聚乙烯吡咯烷酮平均分子量为30000,对于羟丙甲纤维素黏度为15-50厘泊的。用量可采用常规用量,所述粘合剂不含交联聚乙烯吡洛烷酮,以固形物计占片剂总重量的0.1%-1%,优选为0.3%-0.7%。
本发明分散片中粘合剂聚乙烯吡洛烷酮不包括作为崩解剂的交联聚乙烯吡洛烷酮,(请说明交联聚乙烯吡洛烷酮与聚乙烯吡洛烷酮的区别)其中崩解剂交联聚乙烯吡洛烷酮与粘合剂聚乙烯吡洛烷酮的重量比为1∶1~12∶1,优选1.5∶1~6∶1,更优选2∶1~3∶1。
所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素或淀粉,其中优选微晶纤维素。本发明提供的分散片中填充剂的重量是药物组合物总重量的4-20%,优选10-14%。
所述的润滑剂选自滑石、硬脂酸镁、硬脂酸或胶体二氧化硅,其中优选硬脂酸镁。本发明提供的分散片中润滑剂的重量是药物组合物总重量的0.1-0.7%,优选0.2-0.5%。
在优选例中,本发明分散片的药学上可接受的赋形剂中含有药学上可接受的助流剂和任选的药学上可接受的着色剂、芳香剂、矫味剂。所述的助流剂选自滑石粉、微粉硅胶;其中优选微粉硅胶。
本发明分散片在水中的崩解时间<3分钟,更佳地<1分钟。本发明分散片在水中可形成悬浮剂,所形成的悬浮剂可通过710μm筛。
本发明分散片分散在水性介质中,其平均粒度分布为d90<600μm或d90<400μm或d50<300μm。
本发明分散片具有平滑的口感,没有砂颗粒。
制备方法
本发明头孢丙烯分散片可以用本领域常规的方法制得。一种优选的方法是称取已过80目筛的处方量主药、微晶纤维素及PVPP,按等量递加方法混合均匀,加适量粘合剂PVPk30 5%胶浆制得软材,然后用20目筛制粒;将制得的湿颗粒于60℃鼓风干燥1小时后,20目筛整粒得干颗粒,用80目筛筛出少量细粉,与干颗粒量1%的微粉硅胶、1%的硬脂酸镁及0.2%的苦味遮盖剂,混合均匀后再与粗颗粒混合,测定颗粒含量并计算片重,按计算片重压片,制得本发明的头孢丙烯分散片。
本发明的主要优点在于:
1.体内溶解性好,生物利用度高;
2.易于携带、给药方便;
3.生产设备简单,便于包装、储存。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则所有的百分比和份数按重量计。
本发明有关测定方法:
溶出度:
含量测定:
实施例1
处方筛选
一、崩解剂的选择
本发明分散片处方中,微晶纤维素作为亲水性填充剂,具有一定的崩解作用。交联PVP为超级崩解剂,其用量对于此片剂的崩解起着关键作用,一般用法为内外加法,本发明选用内加法。用PVPk30 5%胶浆作为粘合剂,具有亲水性,制成颗粒后,颗粒表面具有亲水性,压片后水分易于湿润、透入,片剂易于崩解,也有利于药物的溶出。硬脂酸镁与微粉硅胶分别为润滑剂与助流剂。由于主药有异味,而且剂型是分散片,患者口服时依从性不好,所以加入苦味遮盖剂。
  R1   R2
  头孢丙烯   7.9g   7.9g
  微晶纤维素   1.5g   1.5g
  PVPP   0.45g   (0.27g内加,0.18g外加)
  CMS-Na   0.45g(0.27g内加,0.18g外加)
  PVPk30   4g   4g
  微粉硅胶   1%   1%
  硬脂酸镁   0.5%   0.5%
结果表明两个处方片子成型较好,崩解时间两个处方均符合要求,小于3分钟,处方1较快,小于1分钟,且压力对崩解时间影响不大,因此选用PVPP为崩解剂进行试验。
二、调整填充剂用量
  R3
  头孢丙烯   7.9g
  微晶纤维素   1.0g
  PVPP   0.45g(0.27g内加,0.18g外加)
  PVPk30   4g
  微粉硅胶   1%
  硬脂酸镁   0.5%
结果表明30±5重量份的填充剂用量使片子成型较好,片面光洁,崩解时间约1分钟,溶出度测定符合要求。见表1
      表1:R3不同时间溶出度测定结果(n=6)
  时间(min)   5   30
  Fr%   90.2±2.4   90.5±2.1
三、调整PVPP的加入方法,全部内加,且加入苦味遮盖剂
  R4
  头孢丙烯   7.9g
  微晶纤维素   1.0g
  PVPP   0.45g(全部内加)
  PVPk30   4g
  微粉硅胶   1%
  硬脂酸镁   0.5%
  苦味遮盖剂   0.2%
结果表明PVPP的加入方法采用全部内加法,使片子成型较好,片面光洁,崩解时间约1分钟,溶出度测定符合要求。见表2
表2:R3不同时间溶出度测定结果(n=6)
  时间(min)   5   30
  Fr%   89.5±3.2   90.8±2.5
四、调整润滑剂用量
  R5
  头孢丙烯   31.4g
  微晶纤维素   4.0g
  PVPP   1.8g(全部内加)
  PVPk30   15g
  微粉硅胶   1%
  硬脂酸镁   1%
  苦味遮盖剂   0.2%
结果表明加入微粉硅胶加入硬脂酸镁后测定颗粒流动性,休止角为29度,片子成型好,片面光洁,片重差异符合要求,溶出度符合要求。见表3
              表3:R3不同时间溶出度测定结果(n=6)
  时间(min) 5 15 30 45
  Fr%   87.7±2.4   87.8±2.4   89±1.4   90.4±2.3
实施例2-4
制备头孢丙烯分散片
  实施例2   实施例3   实施例4
  头孢丙烯   235g   262g   280g
  微晶纤维素   26g   33g   35g
  PVPP   13g   15g   17g
  PVPk30   12g   6g   3g
  微粉硅胶   3.0g   2.5g   3.5g
  硬脂酸镁   2.8g   2.5g   3.2g
  苦味遮盖剂   0.48g   0.5g   0.52g
以上处方按1000片计
1.称取已过80目筛的处方量主药、微晶纤维素(购自湖州展望化学药业有限公司)及PVPP(购自湖州展望化学药业有限公司),按等量递加方法混合均匀;
2.加适量粘合剂PVPk30(购自湖州展望化学药业有限公司)5%胶浆制得软材,然后用20目筛制粒;
3.将制得的湿颗粒于60℃鼓风干燥1小时后,20目筛整粒得干颗粒,用80目筛筛出少量细粉,与干颗粒量1%的微粉硅胶、1%的硬脂酸镁及0.2%的苦味遮盖剂(购自上海卡乐康公司),混合均匀后再与粗颗粒混合;
4.测定颗粒含量并计算片重,按计算片重压片,制得头孢丙烯分散片。
按照上述确定处方和工艺制备的样品,测定含量、崩解时限及溶出度,其结果见表4。
表4
  崩解时限   溶出度   含量   口感
  实施例1   2分钟   95.5   99.8   无沙砾感
  实施例2   1.5分钟   97   100.2   无沙砾感
  实施例3   1分钟   96.5   101.3   无沙砾感
对比例1-2
崩解剂、粘合剂的不同配比
  实施例1   实施例2   对比例1   对比例2
  交联聚乙烯吡洛烷酮∶聚乙烯吡洛烷酮   1∶1   2.5∶1   0.5∶1   15∶1
  崩解时限   2分钟   1分钟   8分钟   按该比例进行制备片剂松散,不易成型
结果表明崩解剂交联聚乙烯吡洛烷酮和粘合剂聚乙烯吡洛烷酮的重量比在1∶1-12∶1的范围内,可以使本发明的分散片易于崩解,也有利于药物的溶出。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种头孢丙烯分散片,其特征在于,它包含:
(a)260±50重量份头孢丙烯;
(b)30±5重量份微晶纤维素;
(c)15±2.5重量份崩解剂,所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮;
(d)3±0.5重量份粘合剂,所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮;
(e)3±0.5重量份微粉硅胶;
(f)3±0.5重量份硬脂酸镁;
(g)0.5±0.02重量份矫味剂。
2.如权利要求1所述的头孢丙烯分散片,其特征在于,所述分散片的每片的重量为320mg、380mg或450mg。
3.如权利要求1所述的头孢丙烯分散片,其特征在于,所述的分散片基本上由以下组份构成:
(a)260±50重量份头孢丙烯;
(b)30±5重量份微晶纤维素;
(c)15±2.5重量份崩解剂,所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮;
(d)3±1重量份粘合剂,所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮;
(e)3±0.5重量份微粉硅胶;
(f)3±0.5重量份硬脂酸镁;
(g)0.5±0.02重量份矫味剂。
4.如权利要求1或3所述的头孢丙烯分散片,其特征在于,所述的分散片基本上由以下组份构成:
(a)260±30重量份头孢丙烯;
(b)30±2.5重量份微晶纤维素;
(c)15±1重量份崩解剂,所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮;
(d)3±0.5重量份粘合剂,所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮;
(e)3±0.3重量份微粉硅胶;
(f)3±0.3重量份硬脂酸镁;
(g)0.5±0.01重量份矫味剂。
5.如权利要求1或3所述的头孢丙烯分散片,其特征在于,所述的分散片由以下组份构成:
(a)260±50重量份头孢丙烯;
(b)30±5重量份微晶纤维素;
(c)15±2.5重量份崩解剂,所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮;
(d)2±0.5重量份粘合剂,所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮;
(e)3±0.5重量份微粉硅胶;
(f)3±0.5重量份硬脂酸镁;
(g)0.5±0.02重量份矫味剂。
6.如权利要求1或3所述的头孢丙烯分散片,其特征在于,所述的聚乙烯吡咯烷酮的分子量为5000-70000。
7.如权利要求1或3所述的头孢丙烯分散片,其特征在于,所述分散片的每片重量为320mg,且每片含有以下成份:
(a)262mg头孢丙烯;
(b)33mg微晶纤维素;
(c)15mg崩解剂,所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮;
(d)6mg粘合剂,所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮;
(e)2.5mg微粉硅胶;
(f)2.5mg硬脂酸镁;
(g)0.5mg苦味遮盖剂。
8.一种如权利要求1所述的头孢丙烯分散片的制备方法,其特征在于,它包括步骤:
(1)将(a)260±50重量份头孢丙烯;(b)30±5重量份微晶纤维素;(c)15±2.5重量份崩解剂,所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮;(d)3±1.5重量份粘合剂,所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮;(e)3±0.5重量份微粉硅胶;(f)3±0.5重量份硬脂酸镁;(g)0.5±0.02重量份矫味剂混合,形成混合物;
(2)将步骤(1)所得的混合物进行压片,制得权利要求1所述的头孢丙烯分散片。
9.如权利要求8所述的制备方法,所述的交联聚乙烯吡洛烷酮是以内加法加入。
10.一种混合物的用途,所述的混合物由(a)260±50重量份头孢丙烯;(b)30±5重量份微晶纤维素;(c)15±2.5重量份崩解剂,所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮;(d)3±1.5重量份粘合剂,所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮;(e)3±0.5重量份微粉硅胶;(f)3±0.5重量份硬脂酸镁;(g)0.5±0.02重量份矫味剂构成,其特征在于,所述的混合物用于制备抗感染药物。
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