CN105106166B - 一种头孢氨苄片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种头孢氨苄片及其制备方法，采用干法制粒工艺，不仅解决了β‑内酰胺环的降解，还解决了使用传统湿法制粒生产的产品的溶出度低的问题，本发明公开的产品稳定性高，溶出曲线与参比制剂相似，且生产工艺简单。

Description

一种头孢氨苄片及其制备方法

技术领域

本发明公开一种头孢氨苄片及其制备方法，属于医药化学领域。

背景技术

头孢氨苄(Cephalexin)是一种半合成β-内酰胺类抗生素，具有广谱抗菌作用，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抗菌作用，其作用机理是通过抑制细胞壁的合成，使细胞内容物膨胀至破裂溶解，从而达到杀菌作用。

头孢氨苄为美国礼来公司1970年上市的半合成口服头孢类抗生素，化学名为(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。头孢氨苄片由美国礼来公司于1972年10月首次在美国上市，由于市场原因，该产品现已在美国下架。目前国外市场只有日本日医工株式会社生产的头孢氨苄片250mg。

传统工艺采用湿法制粒，工艺复杂，且会引入较多水分，而头孢氨苄属于β-内酰胺类抗生素，该类抗生素因含有β-内酰胺环，容易受湿热影响，发生降解反应，产生有关物质，影响产品的质量；且传统工艺生产的头孢氨苄片体外溶出曲线与参比制剂溶出曲线不相似，不符合质量一致性评价要求。

发明内容

本发明的目的是提供一种头孢氨苄片新工艺，解决传统工艺制备的头孢氨苄片溶出曲线与参比制剂不相似问题，并能有效降低β-内酰胺环的降解，提高产品质量，工艺操作简单，产品性质稳定。

为实现上述目的，本发明提供了一种头孢氨苄片，按重量计，头孢氨苄片的组分包括：

本发明还提供一种头孢氨苄片的制备方法，包括如下步骤：

(a)将头孢氨苄、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素混合，混合后干法制粒；

(b)将制得的颗粒与羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合；

(c)压片，包衣。

优选地，所述干法制粒的条件为：主压力：7-15MPa；整粒筛网：24目；输料速度：90-220rpm；压轮转速：20-45rpm；整粒一筛网：10目，压轮转速：100-150rpm；整粒二筛网：24目，压轮转速：100-150rpm。

优选地，所述步骤(b)中，将所述制得的颗粒与所述羧甲基淀粉钠混合，混合后，再加入所述硬脂酸镁混合。

优选地，加入所述硬脂酸镁混合时间为2～5min。

优选地，所述包衣的包衣液采用欧巴代的乙醇水溶液。

优选地，所述包衣液中欧巴代的质量体积比浓度为7％～10％。

优选地，所述包衣液中乙醇的体积浓度不小于80％。

本发明具有以下有益效果：

1、本发明公开的头孢氨苄片，性质稳定，片剂更易成型和稳定，使得生产操作便捷易行，适合大规模的工业化生产；

2、本发明采用干法制粒工艺代替传统的湿法制粒工艺，生产过程中不引入其它水分，保证了操作环境的相对干燥，能够有效减少β-内酰胺环的降解，避免了有关物质的生成，提高了产品质量，在制备和长期储存过程中，制得的产品均能保持良好的稳定性；且非常有效地提高了产品溶出，解决了传统工艺生产的产品与参比制剂溶出曲线不相似问题，本发明制得的产品与参比制剂体外溶出曲线行为一致，符合质量一致性评价要求；且该工艺条件下颗粒均一、成粒率高，操作也更为简单、有效；

3、硬脂酸镁作为疏水性的润滑剂，混合时间过长会导致溶出量迟缓的问题，本发明在保证产品质量的同时，通过在工艺最后加入硬脂酸镁，减少硬脂酸镁的混合时间，解决了产品溶出量迟缓的问题；

4、本发明采用欧巴代的乙醇水溶液进行包衣，相较于头孢氨苄片常用的糖包衣，不仅包衣工艺简单，提高了生产效率，而且能进一步提高了产品的溶出。

具体实施方式

实施例1

在本实施例中，头孢氨苄片各组分如下：

按如下步骤制备：

1)过筛

将头孢氨苄、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁以上原料分别过80目筛，收集筛下粉末；

(2)预混

分别称取过筛后的头孢氨苄250g、微晶纤维素45g、羧甲基淀粉钠6g、羟丙甲纤维素17g，加入混合机中，预混10min。

(3)干法制粒

采用干法制粒机，将混合好的物料放入加料器中，主压力：7-15MPa；整粒筛网：24目。输料速度：90-220rpm；压轮转速：20-45rpm；整粒一筛网；转速：10目；100-150rpm；整粒二筛网；转速：24目；100-150rpm。

筛分：颗粒过高效振荡筛进行筛分，筛分目数：24目-80目，筛出的多余细粉重新进行干法制粒。

(4)总混

称取羧甲基淀粉钠6g，与制得的干颗粒加入混合机中，混合15min；加入硬脂酸镁3g，混合3min。

(5)压片

采用压片机压片，冲模规格为标准弧Ф10.0mm。压片过程中及时检测硬度：5-8kg；脆碎度≤0.5％；片重范围：标准片重±5％；

(6)包衣

配置含有质量体积比浓度为8％的欧巴代的乙醇水溶液，其中乙醇水溶液中乙醇的体积浓度为80％。将步骤(5)所得片芯置入包衣锅内，喷洒包衣液，得到头孢氨苄薄膜衣片。

实施例2

在本实施例中，头孢氨苄片各组分如下：

按如下步骤制备：

1)过筛

将头孢氨苄、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁分别过80目筛，收集筛下粉末；

(2)预混

分别称取过筛后的头孢氨苄250g、微晶纤维素45g、羧甲基淀粉钠7g、羟丙甲纤维素13g，加入混合机中，预混10min。

(3)干法制粒

采用干法制粒机，将混合好的物料放入加料器中，主压力：7-15MPa；整粒筛网：24目。输料速度：90-220rpm；压轮转速：20-45rpm；整粒一筛网；转速：10目；100-150rpm；整粒二筛网；转速：24目；100-150rpm。

筛分：颗粒过高效振荡筛进行筛分，筛分目数：24目-80目，筛出的多余细粉重新进行干法制粒。

(4)总混

称取羧甲基淀粉钠7g，与制得的干颗粒加入混合机中，混合17min，再加入硬脂酸镁1g，混合5min。

(5)压片

采用压片机压片，冲模规格为标准弧Ф10.0mm。压片过程中及时检测硬度：5-8kg；脆碎度≤0.5％；片重范围：标准片重±5％；

(6)包衣

配置含有质量体积比浓度为10％的欧巴代的乙醇水溶液，其中乙醇水溶液中的乙醇的体积浓度为85％。将步骤(5)所得片芯置入包衣锅内，喷洒包衣液，得到头孢氨苄薄膜衣片。

对比例1

除步骤(4)为：称取硬脂酸镁3g、羧甲基淀粉钠6g，与制得的干颗粒加入混合机中，混合15min，其它部分同实施例1。

对比例2

除步骤(6)为：采用糖包衣工艺，得到头孢氨苄薄膜衣片，其它部分同实施例1。

对比例3

采用湿法制粒工艺，其配方中各组分如下：

按如下步骤制备：

(1)过筛

将头孢氨苄、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁分别过80目筛，收集筛下粉末；

(2)制粒(传统制粒工艺)

分别称取过筛后的头孢氨苄250g、微晶纤维素45g、羧甲基淀粉钠6g，加入湿法制粒机中，预混3min，搅拌转速160rpm，切割转速1000rpm。加入0.8％羟丙甲纤维素溶液适量，制粒3-5min，搅拌转速450rpm，切割转速1800rpm。软材用20目手工筛制粒，60℃干燥至水分<3％，18目筛整粒。

(3)称取羧甲基淀粉钠6g，与步骤(2)制得的颗粒，加入混合机中，混合13-17min；再加入硬脂酸镁3g，混合2～5min。

(5)压片

采用压片机压片，冲模规格为标准弧Ф10.0mm。压片过程中及时检测硬度：5-8kg；脆碎度≤0.5％；片重范围：标准片重±5％；

(6)包衣

配置含有质量体积比浓度为8％的欧巴代的乙醇水溶液，其中乙醇水溶液中的乙醇的体积浓度为85％。将步骤(5)所得片芯置入包衣锅内，喷洒包衣液，得到头孢氨苄薄膜衣片。

对比例4

在本实施例中，头孢氨苄片各组分如下：

本对比例除步骤(2)中称取羧甲基淀粉钠9g，和步骤(3)中称取羧甲基淀粉钠3g、硬脂酸镁2g外，其它同对比例2。

将上述实施例与对比例制得的成品在pH6.8磷酸介质中做溶出曲线测试，结果如表1所示。实施例1与对比例1表明，通过改进硬脂酸镁的加料方式，能进一步改善产品溶出低的问题；实施例1与对比例2表明，本发明包衣方式与糖包衣对比，更能进一步改善产品溶出低的问题；采用湿法工艺的对比例3～4所制备的产品的15min溶出数据均低于85％，与参比制剂不相似。

表1实施例与对比例溶出曲线对比结果

为验证本发明技术方案扩大生产的可行性，按照干法工艺及其配比连续进行三批中试。生产工艺稳定，生产过程中切实可行。

体外溶出曲线：本实施例制备的头孢氨苄片0天溶出曲线与参比制剂一致，加速6月后，本实施例制备的头孢氨苄片产品溶出曲线仍与参比制剂相似，所以，本发明制备的头孢氨苄片在制备和长期储存过程中均能保持良好的溶出度，溶出数据见表3和表4。

经加速试验表明，本实施例1制备的头孢氨苄片的含量、有关、溶出度均没有明显变化，各指标与原研质量相当，稳定性好，试验数据见表2。

表2头孢氨苄片加速试验对比

结果表明：中试产品在加速6个月与0月比较未发生较大变化，单个杂质没有大于0.2％的杂质，各指标与原研质量相当，本品稳定性好。

表3 3批中试样品与参比制剂溶出曲线对比结果

由表3可以看出，在水、pH1.2、pH4.0、pH6.8介质中，3批中试样品与参比制剂(日本日医工)在15分钟时累计溶出量均达85％以上，结果表明自制样品与对照药品溶出曲线相似。

表4 3批中试样品与参比制剂加速6个月溶出曲线对比结果

结论：3批中试样品在加速6个月时，四种介质中的溶出曲线数据与0天相比没有明显变化，15分钟时的溶出度均大于85％，与参比制剂溶出行为相似。

以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (2)

1.一种头孢氨苄片的制备方法，其特征是：

按重量计，头孢氨苄片的组分包括：头孢氨苄250份，微晶纤维素45份，羧甲基淀粉钠10-14份，羟丙甲纤维素12-17份，硬脂酸镁1-3份，

制备步骤为：

(a)将头孢氨苄、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素混合，混合后干法制粒；

(b)将制得的颗粒与羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合；

(c)压片，包衣；

所述步骤(b)中，将所述制得的颗粒与所述羧甲基淀粉钠混合，混合后，再加入所述硬脂酸镁混合；

所述硬脂酸镁混合时间为2～5min；

所述包衣的包衣液采用欧巴代的乙醇水溶液；所述包衣液中欧巴代的质量体积比浓度为7％～10％。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述干法制粒的条件为：主压力：7-15MPa；整粒筛网：24目；输料速度：90-220rpm；压轮转速：20-45rpm。