CN102939054A - 远端缺血处理改进心肌梗死之后的结果的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于降低心功能不全/衰竭的发生率和/或严重性和/或延迟其发作，并且通过使用远端缺血同时处理和后处理来提高总存活率的方法。

Description

远端缺血处理改进心肌梗死之后的结果的用途
相关申请
本申请要求2010年3月31日提交的名称为“远端缺血处理减轻心肌梗死之后的心功能不全和/或心力衰竭的用途(USE OF REMOTEISCHEMIC CONDITIONING TO REDUCE HEART DYSFUNCTIONAND/OR HEART FAILURE AFTER MYOCARDIAL INFARCTION)”的美国临时申请序列号61/319,597的权益，其全部内容通过引用结合在此。
发明背景
心肌梗死(MI)存活者处于由MI引起的心肌重塑造成心功能不全/衰竭的重大风险。这种重塑与不良长期预后相关，如一项5年随访研究中所示，据报道MI后充血性心力衰竭患者的死亡风险高10倍。心肌梗死的治疗集中在减少缺血时间和将缺血后再灌注期间出现的损伤降低至最低程度。因此，许多疗法的目标在于尽可能地减小心脏梗死尺寸或完全预防它的出现。最近，已经提出有意和暂时的缺血预处理以便降低如与MI一起出现的缺血性心脏损伤效应。已经假定这种预处理可以通过减小梗死尺寸而实质上诱导心脏组织对后来的缺血事件(如MI)的耐受性并且因此导致更好的预后。
发明概述
本发明总体上涉及远端缺血处理(RIC)降低与MI相关的心功能不全/衰竭的发生率和/或严重性和/或延迟其发病的用途。本发明考虑了RIC在正在经历或已经历MI的受试者上的的用途。RIC可以在MI之前和/或期间和/或之后进行，其条件是至少一次RIC(包括唯一的RIC)是在MI期间或之后进行的。在一些情况下，本发明进一步考虑了受试者将经历一个以上的RIC方案。在一些重要的实施方案中，本发明考虑了在MI期间或之后或期间和之后对受试者进行RIC。在一些实施方案中，重复进行RIC，包括在MI期间和其后每天、每隔一天(即每两天)、每三天或每四天至少一次，持续至少10天、至少20天、至少28天、至少30天或更久。
因此，在一个方面，本发明提供了一种方法，包括在MI期间和/或MI之后对一位受试者进行重复RIC方案。该方法可以是一种用于改进一位受试者在MI后的总体结果的方法，包括但不限于降低MI后心功能不全/衰竭的风险，降低与MI后的心功能不全/衰竭相关的症状的发生率、频率和/或严重性，和/或延迟心功能不全/衰竭或其相关症状的发作，这些相关症状包括但不限于MI后的运动受限、心律不齐以及意外猝死。在另一个方面中，这些方法包括：对一位患有MI的受试者进行一个重复RIC方案，其中一个第一RIC方案是在MI期间和/或之后(包括之后不久)进行的，并且一个或多个后续RIC方案是在第一RIC方案之后至少每7天、每6天、每5天、每4天、每3天或每2天或每天进行的。
在一个方面，本发明提供了一种包括对患有MI的受试者进行一个重复RIC方案的方法，其中第一RIC方案是在MI期间进行的并且后续RIC方案是在第一RIC方案之后每天进行的。
在一个方面，本发明提供了一种包括对已经经历MI的受试者进行一个重复RIC方案的方法。在一个实施方案中，在MI期间或在MI的36小时之内、24小时之内、12小时之内、6小时之内、3小时之内、2小时之内或1小时之内任选地以局部或远端方式已经对受试者给予一个RIC方案。
在一个方面，本发明提供了一种包括在MI之后对受试者进行一个重复RIC方案的方法。在一些实施方案中，重复RIC方案是在MI的1周之内或1月之内开始的。在一些实施方案中，受试者在MI期间未曾经历在先的缺血处理。
在一些实施方案中，受试者在MI之前未曾经历缺血处理。在一些实施方案中，受试者在MI之前已经历缺血处理。在一些实施方案中，在MI之前的缺血处理是局部的或远端的。在一些实施方案中，在MI期间的缺血处理是局部的或远端的。应当了解的是，如在此所使用的缺血处理是一种对受试者进行的有意方案，并且该方案不包括在MI期间“自然”发生的缺血和再灌注阶段。
在一些实施方案中，该方法不影响(例如减小)由MI引起的梗死尺寸(即在该方法下，梗死尺寸保持相对不变)。
在一些实施方案中，第一RIC方案是在与MI相关的缺血期间进行的。在一些实施方案中，第一远端缺血处理方案是在与MI相关的缺血后的再灌注期间进行的。在一些实施方案中，第一RIC方案是仅在与MI相关的缺血期间进行的，或在与MI相关的缺血期间而且在其后每天、其后每两天、其后每三天、其后每四天、其后每五天、其后每六天、或其后每七天进行。
在一些实施方案中，后续RIC方案是在第一RIC方案之后或在MI之后每三天、每两天或每天进行的。
在一些实施方案中，后续RIC方案是在MI之后一个月或多个月进行的。在一些实施方案中，重复RIC方案包括在一天或多天内的每天一个以上(例如，2个、3个、4个、5个或更多个)RIC方案。
在优选的实施方案中，受试者为人类。在一些实施方案中，受试者未处于如在此更详细描述的再狭窄风险中。在一些实施方案中，受试者不具有慢性医学病症，如高血压。
每一RIC方案的循环次数可以是两次、三次、四次、五次、六次或更多次循环，并且各循环包含超收缩压(supra-systolic pressure)和再灌注。在一些实施方案中，重复RIC方案中的至少一个RIC方案包含至少四个循环。在一些实施方案中，重复RIC方案中的至少一个RIC方案包含一个以上的循环，包含5分钟的超收缩压和5分钟的再灌注。在一些实施方案中，超收缩压为至少超过收缩压的一个绝对数的毫米汞柱的压力，或该超收缩压为超过收缩压的一个百分比。超收缩压可以是超过收缩压5mmHg、10mmHg、15mmHg、20mmHg、25mmHg、30mmHg、35mmHg、40mmHg、45mmHg、50mmHg或更高mmHg的压力。在一些实施方案中，超收缩压为超过收缩压至少15mmHg并且可以扩展到超过收缩压20mmHg、25mmHg、30mmHg、35mmHg、40mmHg、45mmHg、50mmHg或更高mmHg的压力。在一些实施方案中，超收缩压为比收缩压大1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％或更多的压力。应当了解的是，这些百分比反映收缩压的一定百分比，使得超收缩压还可以被称为处于收缩压的101％、102％、103％、104％、105％、106％、107％、108％、109％、110％(或更大)的一个水平。在一些实施方案中，超收缩压为或大约为一个绝对压力，如为或大约为170mmHg、180mmHg、190mmHg、200mmHg、210mmHg、220mmHg、230mmHg或更高的mmHg。在一些实施方案中，超收缩压为或大约为200mmHg的压力。
在一些实施方案中，重复RIC方案中的各RIC方案是在相同部位进行的。在一些实施方案中，重复RIC方案是在上肢上进行的。在一个实施方案中，使用定位在身体上不同部位处的两个或更多个装置(如两个或更多个袖带)(例如，每个臂一个袖带，或每条腿一个袖带，或一个袖带在一个臂上并且一个袖带在一条腿上，等等)进行单独的RIC方案或重复RIC方案。
在前述方面的一些实施方案中，进一步使用除颤器治疗受试者。除颤器可以是一个体外自动除颤器(AED)。
在一些实施方案中，该方法进一步包括向受试者给予血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂。适合于本发明的ACE抑制剂的实例包括但不限于卡托普利、依那普利、雷米普利、赖诺普利、喹那普利、福辛普利、贝那普利以及莫西普利。
在一些实施方案中，该方法进一步包括向受试者给予血管紧张素II受体阻滞剂。实例包括但不限于坎地沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦、替米沙坦以及维沙坦。
在一些实施方案中，该方法进一步包括向受试者给予一种抗血小板剂。实例包括阿司匹林和氯吡格雷。
在一些实施方案中，该方法进一步包括向受试者给予一种他汀类药(statin)。
在不同的实施方案中，可以将这些上述药剂中的两种或更多种给予受试者。
在另一个方面，本发明提供了一种成套设备，包含一个除颤器以及一个用于进行远端缺血处理的装置，例如像在此所述的自动化装置。除颤器可以是一种体外自动除颤器(AED)。
在此将更详细地论述本发明的这些方面和其他方面以及实施方案。
附图简要说明
并不旨在按比例绘制这些附图。在这些图中，在不同的图中展示的各个相同或几乎相同的部件用同样的数字表示。为了清楚起见，不是每个组件都标示在每个图中。
现将通过举例、参考附图来描述本发明的不同实施方案，其中：
图1是展示实验方案的示意图。将大鼠随机分配到不同组：1)假手术组，其中大鼠在没有任何干预的情况下经受假手术；2)MI组，大鼠经受45分钟缺血随后再灌注，但未给予处理疗法；3)sPost组，在缺血结束之前递送单个处理事件并且在初始再灌注期期间继续进行；4)dPost组，在第4天(在再灌注之后72小时)递送单个处理事件；5)rPost组，如在第3组中给予处理并且接着每三天给予一次直到第28天；以及6)iPost组，如在第3组中给予处理并且接着每天给予一次直到第28天。垂直箭头指示安乐死日期(对应地为第4天和第28天)。在文中所有这些缩写均相同。
图2.图A：来自各组大鼠的代表性显微照片，显示了在MI之后第4天浸润心脏梗死区域的巨噬细胞(上部多个图)和中性粒细胞(下部多个图)的数目(放大倍数×400，比例尺＝50μm)。图B：在梗死区域中的浸润巨噬细胞(阳性ED-1染色)和中性粒细胞(阳性MPO染色)数目的定量分析。图C：来自各组大鼠的边缘带区域中的MCP-1染色(以棕色显示)的代表性心脏组织切片(放大倍数×400，比例尺＝50μm)。数据表示为平均值±标准差，其中缩写与上述相同。
图3.图A：在第28天选自各组大鼠的靶向8-羟基脱氧鸟苷(8-OhdG)的免疫染色(以棕色染色显示)的左心室组织切片的显微照片(放大倍数×400，比例尺＝50μm)。图B：在第28天各组中心肌MDA浓度的定量。图C：在MI之后第28天各组大鼠中血浆TNF-α(图A)和IL-1β(图B)水平的定量分析。数据表示为平均值±标准差，其中缩写与上述相同。
图4.图A：显示了来自各组大鼠的磷酸基-IκBα、IκBα以及GAPDH(在左侧上)和磷酸基-NFκB P65、NFκB P65以及GAPDH(在右侧上)的代表性蛋白质印迹条带。图B：IκBα蛋白表达中的磷酸基-IκBα以及NFκB P65蛋白表达中的磷酸基-NFκB P65的比率的定量以条形图显示(GAPDH作为内参照)。数据表示为平均值±标准差，其中缩写与上述相同。
图5显示了磷酸基-Smad2和Smad2的代表性蛋白质印迹条带，总Smad2蛋白表达中的磷光体Smad2的比率以条形图显示(图A)。来自各组大鼠的TGF-β1也显示在图B中。GAPDH用作蛋白内参照。数据表示为平均值±标准差，其中缩写与上述相同。
图6.图A：各组大鼠心脏的边缘带区域之内的马松三色染色(Masson’s trichrome staining)的代表性切片(以蓝色染色，放大倍数×400，比例尺＝50μm)。图B：各组间质纤维化程度的定量分析。数据表示为平均值±标准差，其中缩写与上述相同。
图7.图A：显示了了用苏木素和伊红染色的心肌细胞的横截面积变化的代表性显微照片(放大倍数×400)。图B：心肌细胞横截面积(mm2)的定量形态测量分析。图C、图D以及图E显示了α-MHC、β-MHC以及ANP的mRNA表达。数据表示为平均值±标准差，其中缩写与上述相同。
图8为远端缺血处理***的一个实施方案的图示，该远端缺血处理***包括一个可气动充气的袖带，该袖带配置成围绕受试者的肢体收缩。
图9是RIC***的一种操作方案的一个实施方案的框图
图10显示了被配置成围绕受试者的肢体收缩的袖带的一个替代实施方案。
图11.A.治疗组的示意图。B.显示了以下组在MI后经过85天时间的卡普兰-迈耶曲线(Kaplan Meier curve)(存活率)：假手术组、未接受治疗的MI组、在MI的缺血阶段期间接受RIC的rIPerC组、在MI的缺血阶段期间以及其后每三天接受RIC的rPostC组、在MI的缺血阶段期间以及其后每天接受RIC的iPostC组、以及接受戊巴比妥钠以控制重复麻醉的影响的SP组。＊表示相对于MI组P＜0.05；#，相对于MI组P＜0.001；&，相对于rIPerC组P＜0.05。
表1呈现了从各组大鼠获得以评定心脏几何形态、功能、梗死尺寸以及血液动力学变化的数据。
发明详细说明
本发明部分地以下面的发现为前提：通过在MI期间和/或之后有意地并且在一些情况下重复地在受试者中进行诱导性短暂缺血和再灌注的循环可以完全减轻、延迟或预防MI后心功能不全/衰竭。本发明还部分地以下面的发现为前提：在MI期间，包括在与MI相关的缺血期间，对受试者进行诱导性短暂缺血和再灌注具有相似的益处。根据本发明，诱导性短暂缺血和再灌注的用途还与MI后受试者的存活率增加相关。
本发明提供了用于降低MI后心功能不全/衰竭的风险、延迟其发病和/或降低其严重性的方法。本发明旨在改善或预防由于MI而引起的心功能不全/衰竭。本发明通过使正患有或已经患有MI的受试者经受一个或多个RIC方案来达到这些目的。在本发明的一些方面，这些方案中的至少一个(包括受试者可以接受的仅仅一个)是在MI期间进行的。这些方案被称为“同时处理”(“per-conditioning”)方案，并且这些方案可以在MI的缺血阶段和/或随后的再灌注阶段期间进行。在某些实施方案中，受试者在MI期间(包括在MI的缺血阶段期间)接受一个RIC方案。在本发明的这些方面和其它方面，可以在MI之后进行一个或多个方案。这些方案被称为“后处理”方案。因此，本发明的一些方法涉及在受试者经历MI的同时以及任选地在MI之后对此受试者进行RIC。任选地如果在在先的MI期间对受试者已经进行了一个RIC方案，则本发明的其他方法涉及在MI之后对该受试者进行RIC。在一些实施方案中，RIC可以在MI期间(例如在MI的缺血阶段期间、在MI的再灌注阶段期间或在MI的缺血与再灌注阶段期间)和/或MI停止之后(例如，在几小时之内，并且优选地在一小时之内)立即和/或在MI后(如下述所论述)进行。在一些实施方案中，受试者未接受任何预处理RIC方案(即，在MI之前的RIC方案)。在一些实施方案中，受试者接受了一个或多个预处理RIC方案。
因此，在一些方面，这些方法涉及在MI期间并且在MI之后重复进行RIC。在一些方面，这些方法涉及在MI之后重复进行RIC，即使在MI期间没有进行RIC。这种RIC在此可以称为MI后RIC。在一些实施方案中，MI后RIC是在MI之后数天、数周或数月进行的。因此，在MI与第一RIC之间的时间可以是1天、2天、3天、4天、5天或6天，或1周、2周、3周或4周，或1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更多个月或更久。
在一些实施方案中，如上文所描述的，改进了心脏功能和/或减轻了心功能不全/衰竭，即使梗死本身未受MI后出现的RIC影响。也就是说，相对于MI时单个RIC的影响，梗死尺寸显得未受MI后RIC影响。在一些实施方案中，存活时间增加。
已经非常出人意料地发现，根据本发明，在MI期间和之后使个体经受RIC能保护受试者免于不良重塑，否则在缺血和再灌注心脏损伤之后发生(如最典型地与MI一起发生)不良重塑。甚至更出人意料地，即使在不影响梗死尺寸的情况下也可获得此益处。也就是说，长期重塑作用显得与由MI引起的梗死尺寸的任何变化(例如减小)不相关。
同样出人意料的是，已经发现后处理方案提供了治疗益处，特别是因为迄今为止已经认为缺血处理必须在缺血事件之前进行(即“预处理”)。本发明证明，无论受试者是否已经历任何形式的缺血预处理，该受试者仍然可以受益于缺血后处理，至少达到这种后处理减轻或预防与MI相关的心功能不全/衰竭的程度。
如在实例中所述，可以通过在MI期间对受试者进行单个RIC方案来实现治疗性MI后益处。这个方案可以发生在MI的缺血阶段期间和/或在MI的再灌注阶段期间。因此，本发明考虑，在一些情况下，如本领域中已知以及如下文所述，一旦受试者经鉴定为患有MI的受试者，则照料该受试者的某人(包括但不限于受过医疗培训的人员)将对该受试者进行RIC方案。如下文更详细地描述，这个方案涉及对受试者上的一个远端位置进行一次并且优选地一次以上的缺血-再灌注循环。这些位置优选地是易于接近的并且该方案优选地是非侵入性方案。典型地，该方案是通过在皮肤上施加压力(例如通过使用一条压力袖带或一条止血带)而在一个或多个肢体上进行的。
在这些实例中所用的实验模型中，在MI的再灌注阶段期间的单个处理方案提供了长期益处，而在第4天(其中MI在第1天开始)进行的单个处理方案没有效果。
因此，在本发明的一些实施方案中，RIC方案是在心肌梗死的30天之内、或20天之内、10天之内、或1天之内、或12小时之内、或6小时之内、或3小时之内、或2小时之内、1小时之内、30分钟之内、10分钟之内、或5分钟之内和/或在心肌梗死时进行的。
这些实例再次出人意料地进一步显示，当对MI后受试者进行多个RIC方案时可以获得甚至更多的益处。更确切地说，当在MI后进行多个RIC方案时观测到针对重塑不良作用有更大程度的保护作用以及存活时间增加。已经发现在MI之后每三天进行一次RIC提供了相比于在MI时的单个方案的更大的保护作用。重要的是，在两组动物之间的梗死尺寸无显著不同，表明由这种早期处理方案提供的有益作用与对梗死的影响无关。
进一步发现在MI之后每天进行RIC相比于当每三天进行一次RIC时提供了更大的保护作用以及更高的存活率。
因此，在一些情况下本发明提供了涉及在MI后，对受试者进行一周至少一次、每6天至少一次、每5天至少一次、或每4天至少一次RIC的方法，优选地其中RIC也已经在MI期间进行。在一些重要的实施方案中，在MI后对受试者进行每3天至少一次、每2天至少一次或每天至少一次(即每天)远端缺血处理，优选地其中RIC也已经在MI期间进行。
如在此所使用的，如在例如“每三天至少一次”中的“至少一次”表示在三天时间内进行至少一个RIC方案。因此，这包括每天、每两天或每三天进行RIC的情况。可替代地或另外地，它包括在三天时间中的第一天、第二天和/或第三天进行一个或多个RIC方案的情况。在最简单的情况下，每三天进行一次RIC。然而，应当理解的是，本发明考虑在任何给定的日期更频繁地进行。还应当理解的是，这个相同的含义适用于如上文所述以其他频率进行的方案。因此，为了清楚起见，“至少每天”表示每天进行一个或多个RIC方案。
在一些实施方案中，在单天进行单个RIC方案。在其他实施方案中，在单天进行一个以上(包括2、3、4、5或更多个)RIC方案。
无论是在单天还是在不同天进行，RIC方案可以在相同位置或不同位置进行。这些可以在两个位置之间交替进行或它们可以通过两个以上的位置循环进行。使用一个以上的位置可以是在先确定的或它可以是随机的。在一些实施方案中，可以使用单个位置或多个位置来进行单个方案。例如，可以在人类受试者上臂的单个位置处进行单个方案或可以使用两个上臂位置(例如单独的上臂)同时或以交替方式进行该单个方案。当使用多个位置时，可以使用两个或更多个装置。
就前述方案的频率是在先确定的并且以相似方式进行来说，这些方案被认为在本质上是有规律的。将清楚的是，在方案之间的时间可以是均匀的(或相同的)或它可以不同，其条件是这种计时是提前已知的。本发明考虑其中至少两组的两个连续方案由第一时段隔开并且至少两个其他组的两个连续方案由不同于第一时段的第二时段隔开的治疗方案。
然而，本发明考虑进行随机隔开的多个MI后方案，然而其条件是甚至在这些情况下，这些方案是在至少如每周一次那样频繁地进行的。
可以经过任何时段进行这些远端缺血处理方案，包括但不限于MI后长达1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月或更久。在一些情况下，这些方案经过数年进行，包括长达2年、3年、4年、5年或更多年。仍然在其他情况下，这些方案继续进行经过受试者的剩余寿命或一直到确定该受试者不再处于心功能不全/衰竭的高风险时为止。如在此所使用的，心功能不全/衰竭的高风险是一种比未经历MI的一般人群的风险更高的风险。因此，尽管这些实例显示了以实验方式模拟的MI后长达30天进行的RIC方案的效果，本发明考虑更短和更长的“治疗”时间两者。
有待通过本发明“治疗”的这些受试者最低限度地正在经历或已经经历MI。他们可能已经或可能尚未经受缺血预处理(即，MI之前的缺血处理)。他们可能患有或可能未患有指示需要缺血处理(包括缺血预处理)的病症。例如在一种医疗操作或干预之后他们可能处于或可能不处于再狭窄的风险中，该医疗操作或干预涉及使体内的血管或其他脉管变宽或扩张。这些医疗程序或干预的实例包括但不限于血管成形术或支架置入术。同样，受试者可能是或可能不是已经经历诱导了或可能诱导血管损伤的医疗干预的受试者。受试者可能呈现或可能不呈现或可能具有慢性医学病症(如但不限于高血压)的病史。本发明的这些受试者将优选地是人类，虽然也考虑了非人类受试者。
如在此所使用的，术语“治疗”表示对MI后受试者可能经历的心功能不全/衰竭的可能性、发作时间和/或严重性具有积极益处或治疗益处。可以通过将受试者与未经受本发明的这些方法的人群进行比较来测量这些积极作用或治疗有益的作用。可以在心功能不全/衰竭发生率、心功能不全/衰竭的发作时间以及心功能不全/衰竭的严重性方面将受试者与人群进行比较。以下更详细地描述心功能不全/衰竭标记。
因此，基于前述内容，应当清楚的是本发明考虑对正患有MI的受试者以及那些已经患有MI的受试者进行RIC方案(特别是，如果是后者这些受试者，在MI时或接近MI时给予一个缺血处理方案)，无论是局部地还是远端地。
本领域的普通技术人员(包括但不限于执业医师和医疗急救人员)将熟悉MI的特征。MI的症状(特别地在男性中)包括突然胸痛(时常放射至左臂或颈左侧)、呼吸短促、恶心、呕吐、心悸、出汗以及焦虑。在女性中的症状与在男性中的症状稍有不同，并且典型地包括呼吸短促、虚弱、消化不良以及疲劳。无论是存在还是缺乏这些症状，可以使用例如心电图、血液标志物检测(例如肌酸激酶、肌钙蛋白T或I)以及心脏成像(如胸部X射线)来检测MI。用于诊断MI的指南包括WHO标准(即缺血型胸痛持续超过20分钟的病史、连续ECG  中的变化以及血清心脏标志物(如肌酸激酶MB和肌钙蛋白)的上升/下降)，其中两项和三项这样的标准的存在分别指示可能的MI和明确的MI。
如在此所使用的，术语“远端缺血处理方案”或“RIC方案”是指对受试者在身体上除心脏之外的一个位置(即一个“远端”位置)进行的一个或多个缺血-再灌注循环。如在此所使用的，RIC方案(或单独的RIC方案)表示诱导性短暂缺血事件继之为再灌注事件的至少一个循环。因此，单独的RIC方案可以由1、2、3、4、5或更多个这种循环组成。
在一些方面，本发明考虑了对受试者进行重复RIC方案。如在此所使用的，重复RIC方案为在单天进行的两个或更多个单独的RIC方案和/或在多天进行的一个或多个RIC方案。例如，重复RIC方案可以包括在单天进行多个RIC方案，或在多天进行单个RIC方案，或在多天进行多个RIC方案。如果重复RIC方案在单天进行，在单独的方案之间的时间可以是例如至少10分钟、至少20分钟、至少40分钟、至少1小时、至少2小时或至少6小时。如果经过数天的过程进行重复RIC方案，在单独的方案之间的时间可以是1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天。这些重复RIC方案的全体在此称为一个RIC治疗方案。
如在此所论述的，并不要求在重复RIC方案中的任何或所有这些RIC方案在计时、每方案的循环次数、超收缩压、位置等等方面是相同的。
典型地，RIC是在肢体(如上肢或下肢)上进行的，虽然并不限于此。重复RIC方案可以在身体中的单个部位或多个部位上进行。例如，重复RIC方案可以包括在右上臂上进行的第一RIC方案，随后在左上臂上进行的第二RIC方案。重复RIC方案可以包括在身体上的多个远端部位之间交替。在一些情况下，可以对受试者在两个不同部位在重叠时间(包含同时)进行RIC方案。在这些情况下，如下文所述可以使用两个装置。心功能不全/衰竭
心力衰竭被定义为心脏不能泵送血液到全身或阻止血液返流进入肺部。心力衰竭时常被称为充血性心力衰竭并且与收缩性或舒张性心功能不全相关。心力衰竭典型地随时间的过去而产生并且可以由于另一种引起心脏组织损伤或引起心脏组织比正常做功更多(或更困难)的病症(例如MI)触发或恶化。
因此，并且如本领域的普通技术人员所将理解的，心力衰竭指示了心功能不全，并且本发明考虑在心力衰竭的存在或缺乏下降低心功能不全的风险、延迟心功能不全的发作、预防和/或治疗心功能不全。因此，除非另有说明，在此对心力衰竭的论述也旨在克服(capture)心功能不全。
在一些情况下，本发明提供了用于在已经具有或正患有MI的受试者中降低心功能不全/衰竭的风险的方法。该方法旨在降低心功能不全/衰竭以及其相关症状的产生率和/或严重性，这些相关症状包括但不限于由MI引起的运动不耐受、心律失常以及猝死。可以通过监测和测量与心功能不全/衰竭相关的症状或其他特征来测量心功能不全/衰竭的产生和严重性。以下对这些进行了论述。这些方法可以导致对所有或一些这类症状的预防、延迟所有或一些此类症状的发作和/或降低所有或一些此类症状的严重性。可以通过监测被治疗受试者中与心功能不全/衰竭相关的症状或其他特征并且将该受试者中的这些症状或特征的数目、发作以及严重性与心功能不全/衰竭的历史人群数据比较来确定心功能不全/衰竭的风险降低。例如，已知存活的MI受试者比一般人群更可能产生心功能不全/衰竭。本发明的这些方法旨在降低这种心功能不全/衰竭产生的可能性或风险。
心功能不全/衰竭的症状包括呼吸短促(呼吸困难)、足和腿肿胀(水肿)(典型地由异常液体潴留引起)、肺部积液、持续性咳嗽或喘息、低运动耐受性、全身疲劳(甚至运动缺乏)、心率增快(或心悸)、食欲缺乏、记忆丧失(或混乱)以及恶心。在具有心功能不全/衰竭的受试者中将表现出一种以及典型地一种以上的这些症状。本发明的这些方法旨在预防一种或多种这些症状的产生、延迟其发作和/或降低其严重性。
可以基于呈现一种以及典型地一种以上的前述症状来诊断心功能不全/衰竭。还可以诊断心功能不全/衰竭，或可以用测试，例如心电图(ECG或EKG)、超声心动图(“心脏超音波”)或心导管***术来确认心功能不全/衰竭的可疑诊断。例如，超声心动图能够测量每次心跳从左心室射出的血液的体积或分数。这被称作射血分数。在正常受试者中，左心室中的大约60％的血液被射出。受试者可以呈现出轻度降低的射血分数(例如40％-45％)、中度降低的射血分数(例如30％-40％)或重度降低的射血分数(例如10％-25％)。因此，在本发明的一些方面，这些方法旨在维持射血分数，特别是如果受试者呈现出正常或轻度降低的射血分数时。在一些方面，本发明的这些方法旨在延迟降低的射血分数的开始，无论初始射血分数呈现如何。也可以使用压力测试来诊断心功能不全/衰竭，且这些压力测试可以与上文所论述的一种或多种成像测试相组合。例如，压力测试可以与超声心动图组合以便在运动周期之前、期间和/或之后监测并且测量心功能不全/衰竭。本领域的普通技术人员(包括执业医师和更具体地说心脏病学家)将熟悉这些测试以及其在诊断心功能不全/衰竭中的用途。
应当了解的是，有待根据本发明的这些方法治疗的受试者也具有一种或多种MI的病史或迹象。在一些方面，受试者可能呈现或可能不呈现或可能具有其他风险因素或其他病症的历史。例如，在一个实施方案中，这些受试者可能不具有高血压病史和/或可能不呈现高血压。作为另一个实例，在一个实施方案中，这些受试者可能未曾经历旨在扩张受试者中的管状器官(如动脉或静脉)的医疗程序或干预。这些干预的实例包括血管成形术、支架置入术等。
重要的是，在一些情况下，由本发明的方法提供的一个或多种益处独立于对心肌梗死尺寸或体积的任何影响而存在。也就是说，如在实例中所述，在一些实施方案中提供了在MI期间或其后不久施加的RIC的一个第一循环，而梗死尺寸通过后续慢性RIC可以不显著降低。然而，出人意料地，甚至在缺乏任何梗死尺寸的进一步降低时，使用本发明的这些方法仍然有可能降低心功能不全/衰竭的风险、发病和/或严重性。虽然不旨在限制于任何特定的作用机制来解释这一发现，慢性RIC可以预防心肌梗死后发生的左心室重塑或限制其程度。如在实例中所论述的，重复的MI后RIC方案可以减弱炎症应答、降低氧化应激和/或调节与MI相关的肥厚和纤维化信号。
因此，本发明的一些方法包括在心肌梗死期间和/或之后(包括之后不久)对受试者进行RIC方案。优选地，一个RIC方案是在心肌梗死期间对受试者进行的。在这些实施方案中，该RIC方案是在缺血阶段(或时期)期间或在再灌注阶段(或时期)期间进行的，或其可以在不同程度上重叠两个阶段。如果在心肌梗死期间进行，则该处理在此称为同时处理(perconditioning)。在其他实施方案中，RIC方案是在心肌梗死的缺血期结束30分钟之内、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、10小时、12小时、18小时或24小时内进行的。仍然在其他实施方案中，RIC方案是在心肌梗死的36小时、48小时或60小时之内进行的。
后续RIC方案可以在每天基础上、每隔一天或每三天进行。这些RIC方案可以进行每天一次或大于每天一次，包括一天两次、一天3次或更多。
附加疗法
本发明的RIC方案可以与旨在降低心功能不全/衰竭的风险或严重性的其他疗法或程序组合使用。这些疗法包括(但不限于)抗血小板药物疗法(包括纤维蛋白溶解剂、抗凝剂以及血小板功能抑制剂)、β阻滞剂疗法、ACE抑制剂疗法、他汀类药物疗法、醛固酮拮抗剂疗法(例如依普利酮)以及Ω-3-脂肪酸疗法。取决于实施方案，一种或多种这些药剂可以在MI之前、在MI时或在MI之后给予，无论是否与RIC方案和/或治疗方案重叠。以下将更详细论述这些和其他适合的疗法。
纤维蛋白溶解剂是通常通过酶促作用溶解纤维蛋白来溶解血栓(例如血块)的药剂。这些实例包括但不限于安克洛酶、阿尼普酶、乳酸比索布啉、米曲溶栓酶(brinolase)、哈格曼因子(Hageman factor)(即因子XII)片段、吗多明、纤溶酶原激活剂(如链激酶、组织型纤溶酶原激活剂(TPA)以及尿激酶)以及纤溶酶和纤溶酶原。
抗凝剂是通过负面影响血块形成中必需的因子的产生、沉积、裂解和/或激活来抑制凝血途径的药剂。抗凝剂包括但不限于维生素K拮抗剂，如香豆素和香豆素衍生物(例如华法林钠)；糖氨聚糖，如呈未分级形式和呈低分子量形式的肝素；阿地肝素钠、比伐卢定、溴茚二酮、香豆素达肝素钠(coumarin dalteparin sodium)、地西卢定、双香豆素、阿朴酸钠、甲磺酸萘莫司他、苯丙香豆素、硫脑苷脂、亭扎肝素钠、因子Xa、因子TFPI、因子VIIa、因子IXc、因子Va、因子VIIIa的抑制剂以及其他凝血因子的抑制剂。
血小板功能抑制剂是削弱成熟血小板进行其正常生理作用(即，其正常功能)的能力的药剂。实例包括但不限于阿卡地新、阿那格雷、阿尼帕米、阿加曲班、阿司匹林、氯吡格雷、环加氧酶抑制剂(如非甾体抗炎药和合成化合物FR-122047)、达那肝素钠、盐酸达唑氧苯、二腺苷5’，5”’-P1，P4-四磷酸(Ap4A)类似物、去纤苷酸(difibrotide)、二盐酸地拉齐普(dilazep dihydrochloride)、甘油1，2-二硝酸酯和甘油1，3-二硝酸酯、双嘧达莫、多巴胺和3-甲氧酪胺、硫酸依非加群、依诺肝素钠、胰高血糖素、糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂(如Ro-43-8857和L-700，462)、伊非曲班、伊非曲班钠、伊洛前列素、异卡巴环素甲酯(isocarbacyclin methylester)、异山梨醇-5-单硝酸酯、伊他格雷、酮色林和BM-13.177、拉米非班、利法利嗪、吗多明、硝苯地平、氧格雷酯、PGE、血小板活化因子拮抗剂(如来昔帕泛)、前列环素(PGI2)、吡嗪类、吡醇氨酯(pyridinolcarbamate)、ReoPro(即，阿昔单抗)、磺吡酮、合成化合物BN-50727、BN-52021、CV-4151、E-5510、FK-409、GU-7、KB-2796、KBT-3022、KC-404、KF-4939、OP-41483、TRK-100、TA-3090、TFC-612以及ZK-36374、2，4，5，7-四硫杂辛烷、2，4，5，7-四硫杂辛烷2，2-二氧化物、2，4，5-三硫杂己烷、茶碱己酮可可碱(theophyllin pentoxifyllin)、血栓素和血栓素合成酶抑制剂(如吡考他胺和磺曲苯)、噻氯匹定、替罗非班、曲匹地尔和噻氯匹定、三苯格雷、三亚油精、3-取代5，6-双(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三嗪、及针对糖蛋白IIb/IIIa的抗体以及在美国专利5,440,020中披露的抗体、以及抗5-羟色胺药、氯吡格雷；磺吡酮；阿司匹林；双嘧达莫；氯贝丁酯；吡醇氨酯；PGE；胰高血糖素；抗5-羟色胺药；咖啡因；茶碱己酮可可碱；噻氯匹定。
抗炎剂包括阿氯芬酸；阿氯米松双丙酸酯；阿孕奈德；α淀粉酶；安西法尔；安西非特；氨芬酸钠；盐酸氨普立糖；阿那白滞素；阿尼罗酸；阿尼扎芬；阿扎丙宗；巴柳氮二钠；苄达酸；苯噁洛芬；盐酸苄达明；菠萝蛋白酶；溴哌莫；布***；卡洛芬；环洛芬；辛喷他宗；克利洛芬；丙酸氯倍他索；丁酸氯倍他松；氯吡酸；丙酸氯硫卡松；醋酸三氟米松；可托多松；地夫可特；***；去羟米松；***二丙酸酯；双氯芬酸钾；双氯芬酸钠；双氟拉松双醋酸酯；二氟米酮钠；二氟尼柳；二氟泼尼酯；地弗他酮；二甲亚砜；羟西奈德；恩甲羟松(endrysone)；恩莫单抗；依诺利康钠；依匹唑；依托度酸；依托芬那酯；联苯乙酸；非那莫；芬布芬；芬氯酸；苯克洛酸；芬度柳；奋匹帕隆；芬替酸；夫拉扎酮；氟孔可特；氟芬那酸；氟咪唑；醋酸氟尼缩松；氟尼辛；氟尼辛葡甲胺；氟可丁丁酯；醋酸氟美松龙；氟喹宗；氟比洛芬；氟瑞托芬；丙酸氟替卡松；呋喃洛芬；呋罗布芬；哈西奈德；丙酸卤倍他索；醋酸卤***；异丁芬酸；布洛芬；布洛芬铝；布洛芬吡啶甲醇；伊洛达普；吲哚美辛；吲哚美辛钠；吲哚洛芬；吲哚克索；吲四唑；醋酸异氟泼尼龙；伊索克酸；伊索昔康；酮基布洛芬；盐酸洛非咪唑；氯诺昔康；依碳氯替泼诺；甲氯芬那酸钠；甲氯芬那酸；二丁酸甲氯松；甲芬那酸；美沙拉嗪；美西拉宗；磺庚甲泼尼龙；吗尼氟酯；萘丁美酮；萘普生；萘普生钠；萘普索；尼马宗；奥沙拉嗪钠；奥古蛋白；奥帕诺辛；奥沙普嗪；羟布宗；盐酸瑞尼托林；木聚硫钠；苯布他宗；甘油保泰松钠；吡非尼酮；吡罗昔康；肉桂酸吡罗昔康；吡罗昔康乙醇胺；吡洛芬；泼那扎特；普立非酮；普罗度酸；普罗喹宗；普罗沙唑；柠檬酸普罗沙唑；利美索龙；氯马扎利；柳胆来司；沙那西定；双水杨酯；水杨酸酯；血根氯铵(Sanguinarium Chloride)；司克拉宗；丝美辛；舒多昔康；舒林酸；舒洛芬；他美辛；他尼氟酯；他洛柳酯；特丁非隆；替尼达普；替尼达普钠；替诺昔康；替昔康；替昔米德；四氢达明；硫平酸；特戊酸硫氢可的松；托美丁；托美丁钠；三氯奈德；三氟米酯；齐多美辛；糖皮质激素；佐美酸钠。一种优选的抗炎剂是阿司匹林。
降脂剂包括吉非贝齐、考来烯胺(cholystyramine)、考来替泊、烟酸、普罗布考洛伐他汀(probucol lovastatin)以及多种他汀类药物，如氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀。
直接的凝血酶抑制剂包括水蛭素、水蛭原、水蛭肽、阿加曲班(agatroban)、PPACK、凝血酶适体。
糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂是抗体和非抗体两者，并且包括但不限于ReoPro(阿昔单抗)、拉米非班、替罗非班。
钙通道阻滞剂是在控制多种疾病(包括数种心血管疾病，如高血压、心绞痛以及心律失常)中具有重要的治疗价值的一类在化学上多样的化合物(弗莱肯施泰因(Fleckenstein)，心血管研究(Cir.Res.)，第52卷，(增刊1)，第13-16页(1983)；弗莱肯施泰因，实验事实与治疗前景(Experimental Facts and Therapeutic Prospects)，约翰威利(JohnWiley)，纽约(New York)(1983)；麦考尔，D.(McCall，D.)，当代心脏病学实践(Curr Pract Cardiol)，第10卷，第1-11页(1985))。钙通道阻滞剂是一组不同种类的药物，这些药物通过调节细胞钙通道来防止或减缓钙进入到细胞中。(雷明顿(Remington)，制药科学与实践(The Scienceand Practice of Pharmacy)，第十九版，麦克出版公司(Mack PublishingCompany)，伊顿(Eaton)，PA，第963页(1995))。大多数当前可获得并且根据本发明有用的钙通道阻滞剂属于以下三个主要的化学药物组之一：二氢吡啶类(如硝苯地平)、苯烷基胺类(如维拉帕米)以及苯并硫氮杂卓(如地尔硫卓)。根据本发明有用的其他钙通道阻滞剂包括但不限于氨利农、氨氯地平、苄环烷、非洛地平、芬地林、氟桂利嗪、伊拉地平、尼卡地平、尼莫地平、哌克昔林、戈洛帕米、噻帕米和噻帕米类似物(如1993RO-11-2933)、苯妥英、巴比妥酸盐类以及肽类(强啡肽、Ω芋螺毒素以及Ω漏斗网蛛毒素)等等和/或其药学上可接受的盐。
β肾上腺素受体阻滞剂(也称为β阻滞剂)是拮抗儿茶酚胺在心绞痛、高血压以及心律失常中的心血管效应的一类药物。β肾上腺素受体阻滞剂包括但不限于阿替洛尔、醋丁洛尔、阿普洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、布尼洛尔、卡替洛尔、塞利洛尔、hedroxalol、茚诺洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、吲哚美辛(metindol)、美托洛尔、metrizoranolol、氧烯洛尔、品多洛尔、***、普拉洛尔、普拉洛尔、索他洛尔、纳多洛尔、替普洛尔、tomalolol、噻吗洛尔、布拉洛尔、喷布洛尔、三甲苯心安(trimepranol)、2-(3-(1，1-二甲基乙基)-氨基-2-羟基丙氧基)-3-吡啶甲腈盐酸盐、1-丁基氨基-3-(2，5-二氯苯氧基)-2-丙醇、1-异丙基氨基-3-(4-(2-环丙基甲氧基乙基)苯氧基)-2-丙醇、3-异丙基氨基-1-(7-甲基茚满-4-基氧基)-2-丁醇、2-(3-叔丁基氨基-2-羟基-丙硫基)-4-(5-氨基甲酰-2-噻吩基)噻唑、7-(2-羟基-3-叔丁基氨基丙氧基)苯酞。以上鉴定的化合物可以作为异构混合物或以其对应的左旋或右旋形式使用。
许多选择性“COX-2抑制剂”是本领域中已知的。这些包括但不限于在以下专利中描述的COX-2抑制剂：美国专利5,474,995“作为cox-2抑制剂的苯基杂环(Phenyl heterocycles as cox-2inhibitors)”；美国专利5,521,213“作为环加氧酶-2抑制剂的二芳基双环杂环(Diaryl bicyclicheterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2)”；美国专利5,536,752“作为COX-2抑制剂的苯基杂环(Phenyl heterocycles as COX-2 inhibitors)”；美国专利5,550,142“作为COX-2抑制剂的苯基杂环(Phenyl heterocyclesas COX-2inhibitors)”；美国专利5,552,422“作为抗炎剂的芳基取代的5，5稠合芳香氮化合物(Aryl substituted 5，5 fused aromatic nitrogencompounds as anti-inflammatory agents)”；美国专利5,604,253“作为环加氧酶抑制剂的N-苄基吲哚-3-基丙酸衍生物(N-benzylindol-3-ylpropanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors)”；美国专利5,604,260“作为环加氧酶-2抑制剂的5-甲磺酰氨基-1-茚酮(5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor ofcyclooxygenase-2)”；美国专利5,639,780“作为环加氧酶抑制剂的N-苄基吲哚-3-基丁酸衍生物(N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives ascyclooxygenase inhibitors)”；美国专利5,677,318“作为抗炎剂的二苯基-1，2-3-噻二唑(Diphenyl-1，2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents)”；美国专利5,691,374“作为COX-2抑制剂的二芳基-5-氧化-2-(5H)-呋喃酮(Diaryl-5-oxygenated-2-(5H)-furanones as COX-2inhibitors)”；美国专利5，698，584“作为COX-2抑制剂的前药的3，4-二芳基-2-羟基-2，5-二氢呋喃(3，4-diaryl-2-hydroxy-2，5-dihydrofurans as prodrugs to COX-2inhibitors)”；美国专利5,710,140“作为COX-2抑制剂的苯基杂环(Phenylheterocycles as COX-2inhibitors)”；美国专利5,733,909“作为COX-2抑制剂的前药的二苯基芪(Diphenyl stilbenes as prodrugs to COX-2inhibitors)”；美国专利5,789,413“作为COX-2抑制剂的前药的烷基化苯乙烯(Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2inhibitors)”；美国专利5，817，700“作为环加氧酶抑制剂的双芳基环丁烯衍生物(Bisarylcyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors)”；美国专利5,849,943“用作环加氧酶-2抑制剂的芪衍生物(Stilbene derivatives usefulas cyclooxygenase-2inhibitors)”；美国专利5,861,419“作为选择性环加氧酶-2抑制剂的取代的吡啶(Substituted pyridines as selectivecyclooxygenase-2inhibitors)”；美国专利5,922,742“作为选择性环加氧酶-2抑制剂的吡啶基-2-环戊烯-1-酮(Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones asselective cyclooxygenase-2inhibitors)”；美国专利5,925,631“作为COX-2抑制剂的前药的烷基化苯乙烯(Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2inhibitors)”；所有这些专利共同转让给加拿大默克弗罗斯特公司(Merck Frosst Canada，Inc.)(加拿大柯克兰(Kirkland，CA))。另外的COX-2抑制剂也在美国专利5,643,933中描述，该专利转让给G.D.塞尔公司(G. D.Searle&Co.)(伊利诺伊州司考基(Skokie，IL))，名称为：“作为环加氧酶-2和5-脂肪氧合酶抑制剂的取代的磺酰基苯基杂环(Substitutedsulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenaseinhibitors)”。
许多以上鉴定的COX-2抑制剂是选择性COX-2抑制剂的前药，并且通过活体内转化为活性的选择性的COX-2抑制剂来发挥其作用。在1995年1月5日公开的WO 95/00501、1995年7月13日公开的WO95/18799以及1995年12月12日颁布的美国专利5,474,995中详细地描述了由以上鉴定的COX-2抑制剂前药形成的活性的选择性的COX-2抑制剂。鉴于名称为：“人类环加氧酶-2cDNA以及用于评估环加氧酶-2活性的分析(Human cyclooxygenase-2cDNA and assays for evaluatingcyclooxygenase-2activity)”的美国专利5,543,297的传授内容，本领域的普通技术人员将能够确定是否一种药剂是选择性COX-2抑制剂还是COX-2抑制剂的前体，并且因此是否是本发明的一部分。
血管紧张素***抑制剂是干扰血管紧张素II的功能、合成或分解代谢的一种药剂。这些药剂包括但不限于血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素II受体拮抗剂、激活血管紧张素II的分解代谢的药剂以及防止血管紧张素I(从其最终衍生出血管紧张素II)的合成的药剂。肾素-血管紧张素***参与血液动力学以及水与电解质平衡的调节。降低血容量、肾灌注压力或血浆中的Na+浓度的因子倾向于激活该***，而使这些参数增加的因子倾向于抑制它的功能。
血管紧张素II拮抗剂是通过结合到血管紧张素II受体并且干扰其活性来干扰血管紧张素II的活性的化合物。血管紧张素II拮抗剂是熟知的并且包括肽化合物和非肽化合物。大多数血管紧张素II拮抗剂是稍作修改的同源物，其中通过用某一种其他氨基酸置换位置8上的苯丙氨酸来削弱激动剂活性；可以通过减缓体内降解的其他置换来增强稳定性。血管紧张素II拮抗剂的实例包括但不限于肽化合物(例如沙拉新，[(San1)(Val5)(Ala8)]血管紧张素-(1-8)八肽和相关类似物)；N-取代咪唑-2-酮(美国专利号5,087,634)；咪唑醋酸盐衍生物，包含2-N-丁基-4-氯-1-(2-氯苄基)咪唑-5-乙酸(参见龙(Long)等人，药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，247(1)，1-7(1988))；4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸和类似物衍生物(美国专利号4,816,463)；N2-四唑β-葡糖苷酸类似物(美国专利号5,085,992)；取代的吡咯、吡唑以及***(美国专利号5,081,127)；酚和杂环衍生物，如1，3-咪唑(美国专利号5,073,566)；咪唑-稠合7元环杂环(美国专利号5,064,825)；肽(例如美国专利号4,772,684)；针对血管紧张素II的抗体(例如美国专利号4,302,386)；以及芳烷基咪唑化合物，如联苯-甲基取代的咪唑(例如1988年1月20日的EP号253，310)；ES8891(N-吗啉基乙酰基-(-1-萘基)-L-丙氨酰基-(4，噻唑基)-L-丙氨酰基(35，45)-4-氨基-3-羟基-5-环-己戊酰基-N-己酰胺，日本东京三共株式会社(Sankyo Company，Ltd.，Tokyo，Japan))；SKF108566(E-α-2-[2-丁基-1-(羧基苯基)甲基]1H-咪唑-5-基[亚甲基]-2-噻吩丙酸，宾夕法尼亚州史克必成制药(Smith Kline Beecham Pharmaceuticals，PA))；氯沙坦(DUP753/MK954，杜邦默克制药公司(DuPont MerckPharmaceutical Company))；瑞米吉仑(RO42-5892，豪夫迈·罗氏股份公司(F.Hoffman LaRoche AG))；A2激动剂(玛利安·梅罗尔·道(MarionMerrill Dow))以及某些非肽杂环(G.D.塞尔公司(G.D.Searle andCompany))。
ACE抑制剂包括氨基酸及其衍生物；肽，包含二肽和三肽；以及针对ACE的抗体，这些抑制剂通过抑制ACE的活性，从而减少或消除加压物质血管紧张素II的形成来干预肾素-血管紧张素***。ACE抑制剂已经在医学上用来治疗高血压、心功能不全/衰竭、心肌梗死以及肾病。已知可用作ACE抑制剂的多种化合物类别包括酰基巯基和巯基烷酰基脯氨酸，如卡托普利(美国专利号4,105,776)和佐芬普利(美国专利号4,316,906)；羧基烷基二肽，如依那普利(美国专利号4,374,829)、赖诺普利(美国专利号4,374,829)、喹那普利(美国专利号4,344,949)、雷米普利(美国专利号4,587,258)以及培哚普利(美国专利号4,508,729)；羧基烷基二肽模拟物，如西拉普利(美国专利号4,512,924)和贝那普利(美国专利号4,410,520)；氧膦基链烷酰基脯氨酸，如福辛普利(美国专利号4,337,201)和群多普利。
肾素抑制剂是干扰肾素活性的化合物。肾素抑制剂包括氨基酸及其衍生物、肽和其衍生物以及针对肾素的抗体。作为美国专利的主题的肾素抑制剂的实例如下：肽的尿素衍生物(美国专利号5,116,835)；通过非肽键连接的氨基酸(美国专利号5,114,937)；二肽和三肽衍生物(美国专利号5,106,835)；氨基酸和其衍生物(美国专利号5,104,869和5,095,119)；二醇磺酰胺和亚磺酰(美国专利号5,098,924)；改性肽(美国专利号5,095,006)；肽基β-氨酰基氨基二醇氨基甲酸酯(美国专利号5,089,471)；吡咯咪唑啉酮(美国专利号5,075,451)；含有氟和氯的他汀类(statine)或二氟司特酮(statone)的肽(美国专利号5,066,643)；肽基氨基二醇(美国专利号5,063,208和4,845,079)；N-吗啉基衍生物(美国专利号5,055,466)；抑肽素衍生物(美国专利号4,980,283)；N-杂环醇(美国专利号4,885,292)；针对肾素的单克隆抗体(美国专利号4,780,401)；以及多种其他肽和其类似物(美国专利号5,071,837、5,064,965、5,063,207、5,036,054、5,036,053、5,034,512以及4,894,437)。
HMG-CoA还原酶抑制剂包括但不限于他汀类药物，如辛伐他汀(美国专利第4,444,784号)、洛伐他汀(美国专利第4,231,938号)、普伐他汀钠(美国专利第4,346,227号)、氟伐他汀(美国专利第4,739,073号)、阿托伐他汀(美国专利第5,273,995号)、西立伐他汀以及在以下专利中描述的许多其他HMG-CoA还原酶抑制剂：美国专利号5,622,985、美国专利号5,135,935、美国专利号5,356,896、美国专利号4,920,109、美国专利号5,286,895、美国专利号5,262,435、美国专利号5,260,332、美国专利号5,317,031、美国专利号5,283,256、美国专利号5,256,689、美国专利号5,182,298、美国专利号5,369,125、美国专利号5,302,604、美国专利号5,166,171、美国专利号5,202,327、美国专利号5,276,021、美国专利号5,196,440、美国专利号5,091,386、美国专利号5,091,378、美国专利号4,904,646、美国专利号5,385,932、美国专利号5,250,435、美国专利号5,132,312、美国专利号5,130,306、美国专利号5,116,870、美国专利号5,112,857、美国专利号5,102,911、美国专利号5,098,931、美国专利号5,081,136、美国专利号5,025,000、美国专利号5,021,453、美国专利号5,017,716、美国专利号5,001,144、美国专利号5,001,128、美国专利号4,997,837、美国专利号4,996,234、美国专利号4,994,494、美国专利号4,992,429、美国专利号4,970,231、美国专利号4,968,693、美国专利号4,963,538、美国专利号4,957,940、美国专利号4,950,675、美国专利号4,946,864、美国专利号4,946,860、美国专利号4,940,800、美国专利号4,940,727、美国专利号4,939,143、美国专利号4,929,620、美国专利号4,923,861、美国专利号4,906,657、美国专利号4,906,624以及美国专利号4,897,402，这些专利的披露内容通过引用结合在此。
应当了解的是，本发明考虑了与本发明的重复RIC方案组合的一种或多种任何前述药剂的用途。
RIC
如在此所使用的，RIC方案是至少一个被诱发的短暂缺血事件随后再灌注事件的循环。典型地，这些方案是通过限制受试者的肢体或外周组织中的血流并且然后去除血流限制并且允许血液再灌注该肢体或组织来进行的。RIC方案典型地是非侵入性的。一个方案可以包括单个循环或多个循环，包括2、3、4、5个或更多个循环。在一个重要的实施方案中，一个方案包括4个缺血与再灌注循环。
血流限制典型地采用向该肢体或组织施加的超出收缩压的压力(即超收缩压)的形式。该压力可以超出(或大于)收缩压大约5、大约10、大约15、大约20或更高的mmHg。因为受试者之间的收缩压将不同，诱发缺血所需要的绝对压力将在受试者之间变化。在其他实施方案中，可以将压力预置在例如200mmHg。可以使用任何方法来实现血流限制，因为本发明在这一点上不受限制。典型地，可以用可充气袖带来实现，虽然止血带***也是适合的。用于进行RIC的自动化装置的另外的实例描述如下。
诱发的缺血事件是短暂的。也就是说，它可以具有大约1、大约2、大约3、大约4、大约5或更多分钟的持续时间。同样，再灌注事件可以具有大约1、大约2、大约3、大约4、大约5或更多分钟的持续时间。实例证明了4个5分钟缺血接着5分钟再灌注的循环对身体活动能力的影响。
如果使用肢体来进行，可以使用上肢或下肢，虽然在一些情况下上肢是优选的。在一些情况下，以重叠或同时的方式在身体上的两个不同部位进行RIC。
可以使用任何装置来进行RIC，其条件是该装置能够诱发短暂缺血和再灌注，无论是手动地还是自动地。
在其最简单的一种形式中，该方法可以使用血压计(即典型地用来测量受试者血压的仪器)来进行。将血压计的袖带放置在受试者的肢体(例如一个臂或腿)周围并且充气到大到足以闭塞通过该肢体的血流的压力(即比受试者的收缩压更大的压力)。将袖带维持在充气状态以阻止通过该肢体的血流，持续规定的一段时间(在此称为缺血持续时间)。在缺血持续时间之后，从袖带释放压力以允许血液通过该肢体再灌注一段时间，这段时间在此称为再灌注持续时间。接着将袖带再充气并且立即重复该程序许多次。
该方法同样可以使用手动型止血带来进行。还可以使用如在公开的PCT申请WO 83/00995和公开的美国申请20060058717中所描述的装置。
可以使用的另一个***描述于公开的美国申请20080139949中。这个***的优点是这个***可以独立于执业医师使用，并且这个***自动诱导所要求的RIC方案。这个***部分地例示在图8中，图8展示了一个袖带10、一个致动器12、一个控制器14以及一个用户界面16。袖带被配置成置放在受试者的肢体15(如受试者的臂或腿)周围。致动器在致动时引起袖带在肢体周围收缩以闭塞通过该肢体的血流。控制器执行一个方案，该方案包括重复一个循环一次或多次。循环本身包括致动袖带以阻止血流，将袖带维持在致动状态持续一个缺血持续时间，释放袖带，并且将袖带维持在松弛状态以允许再灌注。
图9显示了呈现可以用来进行RIC的一个方案的一个框图。该方案以将袖带放置在受试者的肢体周围开始。然后将该***起动并且通过该控制器使方案开始。在一个实施方案中，该***由医学专业人员起动。在另一个实施方案中，***可以由受试者启动。袖带收缩以向受试者的肢体施加比收缩压更大的初始压力。如在此所论述的，初始压力可以是***的一个默认值或可以被编程到一个具体方案中。然后将该袖带放气以确定受试者的收缩压。这可以伴随着监测受试者的科罗特科夫音(Korotkoffsound)或振动的开始。可替代地或另外地，可以使用远端遥感器(例如，一个在指尖上的装置，该装置对流量存在或缺乏或流量的维持是敏感的)。一旦确定了收缩压，该***开始该方案的第一个循环。在一些实施方案中，可以确定收缩压作为方案的初始部分。如在此所使用的，术语治疗方案(protocol)和方案(regimen)可互换地使用。
随着袖带收缩以在方案中规定的一个量向受试者的肢体施加大于该受试者的收缩压的目标压力，该循环开始。这使得通过受试者的肢体的血流闭塞。以在方案中定义的一个缺血持续时间保持该针对受试者的肢体的外部压力。该***在缺血持续时间期间监测受试者的压力释放标准，该压力释放标准可以包括***电力故障、***电源尖脉冲(power spike)以及快速释放机构的手动起动。该***还在缺血持续时间期间监测受试者的通过受试者的肢体再灌注的任何征象，并且因此增加通过袖带所施加的外部压力以防止这种再灌注。再灌注的征象可以包括科罗特科夫音或振动的开始。在经过缺血持续时间之后，袖带从受试者的肢体的周围释放压力以允许再灌注。允许再灌注持续在循环中所定义的一个再灌注持续时间。
初始循环典型地在再灌注持续时间之后结束。此时，随着袖带被致动以在受试者的肢体周围收缩以闭塞通过该肢体的血流持续另一个缺血持续时间，可以开始一个后续循环。
在图8中所展示的袖带被配置成定位在受试者的肢体周围并且当致动时在肢体周围收缩。在一个实施方案中，套袖包裹在受试者的上臂、小腿或大腿周围并且紧密固定在适当位置。袖带的多个部分可能包括钩和环型材料，这种材料可以用于将套袖固定在受试者的肢体周围的适当位置。致动器将袖带充气使得肢体被束紧到闭塞通过受试者的肢体的血流的程度。
所展示的袖带包括一个可充气气囊(未显示)，该可充气气囊接受一种流体(如空气)以引起袖带膨胀并且在受试者的肢体周围收缩。气囊是由一种不可渗透的材料(如柔性塑料或橡胶)构成的。在气囊的一端存在一个连接端口18以允许空气在充气过程中进入气囊或在放气过程中离开气囊。该端口可以包括多个接合特征以促进如通过空气软管连接到致动器。这些特征可以包括螺纹、夹子等。虽然所展示的实施方案包括被定位在袖带内的单个气囊，但应当理解的是其他实施方案也是有可能的。例如，根据一些实施方案，织物套袖本身可能不透气，使得独立的气囊是不需要的。在其他实施方案中，可以将多个独立的可充气的气囊结合到一个共同套袖中，因为本发明的多个方面在此方面不受限制。
经历RIC的受试者的总体大小可以变化很大，特别是考虑到可以对其应用这些方法的种类范围。鉴于这种变化，可能所希望的是袖带的某些实施方案可以在较宽范围内调整以适应可预期到的受试者肢体围长的多样性。根据一些实施方案，袖带包括一个可充气织物套袖，该可充气织物套袖的长度大于三英尺，使得可以适应长达三英尺的围长。袖带的实施方案可以包括小到两英寸、一英寸或甚至更小的宽度，以便适应很小的受试者(包含新生儿)的上臂或腿。然而，应当理解的是，其他实施方案可以被配置成围绕范围小很多的肢体尺寸，因为本发明的多个方面在这一点上不受限制。
可以使用不同的装置作为致动器以使袖带在受试者的肢体周围束紧或释放袖带。如图8的实施方案中所展示的，致动器包括一个气动泵以通过一根空气软管向一个可充气袖带提供加压空气。该致动器还包括一个释放阀20，该释放阀在被致动时在可充气袖带与外部环境之间打开一个通道以允许加压空气从袖带中逸出，以使得袖带在受试者的肢体周围松开。
空气泵可以包括能够递送压缩空气的任何装置。根据一些实施方案，空气泵包括一个活塞式压缩机，虽然也可以使用其他类型的泵(如离心泵和涡旋式压缩机)。根据一些实施方案，泵可以被配置成提供速率在0.1到20立方英尺/分钟之间的气流，且排出压力高达50psi。然而，其他流速和/或压力是可能的，因为本发明的多个方面在此方面不受限制。
如以上所论述，致动器还可以包括一个释放机构以从受试者的肢体周围释放袖带。在所展示的实施方案中，该释放机构包括一个释放阀20，该释放阀被定位在控制器外壳之内。如所显示的，该释放阀可以是一个螺线管，该螺线管在完全闭合的位置与完全打开的位置之间快速移动以从袖带快速释放空气并且从而使袖带从受试者快速释放。根据一些实施方案，还可以致动同一释放阀或另一个释放阀以缓慢地打开，以便调节袖带的压力或允许更受控制的压力释放(如在测量受试者的血压时可能需要)。
该***的实施方案可以包括多个安全特征以允许袖带从受试者的肢体快速释放。而且，如当受试者感觉不适时，可以由受试者容易地起动这些实施方案中的一些实施方案。在一个实施方案中，安全释放22包括被定位在袖带上或附近的一个大按钮。在这一点上，该安全释放是受试者够得着的。在其他实施方案中，该安全释放可以包括一个独立的致动器，如握持在受试者的自由手中的致动器。起动安全释放可以引起充气袖带的释放阀打开，从而使空气从袖带快速去除。
该***还可以包括一个连续操作的袖带释放机构。例如，可以将一个缓慢释放阀结合到一个充气袖带中以提供加压空气从袖带的连续缓慢释放。连续缓慢释放机构可以为受试者的肢体提供安全释放，即使在面临电力故障或可能阻止适当操作冗余安全特征(redundant safety feature)的其他事件时。可以将相似类型的机构结合到不使用可气动充气的袖带的实施方案中，因为连续缓慢释放机构不限于充气袖带。该***还可以包括一个压力止回阀作为一个安全特征。这种阀门可以通过释放超过最大设定点的压力来操作。最大设定点将等于或超过在远端缺血处理期间所使用的超收缩压，并且可以是但不限于200mm Hg、210mm Hg、220mm Hg、230mm Hg、240mm Hg或250mm Hg。该***还可以包括软件和/或硬件部件，这些部件监测压力(例如袖带压力和/或受试者的血压)并且优选地读出这些压力测量值，无论实时还是在远端缺血处理完成之后。以此方式，可以确定压力偏差。
该***的实施方案包括一个控制器，该控制器接受来自***中的一个方案和任何其他传感器的信息，从而控制该致动器来进行RIC。可以用许多方式的任何一种来实施该控制器与方案的组合。例如，在一个实施方案中，可以使用硬件、软件或其组合来实施该控制器与方案的组合。当在软件中实施时，可以在任何适合的处理器或处理器集合(无论是提供在单个计算机中还是分布在多个计算机中)上执行软件代码。应当理解的是，进行在此所描述的功能的任何部件或部件集合一般可以被考虑为控制在此所论述的功能的一个或多个控制器。该一个或多个控制器可以用许多方式，如用专用硬件或用通用硬件(例如一个或多个处理器)来实施，使用微代码或软件将该硬件编程以执行上述功能。该一个或多个控制器可以包括在一个或多个主计算机、一个或多个存储器***或任何其他类型的计算机中，该任何其他类型的计算机可以包含与一个或多个控制器连接的一个或多个存储装置。在一个实施方案中，控制器包括一个通信链路以通过无线方式或通过电缆或光缆与一个远端位置通信。
在此方面，应当理解的是，本发明的实施方案的一种实施包括用呈计算机程序(即多个指令)形式的方案编码的至少一个计算机可读介质(例如计算机存储器、软盘、光盘、磁带等)，当由该控制器执行时该计算机可读介质进行在此所论述的本发明的实施方案的功能。计算机可读介质可以是可传送的，使得存储在其上的方案可以加载到任何计算机***资源上，以实施在此所论述的本发明的多个方面。另外，应当理解的是，提到一个方案或控制器(当执行时该方案或控制器进行在此论述的功能)不限于在一个主计算机上运行的一个应用程序。相反，术语方案在此以一般意义使用来提及任何类型的计算机代码(例如软件或微代码)，这些任何类型的计算机代码可以用来对处理器进行编程，以实施本发明的在此所论述的多个方面。
该***还可以包括一个或多个传感器26，该一个或多个传感器接受来自受试者和/或***本身的多个部分的信息。这些传感器可以接受关于受试者的任何部分(包括正在接受治疗的肢体)中的血流的信息。这些传感器还可以接受关于该***的其他操作参数(如在充气袖带之内的空气压力、由袖带施加的直接压力读数或张力带的多个部分之内的张力)的信息。
充气袖带可以包括测量在袖带之内的压力的一个传感器。袖带压力经常直接指示存在于在袖带下方的肢体的血管之内的压力。如在此所论述，一个***的控制器经常被编程为将在一个循环的缺血持续时间期间有待维持的一个特定袖带压力作为目标。在包括一个充气袖带的实施方案中，可以将压力传感器定位在袖带的加压空间之内、空气软管或甚至在致动器本身之内的任何位置。还可以将压力传感器定位在袖带的内表面上以直接测量在袖带与受试者的肢体的外表面之间的压力。在使用中，可以将袖带定向为使得压力传感器直接定位在受试者的动脉上方，以便提供对感兴趣的血管处的压力的更直接测量。可以参考努尔丁等人的骨与关节杂志(J Bone Joint Surg Am)，2009，91：2958-2967，该文献论述了袖带宽度、周长以及压力与血压测量值的关系。
在一个实施方案中，***还可以包括一个或多个振动和/或超声波传感器28以确定科罗特科夫音。科罗特科夫音通常被理解为当从外部向受试者的动脉施加介于收缩压与舒张压之间的压力时将存在。收缩压与完全地闭塞通过受试者的血管的血流的压力值相关，并且在这一点上可以被***用作确定在何时***中的压力低到足以允许血流或高到足以闭塞血流的反馈。
可以包括一个或多个传感器以确认接受袖带的肢体中的血流停止或再灌注。例如，在一些实施方案中，可以将一个脉搏血氧计30定位在接受袖带的肢体的一个远端部分上，如在肢体的一个手指或脚趾上。脉搏血氧计可以提供关于通过受试者的血管的血液脉动和氧饱和血红蛋白的百分比的信息。当通过肢体的血流未出现时，脉搏血氧计将检测到没有脉搏以确认血流的闭塞。而且，脉搏血氧计还可以检测氧饱和血红蛋白的百分比，当通过肢体的血流停止时该百分比将下降。应当理解的是，还可以使用其他传感器来确认血流的停止，其他传感器如光体积描记传感器、超声波流量传感器、温度传感器、红外检测器以及近红外传感器，因为本发明的多个方面在此方面不受限制。
如以上所提到的，该***包括通过控制器来指导该***的操作的方案。该方案的实施方案包括一个循环，该循环包括袖带致动、一个缺血持续时间、袖带释放以及一个再灌注持续时间。在方案的许多实施方案中，该循环可以重复多次。另外，该方案的一些实施方案包括收缩压确定。
循环的袖带致动部分包括使袖带在受试者肢体周围收缩以使通过该肢体的血流闭塞。袖带的收缩是通过控制器从方案读取指令(如对于袖带压力的目标设定点)，并且然后通过启动控制器以使袖带达到目标设定点而实现。可以通过在此所描述的任何一种传感器和技术来感测目标设定点的达到。
在循环的缺血阶段期间，在受试者的肢体周围维持压力以防止通过肢体的血流的再灌注。缺血阶段的长度(称为缺血持续时间)典型地由医生或其他医学专业人员规定，并且被编程到方案中。缺血持续时间可以短到几秒或长到20分钟或甚至更长，因为本发明的多个方面在此方面不受限制。在一些实施方案中，在同一方案期间的缺血持续时间在从循环到循环之间变化，虽然在其他实施方案中，缺血持续时间保持恒定。
控制器发挥作用以将由袖带所施加的压力维持在超出受试者的收缩压的一个设定点处。袖带的实施方案可以随时间相对于受试者的肢体而松驰，从而降低压力并且最终允许再灌注。这可以由不同的因素引起，这些因素包括受试者的肢体中的肌肉的松弛、肢体周围的袖带的拉伸、漏气(有意的或无意的)，等等。为此目的，传感器可以提供压力读数作为对控制器的反馈。控制器可以测量设定点与实际压力读数之间的任何差异并且可以向致动器提供任何必需的命令以补偿误差。
可以使用不同的方法来规定在缺血持续时间期间对于控制器的一个适当设定点。根据一个实施方案，设定点是由医生(或其他医学专业人员)手动输入到方案中的。可替代地，医生可以根据受试者的收缩压选择一个设定点。在一个实施方案中，设定点可以选择为超过受试者的收缩压的固定压力量，如超出受试者的收缩压5mm Hg、10mm Hg、15mm Hg、20mm Hg、25mm Hg、30mm Hg、35mm Hg或任何其他固定量。在其他实施方案中，设定点可以规定为受试者的收缩压的一个百分比，如101％、102％、103％、104％、105％、106％、107％、108％、109％、110％、111％、112％、1113％、114％、115％或收缩压以及其他百分比，因为本发明的多个方面在此方面不受限制。超出收缩压的点可以由医学专业人员设定并且可能取决于若干因素，包括但不限于受试者的大小、受试者的肢体的大小、受试者的血压、血流停止的确认，等等。
根据一些实施方案，该方案包括多个阶段以确定受试者的收缩压。可以允许袖带在受试者的肢体周围以一种***性方式从认为超出收缩压的一个点起松开，同时传感器监测肢体的科罗特科夫音或振动的开始。一旦确定了收缩压，那么该方案就可按正常过程继续。
收缩压的确定可以任选地发生在一个方案期间的任何时间，或根本不发生。根据一些实施方案，各循环以确定受试者的收缩压开始。在其他实施方案中，可以仅在该方案的初始部分期间确定收缩压一次。仍然在其他实施方案中，可以在各循环的袖带释放部分期间释放袖带时确定收缩压。然而，如在此所论述，在一个方案期间可能根本不确定收缩压，因为本发明的多个方面在这一点上不受限制。
该***可以被配置成在缺血持续时间期间调节压力设定点。如在此所论述，该***可以包括对再灌注的开始进行检测的传感器。作为一个实例，这可以通过检测科罗特科夫音或振动的存在来实现。在一个缺血持续时间期间科罗特科夫音的存在可能指示袖带压力已经降到收缩压以下或收缩压已经上升到超出设定点，该设定点先前是高于收缩压的。可以另外或可替代地使用其他装置，包括例如手指或脚趾上的装置，这些装置检测流动的存在或缺乏。在这种情形下，控制器可以基于新确定的收缩压和/或其他信息来调节设定点，并且在这一点上可以确定并且防止否则可能会发生的不需要的再灌注。
循环的袖带释放部分在缺血持续时间结束时发生并且包括释放袖带达到低于舒张压的一个点。根据一些实施方案，袖带释放包括释放袖带的压力或张力。在利用充气袖带的实施方案中，这可能简单地与移动空气释放阀到完全打开的位置以允许袖带压力快速降低以及在受试者的肢体周围的袖带相应的快速松弛相关联。然而，应当理解的是，在其他实施方案中，袖带松弛可以用一种更慢更受控制的方式发生，因为本发明的多个方面在此方面不受限制。另外，如在此所论述，袖带释放可以伴随着监测科罗特科夫音或振动的开始以确定或确认受试者的收缩压。
在循环的多个实施方案中，再灌注持续时间跟随在袖带释放之后。允许通过肢体的再灌注持续被称为再灌注持续时间的一段时间。很像缺血持续时间，可以允许再灌注持续不同长度的时间，短到五秒、一分钟或更多分钟以及长到20分钟或甚至更久。再灌注持续时间可以在一个普通的方案期间从循环到循环之间保持恒定，或可以在各循环之间变化，因为本发明的多个方面在此方面不受限制。
该方案可以包括任何数目的循环。如在此所论述，一个普通的循环可以简单地重复多次(如二、三、四次或更多次)以完成一个方案。可替代地，可以用不同参数(如不同的缺血持续时间、再灌注持续时间、缺血持续时间期间的压力设定点，等等)将一个方案的多个循环编程。
在一些实施方案中，该***可以包括一个数据记录特征，该数据记录特征记录一个方案的所有阶段期间的多个***参数(如袖带压力或张力)。还可以记录操作时的日期。还可以通过该***记录其他特征(如识别受试者的个人信息)。
该***的实施方案可以结合不同的特征来告知受试者或医学专业人员有关方案的进展。听觉或视觉指示器可以伴随该方案的任何阶段。例如，时钟可以显示该方案的指定部分或整个方案已经过去或剩余的时间量。实施方案还可以包括保持受试者和/或医学专业人员知情的其他特征，因为本发明的多个方面在此方面不受限制。
根据一些实施方案，***包括多个特征以防止受试者篡改或意外的再编程。例如，在一些实施方案中，可再编程的特征仅在输入密码之后才可以进入。这可以防止受试者错误地将该方案再编程或以别的方式干扰***操作。应当理解的是，也可以使用其他装置来防止意外的再编程，其他装置如电子钥匙、机械锁，等等。
***可以被配置成用在多种环境中。例如，可以将该***安装在具有多个脚轮的便携式架子上以便于容易移动。架子可以将控制器、用户界面以及与袖带的连接物定位在对于受试者来说方便的高度。在其他实施方案中，该***被配置成供便携式使用。在这些实施方案中，该***可以被配置成预先放置到一个手提箱中以便容易运输。
该***也不限于在图1的实施方案中所展示的部件。例如，根据其他实施方案(如在图10中所展示的实施方案)，袖带可以被配置成通过可替代机构来束紧受试者的肢体。在所展示的实施方案中，该袖带被配置成具有被定位在一端的棘轮机构的一条带子。在使用中，该带子包裹在受试者的肢体周围，且带子的自由端穿过该棘轮机构。在这样一个实施方案中，致动器可以包括这样一个机构，该机构通过棘轮机构进一步拉动带子的自由端以使袖带在肢体周围收缩，或解除棘轮机构以释放带子从而使带子从肢体释放。然而其他的机构(如止血带机构)是可能的，因为本发明的多个方面在此方面不受限制。
如以上参考图10所描述的，某些实施方案可以具有一个袖带，该袖带包括一条带子，该带子不充气而是通过另一种机构在受试者的肢体周围收紧。在这些实施方案中，致动器可以包括被配置成使带子的一端相对于带子的其他部分移动以便使带子处于紧张状态的一个张紧机构。如所显示的，该机构可以包括在一个外壳内保持彼此靠近的相对的辊。该外壳包括用于接受带子的一个自由端的一条缝和用于固定地连接到带子的相对端的一个固定点。带子的自由端穿到该缝中以及这些辊之间。这些辊可以如由电动机机械地致动以相对于彼此旋转，从而拉动自由端穿过外壳并且因此使带子在受试者的肢体周围收紧。
张紧机构可以包括安装在一个棘轮自由轮机构上的相对的辊。自由轮机构允许带子沿具有最小阻力的一个方向拉动通过该缝，使得该带子可以快速拉动到受试者的肢体周围的一个紧贴的位置。除非该机构被释放或相对的辊被致动，该自由轮机构还防止带子沿松开方向移动通过该缝。应当理解的是，不是所有的实施方案都将包括一个自由轮机构，因为本发明的多个方面在这一点上不受限制。
相对的辊在使用期间沿任一方向旋转以收紧和松开该带子。当需要时，这些辊可以快速旋转直到该带子达到一个特定张力。可以进一步致动这些辊以在使用期间对带子的张力进行较小的调整。当袖带将要从受试者的肢体释放时，可以释放棘轮机构或离合器，使得允许相对的辊自由移动，因此快速释放张力。
该***和/或装置可以包括一次性部件以防止在受试者之间的污染，并且避免在受试者之间对***或装置进行灭菌的需要。整个***或装置可以是一次性的或其一种或多种部件可以是一次性的。一次性部件包括但不限于该***和/或套袖的这个或这些袖带或这个或这些袖带的衬垫。
本发明的多个方面不限于在此所展示的袖带的实施方案。
实例
材料和方法
动物。研究了五十八周龄的雄性Sprague-Dawly(SD)大鼠，重量在250g与280g之间(中华人民共和国上海复旦大学实验动物中心(ExperimentalAnimalCenter，FudanUniversity，Shanghai，P.R.China))。动物研究方案与由国立卫生研究院(National Institute of Health)出版(NIH出版号85-23，1996年修订版)的‘实验室动物护理与使用指南(TheGuide for the Care of Use of Laboratory Animals)’一致，并且由上海第六医院动物保健委员会(Animal Care Committee of Shanghai SixthHospital)、上海交通大学医学院(Shanghai Jiao Tong University School ofMedicine)批准。实验之前所有这些大鼠都被关养(housed)两周作为驯化期。
手术准备。在用戊巴比妥钠(40mg/kg，腹腔注射)麻醉并且气管内插管之后，用室内空气为动物通气(动物呼吸器DW-2000，中华人民共和国上海奥尔科特生物技术公司(Aloctt Biotech，Shanghai，P.R.China))。通过在左第四肋间隙处开胸使心脏暴露。用一根6-0聚丙烯缝线将左冠状动脉前降支(LAD)在距左心耳端部以下1到2mm处缠绕，并且通过一根聚乙烯管(PE-50)穿透其末端以形成一个用于可逆性冠状动脉闭塞的圈套(snare)。在LAD闭塞之前，使这些动物经抗凝处理(150U/Kg肝素钠)并且接受利多卡因(4mg/Kg)静脉注射。心脏缺血是通过缝线以下的一个苍白区域或在ECG中显示的ST-T上升来确认，同时再灌注的特征为紫绀(cyanosis)的快速消失和血管变红(vascular blush)。在该方案结束时，去除圈套，闭合胸部，并且允许动物恢复，并且在它们获得意识之前立即向它们给予丁丙诺啡(tamgesic)(0.03mg/kg)。
实验方案。在麻醉之后，将所有大鼠随机分成随后的六个实验组：
1)MI组(MI对照)，用45分钟LAD结扎产生MI随后再灌注以便长期观察；
2)单个远端缺血后处理(sPost)组(在此也称为rIPerC)，在缺血再灌注损伤外科手术期间，在麻醉动物的同时递送远端缺血后处理，该远端缺血后处理在指示缺血期结束之前20分钟开始，通过用一条在大腿周围收紧的止血带闭塞后肢血流，持续4个5分钟闭塞随后5分钟释放的循环。肢体缺血是通过在止血带以下的下肢的苍白和紫绀来确认；
3)延迟后处理(dPost)组，延迟远端后处理在第4天(再灌注72小时后)递送。用更小剂量的戊巴比妥钠(30mg/Kg)再次麻醉大鼠。以与上文所描述相同的方式递送远端后处理。同样在大鼠苏醒之前给予丁丙诺啡(0.03mg/kg)；
4)重复远端后处理(rPost)组(在此也称为rPostC)，在初始远端后处理(与组2相同)之后，每三天重复后处理持续28天，并且以与在dPost组大鼠中所描述的相同的方式递送疗法；
5)加强的远端后处理(iPost)组(在此也称为iPostC)，在初始远端后处理(与组2相同)之后，每天重复与上文所描述的相同的远端后处理疗法持续28天；
6)假手术组，大鼠在没有缝合系紧(suture tie-down)的情况下经受假手术。在第4天(再灌注72小时后)(本人在方案图上也对此作了标记)或在再灌注后第28天将所有完成观察期的存活着的大鼠处死，分别用于以下所概述的测试并且在图1中详述。
对于第4天和第28天的研究，使分配到远端缺血后处理疗法的动物在第4天或第28天在后处理事件之后2小时安乐死。进行超声心动图和有创血液动力学检查(描述如下)以在安乐死之前立即评估重塑过程。
在安乐死之后，接着从下腔静脉收集全血并且收获心脏。对各大鼠进行细致的尸体解剖，包括那些经历心脏性猝死(特别是与可能的心脏破裂有关)的大鼠。在尸体解剖之后，记录从第28天获得的心脏的左心室重量并且计算左心室重量与体重的比率(LVMI)。收集在***肌水平的左心室心肌组织的一个大约5mm的截面，并且固定在4％***中，随后石蜡包埋用于组织学检验。将其余左心室组织在液氮中迅速冷冻并且在-80℃下储存用于随后的分析。
存活研究。为了评估存活率，将另一批总共250只大鼠分成MI组、RIPerC组、rPostC组、iPostC组以及SP组(各组50只大鼠)，同时25只假手术操作的大鼠充当对照。严密监测所有大鼠12周。对各大鼠进行细致的尸体解剖，寻找猝死(尤其提及心脏破裂)的原因。分析存活率以评估治疗的长期益处。
超声心动图和血液动力学研究。仅在MI后第28天进行经胸超声心动图。使用装备有一个15-MHz探头的超声波***(Acuson Sequoia 512)。在麻醉诱导之后获得二维和M型超声心动图两者。在***肌水平的短轴方向测量左心室舒张末期直径(LVEDD)和左心室收缩末期直径(LVESD)。还计算了缩短分数(FS)。所有值都是在五个连续心脏循环上平均的，并且由两个对治疗方案不知情的独立研究者来分析测量值。此后，在动物中进行心脏导管***术用于血液动力学研究。用与一个流体填充的压力传感器连接的一根预肝素化的细聚乙烯管(MPA-CFS，中国上海奥尔科特生物技术公司)对右侧颈动脉插管，并且接着将该管推进到左心室中。记录心率(HR)、左心室收缩和舒张末期压力峰值(LVEDP)以及左心室压力上升和下降的最大速率(对应地为dP/dtmax和dP/dtmin)。
心肌梗死尺寸测定。在第4天(再灌注后72小时)，使LAD再闭塞并且将1ml1％伊文思蓝(Evan′s blue)灌注到主动脉和冠状动脉中。然后分离心脏，用PBS灌注并且在垂直于顶端-基底轴的一个平面中横向切成8mm厚的切片。接着将心脏切片在37℃下在1％2，3，5-三苯基氯化四氮唑(TTC)(西格马(Sigma))中孵育5到10分钟。使用Image J软件测量各切片的梗死面积(苍白)、处于风险中的面积(红色)以及总左心室面积。通过用从所有切片加权而得的梗死面积总和除以从所有切片加权而得的左心室风险面积总和并且乘以100来计算梗死尺寸(表示为百分比)。
为了测量在MI之后28天的梗死尺寸，使用从在***肌水平的心肌的中央部分获得的一个切片来估计左心室面积。追踪梗死(表示为纤维化区域)周长并且使用以下等式将MI尺寸归一化为左心室面积：梗死周长(IP)百分比＝梗死疤痕的周长/[(心外膜周长+心內膜周长)/2]×100％[22]。
组织学分析。制备脱石蜡组织切片用于免疫组织化学染色。使用从第4天获得的心脏组织，针对髓过氧物酶(MPO，1∶50稀释，Abcam)、针对ED-1(对于巨噬细胞的特异性标记，1∶100稀释，Chemicon)以及单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1，1∶100稀释，Abcam)的第一抗体，进行中性粒细胞和巨噬细胞浸润定量。使用从第28天获得的心脏组织，还使用针对8-羟基鸟苷(8-OhdG，1∶300稀释，Abcam)的抗体，将氧化应激介导的DNA损伤定量。将切片与单独的二级抗体孵育作为阴性对照。所有切片都用苏木素复染。
通过马松染色将边界区域中的胶原蛋白沉积定量并且通过使用Image J软件进行分析，并且表示为10个随机高倍视野的胶原蛋白染色的平均百分比。
另外，从左心室的中央部分获得苏木素-伊红染色切片以评估那些横向切割的中央有核细胞中的肌细胞横截面积(CSA)。测量来自各样品的左心室的后壁(非梗死区域)中的50个细胞的CSA并且取其平均值，并且对各组分析总共四个样品。
蛋白质印迹。在8％-16％Tris甘氨酸凝胶(Novex，Invitrogen，美国加利福尼亚州(CA，USA))上分离等量的蛋白质(50μg)，并且转移到PVDF膜上。用5％脱脂乳封闭之后，将针对磷酸基-Smad2、磷酸基IκB-α(Ser32)、IκB-α、磷酸基-NF-κB-P65、NF-κB-P65(细胞信号传导技术公司(Cell Signaling Tech)，美国(USA))以及TGF-β1和Smad2(圣塔克鲁斯公司(Santa Cruz)，美国(USA))的初级抗体在4℃下孵育过夜，随后与抗鼠或抗兔的辣根过氧化物酶结合的二级抗体一起孵育(1∶2000)。最后使用一个ECL检测成套设备(Amersham，Beverly，美国马萨诸塞州(MA，USA))将免疫反应可视化。针对GAPDH强度调节所有蛋白质表达水平(细胞信号传导技术公司，美国)。通过光密度测定法使用Image J软件(型号1.41，NIH，美国)将条带定量。
实时室温聚合酶链反应。使用Trizol试剂(Invitrogen)从150mg左心室组织制备总RNA，随后进行氯仿提取和异丙醇沉淀。通过与DNA酶I(0.1μl-1，37℃)一起孵育30分钟来消除基因组DNA，随后进行酸酚-氯仿提取。通过在260nm下的分光光度吸光度将RNA定量，在变性琼脂糖凝胶上通过A260/A280比率确认其纯度并且通过溴化乙锭染色来评估其完整性。然后使用寡(dT)引物和Superscript II逆转录酶(室温，Invitrogen)将总RNA(2μg)逆转录。
以12.5ng cDNA以及最终体积为25μl、浓度为900nM的正义引物和反义引物(Invitrogen)开始，使用SYBR Green master mix(应用生物***公司(Applied Biosystem))进行实时PCR定量。在一个GeneAmp 7000检测***仪器(应用生物***公司)中监测并且分析荧光。用一个三步循环程序(95℃变性，15秒；60℃退火，30秒；72℃延伸，30秒)将PCR反应循环42次，随后进入初始阶段(95℃，10分钟)。对各样本获得一个ΔCt值以定量mRNA水平并且用一个内源性对照(b-微管蛋白mRNA)归一化。使用一种相对定量ΔΔCt方法用于多组之间的比较。使用引物表达软件(Primer Express software)(应用生物***公司)设计寡核苷酸引物。
所使用的引物列举如下：
α-MHC，正义(CTGCTGGAGAGGTTATTCCTCG)(SEQ ID NO：1)
和反义(GGAAGAGTGAGCGGCGCATCAAGG)(SEQ ID NO：2)；
β-MHC，正义(TGCAAAGGCTCCAGGTCTGAGGGC)(SEQ IDNO：3)
和反义(GCCAACACCAACCTGTCCAAGTTC)(SEQ ID：4)；
ANP，正义(CTCTGAGAGACGGCAGTGCT)(SEQ ID NO：5)
和反义(TATGCAGAGTGGGAGAGGCA)(SEQ ID NO：6)；
β-微管蛋白，正义(TCACTGTGCCTGAACTTACC)(SEQ ID NO：7)以及
反义(GGAACATAGCCGTAAACTGC)(SEQ ID NO：8)。
丙二醛(MDA)水平的测定。将从处于风险中的区域获得的心肌在含有5mmol/L丁基羟基甲苯的1.0ml的20mmol/L Tris-HCl(pH 7.4)中均质化。使用可商购的成套设备(目录号437639，Calbiochem)根据制造商的介绍分析脂质过氧化物，并且MDA的水平表示为每克蛋白质的μM数。
细胞因子水平。通过使用可商购的固相夹心ELISA试剂盒(研发***(R&D Systems)，美国明尼阿波利斯(Minneapolis，USA))根据制造商的介绍来评估白细胞介素TNF-α和IL-1β的血浆水平。各分析的检测限如下：TNF-α为16pg/ml，并且IL-1β为10pg/ml。
统计。所有值都表示为平均值±标准差。使用SPSS 13.0统计软件来进行所有数据分析。使用单向ANOVA随后用Student-Newman-Keuls检验进行多重比较来确定治疗对不同参数的影响。通过标准卡普兰-迈耶分析来分析在六个组之间的在追踪现察期间的存活率，并且用对数秩和检验来进行在存活曲线之间的统计比较。使用费歇尔精确检验法(Fisher’sexact method)分析在这些组之间的存活率差异。统计显著性定义为P＜0.05。
结果
通过加强后处理提高存活率。在84天观察时段期间，与MI组和SP组比较，rIPerC(或sPost)、rPostC(或rPost)以及iPostC(或iPost)导致存活率提高(对于所有组P＜0.05)。有趣的是，仅仅在iPostC组中在早至MI后第28天存活率就明显提高，而在rPostC组中，直到在MI之后第56天才观察到这种效果。此外，与RIPerC和rPostC治疗比较，在第84天iPostC与提高的存活率相关(对应地P＜0.05)。在观察时段期间，与MI组比较，每天递送戊巴比妥钠没有提供任何有益或有害作用(P＞0.05)(图11)。对那些死亡动物的尸体解剖显示，在治疗组中没有心脏破裂发生，在SP组中有1例并且在MI组中有1例心脏破裂，在不同的组之间没有统计显著性(对应地P＞0.05)。
针对再灌注损伤的早期保护阶段。在sPost、rPost以及iPost治疗组中，在第一个七十二小时期间与MI组比较存在着猝死降低的倾向，然而不是统计学显著的(参见表，对应地P＞0.05)。彻底尸体解剖检查并未揭示在任何动物中的任何心脏破裂发现。对来自各组的8只大鼠的梗死尺寸定量。在五个组之间用伊文思蓝描绘的处于风险中的面积是相似的(数据未显示)。在sPost组大鼠(35.63±4.21％)、rPost组大鼠(33.88±3.52％)以及iPost组大鼠(31.88±4.82％)中的梗死尺寸有显著减小(所有组P＜0.05)，然而，在这三个Post组之间的梗死尺寸没有显著不同(对应地P＞0.05)，表明重复远端后处理治疗相比于单个后处理事件对梗死尺寸没有额外影响。相比之下，与MI组(50.5±4.11％)比较，当安乐死之前2小时(第4天)递送dPost时未能改变梗死尺寸(42±4.54％，P＞0.05)。
通过后处理调节早期阶段炎症应答。在第4天(再灌注后72小时)，从各组收集五个心脏分别用于免疫组织化学染色，使用分别靶向ED-1和MPO的抗体，在假手术组中进入梗死区域的巨噬细胞和中性粒细胞浸润是极微的(图2A)。在梗死心肌中检测到存在着巨噬细胞和中性粒细胞两者的加强浸润(ED-1细胞，1722±217/mm2；MPO细胞，880±144/mm。对应地p＜0.001)，这在sPost大鼠中是减弱的(对应地p＜0.001；图2B)。由rPost和iPost进一步减弱了巨噬细胞和中性粒细胞浸润(对应地p＜0.001)，其中在iPost组大鼠中检测到最大效应(p＜0.001；图2B)。
在梗死区域中的MCP-1表达水平显示与巨噬细胞和中性粒细胞浸润的模式完全一样，证明rIPost对炎症细胞应答的剂量依赖性作用(对应地p＜0.001；图2C)。dPost当在检查之前早2小时递送时未显示炎症应答的任何改变(图2)。
经由后处理引起的晚期阶段保护。与假手术组比较，在第28天在MI组和dPost组中的存活者更少(对应地P＜0.05)，而sPost和重复后处理(rPost和iPost)治疗组大鼠相比于假手术组大鼠显示出没有显著性差异(参见表，对应地P＞0.05)。到第28天，存活者的梗死尺寸显示与第4天相似的模式(对应地p＜0.05，表1)。
晚期阶段氧化应激和炎症应答。通过8-OHdG免疫染色评估了由氧化应激诱导的DNA损伤。在第28天在MI大鼠中的8-OHdG的表达增加，rIPost也导致了8-OHdG强度的显著剂量依赖性降低(图3A)，然而dPost不影响8-OHdG表达(图3A)。
MDA测量概括了8-OHdG强度的变化(图3B)。然而，虽然sPost没有改变在第28天的TNF-α和IL-1β水平(对应地p＞0.001)，经由iPost组和rPost组两者的重复降低了TNF-α和IL-1β水平，并且程度相同(对应地p＜0.001，图3C)。
转录因子NF-κB的活化。通过与MI组比较，sPost与较少的IκBα和NF-κB p65磷酸化相关。rPost和iPost都与IκBα和NF-κB p65磷酸化程度的进一步降低相关(对应地p＜0.001)，其中iPost组大鼠显示了NF-κB信号传导的最低活化(对应地p＜0.01，图4)。
通过重复后处理调节纤维化反应。通过rIPost调节TGF-β1/Smad2信号传导活化与NF-κB信号传导活化的有益影响模式一致(图5)，这进一步由马松三色染色法中显示的间质纤维化减弱(图6)支持。
肥大反应。在MI组中见到的LVMI增加被sPost减弱(p＜0.05；表)。在rPost和iPost中都检测到进一步减小，而且在iPost中观测到最低LVMI(对应地p＜0.001，表)。
与此一致，心肌细胞的平均横截面积(CSA)以剂量依赖性方式减小(图7A、图7B)。肥大相关基因表达的定量显示，增加ANP和β-MHC的基因表达被减弱，而α-MHC表达的降低通过rIPost得以恢复，同样是呈剂量依赖性方式(图7C-图7E)。然而，当操作延迟到再灌注后72小时，则缺乏这些效应(图7A-图7E)。
改进的心脏几何形状、功能以及血液动力学参数。在第28天，如通过与假手术大鼠比较在LVEDD方面的增加所证明，MI大鼠显示显著的左心室扩张(p＜0.05，表)。与假手术大鼠比较，这种几何变化伴随着在FS方面的降低(p＜0.05，表)。虽然sPost显著改进了不良左心室重塑(通过与MI大鼠比较的LVEDD降低和FS增加(对应地p＜0.05，表)反映)，与rPost比较，rIPost疗法导致左心室腔室尺寸和功能进一步改进，其中最大效应通过iPost实现(对应地p＜0.05)。血液动力学分析显示，与MI和dPost比较，来自rIPost的益处模式相同，并且呈剂量依赖性方式(表)。
表1.从各组大鼠获得以评定心脏几何形状、功能、梗死尺寸以及血液动力学变化的数据
所有数据均表示为平均值±标准差。＊表示相对于假手术组P＜0.05；#，相对于MI组P＜0.05；＆，相对于sPost组P＜0.05；％，相对于rPost组P＜0.05；LVEDD，左心室舒张末期直径；LVESD，左心室收缩末期直径；LVEDP，左心室舒张末期压；LV，左心室；以及BW，体重。
论述
这是证明远端处理以剂量依赖性方式改进了晚期左心室重塑和存活的首次研究。这些数据显示一个单个早期远端同时处理事件可以提供针对在MI之后的左心室重塑的长期保护(如由左心室扩张的减弱和心脏功能的改进所证明)以及更少的心肌肥大和纤维化，其中该单个早期远端同时处理事件是在缺血的最后20分钟期间开始的并且继续进入再灌注期。如果刺激延迟到第4天，则失去此效应，其中在这个组中的动物与在MI组中未接受rIPost的动物不能区分。有趣的是，当在梗死后最初的28天期间提供另外的重复rIPost时，未检测到进一步的梗死尺寸减小，然而，与具有单个早期后处理事件的组相比，存在着另外的针对不良左心室重塑的保护(与炎症应答减弱紧密相关)以及更小的氧化应激。此外，可以证明重复rIPost的保护效应是剂量依赖性的，当与在28天的跟踪观察时段期间每3天递送rIPost相比时，每天rIPost疗法具有显著的另外的益处。这些功能益处在第84天转换成改进的存活，再一次在最初28天经受每天后处理的组中看出最大益处。
缺血再灌注损伤导致活性氧物质(ROS)的过度产生、以及降低的抗氧化活性[23]。再灌注后产生的ROS由于膜脂质类的氧化和过氧化引起细胞损伤，其中随后的“ROS诱导的ROS产生”[24]为局部炎症过程的级联做好了准备，促成了一个缺血-再灌注损伤之后的数天和数周期间产生进一步的细胞损伤。因为缺血预处理的现象最初已经由穆雷等人[25]描述，已经进行了广泛的研究来阐明这些基础机制，预处理和后处理通过该基础机制来发挥其心脏保护作用。虽然确切的机制尚未被充分了解，但总体上赞同ROS产生[26-28]的减弱在由这些策略提供的保护作用中是最重要的。此外，很好地确定了持续的ROS产生和炎症在MI后重塑的过程中也是关键的[29，30]。在实验模型[5，14，15]和临床试验[31]中由肢体缺血诱导的远端预处理、同时处理以及后处理均已经显示提供了有力的针对心肌损伤的急性保护。似乎对循环单核细胞、下调白细胞促炎途径也存在影响[21，32]，并且当每天递送持续10天时，降低了中性粒细胞的粘附吞噬作用和促炎细胞因子反应。我们的发现与以下内容一致：氧化应激降低(NF-kB磷酸化和TGFβ1/Smad2信号传导的活化的降低)、炎症细胞迁移到梗死区域中减少(直接观察到并且如同MDA浓度和8-OHdG免疫染色密度的降低)以及局部炎症细胞因子信号传导降低(组织MCP-1表达降低、循环TNF-α和IL-1β水平降低)。局部和循环炎症环境(inflammatory milleau)的改变有可能对慢性rIPost的慢性作用至关重要。局部趋化因子(如MCP-1)负责诱导单核细胞的募集。而且，活性NF-κB途径也可以上调TNF-α和IL-1β的靶基因表达[29，30，33]。在我们的研究中，这种‘抗炎’作用超出并且高于梗死尺寸的减小，因为相比于单独的同时处理没有另外的重复后处理的益处。很明显，将需要更集中的实验来评定在rIPost、局部氧化应激以及循环细胞反应之间的任何因果关系，但当在我们的实验损伤之后的最初28天期间重复时，这种刺激对于改进呈左心室扩张和功能不全以及肌细胞肥大的形式的重塑的总效应与人类的MI后恢复具有明显的临床相关性。
在这一点上，并且类似于其他远端处理方案，我们的观察结果能够迅速解释临床试验。通过短暂肢体缺血的远端刺激的温和性质已经导致了积极的临床试验，显示了远端预处理在经历心脏和血管手术的成人和儿童中的益处[7]。此外，最近以摘要形式报导了在MI演化的成人中的同时处理的一个RCT(在紧急PCI之前的5分钟短暂肢体缺血随后5分钟再灌注的4个循环)的结果[34]。在当前研究中使用的早期处理刺激在某种程度上是同时处理与后处理的混合，因为处理刺激在缺血期间开始，并且在早期再灌注时段期间继续。像这样，该早期处理刺激可能更好地反映在成功PCI之后的一段“真实”时期，但延伸到再灌注时期。是否后续处理事件如后处理或预处理一样被最佳描述在很大程度上是语义性的，但我们将注意的是，在任何情形下对慢性缺血处理的作用是知之极少的。因此，任何临床试验都必须包括对慢性rIPost策略的有害作用以及有益作用的警惕评估(vigilant assessment)。
结论
总之，我们已经证明，与一个单个远端同时处理事件比较，远端缺血后处理的慢性施用在MI之后提供了另外的针对病理性心室重塑的保护作用(与对梗死尺寸的影响无关)并且改进了存活。所赋予的这种剂量依赖性保护作用与改进的氧化应激、炎症应答以及肥大和纤维化信号传导的调节是相关的。
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等效物
前述书面说明书被认为足以使本领域的普通技术人员能够实践本发明。本发明不受所提供的实例的范围的限制，因为这些实例仅仅是旨在说明本发明的一个或多个方面。其他功能上等效的实施方案被考虑在本发明的范围之内。根据前述说明，除了那些在此显示并且描述的内容之外的本发明的不同修对于本领域的普通技术人员将变得很清楚。本发明的各个限制性方案可以涵盖本发明的不同的实施方案。因此预期的是，涉及任何一个要素或多个要素的组合的本发明的各个限制性方案可以被包括在本发明的各个方面中。本发明在其应用方面不限于在图中所提出或展示的结构和部件安排的细节。本发明能够进行其他实施方案并且能以不同的方式实践或进行。
同样，在此所使用的措辞和术语是用于描述的目的，而不应当被视为是限制性的。在此对“包括”、“包含”或“具有”、“含有”、“涉及”以及其变体的使用表示涵盖在其之后所列出的项目及其等效物以及另外的项目。
Figure IDA00002466273000011
Figure IDA00002466273000021

Claims (28)

1.一种方法，包括：
对一位受试者在心肌梗死之后进行重复远端缺血处理(RIC)方案。
2.如权利要求1所述的方法，其中这些重复RIC方案是该心肌梗死的1周之内或1个月之内开始的。
3.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中该受试者在该心肌梗死之前未曾经历在先的缺血处理。
4.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中该受试者在心肌梗死期间未曾经历在先的缺血处理。
5.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中该在先的缺血处理是远端的或局部的。
6.如权利要求1所述的方法，其中该受试者已经经历了在先的缺血处理。
7.如权利要求6所述的方法，其中该在先的缺血处理发生在心肌梗死之前。
8.一种方法，包括：
对一位受试者在心肌梗死之后进行重复远端缺血处理(RIC)方案，其中该受试者在心肌梗死期间已经经历了远端或局部缺血处理。
9.一种用于降低心功能不全和/或心力衰竭的发生率、延迟其发作和/或降低其严重性的方法，该方法包括：
对一位受试者在心肌梗死期间和之后进行重复远端缺血处理(RIC)方案。
10.一种方法，包括：
对一位患有心肌梗死的受试者进行重复远端缺血处理(RIC)方案，其中一个第一RIC方案是在心肌梗死期间进行的，并且后续RIC方案是在该第一RIC方案之后至少每三天进行一次。
11.一种方法，包括：
对一位患有心肌梗死的受试者进行重复远端缺血处理(RIC)方案，其中一个第一RIC方案是在心肌梗死期间进行的，并且后续RIC方案是在该第一RIC方案之后每天进行。
12.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中后续RIC方案是在该第一RIC方案之后每两天进行一次。
13.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中这些重复RIC方案是每三天、每两天或每天进行一次。
14.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中这些后续RIC方案是在心肌梗死之后一个月之内进行的。
15.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中这些重复RIC方案是在心肌梗死之后一个月之内进行的。
16.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中这些重复RIC方案包括在一天或多天进行每天一个以上RIC方案。
17.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中该受试者未曾经历球囊血管成形术或支架置入术。
18.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中该受试者是人类。
19.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中该第一RIC方案是在与心肌梗死相关的缺血期间进行的。
20.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中该第一RIC方案是在与心肌梗死相关的缺血之后的再灌注期间进行的。
21.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中这些重复RIC方案中的至少一个RIC方案包含至少四个循环，各循环包含超收缩压和再灌注。
22.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中这些重复RIC方案中的至少一个RIC方案包含一个以上的循环，一个循环包含5分钟的超收缩压和5分钟的再灌注。
23.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中该超收缩压是超出收缩压至少15mmHg或是200mmHg的一个压力。
24.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中在这些重复RIC方案中的这些RIC方案各自是在相同部位进行的。
25.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中这些重复RIC方案是在上肢上进行的。
26.如以上权利要求中任一项所述的方法，进一步包括向该受试者给予一种血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂。
27.如以上权利要求中任一项所述的方法，进一步包括向该受试者给予一种血管紧张素II受体阻滞剂。
28.如以上权利要求中任一项所述的方法，进一步包括向该受试者给予一种抗血小板疗法。
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