JP6326400B2 - 心筋梗塞後の結果を改善するための遠隔虚血コンディショニングの使用 - Google Patents
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Description
幾つかの実施形態では、MIの後、1ヶ月以上、後続するRIC療法を行う。幾つかの実施形態では、反復RIC療法は、2日以上で1日2回以上(例えば、2回、3回、4回、または5回以上)のRIC療法を含む。
5または50mmHg以上高い圧力であってもよい。幾つかの実施形態では、超収縮期血圧は、収縮期血圧より少なくとも15mmHg高い圧力であり、収縮期血圧より20、25、30、35、40、45または50mmHg以上高い範囲にわたってもよい。幾つかの実施形態では、超収縮期血圧は、収縮期血圧より1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、または10%以上高い圧力である。これらのパーセンテージは収縮期血圧のパーセンテージを表し、そのため超収縮期血圧は、収縮期血圧の101%、102%、103%、104%、105%、106%、107%、108%、109%、110%の(またはそれより高い)レベルであると称することもできることを理解されたい。幾つかの実施形態では、超収縮期血圧は、ある絶対圧力またはほぼその絶対圧力であり、例えば、170もしくは約170、180もしくは約180、190もしくは約190、200もしくは約200、210もしくは約210、220もしくは約220、230もしくは約230mmHgであるか、またはそれより高い。幾つかの実施形態では、超収縮期血圧は、200mmHgもしくは約200mmHgの圧力である。
幾つかの実施形態では、本方法はさらに、対象にアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤を投与することを含む。本発明に適したACE阻害剤の例としては、カプトプリル、エナラプリル、ラミプリル、リシノプリル、キナプリル、フォシノプリル、ベナゼプリル、およびモエキシプリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
幾つかの実施形態では、本方法はさらに、対象にスタチンを投与することを含む。
別の態様では、本発明は、除細動器と、遠隔虚血コンディショニングを行う装置(例えば、本明細書に記載の自動装置など)とを含むキットを提供する。除細動器は、自動体外式除細動器(AED)であってもよい。
添付の図面は、縮尺通りに描くことを意図したものではない。図中、様々な図に示されている同一またはほぼ同一の構成要素はそれぞれ、同様の番号で表される。理解し易いように、全ての図面に全ての構成要素を標示しないこともある。
も、前述のように、心機能が改善される、および/または心機能不全/心不全が低減される。即ち、梗塞サイズは、MI時の1回のRICの効果ほど、MI後のRICに影響を受けるようには見えない。幾つかの実施形態では、生存時間が延長される。
従って、本発明は、場合によっては、MIの後、少なくとも1週間に1回、少なくとも
6日に1回、少なくとも5日に1回、少なくとも4日に1回、対象にRICを行うことを含み、好ましくはMI中にもRICを行う方法を提供する。幾つかの重要な実施形態では、MIの後、少なくとも3日に1回、少なくとも2日に1回、または少なくとも1日に(即ち、毎日)1回、対象に遠隔虚血コンディショニングを行い、好ましくはMI中にもRICを行う。
1日で行う場合であれ、または複数日で行う場合であれ、RIC療法は同じ位置で行ってもまたは異なる位置で行ってもよい。これらは2つの位置で交互に行ってもよく、またはそれらは3つ以上の位置を循環して行ってもよい。2つ以上の位置の使用は事前に決定されてもよく、または無作為であってもよい。幾つかの実施形態では、1つの位置または複数の位置を使用して1回の療法を行ってもよい。例えば、ヒト対象の上腕の1つの位置で1回の療法を行ってもよく、または2つの上腕位置(例えば、別々の上腕)を使用して同時にもしくは交互にそれを行ってもよい。複数の位置を使用する場合、2つ以上の装置を使用してもよい。
遠隔虚血コンディショニング療法は、MIの後、任意の期間(1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、もしくは12ヶ月以下、またはそれより長期間を含むが、これらに限定されるものではない)にわたって行われてもよい。場合によっては、療法は、何年か(2年、3年、4年、5年以下、またはそれより長期間を含む)にわたって行われる。さらにまた他の場合、対象の余命にわたり、または対象にもはや高い心機能不全/心不全のリスクがないと判定されるまで療法を継続する。本明細書で使用する場合、高い心機能不全/心不全のリスクとは、MIを起こさなかった平均母集団のリスクより高いリスクである。従って、実施例は、実験的にシミュレートされたMIの後に30日以下行われるRIC療法の効果を示すが、本発明は、より短い「処置」時間とより長い「処置」時間の両方を考える。
(虚血プレコンディショニングを含む)の適応となる症状を有してもまたは有していなくてもよい。対象は、例えば、血管または身体内の他の脈管の拡幅または拡張を含む医療処置または介入の後、再狭窄のリスクがあっても、またはなくてもよい。このような医療処置または介入の例としては血管形成術またはステント留置術が挙げられるが、これらに限定されるものではない。同様に、対象は、脈管損傷を誘発したまたは誘発する可能性がある医療介入を受けた対象であっても、またはそれを受けた対象でなくてもよい。対象に高血圧症など(但し、これに限定されるものではない)の慢性の医学的症状が見られても、もしくは見られなくてもよく、または対象が慢性の医学的症状の病歴を有しても、もしくは有していなくてもよい。本発明の対象は好ましくはヒトであるが、ヒト以外の対象も考えられる。
も40分、少なくとも1時間、少なくとも2時間、または少なくとも6時間であってもよい。数日間にわたり反復RIC療法を行う場合、個々の療法間の時間は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、または7日であってもよい。本明細書では、反復RIC療法全体をRICプロトコルと称する。
心不全は、心臓が血液を全身に拍出できない状態、または肺に血液がうっ滞することを防止できない状態と定義される。心不全はうっ血性心不全と称されることが多く、収縮期心機能不全または拡張期心機能不全と関連している。それは、通常、徐々に進行し、心臓組織の損傷を引き起こす(例えば、MI)または心臓組織を通常より多く働かせる(もしくは酷使する)別の症状により誘発されるまたは増悪する場合ある。
れらの症状の1つ以上の発現の予防、発症の遅延、および/または重症度の低減を目的とする。
筋梗塞の虚血期間の終了の30分以内、1時間以内、2時間以内、3時間以内、4時間以内、5時間以内、6時間以内、8時間以内、10時間以内、12時間以内、18時間以内、または24時間以内に行われる。さらに他の実施形態では、RIC療法は、心筋梗塞の36時間以内、48時間以内、または60時間以内に行われる。
本発明のRIC療法は、心機能不全/心不全のリスクまたは重症度の低減を目的とした他の療法または処置と併用してもよい。これらの療法には、線維素溶解剤、抗凝固剤、および血小板機能阻害剤を含む抗血小板薬療法、β遮断薬療法、ACE阻害剤療法、スタチン療法、アルドステロン拮抗薬療法(例えば、エプレレノン)、およびω−3−脂肪酸療法が挙げられるが、これらに限定されるものではない。実施形態に応じて、これらの薬剤の1つ以上をMIの前、MI時、またはMIの後に投与してもよく、RIC療法および/またはプロトコルと重複してもまたは重複しなくてもよい。前述の療法および他の適した療法を以下により詳細に説明する。
ン(PGI2)、ピラジン類、ピリジノールカルバメート、ReoPro(即ち、アブシキマブ)、スルフィンピラゾン、合成化合物であるBN−50727、BN−52021、CV−4151、E−5510、FK−409、GU−7、KB−2796、KBT−3022、KC−404、KF−4939、OP−41483、TRK−100、TA−3090、TFC−612およびZK−36374、2,4,5,7−テトラチアオクタン、2,4,5,7−テトラチアオクタン2,2−ジオキサイド、2,4,5−トリチアヘキサン、テオフィリン、ペントキシフィリン、トロンボキサンおよびトロンボキサン合成酵素阻害剤(ピコタミドおよびスロトロバンなど)、チクロピジン、チロフィバン、トラピジルおよびチクロピジン、トリフェナグレル、トリリノレイン、3−置換5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−1,2,4−トリアジン、ならびに抗糖タンパク質IIb/IIIa抗体および米国特許第5,440,020号明細書に開示されているもの、ならびに抗セロトニン薬、クロプリドグレル;スルフィンピラゾン;アスピリン;ジピリダモール;クロフィブレート;ピリジノールカルバメート;PGE;グルカゴン;抗セロトニン薬;カフェイン;テオフィリン、ペントキシフィリン;チクロピジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
ェンクロフェナク;フェンクロラク;フェンドサル;フェンピパロン;フェンチアザク;フラザロン;フルアザコート;フルフェナム酸;フルミゾール;酢酸フルニソリド;フルニキシン;フルニキシンメグルミン;フルオコルチンブチル;酢酸フルオロメトロン(Fluorometholone Acetate);フルクアゾン;フルルビプロフェン;フルレトフェン;プロピオン酸フルチカゾン;フラプロフェン;フロブフェン;ハルシノニド;プロピオン酸ハロベタゾール;酢酸ハロプレドン;イブフェナク;イブプロフェン;イブプロフェンアルミニウム;イブプロフェンピコノール;イロニダップ(Ilonidap);インドメタシン;インドメタシンナトリウム;インドプロフェン;インドキソール;イントラゾール;酢酸イソフルプレドン(Isoflupredone Acetate);イソキセパック;イソキシカム;ケトプロフェン;塩酸ロフェミゾール;ロルノキシカム;エタボン酸ロテプレドール;メクロフェナム酸ナトリウム;メクロフェナム酸;二酪酸メクロリゾン(Meclorisone Dibutyrate);メフェナム酸;メサラミン;メセクラゾン;スレプタン酸メチルプレドニゾロン;モルニフルマート(Morniflumate);ナブメトン;ナプロキセン;ナプロキセンナトリウム;ナプロキソール;ニマゾン;オルサラジンナトリウム;オルゴテイン;オルパノキシン;オキサプロジン;オキシフェンブタゾン;塩酸パラニリン;ペントサンポリ硫酸ナトリウム;フェンブタゾンナトリウムグリセラート;ピルフェニドン;ピロキシカム;ケイ皮酸ピロキシカム;ピロキシカムオラミン;ピルプロフェン;プレドナザート;プリフェロン;プロドール酸;プロカゾン;プロキサゾール;クエン酸プロキサゾール;リメキソロン;ロマザリット;サルコレクス;サルナセジン;サルサレート;サリチル酸誘導体;塩化サングイナリウム;セクラゾン;セルメタシン;スドキシカム;スリンダク;スプロ
フェン;タルメタシン;タルニフルメート;タロサラート;テブフェロン;テニダップ;テニダップナトリウム;テノキシカム;テシカム;テシミド;テトリダミン;チオピナク;ピバル酸チキソコルトール;トルメチン;トルメチンナトリウム;トリクロニド;トリフルミダート;ジドメタシン;糖質コルチコイド;ゾメピラックナトリウムが挙げられる。好ましい抗炎症剤の1つにはアスピリンがある。
糖タンパク質IIb/IIIa受容体阻害剤には抗体と非抗体の両方があり、ReoPro(アブシキマブ(abcixamab))、ラミフィバン、チロフィバンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
5−ジクロロフェノキシ)−2−プロパノール、1−イソプロピルアミノ−3−(4−(2−シクロプロピルメトキシエチル)フェノキシ)−2−プロパノール、3−イソプロピルアミノ−1−(7−メチルインダン−4−イルオキシ)−2−ブタノール、2−(3−t−ブチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロピルチオ)−4−(5−カルバモイル−2−チエニル)チアゾール、7−(2−ヒドロキシ−3−t−ブチルアミンプロポキシ)フタリドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。前述の化合物は、異性体混合物として使用されても、またはそれらの各左旋性異性体もしくは右旋性異性体の形態で使用されてもよい。
as COX−2 inhibitors」;米国特許第5,733,909号明細書「Diphenyl stilbenes as prodrugs to COX−2
inhibitors」;米国特許第5,789,413号明細書「Alkylated styrenes as prodrugs to COX−2 inhibitors」;米国特許第5,817,700号明細書「Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors」;米国特許第5,849,943号明細書「Stilbene derivatives useful as cyclooxygenase−2 inhibitors」;米国特許第5,861,419号明細書「Substituted pyridines as selective cyclooxygenase−2 inhibitors」;米国特許第5,922,742「Pyridinyl−2−cyclopenten−1−ones as selective cyclooxygenase−2 inhibitors」;米国特許第5,925,631号明細書「Alkylated styrenes as prodrugs to COX−2 inhibitors」(これらの特許文献は全てMerck Frosst Canada,Inc.(Kirkland,CA)に譲渡されている)に記載のCOX−2阻害剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。その他のCOX−2阻害剤は、G.D.Se
arle&Co.(Skokie,IL)に譲渡され、「Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase−2 and 5−lipoxygenase inhibitors.」と題された米国特許第5,643,933号明細書にも記載されている。
ロキシ−5−シクロ−ヘキサペンタノイル−N−ヘキシルアミド、三共株式会社、東京、日本);SKF108566(E−α−2−[2−ブチル−1−(カルボキシフェニル)メチル]1H−イミダゾール−5−イル[メチレン]−2−チオフェンプロピオン酸、Smith Kline Beecham Pharmaceuticals,PA);ロサルタン(DUP753/MK954,DuPont Merck Pharmaceutical Company);レミキレン(Remikirin)(RO42−5892,F.Hoffman LaRoche AG);A2作動薬(Marion Merrill Dow)および特定の非ペプチド複素環化合物(G.D.Searle and Company)が挙げられる。
RIC
本明細書で使用する場合、RIC療法は、一過性虚血イベントの誘発とそれに続く再灌流イベントを1サイクルとして少なくとも1サイクル行うものである。通常、これらの療法は、対象の肢または周囲組織の血流を制限した後、血流制限を取り除き、血液を肢または組織に再灌流させることにより行われる。RIC療法は、通常、非侵襲的である。療法は、1サイクルまたは複数のサイクル(2サイクル、3サイクル、4サイクル、または5サイクル以上を含む)を含んでもよい。1つの重要な実施形態では、療法は、虚血と再灌流を1サイクルとして4サイクル含む。
てそれを達成してもよいが、止血帯装置も適している。RICを行うための他の自動装置の例を後述する。
その最も簡単な形態の1つでは、血圧計(即ち、対象の血圧を測定するのに通常使用される機器)を使用して本方法を実施してもよい。血圧計のカフを対象の肢(即ち、腕または脚)の周囲に配置し、肢の血流を閉塞するのに十分大きい圧力(即ち、対象の収縮期血圧より大きい圧力)になるまで膨張させる。規定の時間(本明細書では虚血持続時間と称される)、カフを膨張状態に維持して肢の血流を止める。虚血持続時間の後、一定時間(本明細書では再灌流持続時間と称される)、カフから圧力を解放して肢に血液を再灌流させる。その後、カフを再膨張させ、処置を直ぐに何回か繰り返す。
。
ュエータはまた、対象の肢の周囲でカフが緩むように、作動時に膨張可能なカフと外部環境との間の通路を開放し、カフから圧縮空気を逃がす排気弁20も備える。
ことが実行できる。本明細書に記載の機能を果たす任意の構成要素または構成要素の集合は、一般的に、本明細書に記載の機能を制御する1つ以上の制御装置と見なされることを理解されたい。1つ以上の制御装置は、専用のハードウェアを用いる、またはマイクロコードもしくはソフトウェアを使用して前述の機能を果たすようにプログラムされる汎用のハードウェア(例えば、1つ以上のプロセッサ)を用いるなどの多くの方法で実行することができる。1つ以上の制御装置は1つ以上のホストコンピュータ、1つ以上の記憶システム、または1つ以上の制御装置に連結された1つ以上の記憶装置を備え得る他の任意の種類のコンピュータに備えられていてもよい。一実施形態では、制御装置は、無線で、または電気ケーブルもしくは光ケーブルで離れた場所に通信する通信回路を備える。
要因に依存し得るが、これらに限定されるものではない。
たは張力の解放を含む。空気カフを使用する実施形態では、これは、単に排気弁を全開位置に移動させて、カフ圧力を迅速に低下させ、それに対応して対象の肢の周囲でカフを迅速に弛緩させることにより行われてもよい。しかし、本発明の態様はこの点に関して限定されないため、他の実施形態では、カフ弛緩は比較的緩速に、比較的制御して行われてもよいことを理解されたい。さらに、本明細書に記載のように、カフの解放は、コロトコフ音または振動の発生を監視し、対象の収縮期血圧を測定または確認しながら行ってもよい。
が記録されてもよい。また、対象を識別する個人情報などの他の特徴がシステムにより記録されてもよい。
する。本発明の態様はこの点に関して限定されないため、全ての実施形態がフリーホイール機構を備えるわけではないことを理解されたい。
動物。58週齢の雄性スプレーグ・ドーリー(SD)ラット、体重250g〜280g(Experimental Animal Center,Fudan University,Shanghai,P.R.China)を試験に用いた。動物実験のプロトコルは、National Institute of Healthにより出版され(NIH出版番号第85−23、1996年改訂)、Animal Care Committee of Shanghai Sixth Hospital,Shanghai
Jiao Tong University School of Medicineにより認可された「The Guide for the Care of Use of Laboratory Animals」に準拠した。ラットは全て、実験前の馴化期間のため2週間飼育した。
blush)の迅速な消失により特徴付けられた。プロトコルの終了時にスネアを除去し、閉胸し、動物を回復させ、意識が戻る直前にタムゲシック(tamgesic)(0.03mg/kg)を投与した。
1)MI群(MI対照)、長期観察を行うために、45分間LAD結紮した後、再灌流を行うことによりMIを生じさせた;
2)1回の遠隔虚血ポストコンディショニング(sPost)群(本明細書ではrIPerCとも称される)、虚血再灌流傷害の外科的処置中、麻酔下の動物に、指標虚血期間の終了20分前から、上大腿部の周囲にトルニケット(torniquet)を締めて後
肢血流を閉塞し、5分間の閉塞とそれに続く5分間の解放を1サイクルとして4サイクル行うことにより、遠隔虚血ポストコンディショニングを施した。肢虚血は、止血帯の下の後肢の蒼白およびチアノーゼにより確認した;
3)遅延ポストコンディショニング(dPost)群、遅延遠隔ポストコンディショニングは、4日目(再灌流の72時間後)に施した。ここでも比較的低投与量のペントバルビタールナトリウム(30mg/Kg)でラットに麻酔をかけた。前述と同様に遠隔ポストコンディショニングを施した。また、ラットの意識が戻る前にテムゲシック(0.03mg/kg)を投与した;
4)反復遠隔ポストコンディショニング(rPost)群(本明細書ではrPostCとも称される)、最初の遠隔ポストコンディショニング(第2群と同一)の後、ポストコンディショニングを2日おきに28日間繰り返し、dPost群のラットで記載したのと同様に療法を施した;
5)集中的遠隔ポストコンディショニング(iPost)群(本明細書ではiPostCとも称される)、最初の遠隔ポストコンディショニング(第2群と同一)の後、前述したのと同じ遠隔ポストコンディショニング療法を毎日、28日間繰り返した;
6)シャム群、ラットは偽手術を受け、縫合糸による結紮は行わなかった。観察期間を終えた生存ラットは全て、再灌流後4日目(再灌流の72時間後)またプロトコル図にもこれを表示した)または28日目に犠牲にし、これらをそれぞれ、下記に概説し、図1に詳細に示す試験に用いた。
Biotech,Shanghai,China)に接続された細いポリエチレンチューブを右頸動脈に挿入した後、チューブを左心室に進入させた。心拍数(HR)、左室最大収縮期圧および拡張末期圧(LVEDP)およびLV圧の最大上昇速度と最大低下速度
(それぞれdP/dtmaxおよびdP/dtmin)を記録した。
α−MHC、センス(CTGCTGGAGAGGTTATTCCTCG)(配列番号1)およびアンチセンス(GGAAGAGTGAGCGGCGCATCAAGG)(配列番号2);
β−MHC、センス(TGCAAAGGCTCCAGGTCTGAGGGC)(配列番号3)およびアンチセンス(GCCAACACCAACCTGTCCAAGTTC)(配列番号4);
ANP、センス(CTCTGAGAGACGGCAGTGCT)(配列番号5)
およびアンチセンス(TATGCAGAGTGGGAGAGGCA)(配列番号6);
β−チューブリン、センス(TCACTGTGCCTGAACTTACC)(配列番号7)およびアンチセンス(GGAACATAGCCGTAAACTGC)(配列番号8)。
使用して、群間の生存率の差を解析する。統計学的有意性をP<0.05と定めた。
集中的ポストコンディショニングによる生存率の向上。84日間の観察期間中、rIPerC(またはsPost)、rPostC(またはrPost)およびiPostC(またはiPost)は、MI群およびSP群と比較して生存率が向上した(全てについて、P<0.05)。興味深いことに、iPostC群だけは早くもMIの28日後に生存率の向上が明らかになったが、rPostC群ではMIの56日後までこの効果は認められなかった。さらに、84日目にiPostCはRIPerC処置およびrPostC処置と比較して生存率が向上していた(それぞれP<0.05)。ペントバルビタールナトリウムを毎日投与しても、観察期間中、MI群と比較して有益な効果もまたは悪影響も見られなかった(P>0.05)(図11)。死亡したこれらの動物の解剖の結果、処置群では心破裂の発生は認められず、SP群では1例、およびMI群では1例発生したが、異なる群間の統計学的有意性はなかった(それぞれ、P>0.05)。
照、それぞれ、P>0.05)。28日目までの生存者の梗塞サイズは、4日目のものと類似のパターンを示した(それぞれP<0.05、表1)。
これは、遠隔コンディショニングが遠隔期LVリモデリングおよび生存を用量依存的に改善することを実証する最初の研究である。データから、虚血の最後の20分間に開始され再灌流期間まで継続する、早期の1回の遠隔パーコンディショニング処置により、LV拡張の低減および心機能の改善、ならびに心筋肥大および繊維化の減少により証明される
ような、MI後のLVリモデリングに対する長期の保護がもたらされることが分かる。刺激を4日目まで遅延するとこの効果は失われ、この群の動物は、rIPostを受けなかったMI群のものと区別不可能となる。興味深いことに、さらに梗塞後の最初の28日間に反復rIPostを施しても、梗塞サイズのさらなる縮小は検出されなかったが、有害なLVリモデリングに対するさらなる保護が得られ、これは、早期に1回のポストコンディショニング処置を行ったものと比較して、炎症反応が軽減し、酸化ストレスが低下することと密接に関連していた。さらに、反復rIPostの保護効果は明らかに用量依存的であり、28の経過観察期間中、毎日rIPost療法を行うと、3日おきにrIPostを行う場合と比較してさらに著しい効果が得られる。これらの機能的効果により、84日目における生存が向上し、最初の28日間、毎日ポストコンディショニングを施した群では最大の効果が見られた。
et al.によって最初に記載されて以来[25]、プレコンディショニングおよびポストコンディショニングが心臓保護効果を及ぼす基本的な機構を解明するために、広範囲にわたる研究が行われてきた。正確な機構はまだ完全には理解されていないが、ROS発生の減少[26−28]が、これらの方式によりもたらされる保護に最も重要であることについてはおおむね見解が一致している。さらに、連続的なROS発生および炎症がMI後のリモデリング過程においても重要である[29,30]ことは十分立証されている。肢虚血により誘発される遠隔プレコンディショニング、パーコンディショニングおよびポストコンディショニングは全て、実験モデル[5、14,15]、および臨床試験[31]において心筋損傷に対する強力な救急的(potent acute)保護を提供することが実証された。また、血中単球、白血球炎症誘発性経路の下方制御[21、32]、および10日間毎日施される場合、好中球接着食作用および炎症誘発性サイトカイン反応の低減に効果があるように見える。これらの知見は、酸化ストレスの低減(NF−kBリン酸化およびTGFβ1/Smad2シグナル伝達の活性化の低減)、炎症細胞の梗塞領域への移動の減少(直接およびMDA濃度および8−OHdG免疫染色の濃さの低下として観察された)および局所炎症性サイトカインシグナル伝達の低下(組織MCP−1発現の低下、血中TNF−αおよびIL−1β濃度の低下)と一致する。局所および血中炎症性細胞外液(milleau)の変化(modification)は、慢性的rIPostの慢性的効果に重要な可能性がある。MCP−1などの局所ケモカインは、単核細胞の漸増を誘発する原因となる。さらに、NF−κB経路の活性化により、TNF−αおよびIL−1βの標的遺伝子発現を上方制御することもできる[29,30,33]。梗塞サイズ縮小(この研究では、反復ポストコンディショニングの効果はパーコンディショニング単独の場合と比較して増大しなかった)の他にさらにこのような「抗炎症」効果がある。rIPost、局所酸化ストレスおよび血中細胞反応の間の因果関係を評価するために、さらに重点的な実験が必要となることが明らかであり、LV拡張および機能不全と筋細胞肥大が組み合わさった形態のリモデリングを改善するために、この実験的障害の後、最初の28日間この刺激を繰り返した場合、その全体的効果は、ヒトにおけるMI後の回復と明白な臨床的関連性を有する。
とそれに続く5分間の再灌流とからなるサイクルを4サイクル)の結果が、最近、要約の形態で報告された[34]。現在の研究で使用されている早期のコンディショニング刺激は、コンディショニング刺激を虚血中に開始し、初期再灌流期間中も継続するため、幾分、パーコンディショニングとポストコンディショニングの混成である。このようなものとして、それは、おそらく「実際の」期間をより適切に反映するが、PCIの成功後の再灌流期間におよぶ。後続するコンディショニング処置がポストコンディショニングとして記載されるのが最適であるかまたはプレコンディショニングとして記載されるのが最適であるかは多分に意味論であるが、慢性的虚血コンディショニングの効果についてはいかなる状況でもほとんど知られていないことを警告しておく。従って、どの臨床試験も、慢性的rIPost方式の悪影響についても、有益な効果についても慎重に評価を行わなければならない。
要約すると、1回の遠隔パーコンディショニング処置と比較して、遠隔虚血ポストコンディショニングを慢性的に施すことにより、病理学的心室リモデリングに対するさらなる保護が得られ(これは梗塞サイズに対する効果とは無関係である)、MI後の生存を向上させることを示してきた。得られるこのような用量依存的保護は、酸化ストレス、炎症反応、ならびに、肥大化および線維化シグナル伝達の調節の改善と関連している。
前述の明細書は、当業者が本発明を実施することを可能にするのに十分であると考えられる。実施例は本発明の1つ以上の態様の例示に過ぎないため、本発明の範囲は記載した実施例に限定されるものではない。他の機能的に同等の実施形態も本発明の範囲に入ると考えられる。前述の説明から当業者には、本明細書に図示し記載するものの他に本発明の様々な変更形態が明らかとなるであろう。本発明の限定のそれぞれは、本発明の様々な実施形態を包含することができる。従って、いずれか1つの要素または要素の組み合わせを含む本発明の限定のそれぞれを本発明の各態様に含むことができることが予想される。本発明の適用は、前述した、または図面に示した構成要素の構成および配置の詳細に限定されるものではない。本発明は、他の実施形態、および様々な方法で実施または実行することが可能である。
Claims (27)
- 心筋梗塞後に起こる左室リモデリングを予防する、またはその程度を制限するために用いられるシステムであって、
対象の肢の周囲に配置され、前記肢の血流を閉塞させるのに十分な圧力になるまで膨張可能に構成されたカフと、
前記カフに接続され、作動時に、肢の血流を減少させるように前記肢の周囲で前記カフを膨張させるアクチュエータと、
1又は複数の順次行われる治療サイクルを含む遠隔虚血コンディショニング療法(RIC療法)に従って動作するように前記アクチュエータを制御する制御装置とを備え、
各治療サイクルは、
前記アクチュエータによって、前記カフによって与えられる圧力が前記肢に流れる血流を閉塞する圧力になるまで前記肢の周囲で前記カフを膨張させるための期間であるカフ作動と、
前記アクチュエータによって、前記肢の周囲で前記カフを膨張状態に維持して、前記肢に流れる血流を閉塞するための期間である虚血期間と、
前記アクチュエータによって、前記肢の血流を許容するよう前記カフを緩めるための期間であるカフ解放と、
肢の血流を許容するように、前記カフが少なくとも部分的に弛緩状態で維持される期間である再潅流期間とを含み、
前記RIC療法は、前記心筋梗塞の虚血期間および再潅流期間の後に開始され、その後少なくとも3日間継続される、
システム。 - 前記RIC療法が、前記心筋梗塞の後、1週間以内に開始される、
請求項1に記載のシステム。 - 前記RIC療法が、前記心筋梗塞の後、1ヶ月以内に開始される、
請求項1に記載のシステム。 - 前記RIC療法が、最初の前記RIC療法の後、1日おきに行われる、
請求項1〜3のいずれか1項に記載のシステム。 - 前記RIC療法が、毎日行われる、
請求項1〜3のいずれか1項に記載のシステム。 - 前記RIC療法が、1日につき2回以上、1日以上で行われる、
請求項1〜3のいずれか1項に記載のシステム。 - 1日で前記RIC療法が2回、3回、4回、5回、またはそれ以上の回数で行われる、
請求項1〜3のいずれか1項に記載のシステム。 - 前記RIC療法が、前記心筋梗塞の後、少なくとも28日間行われる、
請求項1〜6のいずれか1項に記載のシステム。 - 前記RIC療法が、前記心筋梗塞の後、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月、またはそれ以上の期間にわたって行われる、
請求項8に記載のシステム。 - 前記RIC療法が、前記対象の余命にわたって行われる、
請求項9に記載のシステム。 - 最初の前記RIC療法が、前記心筋梗塞の12時間以上後に行われる、
請求項1に記載のシステム。 - 前記対象が、バルーン血管形成術もステント留置術も受けていない、
請求項1〜11のいずれか1項に記載のシステム。 - 前記各RIC療法が少なくとも4サイクルの治療サイクルを含み、各サイクルが閉塞と再灌流とを含む、
請求項1〜12のいずれか1項に記載のシステム。 - 前記各RIC療法が、5分間の閉塞と5分間の再灌流とを含む治療サイクルを2サイクル以上含む、
請求項1〜13のいずれか1項に記載のシステム。 - 前記閉塞のための血圧が、収縮期血圧より少なくとも15mmHg高い圧力または200mmHgの圧力である、
請求項13または14に記載のシステム。 - 前記各RIC療法が、一つの部位で行われる、
請求項1〜15のいずれか1項に記載のシステム。 - 前記各RIC療法が上肢で行われる、
請求項1〜16のいずれか1項に記載のシステム。 - 前記対象にはアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤が投与されている、
請求項1〜17のいずれか1項に記載のシステム。 - 前記対象にはアンジオテンシンII受容体遮断薬が投与されている、
請求項1〜17のいずれか1項に記載のシステム。 - 前記対象には抗血小板療法が施されている、
請求項1〜17のいずれか1項に記載のシステム。 - 心筋梗塞後に起こる左室リモデリングを予防する、またはその程度を制限するために用いられるシステムの作動方法であって、
前記システムは、
対象の肢の周囲に配置され、前記肢の血流を閉塞させるのに十分な圧力になるまで膨張可能に構成されたカフと、
前記カフに接続され、作動時に、肢の血流を減少させるように前記肢の周囲で前記カフを膨張させるアクチュエータと、
1又は複数の順次行われる治療サイクルを含む遠隔虚血コンディショニング療法(RIC療法)に従って動作するように前記アクチュエータを制御する制御装置とを備え、
各治療サイクルは、
前記アクチュエータによって、前記カフによって与えられる圧力が前記肢に流れる血流を閉塞する圧力になるまで前記肢の周囲で前記カフを膨張させるための期間であるカフ作動と、
前記アクチュエータによって、前記肢の周囲で前記カフを膨張状態に維持して、前記肢に流れる血流を閉塞するための期間である虚血期間と、
前記アクチュエータによって、前記肢の血流を許容するよう前記カフを緩めるための期間であるカフ解放と、
肢の血流を許容するように、前記カフが少なくとも部分的に弛緩状態で維持される期間である再潅流期間とを含み、
前記制御装置は、前記心筋梗塞の虚血期間および再潅流期間の後に前記RIC療法を開始し、その後少なくとも3日間前記RIC療法を継続するように、前記アクチュエータを制御する、
システムの作動方法。 - 前記制御装置は、前記心筋梗塞の後、1週間以内に前記RIC療法を開始するように、前記アクチュエータを制御する、
請求項21に記載の方法。 - 前記制御装置は、前記心筋梗塞の後、1ヶ月以内に前記RIC療法を開始するように、前記アクチュエータを制御する、
請求項21に記載の方法。 - 前記制御装置は、前記RIC療法を毎日行うように、前記アクチュエータを制御する、
請求項21に記載の方法。 - 前記制御装置は、前記心筋梗塞の後、少なくとも28日間前記RIC療法を行うように、前記アクチュエータを制御する、
請求項21に記載の方法。 - 前記制御装置は、前記心筋梗塞の12時間以上後に最初の前記RIC療法を行うように、前記アクチュエータを制御する、
請求項21に記載の方法。 - 前記制御装置は、前記各RIC療法が、5分間の閉塞と5分間の再灌流とを含む治療サイクルを2サイクル以上含むように、前記アクチュエータを制御する、
請求項21に記載の方法。
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