CN101821223A - 用于制备整合酶抑制剂的方法和中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供可用于制备具有有用的整合酶抑制性质的4-氧代喹诺酮化合物的合成方法和合成用中间体。

Description

用于制备整合酶抑制剂的方法和中间体
发明的优先权
本申请根据35U.S.C.119(e)要求2007年9月11日提交的美国临时专利申请60/971,395的优先权，所述申请被全文并入本文作为参考。
发明背景
国际专利申请公开WO 2004/046115提供了可用作HIV整合酶抑制剂的某些4-氧代喹诺酮化合物。据报道，所述化合物可用作抗HIV药。
国际专利应用公开WO 2005/113508提供了这些4-氧代喹诺酮化合物之一(6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹诺酮-3-甲酸)的某些特定的晶体形式。据报道，所述特定的结晶形式与该化合物的其它物理形式相比具有优异的物理和化学稳定性。
目前需要用于制备在国际专利申请公开WO 2004/046115和国际专利申请公开WO 2005/113508中报导的4-氧代喹诺酮化合物的改进方法。具体地，需要实施更简单或更廉价的新的合成方法，该方法提供了增加的收率、或消除了对毒性或昂贵试剂的使用。
发明内容
本发明提供用于制备在国际专利申请公开WO 2004/046115和在国际专利申请公开WO 2005/113508中报导的4-氧代喹诺酮化合物的新的合成方法和合成用中间体。
因此，在一个实施方案中，本发明提供制备式10的化合物或其药学可接受的盐的方法
Figure GPA00001049676600021
其中制备式4的化合物
或其盐，并将其转化为式10的化合物，特征在于通过用羧基替换溴原子、以及用氢原子替换羟基基团的步骤从式15的化合物制备式4的化合物
Figure GPA00001049676600023
或其盐。
在另一个实施方案中，本发明提供式15的化合物：
Figure GPA00001049676600024
或其盐。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式15的化合物或其盐的方法：
Figure GPA00001049676600031
包括将相应的式14的化合物：
转化为式15的化合物或其盐。
在另一个实施方案中，本发明提供式15a的化合物：
Figure GPA00001049676600033
其可以用作中间体用于制备4-氧代醌化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供式16的化合物：
其可以用作中间体用于制备4-氧代醌化合物。
本发明还提供可用于制备4-氧代醌化合物的本文中公开的其它合成方法和合成用中间体。
发明详述
除非另有说明，使用以下定义：卤素是氟、氯、溴或碘。烷基表示直链和支链基团，但是涉及单独的原子团诸如丙基时仅包含直链的原子团，涉及支链的异构体诸如异丙基时会明确指出。
本领域技术人员应该理解，具有手性中心的化合物可以存在有并且可以分离为光学活性形式和外消旋形式。一些化合物可以表现出多形性。应该理解，本发明包括用于制备本文中所述化合物的任何外消旋的、光学活性的、多晶型的、互变异构的或立体异构的形式、或其混合物的方法，本领域中公知如何制备光学活性形式(例如，通过重结晶技术拆分外消旋形式、通过从光学活性的起始原料进行合成、通过手性合成、或通过使用手性固定相进行色谱分离)。
以下对于原子团、取代基、和范围的特定数值和优选数值仅是示例性的，它们不排除其它限定值或对于该原子团和取代基的限定范围内的其它值。
具体地，C1-C6烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异-丁基、仲丁基、戊基、3-戊基、或己基。
Ra的具体值为甲基。
Rb的具体值为甲基。
Rc的具体值为1-咪唑基。
R的具体值为乙基。
在一个实施方案中，如下制备式4的化合物或其盐：通过将式15的化合物或其盐金属化并用二氧化碳处理，得到式3的化合物：
Figure GPA00001049676600041
或其盐，然后将式3的化合物转化为式4的化合物。
式15的化合物或其盐可以是例如式15a的盐
Figure GPA00001049676600042
在另一个实施方案值，式15的化合物转化为式16的化合物
然后将其金属化并用二氧化碳处理，得到式4的化合物。
应该理解，用羧基替换溴原子的步骤是羧化作用。这个步骤可以方便地通过金属化来实现，例如用异丙基氯化镁或异丙基氯化镁氯化锂络合物处理，随后用二氧化碳处理。
还应该理解，用氢原子替换羟基基团的步骤是脱羟基作用。这个步骤可以通过在三氟乙酸的存在下用三烷基甲硅烷(诸如，三乙基甲硅烷)处理来实现。
在本发明的另一个实施方案中，将式15的化合物或其盐转化为式3的化合物：
Figure GPA00001049676600052
或其盐。例如，可以如下将式15的化合物或其盐转化为式3的化合物或其盐：将式15的化合物或其盐金属化(例如通过用异丙基氯化镁处理)并用二氧化碳处理，得到式3的化合物或其盐。
在本发明的另一个实施方案中，将式3的化合物或其盐转化为式4的化合物：
Figure GPA00001049676600053
或其盐。
在本发明的另一个实施方案中，将式4的化合物转化为式5′的化合物：
Figure GPA00001049676600061
或其盐，其中Rc为离去基团(诸如卤素或1-咪唑基)。可以通过在适合的溶剂(例如甲苯或四氢呋喃)中用适合的试剂(诸如例如，亚硫酰氯、草酰氯、氰尿酰氯或1，1′-羰基二咪唑)处理将化合物4的羧酸官能团转化为活化的基团，例如酰基氯、或酰基咪唑(化合物5′)。可以将任何适合的离去基团Rc结合到分子中，得到的式5′的化合物可以随后转化为式6的化合物。反应可以方便地在四氢呋喃中使用约1当量的1，1′-羰基二咪唑进行。在一个实施方案中，式5′的化合物是式5a的化合物。
式4的化合物可以通过用1，1′-羰基二咪唑处理而转化为式5a的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，可以将式5′的化合物或其盐转化为式6的化合物：
Figure GPA00001049676600063
或其盐，其中R为C1-C6烷基。在一个实施方案中，通过用相应的丙二酸单烷基酯盐处理而将式5′的化合物转化为式6的化合物。丙二酸单烷基酯盐的实例是丙二酸单乙酯钾盐。例如，可以将式5′的化合物与约1-5当量的丙二酸单烷基酯盐和约1-5当量的镁盐合并在适合的溶剂中。方便地，可以将式5′的化合物与约1.7当量的丙二酸单乙酯钾盐和约1.5当量的氯化镁合并。可以向反应添加适合的碱，例如三乙胺或咪唑。反应可以方便地在高温(例如约100±50℃)进行并且通过任何适合技术(例如，通过HPLC)监控反应的完成。在反应完成后，可以使用任何适合的技术(例如，通过色谱法或结晶)分离化合物6。
在本发明的另一个实施方案中，式6的化合物或其盐可以转化为相应的式7的化合物：
Figure GPA00001049676600071
其中Ra和Rb各自独立地为C1-C6烷基；且R为C1-C6烷基。化合物6可以通过用甲酸酯基团供体诸如二甲基甲酰胺二烷基缩醛(例如，二甲基甲酰胺二甲基缩醛)或原甲酸三烷基酯处理而转化为活化的亚烷基类似物，诸如化合物7。反应可以在高温(例如，约100±50℃)进行。这个反应可以通过添加酸催化剂来促进，酸催化剂诸如例如，链烷酸、苯甲酸、磺酸、或无机酸。可以方便地使用约500ppm到1％的乙酸。反应的进行可以通过任何适合的技术(例如，通过HPLC)来监控。可以将化合物7分离，或者可以将其如下所述直接用于制备式8的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，式7的化合物可以转化为相应的式8的化合物：
其中R为C1-C6烷基。可以将化合物7与(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(S-缬氨醇(Valinol)，约1.1当量)合并，得到化合物8。反应的进行可以通过任何适合的技术(例如，通过HPLC)来监控。可以将式8的化合物分离，或者可以将其如下所述直接用于制备式9的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式9的化合物的方法：
Figure GPA00001049676600082
其中R为C1-C6烷基，包括将相应的式8的化合物环化：
Figure GPA00001049676600083
可以通过用甲硅烷基化试剂(例如，N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、N，O-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺或六甲基二硅氮烷)处理将化合物8环化，以得到化合物9。反应可以在极性的非质子溶剂(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或乙腈)中进行。可以添加盐(例如，氯化钾、氯化锂、氯化钠或氯化镁)来加速反应。典型地，添加约0.5当量的盐，诸如氯化钾。如果为了实现合适的反应时间，必要时反应可以在高温(例如，约100±20℃的温度)进行。反应的进行可以通过任何适合的技术(例如，通过HPLC)来监控。在后处理过程中，可以使用酸来水解由甲硅烷基化试剂与化合物8的醇部分反应所形成的任何甲硅烷基醚。典型的酸包括无机酸、磺酸、或链烷酸。可以使用的一种具体的酸是盐酸水溶液。在水解完成后，可以通过任何适合的方法(例如，通过色谱法或结晶)分离化合物9。在上述转化中，甲硅烷基化试剂短暂地保护醇，随后将其除去。这样消除了对单独的保护和脱保护步骤的需要，从而提高转化效率。
在本发明的另一个实施方案中，将式9的化合物转化为式10的化合物：
Figure GPA00001049676600091
可以通过用适合的碱(例如，氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂)进行处理而将化合物9转化为化合物10。例如，可以适当地使用约1.3当量的氢氧化钾。这个反应可以在任何适合的溶剂中进行，诸如例如，四氢呋喃、甲醇、乙醇或异丙醇、或其混合物。溶剂还可以包括水。可以方便地使用异丙醇和水的混合物。反应的进行可以通过任何适合的技术(例如，通过HPLC)来监控。可以通过用酸(例如，盐酸或乙酸)处理来中和最初形成的羧酸盐。例如，可以方便地使用约1.5当量的乙酸。在中和之后，可以使用任何适合的技术(例如，通过色谱法或结晶)分离化合物10。
在本发明的另一个实施方案中，可以通过向包括式10的化合物的溶液中添加晶种而使式10的化合物结晶化。国际专利申请公开WO2005/113508提供了6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹诺酮-3-甲酸的某些特定的结晶形态。国际专利申请公开WO 2005/113508的整个内容被并入本文作为参考(尤其是参见其中的第12-62页)。在其中鉴定的特定的结晶形态为晶形II和晶形III。晶形II具有在通过X射线粉末衍射仪测量的衍射角2θ(°)为6.56、13.20、19.86、20.84、21.22、和25.22处有特征衍射峰的X射线粉末衍射图案。晶形III具有在通过X射线粉末衍射仪测量的衍射角2θ(°)为8.54、14.02、15.68、17.06、17.24、24.16、和25.74处有特征衍射峰的X射线粉末衍射图案。国际专利申请公开WO 2005/113508还描述了如何制备具有约162.1℃外推起始温度的结晶形态的6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(S)-1-羟基甲基-2甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹诺酮-3-甲酸，以及如何制备晶体纯度不小于约70％的晶种。因此，6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹诺酮-3-甲酸的晶种可以任选地如国际专利申请公开WO 2005/113508中所述制备。有利地，以下反应路线I中举例说明的方法提供了可以无需另外的纯化(例如无需事先形成另一种多晶型物诸如晶形II，或无需任何其它形式的事先纯化)而直接进行结晶的晶形III的化合物10的粗混合物，参见以下实施例6。
在本文中鉴定的化合物具有充分的碱性或酸性以形成稳定的酸盐或碱盐的情况中，本发明还提供这种化合物的盐。这种盐可以用作中间体，例如用于纯化这种化合物。有用的盐的实例包括与酸形成的有机酸加成盐，例如，甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、和α-甘油磷酸盐。还可以形成适合的无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、和碳酸盐。
盐可以使用本领域中公知的标准方法得到，例如通过使充分碱性的化合物(诸如胺)与提供阴离子的适合的酸反应。还可以制备例如羧酸的碱金属(例如，钠、钾、或锂)或碱土金属(例如钙或镁)盐。
下面参考以下实施例描述本发明。
可以如以下反应路线1中举例说明的那样制备式10的整合酶抑制剂。
反应路线1
Figure GPA00001049676600111
实施例1：化合物3的制备
Figure GPA00001049676600121
将化合物14(10g)与28mL的THF和9mL的双二甲基氨基乙基醚合并，然后冷却到0℃。添加异丙基氯化镁(22.9mL，2.07M的THF溶液)并使混合物回温到室温过夜。添加另外的异丙基氯化镁(5mL)以改善转化，随后添加3-氯-2-氟苯甲醛(4.4mL)。在环境温度下搅拌2小时之后，添加38.6g的14重量％的异丙基氯化镁-氯化锂复合物的THF溶液。在环境温度下搅拌过夜之后，将CO2气体鼓泡到反应混合物中。在转化完成之后，用2M盐酸将反应淬灭到pH＜3。将各相分离并将有机相用乙酸乙酯提取。合并的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤。将有机相浓缩并通过添加MTBE使产物沉淀。将浆状物过滤并将产物空气干燥，得到化合物3：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.15(brs，1H)，7.81(s，1H)，7.42(t，J＝7.2Hz，1H)，7.26(t，J＝6.8Hz，1H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.09(d，J＝4.7Hz，1H)，5.90(d，J＝4.9Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)。
实施例2：化合物4的制备。
向在冰浴中预冷却的三氟乙酸(33.13g)添加三乙基硅烷(6.83g)。向混合物添加化合物3(10g)，保持温度低于15℃。在搅拌2小时之后，添加MTBE以使产物沉淀。将浆状物过滤并将产物用另外的MTBE洗涤。在干燥之后，分离得到9.12g的化合物4：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.11(br s，1H)，7.47(s，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.14-7.08(m，2H)，6.67(s，1H)，3.87-3.84(m，8H)。
作为选择，化合物4可以如下制备。
向在冰浴中预冷却的三氟乙酸(49.02g)添加三乙基硅烷(7.50g)。向混合物添加化合物3(14.65g)，保持温度低于15℃。在搅拌1小时之后，添加17.63g乙酸钠在147mL甲醇中的溶液。将混合物加热回流3小时，然后冷却到0℃。将浆状物过滤并将产物用另外的甲醇洗涤。在干燥之后，分离得到12.3g的化合物4(89.7％收率)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.11(br s，1H)，7.47(s，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.14-7.08(m，2H)，6.67(s，1H)，3.87-3.84(m，8H)。
实施例3：化合物5a的制备。
在环境温度将咪唑(0.42g)和1，1′-羟基二咪唑(5.49g)在30mL的THF中制成浆状物。一次性添加化合物4(10g)并将混合物在环境温度搅拌，直到通过HPLC检测反应完成。将得到的浆状物过滤并将固体用MTBE洗涤。将固体干燥，得到化合物5a：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.99(s，1H)，7.52(s，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.30(s，1H)，7.12-7.08(m，2H)，7.04(s，1H)，6.81(s，1H)，3.91(s，2H)，3.90(s，3H)，3.79(s，3H)。
实施例4：化合物6a的制备。
在环境温度将咪唑(0.42g)和1，1′-羰基二咪唑(5.49g)在30mL的THF中制成浆状物。一次性添加化合物5a(10g)并将混合物在环境温度搅拌4小时，以形成化合物5a的浆状物。在单独的烧瓶中，将8.91g的丙二酸单乙酯钾盐(potassium monoethyl malonate)在40mL的THF中制成浆状物。添加氯化镁(4.40g)并将得到的浆状物温热到55℃，保持90分钟。将化合物5a的浆状物转移到氯化镁/丙二酸单乙酯钾盐混合物中并在55℃搅拌过夜。然后将混合物冷却到室温并通过滴加80mL的28重量％的H3PO4水溶液淬灭。将各相分开并将有机相依次用NaHSO4、KHCO3和NaCl水溶液洗涤。将有机相浓缩为油状物，然后与乙醇共蒸发。将得到的固体溶解于30mL乙醇和6mL水中。通过冷却使化合物6a结晶化。通过过滤分离固体并将产物用含水乙醇洗涤。在干燥之后，得到化合物6a：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.51(s，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.12-7.10(m，2H)，6.70(s，1H)，4.06(q，J＝7.0Hz，2H)，3.89(s，8H)，3.81(s，2H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)。
作为选择，化合物6a可以如下制备
在环境温度将羰基二咪唑(10.99g)在60mL的THF中制成浆状物。一次性添加化合物4(20g)并将混合物在环境温度搅拌30分钟，以形成化合物5的浆状物。在单独的烧瓶中，将15.72g的丙二酸单乙酯钾盐在100mL的THF中制成浆状物。添加氯化镁(6.45g)并将得到的浆状物温热到55℃，保持5小时。将化合物5的浆状物转移到氯化镁/丙二酸单乙酯钾盐混合物中并在55℃搅拌过夜。然后将混合物冷却到室温并淬灭到120mL的28重量％H3PO4水溶液上。将各相分开并将有机相依次用KHCO3和NaCl水溶液洗涤。将有机相浓缩为油状物，然后与乙醇共蒸发。将得到的固体溶解于100mL乙醇和12mL水中。通过冷却使化合物6a结晶化。通过过滤分离固体并将产物用含水乙醇洗涤。在干燥之后，得到21.74g化合物6a(89％收率)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.51(s，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.12-7.10(m，2H)，6.70(s，1H)，4.06(q，J＝7.0Hz，2H)，3.89(s，8H)，3.81(s，2H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例5：化合物9a的制备。
将化合物6a(20g)与6.6g二甲基甲酰胺二甲基缩醛，66g甲苯和0.08g冰醋酸一起搅拌。将混合物温热到90℃，保持4小时。然后将混合物冷却到环境温度并添加5.8g(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇。将混合物在环境温度搅拌1小时，随后浓缩为浓稠的油状物。添加二甲基甲酰胺(36g)、氯化钾(1.8g)和双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(29.6g)并将混合物温热到90℃保持1小时。将混合物冷却到室温并用200g二氯甲烷稀释。添加稀盐酸(44g，约1N)并将混合物在环境温度搅拌20分钟。将各相分开并将有机相依次用水、碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将溶剂更换为乙腈并将体积调节至160mL。将混合物加热到澄清，轻微冷却，加入晶种并冷却，以使化合物9a结晶化。通过过滤分离产物并用另外的冷乙腈洗涤。真空干燥，得到化合物9a：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.61(s，1H)，7.86(s，1H)，7.45(t，J＝7.4Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.23-7.14(m，2H)，5.10(br s，1H)，4.62(br s，1H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，4.03(s，2H)，3.96(s，3H)，3.92-3.84(m，1H)，3.78-3.75(m，1H)，2.28(br  s，1H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.12(d，J＝6.4Hz，3H)，0.72(d，J＝6.4Hz，3H)。
作为选择，化合物9a可以如下制备。
将化合物6a(50g)与17.5g二甲基甲酰胺二甲基缩醛，90g DMF和0.2g冰醋酸一起搅拌。将混合物温热到65℃，保持3小时。然后将混合物冷却到环境温度并添加14.5g(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇和25g甲苯。将混合物在环境温度搅拌过夜，随后通过蒸馏浓缩。添加氯化钾(4.5g)和双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(80.2g)并将混合物温热到90℃，保持2小时。将混合物冷却到室温并用250g二氯甲烷稀释。添加稀盐酸(110g的～1N)并将混合物在环境温度搅拌30分钟。将各相分开并将有机相依次用水、碳酸氢钠水溶液和水洗涤。通过蒸馏将溶剂更换为乙腈。将混合物加热到澄清，轻微冷却，加入晶种并冷却，以使化合物9a结晶化。通过过滤分离产物并用另外的冷乙腈洗涤。真空干燥，得到48.7g(81％收率)的化合物9a：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.61(s，1H)，7.86(s，1H)，7.45(t，J＝7.4Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.23-7.14(m，2H)，5.10(br s，1H)，4.62(br s，1H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，4.03(s，2H)，3.96(s，3H)，3.92-3.84(m，1H)，3.78-3.75(m，1H)，2.28(br  s，1H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.12(d，J＝6.4Hz，3H)，0.72(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例6：化合物10的制备。
将化合物9a(6.02g)在36mL异丙醇和24mL的水中制成浆状物。添加氢氧化钾水溶液(2.04g的45重量％溶液)并将混合物温热到40℃。在3小时之后，添加1.13g冰醋酸，将混合物用10mg的化合物10引入晶种。将混合物在冰浴中冷却2小时并通过过滤分离固体。滤饼用异丙醇水溶液洗涤并且干燥，得到化合物10：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ15.42(s，1H)，8.87(s，1H)，8.02(s，1H)，7.48-7.45(m，2H)，7.23(t，J＝6.8Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，5.18(brs，1H)，4.86(br s，1H)，4.10(s，2H)，4.02(s，3H)，3.97-3.96(m，1H)，3.79-3.76(m，1H)，2.36(b r  s，1H)，1.14(d，J＝6.3Hz，3H)，0.71(d，J＝6.3Hz，3H)。
作为选择，可以从化合物4制备化合物10，如以下说明性实施例7-9中所述的。
实施例7.式6a的化合物的制备。
Figure GPA00001049676600171
将羰基二咪唑和咪唑与无水四氢呋喃合并。向这个混合物中添加化合物4，以形成化合物5并通过HPLC监控反应。在单独反应器中，将丙二酸单乙酯钾盐与四氢呋喃合并，随后添加无水氯化镁，同时保持温度NMT 30℃。将得到的浆状物温热到50℃并保持至少2小时，随后添加化合物5混合物。通过HPLC监控反应。在化合物5的形成完成之后，将混合物冷却到18-25℃并添加到磷酸水溶液中进行淬灭。有机相用硫酸氢钠水溶液，盐水，碳酸氢钾和盐水溶液洗涤，随后精细过滤(polish filtered)。将溶剂更换为无水乙醇。添加水并将混合物温热以溶解固体，冷却到约40℃，用化合物6a引入晶种并冷却到0-5℃。将产物过滤，用冷的含水乙醇洗涤并且在NMT 40℃干燥，得到化合物6a。
  材料   分子量   重量比   摩尔比
  化合物4   324.73   1.000   1.00
  THF   72.11   7.11
  咪唑   68.08   0.042   0.20
  CDI   162.15   0.55   1.10
  KEM   170.2   0.89   1.70
  MgCl2   95.21   0.44   1.50
  H3PO4(85重量％)   98.00   2.3
  NaHSO4   120.06   0.24
  KHCO3   100.12   0.50
  NaCl   58.44   0.48
  SDA 2B-2EtOH(0.5％庚烷)   46.07   ～10kg
操作：
1.装填0.55kg CDI和0.042kg咪唑到反应器1中。
2.装填2.67kg THF到反应器1中并搅拌，以形成浆状物。
3.分多个部分装填1.00kg化合物4到反应器1中以控制CO2废气。这个添加是吸热的
4.装填0.89kg KEM到反应器2中。
5.装填4.45kg THF到反应器2中并搅拌，以形成浆状物。
6.装填0.44kg MgCl2到反应器2中(可以分多个部分添加以控制放热)。
7.将反应器2的内容物温热到50℃并在该温度下搅拌至少2小时。
8.将反应器1的内容物转移到反应器2中。如果转移非常迅速，则混合物将暂时变得浓稠。
9.将反应器2的内容物在50℃搅拌至少12小时。
10.将浆状物冷却到环境温度。
11.通过将反应混合物转移到7.0kg的28重量％H3PO4水溶液(2.3kg 85重量％H3PO4溶解于4.7kg H2O)上进行淬灭。这个添加是放热的。最终的水层的pH应为1-2。
12.用1.2kg的20重量％NaHSO4水溶液(0.24kg的NaHSO4，溶解于0.96kg H2O中)洗涤有机相(顶层)。最终的水层的pH应为1-2。
13.用1.2kg的20重量％NaC l水溶液(0.24kg的NaCl，溶解于0.96kg H2O中)洗涤有机相(顶层)。
14.用5.0kg的10重量％KHCO3水溶液(0.50kg的KHCO3，溶解于4.5kg H2O中)洗涤有机相(顶层)。最终的水层的pH应为8-10。
15.用1.2kg的20重量％NaCl水溶液(0.24kg的NaCl，溶解于0.96kg H2O中)洗涤有机相(顶层)。最终的水层的pH应为7-9。
16.将有机相浓缩并将溶剂更换为EtOH。
17.调节浓度到～3.5L/kg输入。
18.装填0.6体积的水。
19.温热到70-80℃以形成透明溶液。
20.冷却到40℃并用0.1重量％化合物引入6晶种。
21.缓慢冷却到5℃。
22.保持至少2小时。
23.过滤并用两个1.35kg体积部分的50∶50EtOH∶H2O(1.2kgEtOH与1.5kg H2O合并)洗涤滤饼。
24.在低于50℃干燥滤饼。
实施例8.式9a的化合物的制备。
Figure GPA00001049676600191
Figure GPA00001049676600201
将化合物6a与甲苯，N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和冰醋酸合并，随后温热到100℃。通过HPLC监控反应。在化合物7a的形成完成之后，将混合物冷却到18-25℃，随后添加(S)-(+)-缬氨醇(valinol)。通过HPLC监控反应。在化合物8a的形成完成之后，将混合物浓缩。将残余物与二甲基甲酰胺，氯化钾和N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺合并并温热到100℃。通过HPLC监控反应。在完成之后，将混合物冷却并添加二氯甲烷。添加盐酸水溶液以使化合物9a脱甲硅烷基化。通过TLC监控这个反应。在完成之后，有机相用水、碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将溶剂更换为乙腈并将混合物加热。向混合物引入晶种并冷却，以使化合物9a结晶化。将产物过滤，用冷乙腈洗涤并且在NMT 40℃干燥，得到化合物9a。
  材料   分子量   重量比   摩尔比
  化合物6a   394.82   1.00   1.00
  甲苯   92.14   4.3
  冰醋酸   60.05   0.001   0.007
  N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛   119.16   0.33   1.1
  (S)-(+)-缬氨醇   103.16   0.29   1.1
  DMF   73.10   1.8
  KCl   74.55   0.09   0.5
  材料   分子量   重量比   摩尔比
  N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺   203.43   1.13   2.2
  1N HCl   36.5   2.0
  DCM   84.93   10
  水   18.02   8
  5％NaHCO3水溶液   84.01   4
  CAN   41.05   QS
  化合物9a晶种   475.94   0.005
1.向反应器1装填1.00kg化合物6a。
2.装填0.33kgN，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.1eq)、0.001kg冰醋酸和3.3kg甲苯到反应器1中。
3.将混合物温热到～100℃(注意：在这个操作过程中可能有一些MeOH蒸馏)。
4.在1小时之后，通过HPLC测定反应完成(明显有剩余～2％的化合物6a)1。
5.将反应器1中的混合物冷却到18-25℃。
6.向反应器1装填溶解于1.0kg甲苯中的0.29kg(S)-(+)-缬氨醇(1.1eq)，继续在环境温度搅拌。
7.在1小时之后，通过HPLC测定反应应该完成(＜1％的化合物6a)。
8.将反应器1的内容物浓缩到～2L/kg。
9.装填1.8kgDMF，0.09kg氯化钾(0.5eq，)和1.13kgN，O-双三甲基硅乙酰胺(2.2eq.)到反应器1中。
10.将反应器1中的混合物温热到～100℃。
11.反应应该在～1小时内完成(剩余～5％化合物8a)。
12.将反应器1中的内容物冷却到18-25℃。
13.装填10kg DCM到反应器1中。
14.在～15分钟内向反应器1中装填2.0kg 1N盐酸，保持混合物的温度＜35℃。
15.搅拌混合物至少10分钟以使化合物8a脱甲硅烷基化。通过TLC2监控脱甲硅烷基化的进行。
16.将各相分离。
17.用4.0kg水洗涤有机相。
18.用4.0kg 5％碳酸氢钠水溶液洗涤有机相。
19.用4.0kg水洗涤有机相。
20.通过蒸馏将有机相浓缩到～1.5L/kg化合物6a。
21.通过蒸馏直到形成浆状物将溶剂更换为ACN。调节最终容积到～8L/kg化合物6a。
22.加热混合物到回流，以便再溶解固体。
23.将溶液冷却到75℃并装填化合物9a晶种。
24.在至少2小时内将混合物冷却到0℃，并保持在该温度至少1小时。
25.通过过滤分离化合物9a并用1.6kg的冷ACN洗涤湿的滤饼。
26.将湿的滤饼在＜40℃真空干燥。
说明：
1.剩余的化合物6a的HPLC AN被基线伪像夸大。该步骤的HPLC显示相对于化合物8a仅有2％的化合物6a。实验证明，添加更多的试剂和延长反应时间一般不会进一步降低所观察到的化合物6a的水平。
2.TLC方法：
洗脱溶剂：100％乙酸乙酯，
甲硅烷基化的化合物9a的Rf：0.85；化合物9a的Rf：0.50。
实施例9.式10的化合物的制备。
Figure GPA00001049676600231
化合物9a与异丙醇水溶液合并并温热到30-40℃。添加氢氧化钾水溶液并通过HPLC监控反应。在完成之后，添加冰醋酸并将混合物温热到60-70℃。将溶液热过滤并冷却到55-65℃。为溶液引入晶种(参见国际专利申请公开WO 2005/113508)并冷却到0℃。通过过滤分离产物，用冷异丙醇水溶液洗涤并且在NMT 50℃干燥，得到化合物10。
  材料   分子量   重量比   摩尔比
  化合物9a   475.94   1.00   1.00
  异丙醇   60.10   4.7
  水   18.02   4.0
  45％KOH   56.11   0.34   1.3
  冰醋酸   60.05   0.19   1.50
  化合物10晶种   447.88   0.01
1.装填1.00kg化合物9a到反应器1中。
2.装填4.7kg异丙醇和4.0kg水到反应器1中。
3.装填0.34kg 45％KOH水溶液到反应器1中。
4.将反应器1的混合物温热到30-40℃。
5.在水解完成后，添加0.19kg的冰醋酸。
6.将混合物温热到60-70℃并将溶液精细过滤到反应器2中。
7.将反应器2中的混合物冷却到55-65℃。
8.用化合物10引入晶种(参见国际专利申请公开WO2005/113508)，为在0.28体积的6∶4异丙醇∶水中的浆状物形式。
9.在至少2小时内将混合物冷却到18-25℃并搅拌，以形成浆状物。
10.将混合物冷却到0℃并搅拌至少2小时。
11.通过过滤分离化合物10并用3x1S的冷的异丙醇∶水(6∶4)溶液洗涤滤饼。
12.在＜50℃真空干燥所分离的固体。
实施例10：化合物15的制备
Figure GPA00001049676600241
将双二甲基氨基乙基醚(2.84g)溶解于42mL THF并在冰浴中冷却。顺序地缓慢添加异丙基氯化镁(8.9mL的2M THF溶液)，随后添加化合物14(5g，溶解于5mL THF)。使混合物温热到环境温度并搅拌过夜。随后添加2.1mL的3-氯-2-氟苯甲醛。在搅拌～1小时之后，用2N HCl将混合物淬灭到pH～7。将产物提取到乙酸乙酯中并将有机相用硫酸钠干燥。将溶剂更换为庚烷以使产物沉淀，并添加庚烷∶MTBE(4∶1)的混合物，以形成浆状物。在过滤之后，将固体在甲苯中制成浆状物，过滤并真空干燥，得到化合物15：1H NMR(CD3CN，400MHz)δ7.47(s，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.15(t，J＝7.4Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.21(br s，1H)，3.90(s，3H)，3.87(br s，1H)，3.81(s，3H)。
实施例11：化合物15a的制备
Figure GPA00001049676600251
在环境温度将化合物14(5g)、异丙基氯化镁(8.9mL的2M THF溶液)和THF(56mL)合并，然后温热到50℃，保持～5小时。在冷却到环境温度并搅拌过夜之后，滴加2.1mL的3-氯-2-氟苯甲醛以形成浆状物。在搅拌过夜之后，通过过滤分离固体并用MTBE洗涤，得到化合物15a。
实施例12：化合物16的制备
向在冰浴中预冷却的三氟乙酸(2.3mL)添加三乙基硅烷(1.2mL)。向混合物添加化合物15(1.466g)，保持温度低于5℃。在搅拌之后～2小时，添加冰以淬灭反应。产物用DCM提取并且有机相用NaHCO3水溶液洗涤。有机相用Na2SO4干燥并浓缩到干燥。产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到1.341g的化合物16：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.20(t，J＝7.0Hz，1H)，6.99-6.91(m，3H)，6.46(s，1H)，3.91(s，3H)，3.81(s，5H)。
可以按照与实施例1柱所述类似的方法将式16的化合物羧化，以提供式4的化合物。
实施例13：式3的化合物的可选制备方法
将化合物14与无水四氢呋喃∶二氧杂环己烷(5∶0.9)合并并将混合物在氮气氛下搅拌，直到得到均匀的溶液。将溶液冷却到-3℃并添加含1.3eq.i-PrMgCl·LiCl的四氢呋喃。将反应混合物在0℃搅拌，直到通过HPLC分析确定单格氏试剂(mono-Grignard)的形成完成。然后，添加含1.1eq.3-氯-2-氟苯甲醛的四氢呋喃溶液。将这个混合物在0℃搅拌，直到通过HPLC确定化合物15a的形成完成。然后，添加另外的含i-PrMgCl·LiCl的四氢呋喃溶液(2.5eq.)并将反应混合物温热到约20℃。在第二格氏试剂中间体的转化完成之后，将反应混合物冷却到3℃。在约5℃向反应混合物装填无水CO2(g)。调节反应混合物到约20℃。在通过HPLC测定羧化反应完成之后，将反应混合物冷却到约10℃并装填水以淬灭反应，随后添加浓盐酸，以调节pH到不高于3。然后将反应混合物温热到约20℃。将各相分离。将有机相的溶剂更换为异丙醇和水的混合物并将得到的浆状物冷却到约0℃。通过过滤分离产物，用异丙醇和水的混合物洗涤并且在约40℃干燥，得到化合物3。
实施例14：式4的化合物的可选制备方法
向反应器装填三氟乙酸(10eq.)并冷却到0℃。添加三乙基硅烷(1.5eq.)，保持温度＜15℃并将混合物充分搅拌。分多个部分向充分搅拌的混合物添加化合物3，保持温度＜15℃。在通过HPLC测定反应完成之后，通过添加含5eq.乙酸钠的甲醇(13体积)溶液使化合物4沉淀，保持温度不高于45℃。将浆状物加热到回流并搅拌2-3小时。将浆状物冷却到约0℃，然后在该温度搅拌2-3小时。通过过滤分离产物，用甲醇洗涤并且在约40℃干燥，得到化合物4。
实施例15：式9a的化合物的可选制备方法
将化合物6a与二甲基甲酰胺(1.9vol.)、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.1eq.)和冰醋酸(0.026eq.)合并，随后温热到约65℃。通过HPLC监控反应。在反应完成之后，将混合物冷却到约22℃，随后添加(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(1.1eq.)和甲苯(1.2体积)。通过HPLC监控反应。在反应完成之后，将混合物浓缩。将残余物与氯化钾(0.5eq)和N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(2.5eq.)合并并温热到约100℃。通过HPLC监控反应。在反应完成之后，将混合物冷却并添加二氯甲烷(6vol.)。添加盐酸水溶液以使产物脱甲硅烷基化。通过TLC监控这个反应。在反应完成之后，有机相用水、碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将溶剂更换为乙腈并将混合物加热，以形成溶液。向混合物引入晶种并冷却以使化合物9a结晶化。将产物过滤，用冷乙腈洗涤并且在NMT 40℃干燥，得到化合物9a。
所有的出版物、专利、和专利文件都被并入本文作为参考，如同分别被并入作为参考一样。已经参考各种具体的和优选的实施方案和技术对本发明进行了描述。然而，应该理解，可以进行许多改变和改进而仍在本发明的主旨和范围内。

Claims (27)

1.制备式10的化合物或其盐的方法
其中制备式4的化合物
或其盐并转化为式10的化合物，其特征在于，通过用羧基替代溴原子和用氢原子替代羟基基团的步骤，由式15的化合物或其盐
Figure FPA00001049676500013
制备式4的化合物。
2.权利要求1的方法，其中如下制备式4的化合物或其盐：将式15的化合物或其盐金属化并用二氧化碳处理，提供式3的化合物：
Figure FPA00001049676500014
或其盐，并且转化式3的化合物，提供式4的化合物。
3.权利要求2的方法，其中式15的化合物或其盐是式15a的盐
Figure FPA00001049676500021
4.权利要求1的方法，其中将式15的化合物转化为式16的化合物
Figure FPA00001049676500022
然后将式16的化合物金属化并用二氧化碳处理，得到式4的化合物。
5.化合物，其选自式15的化合物：
Figure FPA00001049676500023
或其盐和式16的化合物
6.权利要求5的化合物，为式15a的盐
Figure FPA00001049676500031
7.用于制备式15的化合物或其盐的方法：
Figure FPA00001049676500032
包括将相应的式14的化合物：
Figure FPA00001049676500033
转化为式15的化合物或其盐。
8.权利要求7的方法，其中如下将式14的化合物转化为式15的化合物或其盐：将式14的化合物金属化并用3-氯-2-氟苯甲醛处理，提供式15的化合物或其盐。
9.权利要求8的方法，另外包括将式15的化合物或其盐转化为式3的化合物：
或其盐。
10.权利要求9的方法，其中如下将式15的化合物转化为式3的化合物：将式15的化合物金属化并用二氧化碳处理，提供式3的化合物。
11.权利要求10的方法，另外包括将式3的化合物或其盐转化为式4的化合物：
Figure FPA00001049676500042
或其盐。
12.权利要求11的方法，另外包括将式4的化合物或其盐转化为式5′的化合物：
Figure FPA00001049676500043
或其盐，其中Rc为离去基团。
13.权利要求12的方法，其中Rc为卤素或1-咪唑基。v14.权利要求13的方法，其中式5′的化合物为式5a的化合物：
Figure FPA00001049676500051
15.权利要求14的方法，其中通过用1，1′-羰基二咪唑处理将式4的化合物转化为式5a的化合物。
16.权利要求15的方法，另外包括将式5′的化合物或其盐转化为式6的化合物：
Figure FPA00001049676500052
或其盐，其中R为C1-C6烷基。
17.权利要求16的方法，其中通过用相应的丙二酸单烷基酯盐处理将式5′的化合物转化为式6的化合物。
18.权利要求16的方法，其中R为乙基。
19.权利要求18的方法，其中通过用丙二酸单乙酯钾盐处理将式5′的化合物转化为式6的化合物。
20.权利要求16的方法，另外包括将式6的化合物或其盐转化为式7的化合物：
Figure FPA00001049676500061
其中Ra和Rb各自独立地为C1-C6烷基。
21.权利要求20的方法，其中通过用N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛处理将式6的化合物转化为式7的化合物。
22.权利要求21的方法，其中用N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的处理是在乙酸的存在下在约100±50℃的温度下进行的。
23.权利要求20的方法，另外包括将式7的化合物转化为式8的化合物：
24.权利要求23的方法，其中通过用(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇处理将式7的化合物转化为式8的化合物。
25.权利要求23的方法，另外包括将式8的化合物转化为式9的化合物：
Figure FPA00001049676500071
26.权利要求25的方法，其中通过用氯化钾和N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺处理将式8的化合物转化为式9的化合物。
27.权利要求25的方法，另外包括将式9的化合物转化为式10的化合物：
Figure FPA00001049676500072
28.权利要求27的方法，其中通过用碱处理将式9的化合物转化为式10的化合物。
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