CN104844526A - 一种4,6-嘧啶二胺类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域,具体涉及一种4,6-嘧啶二胺类化合物及其制备方法和应用,所述4,6-嘧啶二胺类化合物为N4,N6-(2,5-二烷氧基苯基)-嘧啶二胺类化合物或N4-(2,5-二烷氧基苯基)-N6-(3-烷氧基苯基)-嘧啶二胺类化合物,具体的所述烷氧基可为C1~C4的烷烃基。本发明的一种4,6-嘧啶二胺类化合物,可用于广谱性抑制EGFR激酶活性,对抗EGFR表达的肿瘤细胞的活性。所述的EGFR激酶是野生型或耐药突变的EGFR激酶,为新药物筛选提供了基础。并且本发明的提供4,6-嘧啶二胺类化合物的合成方法,其合成工艺简单,有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域,具体涉及一种4,6-嘧啶二胺类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病,其特点是细胞或变异细胞异常增殖。目前人类因恶性肿瘤引起的死亡占所有疾病死亡率的第二位,仅次于心脑血管疾病。由于现有抗肿瘤药物存在毒性大、易产生耐药性等缺点,所以研制靶向性抗肿瘤药物一直是全球药业公司和各国政府重点关注和发展的领域。
表皮生长因子受体(EGFR)是一种受体酪氨酸激酶,能激活并诱导癌细胞增殖、存活和迁移的信号路径,从而导致各种表皮癌(如皮肤癌、乳腺癌、卵巢癌以及和非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、肠癌、膀胱癌)的发生。EGFR是一种催化性的跨膜受体蛋白,在细胞膜内侧有一个催化区域,细胞膜外侧有一个配体结合区域。当配体也就是表皮生长因子结合到结合区域时EGFR被激活,而与配体竞争结合位点或直接干扰EGFR的催化位点可抑制EGFR的活性。自从1994年Fry等发现4-苯胺基喹唑啉(PD153035)作为EGFR酪氨酸激酶的特异性抑制剂以来,喹唑啉类化合物成为抗癌药物研制的热点之一,已发展出第一代及第二代的靶标药物。第一代EGFR可逆抑制剂吉非替尼ZD1839(Iressa)和埃罗替尼OSI-774(Tarceva)等因其良好的抗癌活性已经商品化。然而,它们对癌细胞生长仅产生抑制效果,无法有效地灭杀癌细胞,且长期使用会导致肿瘤的耐药,因此它们在临床上的效果受到限制,这就促使了新一代EGFR不可逆抑制剂的研发。而且,研究表明在获得性耐药患者的EGFR上检测到了继发性突变T790M、L858R、d746-750等。
目前,EGFR抑制剂的构效关系还不明朗,有的结构差别很小的化合物,其针对EGFR抑制的效果却有很大差别。能否发明出一种化合物可针对EGFR激酶产生抑制效果并能够对抗EGFR高表达的肿瘤细胞的活性,成为本领域技术人员亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的之一是为解决EGFR抑制剂的构效关系不明朗,有的结构差别很小的化合物,其针对EGFR抑制的效果却有很大差别,不能够实现有效抑制EGFR激酶以及抗EGFR高表达的肿瘤细胞活性的问题。本发明为了解决上述技术问题,提供一种4,6-嘧啶二胺类化合物及其制备方法和应用,本发明经过大量的实验,设计出了并合成了两种具有良好抗EGFR活性的含烷氧基基团的4,6-二苯基氨基嘧啶类化合物,其具有优良的EGFRWT抑制效果,并对突变型EFGRL858R、EGFRd746-750激酶具有很好的抑制活性以及较好的对抗EGFR高表达的肿瘤细胞的活性。
为了达到上述技术效果,本发明的技术方案包括:
一种4,6-嘧啶二胺类化合物,具有以下通式(I)或(II)的结构:
式(I)和式(II)中的R1、R2、R3、R4分别为C1~C4的烷烃基。
所述R1、R2、R3、R4为甲基。
一种制备4,6-嘧啶二胺类化合物的方法,包括以下步骤:
制备具有所述通式(I)的结构的化合物的方法包括以下步骤:
步骤一:制备中间产物:取4,6-二氯嘧啶1g放入反应瓶中并加入乙醇30mL,KI适量,超声溶解,磁力搅拌,80℃加热回流,取2,5-二烷氧基苯胺1.275g置于另一圆底烧瓶中,并加入10mL乙醇溶解,以每5分钟5滴滴加入4,6-二氯嘧啶溶液中,滴完后继续回流1-2小时,抽滤,重结晶得中间产物6-氯-N-(2,5-二烷氧基苯基)-嘧啶-4-胺;
步骤二:制备具有所述通式(I)的结构的化合物粗品:中间产物6-氯-N-(2,5-二烷氧基苯基)-嘧啶-4-胺100mg放入烧瓶中,并加入3-甲氧基苯胺120mg与30mg对甲基苯磺酸溶于30mL乙醇中,搅拌、80℃加热回流6小时,取反应液进行TLC跑板,紫外荧光下观察反应完全,冷却,抽滤,重结晶得具有所述通式(I)的结构的化合物粗品;
步骤三:提纯:加入饱和NaHCO3,搅拌1小时,抽滤,过层析柱得所述通式(I)的结构的化合物;
制备具有所述通式(II)的结构的化合物的方法包括以下步骤:
步骤一:制备具有所述通式(II)的结构的化合物粗品:取4,6-二氯嘧啶1g放入反应瓶中并加入乙醇30mL,0.5mol对甲基苯磺酸,超声溶解,放入磁石,搅拌、80℃加热回流,取2,5-二烷氧基苯胺2mol的胺溶解,磁力搅拌,80℃加热回流6小时,取反应液进行TLC跑板,紫外荧光下观察反应完全,抽滤,重结晶得具有所述通式(II)的结构的化合物粗品。
步骤二:提纯:向所述步骤一制备出具有所述通式(II)的结构的化合物粗品中加入饱和NaHCO3,搅拌1小时,抽滤,过层析柱得到具有所述通式(II)的结构的化合物;
其中,所述2,5-二烷氧基苯胺中的烷氧基为C1~C4的烷烃基,所述6-氯-N-(2,5-二烷氧基苯基)-嘧啶-4-胺中的烷氧基为C1~C4的烷烃基。
所述的4,6-嘧啶二胺类化合物,可用于广谱性抑制EGFR激酶活性,对抗EGFR表达的肿瘤细胞的活性。所述的EGFR激酶是野生型或耐药突变的EGFR激酶。
一种药物组合物,包含上述的4,6-嘧啶二胺类化合物或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的辅料。
所述药物组合物的剂型可为胶囊、片剂、口服液、注射剂、粉剂、膏剂或外用药液中的任一种。
所述药物组合物可用于治疗肺癌、乳腺癌、肠癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食道癌、胃癌中的任一种。
本发明的有益效果包括:
(1)本发明的一种4,6-嘧啶二胺类化合物及其制备方法和应用,经过大量的实验,设计出了并合成了两种具有良好抗EGFR活性的含烷氧基基团的4,6-二苯基氨基嘧啶类化合物,其具有优良的EGFRWT抑制效果,并对突变型EFGRL858R、EGFRd746-750激酶具有很好的抑制活性以及较好的对抗EGFR高表达的肿瘤细胞的活性,为新药物筛选提供了基础。
(2)本发明的提供4,6-嘧啶二胺类化合物的合成方法,并且其合成工艺简单,有利于工业化生产。
(3)本发明的4,6-嘧啶二胺类化合物及其药学上可接受的同药用辅料组合制备成药物组合物,可广泛应用于医药领域,可用于治疗肺癌、乳腺癌、肠癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食道癌、胃癌。
具体实施方式
下文将详细描述本发明具体实施例。应当注意的是,下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的,它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。
一种4,6-嘧啶二胺类化合物,具有以下通式(I)或(II)的结构:
式(I)和式(II)中的R1、R2、R3、R4分别为C1~C4的烷烃基。
优选地,所述R1、R2、R3、R4为甲基,即4,6-嘧啶二胺类化合物为N4-(2,5-二甲氧基苯基)-N6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶二胺或N4,N6-(2,5-二甲氧基苯基)-嘧啶二胺。
一种药物组合物,含有4,6-嘧啶二胺类化合物或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的辅料。该药物组合物剂型可为胶囊、片剂、口服液、注射剂、粉剂、膏剂或外用药液中的任一种,可用于治疗肺癌、乳腺癌、肠癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食道癌、胃癌中的任一种
实施例1制备N4-(2,5-二甲氧基苯基)-N6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶二胺
取4,6-二氯嘧啶1g放入反应瓶中并加入乙醇30mL,KI适量,超声溶解,磁力搅拌,80℃加热回流,取2,5-二甲氧基苯胺1.275g置于另一圆底烧瓶中,并加入10mL乙醇溶解。以每5分钟5滴滴加入4,6-二氯嘧啶溶液中,滴完后继续回流1-2小时,抽滤,重结晶得6-氯-N-(2,5-二甲氧基苯基)-嘧啶-4-胺。计算产率78-82%。
取6-氯-N-(2,5-二甲氧基苯基)-嘧啶-4-胺100mg放入烧瓶中,并加入3-甲氧基苯胺120mg与30mg对甲基苯磺酸溶于30mL乙醇中,搅拌、80℃加热回流6小时,取反应液进行TLC跑板,紫外荧光下观察反应完全。冷却,抽滤,重结晶得N4-(2,5-二甲氧基苯基)-N6-(3-甲氧基苯基)-嘧啶二胺粗品。加入饱和NaHCO3,搅拌1小时,抽滤,过层析柱得精品。计算产率70-75%。
熔点:182℃。核磁数据(d6-DMSO):3.738(s,3H,-OCH3),6.204(s,2H,N6-2’-PhH),6.551-6.597(m,2H,N4-5’-PhH),6.931-6.946(m,2H,N4-3’-PhH),7.104-7.117(m,2H,N6-4’-PhH),7.190-7.231(m,2H,N6-5’-PhH),7.505-7.514(m,1H,N4-6’-PhH+N6-6’-PhH),8.332(s,1H,5-pyrimidineH),9.223(s,1H,2-pyrimidineH),9.335(s,1H,-NH).分子质量(ESI-MS):371[M+H]+.
实施例2制备N4,N6-(2,5-二甲氧基苯基)-嘧啶二胺
取4,6-二氯嘧啶1g放入反应瓶中并加入乙醇30mL,0.5mol对甲基苯磺酸,超声溶解,放入磁石,搅拌、80℃加热回流,取2mol 2,5-二甲氧基苯胺溶解,磁力搅拌,80℃加热回流6小时。取反应液进行TLC跑板,紫外荧光下观察反应完全。抽滤,重结晶得N4,N6-(2,5-二甲氧基苯基)-嘧啶二胺粗品。加入饱和NaHCO3,搅拌1小时,抽滤,过层析柱得精品。计算产率75%-82%。
熔点:187℃。核磁数据(d6-DMSO):3.669(s,6H,5’-Ph-OCH3×2),3.752(s,6H,2’-Ph-OCH3×2),6.257(s,1H,-NH),6.551-6.597(m,2H,5’-PhH),6.931-6.946(m,2H,3’-PhH),7.472-7.477(m,2H,6’-PhH),8.195(m,3H,-pyrimidineH+-NH).分子质量(ESI-MS):383[M+H]+.
实施例3本发明的化合物对不同的EGFR激酶的抑制活性测试
实验采用方法为Caliper Mobility Shift Assay,该方法是以微流体芯片技术的迁移检测技术为核心的检测平台。实验步骤:配置1x激酶反应缓冲液(50mM HEPES,pH7.5;0.0015%Brij-35;10mM MgCl2,10mM MnCl2;2Mm DTT)和激酶反应终止液(100mM HEPES,pH7.5;0.015%Brij-35;0.2%Coating Reagent#3;50mM EDTA);在5μl的5x浓度的化合物溶液中(用DMSO溶液,用水稀释10倍)加入10μl的2.5x底物肽溶液(在1x激酶反应缓冲液中加激酶),室温孵育10min后再加入10μl的2.5x底物肽溶液(在1x激酶反应缓冲液中加FAM标记肽和ATP),在28℃下反应特定的时间后加入25μl激酶反应终止液。在Caliper上测试收集数据,对激酶活性的抑制率=[(max-conversion)/(max-min)]×100。“max”为未加化合物的DMSO对照,“min”为低对照。测定IC50时每种样品设4个稀释度各2个复孔,3次重复。
通过上述方法分别在10μM、3.333μM、1.111μM、0.37μM、0.123μM、0.041μM、0.014μM、0.005μM、0.002μM、0.001μM等10个浓度下测定实施例1和实施例2对EGFRWT、EGFRT790M/L858R、EGFRL858R、EGFRd746-750激酶的活性,并计算其IC50值,IC50结果见表1。
表1 本发明的化合物对不同的EGFR激酶的抑制活性
IC50是指在凋亡方面,可以理解为一定浓度的某种药物诱导肿瘤细胞凋亡50%,该浓度称为50%抑制浓度,即凋亡细胞与全部细胞数之比等于50%时所对应的浓度,IC50值可以用来衡量药物诱导凋亡的能力,即诱导能力越强,该数值越低。
由表1数据可知,实施例1和实施例2的化合物对EGFRWT型及其突变型EFGRL858R、EGFRd746-750激酶具有较强的抑制活性。对激酶EGFRT790M/L858R、FGFR1及KDR几乎无抑制活性。
实施例4测定本发明化合物对不同肿瘤细胞株的IC50值
实验采用CTG法,测试本发明化合物对不同肿瘤细胞株的IC50值。选用EGFR高表达的表皮鳞癌细胞A431、人肺腺癌细胞NCI-H1975、人肺癌细胞PC-9细胞等进行增殖抑制活性实验。IC50值结果见表2。
表2 本发明化合物对不同肿瘤细胞株的IC50值
IC50是指在凋亡方面,可以理解为一定浓度的某种药物诱导肿瘤细胞凋亡50%,该浓度称为50%抑制浓度,即凋亡细胞与全部细胞数之比等于50%时所对应的浓度,IC50值可以用来衡量药物诱导凋亡的能力,即诱导能力越强,该数值越低。
由表2数据可知,实施例1和实施例2的化合物对EGFR高表达的表皮鳞癌细胞A431、人肺腺癌细胞NCI-H1975、人肺癌细胞PC-9细胞均具有较高的抑制活性。
综上所述,本发明的4,6-嘧啶二胺类化合物,可用于广谱性抑制EGFR激酶活性,对抗EGFR表达的肿瘤细胞的活性。所述的EGFR激酶是野生型或耐药突变的EGFR激酶,为新药物筛选提供了基础。并且本发明的提供4,6-嘧啶二胺类化合物的合成方法,其合成工艺简单,有利于工业化生产。
上述详细说明是针对发明的可行实施例的具体说明,该实施例并非用以限制本发明的专利范围,凡未脱离本发明的等效实施或变更,均应当包含于本发明的专利范围内。
另外,本领域技术人员还可在本发明权利要求公开的范围和精神内做其它形式和细节上的各种修改、添加和替换。当然,这些依据本发明精神所做的各种修改、添加和替换等变化,都应包含在本发明所要求保护的范围之内。
Claims (8)
1.一种4,6-嘧啶二胺类化合物,其特征在于,具有以下通式(I)或(II)的结构:
式(I)和式(II)中的R1、R2、R3、R4分别为C1~C4的烷烃基。
2.根据权利要求1所述的一种4,6-嘧啶二胺类化合物,其特征在于,所述R1、R2、R3、R4为甲基。
3.一种制备权利要求1或2任一项所述的4,6-嘧啶二胺类化合物的方法,其特征在于:
制备具有所述通式(I)的结构的化合物的方法包括以下步骤:
步骤一:制备中间产物:取1g 4,6-二氯嘧啶放入反应瓶中并加入30mL乙醇、碘化钾,超声溶解,磁力搅拌,80℃加热回流,取2,5-二烷氧基苯胺1.275g置于另一圆底烧瓶中,并加入10mL乙醇溶解,以每5分钟5滴滴加入4,6-二氯嘧啶溶液中,滴完后继续回流1~2小时,抽滤,重结晶得中间产物6-氯-N-(2,5-二烷氧基苯基)-嘧啶-4-胺;
步骤二:制备具有所述通式(I)的结构的化合物粗品:取中间产物6-氯-N-(2,5-二烷氧基苯基)-嘧啶-4-胺100mg放入烧瓶中,并加入3-甲氧基苯胺120mg与30mg对甲基苯磺酸溶于30mL乙醇中,搅拌、80℃加热回流6小时,取反应液进行TLC跑板,紫外荧光下观察反应完全后,冷却,抽滤,重结晶得具有所述通式(I)的结构的化合物粗品;
步骤三:提纯:加入饱和NaHCO3,搅拌1小时,抽滤,过层析柱得所述通式(I)的结构的化合物;
制备具有所述通式(II)的结构的化合物的方法包括以下步骤:
步骤一:制备具有所述通式(II)的结构的化合物粗品:取1g4,6-二氯嘧啶放入反应瓶中并加入30mL乙醇,0.5mol对甲基苯磺酸,超声溶解,放入磁石,搅拌、80℃加热回流,取2mol 2,5-二烷氧基苯胺溶解,磁力搅拌,80℃加热回流6小时,取反应液进行TLC跑板,紫外荧光下观察反应完全,抽滤,重结晶得具有所述通式(II)的结构的化合物粗品。
步骤二:提纯:向所述步骤一制备出具有所述通式(II)的结构的化合物粗品中加入饱和NaHCO3,搅拌1小时,抽滤,过层析柱得到具有所述通式(II)的结构的化合物;
其中,所述2,5-二烷氧基苯胺中的烷氧基为C1~C4的烷烃基,所述6-氯-N-(2,5-二烷氧基苯基)-嘧啶-4-胺中的烷氧基为C1~C4的烷烃基。
4.权利要求1或2任一项所述的4,6-嘧啶二胺类化合物的应用,其特征在于,可用于广谱性抑制EGFR激酶活性,对抗EGFR表达的肿瘤细胞的活性。
5.根据权利要求4所述的4,6-嘧啶二胺类化合物的应用,其特征在于,所述的EGFR激酶是野生型或耐药突变的EGFR激酶。
6.一种药物组合物,其特征在于,包含权利要求1或权利要求2任一项所述的4,6-嘧啶二胺类化合物或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的辅料。
7.根据权利要求6所述的药物组合物,其特征在于,其剂型可为胶囊、片剂、口服液、注射剂、粉剂、膏剂或外用药液中的任一种。
8.权利要求6或7任一项所述的药物组合物的应用,其特征在于,所述药物组合物可用于治疗肺癌、乳腺癌、肠癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食道癌、胃癌中的任一种。
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Country Status (1)
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---|---|
CN (1) | CN104844526B (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111777592A (zh) * | 2020-06-22 | 2020-10-16 | 温州医科大学 | 一种n4-(2,5-二甲氧基苯基)-嘧啶二胺类靶向ddr1抑制剂及其制备和应用 |
CN111793035A (zh) * | 2020-06-22 | 2020-10-20 | 温州医科大学 | 一种n4-(3-甲氧基苯基)-嘧啶二胺类靶向ddr1抑制剂及其制备和应用 |
CN115160235A (zh) * | 2022-08-10 | 2022-10-11 | 宜宾学院 | 一种2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮类化合物及其超声合成方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995015952A1 (en) * | 1993-12-09 | 1995-06-15 | Zeneca Limited | 4,6-dianilino-pyrimidine derivatives, their preparation and their use as tyrosine kinase inhibitors |
CN102791131A (zh) * | 2010-01-13 | 2012-11-21 | 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 | 化合物和方法 |
CN103483273A (zh) * | 2013-09-12 | 2014-01-01 | 浙江工业大学 | 6-甲基-5-氟-2,4-嘧啶二胺类化合物及其制备与应用 |
WO2014183300A1 (en) * | 2013-05-17 | 2014-11-20 | Suzhou Vivotide Biotechnologies Co., Ltd. | Vegfr tyrosine kinase inhibitors |
-
2015
- 2015-04-16 CN CN201510179620.0A patent/CN104844526B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995015952A1 (en) * | 1993-12-09 | 1995-06-15 | Zeneca Limited | 4,6-dianilino-pyrimidine derivatives, their preparation and their use as tyrosine kinase inhibitors |
CN102791131A (zh) * | 2010-01-13 | 2012-11-21 | 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 | 化合物和方法 |
WO2014183300A1 (en) * | 2013-05-17 | 2014-11-20 | Suzhou Vivotide Biotechnologies Co., Ltd. | Vegfr tyrosine kinase inhibitors |
CN103483273A (zh) * | 2013-09-12 | 2014-01-01 | 浙江工业大学 | 6-甲基-5-氟-2,4-嘧啶二胺类化合物及其制备与应用 |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111777592A (zh) * | 2020-06-22 | 2020-10-16 | 温州医科大学 | 一种n4-(2,5-二甲氧基苯基)-嘧啶二胺类靶向ddr1抑制剂及其制备和应用 |
CN111793035A (zh) * | 2020-06-22 | 2020-10-20 | 温州医科大学 | 一种n4-(3-甲氧基苯基)-嘧啶二胺类靶向ddr1抑制剂及其制备和应用 |
CN111777592B (zh) * | 2020-06-22 | 2021-06-18 | 温州医科大学 | 一种n4-(2,5-二甲氧基苯基)-嘧啶二胺类靶向ddr1抑制剂及其制备和应用 |
CN111793035B (zh) * | 2020-06-22 | 2021-06-18 | 温州医科大学 | 一种n4-(3-甲氧基苯基)-嘧啶二胺类靶向ddr1抑制剂及其制备和应用 |
CN115160235A (zh) * | 2022-08-10 | 2022-10-11 | 宜宾学院 | 一种2,3-二氢喹唑啉-4(1h)-酮类化合物及其超声合成方法 |
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