CN102711474B - 喹唑啉化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开下式化合物：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如说明书所定义，以及其制备和使用方法。

Description

喹唑啉化合物
发明领域
本发明涉及抑制TNNI3K的化合物以及其制备和使用方法。具体地，本发明涉及作为TNNI3K抑制剂的喹唑啉。
发明背景
心脏的肌钙蛋白I-相互作用激酶(TNNI3K)，也称为CARK(用于心脏锚蛋白复制激酶)，为对心脏组织显示高度选择性表达的蛋白激酶，并且已经显示出与肌原纤维节(包括肌钙蛋白I)的成分相互作用(Zhao，Y.等人，J. Mol.MeD.，2003，81，297-304；Feng，Y.等人，Gen.Physiol.Biophys.，2007，26，104-109；Wang，H.等人，J. Cell.Mol. Med.，2008，12，304-315)。尽管TNNI3K的底物至今尚未鉴定，但是最近报道指出该蛋白确实在压力诱导的心肌细胞肥大和收缩功能障碍中起作用(Wheeler，F.C.等人，Mamm.Genome，2005，16，414-423；Wang，X.等人“TNNI3K，a cardiac-specific kinase，promotes cardiachypertrophy in vivo”，Poster presentation at the 2006Scientific Sessions of theAmerican Heart Association，Chicago，IL，Wheeler，F.C.等人，PLos Genet，2009，5(9)，e1000647；和Pu，W.T.，PLos Genet，2009，5(9)，e1000643)。抑制TNNI3K的激酶活性可能干扰这些信号传导途径，并且能够缓和和/或逆转进展性恶化的心力衰竭患者中所见的心脏肥大。
在机械、神经激素和遗传刺激的响应中，心脏将出现肥大，或肌肉生长和重塑，以便维持充分的心脏输出量，以满足组织氧气需求。虽然这些结构变化在开始时被视为代偿，但是持续的肥大性信号的失调可能导致心力衰竭，即心脏不再充分起泵的作用的病理生理学状态(Mudd，J.O.和Kass，D.A.，Nature，2008，451，919-928)。预防或逆转病理性心脏肥大具有延缓或防止充血性心力衰竭出现的潜力(McKinsey，T.A.和Kass，D.A.，Nat.Rev.DrugDiscov.，2007，6，617-635；Kaye，D.M.和Krum，H.，Nat.Rev.Drug Discov.，2007，6，127-139)。
心力衰竭在大部分患者中导致生活质量降低和过早死亡，且其特征在于心脏功能受损，或者由于泵功能降低(心脏收缩功能障碍)或者由于灌注降低(心脏舒张功能障碍)。充血性心力衰竭(CHF)的特征在于左心室功能受损，外周和肺血管阻力增加以及运动耐量降低和呼吸困难。心力衰竭的流行预期在老龄化人群中增加，促进了新的和改进的治疗心力衰竭方法的需要。
发明概述
本发明涉及新的喹唑啉。具体地，本发明涉及式I化合物，或其盐，尤其药学上可接受的盐：
其中：
R1为(C1-C4)烷基；
R2为H或卤素；
R3为H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、羟基、羟基(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)环烷基氧基、(C1-C8)卤代烷氧基、(C1-C8)烷基硫基-、(C1-C8)卤代烷基硫基-、(C3-C8)环烷基硫基-、(C1-C8)烷基磺酰基、(C1-C8)卤代烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基磺酰基、苯基、5-元杂芳基或-N(Ra)(Rb)，
其中所述苯基或杂芳基任选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、羟基(C1-C4)烷基-或-N(Ra)(Rb)取代一次至三次；
各Ra独立地为(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)氨基、-CO2H、-CO2(C 1-C6)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C6)烷基或-CON((C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)取代一次至三次，且
Rb为(C1-C4)烷基；
或Ra和Rb连同它们所连接的氮原子一起形成5-元或6-元杂环，其任选地包含一个选自氮、氧和硫的其它杂原子，其中所述环任选独立地被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-、氧代、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基取代一次或两次；
R4为H；
R5、R6和R7各自独立地为H、卤素、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羟基或ORc；且
各Rc独立地为(C1-C8)烷基或5-6元杂环烷基，其中所述(C1-C8)烷基任选独立地被卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或-N(Ra)(Rb)取代一次至三次；
或R6和R7一起代表-O(C1-C2)烷基O-。
本发明化合物为TNNI3K的抑制剂，可用于治疗心脏疾病和病症，尤其心力衰竭。因此，本发明还涉及包括本发明的化合物的药物组合物。本发明还涉及抑制TNNI3K的方法以及使用本发明的化合物或包括本发明的化合物的药物组合物治疗病症的方法。
发明详述
本文所用术语“烷基”表示饱和的、直链或支链烃基，其可为未被取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。示例性烷基包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基。术语“C1-C4”是指包含1至4个碳原子的烷基。
当术语“烷基”与其它取代基结合使用时，例如“卤代烷基”或“羟基烷基”或“芳烷基”，术语“烷基”包括二价的直链或支链烃基团。例如，“芳烷基”是指基团：-烷基芳基，其中所述烷基部分为二价的直链或支链的碳基(carbonradical)且所述芳基部分如本文定义，且由苄基(-CH2-苯基)中存在的键合排列所表示。
本文所用术语“环烷基”是指非芳香的、饱和的、环状烃环。术语“(C3-C8)环烷基”是指具有3至8个环碳原子的非芳香的环状烃环。本发明中所用的示例性“(C3-C8)环烷基”基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
“烷氧基”是指包含通过氧连接原子连接的烷基的基团。术语“(C1-C4)烷氧基”是指通过氧连接原子连接的具有1至4个碳原子的直链或支链烃基团。本发明中所用的示例性“(C1-C4)烷氧基”包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
“烷基硫基-”是指含有通过硫连接原子连接的烷基的基团。术语“(C1-C4)烷基硫基-”是指通过硫连接原子连接的具有1至4个碳原子的直链或支链烃基团。本发明中所用的示例性“(C1-C4)烷基硫基-”包括但不限于甲硫基-、乙基硫基-、正丙基硫基-、异丙基硫基-、正丁基硫基-、仲丁基硫基-和叔丁基硫基-。
“烷基磺酰基”是指含有通过磺酰基(即-S(＝O)2-)连接的烷基的基团。术语“(C1-C4)烷基磺酰基”是指通过磺酰基连接的具有1至4个碳原子的直链或支链烃基团。本发明中所用的示例性“(C1-C4)烷基磺酰基”包括但不限于甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基和丁磺酰基。
“环烷基氧基”和“环烷基硫基”是指分别通过氧或硫连接原子连接的含有饱和的碳环原子的基团。“环烷基氧基”的实例包括但不限于环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。
“芳基”表示包括含有6至10个碳环原子的芳香的、一价单环或双环烃基的基团或部分，其可为未被取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代，并且其可以稠合一个或多个环烷基环，其可为未被取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。
一般而言，在本发明的化合物中，芳基为苯基。
杂环基可为杂芳基或杂环烷基。
“杂环烷基”表示包括非芳香的、一价单环或双环基的基团或部分，其为饱和的或部分不饱和的，含有3至10个环原子，其包括1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其可为未被取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。杂环烷基的示例性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-4H-1，4-噻嗪基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1，3-二氧戊环基、1，3-二氧杂环己烷基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-氧硫杂环戊基、1，3-氧硫杂环己基、1，3-二噻烷基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.3.1]壬基、氮杂双环[4.3.0]壬基、氧杂双环[2.2.1]庚基和1，5，9-三氮杂环十二烷基。
一般而言，在本发明的化合物中，杂环烷基为5-元和/或6-元杂环烷基，例如吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢呋喃基、唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1，3-二氧杂环己烷基、四氢-4H-1，4-噻嗪基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-氧硫杂环己烷基和1，3-二噻烷基。
“杂芳基”表示包括芳香一价单环或双环基的基团或部分，其含有5至10个环原子，包括1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其可为未被取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。该术语还包括含有稠合至杂环烷基环部分的芳基环部分的双环杂环-芳基化合物，其含有5至10个环原子，包括1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其可为未被取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。杂芳基的示例性实例包括但不限于噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、异唑基、唑基、二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、***基、四唑基、苯并[b]噻吩基、异苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、色烯基、色满基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基(naphthridinyl)、喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四氢喹啉基、噌啉基、蝶啶基和异噻唑基。
一般而言，在本发明的化合物中存在的杂芳基为5-元和/或6-元单环杂芳基。所选5-元杂芳基含有1个氮、氧或硫环杂原子，且任选地含有1、2或3个其它氮环原子。所选6-元杂芳基含有1、2、3或4个氮环杂原子。所选5-或6-元杂芳基包括噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、异唑基、唑基、二唑基、噻唑基、***基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。
“氧代”表示双键的氧部分；例如，如果直接连接至碳原子则形成羰基部分(C＝O)。
术语“卤素”和“卤”表示氯、氟、溴或碘取代基。“羟基”是指基团-OH。
本文所用术语“本发明化合物”是指以任何形式的式(I)化合物(如上定义)，即任何盐或非盐形式(例如，以游离酸或游离碱形式，或以其药学上可接受的盐形式)及其任何固体形式(例如，包括非固体形式(例如，液体或半固体形式)，和固体形式(例如，无定形或晶型，具体的多晶型体形式，溶剂合物，包括水合物(例如，单-、二-和半-水合物))，及其多种形式的混合物。
本文所用术语“任选取代”是指所述基团可为未被取代的或被一个或多个指定取代基取代。
说明书中在各处提供的式I的各种基团和取代基的其它定义用于具体描述本文分别公开的各个化合物物质，以及一个或多个化合物物质的基团。本发明的范围包括这些基团和取代基定义的任何组合。
本发明还涉及式I化合物，其中：
R1为(C1-C4)烷基；
R2为H或卤素；
R3为H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C5-C6)环烷基氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷基硫基-、(C1-C4)卤代烷基硫基-、(C5-C6)环烷基硫基-、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)卤代烷基磺酰基、(C5-C6)环烷基磺酰基或-N(Ra)(Rb)；
各Ra独立地为(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选独立地被卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C4)烷基或-CON((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)取代一次至三次，且
Rb为(C1-C4)烷基；
或Ra和Rb连同它们所连接的氮原子一起形成5-元或6-元杂环，其任选地包含一个选自氮、氧和硫的其它杂原子，其中所述环任选独立地被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-、氧代、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基取代一次或两次；
R4为H；
R5、R6和R7各自独立地为H、卤素、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羟基或ORc；且
各Rc独立地为(C1-C4)烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢-4H-1，4-噻嗪基或1，4-二氧杂环己烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选被卤素、羟基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢-4H-1，4-噻嗪基或1，4-二氧杂环己烷基取代；
或R6和R7一起代表-O(C1-C2)烷基O-；
或其盐，尤其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中：
R1为(C1-C4)烷基；
R2为H；
R3为H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、羟基、羟基(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)环烷基氧基、(C1-C8)卤代烷氧基、(C1-C8)烷基硫基-、(C1-C8)卤代烷基硫基-、(C3-C8)环烷基硫基-、苯基、5-元杂芳基或-N(Ra)(Rb)，
其中所述苯基或杂芳基任选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、羟基(C1-C4)烷基-、或-N(Ra)(Rb)取代一次至三次；
各Ra独立地为(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)氨基、-CO2H、-CO2(C1-C6)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C6)烷基或-CON((C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)取代一次至三次，且
Rb为(C1-C4)烷基；
或Ra和Rb连同它们所连接的氮原子一起形成5-元或6-元杂环，其任选地包含一个选自氮、氧和硫的其它杂原子，其中所述环任选独立地被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-、氧代、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基取代一次或两次；
R4为H；
R5为H；
R6和R7各自为ORc；且
各Rc独立地为(C1-C8)烷基，其任选独立地被卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基取代一次至三次；或其盐，尤其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中：
R1为(C1-C3烷基)；
R2为H；
R3为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、(C3-C6)环烷基氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基-、(C3-C6)环烷基硫基-、C1-C6卤代烷基硫基-、苯基、5-元杂芳基或-N(Ra)(Rb)，
其中所述杂芳基包含一个选自N、O和S的杂原子，或包含一个氮原子且任选地包含1个选自N、O和S的其它杂原子，或包含两个氮原子且任选地包含1个选自N、O和S的其它杂原子；且所述苯基或杂芳基任选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)卤代烷基或-N(Ra)(Rb)取代一次至三次；
各Ra独立地为(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选地被羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基或((C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)氨基取代，且
Rb为(C1-C4)烷基；
或Ra和Rb连同它们所连接的氮原子一起形成5-元或6-元杂环，其任选地包含一个选自氮、氧和硫的其它杂原子，其中所述环任选独立地被(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、羟基(C1-C4)烷基-、氧代、或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基取代一次或两次；
R4为H；
R5为H；
R6和R7各自为ORc；且
各Rc独立地为(C1-C4)烷基，其任选独立地被卤素取代一次至三次；或其盐，尤其药学上可接受的盐。
在本发明的具体实施方案中，R1为-CH3。
在本发明的另一具体实施方案中，R2为H或F。在本发明的另一具体实施方案中，R2为H。
在本发明的另一实施方案中，R3为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C5-C6)环烷基氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)烷基硫基-、(C5-C6)环烷基硫基-、(C1-C6)卤代烷基硫基-、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)卤代烷基磺酰基、(C5-C6)环烷基磺酰基、苯基、5-元杂芳基或-N(Ra)(Rb)，其中所述杂芳基包含一个选自N、O和S的杂原子，或包含一个氮原子且任选地包含1个选自N、O和S的其它杂原子，或包含两个氮原子且任选地包含1个选自N、O和S的其它杂原子；且所述苯基或杂芳基任选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)卤代烷基或-N(Ra)(Rb)取代一次至三次。
在本发明的另一实施方案中，R3为H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、羟基、羟基(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)环烷基氧基、(C1-C8)卤代烷氧基、(C1-C8)烷基硫基-、(C1-C8)卤代烷基硫基-、(C3-C8)环烷基硫基-、苯基、5-元杂芳基或-N(Ra)(Rb)，其中所述苯基或杂芳基任选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、羟基(C1-C4)烷基-或-N(Ra)(Rb)取代一次至三次。
在本发明的另一实施方案中，R3为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、(C3-C6)环烷基氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基-、(C3-C6)环烷基硫基-、C1-C6卤代烷基硫基-、苯基、5-元杂芳基或-N(Ra)(Rb)，其中所述杂芳基包含一个选自N、O和S的杂原子，或包含一个氮原子且任选地包含1个选自N、O和S的其它杂原子，或包含两个氮原子且任选地包含1个选自N、O和S的其它杂原子；且所述苯基或杂芳基任选独立地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)卤代烷基或-N(Ra)(Rb)取代一次至三次。
在本发明的另一实施方案中，R3为H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C5-C6)环烷基氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷基硫基-、(C1-C4)卤代烷基硫基-、(C5-C6)环烷基硫基-、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)卤代烷基磺酰基、(C5-C6)环烷基磺酰基或-N(Ra)(Rb)。
在本发明的具体实施方案中，各Ra独立地为-CH3、-CH2CH3或-CH2CF3，且Rb为-CH3；或Ra和Rb连同它们所连接的氮一起表示吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或吗啉-4-基，其中所述吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或吗啉-4-基任选独立地被F、-CH3或-CF3取代一次或两次。
在本发明的另一具体实施方案中，R3为H、F、Cl、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH(CH3)CF3、-SCH3、-SCH2CF3、-SO2CH3、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)CH2CF3、2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基、2，5-(二甲基)吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4，4-二氟-哌啶-1-基或吗啉-4-基。
在本发明的另一实施方案中，R5、R6和R7各自独立地为H、卤素、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羟基或ORc、且各Rc独立地为(C1-C4)烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢-4H-1，4-噻嗪基或1，4-二氧杂环己烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选地被卤素、羟基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢-4H-1，4-噻嗪基或1，4-二氧杂环己烷基取代；或R6和R7一起代表-O(C1-C2)烷基O-。
在本发明的具体实施方案中，R5为H、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3或-O(四氢吡喃-4-基)。
在本发明的另一具体实施方案中，R5为H。
在本发明的另一实施方案中，R6和R7各自为ORc；且各Rc独立地为(C1-C8)烷基，其任选独立地被卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基取代一次至三次。
在本发明的另一实施方案中，R6和R7各自为ORc；且各Rc独立地为(C1-C4)烷基，其任选独立地被卤素取代一次至三次。
在本发明的另一实施方案中，R6和R7各自为ORc；且各Rc独立地为(C1-C4)烷基，其任选地被(C1-C4)烷氧基取代。
在本发明的具体实施方案中，R6为H、Cl、I、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)3-吗啉-4-基、-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2。
在本发明的另一具体实施方案中，R6为H。
在本发明的另一具体实施方案中，R7为H、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)3Cl、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)3OCH3、-O(CH2)3-吗啉-4-基、-NH2、-NHCH3或-NO2。
在本发明的另一具体实施方案中，R6和R7一起代表-O(CH2)2O-。
本发明的具体化合物为：
3-{[6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-{[6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺；
3-“6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-(4-吗啉基)苯磺酰胺；
3-“6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-4-[乙基(甲基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺；
3-{[6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺；
3-{[6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-(甲氧基)苯磺酰胺；
3-{[6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺；
4-(二甲基氨基)-N-甲基-3-(4-喹唑啉基氨基)苯磺酰胺；
3-[(6-氯-4-喹唑啉基)氨基]-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
4-(二甲基氨基)-N-甲基-3-{[6-(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}苯磺酰胺；
3-{[6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
3-[(6-氯-4-喹唑啉基)氨基]-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
3-(7，8-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-g]喹唑啉-4-基氨基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-{[6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-4-(4，4-二氟-1-哌啶基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-[(6-氯-4-喹唑啉基)氨基]-4-(4，4-二氟-1-哌啶基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-({7-[(3-氯丙基)氧基]-4-喹唑啉基}氨基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-[(6，7-双{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-4-喹唑啉基)氨基]-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-[(6，7-双{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-4-喹唑啉基)氨基]-N-甲基-4-(甲氧基)苯磺酰胺；
3-[(6，7-双{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-4-喹唑啉基)氨基]-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
3-[(6，7-双{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-4-喹唑啉基)氨基]-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺；
3-{[6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2R)-2-(三氟甲基)-1-吡咯烷基]苯磺酰胺；
3-[(6-氯-4-喹唑啉基)氨基]-N-甲基-4-[(2R)-2-(三氟甲基)-1-吡咯烷基]苯磺酰胺；
5-{[6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-2-氟-N-甲基苯磺酰胺；
3-{[6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(三氟甲基)氧基]苯磺酰胺；
3-{[6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-(1-哌啶基)苯磺酰胺；
3-[(6-氯-4-喹唑啉基)氨基]-N-甲基-4-(1-哌啶基)苯磺酰胺；
3-{[6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-4-(2，5-二甲基-1-吡咯烷基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-[(6-氯-4-喹唑啉基)氨基]-4-(2，5-二甲基-1-吡咯烷基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-{[6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)硫基]苯磺酰胺；
3-{[5，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺；
3-{[5，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
3-{[5，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
4-甲氧基-3-(7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-基氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-{[6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基]苯磺酰胺；
3-{[5，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基]苯磺酰胺；
3-{[5，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-(甲氧基)苯磺酰胺；
3-{[5，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-4-氟-N-甲基苯磺酰胺；
3-{[5，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-4-氯-N-甲基苯磺酰胺；
3-{[5，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-(4-吗啉基)苯磺酰胺；
5-{[6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-2-氟-N-甲基-4-(甲氧基)苯磺酰胺；
3-{[6-(乙氧基)-7-(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
4-(二甲基氨基)-3-(7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-基氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
N-甲基-3-{[6-[(1-甲基乙基)氧基]-7-(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
3-({7-[(3-氯丙基)氧基]-4-喹唑啉基}氨基)-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
3-{[5-(乙氧基)-7-(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
N-甲基-3-{[5-[(1-甲基乙基)氧基]-7-(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]-3-{[5，6，7-三(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}苯磺酰胺；
3-{[5，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺；
5-{[5，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-2-氟-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
5-{[5，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-2-氟-N-甲基-4-(甲氧基)苯磺酰胺；
5-{[6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-2-氟-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
3-{[5，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺；
3-{[5，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(三氟甲基)氧基]苯磺酰胺；
N-甲基-4-[(三氟甲基)氧基]-3-{[5，6，7-三(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}苯磺酰胺；
5-{[5，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-4-(二甲基氨基)-2-氟-N-甲基苯磺酰胺；
5-{[6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-4-(二甲基氨基)-2-氟-N-甲基苯磺酰胺；
2-氟-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]-5-{[5，6，7-三(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}苯磺酰胺；
4-氯-N-甲基-3-{[5，6，7-三(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}苯磺酰胺；
N-甲基-3-[(7-(甲氧基)-5-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-4-喹唑啉基)氨基]-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
N-甲基-3-{[7-(甲氧基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
N-甲基-4-[(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)氧基]-3-{[5，6，7-三(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}苯磺酰胺；
N-甲基-4-(甲基磺酰基)-3-{[5，6，7-三(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}苯磺酰胺；
3-{[5-(乙氧基)-7-(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(三氟甲基)氧基]苯磺酰胺；
N-甲基-3-{[5-[(1-甲基乙基)氧基]-7-(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-4-[(三氟甲基)氧基]苯磺酰胺；
3-{[5-(乙氧基)-7-(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺；
N-甲基-3-{[5-[(1-甲基乙基)氧基]-7-(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-4-[(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺；
3-{[6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺；
3-{[6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺；
3-{[6-碘-7-(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
3-{[6，7-双(乙氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
4-(二甲基氨基)-N-甲基-3-((7-硝基喹唑啉-4-基)氨基)苯磺酰胺；
4-(二甲基氨基)-N-甲基-3-[(7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}-4-喹唑啉基)氨基]苯磺酰胺；
N-甲基-3-[(7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}-4-喹唑啉基)氨基]-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
N-甲基-3-[(7-{[3-(甲氧基)丙基]氧基}-4-喹唑啉基)氨基]-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
4-(二甲基氨基)-N-甲基-3-[(7-{[3-(甲氧基)丙基]氧基}-4-喹唑啉基)氨基]苯磺酰胺；
3-{[5，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺；
3-(7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-N-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯磺酰胺；
3-(7-异丙氧基-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-N-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺；
3-(7-乙氧基-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-N-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺；
3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基氨基]-N-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺；
3-{[5，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺；
3-{[5，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺；
3-((6-氨基喹唑啉-4-基)氨基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-((7-氨基喹唑啉-4-基)氨基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
4-(二甲基氨基)-3-((6-(二甲基氨基)喹唑啉-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
4-(二甲基氨基)-N-甲基-3-((6-(甲基氨基)喹唑啉-4-基)氨基)苯磺酰胺；以及
4-(二甲基氨基)-N-甲基-3-((7-(甲基氨基)喹唑啉-4-基)氨基)苯磺酰胺；
及其盐，尤其药学上可接受的盐。
本发明的代表性化合物包括实施例1-88的化合物。
式I化合物可含有一个或多个不对称中心(也称为手性中心)且因此可以以单独的对映异构体、非对映异构体或其它立体异构的形式，或其混合物存在。手性中心，例如手性碳原子，也可存在于取代基(例如烷基)中。当在式I或在本文说明的任何化学结构中存在手性中心的立体化学未确定时，结构包括所有单独的立体异构体及其所有混合物。因此，含有一个或多个手性中心的式I化合物可以以外消旋混合物、对映异构体富集的混合物，或对映异构体纯的单独立体异构体使用。
含有一个或多个不对称中心的式I化合物的单独立体异构体可通过本领域技术人员已知的方法拆分。例如，该拆分可以如下进行：(1)通过形成非对映异构体盐、络合物或其它衍生物；(2)通过选择性地与立体异构体-特异性试剂反应，例如通过酶催化氧化或还原；或(3)通过气相-液相或液相色谱在手性环境，例如，在手性载体，例如具有结合的手性配体的二氧化硅中，或在手性溶剂的存在下。本领域技术人员将理解，当通过上述一种分离方法将所需立体异构体转化为另一种化学实体时，需要另外的步骤以释放所需形式。或者，具体的立体异构体可以通过不对称合成使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂合成，或通过不对称转化将一种对映异构体转化为另一种对映异构体。
当公开的化合物或其盐被命名或以其结构表示时，应当理解，所述化合物或盐，包括其溶剂合物(特别是水合物)，可以以晶型、非晶型或其混合物存在。所述化合物或盐，或其溶剂合物(特别是水合物)，可以显示多晶型性(即以不同晶型存在的能力)。这些不同的晶型通常称为“多晶型体”。应当理解，当被命名或以结构表示时，所公开的化合物，或其溶剂合物(特别是水合物)，还包括其所有的多晶型体。多晶型体具有相同的化学组成但在堆积(packing)、几何排列和晶体固态的其它描述性性质上有区别。因此，多晶型体可以具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解性质。多晶型体通常显示不同的熔点、IR谱和X-射线粉末衍射图，其可用于进行鉴定。本领域技术人员将理解不同的多晶型体可以例如通过改变或调节用于结晶/重结晶所述化合物的条件进行制备。
对于以晶型的本发明化合物或其盐的溶剂合物，本领域技术人员将理解可药用的溶剂合物可以形成，其中溶剂分子在结晶过程中掺入至晶格中。溶剂合物可以包括非无水溶剂，例如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或它们可以包括水作为掺入至晶格中的溶剂。其中水为掺入至晶格中的溶剂的溶剂合物通常称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及包括可变量的水的组合物。本发明包括所有那些溶剂合物。
由于它们在药物中的可能用途，式I化合物的盐优选药物可接受的盐。本发明的化合物为碱，其中所需盐形式可以通过本领域已知的合适方法制备，包括用无机酸处理游离碱，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等、或用有机酸处理游离碱、所述有机酸例如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)，例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸，α-羟基酸，例如柠檬酸或酒石酸，氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸，芳香酸，例如苯甲酸或肉桂酸，磺酸，例如p-甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等。药学上可接受的盐的实施例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙酸盐(propiolates)、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐(phenylbutrates)、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟基乙酸盐、酒石酸盐、苦杏仁酸盐和磺酸盐、例如二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐和萘-2-磺酸盐。
当本发明的碱化合物被以盐形式分离时，该化合物对应的游离碱形式可以通过本领域已知的合适方法制备，包括用无机或有机碱处理所述盐，适合的无机或有机碱具有比所述化合物的游离碱形式更高的pKa。
一般制备方法
式I化合物可以通过使用下面的方案说明的合成方法获得或利用熟练的有机化学家的知识获得。在这些方案中提供的合成方法适合通过应用合适的前体制备具有多种不同的R1和R2基团的本发明化合物，其需要时适当保护，以达到与本文所列反应相容。需要时，随后的脱保护基得到一般公开的这种化合物。虽然所述方案仅用式I化合物说明，但它们是用于制备本发明化合物的方法的说明。
化合物命名使用软件命名程序ACD/Name Pro V6.02得到，其获自Advanced Chemistry Development，Inc.，110Yonge Street，14thFloor，Toronto，Ontario，Canada，M5C 1T4(http://www.acdlabs.com/)。
如方案1所示，所述式I化合物可以在多种条件下通过芳基胺(例如，Ar-NH-R2，特别是Ar-NH2)与活化的喹唑啉反应制备。
方案1
a)异丙醇，μw(6-15巴)，150℃，15分钟；b)异丙醇，μw(1-2巴)，100℃，30分钟
如方案2-5所示，所述式I化合物可以在先前的中间体上经过普通官能团转化制备。
方案2
a)吗啉，MeOH，90℃，3天；b)NaOMe，MeOH，μw，100℃，10分钟
方案3
a)NaBO3，AcOH，50℃，2小时
方案4
a)H2，Pd/C，AcOH，EtOAc，MeOH，DMF，25℃，2小时；b)RBr，K2CO3，DMF，60℃，16小时
方案5
a)H2，Pd/C，MeOH，25℃，2.5小时；b)H2CO，NaBH(OAc)3，AcOH，CH2Cl2，25℃，2小时
本发明还包括式I化合物的各种氘代形式。连接至碳原子上的各个可用的氢原子可以独立地被氘原子置换。本领域技术人员将知晓如何合成式I化合物的氘代形式。例如，氘代的烷基(例如，N-(氘代甲基)胺或Ra/Rb烷基)可以通过常规技术(参见例如：甲基-d3-胺可购自Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI，目录号489，689-2)制备。根据方案1应用该化合物将便于制备式I化合物，其中N-甲基或嘧啶基的多个氢原子被氘原子置换。
使用方法
本发明涉及抑制TNNI3K的方法，其包括将所述激酶与式I化合物或其盐(尤其药学上可接受的盐)接触。本发明还涉及治疗TNNI3K-介导的疾病或病症的方法，其包括向需要的患者(特别是为人)给药有效量的式I化合物或其盐(尤其药学上可接受的盐)。本文所用的″患者″是指人或其它哺乳动物。具体地，本发明涉及抑制TNNI3K活性的方法，其包括将所述激酶与有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐接触。例如，TNNI3K活性可以通过向需要的患者给药有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐在哺乳动物心脏组织中抑制。
本发明的化合物可具体用于治疗TNNI3K-介导的疾病或病症，具体地通过抑制TNNI3K活性，其中所述疾病或病症选自心力衰竭，具体地充血性心力衰竭；心脏肥大；和心脏肥大导致的心力衰竭或充血性心力衰竭。本发明的化合物还可以用于治疗心肌缺血或心肌梗塞导致的心力衰竭或充血性心力衰竭。
治疗“有效量”是指当给予需要该治疗的患者时足以产生本文定义的治疗效果的化合物的量。因此，例如治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，为当给予需要的人时足以调节或抑制TNNI3K的活性使得通过该活性调节的疾病状态降低、缓解或预防的本发明药物的量。将对应于该量的所给予化合物的量将根据以下因素变化：例如具体化合物(例如，效力(pXC50)、有效性(EC50)，以及具体化合物的生物半衰期)、疾病状态及其严重性、需要治疗的患者的特性(例如，年龄、身高和体重)，但仍可以通过本领域技术人员常规地确定。同样，治疗持续时间和化合物的给药时间间隔(给药之间的时间间隔和给药的时间，例如，餐前/伴餐/餐后)将根据以下因素变化：需要治疗的哺乳动物的特性(例如，体重)、具体化合物及其性质(例如，药学性质)、疾病或病症及其严重性以及具体组合物和使用方法，但仍可通过本领域技术人员确定。
“治疗”是指在患者中至少缓解疾病状况，其中所述疾病状况由TNNI3K导致或介导。用于缓解疾病状况的治疗方法包括在本发明中以任何常规可接受的方式使用所述化合物，例如预防、延迟、预防、治疗或治愈疾病。本发明的式I化合物可用于治疗心力衰竭，具体为充血性心力衰竭。本发明的式I化合物可用于治疗心脏肥大，和心脏肥大、心肌缺血或心肌梗塞导致的心力衰竭或充血性心力衰竭。
本发明化合物可以通过任何合适的给药途径给药，包括全身给药和局部给药二者。全身给药包括口服给药、肠胃外给药、经皮给药、直肠给药和吸入给药。肠胃外给药是指与肠内、经皮或吸入给药不同的途径，且通常通过注射或输注。肠胃外给药包括静脉注射、肌内和皮下注射或输注。吸入是指给药至所述患者的肺，不论经口或经鼻道吸入。局部给药包括施用至皮肤。
本发明化合物可以给药一次或根据给药方案给药，其中在给定时间内的不同时间间隔给药多个剂量。例如，给药剂量可以每天给药一次、两次、三次或四次。可以给药多个剂量直至达到所需治疗效果或长期维持所需的治疗效果。对于本发明的化合物合适的给药方案取决于所述化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，其可以由本领域技术人员确定。另外，对于本发明的化合物合适的给药方案，包括所述给药方案给药的持续时间，取决于待治疗的病症、待治疗的病症的严重性、待治疗的患者的年龄和身体状况、待治疗的患者的医疗史、并行治疗的性质、所需的治疗效果，以及本领域技术人员知识和经验范围内的因素。本领域技术人员还将理解，合适的给药方案可能需要调节，决定于个体患者对给药方案的响应或随时间因个体患者需要而改变。
治疗TNNI3K-介导的疾病可以通过使用本发明化合物作为单一治疗，或用双重或多重组合治疗达成，例如与其它心血管药物组合，例如，与一种或多种以下药物组合：β-阻断剂、ACE抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、钙通道阻断剂、利尿剂、肾素抑制剂、中枢作用的抗高血压药、双重ACE/NEP抑制剂、醛固酮合酶抑制剂，以及醛固酮-受体拮抗剂，其以本领域已知的有效量给药。
合适的β阻断剂的实例包括噻吗洛尔(例如BLOCARDENTM)、卡替洛尔(例如CARTROLTM)、卡维地洛(例如COREGTM)、纳多洛尔(例如CORGARDTM)、***(例如INNOPRAN XLTM)、倍他洛尔(例如KERLONETM)、喷布洛尔(例如LEVATOLTM)、美托洛尔(例如LOPRESSORTM和TOPROL-XLTM)、阿替洛尔(例如TENORMINTM)、吲哚洛尔(例如VISKENTM)、比索洛尔、布新洛尔、艾司洛尔、醋丁洛尔、拉贝洛尔、奈必洛尔、塞利洛尔、索他洛尔和氧烯洛尔。合适的ACE抑制剂的实例包括阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、莫维普利(moveltopril)、培哚普利、喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、替莫普利、群多普利和佐芬普利。优选的ACE抑制剂为贝那普利、依那普利、赖诺普利和雷米普利。合适的血管紧张素受体阻断剂的实例包括坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦。合适的钙通道阻断剂的实例包括二氢吡啶(DHP)和非-DHP。合适的DHP包括氨氯地平、非洛地平、ryosidine、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，及其药学上可接受的盐。合适的非-DHP为氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫卓、芬地林、戈洛帕米、咪拉地尔、阿尼帕米、噻帕米和维拉帕米，及其药学上可接受的盐。合适的利尿剂为噻嗪衍生物，选自阿米洛利、***、氢***、甲基***和氯噻啶(chlorothalidon)。合适的肾素抑制剂为阿利吉仑。合适的中枢作用抗高血压药的实例包括可乐定、胍那苄、胍法辛和甲基多巴。合适的双重ACE/NEP抑制剂的实例包括奥马曲拉、法西多曲和法西多曲(fasidotrilat)。合适的醛固酮合酶抑制剂的实例包括阿那曲唑，法倔唑和依西美坦。合适的醛固酮-受体拮抗剂的实例包括螺内酯和依普利酮。
本发明还包括本发明化合物作为活性治疗物质尤其在治疗TNNI3K介导的疾病中的用途。具体地，本发明包括本发明化合物在治疗心力衰竭，尤其是充血性心力衰竭；心脏肥大；心脏肥大导致的心力衰竭或充血性心力衰竭；以及心肌缺血或心肌梗塞导致的心力衰竭或充血性心力衰竭中的用途。
在另一个方面，本发明包括本发明化合物在制备用于治疗上述病症的药物中的用途。
组合物
本发明化合物通常需要，而非必须，配制成药物组合物然后给予患者。因此，本发明的另一方面涉及包括本发明的化合物以及可药用赋形剂的药物组合物。
本发明的药物组合物可以以散装制备和包装，其中有效量的本发明的化合物可以取出然后给予患者，例如粉剂、糖浆剂和注射用溶液剂。或者，本发明的药物组合物可以以单位剂型制备和包装。对于口服应用，例如，可以给药一个或多个药片或胶囊。一剂量的药物组合物含有至少治疗有效量的本发明化合物(即，式I化合物或其盐，尤其药学上可接受的盐)。当以单位剂型制备时，所述药物组合物可以包含1mg至1000mg的本发明化合物。
本发明的药物组合物通常含有一种本发明的化合物。然而，在一些实施方案中，本发明的药物组合物含有超过一种本发明的化合物。另外，本发明的药物组合物还可任选包括一种或多种其它药学活性化合物。
本文所用的“可药用赋形剂”是指包含在所给定形式中的或与所述组合物相容的原料、组合物或载体。当混合时，各种赋形剂必须与药物组合物的其它成分相容，使得给予患者时可能基本降低本发明的化合物的有效性的相互作用以及可能导致药物组合物不可药用的相互作用得以避免。另外，各种赋形剂必须当然具有足够高的纯度，以使之可药用。
本发明化合物及其可药用赋形剂通常配制成适合通过所需给药途径给予患者的剂型。常规的剂型包括适合以下给药的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊、小胶囊、丸剂、含片、粉剂、糖浆剂、酏剂、悬浮剂、溶液剂、乳剂、囊剂和扁囊剂；(2)肠胃外给药，例如无菌溶液剂、悬浮剂和重构用粉剂；(3)经皮给药，例如经皮贴剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入给药，例如气雾剂和溶液剂；以及(6)局部给药，例如霜剂、软膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
合适的可药用赋形剂将根据所选的具体剂型变化。另外，合适的可药用赋形剂可选择用于它们在组合物中使用的特殊功能。例如，一些可药用赋形剂可选择它们促进产生均一的剂型的能力。一些可药用赋形剂可选择用于它们促进产生稳定的剂型的能力。一些可药用赋形剂可选择用于它们促进携带或运输所述本发明化合物(一旦给予患者)从一个器官或身体部分至另一个器官或身体的另一部分的能力。一些可药用赋形剂可选择用于它们增强患者顺应性的能力。
合适的可药用赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、味道掩蔽剂、着色剂、抗结块剂、湿润剂、螯合剂、增塑剂、粘度增加剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将理解一些可药用赋形剂可适用于多于一种功能，并且可取决于所述赋形剂在所述制剂中的存在量以及其它成分存在于所述制剂中而适用于其它功能。
本领域技术人员具有以合适的量选择合适的可药用赋形剂用于本发明的本领域公知知识和技术。另外，存在许多本领域技术人员可用的资源，其公开了可药用赋形剂并且可能对选择合适的可药用赋形剂是有用的。实例包括Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)，The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)和The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American PharmaceuticalAssociation和the Pharmaceutical Press)。
本发明的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法制备。一些常用于本领域的所述方法公开在Remington’s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Company)中。
一方面，本发明涉及固体口服剂型，例如片剂或胶囊，其包括有效量的本发明的化合物和稀释剂或填充剂。合适的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。所述口服固体剂型还可包括粘合剂。合适的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、明胶、***胶、海藻酸钠、海藻酸、黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮，以及纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。所述口服固体剂型还可包括崩解剂。合适的崩解剂包括交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸和羧基甲基纤维素钠。所述口服固体剂型还可包括润滑剂。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石粉。
实施例
以下实施例说明本发明。这些实施例并非用于限定本发明的范围，而是为本领域技术人员提供制备和使用所述化合物、组合物和本发明方法的指导。虽然公开了本发明的具体实施方案，但是本领域技术人员将理解可以在不偏离本发明的精神和范围的情况下做出各种变化和改进。
在以下实验描述中，可以使用以下缩写：
  缩写   含义
  aq   含水的
  brine   饱和氯化钠水溶液
  CH2Cl2   二氯甲烷
 CH3CN或MeCN   乙腈
  CH3SNa   甲硫醇钠
  d   天
  DMF   N，N-二甲基甲酰胺
  DMSO   二甲基亚砜
  equiv   当量
  Et   乙基
  Et3N或TEA   三乙胺
  Et2O   ***
  EtOAc   乙酸乙酯
  h，hr   小时
  HCl   盐酸
  i-Pr2NEt N’，N’-二异丙基乙胺
  LCMS   液相色谱-质谱联用
  Me   甲基
 MeOH或CH3OH   甲醇
  MgSO4   硫酸镁
  min   分钟
  MS   质谱
  μw   微波
  NaH   氢化钠
  NaHCO3   碳酸氢钠
  Na2SO4   硫酸钠
  NH4Cl   氯化铵
  Pd/C   钯/碳
  Ph   苯基
  rt   室温
  satd   饱和的
  SPE   固相萃取
  TFA   三氟乙酸
 THF   四氢呋喃
  tR   保留时间
制备1
4-氟-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺
步骤1.4-氟-3-硝基苯磺酰氯
在65℃将1-氟-2-硝基苯(50.0g，0.354mol)加入至氯磺酸(91g，0.778mol)中。然后将所得混合物加热至100℃保持18小时。将所述混合物冷却至室温，倒在冰上并用二氯甲烷萃取。然后将合并的有机层用NaHCO3、然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用MgSO4干燥、过滤和在真空中进行浓缩，得到4-氟-3-硝基苯磺酰氯(55.3g，65％产率)，其为棕色油状物。
步骤2.4-氟-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺
向4-氟-3-硝基苯磺酰氯(43g，179.5mmol)在THF(500mL)的溶液中加入三乙胺(150mL，1.08mol)。将混合物冷却至-35℃并滴加甲胺盐酸盐(14.5g，215.4mmol)的水溶液。1小时后，将混合物温热至室温并用1∶1水/乙酸乙酯稀释。分离有机层并用饱和碳酸氢钠水溶液、然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用MgSO4干燥、过滤并在真空中进行浓缩。将所述粗残余物经过柱色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到4-氟-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺(38g，90％产率)，其为黄色固体。
制备2
3-氨基-N-甲基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺
步骤1.N-甲基-4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-硝基苯磺酰胺
将NaH(0.440g，11mmol)加入至20mL异丙醇中，将所得混合物在室温搅拌。30分钟后，加入4-氟-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺(2.34g，10mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入EtOAc和水中。分离有机相，用Na2SO4干燥，并在真空中进行浓缩，得到粗产物。经过柱色谱(1∶1石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到N-甲基-4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-硝基苯磺酰胺(1.6g，58％产率)，其为黄色固体。MS(m/z)274.7(M+H+)。
步骤2.3-氨基-N-甲基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺
在氮气下向N-甲基-4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-硝基苯磺酰胺(1.6g，5.8mmol)在乙醇(20mL)中的混合物中加入Pd/C(0.160g)。然后将烧瓶抽成真空并重新充入氢气共三次。将所得混合物在氢气气氛下在室温搅拌过夜。然后将混合物过滤和浓缩，得到3-氨基-N-甲基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺(1.1g，77％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.01-7.10(m，2H)，6.87-6.98(m，2H)，5.08(br.s.，2H)，4.63(dt，J＝5.93，11.98Hz，1H)，2.34-2.41(m，3H)，1.29(d，J＝6.02Hz，6H)；MS(m/z)244.7(M+H+)。
以下苯胺由4-氟-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺制备，使用与制备2所述类似的方法：
制备3
3-氨基-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺
步骤1.N-甲基-4-(甲硫基)-3-硝基苯磺酰胺
向4-氟-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺(15g，64.01mmol)在THF(150mL)中的溶液中逐滴加入20％CH3SNa(22.4g，64.01mmol)。然后将所得混合物搅拌过夜。第二天早上，将混合物倒入乙酸乙酯和水中，分离有机相，用Na2SO4干燥、过滤和浓缩。然后将粗产物经过柱色谱(1∶1乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到N-甲基-4-(甲硫基)-3-硝基苯磺酰胺(3.29g，19％)，其为黄色固体。MS(m/z)262.7(M+H+)。
步骤2.3-氨基-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺
向N-甲基-4-(甲硫基)-3-硝基苯磺酰胺(1.0g，3.81mmol)在10mL乙醇和10mL的NH4Cl中的溶液中加入锌粉(2.5g，3.81mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物过滤并用乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用MgSO4干燥、过滤和浓缩，得到3-氨基-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺(0.500g，56％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.06(d，J＝8.03Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.67-6.76(m，1H)，5.28(br.s.，2H)，2.17(s，3H)，2.21(s，3H)；MS(m/z)232.7(M+H+)。
以下苯胺由4-氟-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺制备，使用与制备3所述类似的方法：
制备4
3-氨基-N-甲基-4-(4-吗啉基)苯磺酰胺
步骤1.N-甲基-4-(4-吗啉基)-3-硝基苯磺酰胺
向4-氟-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺(2.00g，8.54mmol)和吗啉(0.744g，8.54mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(2.21g，17.08mmol)。将所得溶液在50℃搅拌过夜。第二天早上，将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯并用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用MgSO4干燥、过滤和在真空中进行浓缩，得到N-甲基-4-(4-吗啉基)-3-硝基苯磺酰胺(2.5g，97％)，其为红色油状物。MS(m/z)302.0(M+H+)。
步骤2.3-氨基-N-甲基-4-(4-吗啉基)苯磺酰胺
在氮气下向N-甲基-4-(4-吗啉基)-3-硝基苯磺酰胺(2.5g，8.30mmol)在THF(100mL)中的混合物中加入Pd/C(0.8g)。然后将烧瓶抽成真空并重新充入氢气三次。将所得混合物在氢气气氛下在50℃搅拌过夜。然后将混合物过滤和浓缩，得到3-氨基-N-甲基-4-(4-吗啉基)苯磺酰胺(1.98g，88％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.07-7.17(m，2H)，7.01(d，J＝8.28Hz，1H)，6.94(dd，J＝1.88，8.16Hz，1H)，5.20(s，2H)，3.72-3.81(m，4H)，2.80-2.89(m，4H)，2.38(d，J＝4.77Hz，3H)；MS(m/z)272.2(M+H+)。
以下苯胺由4-氟-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺和指定的胺制备，使用制备4中所述的方法：
制备5
3-氨基-4-氟-N-甲基苯磺酰胺
在氮气下向4-氟-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺(1.6g，6.83mmol)在THF(50mL)中的混合物中加入Pd/C(0.600g)。然后将烧瓶抽成真空并重新充入氢气。将所得混合物在氢气气氛下在50℃搅拌过夜。然后将混合物过滤和浓缩，得到3-氨基-4-氟-N-甲基苯磺酰胺(1.25g，89％)，其为米黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.26(q，J＝4.85Hz，1H)，7.13-7.22(m，2H)，6.90(ddd，J＝2.38，4.27，8.41Hz，1H)，5.63(s，2H)，2.40(d，J＝5.02Hz，3H)；MS(m/z)205.1(M+h+)。
制备6
3-氨基-4-氯-N-甲基苯磺酰胺
步骤1.4-氯-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺
将4-氯-3-硝基苯磺酰氯(10g，39.1mmol)在THF(100mL)中的溶液冷却至-40℃，然后用甲胺盐酸盐(2.64g，39.1mmol)在10ml水中的溶液处理，接着用TEA(5.44mL，39.1mmol)处理。将反应混合物搅拌并经1小时温热至室温，然后在350mL的EtOAc和30mL饱和氯化钠水溶液之间分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用MgSO4干燥并进行快速色谱(330g硅胶，0-40％EtOAc/己烷)，得到4-氯-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺(6.38g，65％)，其为淡黄色固体。MS(m/z)251.0(M+H+)。
步骤2.3-氨基-4-氯-N-甲基苯磺酰胺
将4-氯-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺(6.35g，25.3mmol)在EtOH(150mL)和水(50.0mL)中的溶液用铁(14.15g，253mmol)和NH4Cl(13.55g，253mmol)处理，并在90℃加热4小时，然后冷却并经赛力特硅藻土(celite)过滤。将滤饼用EtOAc洗涤，并将合并的滤液再次过滤以除去沉淀的NH4Cl，然后浓缩。将所得粗产物在350ml的EtOAc和50ml饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用MgSO4干燥、浓缩并进行快速柱色谱(330g硅胶，0-15％EtOAc/DCM)，得到3-氨基-4-氯-N-甲基苯磺酰胺(5.60g，100％)，其为淡黄色结晶固体。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 7.39(d，J＝8.28Hz，1H)，7.27(d，J＝2.26Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.28，2.26Hz，1H)，2.54(s，3H)。MS 221.0(M+H+)。
制备7
3-氨基-N-甲基-4-[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基]苯磺酰胺
步骤1.[(4-氟-3-硝基苯基)磺酰基]甲基氨基甲酸苯基甲酯
将4-氟-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺(2g，8.54mmol)在THF(20mL)中的溶液用三乙胺(2.380mL，17.08mmol)处理，然后滴加氯甲酸苄酯(3.75mL，11.10mmol)。将混合物在25℃搅拌5小时，然后浓缩。将残余物用水处理并用CH2Cl2萃取。将有机萃取物洗涤(饱和氯化钠水溶液)、干燥(硫酸钠)、浓缩，并进行快速色谱(25-50％EtOAc-己烷)，得到黄色固体，将其悬浮于EtOAc-己烷中，过滤收集，并用己烷洗涤，得到[(4-氟-3-硝基苯基)磺酰基]甲基氨基甲酸苯基甲基酯(1g，32％)，其为白色固体。MS(m/z)391.0(M+Na+)。
步骤2.甲基({3-硝基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酸苯基甲基酯
在25℃将[(4-氟-3-硝基苯基)磺酰基]甲基氨基甲酸苯基甲基酯(1g，2.71mmol)在THF(10mL)中的溶液用2，2，2-三氟乙基胺(0.592g，5.97mmol)处理并搅拌20小时，然后浓缩，得到黄色油状物，将其溶于EtOAc/己烷。形成黄色沉淀，将其过滤收集并用己烷洗涤，得到甲基({3-硝基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酸苯基甲基酯(1.07g，88％)，其为黄色固体。MS(m/z)448.1(M+H+)。
步骤3.甲基({4-[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨基甲酸苯基甲基酯
在25℃将甲基({3-硝基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]苯基}磺酰基)氨基甲酸苯基甲基酯(1g，2.24mmol)在DMF(1mL)中的溶液用氢化钠(0.179g，4.47mmol)处理并搅拌2分钟，然后用碘甲烷(0.42mL，6.71mmol)处理。1小时后，将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物洗涤(饱和氯化钠水溶液)，干燥(硫酸钠)，浓缩，并进行快速色谱(10-35％EtOAc-己烷)，得到甲基({4-[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨基甲酸苯基甲基酯(539mg，52％)，其为黄色油状物。MS(m/z)462.1(M+H+)。
步骤4.3-氨基-N-甲基-4-[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基]苯磺酰胺
在25℃将甲基({4-[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨基甲酸苯基甲基酯(539mg，1.17mmol)在MeOH(10mL)中的溶液用10％钯/碳(124mg，0.117mmol)处理并在氢气气氛下(气球)搅拌过夜，然后经赛力特硅藻土过滤。将滤液再次经0.45微米注射器滤器过滤和浓缩，得到3-氨基-N-甲基-4-[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基]苯磺酰胺(320mg，92％)，其为棕色油状物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.14-7.20(m，2H)，7.12(d，J＝2.26Hz，1H)，6.95(dd，J=8.28，2.26Hz，1H)，5.23(s，2H)，3.82(q，J＝9.87Hz，2H)，2.83(s，3H)，2.39(d，J=5.02Hz，3H)。MS(m/z)298.0(M+H+)。
制备8
5-氨基-2-氟-N-甲基苯磺酰胺
步骤1.2-氟-5-硝基苯磺酰氯
将1-氟-4-硝基苯(3.0g，21.3mmol)在氯磺酸(5.5mL，84mmol)中的混合物在90-100℃搅拌8小时，然后冷却至室温并缓慢倒入冰水中，并用EtOAc萃取。将有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，干燥(硫酸钠)和浓缩，得到2-氟-5-硝基苯磺酰氯(3.2g，63％)，其为无色油状物，将其直接用于下一步。
步骤2.2-氟-N-甲基-5-硝基苯磺酰胺
在-45℃将2-氟-5-硝基苯磺酰氯(3.2g，12.6mmol)在THF(30mL)中的溶液用甲胺盐酸盐(1.0g，15.1mmol)和三乙胺(2.1mL，15.1mmol)处理，并搅拌30分钟。然后将混合物用6M的HCl水溶液处理以调节pH至3并温热至室温，然后用水稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥(硫酸钠)、浓缩、并进行快速色谱(5-20％EtOAc-石油醚)，得到2-氟-N-甲基-5-硝基苯磺酰胺，其为黄色固体(3.0g，93％)。MS(m/z)235.1(M+H+)。
步骤3.5-氨基-2-氟-N-甲基苯磺酰胺
将2-氟-N-甲基-5-硝基苯磺酰胺(3.0g，12.8mmol)在MeOH(40mL)中的溶液用10％钯/碳(300mg，0.28mmol)处理，并在氢气(40psi)下搅拌8小时，然后经赛力特硅藻土过滤，浓缩得到5-氨基-2-氟-N-甲基苯磺酰胺(2.5g，96％)，其为米色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.40-7.49(m，1H)，7.01-7.09(m，1H)，6.94(dd，J＝5.95，2.87Hz，1H)，6.71-6.77(m，1H)，5.49(br.s.，2H)，2.45(d，J=4.85Hz，3H)。MS(m/z)205.1(M+H+)。
以下苯胺由指定的硝基苯使用与制备8所述类似的方法制备：
制备9
5-氨基-4-(二甲基氨基)-2-氟-N-甲基苯磺酰胺
步骤1.2，4-二氟-5-硝基苯磺酰氯
将2，4-二氟-1-硝基苯(20g，126mmol)在氯磺酸(44g，378mmol)中的混合物在100℃搅拌48小时，然后倒入冰-水中并用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)和浓缩，并将残余物用10％EtOAc-石油醚研磨，得到2，4-二氟-5-硝基苯磺酰氯，其为棕色油状物(21g，81％)，将其直接用于下一步。
步骤2.2，4-二氟-N-甲基-5-硝基苯磺酰胺
在-60℃将2，4-二氟-5-硝基苯磺酰氯(21g，81mmol)在THF(400mL)中的溶液用甲胺盐酸盐(6.6g，97mmol)处理，然后用滴加三乙胺(22.6mL，162mmol)处理。在-60至-40℃搅拌6小时后，用另外的15％HCl水溶液将混合物调节至pH 3，用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)、浓缩、并进行快速色谱(17％EtOAc-石油醚)，得到2，4-二氟-N-甲基-5-硝基苯磺酰胺(8g，38％)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.66-8.74(m，1H)，7.20-7.25(m，1H)，4.81-4.91(m，1H)，2.78-2.81(m，3H)。
步骤3.4-(二甲基氨基)-2-氟-N-甲基-5-硝基苯磺酰胺
在-20℃将2，4-二氟-N-甲基-5-硝基苯磺酰胺(8.0g，31.6mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液用二甲胺盐酸盐(2.56g，31.6mmol)处理。将所得混合物用滴加三乙胺处理并搅拌1小时，然后用15％HCl水溶液处理以调节pH至3，用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥(硫酸钠)、浓缩、并进行快速色谱(20-50％EtOAc-石油醚)，得到4-(二甲基氨基)-2-氟-N-甲基-5-硝基苯磺酰胺(4.0g，46％)，其为黄色固体。MS(m/z)278.1(M+H+)。
步骤4.5-氨基-4-(二甲基氨基)-2-氟-N-甲基苯磺酰胺
将4-(二甲基氨基)-2-氟-N-甲基-5-硝基苯磺酰胺(4.0g，14.3mmol)在MeOH(100mL)中的溶液用10％Pd/C(400mg)处理并在H2(50psi)下搅拌16小时，然后过滤、浓缩、并进行快速色谱(33-50％EtOAc-石油醚)，得到5-氨基-4-(二甲基氨基)-2-氟-N-甲基苯磺酰胺，其为白色固体(2.5g，71％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.13(d，J＝7.28Hz，1H)，6.75(d，J＝11.69Hz，1H)，4.58(q，J＝4.85Hz，1H)，3.87(br.s.，2H)，2.66(d，J＝5.51Hz，3H)。MS(m/z)248.1(M+H+)。
制备10
5-氨基-2-氟-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺
步骤1.4-氟-1-硝基-2-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯
在25℃将2，4-二氟-1-硝基苯(10g，62.9mmol)和2，2，2-三氟乙醇(6.29g，62.9mmol)在THF(100mL)中的混合物用Cs2CO3(20.5g，62.9mmol)处理并搅拌8小时，然后添加水稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)、浓缩、并进行快速色谱(3％EtOAc-石油醚)，得到4-氟-1-硝基-2-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯(10g，67％)，其为黄色固体。MS(m/z)240.0(M+H+)。
步骤2.2-氟-5-硝基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰氯
将4-氟-1-硝基-2-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯(10g，41.8mmol)在氯磺酸(82mL，125.5mmol)中的混合物在50℃搅拌8小时，然后倒入冰中并用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)和浓缩，得到2-氟-5-硝基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰氯(15g，粗产物)，其为棕色油状物，将其直接用于下一步。
步骤3.2-氟-N-甲基-5-硝基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺
在-45℃将2-氟-5-硝基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰氯(15g，粗产物)在THF(150mL)中的混合物用甲胺盐酸盐(5.96g，89mmol)处理，然后用滴加三乙胺(12.4mL，89mmol)处理。在-45℃搅拌1小时后，通过加入3M HCl水溶液将混合物调节至pH 3，温热至室温，用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)、浓缩、并进行快速色谱(9-17％EtOAc-石油醚)，得到2-氟-N-甲基-5-硝基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺(10g，72％，两步)，其为黄色固体。MS(m/z)333.0(M+H+)。
步骤4.5-氨基-2-氟-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺
将2-氟-N-甲基-5-硝基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺(10g，30.1mmol)在MeOH(150mL)中的混合物用10％Pd/C(1g)处理并在45℃在H2(45psi)下搅拌10小时，然后过滤。将滤液浓缩，得到5-氨基-2-氟-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺(8g，88％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 7.40(q，J＝5.07Hz，1H)，7.10(d，J＝11.69Hz，1H)，7.05(d，J＝7.28Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.83(q，J＝8.82Hz，2H)，2.42(d，J＝4.41Hz，3H)。MS(m/z)303.0(M+H+)。
制备11
3-氨基-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺
步骤1.N-甲基-4-(甲基磺酰基)-3-硝基苯磺酰胺
将N-甲基-4-(甲硫基)-3-硝基苯磺酰胺(1.0g，3.81mmol)在AcOH(15mL)中的混合物用滴加30％H2O2水溶液(5mL，44mmol)处理并在117℃搅拌2小时，然后冷却至室温并用水(100mL)稀释。将形成的沉淀过滤收集，干燥得到N-甲基-4-(甲基磺酰基)-3-硝基苯磺酰胺(1.5g，产物)，其为黄色固体，将其直接用于下一步。
步骤2.3-氨基-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺
将N-甲基-4-(甲基磺酰基)-3-硝基苯磺酰胺(1.5g，粗产物)在EtOH(20mL)和饱和NH4Cl水溶液(20mL)中的溶液用锌粉(3.3g，51mmol)处理并在50℃搅拌过夜，然后过滤(EtOAc洗涤)。将滤液用水稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥(MgSO4)、浓缩、并进行快速色谱(33％EtOAc-石油醚)，得到3-氨基-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺(950mg，94％两步)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.73(d，J=8.28Hz，1H)，7.58(q，J＝4.94Hz，1H)，7.34(d，J=1.76Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.53，1.76Hz，1H)，6.48(s，2H)，3.18(s，3H)，2.47(d，J＝5.02Hz，3H)。MS(m/z)265.0(M+H+)。
制备12
4，5-二氯-6，7-双(甲氧基)喹唑啉
将5-氯-6，7-双(甲氧基)-4(1H)-喹唑啉酮(quinazolinone)(100mg，0.42mmol，根据J.Med.Chem.(1999)42 3860制备)在POCl3(2mL)中的混合物在80-90℃加热8小时，然后浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液处理并用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)和浓缩，得到4，5-二氯-6，7-双(甲氧基)喹唑啉(70mg，65％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.94(s，1H)，7.56(s，1H)，4.05(s，3H)，3.87(s，3H)。MS(m/z)258.9(M+H+)。
以下4-氯喹唑啉由指定的可市场上获得的或已知的喹唑啉酮，使用与制备12所述类似的方法制备：
制备13
4-氯-6-(乙氧基)-7-(甲氧基)喹唑啉
步骤1.6-(乙氧基)-7-(甲氧基)-4(1H)-喹唑啉酮
在25℃将6-羟基-7-(甲氧基)-4(1H)-喹唑啉酮(1g，5.2mmol)在水(12mL)、MeCN(6mL)和MeOH(1mL)中的混合物用Cs2CO3(1.7g，5.2mmol)处理。混合物搅拌30分钟后，加入碘乙烷(0.42mL，5.2mmol)并将混合物在60℃搅拌40小时，然后冷却至室温。将固体过滤收集并用MeOH洗涤，得到6-(乙氧基)-7-(甲氧基)-4(1H)-喹唑啉酮(560mg，49％)。MS(m/z)221.1(M+H+)。
步骤2.4-氯-6-(乙氧基)-7-(甲氧基)喹唑啉
将6-(乙氧基)-7-(甲氧基)-4(1H)-喹唑啉酮(560mg，2.54mmol)在POCl3(5mL，53.6mmol)中的混合物用1滴DMF处理并在100℃加热2小时，然后浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液处理并用CH2Cl2萃取。将有机萃取物干燥(硫酸钠)和浓缩，得到4-氯-6-(乙氧基)-7-(甲氧基)喹唑啉(416mg，1.74mmol，69％)，其为米黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.88(s，1H)，7.46(s，1H)，7.39(s，l H)，4.26(q，J＝6.94Hz，2H)，4.02(s，3H)，1.44(t，J＝7.03Hz，3H)。MS(m/z)239.0(M+H+)。
以下喹唑啉使用与制备13所述类似的方法制备，只是在步骤1中用指定的烷基卤化物替代碘乙烷：
制备14
4-氯-5-(乙氧基)-7-(甲氧基)喹唑啉
步骤1.5-(乙氧基)-7-(甲氧基)-4(1H)-喹唑啉酮
在0℃将2，2-二甲基丙酸[5-羟基-7-(甲氧基)-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]甲基酯(1g，3.26mmol，根据J. Med.Chem.(2006)496465制备)、三苯基膦(1.370g，5.22mmol)和乙醇(0.210mL，3.59mmol)在DCM(10mL)中的混合物经2分钟用滴加40％DEAD的甲苯溶液(2.379mL，5.22mmol)处理。加入后，将混合物温热至室温并搅拌3小时，然后浓缩。将残余物溶于7M氨的甲醇溶液(10mL，70.0mmol)中并将混合物搅拌3天。将固体过滤收集并用MeOH和CH2Cl2洗涤，得到5-(乙氧基)-7-(甲氧基)-4(1H)-喹唑啉酮(286mg，40％)，其为白色固体。MS(m/z)221.1(M+H+)。
步骤2.4-氯-5-(乙氧基)-7-(甲氧基)喹唑啉
将5-(乙氧基)-7-(甲氧基)-4(1H)-喹唑啉酮(285mg，1.29mmol)在POCl3(10mL，107mmol)中的混合物用1滴DMF处理并在100℃搅拌1小时，然后浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液处理并用CH2Cl2萃取。将有机萃取物干燥(硫酸钠)、浓缩、并进行快速色谱(1-3％MeOH-CH2Cl2)，得到4-氯-5-(乙氧基)-7-(甲氧基)喹唑啉(260mg，84％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.84(s，1H)，7.03(d，J＝2.51Hz，1H)，6.84(d，J＝2.26Hz，1H)，4.22(q，J＝6.86Hz，2H)，3.96(s，3H)，1.47(t，J＝6.90Hz，3H)。MS(m/z)239.0(M+H+)。
以下喹唑啉使用与制备14所述类似的方法制备，只是在步骤1中用指定的醇替代乙醇：
制备15
4-氯-5，6，7-三(甲氧基)喹唑啉
步骤1.4，5，6-三(甲氧基)-1H-吲哚-2，3-二酮
将3，4，5-三甲氧基苯胺(10g，54.6mmol)在Et2O(100mL)中的溶液用2MHCl的Et2O溶液(40.9mL，82mmol)处理，并收集所得浅灰色固体，并用***洗涤，得到苯胺的HCl盐(11.5g)，将其用草酰氯(16.72mL，191mmol)处理并将混合物在170℃加热1.5小时，然后冷却至室温并用MeOH处理。将所得混合物加热至沸腾并趁热过滤，得到红色固体，将其用MeOH洗涤然后空气干燥，得到4，5，6-三(甲氧基)-1H-吲哚-2，3-二酮(10.5g，81％)，其为红橙色固体。MS(m/z)238.0(M+H+)。
步骤2.6-氨基-2，3，4-三(甲氧基)苯甲酸
将4，5，6-三(甲氧基)-1H-吲哚-2，3-二酮(10g，42.2mmol)在33％NaOH水溶液(70.5ml，582mmol)中的溶液用经30分钟滴加30％过氧化氢水溶液(12.9ml，126mmol)来处理，其滴加速度防止泡沫混合物溢出烧瓶。加入完成后，将混合物搅拌10分钟，然后冷却并加入冰稀释。通过加入浓HCl(70mL)将混合物调节至pH 8，然后加入冰乙酸酸化至pH 3。将形成的固体过滤收集，用水洗涤，并真空干燥，得到6-氨基-2，3，4-三(甲氧基)苯甲酸（2.7g，28％)，其为褐色固体。MS(m/z)228.0(M+H+)。
步骤3.6-氨基-2，3，4-三(甲氧基)苯甲酸甲酯
在25℃将6-氨基-2，3，4-三(甲氧基)苯甲酸(2.7g，11.88mmol)在THF(20mL)和MeOH(20mL)中的溶液用2M TMS-重氮甲烷的Et2O溶液(14.85mL，29.7mmol)处理并搅拌10分钟，然后浓缩，得到6-氨基-2，3，4-三(甲氧基)苯甲酸甲酯(2.87g，99％)，其为棕色固体。MS(m/z)242.1(M+H+)。
步骤4.5，6，7-三(甲氧基)-4(1H)-喹唑啉酮
将6-氨基-2，3，4-三(甲氧基)苯甲酸甲酯(2.87g，11.90mmol)和乙酸甲脒(3.72g，35.7mmol)在2-甲氧基乙醇(25mL)中的溶液在125℃搅拌2小时，然后浓缩。将残余物悬浮于水中，将固体过滤收集，用水洗涤，并真空干燥(45℃)，得到5，6，7-三(甲氧基)-4(1H)-喹唑啉酮(1g，34％)，其为浅棕色固体。MS(m/z)237.1(M+H+)。
步骤5.4-氯-5，6，7-三(甲氧基)喹唑啉
将5，6，7-三(甲氧基)-4(1H)-喹唑啉酮(0.8g，3.39mmol)用POCl3(10ml，107mmol)和1滴DMF处理，并在100℃搅拌1小时，然后浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液处理并用CH2Cl2萃取。将有机萃取物干燥(硫酸钠)和浓缩，得到4-氯-5，6，7-三(甲氧基)喹唑啉(770mg，89％)，其为褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.88(s，1H)，7.37(s，1H)，4.04(s，3H)，3.94(s，3H)，3.91(s，3H)。MS(m/z)255.0(M+H+)。
制备16
N-甲基-3-({6-(甲氧基)-7-[(苯基甲基)氧基]-4-喹唑啉基}氨基)-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺
将3-氨基-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺(3.0g，10.7mmol)在i-PrOH(100mL)中的溶液用4-氯-6-(甲氧基)-7-[(苯基甲基)氧基]喹唑啉(3.2g，10.7mmol，根据J. Med.Chem.(1999)425369制备)处理并在80℃搅拌2小时，然后浓缩。将残余物用石油醚洗涤并干燥，得到N-甲基-3-({6-(甲氧基)-7-[(苯基甲基)氧基]-4-喹唑啉基}氨基)-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺(4.2g，72％)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.42(br.s.，1H)，8.75(s，1H)，8.20(s，1H)，7.80-7.84(m，2H)，7.49-7.57(m，4H)，7.35-7.49(m，4H)，5.34(s，2H)，4.91(q，J＝8.82Hz，2H)，3.99(s，3H)，2.45(d，J＝5.07Hz，3H)。MS(m/z)549.1(M+H+)。
以下化合物使用与制备16所述相似的方法，使用指定的喹唑啉和苯胺起始物料制备：
实施例1
3-{[6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺盐酸盐
向3-氨基-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺(0.100g，0.434mmol)和4-氯-6，7-双(甲氧基)喹唑啉(0.075g，0.334mmol)在异丙醇(2mL)中的混合物中加入HCl(0.334mL，0.334mmol)。然后将所得混合物进行微波辐射(150℃，6巴)共15分钟。然后将混合物浓缩并经过柱色谱(5-10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到橙色固体，将其用EtOAc研磨并干燥，得到3-{[6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺(54mg，35％产率)，其为橙色晶体。
以下化合物使用与实施例1所述相似的方法，使用4-氯-6，7-双(甲氧基)喹唑啉和指定的苯胺作为起始物料制备：
实施例8
4-(二甲基氨基)-N-甲基-3-(4-喹唑啉基氨基)苯磺酰胺三氟乙酸盐
将3-氨基-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺(136mg，0.59mmol)和4-氯喹唑啉(75mg，0.46mmol)在i-PrOH(2mL)中的混合物进行微波辐射(150℃，6巴)共30分钟，然后过滤并进行反相HPLC(10-50％MeCN/水/0.1％TFA；Sunfire C18OBD 5μM，30x75mm)，得到油状物，将其溶于水中然后冻干，得到4-(二甲基氨基)-N-甲基-3-(4-喹唑啉基氨基)苯磺酰胺三氟乙酸盐(30mg，13％)，其为橙色固体。
以下化合物使用与实施例8所述相似的方法，使用指定的喹唑啉和苯胺起始物料制备：
实施例11
3-{[6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺盐酸盐
将4-氯-6，7-双(甲氧基)喹唑啉(100mg，0.445mmol)和3-氨基-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺(139mg，0.490mmol)在i-PrOH(2mL)中的混合物进行微波辐射(100℃，2巴)共30分钟，然后冷却至室温。将形成的固体过滤收集并用异丙醇洗涤，得到3-{[6，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺盐酸盐(160mg，70％)，其为淡黄色固体。
以下化合物使用与实施例11所述相似的方法，使用指定的喹唑啉和苯胺起始物料制备：
实施例31
3-{[5，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺盐酸盐
将4-氯-5，7-双(甲氧基)喹唑啉(75mg，0.334mmol，根据J.Med.Chem.(2006) 49 6465制备)和3-氨基-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺(95mg，0.334mmol)在i-PrOH(2mL)中的混合物进行微波辐射(100℃，1巴)共30分钟，然后冷却至室温。将固体过滤收集，用i-PrOH洗涤，并真空干燥，得到3-{[5，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺盐酸盐(130mg，76％)，其为黄色固体。
以下化合物使用与实施例31所述相似的方法，使用指定的喹唑啉和苯胺起始物料制备：
实施例73
4-(二甲基氨基)-N-甲基-3-[(7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}-4-喹唑啉基)氨基]苯磺酰胺盐酸盐
将3-({7-[(3-氯丙基)氧基]-4-喹唑啉基}氨基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺(50mg，0.111mmol)和吗啉(0.048mL，0.556mmol)在MeOH(1mL)中的混合物在90℃搅拌3天，然后冷却和浓缩。将残余物用Et2O-EtOAc研磨并将所得固体过滤收集，用Et2O洗涤，并干燥，得到4-(二甲基氨基)-N-甲基-3-[(7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}-4-喹唑啉基)氨基]苯磺酰胺盐酸盐(33mg，48％)，其为米色固体。
以下化合物使用与实施例73所述相似的方法，使用指定的喹唑啉起始物料制备：
实施例75
N-甲基-3-[(7-{[3-(甲氧基)丙基]氧基}-4-喹唑啉基)氨基]-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺
将3-({7-[(3-氯丙基)氧基]-4-喹唑啉基}氨基)-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺(150mg，0.297mmol)在MeOH(3mL)中的混合物用25％甲醇钠(3g，13.88mmol)的甲醇溶液处理，并进行微波辐射(100℃)共10分钟，然后冷却并加入浓HCl中和。将所得溶液用饱和NaHCO3水溶液稀释并用CH2Cl2萃取。将有机萃取物干燥(硫酸钠)、浓缩、并进行反相HPLC(30-70％MeCN/NH4OH水溶液(pH 10)，XBridge C18 OBD 30x150mm，5μm)，得到N-甲基-3-[(7-{[3-(甲氧基)丙基]氧基}-4-喹唑啉基)氨基]-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺(37mg，25％)，其为白色固体。
以下化合物使用与实施例75所述相似的方法，使用指定的喹唑啉起始物料制备：
实施例77
3-{[5，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺三氟乙酸盐
将3-{[5，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺(200mg，0.476mmol)和过硼酸钠四水合物(220mg，1.427mmol)在AcOH(1.902ml)中的混合物在50℃加热2小时，然后过滤并用EtOAc萃取。将有机萃取物用水、饱和NaHCO3水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥(硫酸钠)，浓缩，并进行反相HPLC(Sunfire prep C18 OBD，30x150mm，10-50％水/CH3CN+0.1％TFA)，得到3-{[5，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺三氟乙酸盐(28mg，10％)，其为白色固体。
实施例78
3-(7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-N-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯磺酰胺
将N-甲基-3-({6-(甲氧基)-7-[(苯基甲基)氧基]-4-喹唑啉基}氨基)-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺(4.2g，7.66mmol)在EtOAc(120mL)、MeOH(40mL)和DMF(40mL)中的混合物用60％AcOH(0.4mL)和Pd/C(400mg)处理并在H2(气球)下搅拌2小时，然后过滤和浓缩，得到3-(7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-N-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯磺酰胺(3.2g，91％)，其为黄色固体。
实施例79
3-(7-异丙氧基-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-N-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺
将3-{[7-羟基-6-(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺(170mg，0.37mmol)在DMF(5mL)中的溶液用2-溴丙烷(181mg，1.48mmol)和K2CO3(154mg，1.11mmol)处理并在60℃搅拌16小时，然后倒入水中。将形成的沉淀过滤收集，用MeOH洗涤，并干燥，得到3-(7-异丙氧基-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-N-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺(80mg，43％)，其为米黄色固体。
以下化合物使用与实施例79所述相似的方法，使用指定的烷基卤化物制备：
实施例82和83
3-{[5，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺盐酸盐(对映异构体1)和3-{[5，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺盐酸盐(对映异构体2)
将3-{[5，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺盐酸盐(528mg)的外消旋混合物进行手性SFC(ChiralpakOJ-H，15％MeOH共溶剂)，得到3-{[5，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺盐酸盐(未指定的对映异构体1，33mg)和3-{[5，7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺盐酸盐(未指定的对映异构体2，49mg)。
实施例84
3-((6-氨基喹唑啉-4-基)氨基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺
将4-(二甲基氨基)-N-甲基-3-((6-硝基喹唑啉-4-基)氨基)苯-磺酰胺(715mg，1.78mmol)在MeOH(50mL)中的混合物用10％Pd/C(189mg，0.178mmol)处理并在H2(气球)下在25℃搅拌2.5小时，然后经赛力特硅藻土过滤和浓缩。将残余物溶于CH2Cl2/MeOH，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩，得到3-((6-氨基喹唑啉-4-基)氨基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺(433mg，59％)，其为黄色固体。
以下化合物使用与实施例84所述相似的方法制备：
实施例86
4-(二甲基氨基)-3-((6-(二甲基氨基)喹唑啉-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺双(三氟乙酸盐)和
实施例87
4-(二甲基氨基)-N-甲基-3-((6-(甲基氨基)喹唑啉-4-基)氨基)苯磺酰胺双(三氟乙酸盐)
将3-((6-氨基喹唑啉-4-基)氨基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯-磺酰胺(129mg，0.346mmol)在CH2Cl2(3mL)中的混合物用AcOH(0.022mL，0.381mmol)和37％甲醛水溶液(0.028mL，0.381mmol)处理并在25℃搅拌。5分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(110mg，0.520mmol)并将混合物搅拌2小时，然后加入饱和NaHCO3水溶液终止，并用CH2Cl2/MeOH混合物萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)、浓缩、并进行反相HPLC(10-40％MeCN/H2O/0.1％TFA，在Sunfire TM Prep C18OBD TM 5μm 30x150mm柱上)，得到4-(二甲基氨基)-N-甲基-3-((6-(甲基氨基)喹唑啉-4-基)氨基)苯-磺酰胺(3mg，1.4％)，其为黄色固体，以及4-(二甲基氨基)-3-((6-(二甲基氨基)喹唑啉-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺(3.6mg，1.6％)，其为黄色固体。
以下化合物使用实施例86和87所述相似的方法制备：
实施例1-88的波谱数据：
a LCMS方法：Agilent 1100系列LC/MSD SL或VL，使用正电子喷雾[ES+ve得到M+H+]，其安装有Sunfire C185.0μm柱(3.0mmx50mm内径)，用0.05％TFA的水溶液(溶剂A)和0.05％TFA的乙腈溶液(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：10％-100％(溶剂B)经2.5分钟，在100％保持1.7分钟，流速为1.0ml/分钟。
b LCMS方法：Agilent 1200系列LC/MSD VL，使用正电子喷雾[ES+ve得到M+H+]，其安装有shim-pack XR-ODS 2.2μm柱(3.0mmx30mm，3.0mm内径)，用0.0375％TFA的水溶液(溶剂A)和0.01875％TFA的乙腈溶液(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：10-80％(溶剂B)经0.9分钟，在80％保持0.6分钟，流速为1.2mL/分钟。
药物组合物
实施例A
使用常规方法制备片剂并配制如下：
实施例B
使用常规方法制备胶囊并配制如下：
生物学测试
材料：His-MBP-TEV-全长人TNNI3K(hTNNI3K)在Baculokinase***中表达并用淀粉酶亲和柱纯化，然后用Superdex200纯化。使用荧光配体5-({[2-({[3-({4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙基]氨基}羰基)-2-(6-羟基-3-氧代-3H-呫吨-9-基)苯甲酸。该荧光配体的制备公开在2009年8月28日提交的美国临时专利申请61/237,815号中，在此将其公开内容引入作为参考。其它缓冲剂成分，包括MgCl2(目录号M1028)，Bis-Tris(目录号B7535)，DTT(目录号D9779)和Chaps(目录号C3023)购自Sigma-Aldrich。
生物测试方法I：
使用荧光偏振分析测试测定化合物抑制hTNNI3KATP结合的剂量响应。5-({[2-({[3-({4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙基]氨基}羰基)-2-(6-羟基-3-氧代-3H-呫吨-9-基)苯甲酸与hTNNI3K ATP结合口袋的结合导致荧光偏振的增加，而且5-({[2-({[3-({4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙基]氨基}羰基)-2-(6-羟基-3-氧代-3H-呫吨-9-基)苯甲酸被竞争性化合物置换导致荧光偏振减少。
溶液1：通过混合5μL的1M DTT和80μL的10％(w/v)Chaps以及5μL的10μM 5-({[2-({[3-({4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙基]氨基}羰基)-2-(6-羟基-3-氧代-3H-呫吨-9-基)苯甲酸储备溶液至9910μL缓冲液(20mM Tris、15mM MgCl2，pH 7.5)中制备10mL的5nM5-({[2-({[3-({4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙基]氨基}羰基)-2-(6-羟基-3-氧代-3H-呫吨-9-基)苯甲酸溶液(溶液1)。(储备溶液：10μM的5-({[2-({[3-({4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙基]氨基}羰基)-2-(6-羟基-3-氧代-3H-呫吨-9-基)苯甲酸在100％DMSO中的溶液)
通过混合53.8μL的2.6μM hTNNI3K与6946.2μL等量的溶液1(上述5-({[2-({[3-({4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙基]氨基}羰基)-2-(6-羟基-3-氧代-3H-呫吨-9-基)苯甲酸溶液)配制7mL的hTNNI3K和5-({[2-({[3-({4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙基]氨基}羰基)-2-(6-羟基-3-氧代-3H-呫吨-9-基)苯甲酸的混合物形成溶液2。
将50nL抑制剂的DMSO溶液(或DMSO对照)放入384-孔低容量Greiner黑色板中，然后加入5μL溶液1至板的第18列和5μL溶液2至板的1-17列和19-24列。然后将板以500rpm旋转30秒并在室温培养60分钟。之后，在Analyst(ex/em：485/530nm，Dichroic：505)上测量荧光偏振。对于剂量响应实验，通过ABASE/XC50和pXC50＝(log((b-y)/(y-a)))/d-log(x)拟合标准化的数据，其中x为化合物浓度且y为在指定的化合物浓度的％活性，a为最低％活性，b为最高％活性，且d为Hill斜率。
将pXC50平均化以确定平均值，最少两次实验。如使用上述方法所测定，实施例1-88的化合物显示了大于或等于6.0的pXC50。优选的本发明化合物，包括实施例1、3、4、5、10、11、14、16、17、18、19、20、22、26、28、30、36、38、39、40、42、44、45、47、50、51、53、55、58、59、60、61、64、65、67、69、70、74、75、77、80、81、84、85、86、87和88的化合物，显示了大约7.0至大约8.0的pXC50。例如，实施例3的化合物在上述方法中抑制hTNNI3K的平均pXC50为大约7.1。更优选的本发明化合物，包括实施例21、25、27、31、32、35、37、46、48、49、54、56、62、66、68、71、73、76、82和83的化合物，显示了大约8.0至大约9.0的pXC50。例如，实施例68的化合物在上述方法中抑制hTNNI3K的平均pXC50为大约8.4。

Claims (12)

1.式I化合物或其盐：
其中：
R1为(C1-C4)烷基；
R2为H或卤素；
R3为H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C8)环烷基氧基、(C1-C8)卤代烷氧基、(C1-C8)烷基硫基-、(C1-C8)卤代烷基硫基-、(C3-C8)环烷基硫基-、(C1-C8)烷基磺酰基、(C1-C8)卤代烷基磺酰基、(C3-C8)环烷基磺酰基或-N(Ra)(Rb)，
各Ra独立地为(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选独立地被卤素取代一次至三次，且
Rb为(C1-C4)烷基；
或Ra和Rb连同它们所连接的氮原子一起形成5-元或6-元杂环，其任选地包含一个选自氮、氧和硫的其它杂原子，其中所述环任选独立地被卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)卤代烷基取代一次或两次；
R4为H；
R5、R6和R7各自独立地为H、卤素、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羟基或ORc；且
各Rc独立地为(C1-C8)烷基或四氢吡喃基，其中所述(C1-C8)烷基任选独立地被卤素、(C1-C4)烷氧基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基或吗啉-4-基取代一次至三次；
或R6和R7一起代表-O(C1-C2)烷基O-。
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R3为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C5-C6)环烷基氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)烷基硫基-、(C5-C6)环烷基硫基-、(C1-C6)卤代烷基硫基-、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)卤代烷基磺酰基、(C5-C6)环烷基磺酰基或-N(Ra)(Rb)。
3.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R3为H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C5-C6)环烷基氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷基硫基-、(C1-C4)卤代烷基硫基-、(C5-C6)环烷基硫基-、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)卤代烷基磺酰基、(C5-C6)环烷基磺酰基或-N(Ra)(Rb)。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其盐，其中：
各Ra独立地为-CH3、-CH2CH3或-CH2CF3；且
Rb为-CH3；
或Ra和Rb连同它们所连接的氮一起表示吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或吗啉-4-基，其中所述吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或吗啉-4-基任选独立地被F、-CH3或-CF3取代一次或两次。
5.根据权利要求1的化合物或其盐，其中：
R5、R6和R7各自独立地为H、卤素、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羟基或ORc，且各Rc独立地为(C1-C4)烷基或四氢吡喃基，其中所述(C1-C4)烷基任选地被卤素、(C1-C4)烷氧基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基或吗啉-4-基取代；
或R6和R7一起代表-O(C1-C2)烷基O-。
6.根据权利要求5的化合物或其盐，其中R6为H。
7.根据权利要求1的化合物或其盐，其中：
R6和R7各自为ORc；且
各Rc独立地为(C1-C8)烷基，其任选独立地被卤素、(C1-C4)烷氧基或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基取代一次至三次。
8.根据权利要求1的化合物或其盐，其中：
R1为(C1-C4)烷基；
R2为H或卤素；
R3为H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C5-C6)环烷基氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷基硫基-、(C1-C4)卤代烷基硫基-、(C5-C6)环烷基硫基-、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)卤代烷基磺酰基、(C5-C6)环烷基磺酰基或-N(Ra)(Rb)；
各Ra独立地为(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选独立地被卤素取代一次至三次，且
Rb为(C1-C4)烷基；
或Ra和Rb连同它们所连接的氮原子一起形成5-元或6-元杂环，其任选地包含一个选自氮、氧和硫的其它杂原子，其中所述环任选独立地被卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)卤代烷基取代一次或两次；
R4为H；
R5、R6和R7各自独立地为H、卤素、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羟基或ORc；且
各Rc独立地为(C1-C4)烷基或四氢吡喃基，其中所述(C1-C4)烷基任选地被卤素、(C1-C4)烷氧基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基或吗啉-4-基取代；
或R6和R7一起代表-O(C1-C2)烷基O-。
9.化合物，其选自：
3-{[6,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-{[6,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺；
3-{[6,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-(4-吗啉基)苯磺酰胺；
3-{[6,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-4-[乙基(甲基)氨基]-N-甲基苯磺酰胺；
3-{[6,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺；
3-{[6,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-(甲氧基)苯磺酰胺；
3-{[6,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺；
4-(二甲基氨基)-N-甲基-3-(4-喹唑啉基氨基)苯磺酰胺；
3-[(6-氯-4-喹唑啉基)氨基]-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
4-(二甲基氨基)-N-甲基-3-{[6-(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}苯磺酰胺；
3-{[6,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
3-[(6-氯-4-喹唑啉基)氨基]-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
3-(7,8-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-g]喹唑啉-4-基氨基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-{[6,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-4-(4,4-二氟-1-哌啶基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-[(6-氯-4-喹唑啉基)氨基]-4-(4,4-二氟-1-哌啶基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-({7-[(3-氯丙基)氧基]-4-喹唑啉基}氨基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-[(6,7-双{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-4-喹唑啉基)氨基]-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-[(6,7-双{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-4-喹唑啉基)氨基]-N-甲基-4-(甲氧基)苯磺酰胺；
3-[(6,7-双{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-4-喹唑啉基)氨基]-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
3-[(6,7-双{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-4-喹唑啉基)氨基]-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺；
3-{[6,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2R)-2-(三氟甲基)-1-吡咯烷基]苯磺酰胺；
3-[(6-氯-4-喹唑啉基)氨基]-N-甲基-4-[(2R)-2-(三氟甲基)-1-吡咯烷基]苯磺酰胺；
5-{[6,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-2-氟-N-甲基苯磺酰胺；
3-{[6,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(三氟甲基)氧基]苯磺酰胺；
3-{[6,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-(1-哌啶基)苯磺酰胺；
3-[(6-氯-4-喹唑啉基)氨基]-N-甲基-4-(1-哌啶基)苯磺酰胺；
3-{[6,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-4-(2,5-二甲基-1-吡咯烷基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-[(6-氯-4-喹唑啉基)氨基]-4-(2,5-二甲基-1-吡咯烷基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-{[6,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯磺酰胺；
3-{[5,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基苯磺酰胺；
3-{[5,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
3-{[5,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
4-甲氧基-3-(7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-基氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-{[6,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯磺酰胺；
3-{[5,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯磺酰胺；
3-{[5,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-(甲氧基)苯磺酰胺；
3-{[5,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-4-氟-N-甲基苯磺酰胺；
3-{[5,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-4-氯-N-甲基苯磺酰胺；
3-{[5,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-(4-吗啉基)苯磺酰胺；
5-{[6,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-2-氟-N-甲基-4-(甲氧基)苯磺酰胺；
3-{[6-(乙氧基)-7-(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
4-(二甲基氨基)-3-(7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-基氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
N-甲基-3-{[6-[(1-甲基乙基)氧基]-7-(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
3-({7-[(3-氯丙基)氧基]-4-喹唑啉基}氨基)-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
3-{[5-(乙氧基)-7-(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
N-甲基-3-{[5-[(1-甲基乙基)氧基]-7-(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]-3-{[5,6,7-三(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}苯磺酰胺；
3-{[5,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺；
5-{[5,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-2-氟-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
5-{[5,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-2-氟-N-甲基-4-(甲氧基)苯磺酰胺；
5-{[6,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-2-氟-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
3-{[5,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺；
3-{[5,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(三氟甲基)氧基]苯磺酰胺；
N-甲基-4-[(三氟甲基)氧基]-3-{[5,6,7-三(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}苯磺酰胺；
5-{[5,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-4-(二甲基氨基)-2-氟-N-甲基苯磺酰胺；
5-{[6,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-4-(二甲基氨基)-2-氟-N-甲基苯磺酰胺；
2-氟-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]-5-{[5,6,7-三(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}苯磺酰胺；
4-氯-N-甲基-3-{[5,6,7-三(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}苯磺酰胺；
N-甲基-3-[(7-(甲氧基)-5-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-4-喹唑啉基)氨基]-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
N-甲基-3-{[7-(甲氧基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]-3-{[5,6,7-三(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}苯磺酰胺；
N-甲基-4-(甲基磺酰基)-3-{[5,6,7-三(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}苯磺酰胺；
3-{[5-(乙氧基)-7-(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(三氟甲基)氧基]苯磺酰胺；
N-甲基-3-{[5-[(1-甲基乙基)氧基]-7-(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-4-[(三氟甲基)氧基]苯磺酰胺；
3-{[5-(乙氧基)-7-(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺；
N-甲基-3-{[5-[(1-甲基乙基)氧基]-7-(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺；
3-{[6,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺；
3-{[6,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺；
3-{[6-碘-7-(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
3-{[6,7-双(乙氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
4-(二甲基氨基)-N-甲基-3-((7-硝基喹唑啉-4-基)氨基)苯磺酰胺；
4-(二甲基氨基)-N-甲基-3-[(7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}-4-喹唑啉基)氨基]苯磺酰胺；
N-甲基-3-[(7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}-4-喹唑啉基)氨基]-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
N-甲基-3-[(7-{[3-(甲氧基)丙基]氧基}-4-喹唑啉基)氨基]-4-[(2,2,2-三氟乙基)氧基]苯磺酰胺；
4-(二甲基氨基)-N-甲基-3-[(7-{[3-(甲氧基)丙基]氧基}-4-喹唑啉基)氨基]苯磺酰胺；
3-{[5,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺；
3-(7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-N-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯磺酰胺；
3-(7-异丙氧基-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-N-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺；
3-(7-乙氧基-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-N-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺；
3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基氨基]-N-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯磺酰胺；
3-{[5,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺；
3-{[5,7-双(甲氧基)-4-喹唑啉基]氨基}-N-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯磺酰胺；
3-((6-氨基喹唑啉-4-基)氨基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-((7-氨基喹唑啉-4-基)氨基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
4-(二甲基氨基)-3-((6-(二甲基氨基)喹唑啉-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
4-(二甲基氨基)-N-甲基-3-((6-(甲基氨基)喹唑啉-4-基)氨基)苯磺酰胺；以及
4-(二甲基氨基)-N-甲基-3-((7-(甲基氨基)喹唑啉-4-基)氨基)苯磺酰胺；或其药学上可接受的盐。
10.药物组合物，其包括权利要求1-9中任一项的化合物或其盐以及一种或多种可药用赋形剂。
11.有效量的权利要求1-9中任一项的化合物或其盐在制备治疗充血性心力衰竭的药物中的用途。
12.权利要求10的药物组合物在制备治疗充血性心力衰竭的药物中的用途。
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