KR20120114355A - 화합물 및 방법 - Google Patents

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라라 에스. 칼랜더
브라이언 그리핀 로혼
조앤 필립
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글락소스미스클라인 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 및 그의 제조 및 사용 방법을 개시한다.
<화학식 I>
Figure pct00344

상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

화합물 및 방법 {COMPOUNDS AND METHODS}
본 발명은 TNNI3K를 억제하는 화합물, 및 그의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 TNNI3K 억제제로서의 4,6-디아미노피리미딘에 관한 것이다.
CARK (즉, 심장 안키린 반복부 키나제)로도 공지되어 있는 심장 트로포닌 I-상호작용 키나제 (TNNI3K)는 심장 조직에 대하여 고도로 선택적인 발현을 나타내며 트로포닌 I을 비롯한 근절의 성분과 상호작용하는 것으로 밝혀진 단백질 키나제이다 (문헌 [Zhao, Y. et al., J. Mol. Med., 2003, 81, 297-304; Feng, Y. et al., Gen. Physiol. Biophys., 2007, 26, 104-109; Wang, H. et al., J. Cell. Mol. Med., 2008, 12, 304-315]). 현재까지 TNNI3K에 대한 기질은 확인되지 않았지만, 최근 보고는 이 단백질이 압력-유발성 심근세포 비대증 및 수축 기능장애의 발병에 있어서 역할을 담당하고 있음을 시사한다 (문헌 [Wheeler, F. C. et al., Mamm. Genome, 2005, 16, 414-423; Wang, X. et al. "TNNI3K, a cardiac-specific kinase, promotes cardiac hypertrophy in vivo", Poster presentation at the 2006 Scientific Sessions of the American Heart Association, Chicago, IL, Wheeler, F. C. et al., PLos Genet, 2009, 5(9), e1000647; 및 Pu, W.T., PLos Genet, 2009, 5(9), e1000643]). TNNI3K의 키나제 활성의 억제는 이러한 신호전달 경로를 파괴할 수 있고, 점진적으로 악화되는 심부전을 앓는 환자에서 심장 비대증의 완화 및/또는 역전을 나타낼 수 있다.
메카니즘적, 신경호르몬적 및 유전적 자극에 반응하여 심장은 비대 또는 근육 성장 및 재형성을 거쳐, 충분한 심박출량을 유지함으로써 조직 산소 요구를 충족시킬 것이다. 이러한 구조적인 변화는 처음에는 보상성으로 나타나지만, 비대 신호전달의 지속된 조절이상은 심장이 더이상 펌프로서 적절히 기능할 수 없는 병리생리학적 상태인 심부전으로 이어질 수 있다 (문헌 [Mudd, J. O. and Kass, D. A., Nature, 2008, 451, 919-928]). 병리학적 심장 비대증의 예방 또는 역전은 울혈성 심부전의 발병을 지연시키거나 예방하기 위한 잠재력을 갖는다 (문헌 [McKinsey, T. A. and Kass, D. A., Nat. Rev. Drug Discov., 2007, 6, 617-635; Kaye, D. M. and Krum, H., Nat. Rev. Drug Discov., 2007, 6, 127-139]).
심부전은 유의한 비율의 환자에서 감소된 삶의 질 및 조기 사망에 대한 원인이 되며, 감소된 펌프 기능 (수축기 기능장애) 또는 감소된 충만 (이완기 기능장애)으로 인한 손상된 심장 기능을 특징으로 한다. 울혈성 심부전 (CHF)은 좌심실 기능 부전, 말초 및 폐 혈관 저항 증가, 및 운동 내성 감소, 및 호흡곤란을 특징으로 한다. 심부전의 유병률은 집단의 연령에 비례하여 증가하는 것으로 예측되며, 이는 심부전의 신규한 개선된 치료 방법에 대한 필요성을 촉구한다.
본 발명은 신규 디아미노피리미딘에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 (C1-C4)알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C3-C6)시클로알킬, 아릴, 히드록실, 히드록시(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, (C1-C4)할로알콕시, (C3-C6)시클로알킬옥시, (C1-C4)알킬티오-, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 또는 ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노이고;
R4는 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C8)알킬-, (C1-C8)할로알콕시, (C3-C8)시클로알킬옥시, (C1-C8)알킬티오-, (C1-C8)할로알킬티오-, -SO2(C1-C4)알킬, 아미노, -NHR7 또는 -NR7R8이고;
R5는 수소이거나;
또는 R4 및 R5는 이들이 연결되어 있는 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고, 여기서 고리는 비치환되거나 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 히드록시(C1-C4)알킬-, 옥소, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시와 (C1-C4)알킬티오-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
R6은 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)할로알킬, 시아노, -CO(C1-C4)알킬, -CO2H, -CO2R7, -CONH2, -CONHR7, -CONR7R8, HO2C(C1-C2)알킬-, R7O2C(C1-C2)알킬-, -SR7, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NHR7, -SO2NR7R8, 니트로, 아미노, -NHR7, -NR7R8, 아미노(C1-C2)알킬-, R7HN(C1-C2)알킬-, R7R8N(C1-C2)알킬-, -NHCO(C1-C4)알킬, -NHSO2(C1-C4)알킬, 옥소, 히드록실, -OR7, 히드록시(C1-C2)알킬-, R7O(C1-C2)알킬-, 시아노(C1-C2)알킬-, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬-에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되고, 여기서 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)할로알킬, 시아노, -CO(C1-C4)알킬, -CO2H, -CO2R7, -CONH2, -CONHR7, -CONR7R8, -SR7, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NHR7, -SO2NR7R8, 니트로, 아미노, -NHR7, -NR7R8, -NHCO(C1-C4)알킬, -NHSO2(C1-C4)알킬, 옥소, 히드록실, -OR7, 히드록시(C1-C2)알킬- 또는 R7O(C1-C2)알킬-에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
R7은 (C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬(C1-C2)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬은 할로겐, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, -CO2H, -CO2(C1-C4)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C4)알킬 또는 -CON((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되고; 여기서 임의의 헤테로시클로알킬은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환되고;
R8은 (C1-C4)알킬이거나;
또는 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된다.
본 발명의 화합물은 TNNI3K의 억제제이고, 심장 질환 및 장애, 특히 심부전의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 사용하여, TNNI3K를 억제하고 그와 관련된 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 비치환되거나 또는 본원에 정의된 치환기 중 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 포화, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 나타낸다. 예시적 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "C1-C4"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 지칭한다.
용어 "알킬"이 다른 치환기와 조합되어 사용되는 경우에 (예컨대, "할로알킬", "히드록시알킬" 또는 "알콕시알킬"), 용어 "알킬"은 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 명시된 개수의 탄소 원자, 및 1개 이상 3개 이하의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예는 에테닐 및 프로페닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 명시된 개수의 탄소 원자, 및 1개 이상 3개 이하의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예는 에티닐 및 프로피닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 비-방향족 포화 시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 용어 "(C3-C8)시클로알킬"은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 비-방향족 시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 본 발명에 유용한 예시적 "(C3-C8)시클로알킬" 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.
"알콕시"는 산소 연결 원자를 통해 부착되어 있는 알킬 라디칼을 함유하는 기를 지칭한다. 용어 "(C1-C4)알콕시"는 산소 연결 원자를 통해 부착되어 있는, 1개 이상 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본 발명에 유용한 예시적 "(C1-C4)알콕시" 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알킬티오-"는 황 연결 원자를 통해 부착되어 있는 알킬 라디칼을 함유하는 기를 지칭한다. 용어 "(C1-C4)알킬티오-"는 황 연결 원자를 통해 부착되어 있는, 1개 이상 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본 발명에 유용한 예시적 "(C1-C4)알킬티오-" 기는 메틸티오-, 에틸티오-, n-프로필티오-, 이소프로필티오-, n-부틸티오-, s-부틸티오- 및 t-부틸티오-를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"시클로알킬옥시"는 산소 연결 원자를 통해 부착되어 있는 포화 카르보시클릭 고리를 함유하는 기를 지칭한다. "시클로알킬옥시" 모이어티의 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴"은 비치환되거나 또는 본원에 정의된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 1개 이상의 시클로알킬 고리 (비치환되거나 또는 본원에 정의된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있음)에 융합될 수 있는, 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 함유하는 방향족 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 라디칼을 포함하는 기 또는 모이어티를 나타낸다.
일반적으로, 본 발명의 화합물에서, 아릴은 페닐이다.
헤테로시클릭 기는 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 기일 수 있다.
"헤테로시클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 원자 (질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)를 함유하며, 비치환되거나 또는 본원에 정의된 치환기 중 1개 이상에 의해 치환될 수 있는, 포화 또는 부분 불포화인 비-방향족 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 포함하는 기 또는 모이어티를 나타낸다. 헤테로시클로알킬의 예시적 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티올라닐, 1,3-옥사티올라닐, 1,3-디티아닐, 헥사히드로-1H-1,4-디아제피닐, 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 아자비시클로[3.3.1]노닐, 아자비시클로[4.3.0]노닐, 옥사비시클로[2.2.1]헵틸 및 1,5,9-트리아자시클로도데실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일반적으로, 본 발명의 화합물에서, 헤테로시클로알킬 기는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬 기, 예컨대 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐 및 헥사히드로-1H-1,4-디아제피닐이다.
"헤테로아릴"은 5 내지 10개의 고리 원자 (질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함함)를 함유하며, 비치환되거나 또는 본원에 정의된 치환기 중 1개 이상에 의해 치환될 수 있는, 방향족 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 포함하는 기 또는 모이어티를 나타낸다. 상기 용어는 또한 5 내지 10개의 고리 원자 (질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함함)를 함유하며, 비치환되거나 또는 본원에 정의된 치환기 중 1개 이상에 의해 치환될 수 있는, 헤테로시클로알킬 고리 모이어티에 융합된 아릴 고리 모이어티를 함유하는 비시클릭 헤테로시클릭-아릴 화합물을 포함한다. 헤테로아릴의 예시적 예는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 디히드로벤조디옥시닐, 벤조티에닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 크로메닐, 벤즈이미다졸릴, 디히드로벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 디히드로벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 디히드로벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 디히드로벤조이소티아졸릴, 인다졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 벤조트리아졸릴, 트리아졸로피리디닐, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 1,5-나프티리디닐, 1,6-나프티리디닐, 1,7-나프티리디닐, 1,8-나프티리디닐 및 프테리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일반적으로, 본 발명의 화합물에 존재하는 헤테로아릴 기는 5-원 및/또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기이다. 선택된 5-원 헤테로아릴 기는 1개의 질소, 산소 또는 황 고리 헤테로원자를 함유하고, 임의로 1, 2 또는 3개의 추가의 질소 고리 원자를 함유한다. 선택된 6-원 헤테로아릴 기는 1, 2 또는 3개의 질소 고리 헤테로원자를 함유한다. 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐 및 트리아지닐을 포함한다.
"옥소"는 이중-결합된 산소 모이어티를 나타내고; 예를 들어, 탄소 원자에 직접 부착되는 경우에는 카르보닐 모이어티 (C=O)를 형성한다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 아이오도 치환기를 나타낸다. "히드록시" 또는 "히드록실"은 라디칼 -OH를 의미하도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물(들)"은 임의의 형태, 즉, 그의 임의의 염 또는 비-염 형태 (예를 들어, 유리 산 또는 염기 형태로서, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서) 및 임의의 물리적 형태 [예를 들어, 비-고체 형태 (예를 들어, 액체 또는 반-고체 형태) 및 고체 형태 (예를 들어, 무정형 또는 결정질 형태, 특정한 다형체 형태, 용매화물, 예컨대 수화물 (예를 들어, 1수화물, 2수화물 및 반수화물)) 포함]의 화학식 I의 화합물 (상기 정의된 바와 같음), 및 다양한 형태들의 혼합물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된"은 기가 비치환되거나 또는 특정된 치환기 중 하나 이상으로 치환될 수 있다는 것을 의미한다.
명세서 전반에 걸쳐 제공된 화학식 I의 다양한 기 및 치환기에 대한 대안적 정의는 본원에 개시된 각각의 화합물 종, 뿐만 아니라 하나 이상의 화합물 종의 군을 구체적으로 설명하도록 의도된다. 본 발명의 범주는 이들 기 및 치환기 정의의 임의의 조합을 포함한다.
적합하게는, R1은 (C1-C4)알킬이다. 본 발명의 구체적 실시양태에서, R1은 메틸이다.
적합하게는, R2는 수소 또는 할로겐이다. 본 발명의 구체적 실시양태에서, R2는 수소 또는 플루오린이다. 본 발명의 추가의 구체적 실시양태에서, R2는 수소이다.
적합하게는, R3은 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C3-C6)시클로알킬, 아릴, 히드록실, 히드록시(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, (C1-C4)할로알콕시, (C3-C6)시클로알킬옥시, (C1-C4)알킬티오-, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 또는 ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3은 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 페닐, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오- 또는 ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노이다. 본 발명의 구체적 실시양태에서, R3은 수소, 염소 또는 디메틸아미노이다. 본 발명의 추가의 구체적 실시양태에서, R3은 수소이다. 본 발명의 추가의 구체적 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 수소이다.
적합하게는, R4는 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C8)알킬-, (C1-C8)할로알콕시, (C3-C8)시클로알킬옥시, (C1-C8)알킬티오-, (C1-C8)할로알킬티오-, -SO2(C1-C4)알킬, 아미노, -NHR7 또는 -NR7R8이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R4는 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C8)알킬-, (C1-C8)할로알콕시, (C3-C8)시클로알킬옥시, (C1-C8)알킬티오-, (C1-C8)할로알킬티오-, -SO2(C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)할로알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)할로알킬)아미노, ((C1-C4)할로알킬)((C1-C4)할로알킬)아미노, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐이고, 여기서 상기 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐은 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된다. 본 발명의 추가 실시양태에서, R4는 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C8)알킬-, (C1-C8)할로알콕시, (C3-C8)시클로알킬옥시, (C1-C8)알킬티오-, -SO2(C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐이다. 본 발명의 구체적 실시양태에서, R4는 수소, 플루오린, 염소, 히드록실, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, 이소부틸옥시, 3-메틸-2-부틸옥시, 3-펜틸옥시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,1-트리플루오로-2-프로필옥시, 3,3,3-트리플루오로-1-프로필옥시, 1,1,1-트리플루오로-2-메틸-2-프로필옥시, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-메틸-2-프로필옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 메틸티오-, 에틸티오-, 이소부틸티오-, 2,2,2-트리플루오로에틸티오-, 메틸술폰, 에틸술폰, 이소프로필술폰, 이소부틸술폰, tert-부틸술폰, 아미노, 디메틸아미노, 에틸메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸-2,2,2-트리플루오로에틸아미노, 2-메틸피롤리딘-1-일, (R)-2-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, 2,5-디메틸피롤리딘-1-일, 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일, 3,3-디플루오로피페리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 연결되어 있는 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고, 여기서 고리는 비치환되거나 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 히드록시(C1-C4)알킬-, 옥소, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시 및 (C1-C4) 알킬티오-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 본 발명의 추가 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 연결되어 있는 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 부분 포화 5 또는 6원 고리를 형성하고, 여기서 고리는 비치환되거나 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 히드록시(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시 및 (C1-C4)알킬티오-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 본 발명의 구체적 실시양태에서, R4 및 R5는 함께 -CH2CH2-, -C(CH3)2CH2-, -CH=CH-, -NH(C=O)- 또는 -N=CH-를 나타낸다. 본 발명의 추가의 구체적 실시양태에서, R4 및 R5는 함께 -CH2CH2-를 나타낸다.
적합하게는, R6은 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)할로알킬, 시아노, -CO(C1-C4)알킬, -CO2H, -CO2R7, -CONH2, -CONHR7, -CONR7R8, HO2C(C1-C2)알킬-, R7O2C(C1-C2)알킬-, -SR7, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NHR7, -SO2NR7R8, 니트로, 아미노, -NHR7, -NR7R8, 아미노(C1-C2)알킬-, R7HN(C1-C2)알킬-, R7R8N(C1-C2)알킬-, -NHCO(C1-C4)알킬, -NHSO2(C1-C4)알킬, 옥소, 히드록실, -OR7, 히드록시(C1-C2)알킬-, R7O(C1-C2)알킬-, 시아노(C1-C2)알킬-, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬-에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되고, 여기서 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)할로알킬, 시아노, -CO(C1-C4)알킬, -CO2H, -CO2R7, -CONH2, -CONHR7, -CONR7R8, -SR7, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NHR7, -SO2NR7R8, 니트로, 아미노, -NHR7, -NR7R8, -NHCO(C1-C4)알킬, -NHSO2(C1-C4)알킬, 옥소, 히드록실, -OR7, 히드록시(C1-C2)알킬- 또는 R7O(C1-C2)알킬-에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R6은 (C1-C6)알킬, 페닐, 디히드로인데닐, 테트라히드로나프탈레닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 크로메닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 디히드로벤조이소티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조디옥솔릴 또는 디히드로벤조디옥시닐이고, 여기서 상기 페닐, 디히드로인데닐, 테트라히드로나프탈레닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 크로메닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 디히드로벤조이소티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조디옥솔릴 또는 디히드로벤조디옥시닐 기는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)할로알킬, 시아노, -CO(C1-C4)알킬, -CO2H, -CO2R7, -CONH2, -CONHR7, -CONR7R8, HO2C(C1-C2)알킬-, R7O2C(C1-C2)알킬-, 시아노(C1-C2)알킬-, -SR7, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NHR7, -SO2NR7R8, 니트로, 아미노, -NHR7, -NR7R8, 아미노(C1-C2)알킬-, R7HN(C1-C2)알킬-, R7R8N(C1-C2)알킬-, 트리아졸릴(C1-C2)알킬-, -NHCO(C1-C4)알킬, -NHSO2(C1-C4)알킬, 옥소, 히드록실, -OR7, 히드록시(C1-C2)알킬-, R7O(C1-C2)알킬-, 페닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 피리디닐에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 피리디닐은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)할로알킬, 시아노, -CO(C1-C4)알킬, -CO2H, -CO2R7, -CONH2, -CONHR7, -CONR7R8, -SR7, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NHR7, -SO2NR7R8, 니트로, 아미노, -NHR7, -NR7R8, -NHCO(C1-C4)알킬, -NHSO2(C1-C4)알킬, 옥소, 히드록실, -OR7, 히드록시(C1-C2)알킬- 또는 R7O(C1-C2)알킬-에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R6은 (C1-C6)알킬, 페닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 디히드로벤조이소티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 또는 디히드로벤조디옥시닐이고, 여기서 상기 페닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 디히드로벤조이소티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 또는 디히드로벤조디옥시닐 기는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)할로알킬, 시아노, -CO(C1-C4)알킬, -CO2H, -CO2R7, -CONH2, -CONHR7, -CONR7R8, HO2C(C1-C2)알킬-, R7O2C(C1-C2)알킬-, -SR7, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NHR7, -SO2NR7R8, 니트로, 아미노, -NHR7, -NR7R8, 아미노(C1-C2)알킬-, R7HN(C1-C2)알킬-, R7R8N(C1-C2)알킬-, -NHCO(C1-C4)알킬, -NHSO2(C1-C4)알킬, 옥소, 히드록실, -OR7, 히드록시(C1-C2)알킬-, R7O(C1-C2)알킬-, 페닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴 또는 피리디닐에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴 또는 피리디닐은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)할로알킬, 시아노, -CO(C1-C4)알킬, -CO2H, -CO2R7, -CONH2, -CONHR7, -CONR7R8, -SR7, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NHR7, -SO2NR7R8, 니트로, 아미노, -NHR7, -NR7R8, -NHCO(C1-C4)알킬, -NHSO2(C1-C4)알킬, 옥소, 히드록실, -OR7, 히드록시(C1-C2)알킬- 또는 R7O(C1-C2)알킬-에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R6은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)할로알킬, 시아노, -CO(C1-C4)알킬, -CO2H, -CO2R7, -CONH2, -CONHR7, -CONR7R8, HO2C(C1-C2)알킬-, R7O2C(C1-C2)알킬-, 시아노(C1-C2)알킬-, -SR7, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NHR7, -SO2NR7R8, 니트로, 아미노, -NHR7, -NR7R8, 아미노(C1-C2)알킬-, R7HN(C1-C2)알킬-, R7R8N(C1-C2)알킬-, 트리아졸릴(C1-C2)알킬-, -NHCO(C1-C4)알킬, -NHSO2(C1-C4)알킬, 옥소, 히드록실, -OR7, 히드록시(C1-C2)알킬-, R7O(C1-C2)알킬-, 페닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 피리디닐에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 상기 페닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 피리디닐은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)할로알킬, 시아노, -CO(C1-C4)알킬, -CO2H, -CO2R7, -CONH2, -CONHR7, -CONR7R8, -SR7, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NHR7, -SO2NR7R8, 니트로, 아미노, -NHR7, -NR7R8, -NHCO(C1-C4)알킬, -NHSO2(C1-C4)알킬, 옥소, 히드록실, -OR7, 히드록시(C1-C2)알킬- 또는 R7O(C1-C2)알킬-에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R6은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)할로알킬, 시아노, -CO(C1-C4)알킬, -CO2H, -CO2R7, -CONH2, -CONHR7, -CONR7R8, HO2C(C1-C2)알킬-, R7O2C(C1-C2)알킬-, -SR7, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NHR7, -SO2NR7R8, 니트로, 아미노, -NHR7, -NR7R8, 아미노(C1-C2)알킬-, R7HN(C1-C2)알킬-, R7R8N(C1-C2)알킬-, -NHCO(C1-C4)알킬, -NHSO2(C1-C4)알킬, 옥소, 히드록실, -OR7, 히드록시(C1-C2)알킬-, R7O(C1-C2)알킬-, 페닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴 또는 피리디닐에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 상기 페닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴 또는 피리디닐은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)할로알킬, 시아노, -CO(C1-C4)알킬, -CO2H, -CO2R7, -CONH2, -CONHR7, -CONR7R8, -SR7, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NHR7, -SO2NR7R8, 니트로, 아미노, -NHR7, -NR7R8, -NHCO(C1-C4)알킬, -NHSO2(C1-C4)알킬, 옥소, 히드록실, -OR7, 히드록시(C1-C2)알킬- 또는 R7O(C1-C2)알킬-에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R6은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)할로알킬, 시아노, -CO(C1-C4)알킬, -CO2H, -CO2R7, -CONH2, -CONHR7, -CONR7R8, HO2C(C1-C2)알킬-, R7O2C(C1-C2)알킬-, -SR7, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NHR7, -SO2NR7R8, 니트로, 아미노, -NHR7, -NR7R8, 아미노(C1-C2)알킬-, R7HN(C1-C2)알킬-, R7R8N(C1-C2)알킬-, -NHCO(C1-C4)알킬, -NHSO2(C1-C4)알킬, 옥소, 히드록실, -OR7, 히드록시(C1-C2)알킬- 또는 R7O(C1-C2)알킬-에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된 피리디닐이다. 본 발명의 추가 실시양태에서, R6은 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 또는 시아노에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된 피리디닐이다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, R6은 메틸, 에틸, 옥사졸-2-일, 옥사졸-5-일, 4-메틸-옥사졸-2-일, 티아졸-2-일, 4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일, 4-이소프로필-티아졸-2-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 4-카르복시메틸-티아졸-2-일, 4-(메톡시카르보닐)메틸-티아졸-2-일, 5-카르복시-티아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 피리딘-2-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-이소프로필-피리딘-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-시아노-피리딘-2-일, 5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일, 3,5-디클로로-피리딘-2-일, 4,5-디클로로-피리딘-2-일, 5-클로로-4-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-6-메틸-피리딘-2-일, 5-브로모-6-메틸-피리딘-2-일, 6-브로모-4-메틸-피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 5-메틸-피리딘-3-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 5-메틸술폰아미드-피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-4-일, 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일, 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일, 2-메틸-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일, 3-메틸-1H-인다졸-6-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일, 2-메틸-4-옥소-4H-크로멘-7-일, 4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-일, 2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일, 1,3-벤조티아졸-5-일, 1,3-벤조티아졸-6-일, 1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-6-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-6-일, 이소퀴놀린-3-일, 4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-일, 2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3-플루오로-4-클로로페닐, 3-브로모-4-클로로페닐, 3-브로모-5-클로로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3-이소프로필페닐, 4-이소프로필페닐, 4-sec-부틸페닐, 3-tert-부틸페닐, 4-tert-부틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 3-플루오로-4- 메틸페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 4-클로로-3-메틸페닐, 3-브로모-5-메틸페닐, 3-에티닐페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-메틸-3-트리플루오로메틸페닐, 4-시클로프로필페닐, 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐, 4-(티엔-2-일)페닐, 4-(1H-피라졸-1-일)페닐, 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페닐, 4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐, 4-(옥사졸-5-일)페닐, 3-(2-메틸-티아졸-4-일)페닐, 3-비페닐릴, 3'-아미노카르보닐-3-비페닐릴, 4'-아미노카르보닐-3-비페닐릴, 3'-디메틸아미노-3-비페닐릴, 4'-디메틸아미노-3-비페닐릴, 4'-모르폴린-4-일-3-비페닐릴, 3'-아세틸아미노-3-비페닐릴, 4'-아세틸아미노-3-비페닐릴, 3'-[(메틸술포닐)아미노]-3-비페닐릴, 4'-[(메틸술포닐)아미노]-3-비페닐릴, 3'-[(메틸아미노)술포닐]-3-비페닐릴, 4'-[(메틸아미노)술포닐]-3-비페닐릴, 5-메틸-3-비페닐릴, 4-클로로-3'-모르폴린-4-일-3-비페닐릴, 4-클로로-3'-아미노카르보닐-3-비페닐릴, 3-(4-메톡시-피리딘-3-일)페닐, 3-(5-메톡시-피리딘-3-일)페닐, 3-(6-메톡시-피리딘-3-일)페닐, 3-(6-옥소-피리딘-3-일)페닐, 3-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)페닐, 5-메틸-3-(피리딘-3-일)페닐, 4-클로로-3-(피리딘-3-일)페닐, 4-(시아노메틸)페닐, 3-(1-피롤리디닐메틸)페닐, 3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]페닐, 4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐, 4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일메틸)페닐, 3-아세틸페닐, 4-아세틸페닐, 4-카르복시페닐, 4-[(메톡시)카르보닐]페닐, 4-[(이소프로폭시)카르보닐]페닐, 3-아미노카르보닐페닐, 4-아미노카르보닐페닐, 4-(메틸아미노)카르보닐페닐, 4-(디메틸아미노에틸아미노)카르보닐페닐, 4-(히드록시에틸아미노)카르보닐페닐, 4-(메톡시에틸아미노)카르보닐페닐, 4-(메톡시프로필아미노)카르보닐페닐, 4-(카복시메틸아미노)카르보닐페닐, 4-[(1-메틸-피페리딘-4-일)아미노]카르보닐페닐, 3-(페닐아미노)카르보닐페닐, 4-(페닐아미노)카르보닐페닐, 4-(디메틸아미노)카르보닐페닐, 4-(디에틸아미노)카르보닐페닐, 4-[N-메틸-N-(N',N'-디메틸아미노에틸)아미노]카르보닐페닐, 4-(피롤리딘-1-일)카르보닐페닐, 4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐페닐, 4-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐페닐, 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)카르보닐페닐, 4-(모르폴린-4-일)카르보닐페닐, 4-(티오모르폴린-4-일)카르보닐페닐, 4-(피페라진-1-일)카르보닐페닐, 4-(4-메틸-피페라진-1-일)카르보닐페닐, 4-(4-메톡시에틸-피페라진-1-일)카르보닐페닐, 4-(4-메틸-헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)카르보닐페닐, 4-시아노페닐, 3-클로로-4-시아노페닐, 3-니트로페닐, 3-디메틸아미노페닐, 4-디메틸아미노페닐, 3-(피롤리딘-1-일)페닐, 4-(피페리딘-1-일)페닐, 4-(피페라진-1-일)페닐, 3-(모르폴린-4-일)페닐, 4-(모르폴린-4-일)페닐, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)페닐, 3-(아세틸아미노)페닐, 4-(아세틸아미노)페닐, 3-(프로피오닐아미노)페닐, 4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)페닐, 3-[(메틸술포닐)아미노]페닐, 3-히드록시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-디플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-에톡시페닐, 3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐, 4-이소프로폭시페닐, 3-(카르복시메틸옥시)페닐, 3-[(이소프로폭시카르보닐)메틸옥시]페닐, 3-[(디메틸아미노카르보닐)메틸옥시]페닐, 4-(메톡시에틸옥시)페닐, 4-(디메틸아미노에틸옥시)페닐, 4-(디에틸아미노에틸옥시)페닐, 4-[(모르폴린-4-일)에틸옥시]페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-클로로-4-히드록시페닐, 3-클로로-4-메톡시페닐, 4-클로로-3-메톡시페닐, 3-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시-3-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,5-디클로로-4-히드록시페닐, 2,3,4-트리메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 4-(메틸티오)페닐, 4-(트리플루오로메틸티오)페닐, 3-메틸술포닐페닐, 4-메틸술포닐페닐, 3-아미노술포닐페닐, 3-(메틸아미노)술포닐페닐, 4-(메틸아미노)술포닐페닐, 3-(에틸아미노)술포닐페닐, 3-(이소프로필아미노)술포닐페닐, 3-(디메틸아미노)술포닐페닐 또는 3-(모르폴린-4-일)술포닐페닐이다.
적합하게는, R7은 (C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬(C1-C2)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬은 할로겐, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, -CO2H, -CO2(C1-C4)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C4)알킬 또는 -CON((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되고; 여기서 임의의 헤테로시클로알킬은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R7은 (C1-C4)알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 또는 피롤리디닐(C1-C2)알킬, 피페리디닐(C1-C2)알킬, 모르폴리닐(C1-C2)알킬, 티오모르폴리닐(C1-C2)알킬 또는 피페라지닐(C1-C2)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬은 할로겐, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, -CO2H, -CO2(C1-C4)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C4)알킬 또는 -CON((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되고; 여기서 임의의 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 구체적 실시양태에서, R7은 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노에틸, 히드록시에틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 카르복시메틸, (이소프로폭시카르보닐)메틸, (디메틸아미노카르보닐)메틸, 페닐, 1-메틸-피페리딘-4-일 또는 (모르폴린-4-일)에틸이다.
적합하게는, R8은 (C1-C4)알킬이다. 본 발명의 구체적 실시양태에서, R8은 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 각각 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 또는 헥사히드로-1H-1,4-디아제피닐을 나타낸다. 본 발명의 구체적 실시양태에서의, R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피롤리디닐, 2-메틸피롤리디닐, 2-트리플루오로메틸피롤리디닐, 3-(디메틸아미노)피롤리디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 2,5-디메틸피롤리디닐, 3,3-디플루오로피롤리디닐, 피페리디닐, 3,3-디플루오로피페리디닐, 4,4-디플루오로피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 4-메틸피롤리디닐, 4-메톡시에틸피페라지닐 또는 4-메틸-헥사히드로-1H-1,4-디아제피닐을 나타낸다.
본 발명의 한 특정한 실시양태는,
R1이 (C1-C4)알킬이고;
R2가 수소이고;
R3이 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C3-C6)시클로알킬, 아릴, 히드록실, 히드록시(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, (C1-C4)할로알콕시, (C3-C6)시클로알킬옥시, (C1-C4)알킬티오-, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 또는 ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노이고;
R4가 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C8)알킬-, (C1-C8)할로알콕시, (C3-C8)시클로알킬옥시, (C1-C8)알킬티오-, -SO2(C1-C4)알킬 또는 -NR7R8이고;
R5가 수소이거나;
또는 R4 및 R5가 이들이 연결되어 있는 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 부분 포화 5 또는 6원 고리를 형성하고, 여기서 고리는 비치환되거나 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 히드록시(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시와 (C1-C4)알킬티오-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
R6이 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기가 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)할로알킬, 시아노, -CO(C1-C4)알킬, -CO2H, -CO2R7, -CONH2, -CONHR7, -CONR7R8, HO2C(C1-C2)알킬-, R7O2C(C1-C2)알킬-, -SR7, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NHR7, -SO2NR7R8, 니트로, 아미노, -NHR7, -NR7R8, 아미노(C1-C2)알킬-, R7HN(C1-C2)알킬-, R7R8N(C1-C2)알킬-, -NHCO(C1-C4)알킬, -NHSO2(C1-C4)알킬, 옥소, 히드록실, -OR7, 히드록시(C1-C2)알킬-, R7O(C1-C2)알킬-, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴이 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)할로알킬, 시아노, -CO(C1-C4)알킬, -CO2H, -CO2R7, -CONH2, -CONHR7, -CONR7R8, -SR7, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NHR7, -SO2NR7R8, 니트로, 아미노, -NHR7, -NR7R8, -NHCO(C1-C4)알킬, -NHSO2(C1-C4)알킬, 옥소, 히드록실, -OR7, 히드록시(C1-C2)알킬- 또는 R7O(C1-C2)알킬-에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
R7이 (C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬(C1-C2)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬이 할로겐, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, -CO2H, -CO2(C1-C4)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C4)알킬 또는 -CON((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되고; 여기서 임의의 헤테로시클로알킬이 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환되고;
R8이 (C1-C4)알킬이거나;
또는 R7 및 R8이 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리가 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 특정한 실시양태는,
R1이 메틸이고;
R2가 수소 또는 플루오린이고;
R3이 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 페닐, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오- 또는 ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노이고;
R4가 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C8)알킬-, (C1-C8)할로알콕시, (C3-C8)시클로알킬옥시, (C1-C8)알킬티오-, (C1-C8)할로알킬티오-, -SO2(C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)할로알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)할로알킬)아미노, ((C1-C4)할로알킬)((C1-C4)할로알킬)아미노, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐이고, 여기서 상기 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐이 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R5가 수소이고;
R6이 할로겐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)할로알킬, 시아노, -CO(C1-C4)알킬, -CO2H, -CO2R7, -CONH2, -CONHR7, -CONR7R8, HO2C(C1-C2)알킬-, R7O2C(C1-C2)알킬-, 시아노(C1-C2)알킬-, -SR7, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NHR7, -SO2NR7R8, 니트로, 아미노, -NHR7, -NR7R8, 아미노(C1-C2)알킬-, R7HN(C1-C2)알킬-, R7R8N(C1-C2)알킬-, 트리아졸릴(C1-C2)알킬-, -NHCO(C1-C4)알킬, -NHSO2(C1-C4)알킬, 옥소, 히드록실, -OR7, 히드록시(C1-C2)알킬-, R7O(C1-C2)알킬-, 페닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 피리디닐에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 상기 페닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 피리디닐이 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)할로알킬, 시아노, -CO(C1-C4)알킬, -CO2H, -CO2R7, -CONH2, -CONHR7, -CONR7R8, -SR7, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NHR7, -SO2NR7R8, 니트로, 아미노, -NHR7, -NR7R8, -NHCO(C1-C4)알킬, -NHSO2(C1-C4)알킬, 옥소, 히드록실, -OR7, 히드록시(C1-C2)알킬- 또는 R7O(C1-C2)알킬-에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R7이 (C1-C4)알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 또는 피롤리디닐(C1-C2)알킬, 피페리디닐(C1-C2)알킬, 모르폴리닐(C1-C2)알킬, 티오모르폴리닐(C1-C2)알킬 또는 피페라지닐(C1-C2)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬이 할로겐, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, -CO2H, -CO2(C1-C4)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C4)알킬 또는 -CON((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되고; 여기서 임의의 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐이 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환되고;
R8이 메틸 또는 에틸이거나;
또는 R7 및 R8이 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 각각 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 또는 헥사히드로-1H-1,4-디아제피닐을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 특정한 실시양태는,
R1이 메틸이고;
R2가 수소 또는 플루오린이고;
R3이 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 페닐, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오- 또는 ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노이고;
R4가 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C8)알킬-, (C1-C8)할로알콕시, (C3-C8)시클로알킬옥시, (C1-C8)알킬티오-, (C1-C8)할로알킬티오-, -SO2(C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)할로알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)할로알킬)아미노, ((C1-C4)할로알킬)((C1-C4)할로알킬)아미노, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐이고, 여기서 상기 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐이 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환되고;
R5가 수소이고;
R6이 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)할로알킬, 시아노, -CO(C1-C4)알킬, -CO2H, -CO2R7, -CONH2, -CONHR7, -CONR7R8, HO2C(C1-C2)알킬-, R7O2C(C1-C2)알킬-, -SR7, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NHR7, -SO2NR7R8, 니트로, 아미노, -NHR7, -NR7R8, 아미노(C1-C2)알킬-, R7HN(C1-C2)알킬-, R7R8N(C1-C2)알킬-, -NHCO(C1-C4)알킬, -NHSO2(C1-C4)알킬, 옥소, 히드록실, -OR7, 히드록시(C1-C2)알킬- 또는 R7O(C1-C2)알킬-에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된 피리디닐이고;
R7이 (C1-C4)알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 또는 피롤리디닐(C1-C2)알킬, 피페리디닐(C1-C2)알킬, 모르폴리닐(C1-C2)알킬, 티오모르폴리닐(C1-C2)알킬 또는 피페라지닐(C1-C2)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬이 할로겐, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, -CO2H, -CO2(C1-C4)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C4)알킬 또는 -CON((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되고; 여기서 임의의 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐이 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환되고;
R8이 메틸 또는 에틸이거나;
또는 R7 및 R8이 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 각각 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 또는 헥사히드로-1H-1,4-디아제피닐을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염이다.
본 발명의 구체적인 화합물은 하기를 포함한다:
N-메틸-3-({6-[(3-메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
3-({6-[(3-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-{[6-(메틸아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
3-{[6-(에틸아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-메틸벤젠술폰아미드;
3,3'-(4,6-피리미딘디일디이미노)비스(N-메틸벤젠술폰아미드);
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-5-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-클로로-5-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(프로필옥시)벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-(에틸옥시)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2-메틸프로필)옥시]벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-[(1,2-디메틸프로필)옥시]-N-메틸벤젠술폰아미드;
4-클로로-3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]-벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-(시클로헥실옥시)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-[(1-에틸프로필)옥시]-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)옥시]-벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-(시클로펜틸옥시)-N-메틸벤젠술폰아미드;
5-(6-(4-클로로페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-2-플루오로-4-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]벤젠술폰아미드;
1-[6-(4-클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰산 메틸아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
5-(6-(4-클로로페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-2-플루오로-N-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠술폰아미드;
4-아미노-3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
5-[6-(4-클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-4-디메틸아미노-2-플루오로-N-메틸-벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-(3,3-디플루오로-1-피페리디닐)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-{[2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]옥시}벤젠술폰아미드;
4-(디메틸아미노)-3-({6-[(3-플루오로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-({6-[(3-플루오로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(4-모르폴리닐)벤젠술폰아미드;
1-{6-[(3-플루오로페닐)아미노]-4-피리미디닐}-N-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰아미드;
3-({6-[(3-플루오로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(메틸옥시)벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[4-(1-메틸에틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드;
3-[(6-{[3-클로로-4-(메틸옥시)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-[(6-{[3-클로로-4-(메틸옥시)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-(메틸옥시)벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-(메틸옥시)-3-({6-[(4-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-({6-[(4-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-(메틸옥시)-3-[(6-{[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]-3-[(6-{[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)티오]벤젠술폰아미드;
4-[(6-{[5-[(메틸아미노)술포닐]-2-(메틸티오)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-[2-(메틸옥시)에틸]벤즈아미드;
N-메틸-4-(메틸옥시)-3-[(6-{[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]-3-{[6-({4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]-3-[(6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
3-({6-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-({6-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
1-{6-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-4-피리미디닐}-N,3,3-트리메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰아미드;
3-[6-(6-브로모-4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술폰아미드;
3-({6-[(3,5-디클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-{[6-(3-비페닐릴아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-({6-[(4-메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
3-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤즈아미드;
3-({6-[(3-아세틸페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
N-(3-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}페닐)아세트아미드;
N-메틸-3-{[6-(페닐아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤즈아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-({6-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-7-이소퀴놀리닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
3-({6-[(2-플루오로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[3-(4-모르폴리닐술포닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
3-{[6-({3-[(에틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[3-(메틸술포닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
3-[6-(1H-인다졸-6-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
3-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-페닐벤즈아미드;
3-{[6-({3-[(디메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-[(6-{[3-(아미노술포닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-(1-메틸에틸)벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-아세틸페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
N-(4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}페닐)아세트아미드;
N-(3-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}페닐)프로판아미드;
4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-페닐벤즈아미드;
3-({6-[(1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-6-일)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-({6-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[6-(2-메틸-벤조티아졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-({6-[(3-니트로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤즈아미드;
3-[6-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[4-(메틸옥시)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[4-(4-모르폴리닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
3-[(6-{[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[3-(4-모르폴리닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
3-({6-[(3-브로모-5-메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-[(6-{[4-(디메틸아미노)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-[(6-{[3-(디메틸아미노)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
메틸 4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤조에이트;
1-메틸에틸 4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤조에이트;
3-({6-[(4-클로로-3-메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-{[6-(1H-인돌-6-일아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-{[6-({3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-({6-[(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
1-메틸에틸 [(3-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}페닐)옥시]아세테이트;
3-[6-(벤조티아졸-6-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[6-(1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
3-{[6-(1,3-벤조티아졸-5-일아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-({6-[(3-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-({6-[(3-플루오로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-[(6-{[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[4-(메틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-클로로-3-플루오로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-[(6-{[3-플루오로-4-(메틸옥시)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
3-[(6-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-(메틸티오)-3-({6-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-7-퀴놀리닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
4-[(6-{[5-[(메틸아미노)술포닐]-2-(메틸티오)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤조산;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-(디에틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-(2,5-디메틸-1-피롤리디닐)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(2-메틸-1-피롤리디닐)벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N,4-디메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-(4-클로로페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-4-(이소부틸티오)-N-메틸벤젠술폰아미드;
4-(이소부틸티오)-N-메틸-3-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤젠술폰아미드;
4-(이소부틸티오)-3-(6-(4-이소프로필페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-{[6-({4-[(디플루오로메틸)옥시]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]-3-{[6-({4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
3-({6-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-시아노페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-(6-(4-클로로페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-4-(에틸티오)-N-메틸벤젠술폰아미드;
4-(에틸티오)-N-메틸-3-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤젠술폰아미드;
4-(에틸티오)-3-(6-(4-이소프로필페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-(4-클로로페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에틸티오)벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에틸티오)-3-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤젠술폰아미드;
3-(6-(4-이소프로필페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에틸티오)벤젠술폰아미드;
4-플루오로-N-메틸-3-{[6-({4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
3-{[6-({4-[(디플루오로메틸)옥시]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-4-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드;
4-클로로-N-메틸-3-[(6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-시아노페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
3-({6-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
3-(6-(1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
3-(6-(4-(시아노메틸)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
4-(tert-부틸술포닐)-3-(6-(4-클로로페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-({6-[(3-브로모페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-({6-[(3-브로모-4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-[6-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-메틸술파닐-3-[6-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
3-[6-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
3-[6-(4-시아노-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
3-[6-(벤조[1,3]디옥솔-5-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
3-[6-(벤조티아졸-6-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[6-(2-메틸-벤조티아졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
3-[6-(3-클로로-4-히드록시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
3-[6-(3,4-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-메틸술파닐-3-[6-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
3-[6-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-메틸술파닐-3-[6-(4-피페리딘-1-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
3-[6-(3-에티닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
3-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-메틸술파닐-3-{6-[3-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤젠술폰아미드;
3-(6-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드;
3-[6-(1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-메틸술파닐-3-[6-(퀴놀린-6-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
3-[6-(3-클로로-4-시아노-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-메틸술파닐-3-[6-(4-[1,2,4]트리아졸-4-일메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
3-[6-(1H-인다졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
3-[6-(1H-인돌-6-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-(메틸티오)-3-(6-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-(6-(4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-4-일아미노)-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드;
3-(6-(1-아세틸인돌린-6-일아미노)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[6-(2-메틸-4-옥소-4H-크로멘-7-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
3-[6-(4-시아노메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-메틸술파닐-3-[6-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-메틸술파닐-3-[6-(3,4,5-트리플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[6-(4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
3-[6-(인단-5-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
3-[6-(1H-인다졸-6-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-(6-(2-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-5-일아미노)피리미딘-4-일아미노)-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드;
3-[6-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[6-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
3-[6-(3-에티닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[6-(벤조[1,3]디옥솔-5-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[6-(3-클로로-4-히드록시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[6-(3,4-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[6-(4-피페리딘-1-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
3-[6-(4-시아노-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[6-(2-메틸-4-옥소-4H-크로멘-7-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
3-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-{6-[3-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤젠술폰아미드;
3-[6-(1H-인다졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[6-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
3-[6-(4-시아노메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[6-(4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
3-[6-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[6-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[6-(4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[6-(3,4,5-트리플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
3-[6-(인단-5-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드
3-[6-(4-클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-(프로판-2-술포닐)-벤젠술폰아미드;
3-(6-(3-브로모-5-메틸페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
3-(6-(1H-인돌-6-일아미노)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
3-(6-(3-에티닐페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
3-[6-(인단-5-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-4-메탄술포닐-N-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[6-(벤조티아졸-6-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-4-메탄술포닐-N-메틸-벤젠술폰아미드;
4-메탄술포닐-N-메틸-3-[6-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-(6-(2-메틸벤조[d]티아졸-5-일아미노)피리미딘-4-일아미노)-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-(메틸술포닐)-3-[(6-{[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
3-[6-(1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-4-메탄술포닐-N-메틸-벤젠술폰아미드;
4-메탄술포닐-N-메틸-3-[6-(2-메틸-4-옥소-4H-크로멘-7-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
5-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-2-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드;
5-(6-(4-클로로페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-2-플루오로-N-메틸-4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)벤젠술폰아미드;
1-{6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}-N-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰아미드;
3-[(6-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-({6-[(3,4-디클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-({6-[(3,4-디메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[3-(1-메틸에틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
3-[(6-{[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-[(6-{[3-(에틸옥시)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[3-(1-피롤리디닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[3-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
3-({6-[(3,5-디클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-({6-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-({6-[(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-일)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-({6-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-({6-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-7-퀴놀리닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
3-({6-[(3-브로모-5-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-({6-[(3,5-디메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-{[6-({4-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[3-(1-피롤리디닐메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-({6-[(4-{[2-(4-모르폴리닐)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-{[6-({3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[4-(1-메틸에틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-{[6-({4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
3-{[6-({4-[(디플루오로메틸)옥시]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
3-[(6-{[3-클로로-4-(메틸옥시)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-시클로프로필페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
3-[(6-{[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-[(6-{[4-클로로-3-(메틸옥시)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[4-(2-티에닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[4-(1-메틸프로필)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-{[6-(6-퀴놀리닐아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-{[6-({4-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-브로모페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[4-(메틸티오)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-{[6-({4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
4-(디메틸아미노)-N-메틸-3-({6-[(3-메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
N-메틸-1-(6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰아미드;
1-{6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-술폰아미드;
3-({6-[(5-브로모-6-메틸-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(4-모르폴리닐)벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(메틸옥시)벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-[에틸(메틸)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-히드록시-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(트리플루오로메틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2R)-2-(트리플루오로메틸)-1-피롤리디닐]벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-(3,3-디플루오로-1-피롤리디닐)-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-({6-[(3-메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-(4-모르폴리닐)벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-(메틸옥시)-3-[(6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-(메틸티오)-3-[(6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
3-({6-[(3-브로모-5-메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(메틸옥시)벤젠술폰아미드;
1-{6-[(3-브로모-5-메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐}-N-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰아미드;
N-메틸-3-{[6-({4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)티오]벤젠술폰아미드;
3-({6-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(트리플루오로메틸)옥시]벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-{[6-(4-피리디닐아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-{[6-(3-피리디닐아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-({6-[(5-메틸-3-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-{[6-(2-피리디닐아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
N-메틸-5-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-3-피리딘술폰아미드;
3-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-{[6-(1,3-티아졸-2-일아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-({6-[(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-{[6-(1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
3-{[6-(3-이소퀴놀리닐아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-{[6-(2-퀴놀리닐아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-{[6-(1,3-옥사졸-2-일아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
메틸 (2-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-1,3-티아졸-4-일)아세테이트;
N-메틸-3-[(6-{[4-(1-메틸에틸)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-({6-[(4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-(메틸옥시)-3-{[6-(2-피리디닐아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
3-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(메틸옥시)벤젠술폰아미드;
3-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-{[6-(2-피리디닐아미노)-4-피리미디닐]아미노}-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드;
1-{6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}-N-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰아미드;
N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]-3-[(6-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-{[6-(4-피리디닐아미노)-4-피리미디닐]아미노}-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-({6-[(3-플루오로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-({6-[(5-시아노-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-{[6-(4-피리미디닐아미노)-4-피리미디닐]아미노}-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-({6-[(5-클로로-3-플루오로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]-3-[(6-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
3-({6-[(5-클로로-4-메틸-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4,5-디클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-({6-[(5-클로로-6-메틸-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-(6-(5-이소프로필피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠술폰아미드;
3-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드;
4-플루오로-N-메틸-3-[(6-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
4-클로로-3-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-(메틸술포닐)-3-[(6-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-(메틸술포닐)-3-{[6-(6-퀴놀리닐아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
3-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]-3-[(6-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
4-(tert-부틸술포닐)-N-메틸-3-(6-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤젠술폰아미드;
4-(tert-부틸술포닐)-3-(6-(5-클로로피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-(프로판-2-술포닐)-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
3-[6-(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-(프로판-2-술포닐)-벤젠술폰아미드;
3-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(트리플루오로메틸)옥시]벤젠술폰아미드;
1-[6-(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰산 메틸아미드;
5-(6-(5-클로로피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일아미노)-2-플루오로-N-메틸-4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)벤젠술폰아미드;
5-[6-(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2-플루오로-4-메탄술포닐-N-메틸-벤젠술폰아미드;
5-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-2-플루오로-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
2-플루오로-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]-5-[(6-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
3-({6-[(5-플루오로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-(에틸술포닐)-N-메틸벤젠술폰아미드;
4-(에틸술포닐)-N-메틸-3-[(6-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
3-({6-[(5-시아노-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
3-({6-[(5-시아노-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
2-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-1,3-티아졸-5-카르복실산;
(2-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-1,3-티아졸-4-일)아세트산;
1-{6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}-N-메틸-1H-인돌-6-술폰아미드;
3-{6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}-N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰아미드;
3-{[6-({3-[6-(디메틸아미노)-3-피리디닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-({6-[(5-메틸-3-비페닐릴)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[3-메틸-5-(3-피리디닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
3-[(6-{[3'-(디메틸아미노)-3-비페닐릴]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[4'-(4-모르폴리닐)-3-비페닐릴]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-{[6-({3-[6-(메틸옥시)-3-피리디닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-벤젠술폰아미드;
3'-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-4-비페닐카르복스아미드;
N-메틸-3-{[6-({3-[5-(메틸옥시)-3-피리디닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-벤젠술폰아미드;
3'-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-3-비페닐카르복스아미드;
N-메틸-3-{[6-({3'-[(메틸술포닐)아미노]-3-비페닐릴}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
3-[(6-{[4'-(디메틸아미노)-3-비페닐릴]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-{[6-({3-[4-(메틸옥시)-3-피리디닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-벤젠술폰아미드;
N-(3'-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-4-비페닐릴)아세트아미드;
N-메틸-3-{[6-({4'-[(메틸술포닐)아미노]-3-비페닐릴}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-벤젠술폰아미드;
N-(3'-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-3-비페닐릴)아세트아미드;
N-메틸-3'-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-4-비페닐술폰아미드;
N-메틸-3'-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-3-비페닐술폰아미드;
3-[(6-{[4-클로로-3-(3-피리디닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
2'-클로로-5'-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-3-비페닐카르복스아미드;
3-[(6-{[6-클로로-3'-(4-모르폴리닐)-3-비페닐릴]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤조산;
[(3-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}페닐)옥시]아세트산;
N,N-디메틸-4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤즈아미드;
N,N-디메틸-2-[(3-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}페닐)옥시]아세트아미드;
N-(2-히드록시에틸)-4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤즈아미드;
N-메틸-3-{[6-({4-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-(1-메틸-4-피페리디닐)벤즈아미드;
N-메틸-3-[(6-{[4-(1-피페라지닐카르보닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[4-({4-[2-(메틸옥시)에틸]-1-피페라지닐}카르보닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-[2-(메틸옥시)에틸]벤즈아미드;
4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-[3-(메틸옥시)프로필]벤즈아미드;
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤즈아미드;
N,N-디에틸-4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤즈아미드;
N-메틸-3-[(6-{[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]아미노}-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-{[(3S)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]카르보닐}페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-{[6-({4-[(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)카르보닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
N-메틸-3-[(6-{[4-(4-티오모르폴리닐카르보닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
3-{[6-({4-[(4,4-디플루오로-1-피페리디닐)카르보닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-{[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]카르보닐}페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤즈아미드;
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-4-[(6-{[5-[(메틸아미노)술포닐]-2-(메틸티오)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤즈아미드;
N-[(4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}페닐)카르보닐]글리신;
N-메틸-3-[(6-{[3-(6-옥소-1,6-디히드로-3-피리디닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
3-({6-[(3-히드록시페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-(메틸술포닐)-3-[(6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
3-(6-(4-클로로페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-4-(이소부틸술포닐)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-(6-(4-클로로페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-4-(에틸술포닐)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
3-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드; 및
3-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드.
본 발명의 대표적인 화합물은 실시예 1-380의 화합물을 포함한다.
화학식 I에 따른 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 (또한, 키랄 중심으로 지칭됨)을 함유할 수 있고, 이에 따라 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 다른 입체이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 키랄 중심, 예컨대 키랄 탄소 원자는 또한 알킬 기와 같은 치환기에 존재할 수 있다. 화학식 I, 또는 본원에서 예시한 임의의 화학 구조에 존재하는 키랄 중심의 입체화학이 명시되지 않는 경우에, 상기 구조는 모든 개별 입체이성질체 및 이들의 모든 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 화학식 I에 따른 화합물은 라세미체 혼합물, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물, 또는 거울상이성질체적으로 순수한 개별 입체이성질체로서 사용될 수 있다.
하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 화학식 I에 따른 화합물의 개별 입체이성질체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 분할될 수 있다. 예를 들어, 이러한 분할은 (1) 부분입체이성질체 염, 복합체 또는 다른 유도체의 형성; (2) 입체이성질체-특이적 시약과의 선택적인 반응, 예를 들어 효소적 산화 또는 환원; 또는 (3) 키랄 환경, 예를 들어 키랄 지지체, 예컨대 결합 키랄 리간드를 갖는 실리카 상에서의 또는 키랄 용매의 존재 하에서의 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 당업자는 원하는 입체이성질체가 상기 기재된 분리 절차 중 하나에 의해 또 다른 화학 물질로 전환되고, 원하는 형태를 유리시키기 위해 추가의 단계가 필요함을 인지할 것이다. 대안적으로, 특정 입체이성질체는 광학적으로 활성인 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 하나의 거울상이성질체를 비대칭 변환에 의해 다른 것으로 전환시킴으로써 합성할 수 있다.
개시된 화합물 또는 그의 염이 구조에 의해 명명되거나 도시되는 경우에, 화합물 또는 염 (용매화물 (특히, 수화물) 포함)이 결정질 형태, 비-결정질 형태 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있음을 이해해야 한다. 화합물 또는 염 또는 그의 용매화물 (특히, 수화물)은 또한 다형성 (즉, 다양한 결정질 형태로 존재하는 능력)을 나타낼 수 있다. 이러한 다양한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체"로 공지되어 있다. 구조에 의해 명명되거나 도시되는 경우에, 개시된 화합물 또는 그의 용매화물 (특히, 수화물)은 또한 그의 모든 다형체를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 갖지만, 패킹, 기하학적 배열 및 결정질 고체 상태의 다른 설명적 특성이 상이하다. 따라서, 다형체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 모양, 밀도, 경도, 변형가능성, 안정성 및 용해 특성을 가질 수 있다. 다형체는 통상적으로, 식별에 사용될 수 있는 상이한 융점, IR 스펙트럼 및 X-선 분말 회절 패턴을 지닌다. 당업자는, 예를 들어 화합물을 결정화/재결정화하는 데 사용되는 조건을 변화시키거나 조정함으로써 다양한 다형체를 제조할 수 있음을 인식할 것이다.
결정질 형태의 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 용매화물의 경우에, 당업자는 결정화 동안 용매 분자가 결정질 격자에 혼입된 제약상 허용되는 용매화물이 형성될 수 있음을 인지할 것이다. 용매화물은 비-수성 용매, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, DMSO, 아세트산, 에탄올아민 및 에틸 아세테이트를 포함할 수 있거나, 또는 이들은 결정 격자에 혼입된 용매로 물을 포함할 수 있다. 결정질 격자내로 도입되는 용매가 물인 용매화물은 통상적으로 "수화물"로 지칭된다. 수화물은 가변량의 물을 함유하는 화학량론적 수화물 뿐만 아니라 조성물을 포함한다. 본 발명은 이러한 모든 용매화물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 염은 의약에서의 그의 잠재적인 용도 때문에, 바람직하게는 제약상 허용되는 것이다. 본 발명의 화합물은 염기이고, 여기서 바람직한 염 형태는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 염기의 무기 산, 예컨대 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로의, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-히드록시 산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등으로의 처리에 의해 제조할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부트레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트 만델레이트 및 술포네이트, 예컨대 크실렌술포네이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트 및 나프탈렌-2-술포네이트를 포함한다.
카르복실산 또는 다른 산성 관능기를 함유하는 개시된 화합물의 염은 적합한 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 양이온을 제공하는 염기를 사용하여 제조할 수 있고, 이는 알칼리 금속 염 (특히 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속 염 (특히 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄 염 및 암모늄 염, 뿐만 아니라 생리학상 허용되는 유기 염기, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 모르폴린, 피리딘, 피페리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-히드록시에틸아민, 비스-(2-히드록시에틸)아민, 트리-(2-히드록시에틸)아민, 프로카인, 디벤질피페리딘, 데히드로아비에틸아민, N,N'-비스데히드로아비에틸아민, 글루카민, N-메틸글루카민, 콜리딘, 퀴닌, 퀴놀린 및 염기성 아미노산 (예컨대, 리신 및 아르기닌)으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 염기성 화합물이 염으로서 단리되는 경우에, 그 화합물의 상응하는 유리 염기 형태는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해, 예컨대 상기 염을 무기 또는 유기 염기, 적합하게는 상기 화합물의 유리 염기 형태보다 더 높은 pKa를 갖는 무기 또는 유기 염기로 처리함으로써 제조할 수 있다. 유사하게, 카르복실산 또는 다른 산성 관능기를 함유하는 개시된 화합물이 염으로서 단리되는 경우에, 그 화합물의 상응하는 유리 산 형태는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해, 예컨대 상기 염을 무기 또는 유기 산, 적합하게는 상기 화합물의 유리 산 형태보다 더 낮은 pKa를 갖는 무기 또는 유기 산으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
일반적 제조 방법
화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 예시된 합성 절차를 이용하여, 또는 숙련된 유기 화학자의 지식을 바탕으로 하여 수득될 수 있다. 이들 반응식으로 제공되는 합성은, 적절한 전구체를 사용한 다양한 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 기를 갖는 본 발명의 화합물의 제조에 적용가능하며, 필요한 경우 적합하게 보호하여 본원에 요약된 반응에 대한 상용성을 달성한다. 필요한 경우에, 후속적으로 탈보호하여 일반적으로 개시된 성질의 화합물을 수득한다. 반응식을 화학식 I의 화합물만으로 나타냈으나, 이는 본 발명의 화합물의 제조에 이용될 수 있는 방법을 예시한다.
화합물 명칭은 어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트, 인크.(Advanced Chemistry Development, Inc., 캐나다 M5C 1T4 온타리오주 토론토 영 스트리트 110 14층) (http://www.acdlabs.com/)로부터 입수가능한 소프트웨어 명명 프로그램 ACD/네임 프로(Name Pro) V6.02를 이용하여 생성하였다.
하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 다양한 조건 하에 R6-아민 및 아릴 아민 (예를 들어, Ar-NH-R5)과 활성화된 피리미딘의 순차 반응에 의해 제조할 수 있다. 합성 단계의 순서는 표적화된 화합물에 도달하기 위해 변화될 수 있다. 하기 반응식 2-6에 나타낸 바와 같은, 아민 모이어티에 존재하는 관능기의 추가적인 합성 조작은 추가의 유사체가 생성되도록 한다.
<반응식 1>
Figure pct00002
a) R6-NH2, HCl, 이소프로판올 또는 NMP, 150℃, μw b) R6-NH2, HCl, 이소프로판올 또는 이소아밀알콜, 환류 c) R6-NH2, Pd2(dba)3, 크산트포스, K3PO4 또는 K2CO3, 1,4-디옥산, μw, 150℃ d) R6-NH2, Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3, 1,4-디옥산, μw, 150℃ e) Ar-NH-R5, HCl, 이소프로판올, t-BuOH 또는 NMP, μw, 150℃; f) Ar-NH-R5, AgOTf, 1,4-디옥산 또는 NMP, μw, 120-180℃; g) Ar-NH-R5, HCl 또는 p-TsOH, 이소프로판올 또는 t-BuOH, 환류. h) Ar-NH-R5, K2CO3, THF, μw, 150℃.
반응식 2
Figure pct00003
a) Ar-B(OH)2 또는 ArB(OR')2, Pd(Ph3)4, K3PO4, DMF, H2O, μw, 150℃.
반응식 3
Figure pct00004
a) HCl, 톨루엔, 145℃.
반응식 4
Figure pct00005
a) BBr3, CH2Cl2, RT
반응식 5
Figure pct00006
a) NH2-X-CO2R, HCl, 이소프로판올, μw, 150℃; 이어서 NaOH, THF, MeOH, rt 또는 LiOH/H2O, MeOH, rt; b) NHR7R8, EDC, HOBT, i-Pr2NEt, THF, 환류.
반응식 6
Figure pct00007
a) TPAP, NMO, 40℃; b) NaBO3.4H2O, AcOH, 50℃
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 다양한 중수소화 형태를 포함한다. 탄소 원자에 부착된 각각의 이용가능한 수소 원자는 독립적으로 중수소 원자로 대체될 수 있다. 당업자는 화학식 I의 화합물의 중수소화 형태를 합성하는 방법을 알 것이다. 예를 들어, 중수소화 알킬 기 아민을 통상의 기술에 의해 제조할 수 있다 (예를 들어, 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co., 위스콘신주 밀워키)로부터 입수가능한 메틸-d3-아민, 카탈로그 번호 489,689-2 참조). 반응식 1-3에 따라 이러한 화합물을 사용함으로써, 다양한 수소 원자가 중수소 원자로 대체된 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있을 것이다.
사용 방법
본 발명은 키나제를 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는 TNNI3K의 억제 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 TNNI3K-매개 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자, 특히 인간에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, TNNI3K-매개 질환 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, "환자"는 인간 또는 다른 포유동물을 지칭한다. 구체적으로, 본 발명은 키나제를 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, TNNI3K 활성의 억제 방법에 관한 것이다. 예를 들어, TNNI3K 활성은 그의 억제를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 포유동물 심장 조직에서 억제될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 구체적으로 TNNI3K 활성의 억제에 의해, TNNI3K-매개 질환 또는 장애의 치료에 특히 유용할 수 있으며, 여기서 이러한 질환 또는 장애는 심부전, 특히 울혈성 심부전; 심장 비대증; 및 심장 비대증으로부터 유발된 심부전 또는 울혈성 심부전으로부터 선택된다. 본 발명의 화합물은 또한 심근 허혈 또는 심근경색으로부터 유발된 심부전 또는 울혈성 심부전의 치료에 유용할 수 있다.
치료 "유효량"은 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여시, 본원에 정의된 바와 같은 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량은 그를 필요로 하는 인간에 투여시, TNNI3K의 활성에 의해 매개되는 질환 상태가 감소, 경감 또는 예방되도록 TNNI3K의 활성을 조절하거나 억제하기에 충분한 본 발명의 작용제의 양이다. 이러한 양에 상응하는 주어진 화합물의 양은 특정한 화합물 (예를 들어, 특정한 화합물의 효력 (pXC50), 효능 (EC50) 및 생물학적 반감기), 질환 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 환자의 정체 (예를 들어, 연령, 사이즈 및 체중)와 같은 요인에 따라 달라질 것이나, 그럼에도 불구하고 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다. 마찬가지로, 치료의 지속시간 및 화합물의 투여 기간 (투여 사이의 기간 및 투여 시기, 예를 들어 식전/식간/식후)은 치료를 필요로 하는 포유동물의 정체 (예를 들어, 체중), 특정한 화합물 및 그의 특성 (예를 들어, 제약적 특성), 질환 또는 상태 및 그의 중증도, 및 특정한 조성물 및 사용 방법에 따라 달라질 것이나, 그럼에도 불구하고 당업자에 의해 결정될 수 있다.
"치료하는" 또는 "치료"는 환자에서 TNNI3K에 의해 유발되거나 매개되는 질환 상태를 적어도 완화시키는 것을 의미하도록 의도된다. 질환 상태의 완화를 위한 치료 방법은 본 발명의 화합물을 임의의 통상적으로 허용되는 방식으로, 예를 들어 질환의 예방, 지연, 방지, 치료 또는 치유를 위해 사용하는 것을 포함한다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 심부전, 특히 울혈성 심부전의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 심장 비대증, 및 심장 비대증, 심근 허혈 또는 심근경색으로부터 유발된 심부전 또는 울혈성 심부전의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 전신 투여 및 국소 투여 둘 모두를 비롯한 임의의 적합한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 전신 투여는 경구 투여, 비경구 투여, 경피 투여, 직장 투여 및 흡입 투여를 포함한다. 비경구 투여는 경장, 경피 또는 흡입 이외의 투여 경로를 지칭하며, 통상적으로 주사 또는 주입에 의한 투여이다. 비경구 투여는 정맥내, 근육내 및 피하 주사 또는 주입을 포함한다. 흡입은 구강을 통해 흡입되는지 비도를 통해 흡입되는지 여부에 관계없이 환자의 폐로 투여하는 것을 지칭한다. 국소 투여는 피부에 대한 도포를 포함한다.
본 발명의 화합물은 1회 투여될 수 있거나 또는 다수의 용량이 주어진 기간 동안 다양한 시간 간격으로 투여되는 투여 요법에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량은 1일 1, 2, 3 또는 4회 투여될 수 있다. 용량은 원하는 치료 효과가 달성되거나 또는 원하는 치료 효과가 무기한 유지될 때까지 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법은 상기 화합물의 약동학적 특성, 예컨대 흡수, 분포 및 반감기에 따라 달라지며, 이는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에 대한 적합한 투여 요법 (상기 요법이 투여되는 기간을 포함)은 치료되는 상태, 치료되는 상태의 중증도; 치료되는 환자의 연령 및 신체 상태; 치료되는 환자의 병력; 병용 요법의 특성; 목적하는 치료 효과, 및 당업자의 지식 및 숙련도 내의 유사 인자에 따라 달라진다. 또한, 당업자는 적합한 투여 요법이 투여 요법에 대한 개별 환자의 반응이 주어지도록 조정되거나 또는 시간이 지나 개별 환자 요구가 변화함에 따라 조정을 필요로 할 수 있음을 이해할 것이다.
TNNI3K-매개 질환 상태의 치료는 본 발명의 화합물을 단독요법으로서, 또는 이중 또는 다중 조합 요법으로, 예컨대 다른 심혈관 작용제와 조합하여, 예를 들어 하기 작용제 중 하나 이상과 조합하여 사용함으로써 달성될 수 있다: 베타-차단제, ACE 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB), 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 레닌 억제제, 중추 작용 항고혈압제, 이중 ACE/NEP 억제제, 알도스테론 신타제 억제제, 및 알도스테론-수용체 길항제 (이들은 당업계에 공지된 바와 같은 유효량으로 투여됨).
적합한 베타 차단제의 예는 티몰롤 (예컨대 블로카르덴(BLOCARDEN)™), 카르테올롤 (예컨대 카르트롤(CARTROL)™), 카르베딜롤 (예컨대 코레그(COREG)™), 나돌롤 (예컨대 코르가드(CORGARD)™), 프로파놀롤 (예컨대 인노프란 XL(INNOPRAN XL)™), 베탁솔롤 (예컨대 케를론(KERLONE)™), 펜부톨롤 (예컨대 레바톨(LEVATOL)™), 메토프롤롤 (예컨대 로프레서(LOPRESSOR)™ 및 토프롤-XL(TOPROL-XL)™), 아테놀롤 (예컨대 테노르민(TENORMIN)™), 핀돌롤 (예컨대 비스켄(VISKEN)™), 비소프롤롤, 부신돌롤, 에스몰롤, 아세부톨롤, 라베탈롤, 네비볼롤, 셀리프롤롤, 소탈롤 및 옥스프레놀롤을 포함한다. 적합한 ACE 억제제의 예는 알라세프릴, 베나제프릴, 베나자프릴라트, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 라미프릴라트, 스피라프릴, 테모카프릴, 트란돌라프릴 및 조페노프릴을 포함한다. 바람직한 ACE 억제제는 베나제프릴, 에날프릴, 리시노프릴 및 라미프릴이다. 적합한 안지오텐신 수용체 차단제의 예는 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄을 포함한다. 적합한 칼슘 채널 차단제의 예는 디히드로피리딘 (DHP) 및 비-DHP를 포함한다. 적합한 DHP는 암로디핀, 펠로디핀, 리오시딘, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 니발디핀, 및 이들의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 적합한 비-DHP는 플루나리진, 프레닐아민, 딜티아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 아니파밀, 티아파밀 및 베람피밀, 및 이들의 제약상 허용되는 염이다. 적합한 이뇨제는 아밀로리드, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 메틸클로로티아지드 및 클로르탈리돈으로부터 선택된 티아지드 유도체이다. 적합한 레닌 억제제는 알리스키렌이다. 적합한 중추 작용 항고혈압제의 예는 클로니딘, 구아나벤즈, 구안파신 및 메틸도파를 포함한다. 적합한 이중 ACE/NEP 억제제의 예는 오마파트릴라트, 파시도트릴 및 파시도트릴라트를 포함한다. 적합한 알도스테론 신타제 억제제의 예는 아나스트로졸, 파드로졸 및 엑세메스탄을 포함한다. 적합한 알도스테론-수용체 길항제의 예는 스피로놀락톤 및 에플레레논을 포함한다.
본 발명은 또한, 특히 TNNI3K에 의해 매개되는 질환의 치료에서의 활성 치료 물질로서의 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 특히, 본 발명은 심부전, 특히 울혈성 심부전; 심장 비대증; 심장 비대증으로부터 유발된 심부전 또는 울혈성 심부전; 심근 허혈 또는 심근경색으로부터 유발된 심부전 또는 울혈성 심부전의 치료에서의 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
조성물
본 발명의 화합물은 보통 환자에게 투여하기 전에 제약 조성물로 제제화되지만, 반드시 그런 것은 아니다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제약 조성물은, 유효량의 본 발명의 화합물을 추출한 다음, 예컨대 분말, 시럽 및 주사용 용액으로 환자에게 제공할 수 있는 벌크 형태로 제조 및 포장될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 제약 조성물은 단위 투여 형태로 제조되고 포장될 수 있다. 경구 적용을 위해, 예를 들어 하나 이상의 정제 또는 캡슐을 투여할 수 있다. 제약 조성물의 용량은 적어도 치료 유효량의 본 발명의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염)을 함유한다. 단위 투여 형태로 제조하는 경우에, 제약 조성물은 본 발명의 화합물 1 mg 내지 1000 mg을 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 통상적으로 본 발명의 하나의 화합물을 함유한다. 그러나, 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 하나 초과의 화합물을 함유한다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 임의로 하나 이상의 추가의 제약 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "제약상 허용되는 부형제"는 제공 형태에 포함되거나 또는 조성물에 정합성인 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 부형제는, 환자에게 투여하였을 때 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시키는 상호작용 및 제약상 허용되지 않는 제약 조성물을 초래하는 상호작용이 일어나지 않도록, 혼합되었을 때 제약 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 한다. 또한, 각각의 부형제는 물론 이를 제약상 허용되도록 하기에 충분히 높은 순도의 것이어야 한다.
본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 또는 부형제들은 통상적으로 환자에게 바람직한 투여 경로로 투여하기에 적합한 투여 형태로 제제화될 것이다. 통상적인 투여 형태는 (1) 경구 투여를 위해 적합화된 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 트로키, 분말, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 용액, 에멀젼, 사쉐, 및 카쉐; (2) 비경구 투여를 위해 적합화된 형태, 예컨대 멸균 용액, 현탁액, 및 재구성용 분말; (3) 경피 투여를 위해 적합화된 형태, 예컨대 경피 패치; (4) 직장 투여를 위해 적합화된 형태, 예컨대 좌제; (5) 흡입을 위해 적합화된 형태, 예컨대 에어로졸 및 용액; 및 (6) 국소 투여를 위해 적합화된 형태, 예컨대 크림, 연고, 로션, 용액, 페이스트, 스프레이, 폼 및 겔을 포함한다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 선택된 특정 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 또한, 적합한 제약상 허용되는 부형제는 이들이 조성물에 제공할 수 있는 특정 기능에 대해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정 제약상 허용되는 부형제는 균질한 투여 형태의 생성을 용이하게 하는 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정 제약상 허용되는 부형제는 안정한 투여 형태의 생성을 용이하게 하는 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정 제약상 허용되는 부형제는 환자에게 투여되었을 때 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 한 기관 또는 신체 일부로부터 다른 기관 또는 신체 일부로의 운반 또는 수송을 용이하게 하는 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정 제약상 허용되는 부형제는 환자 순응성을 향상시키는 능력에 대해 선택될 수 있다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함한다: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미 차폐제, 착색제, 항-케이킹제, 습윤제, 킬레이트화제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제 및 완충제. 당업자는 특정 제약상 허용되는 부형제가 한 가지 초과의 기능을 제공할 수 있으며, 제제에 얼마나 많은 부형제가 존재하는지 및 제제에 어떠한 다른 성분이 존재하는지에 따라 다른 기능을 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
당업자는 본 발명에서의 용도에 대해 적절한 양으로 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택할 수 있는 당업계의 지식 및 기술을 보유하고 있다. 또한, 제약상 허용되는 부형제가 기재되어 있고, 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택하는데 유용할 수 있는, 당업자에게 이용가능한 다수의 자료가 존재한다. 그 예에는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) 및 The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]이 포함된다.
본 발명의 제약 조성물은 당업자에게 공지된 기술 및 방법을 이용하여 제조된다. 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법 중 일부가 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.
한 측면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 및 희석제 또는 충전제를 포함하는, 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐에 관한 것이다. 적합한 희석제 및 충전제는 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스), 황산칼슘, 및 이염기성 황산칼슘을 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 결합제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 결합제는 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 젤라틴, 아카시아, 나트륨 알기네이트, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 포비돈, 및 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스)를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 붕해제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 붕해제는 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스, 알긴산, 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 윤활제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 윤활제는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 활석을 포함한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 당업자에게 본 발명의 방법, 및 화합물, 조성물을 제조하고 사용하는 것에 대한 지침을 제공한다. 본 발명의 특정한 실시양태가 기재되었지만, 당업자는 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.
하기 실험 설명에서, 하기 약어가 사용될 수 있다:
Figure pct00008
Figure pct00009
제조예 1
N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00010
1,4-디옥산 중 3-브로모-N-메틸벤젠술폰아미드 (2.3 g, 9.0 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.5 g, 10.0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.725 g, 0.9 mmol), KOAc (2.6 g, 27 mmol) 및 dppf (0.700 g, 1.26 mmol)의 혼합물을 80℃로 가열하고, 질소 하에 밤새 교반하였다. 아침에, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (4:1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드를 백색 고체 (1.7 g, 65％)로서 수득하였다.
제조예 2
3-아미노-4-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00011
단계 1. 4-플루오로-3-니트로벤젠술포닐 클로라이드
1-플루오로-2-니트로벤젠 (50.0 g, 0.354 mol)을 클로로술폰산 (91 g, 0.778 mol)에 65℃에서 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, 얼음에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 4-플루오로-3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (55.3 g, 65％)를 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2. 4-플루오로-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드
THF (500 mL) 중 4-플루오로-3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (43 g, 179.5 mmol)의 용액에 Et3N (150 mL, 1.08 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 -35℃로 냉각시키고, 물 중 CH3NH2·HCl (14.5 g, 215.4 mmol)을 적가하였다. 1시간 후, 혼합물을 rt로 가온하고, 1:1 물/EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (20％ EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 4-플루오로-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (38 g, 90％)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3. 3-아미노-4-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드
질소 하에 THF (50 mL) 중 4-플루오로-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (1.6 g, 6.83 mmol)의 혼합물에, Pd/C (0.600 g)를 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 배기시키고 수소로 재충전하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 50℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 농축시켜 3-아미노-4-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드 (1.25 g, 89％)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00012
제조예 3
3-아미노-N-메틸-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드
Figure pct00013
단계 1. N-메틸-4-[(1-메틸에틸)옥시]-3-니트로벤젠술폰아미드
NaH (0.440 g, 11 mmol)를 이소프로판올 20 mL에 첨가하고, 생성된 혼합물을 rt에서 교반하였다. 30분 후, 4-플루오로-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (2.34 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물에 부었다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (1:1 석유 에테르/ EtOAc)에 의해 정제하여 N-메틸-4-[(1-메틸에틸)옥시]-3-니트로벤젠술폰아미드 (1.6 g, 58％)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00014
단계 2. 3-아미노-N-메틸-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드
질소 하에 에탄올 (20 mL) 중 N-메틸-4-[(1-메틸에틸)옥시]-3-니트로벤젠술폰아미드 (1.6 g, 5.8 mmol)의 혼합물에, Pd/C (0.160 g)를 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 3회 배기시키고 수소로 재충전하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 rt에서 밤새 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 농축시켜 3-아미노-N-메틸-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드 (1.1 g, 77％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00015
하기 아닐린을 4-플루오로-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드로부터 제조예 3에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
Figure pct00017
Figure pct00018
하기 아닐린을 1,1-디메틸에틸 [(4-플루오로-3-니트로페닐)술포닐]메틸카르바메이트로부터 제조예 3에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
Figure pct00019
제조예 4
3-아미노-N-메틸-4-(4-모르폴리닐)벤젠술폰아미드
Figure pct00020
단계 1. N-메틸-4-(4-모르폴리닐)-3-니트로벤젠술폰아미드
THF (100 mL) 중 4-플루오로-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (2.00 g, 8.54 mmol) 및 모르폴린 (0.744 g, 8.54 mmol)의 용액에 i-Pr2NEt (2.21 g, 17.08 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 아침에, 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 N-메틸-4-(4-모르폴리닐)-3-니트로벤젠술폰아미드 (2.5 g, 97％)를 적색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00021
단계 2. 3-아미노-N-메틸-4-(4-모르폴리닐)벤젠술폰아미드
질소 하에 THF (100 mL) 중 N-메틸-4-(4-모르폴리닐)-3-니트로벤젠술폰아미드 (2.5 g, 8.30 mmol)의 혼합물에, Pd/C (0.8 g)를 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 3회 배기시키고 수소로 재충전하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 50℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 농축시켜 3-아미노-N-메틸-4-(4-모르폴리닐)벤젠술폰아미드 (1.98 g, 88％)를 수득하였다.
Figure pct00022
하기 아닐린을 4-플루오로-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드 및 제시된 아민으로부터 제조예 4에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
Figure pct00023
Figure pct00024
제조예 5
3-아미노-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드
Figure pct00025
단계 1. N-메틸-4-(메틸티오)-3-니트로벤젠술폰아미드
THF (150 mL) 중 4-플루오로-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (15 g, 64.01 mmol)의 용액에 20％ CH3SNa (22.4 g, 64.01 mmol)를 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 아침에, 혼합물을 EtOAc 및 물에 붓고, 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (1:1 EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 N-메틸-4-(메틸티오)-3-니트로벤젠술폰아미드 (3.29 g, 19％)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00026
단계 2. 3-아미노-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드
에탄올 10 mL 및 NH4Cl 10 mL 중 N-메틸-4-(메틸티오)-3-니트로벤젠술폰아미드 (1.0 g, 3.81 mmol)의 용액에 아연 분진 (2.5 g, 3.81 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-아미노-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드 (0.500 g, 56％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00027
제조예 6
3-아미노-4-(에틸티오)-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00028
단계 1: 4-(에틸티오)-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드
나트륨 에틸 티올레이트 (1.08 g, 12.8 mmol)를 THF (20 mL) 중 4-플루오로-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (2 g, 8.6 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 rt에서 5시간 동안 교반하였다. 물을 반응물에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 4-(에틸티오)-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (2.0 g, 85％)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00029
단계 2: 3-아미노-4-(에틸티오)-N-메틸벤젠술폰아미드
수소화붕소나트륨 (1.1 g, 29 mmol)을 MeOH (20 mL) 중 4-(에틸티오)-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (2.0 g, 7.3 mmol) 및 염화니켈 (II) 6수화물 (3.4 g, 14.5 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, MeOH를 제거하고, 잔류 고체를 CH2Cl2 중에 현탁시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 3-아미노-4-(에틸티오)-N-메틸벤젠술폰아미드 (1.5 g, 84％)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00030
하기 아닐린을 4-플루오로-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드 및 제시된 티올로부터 제조예 6에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다:
Figure pct00031
제조예 7
3-아미노-4-히드록시-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00032
단계 1. 4-히드록시-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드
THF (7.880 mL) 중 4-히드록시-3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (0.749 g, 3.15 mmol) 및 DMAP (0.077 g, 0.630 mmol)의 현탁액을 CH3NH2 (THF 중 2 M, 6.30 mL, 12.61 mmol)로 처리하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 CH2Cl2와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 층을 소수성 프릿에 의해 분리하였다. 이어서, 수성 층을 pH 7, pH 5 (2회) 및 pH 2에서 추출하였다. 이어서, pH 5 및 pH 2 추출물을 합하고, 농축시켜 4-히드록시-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (0.311 g, 42％)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00033
단계 2. 3-아미노-4-히드록시-N-메틸벤젠술폰아미드
에탄올 (0.269 mL) 중 4-히드록시-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (0.280 g, 1.206 mmol)의 용액을 에탄올 (0.269 mL) 중 HCO2·NH4 (0.380 g, 6.03 mmol) 및 Pd/C (0.128 g, 0.121 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응물을 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물이 80℃에 도달한 후, 이것을 rt로 냉각되도록 하고, 밤새 정치하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트?를 통해 여과하고, 농축시켜 3-아미노-4-히드록시-N-메틸벤젠술폰아미드 (0.177 g, 73％)를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00034
제조예 8
3-아미노-4-클로로-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00035
단계 1. 4-클로로-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드
THF (100 mL) 중 4-클로로-3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (10 g, 39.1 mmol)의 용액을 -40℃로 냉각시킨 다음, 물 10 mL 중 CH3NH2·HCl (2.64 g, 39.1 mmol)의 용액에 이어서 TEA (5.44 mL, 39.1 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 1시간에 걸쳐 rt로 가온되도록 한 다음, EtOAc 350 mL와 염수 30 mL 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (330 g 실리카 겔, 0-40％ EtOAc/헥산)에 적용시켜 4-클로로-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (6.38 g, 65％)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00036
단계 2. 3-아미노-4-클로로-N-메틸벤젠술폰아미드
EtOH (150 mL) 및 물 (50.0 mL) 중 4-클로로-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (6.35 g, 25.3 mmol)의 용액을 철 (14.15 g, 253 mmol) 및 NH4Cl (13.55 g, 253 mmol)로 처리하고, 90℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 셀라이트?를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하고, 합한 여과물을 다시 여과하여 침전된 NH4Cl을 제거한 다음, 농축시켰다. 생성된 조 물질을 EtOAc 350 mL와 포화 수성 NaHCO3 50 mL 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (330 g 실리카 겔, 0-15％ EtOAc/CH2Cl2)에 적용시켜 3-아미노-4-클로로-N-메틸벤젠술폰아미드 (5.604 g, 100％)를 밝은 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00037
하기 아닐린을 언급된 술포닐 클로라이드, 및 제조예 7 및 8에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
Figure pct00038
제조예 9
3-아미노-N-메틸-4-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]벤젠술폰아미드
Figure pct00039
단계 1. 페닐메틸 [(4-플루오로-3-니트로페닐)술포닐]메틸카르바메이트
THF (20 mL) 중 4-플루오로-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (2 g, 8.54 mmol)의 용액을 Et3N (2.380 mL, 17.08 mmol)으로 처리하고, 이어서 벤질 클로로포르메이트 (3.75 mL, 11.10 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 물로 처리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 세척하고 (염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (25-50％ EtOAc-헥산)에 적용시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 EtOAc-헥산 중에 현탁시키고, 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하여 페닐메틸 [(4-플루오로-3-니트로페닐)술포닐]메틸카르바메이트 (1 g, 32％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00040
단계 2. 페닐메틸 메틸({3-니트로-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]페닐}술포닐)카르바메이트
25℃에서 THF (10 mL) 중 페닐메틸 [(4-플루오로-3-니트로페닐)술포닐]메틸카르바메이트 (1 g, 2.71 mmol)의 용액을 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (0.592 g, 5.97 mmol)으로 처리하고, 20시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 EtOAc / 헥산 중에 용해시켰다. 황색 침전물이 형성되었고, 이를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하여 페닐메틸 메틸({3-니트로-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]페닐}술포닐)카르바메이트 (1.07 g, 88％)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00041
단계 3. 페닐메틸 메틸({4-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)카르바메이트
25℃에서 DMF (1 mL) 중 페닐메틸 메틸({3-니트로-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]페닐}술포닐)카르바메이트 (1 g, 2.24 mmol)의 용액을 NaH (0.179 g, 4.47 mmol)로 처리하고, 2분 동안 교반한 다음, 아이오도메탄 (0.42 mL, 6.71 mmol)으로 처리하였다. 1시간 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 세척하고 (염수), 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (10-35％ EtOAc-헥산)에 적용시켜 페닐메틸 메틸({4-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)카르바메이트 (539 mg, 52％)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00042
단계 4. 3-아미노-N-메틸-4-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]벤젠술폰아미드
25℃에서 MeOH (10 mL) 중 페닐메틸 메틸({4-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)카르바메이트 (539 mg, 1.17 mmol)의 용액을 10％ Pd/C (124 mg, 0.117 mmol)로 처리하고, 수소 분위기 (벌룬) 하에 밤새 교반한 다음, 셀라이트?를 통해 여과하였다. 여과물을 0.45 마이크로미터 시린지 필터를 통해 다시 여과하고, 농축시켜 3-아미노-N-메틸-4-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]벤젠술폰아미드 (320 mg, 92％)를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00043
제조예 10
5-아미노-2-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00044
단계 1. 2-플루오로-5-니트로벤젠술포닐 클로라이드
클로로술폰산 (5.5 mL, 84 mmol) 중 1-플루오로-4-니트로벤젠 (3.0 g, 21.3 mmol)의 혼합물을 90-100℃에서 8시간 동안 교반한 다음, rt로 냉각시키고, 빙수에 천천히 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3 및 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 2-플루오로-5-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (3.2 g, 63％)를 무색 오일로서 수득하였고, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 2. 2-플루오로-N-메틸-5-니트로벤젠술폰아미드
-45℃에서 THF (30 mL) 중 2-플루오로-5-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (3.2 g, 12.6 mmol)의 용액을 메틸아민 히드로클로라이드 (1.0 g, 15.1 mmol) 및 Et3N (2.1 mL, 15.1 mmol)으로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 6M 수성 HCl로 처리하여 pH를 3으로 조정하고, rt로 가온한 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (5-20％ EtOAc-석유 에테르)에 적용시켜 2-플루오로-N-메틸-5-니트로벤젠술폰아미드를 황색 고체 (3.0 g, 93％)로서 수득하였다.
Figure pct00045
단계 3. 5-아미노-2-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드
MeOH (40 mL) 중 2-플루오로-N-메틸-5-니트로벤젠술폰아미드 (3.0 g, 12.8 mmol)의 용액을 10％ Pd/C (300 mg, 0.28 mmol)로 처리하고, 수소 (40 psi) 하에 8시간 동안 교반한 다음, 셀라이트?를 통해 여과하고, 농축시켜 5-아미노-2-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드 (2.5 g, 96％)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00046
하기 아닐린을 제시된 니트로벤젠으로부터 제조예 10에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
Figure pct00047
제조예 11
5-아미노-4-(디메틸아미노)-2-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00048
단계 1. 2,4-디플루오로-5-니트로벤젠술포닐 클로라이드
클로로술폰산 (44 g, 378 mmol) 중 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 (20 g, 126 mmol)의 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 교반한 다음, 빙수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 잔류물을 10％ EtOAc-석유 에테르로 연화처리하여 2,4-디플루오로-5-니트로벤젠술포닐 클로라이드를 갈색 오일 (21 g, 81％)로서 수득하였고, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 2. 2,4-디플루오로-N-메틸-5-니트로벤젠술폰아미드
-60℃에서 THF (400 mL) 중 2,4-디플루오로-5-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (21 g, 81 mmol)의 용액을 메틸아민 히드로클로라이드 (6.6 g, 97 mmol)로 처리한 다음, Et3N (22.6 mL, 162 mmol)으로 적가 처리하였다. -60 내지 -40℃에서 6시간 동안 교반한 후, 혼합물을 15％ 수성 HCl을 첨가하여 pH 3으로 조정하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (17％ EtOAc-석유 에테르)에 적용시켜 2,4-디플루오로-N-메틸-5-니트로벤젠술폰아미드 (8 g, 38％)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00049
단계 3. 4-(디메틸아미노)-2-플루오로-N-메틸-5-니트로벤젠술폰아미드
-20℃에서 CH2Cl2 (200 mL) 중 2,4-디플루오로-N-메틸-5-니트로벤젠술폰아미드 (8.0 g, 31.6 mmol)의 용액을 디메틸아민 히드로클로라이드 (2.56 g, 31.6 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 Et3N으로 적가 처리하고, 1시간 동안 교반한 다음, 15％ 수성 HCl로 처리하여 pH를 조정하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (20-50％ EtOAc-석유 에테르)에 적용시켜 4-(디메틸아미노)-2-플루오로-N-메틸-5-니트로벤젠술폰아미드 (4.0 g, 46％)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00050
단계 4. 5-아미노-4-(디메틸아미노)-2-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드
MeOH (100 mL) 중 4-(디메틸아미노)-2-플루오로-N-메틸-5-니트로벤젠술폰아미드 (4.0 g, 14.3 mmol)의 용액을 10％ Pd/C (400 mg)로 처리하고, H2 (50 psi) 하에 16시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (33-50％ EtOAc-석유 에테르)에 적용시켜 5-아미노-4-(디메틸아미노)-2-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드를 백색 고체 (2.5 g, 71％)로서 수득하였다.
Figure pct00051
제조예 12
5-아미노-2-플루오로-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드
Figure pct00052
단계 1: 2-플루오로-N-메틸-4-(메틸티오)-5-니트로벤젠술폰아미드
MeOH (1 mL) 중 2,4-디플루오로-N-메틸-5-니트로벤젠술폰아미드 (2 g, 7.9 mmol) 및 피리딘 (1.25 g, 15.9 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 나트륨 메탄티올레이트 (21％, 2.92 g, 8.6 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 CH2Cl2를 첨가하여 희석하였다. 유기물을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시킨 다음, 농축시켰다. 조 물질을 물질의 또 다른 배치와 합하고, CH2Cl2/석유 에테르로부터 재결정화시켜 5-아미노-2-플루오로-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00053
단계 2: 5-아미노-2-플루오로-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드
0℃에서 MeOH 중 2-플루오로-N-메틸-4-(메틸티오)-5-니트로벤젠술폰아미드 (3 g, 10.7 mmol)의 용액에 염화니켈 (II) 6수화물 (5.04 g, 21.4 mmol) 및 수소화붕소나트륨 (1.62 g, 42.8 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, MeOH를 제거하고, 물을 잔류물에 첨가하고, 용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 이어서, CH2Cl2를 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 또 다른 배치로부터의 것과 합하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 5:1 석유 에테르:EtOAc)에 의해 정제하여 5-아미노-2-플루오로-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드 (두 배치에 걸쳐 50％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00054
제조예 13
5-아미노-2-플루오로-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드
Figure pct00055
단계 1. 4-플루오로-1-니트로-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠
25℃에서 THF (100 mL) 중 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 (10 g, 62.9 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올 (6.29 g, 62.9 mmol)의 혼합물을 Cs2CO3 (20.5 g, 62.9 mmol)으로 처리하고, 8시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하여 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (3％ EtOAc-석유 에테르)에 적용시켜 4-플루오로-1-니트로-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠 (10 g, 67％)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00056
단계 2. 2-플루오로-5-니트로-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술포닐 클로라이드
클로로술폰산 (82 mL, 125.5 mmol) 중 4-플루오로-1-니트로-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠 (10 g, 41.8 mmol)의 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반한 다음, 얼음에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 2-플루오로-5-니트로-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술포닐 클로라이드 (15 g, 조 물질)를 갈색 오일로서 수득하였고, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 3. 2-플루오로-N-메틸-5-니트로-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드
-45℃에서 THF (150 mL) 중 2-플루오로-5-니트로-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술포닐 클로라이드 (15 g, 조 물질)의 혼합물을 메틸아민 히드로클로라이드 (5.96 g, 89 mmol)로 처리한 다음, Et3N (12.4 mL, 89 mmol)으로 적가 처리하였다. -45℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 수성 3M HCl을 첨가하여 pH 3으로 조정하고, rt로 가온하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (9-17％ EtOAc-석유 에테르)에 적용시켜 2-플루오로-N-메틸-5-니트로-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드 (두 단계 동안 10 g, 72％)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00057
단계 4. 5-아미노-2-플루오로-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드
MeOH (150 mL) 중 2-플루오로-N-메틸-5-니트로-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠-술폰아미드 (10 g, 30.1 mmol)의 혼합물을 10％ Pd/C (1 g)로 처리하고, H2 (45 psi) 하에 45℃에서 10시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 5-아미노-2-플루오로-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠-술폰아미드 (8 g, 88％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00058
하기 아닐린을 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 및 제시된 알콜로부터 제조예 13에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
Figure pct00059
제조예 14
5-아미노-N-메틸-3-피리딘술폰아미드
Figure pct00060
단계 1. 5-브로모-3-피리딘술포닐 클로라이드
3-피리딘술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (8.9 g, 44 mmol) 및 브로민 (14 g, 88 mmol)의 혼합물을 130℃로 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 2. 5-브로모-N-메틸-3-피리딘술폰아미드
0℃에서 CH3NH2 (H2O 중 23-30 중량 퍼센트 50 mL)에 5-브로모-3-피리딘술포닐 클로라이드 (44 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 rt로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 동일한 조건 하에서의 추가의 실험 (10 mmol 규모) 실행으로부터의 것과 합하고, 10:1 뜨거운 석유 에테르/EtOAc로 세척하여 5-브로모-N-메틸-3-피리딘술폰아미드 (두 단계에 걸쳐 2.4 g, 18％의 합한 수율)를 수득하였다.
단계 3. 5-아미노-N-메틸-3-피리딘술폰아미드
5-브로모-N-메틸-3-피리딘술폰아미드 (2.4 g, 9.6 mmol), CuCl (0.100 g, 1.01 mmol) 및 NH4OH (5 mL)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 130℃로 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 황화나트륨으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시키고, 조 물질을 20:5:3 뜨거운 석유 에테르/EtOAc/MeOH로 세척하여 5-아미노-N-메틸-3-피리딘술폰아미드 (1.1 g, 61％)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00061
제조예 15
3-클로로-N-메틸-5-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00062
단계 1. 3,5-디니트로벤젠술포닐 클로라이드
(3,5-디니트로페닐)아민 (5 g, 27.3 mmol)을 진한 HCl (진함) (20 mL) 및 물 20 mL의 잘 교반된 용액에 한번에 첨가하고, 혼합물을 -10℃로 냉각시킨 다음, 물 (5 mL) 중 NaNO2 (2.072 g, 30.0 mmol)의 용액을 온도가 -5℃를 넘지 않는 속도로 적가하였다. 혼합물을 상기 첨가 후에 -10℃에서 45분 동안 교반하였다. 디아조화 반응이 진행되는 동안, AcOH (6.67 mL) 및 물 30 mL의 잘 교반된 용액을 도입된 모든 기체가 표면으로 나올 때까지 기체를 용액 내로 버블링시킴으로써 SO2로 포화시켰다. CuCl (0.676 g, 6.83 mmol)을 용액에 첨가하고, 황록색 현탁액이 청록색이 될 때까지 SO2의 도입을 계속하였다. 이어서, SO2/CuCl 혼합물을 10℃로 냉각시킨 다음, 20분의 기간에 걸쳐 디아조화 반응 혼합물로 조금씩 처리하였다. 첨가시 일어나는 발포를 몇 방울의 Et2O로 저해하였다. 첨가가 완결된 후, 암적색 혼합물을 빙수 (100 mL)에 붓고, 얼음이 용융될 때까지 교반한 다음, 여과하였다. 수집된 고체를 공기 중에서 건조시켜 3,5-디니트로벤젠술포닐 클로라이드 (6.01 g, 83％)를 적색 고체로서 수득하였고, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 2. N-메틸-3,5-디니트로벤젠술폰아미드
THF (200 mL) 중 3,5-디니트로벤젠술포닐 클로라이드 (7.28 g, 27.3 mmol)의 밝은 갈색 용액을 피리딘 (100 mL)으로 처리하여 암갈색 용액을 수득하고, 이를 -10℃로 냉각시킨 다음, 메틸 아민 (THF 중) (13.65 mL, 27.3 mmol)을 시린지로 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 rt에서 48시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 조 잔류물을 EtOAc 600 mL와 1N HCl 150 mL 사이에 분배시켰다. 유기 층을 2회 1N HCl 100 mL, 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (330 g 실리카 겔, 0-10％ EtOAc / CH2Cl2)에 적용시켜 N-메틸-3,5-디니트로벤젠술폰아미드 (1.98 g, 28％)를 수득하였다.
Figure pct00063
단계 3. 3-아미노-N-메틸-5-니트로벤젠술폰아미드
에탄올 (120 mL) 중 N-메틸-3,5-디니트로벤젠술폰아미드 (1.98 g, 7.58 mmol)의 밝은 적색 용액을 물 (15 mL) 중 황화암모늄 (2.58 g, 37.9 mmol)의 용액으로 처리하였다. 생성된 암적색 용액을 80℃에서 가열한 다음, 여과하고, 농축시키고, EtOAc (100 mL)로 3회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, SCX 이온 교환 칼럼 (20 g x 2, MeOH로 세척하고 MeOH 중 3 M 암모니아로 용리함)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 암갈색 고체를 수득하였다. 수성 상은 유의한 양의 표적 생성물을 함유하였고, 따라서, 이를 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 200 mL 중에 재분포시킨 다음, 농축시켰다. 생성된 갈색 오일을 상기 고체와 합하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카 칼럼, 0-10％ MeOH (0.1％ 수성 NH4OH 함유)/CH2Cl2)에 의해 정제하여 3-아미노-N-메틸-5-니트로벤젠술폰아미드 (0.698 g, 39.8％)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00064
단계 4. 3-클로로-N-메틸-5-니트로벤젠술폰아미드
3-아미노-N-메틸-5-니트로벤젠술폰아미드 (0.698 g, 3.02 mmol)를 HCl (진함) (10 mL, 329 mmol) 및 물 10 mL의 용액에 한번에 첨가하고, 혼합물을 -10℃로 냉각시킨 다음, 물 5 mL 중 아질산나트륨 (0.208 g, 3.02 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반한 다음, 진한 HCl 20 mL 중 CuCl (0.075 g, 0.755 mmol)의 혼합물에 4℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 물 150 mL에 붓고, 여과하고, 물로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 3-클로로-N-메틸-5-니트로벤젠술폰아미드 (0.510 g, 67.4％)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00065
제조예 16
3-아미노-5-클로로-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00066
에탄올 (10 mL) 중 3-클로로-N-메틸-5-니트로벤젠술폰아미드 (104 mg, 0.415 mmol)의 용액을 염화주석(II) (315 mg, 1.660 mmol)으로 처리하고, 84℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 칼럼, 0-100％ EtOAc/헥산)에 적용시켜 3-아미노-5-클로로-N-메틸벤젠술폰아미드 (63 mg, 68.8％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00067
제조예 17
3-아미노-5-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00068
단계 1. 3-(디메틸아미노)-N-메틸-5-니트로벤젠술폰아미드
DMSO (4 mL) 중 3-클로로-N-메틸-5-니트로벤젠술폰아미드 (150 mg, 0.598 mmol) 및 디메틸아민 (물 중 2 M) (1.496 mL, 2.99 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 110℃에서 30분 동안 가열한 다음, 역상 HPLC (선파이어(Sunfire) 30x100 C-18 칼럼, 14분에 걸쳐 10-50％ CH3CN/물 (0.1％ TFA 함유))에 적용시켜 밝은 황색 고체 69 mg을 수득하였다. HNMR 분석은 상기 고체가 출발 물질 및 생성물의 3:1 혼합물임을 입증하였다. 따라서, 고체를 DMSO 6 mL 중에 용해시키고, 디메틸아민의 용액 (1.5 mL, 2 M 수용액)으로 처리하고, 110℃에서 20시간 동안 가열한 다음, EtOAc 120 mL와 염수 20 mL 사이에 분배시켰다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 칼럼, 0-40％ EtOAc/헥산)에 적용시켜 3-(디메틸아미노)-N-메틸-5-니트로벤젠술폰아미드 (42 mg, 27.1％)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00069
단계 2. 3-아미노-5-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드
MeOH (15 mL) 중 3-(디메틸아미노)-N-메틸-5-니트로벤젠술폰아미드 (42 mg, 0.162 mmol)의 용액을 질소로 퍼징한 다음, Pd/C (1.724 mg, 0.016 mmol)로 처리한 다음, 수소 풍선 하에 위치시켰다. 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 농축시켜 3-아미노-5-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드 (38 mg, 0.166 mmol, 102％)를 밝은 갈색 오일로서 수득하였고, 이를 즉시 후속 반응에 사용하였다.
Figure pct00070
제조예 18
N-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰아미드
Figure pct00071
단계 1. 2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰산
H2SO4·SO3 (20％, 21 mL, 0.42 mmol)을 0℃로 냉각시켰다. 인돌린 (5.0 g, 0.042 mmol)을 반응 혼합물의 온도가 35℃를 초과하지 않도록 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 혼합물을 135℃로 0.5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용액을 빙조에 부었고, 이 때 생성물이 결정화되었다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 물 및 아세톤으로 세척하여 2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰산 (6.9 g, 82％)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2. 1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰산
AcOH (40 mL) 중 2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰산 (6.9 g, 34.6 mmol)의 슬러리에 아세트산 무수물 (3.5 g, 34.6 mmol) 및 피리딘 (15 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃로 24시간 동안 가열한 다음, 이를 냉각시키고, 농축시켜 1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰산 (8.8 g, 84％)을 갈색 오일로서 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3. 1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술포닐 클로라이드
CH3CN (100 mL) 중 POCl3 (12.6 g, 153.33 mmol) 및 한 방울의 DMF의 혼합물에 1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰산 (8.8 g, 27.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시킨 다음, 농축시켜 연황색 오일을 수득하였다. 이어서, 오일을 얼음에 붓고, 여과하여 1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술포닐 클로라이드 (7.0 g)를 갈색 고체로서 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4. 1-아세틸-N-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰아미드
CH2Cl2 100 mL 중 1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술포닐 클로라이드 (7.0 g, 27.0 mmol)의 용액에 30％ 수성 메틸 아민을 반응물의 내부 온도가 22℃를 초과하지 않는 속도로 적가하였다. 이어서, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (1:1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 1-아세틸-N-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰아미드 (5.0 g, 74％)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00072
단계 5. N-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰아미드
1-아세틸-N-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰아미드의 슬러리 (5.0 g, 19.7 mmol)를 HCl 기체로 30분 동안 퍼징하였다. 이어서, 용액을 rt에서 2시간 동안 교반한 다음, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 포화 수성 NaHCO3 및 EtOAc 중에 용해시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:1 EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 N-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰아미드 (1.49 g, 32％)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00073
제조예 19
N,3,3-트리메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰아미드
Figure pct00074
단계 1. N-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-N-페닐아세트아미드
N-페닐아세트아미드 (25.0 g, 185.2 mmol), 탄산칼륨 (28.1 g, 203.7 mmol), NaOH (8.1 g, 203.7 mmol), TBAB (1.2 g, 3.7 mmol) 및 톨루엔 (500 mL)을 혼합하고, 격렬히 교반하면서 75℃로 가열하였다. 반응물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 rt로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 수성 층을 분리하고, 톨루엔 층을 5N HCl 및 물로 세척하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하여 N-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-N-페닐아세트아미드 (30 g, 85％)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00075
단계 2. 1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌
N-(2-메틸-2-프로펜-1-일)-N-페닐아세트아미드 (25.0 g, 131 mmol)를 질소 하에 115℃에서 클로로벤젠 (25 mL) 중 삼염화알루미늄 (38.0 g, 289 mmol)의 교반 현탁액에 천천히 첨가하였다. 온도를 첨가 지속시간 동안 115-120℃에서 유지하였다. 이어서, 반응물을 115-120℃에서 1시간 동안 교반한 다음, rt로 냉각시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 교반하여 용액을 수득하였다. 이어서, 냉각을 적용하면서 내부 온도가 45℃ 미만으로 유지되는 속도로 물을 천천히 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 6N HCl로 세척한 다음, 농축시켜 1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌 (22.0 g, 88％)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00076
단계 3. 3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌
MeOH (100 mL) 중 1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌 (22.0 g, 115.8 mmol)의 용액에 MeOH 중 4M HCl (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, pH를 pH 8로 조정하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과한 다음, 농축시켜 3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌 (16.0 g, 94％)을 수득하였다.
Figure pct00077
단계 4. 3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰산
발연 황산 (60 mL) 중 3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌 (16.0 g, 109 mmol)의 혼합물을 rt에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 135℃로 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용액을 빙수에 붓고, -50℃로 냉각시키고, 2시간 동안 정치하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰산 (7 g, 28％)을 수득하였다.
Figure pct00078
단계 5. 1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰산
AcOH (70 mL) 중 3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰산 (7.0 g, 30.8 mmol)의 현탁액에 아세트산 무수물 (6.3 g, 61.6 mmol) 및 피리딘 (4.9 g, 61.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 10:1 석유 에테르:EtOAc로 세척하여 1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰산 (9.0 g, 84％)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00079
단계 6. 1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술포닐 클로라이드
CH3CN (100 mL) 중 1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰산 (9.0 g, 25 mmol)의 용액에 POCl3 (11.5 g, 75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 여러 번 추출하였다. 이어서, 합한 유기물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술포닐 클로라이드 (5.1 g, 64％)를 수득하였고, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00080
단계 7. 1-아세틸-N,3,3-트리메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰아미드
무수 디클로로메탄 (150 mL) 중 1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술포닐 클로라이드 (5.1 g, 17.8 mmol)의 용액을 에탄올 (50 mL, 30％) 중 메틸아민의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 물을 혼합물에 첨가하고, 2개의 층을 분리하였다. 수성 층을 추가의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 유기물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 1-아세틸-N,3,3-트리메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰아미드 (4.5 g, 89％)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00081
단계 8. N,3,3-트리메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰아미드
MeOH (45 mL) 중 1-아세틸-N,3,3-트리메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰아미드 (4.5 g, 15.9 mmol)의 용액에 MeOH 용액 중 4M HCl (45 mL)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, pH를 pH 8로 조정하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 EtOAc로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 유기물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이어서, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5:1 → 2: 석유 에테르:EtOAc)에 의해 정제하여 N,3,3-트리메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰아미드 (3.5 g, 76％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00082
제조예 20
N-메틸-1H-인돌-6-술폰아미드
Figure pct00083
1,4-디옥산 (5.889 mL) 중 N-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰아미드 (500 mg, 2.356 mmol)의 혼합물을 DDQ (802 mg, 3.53 mmol)로 처리하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 SCX 칼럼 (10 g, MeOH에 이어서 MeOH 중 2M 암모니아로 세척함) 상에 로딩하였다. 생성물은 MeOH 세척액 중에 용리되었고, 적절한 분획을 농축시켜 N-메틸-1H-인돌-6-술폰아미드 (230 mg, 조 물질)를 갈색 오일로서 수득하였고, 이를 그대로 중간체로서 사용하였다.
제조예 21
2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-7-이소퀴놀린아민
Figure pct00084
단계 1. 2-메틸-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
포름알데히드 (26 mL, 944 mmol) 및 HCO2H (15 mL)의 혼합물에 7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (6.32 g, 29.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 rt로 냉각시키고, 얼음에 붓고, 수성 암모니아를 사용하여 pH 11로 염기성화시켰다. 침전된 점착성 잔류물을 CH2Cl2 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 화합물을 플로리실(florisil) 상에 로딩하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (이스코(ISCO), 120 g 실리카, 0-5％ HCl/ CH2Cl2)에 의해 정제하여 2-메틸-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (5 g, 84％)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00085
단계 2. 2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-7-이소퀴놀린아민
에탄올 (87 mL) 중 2-메틸-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (5 g, 26.0 mmol)의 혼합물에 10％ Pd/C (2.77 g, 2.60 mmol) 및 HCO2·NH4 (8.20 g, 130 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 셀라이트?를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-7-이소퀴놀린아민 (3.2 g, 72％)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00086
제조예 22
6-클로로-N-(3-메틸페닐)-4-피리미딘아민
Figure pct00087
이소프로판올 (1.678 mL) 중 디클로로피리미딘 (0.556 g, 3.73 mmol) 및 3-메틸 아닐린 (0.200 g, 1.866 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 실리카 고체 상 추출 (5 g 칼럼, CH2Cl2 및 Et2O로 세척함)에 의해 정제하였다. 에테르성 분획을 농축시켜 6-클로로-N-(3-메틸페닐)-4-피리미딘아민 (0.264 g, 61％)을 크림색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00088
하기 피리미딘아민을 4,6-디클로로피리미딘 및 제시된 아닐린으로부터 제조예 22에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
Figure pct00089
제조예 23
6-클로로-N-(4-클로로페닐)-4-피리미딘아민 히드로클로라이드
Figure pct00090
이소프로판올 (4.899 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘 (0.584 g, 3.92 mmol), 4-클로로아닐린 (0.250 g, 1.960 mmol) 및 몇 방울의 진한 HCl의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물은 투명한 황색 용액에서 백색 침전물을 함유하는 것으로 변화하였다. 상기 침전물을 여과에 의해 수집하여 6-클로로-N-(4-클로로페닐)-4-피리미딘아민 히드로클로라이드 (0.443 g, 82％)를 수득하였다.
Figure pct00091
하기 피리미딘아민을 4,6-디클로로피리미딘 및 제시된 아닐린으로부터 제조예 23에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
제조예 24
3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-4-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00095
1,4-디옥산 (1.744 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘 (0.065 g, 0.436 mmol), 3-아미노-4-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드 (0.100 g, 0.436 mmol) 및 AgOTf (0.112 g, 0.436 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 10분 간격으로 50분 동안 120℃에서 가열하였다. 반응물을 셀라이트?를 통해 여과하고, 여과물을 SCX 칼럼 (5 g, MeOH로 세척하고 MeOH 중 2 M 암모니아로 용리함) 상에 로딩하였다. 암모니아/MeOH 분획을 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 후속적으로 실리카 고체 상 추출 칼럼 (5 g, CH2Cl2, 50:50 CH2Cl2:Et2O, 이어서 Et2O로 용리함) 상에 로딩하였다. 적절한 분획을 농축시켜 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-4-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드 (0.071 g, 48％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00096
하기 중간체를 4,6-디클로로피리미딘 및 제시된 아닐린으로부터 제조예 24에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
Figure pct00097
제조예 25
4-아미노-N-[2-(메틸옥시)에틸]벤즈아미드
Figure pct00098
단계 1: N-[2-(메틸옥시)에틸]-4-니트로벤즈아미드
THF (27.200 mL) 중 4-니트로벤조산 (1 g, 5.98 mmol), 2-(메틸옥시)에탄아민 (618 μl, 7.17 mmol), HOBT (1.833 g, 11.97 mmol), DIPEA (2.090 mL, 11.97 mmol) 및 EDC (2.294 g, 11.97 mmol)의 혼합물을 90℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 SPE (20 g, CH2Cl2, Et2O, MeOH로 용리함)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 황색 고체 1.76 g을 수득한 다음, 이를 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 농축시켜 N-[2-(메틸옥시)에틸]-4-니트로벤즈아미드 (1.51 g, 조 물질)를 수득하였고, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 2: 4-아미노-N-[2-(메틸옥시)에틸]벤즈아미드
에탄올 (33.7 mL) 중 N-[2-(메틸옥시)에틸]-4-니트로벤즈아미드 (1.51 g, 6.73 mmol)의 용액을 HCO2·NH4 (2.123 g, 33.7 mmol) 및 Pd/C (0.717 g, 0.673 mmol)로 처리한 다음, 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트?를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 갈색 오일 약 1 g을 수득하고, 이를 실리카 SPE (20 g, Et2O, 50:50 Et2O:EtOAc; EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 4-아미노-N-[2-(메틸옥시)에틸]벤즈아미드 (791 mg, 조 물질)를 황색 오일로서 수득하였고, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 3: 4-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-[2-(메틸옥시)에틸]벤즈아미드
1,4-디옥산 (20.4 mL) 중 4-아미노-N-[2-(메틸옥시)에틸]벤즈아미드 (791 mg, 4.07 mmol), K3PO4 (1.729 g, 8.15 mmol), 4,6-디클로로피리미딘 (1213 mg, 8.14 mmol), 크산트포스 (94 mg, 0.163 mmol) 및 Pd2(dba)3 (74.6 mg, 0.081 mmol)의 혼합물을 환류 하에 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 갈색-오렌지색 오일을 수득한 다음, 이를 CH2Cl2/물 사이에 분배시키고, 소수성 프릿에 의해 분리하였다. 유기 층을 농축시켜 오렌지색 오일 약 1 g을 수득하였다. 이어서, 잔류물을 실리카 SPE (20 g, CH2Cl2, 25:75 Et2O:CH2Cl2, 50:50 CH2Cl2:Et2O, Et2O 및 MeOH로 용리함) 상에 로딩하여 4-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-[2-(메틸옥시)에틸]벤즈아미드를 오렌지색 고체 (433 mg, 35％)로서 수득하였다.
Figure pct00099
제조예 26
1-(6-클로로-4-피리미디닐)-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-술폰아미드
Figure pct00100
단계 1: 페닐메틸 [(4-플루오로-3-니트로페닐)술포닐]메틸카르바메이트
THF (30 mL) 중 4-플루오로-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (3.0 g, 12.8 mmol)의 용액을 Et3N (1.3 g, 12.8 mmol)으로 처리한 다음, 페닐메틸 클로리도카르보네이트 (3.27 g, 19.3 mmol)로 적가 처리하고, 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배시켰다. 이어서, 유기물을 수집하고, 농축시켜 페닐메틸 [(4-플루오로-3-니트로페닐)술포닐]메틸카르바메이트 (3 g, 64％)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00101
단계 2: 페닐메틸 [(4-아미노-3-니트로페닐)술포닐]메틸카르바메이트
THF (15 mL) 중 페닐메틸 [(4-플루오로-3-니트로페닐)술포닐]메틸카르바메이트 (3.0 g, 8.5 mmol)의 용액을 암모니아/MeOH 용액 (7 M, 5.8 mL)으로 처리하고, rt에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물 (2.8 g, 황색 고체)을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00102
단계 3: 페닐메틸 [(3,4-디아미노페닐)술포닐]메틸카르바메이트
에탄올 (40 mL) 중 페닐메틸 [(4-아미노-3-니트로페닐)술포닐]메틸카르바메이트 (2.8 g, 7.7 mmol) 및 산화백금 (174 mg, 0.77 mmol)의 현탁액을 수소 벌룬 하에 rt에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트?를 통해 여과하고, 농축시켜 페닐메틸 [(3,4-디아미노페닐)술포닐]메틸카르바메이트 (2.7 g, 95％)를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00103
단계 4: 페닐메틸 (1H-벤즈이미다졸-5-일술포닐)메틸카르바메이트
포름산 (20 mL) 중 페닐메틸 [(3,4-디아미노페닐)술포닐]메틸카르바메이트 (2.5 g, 7.46 mmol)의 용액을 100℃로 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 CH2Cl2로 추출하였다. 수성 층을 pH 8로 조정하고, CH2Cl2로 추출하였다. 이어서, 합한 유기물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 100 mg 시험 규모 반응으로부터의 물질과 합하여 페닐메틸 (1H-벤즈이미다졸-5-일술포닐)메틸카르바메이트 (2.1 g, 81％)를 분홍색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00104
단계 5: 1-(6-클로로-4-피리미디닐)-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-술폰아미드
DMF (1367 μl) 중 페닐메틸 (1H-벤즈이미다졸-5-일술포닐)메틸카르바메이트 (100 mg, 0.290 mmol) 및 4,6-디클로로피리미딘 (86 mg, 0.579 mmol)의 용액을 Et3N (81 μl, 0.579 mmol)으로 처리하고, 마이크로웨이브에서 90분 동안 150℃에서 가열하였다. 반응물을 EtOAc (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하여 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득한 다음, 이를 실리카 SPE (5 g, CH2Cl2, 50:50 CH2Cl2:Et2O, Et2O, EtOAc, 이어서 MeOH로 용리함)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 1-(6-클로로-4-피리미디닐)-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-술폰아미드 (40 mg, 위치이성질체의 1:1 믹스)를 수득하였고, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00105
제조예 27
4-아미노-N-[2-(메틸옥시)에틸]벤즈아미드
Figure pct00106
1,4-디옥산 (5 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘 (476 mg, 3.22 mmol), 6-브로모-4-메틸-2-피리딘아민 (300 mg, 1.62 mmol, WO2005061496 및 그 안의 참고문헌에 약술된 절차에 따라 제조됨), Pd2(dba)3 (28 mg, 0.032 mmol), 크산트포스 (36 mg, 0.064 mmol) 및 탄산칼륨 (670 mg, 4.89 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 1시간 동안 130℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 → 5:1 석유 Et2O:EtOAc)에 의해 정제하여 4-아미노-N-[2-(메틸옥시)에틸]벤즈아미드 (160 mg, 33％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00107
제조예 28
6-클로로-N-(3,5-디클로로-2-피리디닐)-4-피리미딘아민
Figure pct00108
4,6-디클로로피리미딘 (823 mg, 5.52 mmol), 3,5-디클로로-2-피리딘아민 (450 mg, 2.76 mmol), Cs2CO3 (2698 mg, 8.28 mmol), BINAP (68.8 mg, 0.110 mmol) 및 PdOAc2 (24.79 mg, 0.110 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (6902 μl) 중에 용해시키고, 마이크로웨이브에서 30분 동안 150℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카 SPE (20 g, 50-50 CH2Cl2:헥산, CH2Cl2, 75-25 CH2Cl2:Et2O로 용리함)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 황색 고체로서의 6-클로로-N-(3,5-디클로로-2-피리디닐)-4-피리미딘아민 (126 mg, 조 물질) 및 6-클로로-N-(3,5-디클로로-2-피리디닐)-4-피리미딘아민의 제2 배치 (310 mg, 조 물질)를 수득하였고, 두 배치 모두 후속 단계에 그대로 사용하였다.
하기 유사체를 언급된 피리딘아민 및 4,6-디클로로피리딘으로부터 제조예 28의 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00109
제조예 29
3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드
Figure pct00110
AcOH (60 mL) 중 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-(메틸티오) 벤젠술폰아미드 (5.0 g, 14.5 mmol) 및 과붕산나트륨 4수화물 (7.76 g, 43.5 mmol)의 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드 (2.1 g, 38％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00111
하기 실시예를 언급된 술피드로부터 제조예 29에 상세히 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다:
Figure pct00112
실시예 1
N-메틸-3-({6-[(3-메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00113
이소프로판올 (3.005 mL) 중 6-클로로-N-(3-메틸페닐)-4-피리미딘아민 (0.264 g, 1.202 mmol), 3-아미노-N-메틸벤젠술폰아미드 (0.224 g, 1.202 mmol) 및 HCl (0.037 mL, 1.202 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 5분 동안 150℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 추가로 10분 동안 가열하였다. 추가의 HCl (0.037 mL, 1.202 mmol)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 10분 동안 150℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고 (용해도를 돕기 위해 몇 방울의 MeOH를 첨가함), 실리카 고체 상 추출 칼럼 (10 g, CH2Cl2, Et2O, EtOAc 및 아세톤으로 세척함)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 역상 HPLC 정제를 하여 N-메틸-3-({6-[(3-메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트 (0.089 g, 15％)를 크림색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염 형태의 명시된 피리미딘 및 3-아미노-N-메틸벤젠술폰아미드를 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00114
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염 형태의 6-클로로-N-(4-클로로페닐)-4-피리미딘아민 및 명시된 아닐린을 사용하고 용매로서 IPA 또는 NMP를 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염 형태의 6-클로로-N-(3-플루오로페닐)-4-피리미딘아민 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00120
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염 형태의 6-클로로-N-[4-(1-메틸에틸)페닐]-4-피리미딘아민 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00121
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염 형태의 6-클로로-N-[3-클로로-4-(메틸옥시)페닐]-4-피리미딘아민 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00122
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염 형태의 6-클로로-N-(4-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}페닐)-4-피리미딘아민 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00123
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염 형태의 6-클로로-N-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-피리미딘아민 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00124
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염 형태의 4-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-[2-(메틸옥시)에틸]벤즈아미드 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00125
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염 형태의 6-클로로-N-[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-4-피리미딘아민 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00126
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염 형태의 6-클로로-N-{4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]페닐}-4-피리미딘아민 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00127
하기 화합물을 용매로서의 NMP 중에서 유리 염기 또는 HCl 염 형태의 6-클로로-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리미딘아민 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00128
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염 형태의 6-클로로-N-(3,4-디플루오로페닐)-4-피리미딘아민 및 명시된 아닐린을 사용하고 용매로서 IPA 또는 NMP를 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00129
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염 형태의 N-(6-브로모-4-메틸-2-피리디닐)-6-클로로-4-피리미딘아민 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00130
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염 형태의 6-클로로-N-(3,5-디클로로-2-피리디닐)-4-피리미딘아민 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00131
실시예 49
3-{[6-(3-비페닐일아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-메틸벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00132
이소프로판올 (1.119 mL) 중 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드 (0.150 g, 0.447 mmol), 3-비페닐아민 (0.151 g, 0.895 mmol) 및 진한 HCl (몇 방울)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 20분 동안 150℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 수집하고, 침전물에 주목하고, 이를 여과에 의해 수집하였다. 상기 물질을 MeOH/DMSO 중에 용해시키고, 역상 HPLC (20-65％ CH3CN/H2O, 0.1％ TFA 함유)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 3-{[6-(3-비페닐일아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-메틸벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트 (0.165 g, 64％)를 백색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 49에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 49에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00143
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-4-(디에틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 49에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00144
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-4-(2,5-디메틸-1-피롤리디닐)-N-메틸벤젠술폰아미드 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 49에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00145
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-(2-메틸-1-피롤리디닐)벤젠술폰아미드 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 49에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00146
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N,4-디메틸벤젠술폰아미드 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 49에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00147
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-[(2-메틸프로필)티오]벤젠술폰아미드 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 49에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00148
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 49에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00149
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-4-(에틸티오)-N-메틸벤젠술폰아미드 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 49에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00150
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)티오]벤젠술폰아미드 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 49에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00151
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-4-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 49에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00152
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 4-클로로-3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 49에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00153
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 49에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00154
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-4-[(1,1-디메틸에틸)술포닐]-N-메틸벤젠술폰아미드 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 49에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00155
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드 언급된 피리미딘 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 49에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00156
실시예 137
3-({6-[(3-브로모페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00157
이소아밀알콜 (10 mL) 중 3-({6-[(3-브로모페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드 (15 g, 50 mmol) 및 3-브로모아닐린 (7.8 g, 43 mmol)의 용액에, HCl (2 M 용액 3 mL, 6 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 6시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, NH4OH 및 물로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였고, 이 시간에 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜 3-({6-[(3-브로모페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드 (17.5 g, 93％)를 황색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물을 명시된 피리미딘 및 적절한 아닐린을 사용하여 실시예 137에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00158
실시예 139
3-[(6-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00159
이소프로판올 (10 mL) 중 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드 (140 mg, 0.406 mmol) 및 3,4-비스(메틸옥시)아닐린 (61 mg, 0.406 mol) 및 몇 방울의 진한 HCl의 혼합물을 환류 하에 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-[(6-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트 (38 mg, 46％)를 백색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-(메틸티오) 벤젠술폰아미드 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 139에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 139에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-[(1-메틸에틸)술포닐]벤젠술폰아미드 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 139에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00169
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 139에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00170
Figure pct00171
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 5-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-2-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 139에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00172
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 5-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-2-플루오로-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 139에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00173
실시예 205
1-{6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}-N-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰아미드 히드로클로라이드
Figure pct00174
6-클로로-N-(4-클로로페닐)-4-피리미딘아민 (0.250 g, 1.041 mmol), N-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰아미드 (0.221 g, 1.041 mmol) 및 몇 방울의 HCl 및 이소프로판올 (2.083 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 30분 동안 150℃에서 가열하였다. 반응물을 여과하고, Et2O로 세척하고, 고체를 수집하여 1-{6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}-N-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (0.360 g, 73％)를 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 206
3-[(6-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00175
NMP (1.255 mL) 중 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드 (0.150 g, 0.502 mmol) 및 3,4-비스(메틸옥시)아닐린 (0.096 g, 0.648 mmol)의 혼합물을 몇 방울의 진한 HCl로 처리하고, 마이크로웨이브 반응기에서 20분 동안 150℃에서 가열하였다. 추가의 아닐린 (0.038 g, 0.251 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, 역상 HPLC (워터스(Waters), 선파이어 30 x 100 mm 칼럼, 10-90％ CH3CN/물, 0.1％ TFA 함유)에 의해 정제하여 3-[(6-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸 벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트 (0.184 g, 65％)를 갈색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물을 유리 염기, TFA 또는 HCl 염으로서의 명시된 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠-술폰아미드 및 적절한 아닐린을 사용하여 실시예 206에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
하기 화합물을 유리 염기, TFA 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-4-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠-술폰아미드 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 206에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00184
하기 화합물을 유리 염기, TFA 또는 HCl 염으로서의 1-(6-클로로-4-피리미디닐)-N-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰아미드 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 206에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00185
하기 화합물을 유리 염기, TFA 또는 HCl 염으로서의 1-(6-클로로-4-피리미디닐)-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-술폰아미드 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 206에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00186
하기 화합물을 유리 염기, TFA 또는 HCl 염으로서의 N-(5-브로모-6-메틸-2-피리디닐)-6-클로로-4-피리미딘아민 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 206에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00187
실시예 250
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00188
NMP (1.562 mL) 중 6-클로로-N-(4-클로로페닐)-4-피리미딘아민 히드로클로라이드 (0.176 g, 0.586 mmol), 3-아미노-N-메틸-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드 (0.179 g, 0.733 mmol) 및 AgOTf (0.151 g, 0.586 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 30분 동안 180℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 질량에 의해 자동정제 (워터스, 선파이어 정제용 C18 OBD, 30 x 150 mm, 30-70％ CH3CN/물, 0.1％ TFA 함유)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트 (0.150 g, 43％)를 갈색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물을 유리 염기, TFA 또는 HCl 염으로서의 6-클로로-N-(4-클로로페닐)-4-피리미딘아민 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 250에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00189
Figure pct00190
하기 화합물을 유리 염기, TFA 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠-술폰아미드 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 250에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00191
하기 화합물을 유리 염기, TFA 또는 HCl 염으로서의 6-클로로-N-(3-메틸페닐)-4-피리미딘아민 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 250에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00192
하기 화합물을 유리 염기, TFA 또는 HCl 염으로서의 6-클로로-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피리미딘아민 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 250에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00193
하기 화합물을 유리 염기, TFA 또는 HCl 염으로서의 N-(3-브로모-5-메틸페닐)-6-클로로-4-피리미딘아민 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 250에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00194
하기 화합물을 유리 염기, TFA 또는 HCl 염으로서의 6-클로로-N-{4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]페닐}-4-피리미딘아민 및 적절한 아닐린을 사용하여 실시예 250에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00195
하기 화합물을 유리 염기, TFA 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-[(트리플루오로메틸)옥시]벤젠술폰아미드 및 명시된 아닐린을 사용하여 실시예 250에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00196
실시예 268
N-메틸-3-{[6-(4-피리디닐아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00197
1,4-디옥산 (1.255 mL) 중 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드 (0.150 g, 0.502 mmol), 4-피리딘아민 (0.059 g, 0.628 mmol), Pd2(dba)3 (0.009 g, 0.010 mmol), 크산트포스 (11.62 mg, 0.020 mmol) 및 K3PO4 (0.213 g, 1.004 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 30분 동안 150℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 이온 교환 칼럼 (SCX, 5 g, MeOH로 세척하고, MeOH 중 2 M 암모니아로 용리함) 상에 로딩하였다. 암모니아/MeOH 분획을 농축시켜 황색 오일 0.243 g을 수득한 다음, 이를 NMP 중에 용해시키고, 여과하고, 질량에 의한 자동정제 (워터스, 선파이어 정제용 C18 OBD, 30 x 150 mm, 10-50％ CH3CN/물 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 N-메틸-3-{[6-(4-피리디닐아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트 (0.053 g, 21％)를 백색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물을 그의 유리 염기, TFA 또는 HCl 염 형태의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠-술폰아미드 및 명시된 아민을 사용하여 실시예 268에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
하기 화합물을 그의 유리 염기, TFA 또는 HCl 염 형태의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-(메틸옥시)벤젠술폰아미드 및 명시된 아민을 사용하고 염기로서 K3PO4 또는 K2CO3을 사용하여 실시예 268에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00201
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드 및 명시된 아민을 사용하여 실시예 268에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00202
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드 및 명시된 아민을 사용하여 실시예 268에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00203
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 1-(6-클로로-4-피리미디닐)-N-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰아미드 및 명시된 아민을 사용하고 염기로서 K2CO3을 사용하여 실시예 268에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00204
실시예 291
N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]-3-[(6-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00205
1,4-디옥산 (3327 μl) 중 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드 (330 mg, 0.832 mmol), 5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민 (539 mg, 3.33 mmol), Pd2dba3 (15.23 mg, 0.017 mmol), 크산트포스 (19.25 mg, 0.033 mmol) 및 탄산칼륨 (1149 mg, 8.32 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 총 90분 동안 180℃에서 가열하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 SCX (10 g, MeOH로 세척하고, MeOH 중 2M 암모니아로 용리함) 상에 로딩하였다. 암모니아/MeOH 분획을 농축시켜 갈색 고체를 수득하고, 이를 후속적으로 DMSO/MeOH 중에 용해시키고, 질량에 의한 자동정제 (워터스, 선파이어 정제용 C18 OBD, 30 x 150 mm, 20-60％ CH3CN/물 + 0.1％ TFA)에 의해 정제하여 N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]-3-[(6-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트 (33 mg, 5.9％)를 연황색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드 및 명시된 아민을 사용하여 실시예 291에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
하기 화합물을 그의 유리 염기, TFA 또는 HCl 염 형태의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-4-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드 및 명시된 아민을 사용하여 실시예 291에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00209
하기 화합물을 그의 유리 염기, TFA 또는 HCl 염 형태의 4-클로로-3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드 및 명시된 아민을 사용하여 실시예 291에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00210
하기 화합물을 그의 유리 염기, TFA 또는 HCl 염 형태의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드 및 명시된 아민을 사용하여 실시예 291에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00211
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드 및 명시된 아민을 사용하여 실시예 291에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00212
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-4-[(1,1-디메틸에틸)술포닐]-N-메틸벤젠술폰아미드 및 명시된 아민을 사용하여 실시예 291에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00213
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-[(1-메틸에틸)술포닐]벤젠술폰아미드 및 명시된 아민을 사용하여 실시예 291에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00214
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-[(트리플루오로메틸)옥시]벤젠술폰아미드 및 명시된 아민을 사용하여 실시예 291에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00215
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 1-(6-클로로-4-피리미디닐)-N,3,3-트리메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰아미드 및 명시된 아민을 사용하여 실시예 291에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00216
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 5-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-2-플루오로-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드 및 명시된 아민을 사용하여 실시예 291에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00217
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 5-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-2-플루오로-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드 및 명시된 아민을 사용하여 실시예 291에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00218
실시예 318
5-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-2-플루오로-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00219
1,4-디옥산 (3315 μl) 중 5-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-2-플루오로-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드 (550 mg, 1.326 mmol), 5-클로로-2-피리딘아민 (682 mg, 5.30 mmol), Cs2CO3 (1296 mg, 3.98 mmol), Pd(OAc)2 (5.95 mg, 0.027 mmol) 및 BINAP (16.51 mg, 0.027 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 30분 동안 150℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, NMP 중에 용해시키고, 여과하고, MDAP (워터스, 선파이어 30 x 150 mm, 20-60％ 아세토니트릴 +0.1％ TFA:물 +0.1％ TFA)에 의해 정제하여 백색 고체 158 mg (NMR에 의하면 90％ 순수)을 수득하였다. 이어서, 상기 고체를 실리카 SPE (5 g, 50-50 CH2Cl2:Et2O, 25-75 CH2Cl2:Et2O, Et2O, EtOAc, 이어서 MeOH로 용리함)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 5-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-2-플루오로-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트 (51 mg, 5.8％)를 백색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 5-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-2-플루오로-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드 및 명시된 아민을 사용하여 실시예 318에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00220
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드 및 명시된 아민을 사용하여 실시예 318에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00221
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-4-(에틸술포닐)-N-메틸벤젠술폰아미드 및 명시된 아민을 사용하여 실시예 318에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00222
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드 및 명시된 아민을 사용하여 실시예 318에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00223
하기 화합물을 유리 염기 또는 HCl 염으로서의 3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드 및 명시된 아민을 사용하여 실시예 318에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00224
실시예 325
2-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-1,3-티아졸-5-카르복실산
Figure pct00225
단계 1. 메틸 2-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-1,3-티아졸-5-카르복실레이트
3-[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드 (0.150 g, 0.502 mmol), K3PO4 (0.213 g, 1.004 mmol), 크산트포스 (0.011 g, 0.020 mmol), Pd2(dba)3 (9.20 mg, 0.010 mmol) 및 메틸 2-아미노-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (0.079 g, 0.502 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 90분 동안 170℃에서 가열하였다. 반응 조 혼합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 40 g 실리카 칼럼, 0-10％ MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 메틸 2-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (0.030 mg, 14％)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00226
단계 2. 2-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-1,3-티아졸-5-카르복실산
THF (6 mL) 및 물 (2 mL) 중 메틸 2-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (0.030 g, 0.071 mmol)의 용액을 NaOH (1 mL, 2.0 mmol)로 rt에서 24시간 동안 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 HCl (1 mL, 2.0 mmol)로 처리하였다. 여과에 의해 황색 침전물을 수집하고, 이어서 동결건조시켜 2-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-1,3-티아졸-5-카르복실산 (0.019 g, 62％)을 수득하였다.
하기 화합물을 제시된 아닐린을 사용하여 실시예 325에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00227
실시예 327
1-{6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}-N-메틸-1H-인돌-6-술폰아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00228
THF 중 N-메틸-1H-인돌-6-술폰아미드 (230 mg, 1.094 mmol), 6-클로로-N-(4-클로로페닐)-4-피리미딘아민 (263 mg, 1.094 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 60분 동안 150℃에서 가열하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 NMP 중에 용해시키고, 질량에 의한 자동정제 (워터스, 선파이어 정제용 C18 OBD, 30x 150 mm, 40-90％ CH3CN +0.1％ TFA/물 +0.1％ TFA)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 1-{6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}-N-메틸-1H-인돌-6-술폰아미드 트리플루오로아세테이트 (63 mg, 5.7％)를 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 328
3-{6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}-N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00229
1,4-디옥산 (1976 μl) 중 4-아미노-3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드 (400 mg, 0.494 mmol) 및 카르보닐 디이미다졸 (136 mg, 0.840 mmol)의 혼합물을 rt에서 5시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 LCMS 분석은 불완전한 반응을 나타내었다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2와 2N HCl 사이에 분배시켰다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 1,4-디옥산 (2 mL) 중에 용해시키고, 카르보닐 디이미다졸 (120 mg, 0.741 mmol)로 처리하고, 마이크로웨이브에서 총 25분 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 NMP 중에 용해시키고, 여과하고, 질량에 의한 자동정제 (워터스, 선파이어 정제용 C18 OBD, 30x 150 mm, 30-70％ CH3CN +0.1％TFA/물 +0.1％ TFA)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 3-{6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}-N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰아미드 트리플루오로아세테이트 (12.2 mg, 4.1％)를 고체로서 수득하였다.
실시예 329
3-{[6-({3-[6-(디메틸아미노)-3-피리디닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00230
3-({6-[(3-브로모페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드 (0.500 g, 1.15 mmol), N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딘아민 (0.429, 1.732), K3PO4 (1.23 g, 4.6 mmol) 및 Pd(Ph3)4 (0.133 g, 0.115 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 DMF (6 mL) 및 물 (0.6 mL) 중에서 40분 동안 150℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 10％ MeOH/CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 칼럼, 20:1:0.1 CH2Cl2:MeOH:Et3N)에 의해 정제하여 3-{[6-({3-[6-(디메틸아미노)-3-피리디닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-메틸벤젠술폰아미드 (0.350 g)를 85％ 순도로 수득하였다. 이어서, 상기 물질을 HPLC (길슨(Gilson), PRC-ODS 20 x 250 mm 칼럼, 55-70％ CH3CN/H2O, 0.01％ NH4HCO3 함유)에 의해 정제하여 3-{[6-({3-[6-(디메틸아미노)-3-피리디닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-메틸벤젠술폰아미드를 백색 고체로서 >99％ 순도 (0.150 g, 35％)로 수득하였다.
하기 화합물을 유리 염기, TFA 또는 HCl 염으로서의 3-({6-[(3-브로모-5-메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드 및 명시된 보론산을 사용하여 실시예 329에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00231
하기 화합물을 유리 염기, TFA 또는 HCl 염으로서의 3-({6-[(3-브로모페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드 및 명시된 보로네이트를 사용하여 실시예 329에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
하기 화합물을 유리 염기, TFA 또는 HCl 염으로서의 3-({6-[(3-브로모-4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드 및 명시된 보로네이트를 사용하여 실시예 329에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00235
실시예 349
4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤조산
Figure pct00236
MeOH (0.212 mL) 및 THF (0.212 mL) 중 메틸 4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤조에이트 (0.070 g, 0.169 mmol)의 현탁액을 2 M NaOH (0.339 mL, 0.677 mmol)로 처리하였다. 약 15분 후, 투명한 용액이 관찰되었다. 1시간 후, 추가의 2 M NaOH (0.339 mL, 0.677 mmol)를 첨가하고, 반응물을 rt에서 밤새 교반하였다.
반응물을 pH 4로 산성화시키고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 소수성 프릿에 의해 수집하였다. 계면에서 고체에 주목하고, 이를 여과에 의해 수집한 다음, MeOH 중에 용해시키고, CH2Cl2 추출물과 합하였다. 이어서, 농축시켜 4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤조산 (0.044 g, 62％)을 회백색 고체로서 수득하였다.
하기 카르복실산을 명시된 에스테르 출발 물질을 사용하여 실시예 349에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00237
실시예 351
N,N-디메틸-4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤즈아미드
Figure pct00238
THF (15 mL) 중 4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤조산 (0.200 g, 0.50 mmol), 디메틸아민 (0.027 g, 0.60 mmol) 및 i-Pr2NEt (0.223 g, 1.72 mmol)의 용액에, EDC (0.191 g, 1.0 mmol) 및 HOBT (0.135 g, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 여과하여 N,N-디메틸-4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤즈아미드 (0.140, 65％)를 백색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물을 [(3-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}페닐)옥시]아세트산 및 명시된 아민을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00239
하기 화합물을 4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤조산 및 명시된 아민을 사용하여 실시예 351에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
하기 화합물을 4-[(6-{[5-[(메틸아미노)술포닐]-2-(메틸티오)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤조산 및 적절한 아민을 사용하여 실시예 351에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00244
실시예 370
N-[(4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}페닐)카르보닐]글리신
Figure pct00245
단계 1. 에틸 N-[(4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}페닐)카르보닐]글리시네이트
THF (50 mL) 중 4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤조산 (0.200 g, 0.50 mmol), 에틸 글리시네이트 (0.099 g, 0.75 mmol) 및 i-Pr2NEt (0.260 g, 2.00 mmol)의 용액에, EDC (0.196 g, 1.0 mmol) 및 HOBT (0.135 g, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 여과하여 에틸 N-[(4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}페닐)카르보닐]글리시네이트 (0.200 g, 83％)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2. N-[(4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}페닐)카르보닐]글리신
MeOH (20 mL) 중 N-[(4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}페닐)카르보닐]글리시네이트 (0.200 g, 0.414 mmol) 및 LiOH (물 중 1 M 용액 6 mL, 6.0 mmol)의 혼합물을 rt에서 교반하였다. 에스테르가 소모되었을 때, MeOH를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 pH 5로 산성화시켰다. 이어서, 백색 고체가 형성되었고, 이를 여과에 의해 제거하여 N-[(4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}페닐)카르보닐]글리신 (0.040 g, 21％)을 수득하였다.
실시예 371
N-메틸-3-[(6-{[3-(6-옥소-1,6-디히드로-3-피리디닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드
Figure pct00246
톨루엔 (4 mL) 중 N-메틸-3-{[6-({3-[6-(메틸옥시)-3-피리디닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드 (0.200 g, 0.44 mmol)의 용액에, HCl (35％ 용액 2 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 145℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 조 물질을 정제용 HPLC (250 x 19 mm 칼럼, H2O/CH3CN 중 35-60％ 0.01％ NH4HCO3)에 의해 정제하여 N-메틸-3-[(6-{[3-(6-옥소-1,6-디히드로-3-피리디닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드 (0.128 g, 65％)를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 372
3-({6-[(3-히드록시페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00247
CH2Cl2 (15 mL) 중 N-메틸-3-[(6-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드 (0.040 g, 0.104 mmol)의 용액을 BBr3 (0.059 mL, 0.623 mmol)으로 rt에서 24시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (1 mL)으로 천천히 켄칭한 다음, EtOAc 100 mL와 염수 20 mL 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 역상 HPLC (선파이어 C-18 정제용 칼럼, 30 x 50 mm 칼럼, 14분에 걸쳐 10-50％ CH3CN/물, 0.1％ TFA 함유). 이어서, 적절한 분획을 농축시키고, 동결건조시켜 3-({6-[(3-히드록시페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트 (0.019 g, 36％)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 373
N-메틸-4-(메틸술포닐)-3-[(6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드
Figure pct00248
CH3CN (0.532 mL) 중 N-메틸-4-(메틸티오)-3-[(6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드 (100 mg, 0.213 mmol), NMO (74.9 mg, 0.639 mmol), TPAP (3.74 mg, 10.65 μmol) 및 4Å 분말 분자체 (0.213 mmol)의 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 TPAP (3.74 mg, 10.65 μmol)를 첨가하고, 반응물을 40℃에서 추가로 20시간 동안 교반한 다음, rt로 냉각시키고, 실리카 고체 상 추출 칼럼 (2 g, CH2Cl2, Et2O, EtOAc, 아세톤으로 세척함) 상에 로딩하였다. 적절한 분획을 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 이온 교환 칼럼 (SCX, 2 g, MeOH로 세척하고, CH2Cl2 중 MeOH 중 10％ 2M 암모니아로 용리함)에 의해 추가로 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 CH2Cl2로 연화처리하여 N-메틸-4-(메틸술포닐)-3-[(6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드 (5 mg, 3％)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 374
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00249
AcOH (0.184 mL) 중 3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드 (100 mg, 0.229 mmol) 및 과붕산나트륨 4수화물 (141 mg, 0.918 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 물을 첨가하여 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 소수성 프릿에 의해 수집하고, 농축시켜 오렌지색 고체 96 mg을 수득하였다. 이어서, 상기 고체를 질량에 의한 자동정제 (워터스, 선파이어 정제용 C18 OBD, 30x 150 mm, (30-70％ CH3CN +0.1％TFA/물 +0.1％ TFA). 적절한 분획을 농축시켜 3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트 (52 mg, 32％)를 복숭아색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예를 명시된 술피드를 사용하여 실시예 374에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다:
Figure pct00250
실시예 377 & 378
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드 (거울상이성질체 1)
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드 (거울상이성질체 2)
Figure pct00251
3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드 (475 mg)의 라세미 혼합물을 키랄 크로마토그래피 (키랄팩(Chiralpak) AD-H, 60％ IPA, 40％ 헥산)에 적용시켜 3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드 (할당되지 않은 거울상이성질체 1, 20.2 mg) 및 3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드 (할당되지 않은 거울상이성질체 2, 20.8 mg)를 수득하였다.
실시예 379 & 380
3-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드 (거울상이성질체 1)
3-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드 (거울상이성질체 2)
Figure pct00252
3-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드 (373 mg)의 라세미 혼합물을 키랄 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H, 60％ IPA, 40％ 헥산, 개질제로서 0.1％ DEA 함유)에 적용시켜 3-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드 (할당되지 않은 거울상이성질체 1, 80 mg) & 3-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드 (할당되지 않은 거울상이성질체 2.39 mg, 85％ ee)를 수득하였다.
실시예 1-380에 대한 분광분석 데이터:
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
a LCMS 방법: 선파이어 C18 5.0 μm 칼럼 (3.0 mm x 50 mm, i.d.)이 장착된, 양성 전기분무 [ES+ve가 M+H+를 제공함]를 이용하는 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 LC/MSD SL 또는 VL, 물 중 0.05％ TFA (용매 A) 및 CH3CN 중 0.05％ TFA (용매 B)로 용리함, 하기 용리 구배를 이용함: 1.0 mL/분의 유량으로 2.5분에 걸쳐 10-100％ (용매 B) 및 100％에서 1.7분 동안 유지.
b LCMS 방법: 선파이어 C18 5.0 μm 칼럼 (3.0 mm x 50 mm, i.d.)이 장착된, 양성 전기분무 [ES+ve가 M+H+를 제공함]를 이용하는 애질런트 1100 시리즈 LC/MSD SL 또는 VL, 물 중 0.05％ TFA (용매 A) 및 CH3CN 중 0.05％ TFA (용매 B)로 용리함, 하기 용리 구배를 이용함: 1.0 mL/분의 유량으로 10.0분에 걸쳐 10-100％ (용매 B) 및 100％에서 1.7분 동안 유지.
c LCMS 방법: 엑스브릿지(XBridge) C18 3.5 μm 칼럼 (50 mm x 4.6 mm, i.d.)이 장착된, 양성 전기분무 [ES+ve가 M+H+를 제공함]를 이용하는 애질런트 1200 시리즈 LC/MSD SL 또는 VL, 물 중 10 mM NH4HCO3 (용매 A) 및 CH3CN (용매 B)로 용리함, 하기 용리 구배를 이용함: 2.0 mL/분의 유량으로 1.2분에 걸쳐 5-95％ (용매 B) 및 95％에서 1.5분 동안 유지.
d LCMS 방법: 심-팩(shim-pack) XR-ODS 2.2 μm 칼럼 (3.0 mm x 30 mm, 3.0 mm i.d.)이 장착된, 양성 전기분무 [ES+ve가 M+H+를 제공함]를 이용하는 애질런트 1200 시리즈 LC/MSD VL, 물 중 0.0375％ TFA (용매 A) 및 CH3CN 중 0.01875％ TFA (용매 B)로 용리함, 하기 용리 구배를 이용함: 1.2 mL/분의 유량으로 0.9분에 걸쳐 10-80％ (용매 B) 및 80％에서 0.6분 동안 유지.
제약 조성물
실시예 A
정제를 통상적인 방법을 이용하여 제조하고, 하기와 같이 제제화하였다:
Figure pct00341
실시예 B
캡슐을 통상적인 방법을 이용하여 제조하고, 하기와 같이 제제화하였다:
Figure pct00342
생물학적 검정(들)
물질: His-MBP-TEV-전장 인간 TNNI3K (hTNNI3K)를 바큘로키나제(Baculokinase) 시스템에서 발현시키고, 아밀라제 친화도 칼럼에 이어서 슈퍼덱스200(Superdex200)으로부터 정제하였다. 형광 리간드 5-({[2-({[3-({4-[(5-히드록시-2-메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]카르보닐}아미노)에틸]아미노}카르보닐)-2-(6-히드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)벤조산을 사용하였다. 상기 형광 리간드의 제조는 2009년 8월 28일자로 출원된 미국 가특허 출원 번호 61/237,815에 개시되어 있으며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. MgCl2 (카탈로그 번호 M1028), 비스-트리스 (카탈로그 번호 B7535), DTT (카탈로그 번호 D9779) 및 Chaps (카탈로그 번호 C3023)를 비롯한 다른 완충제 성분은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구입하였다.
생물학적 검정 방법 I:
형광 편광 검정을 이용하여 hTNNI3K ATP 결합에 대한 화합물 억제의 용량 반응을 결정하였다. hTNNI3K ATP 결합 포켓에 대한 5-({[2-({[3-({4-[(5-히드록시-2-메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]카르보닐}아미노)에틸]아미노}카르보닐)-2-(6-히드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)벤조산의 결합은 형광 편광의 증가를 유발하였고, 5-({[2-({[3-({4-[(5-히드록시-2-메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]카르보닐}아미노)에틸]아미노}카르보닐)-2-(6-히드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)벤조산을 경쟁 화합물로 대체하자 형광 편광 감소를 일으켰다.
용액 1: 1 M DTT 5 μL 및 10％ (w/v) Chaps 80 μL 및 10 μM 5-({[2-({[3-({4-[(5-히드록시-2-메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]카르보닐}아미노)에틸]아미노}카르보닐)-2-(6-히드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)벤조산 원액 5 μL를 완충제 (20 mM 트리스, 15 mM MgCl2, pH 7.5) 9910 μL 중에 혼합함으로써, 5 nM 5-({[2-({[3-({4-[(5-히드록시-2-메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]카르보닐}아미노)에틸]아미노}카르보닐)-2-(6-히드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)벤조산 용액 (용액 1) 십 (10) mL를 제조하였다. (원액: 100％ DMSO 중 5-({[2-({[3-({4-[(5-히드록시-2-메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]카르보닐}아미노)에틸]아미노}카르보닐)-2-(6-히드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)벤조산의 10 μM 용액).
53.8 μL의 2.6 μM hTNNI3K 및 6946.2 μL 분취량의 용액 1 (상기 5-({[2-({[3-({4-[(5-히드록시-2-메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]카르보닐}아미노)에틸]아미노}카르보닐)-2-(6-히드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)벤조산 용액)을 혼합하여 용액 2를 형성함으로써, hTNNI3K 및 5-({[2-({[3-({4-[(5-히드록시-2-메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]카르보닐}아미노)에틸]아미노}카르보닐)-2-(6-히드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)벤조산의 혼합물 (용액 2) 7 mL를 제조하였다.
DMSO 중 억제제 오십 (50) nL (또는 DMSO 대조군)를 384-웰 저 부피 그라이너(Greiner) 흑색 플레이트로 스탬핑하고, 이어서 5 μL의 용액 1을 플레이트의 칼럼 18에, 그리고 5 μL의 용액 2를 칼럼 1-17 및 19-24에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 500 rpm으로 30초 동안 회전시키고, rt에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 형광 편광을 애널리스트(Analyst) (ex/em: 485/530 nm, 디크로익(Dichroic): 505) 상에서 측정하였다. 용량 반응 실험을 위해, 정규화 데이터를 ABASE/XC50 및 pXC50 = (log((b-y)/(y-a)))/d - log(x) (식 중, x는 화합물 농도이고, y는 특정 화합물 농도에서의 ％ 활성이고, a는 최소 ％ 활성이고, b는 최대 ％ 활성이고, d는 힐(Hill) 기울기임)에 대입하였다.
pXC50을 최소 2회의 실험에 대해 평균내어, 평균값을 결정하였다. 상기 방법을 이용하여 측정시, 실시예 1-380의 화합물은 대략 6.0 이상의 pXC50을 나타내었다. 예를 들어, 실시예 55 및 실시예 284의 화합물은 각각 상기 방법에서 대략 7.0의 평균 pXC50으로 hTNNI3K를 억제하였다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00343

    상기 식에서,
    R1은 (C1-C4)알킬이고;
    R2는 수소 또는 할로겐이고;
    R3은 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, (C3-C6)시클로알킬, 아릴, 히드록실, 히드록시(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, (C1-C4)할로알콕시, (C3-C6)시클로알킬옥시, (C1-C4)알킬티오-, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 또는 ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노이고;
    R4는 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C8)알킬-, (C1-C8)할로알콕시, (C3-C8)시클로알킬옥시, (C1-C8)알킬티오-, (C1-C8)할로알킬티오-, -SO2(C1-C4)알킬, 아미노, -NHR7 또는 -NR7R8이고;
    R5는 수소이거나;
    또는 R4 및 R5는 이들이 연결되어 있는 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고, 여기서 고리는 비치환되거나 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 히드록시(C1-C4)알킬-, 옥소, 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시 및 (C1-C4)알킬티오-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R6은 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)할로알킬, 시아노, -CO(C1-C4)알킬, -CO2H, -CO2R7, -CONH2, -CONHR7, -CONR7R8, HO2C(C1-C2)알킬-, R7O2C(C1-C2)알킬-, -SR7, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NHR7, -SO2NR7R8, 니트로, 아미노, -NHR7, -NR7R8, 아미노(C1-C2)알킬-, R7HN(C1-C2)알킬-, R7R8N(C1-C2)알킬-, -NHCO(C1-C4)알킬, -NHSO2(C1-C4)알킬, 옥소, 히드록실, -OR7, 히드록시(C1-C2)알킬-, R7O(C1-C2)알킬-, 시아노(C1-C2)알킬-, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬-에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되고, 여기서 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)할로알킬, 시아노, -CO(C1-C4)알킬, -CO2H, -CO2R7, -CONH2, -CONHR7, -CONR7R8, -SR7, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NHR7, -SO2NR7R8, 니트로, 아미노, -NHR7, -NR7R8, -NHCO(C1-C4)알킬, -NHSO2(C1-C4)알킬, 옥소, 히드록실, -OR7, 히드록시(C1-C2)알킬- 또는 R7O(C1-C2)알킬-에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되고;
    R7은 (C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬(C1-C2)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬은 할로겐, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, -CO2H, -CO2(C1-C4)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C4)알킬 또는 -CON((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되고; 여기서 임의의 헤테로시클로알킬은 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환되고;
    R8은 (C1-C4)알킬이거나;
    또는 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 여기서 상기 고리는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 메틸인 화합물 또는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2 및 R3이 각각 수소인 화합물 또는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C3-C8)시클로알킬, 히드록실, 히드록시(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C8)알킬-, (C1-C8)할로알콕시, (C3-C8)시클로알킬옥시, (C1-C8)알킬티오-, (C1-C8)할로알킬티오-, -SO2(C1-C4)알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)할로알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)할로알킬)아미노, ((C1-C4)할로알킬)((C1-C4)할로알킬)아미노, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐이고, 여기서 상기 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐이 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 함께 -CH2CH2-를 나타내는 것인 화합물 또는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 (C1-C6)알킬, 페닐, 디히드로인데닐, 테트라히드로나프탈레닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 크로메닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 디히드로벤조이소티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조디옥솔릴 또는 디히드로벤조디옥시닐이고, 여기서 상기 페닐, 디히드로인데닐, 테트라히드로나프탈레닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 크로메닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 디히드로벤조이소티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조디옥솔릴 또는 디히드로벤조디옥시닐 기가 할로겐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)할로알킬, 시아노, -CO(C1-C4)알킬, -CO2H, -CO2R7, -CONH2, -CONHR7, -CONR7R8, HO2C(C1-C2)알킬-, R7O2C(C1-C2)알킬-, 시아노(C1-C2)알킬-, -SR7, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NHR7, -SO2NR7R8, 니트로, 아미노, -NHR7, -NR7R8, 아미노(C1-C2)알킬-, R7HN(C1-C2)알킬-, R7R8N(C1-C2)알킬-, 트리아졸릴(C1-C2)알킬-, -NHCO(C1-C4)알킬, -NHSO2(C1-C4)알킬, 옥소, 히드록실, -OR7, 히드록시(C1-C2)알킬-, R7O(C1-C2)알킬-, 페닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 피리디닐에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 피리디닐이 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)할로알킬, 시아노, -CO(C1-C4)알킬, -CO2H, -CO2R7, -CONH2, -CONHR7, -CONR7R8, -SR7, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NHR7, -SO2NR7R8, 니트로, 아미노, -NHR7, -NR7R8, -NHCO(C1-C4)알킬, -NHSO2(C1-C4)알킬, 옥소, 히드록실, -OR7, 히드록시(C1-C2)알킬- 또는 R7O(C1-C2)알킬-에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 할로겐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)할로알킬, 시아노, -CO(C1-C4)알킬, -CO2H, -CO2R7, -CONH2, -CONHR7, -CONR7R8, HO2C(C1-C2)알킬-, R7O2C(C1-C2)알킬-, 시아노(C1-C2)알킬-, -SR7, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NHR7, -SO2NR7R8, 니트로, 아미노, -NHR7, -NR7R8, 아미노(C1-C2)알킬-, R7HN(C1-C2)알킬-, R7R8N(C1-C2)알킬-, 트리아졸릴(C1-C2)알킬-, -NHCO(C1-C4)알킬, -NHSO2(C1-C4)알킬, 옥소, 히드록실, -OR7, 히드록시(C1-C2)알킬-, R7O(C1-C2)알킬-, 페닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 피리디닐에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 상기 페닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 피리디닐이 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)할로알킬, 시아노, -CO(C1-C4)알킬, -CO2H, -CO2R7, -CONH2, -CONHR7, -CONR7R8, -SR7, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NHR7, -SO2NR7R8, 니트로, 아미노, -NHR7, -NR7R8, -NHCO(C1-C4)알킬, -NHSO2(C1-C4)알킬, 옥소, 히드록실, -OR7, 히드록시(C1-C2)알킬- 또는 R7O(C1-C2)알킬-에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)할로알킬, 시아노, -CO(C1-C4)알킬, -CO2H, -CO2R7, -CONH2, -CONHR7, -CONR7R8, HO2C(C1-C2)알킬-, R7O2C(C1-C2)알킬-, -SR7, -SO2(C1-C4)알킬, -SO2NH2, -SO2NHR7, -SO2NR7R8, 니트로, 아미노, -NHR7, -NR7R8, 아미노(C1-C2)알킬-, R7HN(C1-C2)알킬-, R7R8N(C1-C2)알킬-, -NHCO(C1-C4)알킬, -NHSO2(C1-C4)알킬, 옥소, 히드록실, -OR7, 히드록시(C1-C2)알킬- 또는 R7O(C1-C2)알킬-에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된 피리디닐인 화합물 또는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 (C1-C4)알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 또는 피롤리디닐(C1-C2)알킬, 피페리디닐(C1-C2)알킬, 모르폴리닐(C1-C2)알킬, 티오모르폴리닐(C1-C2)알킬 또는 피페라지닐(C1-C2)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬이 할로겐, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, -CO2H, -CO2(C1-C4)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C4)알킬 또는 -CON((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)에 의해 독립적으로 1 내지 3회 임의로 치환되고; 여기서 임의의 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐이 (C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8이 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 각각 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)아미노, 히드록실, 옥소, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬에 의해 독립적으로 1 또는 2회 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 또는 헥사히드로-1H-1,4-디아제피닐을 나타내는 것인 화합물 또는 염.
  11. N-메틸-3-({6-[(3-메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(3-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-{[6-(메틸아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
    3-{[6-(에틸아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3,3'-(4,6-피리미딘디일디이미노)비스(N-메틸벤젠술폰아미드);
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-5-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-클로로-5-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(프로필옥시)벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-(에틸옥시)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2-메틸프로필)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-[(1,2-디메틸프로필)옥시]-N-메틸벤젠술폰아미드;
    4-클로로-3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]-벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-(시클로헥실옥시)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-[(1-에틸프로필)옥시]-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)옥시]-벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-(시클로펜틸옥시)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    5-(6-(4-클로로페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-2-플루오로-4-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]벤젠술폰아미드;
    1-[6-(4-클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰산 메틸아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    5-(6-(4-클로로페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-2-플루오로-N-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠술폰아미드;
    4-아미노-3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    5-[6-(4-클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-4-디메틸아미노-2-플루오로-N-메틸-벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-(3,3-디플루오로-1-피페리디닐)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-{[2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]옥시}벤젠술폰아미드;
    4-(디메틸아미노)-3-({6-[(3-플루오로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(3-플루오로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(4-모르폴리닐)벤젠술폰아미드;
    1-{6-[(3-플루오로페닐)아미노]-4-피리미디닐}-N-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰아미드;
    3-({6-[(3-플루오로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(메틸옥시)벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[4-(1-메틸에틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드;
    3-[(6-{[3-클로로-4-(메틸옥시)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-[(6-{[3-클로로-4-(메틸옥시)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸-4-(메틸옥시)벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-(메틸옥시)-3-({6-[(4-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-({6-[(4-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-(메틸옥시)-3-[(6-{[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]-3-[(6-{[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)티오]벤젠술폰아미드;
    4-[(6-{[5-[(메틸아미노)술포닐]-2-(메틸티오)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-[2-(메틸옥시)에틸]벤즈아미드;
    N-메틸-4-(메틸옥시)-3-[(6-{[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]-3-{[6-({4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]-3-[(6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    1-{6-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-4-피리미디닐}-N,3,3-트리메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰아미드;
    3-[6-(6-브로모-4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(3,5-디클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-{[6-(3-비페닐릴아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-({6-[(4-메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
    3-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤즈아미드;
    3-({6-[(3-아세틸페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[3-(메틸옥시)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    N-(3-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}페닐)아세트아미드;
    N-메틸-3-{[6-(페닐아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
    4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤즈아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-({6-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-7-이소퀴놀리닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(2-플루오로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[3-(4-모르폴리닐술포닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    3-{[6-({3-[(에틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[3-(메틸술포닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    3-[6-(1H-인다졸-6-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
    3-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-페닐벤즈아미드;
    3-{[6-({3-[(디메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-[(6-{[3-(아미노술포닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-(1-메틸에틸)벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-아세틸페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[4-(메틸술포닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    N-(4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}페닐)아세트아미드;
    N-(3-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}페닐)프로판아미드;
    4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-페닐벤즈아미드;
    3-({6-[(1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-6-일)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-({6-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[6-(2-메틸-벤조티아졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-({6-[(3-니트로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤즈아미드;
    3-[6-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[4-(메틸옥시)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[4-(4-모르폴리닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    3-[(6-{[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[3-(4-모르폴리닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(3-브로모-5-메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-[(6-{[4-(디메틸아미노)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-[(6-{[3-(디메틸아미노)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
    메틸 4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤조에이트;
    1-메틸에틸 4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤조에이트;
    3-({6-[(4-클로로-3-메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-플루오로-3-메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-{[6-(1H-인돌-6-일아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-{[6-({3-[(메틸술포닐)아미노]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-({6-[(3-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    1-메틸에틸 [(3-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}페닐)옥시]아세테이트;
    3-[6-(벤조티아졸-6-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
    3-[6-(1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
    3-{[6-(1,3-벤조티아졸-5-일아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(3-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(3-플루오로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-[(6-{[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[4-(메틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-클로로-3-플루오로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-[(6-{[3-플루오로-4-(메틸옥시)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    3-[(6-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-(메틸티오)-3-({6-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-7-퀴놀리닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
    4-[(6-{[5-[(메틸아미노)술포닐]-2-(메틸티오)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤조산;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-(디에틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-(2,5-디메틸-1-피롤리디닐)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(2-메틸-1-피롤리디닐)벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N,4-디메틸벤젠술폰아미드;
    3-(6-(4-클로로페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-4-(이소부틸티오)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    4-(이소부틸티오)-N-메틸-3-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤젠술폰아미드;
    4-(이소부틸티오)-3-(6-(4-이소프로필페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-{[6-({4-[(디플루오로메틸)옥시]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]-3-{[6-({4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-시아노페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-(6-(4-클로로페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-4-(에틸티오)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    4-(에틸티오)-N-메틸-3-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤젠술폰아미드;
    4-(에틸티오)-3-(6-(4-이소프로필페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-(6-(4-클로로페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에틸티오)벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에틸티오)-3-(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤젠술폰아미드;
    3-(6-(4-이소프로필페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에틸티오)벤젠술폰아미드;
    4-플루오로-N-메틸-3-{[6-({4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
    3-{[6-({4-[(디플루오로메틸)옥시]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-4-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드;
    4-클로로-N-메틸-3-[(6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-시아노페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
    3-(6-(1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
    3-(6-(4-(시아노메틸)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
    4-(tert-부틸술포닐)-3-(6-(4-클로로페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(3-브로모페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(3-브로모-4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-[6-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-메틸술파닐-3-[6-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
    3-[6-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
    3-[6-(4-시아노-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
    3-[6-(벤조[1,3]디옥솔-5-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
    3-[6-(벤조티아졸-6-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[6-(2-메틸-벤조티아졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
    3-[6-(3-클로로-4-히드록시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
    3-[6-(3,4-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-메틸술파닐-3-[6-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
    3-[6-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-메틸술파닐-3-[6-(4-피페리딘-1-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
    3-[6-(3-에티닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
    3-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-메틸술파닐-3-{6-[3-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤젠술폰아미드;
    3-(6-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드;
    3-[6-(1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-메틸술파닐-3-[6-(퀴놀린-6-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
    3-[6-(3-클로로-4-시아노-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-메틸술파닐-3-[6-(4-[1,2,4]트리아졸-4-일메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
    3-[6-(1H-인다졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
    3-[6-(1H-인돌-6-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-(메틸티오)-3-(6-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-(6-(4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-일아미노)피리미딘-4-일아미노)-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드;
    3-(6-(1-아세틸인돌린-6-일아미노)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[6-(2-메틸-4-옥소-4H-크로멘-7-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
    3-[6-(4-시아노메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-메틸술파닐-3-[6-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-메틸술파닐-3-[6-(3,4,5-트리플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[6-(4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
    3-[6-(인단-5-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
    3-[6-(1H-인다졸-6-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-메틸술파닐-벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-(6-(2-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-5-일아미노)피리미딘-4-일아미노)-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드;
    3-[6-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[6-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
    3-[6-(3-에티닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
    3-[6-(벤조[1,3]디옥솔-5-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
    3-[6-(3-클로로-4-히드록시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
    3-[6-(3,4-디플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[6-(4-피페리딘-1-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
    3-[6-(4-시아노-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[6-(2-메틸-4-옥소-4H-크로멘-7-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
    3-[6-(3,5-디클로로-4-히드록시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-{6-[3-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-벤젠술폰아미드;
    3-[6-(1H-인다졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[6-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
    3-[6-(4-시아노메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[6-(4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
    3-[6-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
    3-[6-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[6-(4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-7-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[6-(3,4,5-트리플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
    3-[6-(인단-5-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드
    3-[6-(4-클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-(프로판-2-술포닐)-벤젠술폰아미드;
    3-(6-(3-브로모-5-메틸페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
    3-(6-(1H-인돌-6-일아미노)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
    3-(6-(3-에티닐페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
    3-[6-(인단-5-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-4-메탄술포닐-N-메틸-벤젠술폰아미드;
    3-[6-(벤조티아졸-6-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-4-메탄술포닐-N-메틸-벤젠술폰아미드;
    4-메탄술포닐-N-메틸-3-[6-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-(6-(2-메틸벤조[d]티아졸-5-일아미노)피리미딘-4-일아미노)-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-(메틸술포닐)-3-[(6-{[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    3-[6-(1H-인돌-5-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-4-메탄술포닐-N-메틸-벤젠술폰아미드;
    4-메탄술포닐-N-메틸-3-[6-(2-메틸-4-옥소-4H-크로멘-7-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
    5-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-2-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드;
    5-(6-(4-클로로페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-2-플루오로-N-메틸-4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)벤젠술폰아미드;
    1-{6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}-N-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰아미드;
    3-[(6-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(3,4-디클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(3,4-디메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[3-(1-메틸에틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    3-[(6-{[3-(1,1-디메틸에틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-[(6-{[3-(에틸옥시)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[3-(1-피롤리디닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[3-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(3,5-디클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-({6-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-({6-[(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-일)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-({6-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-({6-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-7-퀴놀리닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(3-브로모-5-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(3,5-디메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-{[6-({4-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[3-(1-피롤리디닐메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-({6-[(4-{[2-(4-모르폴리닐)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-{[6-({3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[4-(1-메틸에틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-{[6-({4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
    3-{[6-({4-[(디플루오로메틸)옥시]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[4-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    3-[(6-{[3-클로로-4-(메틸옥시)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-시클로프로필페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    3-[(6-{[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-[(6-{[4-클로로-3-(메틸옥시)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[4-(2-티에닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[4-(1-메틸프로필)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-{[6-(6-퀴놀리닐아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-{[6-({4-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-브로모페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[4-(메틸티오)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-{[6-({4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-(디메틸아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    4-(디메틸아미노)-N-메틸-3-({6-[(3-메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
    N-메틸-1-(6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰아미드;
    1-{6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-술폰아미드;
    3-({6-[(5-브로모-6-메틸-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(4-모르폴리닐)벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(메틸옥시)벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-[에틸(메틸)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-히드록시-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(트리플루오로메틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2R)-2-(트리플루오로메틸)-1-피롤리디닐]벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-(3,3-디플루오로-1-피롤리디닐)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-({6-[(3-메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-(4-모르폴리닐)벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-(메틸옥시)-3-[(6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-(메틸티오)-3-[(6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(3-브로모-5-메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(메틸옥시)벤젠술폰아미드;
    1-{6-[(3-브로모-5-메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐}-N-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰아미드;
    N-메틸-3-{[6-({4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)티오]벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(트리플루오로메틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-{[6-(4-피리디닐아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-{[6-(3-피리디닐아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-({6-[(5-메틸-3-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-{[6-(2-피리디닐아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
    N-메틸-5-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-3-피리딘술폰아미드;
    3-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-{[6-(1,3-티아졸-2-일아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-({6-[(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-{[6-(1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
    3-{[6-(3-이소퀴놀리닐아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-{[6-(2-퀴놀리닐아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-{[6-(1,3-옥사졸-2-일아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    메틸 (2-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-1,3-티아졸-4-일)아세테이트;
    N-메틸-3-[(6-{[4-(1-메틸에틸)-1,3-티아졸-2-일]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-({6-[(4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-(메틸옥시)-3-{[6-(2-피리디닐아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(메틸옥시)벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-{[6-(2-피리디닐아미노)-4-피리미디닐]아미노}-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(메틸티오)벤젠술폰아미드;
    1-{6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}-N-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰아미드;
    N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]-3-[(6-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-{[6-(4-피리디닐아미노)-4-피리미디닐]아미노}-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(3-플루오로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(5-시아노-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-{[6-(4-피리미디닐아미노)-4-피리미디닐]아미노}-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(5-클로로-3-플루오로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]-3-[(6-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(5-클로로-4-메틸-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4,5-디클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(5-클로로-6-메틸-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-(6-(5-이소프로필피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드;
    4-플루오로-N-메틸-3-[(6-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    4-클로로-3-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-(메틸술포닐)-3-[(6-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-(메틸술포닐)-3-{[6-(6-퀴놀리닐아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]-3-[(6-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    4-(tert-부틸술포닐)-N-메틸-3-(6-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일아미노)벤젠술폰아미드;
    4-(tert-부틸술포닐)-3-(6-(5-클로로피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-(프로판-2-술포닐)-3-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
    3-[6-(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-4-(프로판-2-술포닐)-벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(트리플루오로메틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    1-[6-(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일]-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-술폰산 메틸아미드;
    5-(6-(5-클로로피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-일아미노)-2-플루오로-N-메틸-4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)벤젠술폰아미드;
    5-[6-(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2-플루오로-4-메탄술포닐-N-메틸-벤젠술폰아미드;
    5-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-2-플루오로-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    2-플루오로-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]-5-[(6-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(5-플루오로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-4-(에틸술포닐)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    4-(에틸술포닐)-N-메틸-3-[(6-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(5-시아노-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(5-시아노-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    2-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    (2-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-1,3-티아졸-4-일)아세트산;
    1-{6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}-N-메틸-1H-인돌-6-술폰아미드;
    3-{6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}-N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰아미드;
    3-{[6-({3-[6-(디메틸아미노)-3-피리디닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-({6-[(5-메틸-3-비페닐릴)아미노]-4-피리미디닐}아미노)벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[3-메틸-5-(3-피리디닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    3-[(6-{[3'-(디메틸아미노)-3-비페닐릴]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[4'-(4-모르폴리닐)-3-비페닐릴]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-{[6-({3-[6-(메틸옥시)-3-피리디닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-벤젠술폰아미드;
    3'-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-4-비페닐카르복스아미드;
    N-메틸-3-{[6-({3-[5-(메틸옥시)-3-피리디닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-벤젠술폰아미드;
    3'-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-3-비페닐카르복스아미드;
    N-메틸-3-{[6-({3'-[(메틸술포닐)아미노]-3-비페닐릴}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
    3-[(6-{[4'-(디메틸아미노)-3-비페닐릴]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-{[6-({3-[4-(메틸옥시)-3-피리디닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-벤젠술폰아미드;
    N-(3'-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-4-비페닐릴)아세트아미드;
    N-메틸-3-{[6-({4'-[(메틸술포닐)아미노]-3-비페닐릴}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-벤젠술폰아미드;
    N-(3'-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-3-비페닐릴)아세트아미드;
    N-메틸-3'-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-4-비페닐술폰아미드;
    N-메틸-3'-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-3-비페닐술폰아미드;
    3-[(6-{[4-클로로-3-(3-피리디닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
    2'-클로로-5'-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-3-비페닐카르복스아미드;
    3-[(6-{[6-클로로-3'-(4-모르폴리닐)-3-비페닐릴]아미노}-4-피리미디닐)아미노]-N-메틸벤젠술폰아미드;
    4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤조산;
    [(3-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}페닐)옥시]아세트산;
    N,N-디메틸-4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤즈아미드;
    N,N-디메틸-2-[(3-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}페닐)옥시]아세트아미드;
    N-(2-히드록시에틸)-4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤즈아미드;
    N-메틸-3-{[6-({4-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
    4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-(1-메틸-4-피페리디닐)벤즈아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[4-(1-피페라지닐카르보닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[4-({4-[2-(메틸옥시)에틸]-1-피페라지닐}카르보닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-[2-(메틸옥시)에틸]벤즈아미드;
    4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-[3-(메틸옥시)프로필]벤즈아미드;
    N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤즈아미드;
    N,N-디에틸-4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤즈아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]아미노}-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-{[(3S)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]카르보닐}페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-{[6-({4-[(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)카르보닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤젠술폰아미드;
    N-메틸-3-[(6-{[4-(4-티오모르폴리닐카르보닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    3-{[6-({4-[(4,4-디플루오로-1-피페리디닐)카르보닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-{[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]카르보닐}페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}벤즈아미드;
    N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-4-[(6-{[5-[(메틸아미노)술포닐]-2-(메틸티오)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤즈아미드;
    N-[(4-{[6-({3-[(메틸아미노)술포닐]페닐}아미노)-4-피리미디닐]아미노}페닐)카르보닐]글리신;
    N-메틸-3-[(6-{[3-(6-옥소-1,6-디히드로-3-피리디닐)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(3-히드록시페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-(메틸술포닐)-3-[(6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4-피리미디닐)아미노]벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
    3-(6-(4-클로로페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-4-(이소부틸술포닐)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-(6-(4-클로로페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)-4-(에틸술포닐)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(4-클로로페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드;
    3-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드; 또는
    3-({6-[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-N-메틸-4-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤젠술폰아미드
    인 화합물 또는 그의 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  13. 울혈성 심부전의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 울혈성 심부전의 치료 방법.
  14. 울혈성 심부전의 치료를 필요로 하는 환자에게 제12항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 울혈성 심부전의 치료 방법.
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