KR20150042231A - 소세포폐암을 치료하기 위한 벤조디아제핀 - Google Patents

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KR20150042231A
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benzodiazepin
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올레나 아이 바르바시
피터 존 텀미노
Original Assignee
글락소스미스클라인 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 벤조디아제핀 화합물의 용도, 및 암, 특히 소세포폐암의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

소세포폐암을 치료하기 위한 벤조디아제핀{BENZODIAZEPINES FOR TREATING SMALL CELL LUNG CANCER}
발명의 분야
본 발명은 벤조디아제핀 화합물 및 암, 특히 소세포폐암의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
폐암은 폐의 조직에서의 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 질병이다. 폐암의 주요 유형은 비소세포폐암(NSCLC) 및 소세포폐암(SCLC)이다. 비록 덜 흔하지만, 소세포폐암은 폐암의 가장 공격적인 형태이며, 거의 대부분의 병증은 흡연으로 인한 것이다. 소세포폐암종은 보통 기관지 내의 작은 암성 세포로 시작하나, 이들은 매우 신속히 성장하여 큰 종양을 발생시키고, 이는 신체의 다른 부분, 예를 들어, 뇌, 간 및/또는 뼈로 신속히 확산된다. 소세포폐암종은 통상적으로 화학요법과 방사선요법의 조합으로 치료된다.
특허 출원 WO2011/054553호 및 WO2011054845호에는 BET 패밀리 브로모도메인 억제제로서 화합물 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드가 개시되어 있으며, 이의 치료적 용도가 기재되어 있다.
발명의 개요
본 발명의 첫번째 양태에서, 소세포폐암의 치료에서 사용하기 위한 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 두번째 양태에서, 치료적 유효량의 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 소세포폐암을 치료할 필요가 있는 대상체에서 소세포폐암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 세번째 양태에서, 소세포폐암의 치료에서 사용하기 위한 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 네번째 양태에서, 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 소세포폐암의 치료에서 사용하기에 적합한 하나 이상의 추가 치료적 활성제를 포함하는 약학적 조합 생성물이 제공된다.
도면의 설명
도 1a-d는 화합물 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드가 시험관 내에서 SCLC 세포주 및 원발성 종양 모델의 성장/생존을 약화시키는 것을 도시한다.
도 2a-c는 화합물 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드가 SCLC 세포주의 아집단(subset)에서 세포 사멸을 유도하는 것을 도시한다.
도 3a-c는 SCLC 마우스 이종이식편에서의 화합물 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드에 대한 생체내 효능 및 약역학 활성을 도시한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 소세포폐암의 치료에서 사용하기 위한 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드, 즉, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
.
적합한 약학적으로 허용되는 염은 당업자에게 친숙하며(예를 들어, 문헌[Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19, (1977)] 참조), 이의 특정 예는 WO2011/054553호에 추가로 기재되어 있다. 약학적으로 허용되는 염은 화학량론적으로 존재할 수 있거나 비-화학량론적으로 존재할 수 있다.
한 구체예에서, 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드는 자유 염기의 형태이다.
2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 이의 임의의 적합한 용매화된 형태(예를 들어, 수화된 형태) 및/또는 다형태로 존재할 수 있음이 추가로 인지될 것이다.
화합물 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 특허 출원 WO2011/054553호에 기재된 절차에 따르거나, 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 추가 양태에서, 치료적 유효량의 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 소세포폐암을 치료할 필요가 있는 대상체에서 소세포폐암을 치료하는 방법이 제공된다.
치료적 유효량의 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 급성 골수성 백혈병을 치료할 필요가 있는 대상체에서 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법이 또한 제공된다. 특히, 재발성 및/또는 난치성 급성 골수성 백혈병의 진단과 함께 인간 환자를 치료하는 방법이 제공된다.
한 구체예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 인간 대상체이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 상기 양을 투여받지 않은 상응하는 대상체에 비해 개선된 치료, 치유, 예방, 또는 질병, 장애 또는 부작용의 개선, 또는 질병 또는 장애의 진행 속도의 감소를 발생시키는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 이의 범위 내에 정상 생리학적 기능을 향상시키는데 효과적인 양을 포함한다.
소세포폐암의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 화합물 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 추가로 제공된다. 급성 골수성 백혈병의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 화합물 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 또한 제공된다.
화합물 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한 뇌암(신경아교종), 아교모세포종, 반나얀-조나나 증후군(Bannayan-Zonana syndrome), 코든병(Cowden disease), 레미트-두크로스병(Lhermitte-Duclos disease), 유방암, 염증성 유방암, 결장직장암, NUT-중심선 암종, 빌름스 종양(Wilm's tumor), 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 횡문근육종, 뇌실막종, 수모세포종, 결장암, 두경부암, 신장암, 비소세포폐암, 간암, 흑색종, 편평세포암종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종암, 뼈육종, 뼈의 거대세포 종양, 갑상선암, 림프모구 T-세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 털모양 세포 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 급성 림프모구성 T-세포 백혈병, 형질세포종, 면역모세포 대세포 백혈병, 외투세포 백혈병, 다발골수종, 거핵모구성 백혈병, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 혼합 세포계 백혈병, 적백혈병, 악성림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종(예를 들어, 더블-히트(double-hit)(Bcl2, Myc) 림프종), 림프모구성 T-세포 림프종, 버킷림프종, 소포림프종, 신경모세포종, 방광암, 요로상피세포암, 외음암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신암, 중피종, 식도암, 타액선암, 간세포암, 위암, 코인두암, 협측암, 구강암, GIST(위장관 기질 종양) 및 고환암으로부터 선택된 하나 이상의 암의 치료에서 사용될 수 있다.
특히, 급성 골수성 백혈병(급성 골수양 백혈병 또는 AML로도 공지됨)의 치료에서 사용하기 위한 화합물 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
요법에서 사용하기 위해, 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용되는 염이 미가공 화합물로 투여될 수 있는 것이 가능하나, 활성 성분을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)과 함께 약학적 조성물로서 제공하는 것이 일반적이다.
추가 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 암 유형의 치료에서 사용하기 위한 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 특정 구체예에서, 소세포폐암의 치료에서 사용하기 위한 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 추가로, 급성 골수성 백혈병의 치료에서 사용하기 위한 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
약학적 조성물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어, 경구(협측 또는 설하를 포함함), 직장, 흡입, 비내, 국소(협측, 설하 또는 경피를 포함함), 질 또는 비경구(피하, 근내, 정맥내 또는 피내를 포함함) 경로에 의한 투여에 적합화될 수 있다. 한 구체예에서, 약학적 조성물은 경구 투여에 적합화된다.
2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제형화시키기에 적합한 방법은 특허 출원 WO2011/054553호에 기재된 방법 및/또는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition 2006]에 기재되어 있는 당업자에게 친숙한 방법을 포함한다.
약학적 조성물은 단위 용량 당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 일일 용량 또는 분할-용량(sub-dose) 또는 이들의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다. 따라서, 상기 단위 용량은 하루에 1회 초과로 투여될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 본원에 상기 언급된 바와 같은 일일 용량 또는 분할-용량(하루에 1회 초과 투여용) 또는 이들의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다.
2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량은, 예를 들어, 동물의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 질환 및 이의 중증도, 제형의 특성, 및 투여 경로를 포함하는 다수의 요인에 좌우될 것이며, 궁극적으로는 담당의 또는 수의사가 판단할 것이다. 약학적 조성물에서, 경구 또는 비경구 투여를 위한 각각의 투여 단위는 자유 염기로서 계산된 바람직하게는 0.01 내지 3000 mg, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1000 mg, 더욱 더 바람직하게는 1.0 내지 100mg의 화합물 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유한다. 비내 또는 흡입 투여를 위한 각각의 투여 단위는 자유 염기로서 계산된 바람직하게는 0.001 내지 50 mg, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 5 mg을 함유한다.
화합물 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 및 이의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 자유 염기로서 계산된 하루 당 0.01 mg 내지 3000 mg 또는 하루 당 0.5 내지 1000 mg의 경구 또는 비경구 용량, 또는 하루 당 0.001 내지 50 mg 또는 하루 당 0.01 내지 5 mg의 비내 또는 흡입 용량의 화합물 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 일일 용량(성인 환자에 대한 용량)으로 투여될 수 있다. 이러한 양은 전체 일일 용량이 동일하도록 하면서 하루 당 단일 용량 또는 더욱 일반적으로는 하루 당 다수(예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6회)의 분할-용량으로 제공될 수 있다. 화합물 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 약학적으로 허용되는 염의 유효량은 화합물 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 자체의 유효량의 비율로서 결정될 수 있다.
상기 요법에서 사용하기 위해, 화합물 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 추가 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 추가 양태에서, 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 암, 특히, 소세포폐암 또는 급성 골수성 백혈병의 치료에서 사용하기에 적합한 하나 이상의 추가 치료적 활성제를 포함하는 약학적 조합 생성물이 제공된다.
상기 추가 치료제의 예는 문헌[Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에 기재되어 있다. 당업자는 작용제의 조합물이 약물의 특정한 특징 및 관련된 암을 기초로 하여 유용한지의 여부를 식별할 수 있을 것이다. 화합물 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 조합하여 사용되는 추가 치료제는 미세관 억제제(예를 들어, 디터페노이드(diterpenoids) 및 빈카 알칼로이드(vinca alkaloids)); 백금 배위결합 복합체; 알킬화제(예를 들어, 질소 머스타드(nitrogen mustards), 옥사자포스포린(oxazaphosphorines), 알킬설포네이트(alkylsulfonates), 니트로소우레아(nitrosoureas), 및 트리아젠(triazenes)); 항생제(예를 들어, 안트라사이클린(anthracyclins), 악티노마이신(actinomycins) 및 블레오마이신(bleomycins)); 국소이성화효소 II 억제제(예를 들어, 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxins)); 항대사물질(예를 들어, 퓨린 및 피리미딘 유사체 및 항-엽산염 화합물); 국소이성화효소 I 억제제(예를 들어, 캄프토테신(camptothecins); 호르몬 및 호르몬 유사체); 신호전달 경로 억제제(예를 들어, 티롭신(tyropsine) 수용체 억제제); 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제; 면역요법제; 세포사멸 촉진제(proapoptotic agents); 후생유전학적 또는 전사적 조정자(예를 들어, 히스톤 데아세틸라제 억제제) 및 세포 주기 신호전달 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화합물 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 추가 치료적 활성제(들)은 함께 또는 별개로 투여될 수 있고, 별개로 투여되는 경우, 투여는 임의의 순서로 별개로 또는 순차적으로 발생할 수 있다(동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 투여됨). 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 추가의 치료적 활성제(들)의 양 및 투여의 상대적 시기는 요망되는 조합된 치료 효과를 달성하도록 선택될 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
경구 투여에 적합한 2-[(4 S )-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4 H -[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ][1,4]벤조디아제핀-4-일]- N - 에틸아세트아미드의 약학적 제형
본 발명에서 사용하기 위한 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드(화합물 A로 언급됨)를 포함하는 대표적 제형이 하기 표에 제시된다.
Figure pct00002
생물학적 시험 방법
세포 성장 검정
화합물 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드를 38개의 소세포폐암 세포주의 패널을 이용하는 특허 출원 WO2011054845호에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 6일 증식 검정으로 시험하였다. 화합물은 109-29326 nM(중앙값 1461 nM) 범위의 gIC50을 갖는 것으로 밝혀졌고, 38개의 세포주 중 33개가 gIC50 < 10000 nM을 나타내었다(도 1a 참조).
상기 데이터는 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드가 매우 대다수의 소세포폐암 세포주에서 세포 성장을 억제한 것을 입증한다.
연성 아가( agar ) SCLC 집락 형성 검정
SCLC 세포를 낮은 밀도로 연성 아가 배지에 플레이팅하고, 21일 동안 화합물 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 존재하에서 배양한 후, 현미경검사에 의해 집락 형성 능력을 분석하였다. 상기 데이터는 도 1b-d에 제공되며, 이는 화합물 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드가 SCLC 세포주 및 환자-유래 SCLC 모델의 집락 형성 능력을 약화시키는 것을 입증한다.
카스파제 3/7 활성화 검정
SCLC 모델에서의 BET 억제의 분자 메커니즘 중 하나는 카스파제 3/7 활성의 유도, 이후의 PARP 분해 및 세포 주기의 subG1 단계에서의 세포의 축적이다. 세포를 3일 동안 DMSO 또는 화합물 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드로 처리하고, 세포 용해질을 카스파제-3/분해된 카스파제-3 및 분해된 PARP를 인지하는 항체를 이용한 면역블롯에 의해 분석하였다. 화합물 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드로 처리된 세포의 카스파제 3/7 활성화 및 PARP 분해의 웨스턴 블롯 분석(도 2a 참조), 처리 3일 후의 SCLC 세포주 패널에서의 카스파제 3/7 활성 검정(도 2b 참조) 및 프로피듐 아이오다이드 염색/FACS 분석(도 2c 참조)으로 수득된 데이터가 도 2a-c에 제시된다.
상기 데이터는 화합물 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드가 SCLC 세포주에서 세포 사멸을 유도하는 것을 나타낸다.
SCLC 마우스 이종이식편 모델
성장 약화 및 세포 사멸 경로의 유도가 또한 생체내 SCLC 피하 마우스 이종이식편 모델(NCI-H526 세포주)에서 관찰되었고, 여기서 25 mg/kg QD의 화합물 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드를 이용한 처리는 종양 성장을 70%까지 감소시켰고(도 3a 참조), 항체-기반 면역화학 검정에 의해 측정시 p21 단백질 발현 및 카스파제 활성화를 유도한 것으로 밝혀졌다(도 3b 참조). 상기 데이터는 시험관내 데이터와 일치한다. 표적(SRC) 유전자 발현에서의 용량-의존적 변화가 또한 SCLC 이종이식편 모델(NCI-H526)에서의 단일-용량 PK/PD 실험에서 관찰되었다(도 3c 참조). ED50 = 7.1 mg/kg으로 측정된 용량 반응은 인간 환자에서 생물학적 유효 용량을 설계하기 위한 전임상 데이터를 제공한다.
본 명세서에서 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하나 이에 제한되지는 않는 모든 간행물은 각각의 개별적 간행물이 충분히 기재되는 것으로 본원에 참조로서 포함되는 것이 명확히 및 개별적으로 표시되는 것과 같이 참조로서 본원에 포함된다.

Claims (7)

  1. 소세포폐암의 치료에서 사용하기 위한 화합물 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  2. 제 1항에 있어서, 자유 염기의 형태인 화합물.
  3. 치료적 유효량의 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 소세포폐암을 치료할 필요가 있는 대상체에서 소세포폐암을 치료하는 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  5. 소세포폐암의 치료에서 사용하기 위한 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 경구 투여에 적합화된 약학적 조성물.
  7. 제 1항 또는 제 2항에서 정의된 바와 같은 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 소세포폐암의 치료에서 사용하기에 적합한 하나 이상의 추가의 치료적 활성제를 포함하는 약학적 조합 생성물.
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