CN101087792A - 制备双环化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供制备式IV化合物或其药物可接受盐的方法。本发明方法制备的化合物抑制生长因子受体例如HER1、HER2和HER4的酪氨酸激酶活性，从而使其用作抗增殖剂用于治疗癌症和其它疾病。
Description
发明领域
[001]本发明涉及新的、改进的制备双环芳族化合物的方法，该化合物抑制生长因子受体例如HER1、HER2和HER4的酪氨酸激酶活性，因此使其用作抗癌剂。由本发明方法制备的化合物也用于治疗除癌症之外的疾病，该疾病与通过生长因子受体例如HER1、HER2和HER4作用的信号传导途径相关。
发明简述
[002]本发明提供了制备双环化合物(I)和制备其的关键中间体(化合物9)的改进方法。包括如公开于共同待审美国临时专利申请60/533,335、提交于2003年12月29日的60/533,361和提交于2004年10月21日的60/620,784中的化合物。所述申请的内容通过引用整体结合到本文中。
[003]在一个实施方案中，本发明的改进方法允许区域选择性一锅方法，以在4和5位官能化双环核的2个位点。
[004]在另一个实施方案中，本发明提供制备关键中间体的方法，该中间体能大规模制备，并提供了高质量和比以前方法明显更高收率的衍生物。
发明详述
[005]本发明提供制备下式化合物或其药物可接受盐或立体异构体的方法：
其中，
A环是在环中任选包含一个或多个选自-N-、-O-和-S-的杂原子的5或6元碳环，条件为当X是
时，A环是5元芳族杂环；只要所形成的化合物是化学稳定的；
R1为烷基或取代烷基、芳基或取代芳基、杂芳基或取代杂芳基或杂环基或取代杂环基；
R2和R3独立是氢、烷基或取代烷基、烷氧基或取代烷氧基、芳基或取代芳基、杂芳基或取代杂芳基或杂环基或取代杂环基；或
R2和R3与氮原子一起形成任选取代的5-7元杂环，该杂环环中任选包括一个或多个另外的选自-N-、-O-和-S-的杂原子，只要所形成的化合物是化学稳定的；
X是
或
该方法包括以下步骤
使下式化合物I
与N-溴代琥珀酰亚胺在活化剂存在下反应，随后以式(R)3N的三烷基胺处理，得到式II化合物
其中R是C1-C4烷基，随后该化合物与式-R1NH2的伯胺反应，其中R1如上所定义，得到下式的化合物III或其盐，
其中R1如上所定义，该化合物在碱存在下与下式的亲核试剂反应
其中R2和R3如先前所定义，得到化合物IV。
[006]在另一个实施方案中，下式化合物1
在活化剂存在下与N-溴代琥珀酰亚胺反应，随后以式(R)3N的三烷基胺处理，得到以下式的化合物2
其中R是C1-C4烷基，随后该化合物与式-R1NH2的伯胺反应，其中R1如上所定义，得到下式的化合物3的盐酸盐
该化合物在碱存在下与下式的亲核试剂反应
其中R2和R3如前所定义，得到下式化合物4
[007]在第三个实施方案中，下式化合物5
在活化剂存在下与N-溴代琥珀酰亚胺反应，随后以式(R)3N的三烷基胺处理，得到下式的化合物6
其中R是C1-C4烷基，随后该化合物与式-R1NH2的伯胺反应，其中R1如上所定义，得到下式化合物7的盐酸盐
该化合物在碱存在下与下式的亲核试剂反应
其中R2和R3如前所定义，得到下式化合物8
[008]本发明也提供下式化合物9
或其药物可接受盐
该化合物是制备化合物4的关键中间体。
[009]本发明也提供由本发明方法制备的包含式I化合物和药物可接受载体的药物组合物。
[010]本发明也提供由本发明方法制备的包含式I化合物与药物可接受载体和抗癌剂或细胞毒性剂组合的药物组合物。在一个实施方案中，所述抗癌剂或细胞毒性剂选自利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂、血管生长抑制素、雷佐生、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、吲哚昔芬、醋酸甲地孕酮、阿那曲唑、来曲唑、硼嗪(borazole)、依西美坦、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮、醋酸戈舍瑞林、亮丙立德、非那雄胺、金属蛋白酶抑制剂、尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂、生长因子抗体、生长因子受体抗体例如Avastin(贝伐单抗)和Erbitux(西妥昔单抗)、酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、嘌呤、腺苷类似物、阿糖胞苷、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D、普卡霉素、顺铂、卡铂、氮芥、美法仑、丁苯酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、塞替派、长春新碱、长春氟宁、Taxol(紫杉醇)、Taxotere(多西他赛)、大环类酯类同型物、盘皮海绵内酯同型物、软珊瑚醇同型物、依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、伊立替康、flavopyridols、生物反应调节物和蛋白酶体抑制剂例如Velcade(硼替佐米)、Iressa、Tarcevaand Gleevec。
[011]以下是本发明说明书中可能用到的术语的定义。除非另有规定，本文基团或术语的初始定义在整个本说明书中独自或作为其它基团的部分应用于所述基团或术语。
[012]术语“烷基”指1-20个碳原子的直链或支链未取代烃基团，优选1-7个碳原子。表述“低级烷基”指1-4个碳原子的未取代烷基。
[013]术语“取代烷基”指由例如1-4个取代基取代的烷基，取代基例如卤素、羟基、烷氧基、氧代、烷酰基、芳氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳烷基的二取代胺；烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、取代的烷酰基氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、亚磺酰氨基如SO2NH2、取代的亚磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基如CONH2、取代的氨基甲酰基如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或氮原子上有两个选自烷基、芳基或芳烷基的取代基的情况；烷氧基羰基、芳基、取代芳基、胍基和杂环基如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。上述取代基被进一步取代时取代基可以是烷基、烷氧基、芳基或芳烷基。
[014]术语“卤素”或“卤”指氟、氯、溴和碘。
[015]术语“芳基”指在环部分有6-12个碳原子的单环或双环芳族烃基团，例如苯基、萘基、联苯和联苯基，它们均可被取代。
[016]术语“芳烷基”指直接通过烷基连接的芳基，例如苯甲基。
[017]术语“取代芳基”指由例如1-4个取代基取代的芳基，取代基例如烷基、取代烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、巯基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰氨基、磺酸、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、芳氧基等。这些取代基可进一步被羟基、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、取代烷基或芳烷基取代。
[018]术语“杂芳基”指任选取代的芳族基团，例如4-7元单环、7-11元双环或10-15元三环环***，其有至少一个杂原子和至少一个含碳原子的环，例如吡啶、四唑、吲唑、吲哚。
[019]术语“烯基”指2-20个碳原子的直链或支链烃基，优选2-15个碳原子，最优选2-8个碳原子，有1-4个双键。
[020]术语“取代烯基”指由例如1-2个取代基取代的烯基，取代基例如卤素、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、巯基、烷硫基、烷基硫羰基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、胍基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
[021]术语“炔基”指2-20个碳原子的直链或支链烃基，优选2-15个碳原子，最优选2-8个碳原子，有1-4个三键。
[022]术语“取代炔基”指由取代基取代的炔基，取代基例如卤素、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、巯基、烷基硫、烷基硫羰基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、胍基和杂环基如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
[023]术语“环烷基”指任选取代的饱和环状烃环***，优选包括1-3个环，每环3-7个碳原子，其可与不饱和的C3-C7碳环进一步稠合。示例性的基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。示例性的取代基包括一个或多个如上所述的烷基，或一个或多个如上所述作为烷基取代基的基团。
[024]术语“杂环”、“杂环的”、“杂环基”指任选取代的全饱和或不饱和的芳族或非芳族环基团，例如4-7元单环、7-11元双环或10-15元三环环***，在至少一个包含碳原子的环中有至少一个杂原子。包含杂原子的杂环基的每个环可含有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子也可任选被氧化，氮杂原子也可任选被季铵化。杂环基可连接在任何杂原子或碳原子处。
[025]示例性单环杂环基包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、唑基、唑烷基、异唑啉基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚烯基、氮杂环庚烯基、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基、二烷基、异噻唑烷基、硫杂环丁烷基、硫杂环丙烷基、三嗪基和***基等。
[026]示例性的双环杂环基包括2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、苯并-γ-吡喃酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，1-b]吡啶基)或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、苯并异噻唑基、苯并异唑基、苯并二嗪基、苯并咪唑基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并***基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、萘啶基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等。
[027]示例性取代基包括一个或多个如上所述的烷基或芳烷基，或一个或多个如上所述作为烷基取代基的基团。
[028]也包括更小的杂环基，例如环氧衍生物和氮杂环丙烷。
[029]术语“杂原子”包括氧、硫和氮原子。
[030]式I化合物可形成盐，该盐也在本发明的范围之内。优选药物可接受盐，尽管其它盐也用于例如分离或纯化本发明化合物。
[031]式I化合物可与碱金属例如钠、钾和锂，与碱土金属例如钙和镁，与有机碱例如二环己基胺、三丁胺、吡啶和氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成盐。这种盐可由本领域技术人员已知的方法形成。
[032]式I化合物可与各种有机和无机酸形成盐。这种盐包括与盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、草酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成的盐和各种其它盐(例如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、丁二酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等)。这种盐可由本领域技术人员已知的方法形成。
[033]另外，可形成两性离子(“内盐”)。
[034]预期所有本发明化合物的立体异构体，不论以混合物或纯的或大致纯的形式。本发明化合物的定义包括所以可能的立体异构体和其混合物。尤其包括有特定活性的消旋形式和分离的光学异构体。消旋形式可以通过物理方法分离，例如分步结晶、非对映衍生物分离或结晶或通过手性柱色谱分离。个体光学异构体可通过常规的方法从消旋体得到，例如与光学活性酸成盐后结晶。
[035]应进一步理解的是式I化合物的溶剂合物(例如水合物)也在本发明范围内。溶剂化方法是本领域技术人员皆知的。
[036]含有活性成分的本发明药物组合物可以为适合口服使用的形式，例如作为片剂、含片、锭剂、水性或油性混悬液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊或糖浆或酏剂。意在口服使用的组合物可根据任何本领域技术人员已知的生产药物组合物的方法制备，这种组合物可包括一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质，以提供药学上精致和可口的制剂。片剂含有与无毒性药物可接受赋形剂混合的活性成分，该赋形剂合适于生产片剂。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如维晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或***胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或通过已知技术包衣以掩盖不愉快的药物味道或延缓在胃肠道的崩解和吸收，因此在更长时间内提供持续作用。例如，可使用水溶性味道掩盖材料例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或时间延迟材料例如乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素。
[037]口服制剂还可以作为硬明胶胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或作为软明胶胶囊，其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
[038]水性混悬剂含有活性原料，该原料与适合于生产水性混悬剂的赋形剂混合。这种赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和***胶；分散剂或润湿剂可为天然的磷脂，例如卵磷脂，或氧化烯与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物如十七氧乙烯十六烷醇，或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。水性混悬液也可含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
[039]油性混悬剂可通过将活性成分在植物油中混悬，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或在矿物油例如液体石蜡中。油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入如以上所述的甜味剂和矫味剂来提供可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚来保护。
[040]适合通过加入水制备水性混悬剂的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂由以上已提及的实例说明。也可存在另外的辅料，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。这些组合物可加入抗氧剂例如抗坏血酸来保护。
[041]本发明药物组合物也可是水包油乳剂形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然的磷脂，例如大豆卵磷脂，和脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。乳剂也可包含甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧化剂。
[042]糖浆剂和酏剂可用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖制备。这种制剂也可包含润湿剂、防腐剂、矫味剂和着色剂和抗氧化剂。
[043]药物组合物可以是无菌可注射水溶液的形式。可使用的可接受载体和溶剂为水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。
[044]无菌可注射制剂也可是无菌可注射水包油微乳液，其中活性成分溶解于油相。例如，活性成分可先溶于大豆油和磷脂的混合物中。然后油溶液导入水和甘油混合物中，加工形成微乳液。
[045]可注射溶液或微乳液可通过局部推注导入患者的血流。另外，有利地是以维持本化合物的恒定循环浓度的方式来给予溶液或微乳液。为了维持此恒定浓度，可使用连续静脉内传递装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM，5400型静脉泵。
[046]药物组合物可为用于肌肉内和皮下给药的无菌可注射水性或油性混悬剂的形式。这种混悬剂可由本领域技术人员使用以上提及的合适分散剂或润湿剂和悬浮剂制备。无菌可注射制剂也可为无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如1，3-丁二醇溶液。另外，常规使用无菌不挥发的油作为溶剂或混悬介质。为此目的，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，在可注射制剂中可使用脂肪酸例如油酸。
[047]式I化合物也可以栓剂形式直肠给药方式给予。这些组合物可通过混合药物和合适的非刺激性赋形剂制备，该赋形剂在常温下是固体，而在直肠的温度下为液体，因此在直肠中融化而释放药物。这种材料包括可可豆脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。
[048]对局部应用，使用包含式I化合物的乳膏、软膏、凝胶、溶液或混悬剂等。(对此应用目的，局部应用包括漱口剂和含漱剂。)
[049]本发明化合物可通过局部使用合适的鼻内载体和传输装置以鼻内形式给药，或使用本领域普通技术人员熟知的透皮贴剂形式通过透皮途径给药。为了以透皮传递***形式给药，在给药期间剂量给予应该是连续而不是间歇性的。本发明化合物也可作为栓剂传递，使用基质例如可可豆脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。
[050]当本发明化合物给予到人类患者中时，日剂量一般由处方医生决定，剂量通常根据年龄、体重、性别和不同患者的反应以及患者症状的严重程度而变化。
[051]如果制备为固定剂量，这种组合产品使用以上所述剂量范围内的本发明化合物和其批准剂量范围内的其它药物活性剂或治疗。当组合制剂不合适时，式I化合物也可和已知的抗癌剂或细胞毒性剂依次给予。本发明不限制给药顺序；式I化合物可先于或后于已知的抗癌剂或细胞毒性剂给予。
制备方法
[052]除非另有说明，所有温度指摄氏温度(℃)。在C18反相(RP)柱YMC S5 ODS柱上进行制备型反相(RP)HPLC纯化，以含有0.1％TFA的90％甲醇水溶液作为缓冲溶液洗脱，在220nm监测。对分析型HPLC，0.2％磷酸代替TFA使用。所有合成的化合物通过至少质子NMR和LC/MS鉴定。在反应物处理期间，除非另有说明，有机提取物通过硫酸镁干燥。
流程1
[053]化合物2(溴化N-((4-氯吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基-N，N，N-三乙基铵)的制备一般反应流程和其应用描述于流程1，该化合物在各种药物有用激酶抑制剂例如化合物4的制备中作为通用的合成中间体。
[054]化合物1可由两步一锅法转换为化合物2。因此，化合物1与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)在自由基引发剂例如2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)或过氧化苯甲酰(Bz2O2)存在下反应，得到中间体5-(溴甲基)-4-氯吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪。此中间体与三烷基胺例如三乙胺反应，以好的总收率提供化合物2的三烷基铵盐。一般地，反应在溶剂例如乙腈、四氯化碳、四氢呋喃、氯仿、环己烷混合物(mixtures ofcyclohexanes)、氯苯、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺存在下进行。
[055]化合物2是通用的合成中间体。可通过以下方法导入各种功能基团到化合物2。化合物2与伯胺以化学计算量反应，得到化合物3的盐酸盐，其可在存在或不存在碱例如叔胺时进一步与亲核试剂反应，得到期望的化合物4。
[056]作为扩展，化合物2合成方法和其应用(流程1)可应用到其它杂双环***，例如由5、或6-或7-((二烷基氨基)甲基)-N-芳基-喹唑啉-4-胺表示的喹唑啉(化合物6)。另外，化合物6可用于制备化合物8(流程2)表示的各种药物有用的激酶抑制剂。
流程2
实施例1
制备化合物2(其中R＝乙基)的合成方法：
化合物10的制备：
[057]氮气下向含35.45g 5-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(MW＝149.15，0.238mol)的500mL甲苯中加入(一次性)28mL三氯氧化磷(MW＝153.33，46.06g，0.300mol，1.26eq)，随后加入33mL N，N-二异丙基乙基胺(MW＝129.25，24.49g，0.189mol，0.79eq)。反应混合物从室温加热至回流，持续5.5小时。HPLC分析显示反应完全。允许反应混合物冷却至室温过夜。在旋转蒸发仪中减压除去甲苯。残留物溶于700mL二氯甲烷中，以冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液(冰存在下)洗涤。水层以200mL二氯甲烷提取一次。合并的有机层以无水硫酸镁干燥。过滤和减压蒸发后，残留物通过短硅胶柱(～5英寸高)，使用二氯甲烷为洗脱剂。减压蒸发溶剂，得到31.92g(80％收率)化合物10(MW＝167.60)的固体。
实施例2
化合物9的制备：
[058]在2 L圆底烧瓶中加入31.82g(0.190mol)化合物10、3.38gAIBN(MW＝177.99，0.019mol，0.1eq)和35.85g NBS(MW＝164.21，0.218mol，1.15eq)。试剂置于氮气下，加入900mL四氯化碳。混合物在真空下脱气，再充入氮气。该方法重复2次。混合物然后从室温加热至80℃，持续1小时。冷却至室温后，通过过滤除去固体，滤饼以另外100mL四氯化碳清洗。合并的有机层以冷的(～10℃)稀碳酸氢钠(10％饱和，稀释至500mL)洗涤，随后是冰盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。反应混合物减压浓缩，得到的固体溶于300mL THF中。加入60mL三乙胺，混合物允许搅拌过夜。新形成的固体通过过滤收集，以另外200mL的THF和200mL***洗涤。固体饼在稳定的氮气流下干燥30分钟，进一步在高真空下干燥数小时。所得粉末在氮气下以200mL无水***和200mL无水乙腈(CH3CN)搅拌2小时。过滤收集固体，以～200mL无水***洗涤。在稳定氮气流、随后高真空下干燥，收得49.66g(75％总收率，从化合物10开始)化合物9的粉末。
化合物9的替代性制备：
[059]100mL圆底烧瓶中，化合物10、4-氯-5-甲基吡咯并三嗪(560mg，3.34mmol)的氯苯和环己烷(8.3mL/8.3mL)混合溶液以氮气清洗两次。在室温下加入AIBN(54mg，0.33mmol)，随后加入NBS(692mg，3.84mmol)。反应混合物浸入80℃油浴中，加热1小时，然后冷却至室温。主产物是期望的5-溴化化合物(73％，由相应的5-甲氧基化合物测定，Rt＝2.43分钟，2％7-溴化化合物，回收9％起始原料)。加入三乙胺(5mL)，反应混合物搅拌14小时，成为非均质。上述混合物中导入THF(15mL)，强烈搅拌30分钟。过滤固体，以THF洗涤，得到化合物9的固体(1.07g，2.45mmol，73％收得率)，HPLC纯度约92％。注：HPLC条件：YMC S5 ODS 4.6×50mm，含0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度，在岛津Shimadzu SCL 10A***上在220nm监测。
实施例3
化合物11的制备：
盐酸溴化[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基]-三乙基-铵
[060]化合物9(1.0g，2.2mmol)和3-氯-4-氟-苯基胺(418mg，2.87mmol)在CHCl3(10ml)中在50℃加热2小时。过滤固体，以CHCl3洗涤，干燥得到化合物11(1.24g，87.4％)。化合物的分析HPLC保留时间＝2.19分钟。(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，4分钟内含0.1％TFA的甲醇水溶液10-90％，4ml/min，220nm监测)，LC/MS M+＝376。
化合物12的制备：
[061]70℃下向哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(4.1g，20.3mmol)的CH3CN(55ml)悬浮液中在40分钟内滴加11(9.1g，18.4mmol)和DIPEA(3.2ml，18.4mmol)在CH3CN(40ml)中的混合物。反应混合物在70℃搅拌1小时，然后冷却至室温，随后缓慢加入水(155ml)。过滤固体，以15％CH3CN/H2O洗涤，然后水洗涤，真空干燥得到12(7.84g，90％)。化合物具有的分析型HPLC保留时间＝2.73分钟。(ChromolithSpeedROD 4.6×50mm，4分钟内含0.1％TFA的甲醇水溶液10-90％，4ml/min，220nm监测)，LC/MS M++1＝475。
实施例4
5-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-N-4-吡啶基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺
[062]向吡啶-4-基胺(34mg，0.361mmol)在THF(500μl)中的混合物中加入THF中的1N NaHMDS(722μl，0.722mmol)。混合物冷却至0℃，加入9(125mg，0.27mmol)在DMF(800μl)中的混悬液。混合物在此温度下搅拌0.5小时，将哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(144mg，0.72mmol)加入到冷却的混合物中。反应混合物加热至50℃持续10分钟，浓缩除去THF。加入TFA(1ml)，混合物搅拌直至除去保护基(2小时)。在真空下除去TFA，加入饱和NaHCO3。混合物以乙酸乙酯提取，干燥合并的提取物，浓缩，以***研磨得到标题化合物(46mg，53％)。分析型HPLC保留时间＝0.51分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，4分钟内含0.1％TFA的甲醇水溶液10-90％，4ml/min，220nm监测)，LC/MS M++1＝324。
实施例5-8
[063]使用与实施例4中化合物相似的方法，利用相应的胺制备化合物5-8。
实施例9-43
方法一
[064]使用以下标准方法制备化合物(HPLC标记为(a))。
[065]在1英钱(dram)管形瓶中加入化合物9(55.0mg，0.16mmol)、苯胺(0.16mmol，1.0eq)和CH3CN(1ml)。混合物在65℃振摇过夜。向混合物中加入哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(34.9mg，0.17mmol)，随后加入DIEA(28μl，0.16mmol)。在65℃继续反应3小时。浓缩混合物；残留物以制备型HPLC纯化，收集期望部分并浓缩。所得残留物高真空下干燥过夜。
[066]向上述残留物加入CH2Cl2(1.5ml)和TFA(0.2ml)，反应混合物在室温振摇2小时。浓缩混合物，在快速真空下干燥过夜，得到固体产物。仅当固体不纯时进一步使用制备型HPLC。
方法二
[067]化合物(HPLC标注(b))由下列标准方法制备。
[068]小管形瓶中化合物9(75mg，0.216mmol)和苯胺(1.0eq，0.216mmol)在N，N二甲基乙酰胺(0.5ml)中的混合物70℃下加热3-5小时，直至得到澄清溶液。用HPLC来监测反应进程。反应混合物冷却至室温，加入哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(43mg，0.216mmol)，随后加入N，N-二异丙基乙基胺(75μl)。反应混合物再加热至70℃过夜。冷却后，反应混合物以CH2Cl2(0.5ml)稀释，冷却至0℃。加入TFA(1.0ml)，混合物在室温下搅拌过夜。减压(speedVac)除去溶剂，残留物溶入甲醇中，制备型HPLC纯化，得到期望化合物。
[069]HPLC条件：
[070](a)：(YMC S5 ODS column 4.6×50mm，4分钟内含0.2％H3PO4的甲醇水溶液10-90％，3ml/min，220nm监测)
[071](b)：(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，4分钟内含0.1％TFA的甲醇水溶液10-90％，4ml/min，220nm监测)
实施例75
化合物75A(C6-甲基)的制备：
[072]向根据文献1制备的6-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(395mg，2.47mmol)在5mL无水甲苯中的混合物中加入i-PrEt2N(0.8mL)，随后加入POCl3(3.4mL)。混合物加热至120℃持续2小时。冷却至室温后，减压除去挥发物，残留物溶于CH2Cl2，以冷的半饱和NaHCO3水溶液和5％柠檬酸洗涤，以无水MgSO4干燥。真空浓缩得到415mg化合物75A的固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：9.00(s，1H)，8.04(d，J＝1.86Hz，1H)，7.98(d，J＝8.61Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.86Hz，J＝8.61Hz，1H)，2.62(s，3H)。
化合物75B (C5-甲基)的制备：
[073]以类似方法从5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(根据文献1制备)制备化合物75B的固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.96(s，1H)，7.94(d，J＝8.52Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.17Hz，J＝8.52Hz，1H)，7.51(d，J＝7.17Hz，1H)，3.05(s，3H)。
化合物75C(C7-甲基)的制备：
[074]以类似方法从7-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(根据文献1制备)制备化合物75C的固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.93(s，1H)，8.09(d，J＝8.50Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.50(d，J＝8.50 Hz，1H)，2.55(s，3H)。
实施例76
化合物76A(C6-甲基)的制备：
[075]以类似于制备化合物9的方法从75A(397mg)制备化合物76A(450mg)的固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.23(s，1H)，8.51(d，J＝1.39Hz，1H)，8.24(d，J＝8.66Hz，1H)，8.19(dd，J＝1.39Hz，J＝8.66Hz，1H)，4.84(s，2H)，3.26(q，J＝7.16Hz，6H)，1.36(t，J＝7.16Hz，9H)。
化合物76B (C5-甲基)的制备：
[076]以类似于制备化合物9的方法从75 B(373mg，收率43％)制备化合物76 B(323mg)的固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.47(s，1H)，7.94(m，2H)，7.64(dd，J1＝6.8Hz，J2＝0.8Hz，1H)，5.38(s，2H)，3.07(q，J＝7.2Hz，6H)，1.27(t，J＝7.2Hz，9H)。
化合物76(C7-甲基)的制备：
[077]以类似于制备化合物9的方法从75 C(373mg，收率60％)制备化合物76 C(450mg)的固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.41(s，1H)，8，22(d，J＝8.0Hz，1H)7.92(s，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，4.71(s，2H)，3.24(q，J＝7.1Hz，6H)，1.33(t，J＝7.1Hz，9H)。
实施例77
化合物77A(C6-甲基)的制备：
[078]1.0mL无水CH3CN中化合物76A(80mg，0.15mmol)和间甲氧基苯胺(18mg，0.15mmol)的混合物加热至75℃，持续4.0小时。冷却至室温后，加入(3R，4R)-4-叠氮基哌啶-3-醇、47C(23.3mg，0.164mmol)和三乙胺(0.042mL，0.298mmol)在2 mL无水DMF中的混合物，反应混合物在微波炉(设定功率60W)中在150℃加热1.0小时。冷却至室温后，反应物以水(10mL)稀释，以乙酸乙酯(3×20mL)提取。合并的有机层以10％LiCl水溶液和盐水洗涤，以无水NaSO4干燥。真空浓缩，得到化合物77A的油状物，在下一步反应中使用。
化合物77B (C5-甲基)的制备：
[079]以类似于制备化合物77A的方法从76B(36mg)制备化合物77B(31mg)的固体(94％收率)。
化合物77C(C7-甲基)的制备：
[080]以类似于制备化合物77A的方法从76C制备化合物77C的固体。化合物77C是粗产物，不进一步纯化在下一步使用。HPLC保留时间＝1.325分钟，M++H＝406。
实施例78
化合物78A(C6-甲基)的制备：
[081]以类似于化合物9方法从化合物77A制备化合物78A。化合物78A为固体，分析型HPLC保留时间＝1.068分钟(Chromol油SpeedRODcolumn 4.6×50mm，4分钟内含0.1％TFA的甲醇水溶液10-90％，4ml/min，254nm监测)，LC/MSM++H＝380+。
化合物78B(C5-甲基)的制备：
[082]以类似于化合物9方法从化合物77B制备化合物78B。化合物78B为固体，分析型HPLC保留时间＝1.202分钟(Chromolith SpeedRODcolumn4.6×50mm，4分钟内含0.1％TFA的甲醇水溶液10-90％，4ml/min，254nm监测)，LC/MS M++H＝380+。
化合物78C(C7-甲基)的制备：
[083]以类似于化合物9方法从化合物77C制备化合物78C。化合物78C为固体，分析型HPLC保留时间＝1.108分钟(Chromolith SpeedRODcolumn 4.6×50mm，4分钟内含0.1％TFA的甲醇水溶液10-90％，4ml/min，254nm监测)，LC/MS M++H＝380+。
Claims (18)
1.一种制备下式化合物(IV)或其药物可接受盐或立体异构体的方法，
其中
A环是在环中任选包含一个或多个选自-N-、-O-和-S-的杂原子的5或6元碳环，条件为当X是
时，A环是5元芳族杂环；只要所形成的化合物是化学稳定的；
R1为烷基或取代烷基、芳基或取代芳基、杂芳基或取代杂芳基或杂环基或取代杂环基；
R2和R3独立是氢、烷基或取代烷基、烷氧基或取代烷氧基、芳基或取代芳基、杂芳基或取代杂芳基或杂环基或取代杂环基；或
R2和R3与氮原子一起形成任选取代的5-7元杂环，所述杂环环中任选包含一个或多个另外的选自-N-、-O-和-S-的杂原子，只要所形成的化合物是化学稳定的；
X是
或
所述方法包括以下步骤
将下式化合物I
与N-溴代琥珀酰亚胺在活化剂存在下反应，随后以式(R)3N的三烷基胺处理，得到式II化合物
其中R是C1-C4烷基，所述式II化合物随后与式-R1NH2的伯胺反应，
其中R1如上所定义，得到下式化合物III或其盐，
其中R1如上所定义，所述化合物III在碱存在下与下式亲核试剂反应
其中R2和R3如先前所定义，得到化合物IV。
2.权利要求1的方法，其中所述活化剂是2′，2′-偶氮二异丁腈(AIBN)或过氧化苯甲酰。
3.权利要求1的方法，其中所述三烷基胺是三乙胺。
4.权利要求1的方法，其中反应在选自乙腈、四氯化碳、四氢呋喃、氯仿、环己烷混合物、氯苯、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺的溶剂存在下进行。
5.权利要求1的方法，其中最后步骤中所用的碱是三乙胺或二异丙基乙基胺。
6.一种制备下式化合物4或其药物可接受盐的方法
其中R1、R2和R3如先前所定义，所述方法包括将下式化合物1
与N-溴代琥珀酰亚胺在活化剂存在下反应，随后以式(R)3N的三烷基胺处理，得到式2化合物
其中R是C1-C4烷基，所述式2化合物随后与式-R1NH2的伯胺反应，
其中R1如上所定义，得到下式化合物3或其HCl盐，
其中R1如上所定义，所述化合物3在碱存在下与下式亲核试剂反应
其中R2和R3如先前所定义，得到化合物4。
7.权利要求6的方法，其中所述活化剂是2′，2′-偶氮二异丁腈(AIBN)或过氧化苯甲酰。
8.权利要求6的方法，其中所述三烷基胺是三乙胺。
9.权利要求6的方法，其中反应在选自乙腈、四氯化碳、四氢呋喃、氯仿、环己烷混合物、氯苯、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺的溶剂存在下进行。
10.权利要求6的方法，其中最后步骤中所用的碱是三乙胺或二异丙基乙基胺。
11.一种制备下式化合物8或其药物可接受盐的方法
其中R1、R2和R3如先前所定义，所述方法包括将下式化合物5
与N-溴代琥珀酰亚胺在活化剂存在下反应，随后以式(R)3N的三烷基胺处理，得到下式化合物6
其中R是C1-C4烷基，随后所述化合物6与式-R1NH2的伯胺反应，
其中R1如上所定义，得到下式化合物7或其HCl盐，
其中R1如上所定义，所述化合物7在碱存在下与下式亲核试剂反应
其中R2和R3如先前所定义，得到化合物8。
12.权利要求11的方法，其中活化剂是2’，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)或过氧化苯甲酰。
13.权利要求11的方法，其中所述三烷基胺是三乙胺。
14.权利要求11的方法，其中反应在选自乙腈、四氯化碳、四氢呋喃、氯仿、环己烷混合物、氯苯、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺的溶剂存在下进行。
15.权利要求11的方法，其中最后步骤中所用的碱是三乙胺或二异丙基乙基胺。
16.一种下式的化合物9或其盐
17.一种药物组合物，所述组合物包含一种或多种由权利要求1的方法制备的化合物和药物可接受载体。
18.一种药物组合物，所述组合物包含一种或多种由权利要求1的方法制备的化合物，所述化合物与药物可接受载体和一种或多种其它的抗癌剂或细胞毒性剂组合。
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