CN105189504B - 稠合四环溴结构域抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐其中R1、R2、R6、Y1、Y2、A1、A2、A3、和A4具有说明书中定义的任意值，其用作治疗疾病和病症包括炎性疾病、癌症和AIDS的试剂。还提供了包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物。

Description

稠合四环溴结构域抑制剂
背景
溴结构域(bromodomain)是指与在某些蛋白中发现的N-乙酰化赖氨酸残基连接的保守的蛋白质结构折叠。含溴结构域的蛋白质的BET家族包括四个成员(BRD2、BRD3、BRD4和BRDt)。BET家族的每个成员都使用两个溴结构域来识别主要但并非排外地在组蛋白蛋白质的氨基末端尾部(氨基-terminal tail)发现的N-乙酰化的赖氨酸残基。这些相互作用通过将转录因子募集至染色质内的具体基因组位置来调节基因表达。例如，组蛋白连接的BRD4将转录因子P-TEFb募集至启动子，导致表达涉及细胞周期进程的基因子集(Yang等人,Mol. Cell. Biol. 28: 967-976 (2008))。BRD2和BRD3还起生长促进基因的转录调节剂的作用(LeRoy等人, Mol. Cell 30: 51-60 (2008))。BET家族成员目前被确定为对保持若干癌症类型起重要作用(Zuber等人, Nature 478: 524-528 (2011)；Mertz等人；Proc. Nat’l. Acad. Sci. 108: 16669-16674 (2011)；Delmore等人, Cell 146: 1-14, (2011)；Dawson等人, Nature 478: 529-533 (2011))。BET家族成员还已经涉及通过典型的NF-KB通路介导急性炎症反应(Huang等人, Mol. Cell. Biol. 29: 1375-1387 (2009))，其导致上调与产生细胞因子有关的基因(Nicodeme等人, Nature 468: 1119-1123, (2010))。由BET溴结构域抑制剂导致的细胞因子诱导的抑制示出治疗动物模型中炎症介导的肾脏疾病的有效途径(Zhang,等人, J. Biol. Chem. 287: 28840-28851 (2012))。BRD2功能已经涉及易患血脂异常或脂肪生成的不适调节，升高的炎症特性和增加的自身免疫疾病易感性(Denis, Discovery Medicine 10: 489-499 (2010))。人免疫缺陷病毒使用BRD4启动病毒RNA从稳定完整的病毒DNA开始转录(Jang等人, Mol. Cell, 19: 523-534 (2005))。BET溴结构域抑制剂还已经显示出在潜在T细胞感染和潜在单核细胞感染模型中恢复HIV转录的活性(Banerjee等人, J. Leukocyte Biol. doi:10.1189/jlb.0312165)。BRDt在由BET溴结构域抑制剂阻断的***生成中具有重要作用(Matzuk,等人, Cell 150: 673-684(2012))。因此，寻求抑制BET家族溴结构域与它们的同源乙酰化赖氨酸蛋白的结合的化合物用于治疗癌症、炎症疾病、肾脏疾病、涉及代谢或脂肪累积的疾病、和一些病毒感染，以及用于提供用于雄性避孕的方法。因此，目前医学上需要开发新的药物来治疗这些适应症。
概述
在一方面，本发明提供式(I)化合物或其盐，
其中
R1为CD3, C1-C3烷基, 或C1-C3卤代烷基;
R2为H 或C1-C3烷基;
Y1为N 或CR3;
R3为H, C1-C6烷基, C2-C6烯基, C2-C6炔基, 卤素, C1-C6卤代烷基, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)NR3bR3c, -C(O)N(R3b)NR3bR3c, -S(O)R3d, -S(O)2R3a, -S(O)2NR3bR3c, 或G1;其中所述C1-C6烷基, C2-C6烯基, 和C2-C6炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自如下的取代基取代：G1, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)NR3bR3c, -S(O)R3d, -S(O)2R3a, -S(O)2NR3bR3c, -OR3a, -OC(O)R3d, -NR3bR3c, N(R3b)C(O)R3d, N(R3b)SO2R3d, N(R3b)C(O)OR3d,N(R3b)C(O)NR3bR3c, N(R3b)SO2NR3bR3c, 和N(R3b)C(NR3bR3c)=NR3bR3c;
Y2为C(O), S(O)2, 或CR4R5;
R4为H, 氘, C1-C6烷基, 卤素, 或C1-C6卤代烷基; 和
R5为H, 氘, C1-C6烷基, C2-C6烯基, C2-C6炔基, 卤素, C1-C6卤代烷基, -C(O)R5a, -C(O)OR5a, -C(O)NR5bR5c, -S(O)R5d, -S(O)2R5a, -S(O)2NR5bR5c, 或G1; 其中所述C1-C6烷基, C2-C6烯基, 和C2-C6炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自如下的取代基取代：G1, -C(O)R5a, -C(O)OR5a, -C(O)NR5bR5c, -C(O)N(R5b)NR5bR5c, -S(O)R5d, -S(O)2R5a, -S(O)2NR5bR5c, -OR5a, -OC(O)R5d, –NR5bR5c, N(R5b)C(O)R5d, N(R5b)SO2R5d, N(R5b)C(O)OR5d, N(R5b)C(O)NR5bR5c, N(R5b)SO2NR5bR5c, 和N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c;
R3a, R3b, R3c, R5a, R5b, 和R5c在每次出现时各自独立地为H, C1-C6烷基, C2-C6烯基, C2-C6炔基, C1-C6卤代烷基, G1, 或-(C1-C6亚烷基)-G1;
R3d 和R5d在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基, C2-C6烯基, C2-C6炔基, C1-C6卤代烷基, G1, 或-(C1-C6亚烷基)-G1;
G1在每次出现时独立地为芳基, 杂芳基, 杂环, 环烷基, 或环烯基; 和G1各自任选被1、2、3、4、或5个R1g基团取代;
R6为H, C1-C6烷基, C2-C6烯基, C2-C6炔基, 卤素, C1-C6卤代烷基, -C(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)NR6bR6c, -S(O)2R6a, -S(O)2NR6bR6c, 或G2; 其中所述C1-C6烷基, C2-C6烯基, 和C2-C6炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自如下的取代基取代：G2, -C(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)NR6bR6c, -C(O)N(R6b)NR6bR6c, -S(O)R6d, -S(O)2R6a, -S(O)2NR6bR6c, -OR6a, -OC(O)R6d, –NR6bR6c, N(R6b)C(O)R6d, N(R6b)SO2R6d, N(R6b)C(O)OR6d, N(R6b)C(O)NR6bR6c, N(R6b)SO2NR6bR6c, 和N(R6b)C(NR6bR6c)=NR6bR6c;
R6a, R6b, 和R6c在每次出现时各自独立地为H, 烷基, C2-C6烯基, C2-C6炔基, 卤代烷基, G2, -(C1-C6亚烷基)-G2, –(C1-C6亚烷基)-ORa, -(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra, -(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd, -(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra, –(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa, -(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd, -(C1-C6亚烷基)-NRcRd, -(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb, -(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb, –(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb), –(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd, 或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd;
R6d在每次出现时独立地为烷基, C2-C6烯基, C2-C6炔基, 卤代烷基, G2, -(C1-C6亚烷基)-G2, –(C1-C6亚烷基)-ORa, -(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra, -(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd, -(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra, –(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa, -(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd,-(C1-C6亚烷基)-NRcRd, -(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb, -(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb, –(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb), –(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd, 或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd;
G2在每次出现时独立地为芳基, 杂芳基, 杂环, 环烷基, 或环烯基; 和G2各自任选被1、2、3、4、或5个R2g基团取代;
A1为C(R7) 或N; A2为C(R8) 或N; A3为C(R9) 或N; 和A4为C(R10) 或N; 其中A1,A2, A3, 和A4中的零、一或两个为N;
R7, R8, 和R9各自独立地为H, C1-C6烷基, C2-C6烯基, C2-C6炔基, 卤素, C1-C6卤代烷基, -CN, NO2, -ORy1, -OC(O)Ry2, -OC(O)NRy3Ry4, -SRy1, -S(O)2Ry1, -S(O)2NRy3Ry4,-C(O)Ry1, -C(O)ORy1, -C(O)NRy3Ry4, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(O)Ry2, -N(Ry3)S(O)2Ry2, -N(Ry3)C(O)O(Ry2), -N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, -N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4, G3, -(C1-C6亚烷基)-CN, -(C1-C6亚烷基)-ORy1, -(C1-C6亚烷基)-OC(O)Ry2, –(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1, -(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-C(O)Ry1, –(C1-C6亚烷基)-C(O)ORy1, -(C1-C6亚烷基)-C(O)NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2, -(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2, –(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2), –(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4, –(C1-C6亚烷基)-CN, 或-(C1-C6亚烷基)-G3;
Ry1, Ry3, 和Ry4在每次出现时各自独立地为H, C1-C6烷基, C2-C6烯基, C2-C6炔基, C1-C6卤代烷基, G3, -(C1-C6亚烷基)-G3, -(C1-C6亚烷基)-ORa, -(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra, -(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd, -(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra, –(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa,-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd, -(C1-C6亚烷基)-NRcRd, -(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb, -(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb, –(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb), –(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd, 或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd;
Ry2在每次出现时独立地为C1-C6烷基, C2-C6烯基, C2-C6炔基, C1-C6卤代烷基,G3, -(C1-C6亚烷基)-G3, –(C1-C6亚烷基)-ORa, -(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra, -(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd, -(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra, –(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa, -(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd, -(C1-C6亚烷基)-NRcRd, -(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb, -(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb, –(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb), –(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd, 或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd;
G3在每次出现时独立地为芳基, 杂芳基, 环烷基, 环烯基, 或杂环; 和G3各自任选被1、2、3、4、或5个R4g基团取代;
R10为H, C1-C3烷基, 卤素, C1-C3卤代烷基, 或-CN;
R1g, R2g, 和R4g在每次出现时独立地选自：氧代, C1-C6烷基, C2-C6烯基, C2-C6炔基, 卤素, C1-C6卤代烷基, -CN, NO2, G2a, -ORa, -OC(O)Rb, -OC(O)NRcRd, -SRa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRcRd, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRcRd, -NRcRd, -N(Re)C(O)Rb, -N(Re)S(O)2Rb, -N(Re)C(O)O(Rb), -N(Re)C(O)NRcRd, -N(Re)S(O)2NRcRd, –(C1-C6亚烷基)-CN, –(C1-C6亚烷基)-G2a, –(C1-C6亚烷基)-ORa, -(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rb, -(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRcRd, -(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra, -(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd, -(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra, –(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa, -(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd, -(C1-C6亚烷基)-NRcRd, -(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb, -(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb, –(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb), –(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd, –(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd, 或-(C1-C6亚烷基)-CN;
Ra, Rc, Rd, 和Re在每次出现时各自独立地为H, C1-C6烷基, C2-C6烯基, C2-C6炔基, C1-C6卤代烷基, G2a, 或–(C1-C6亚烷基)-G2a;
Rb在每次出现时独立地为C1-C6烷基, C2-C6烯基, C2-C6炔基, C1-C6卤代烷基,G2a, 或–(C1-C6亚烷基)-G2a;
G2a在每次出现时各自独立地为芳基, 杂芳基, 杂环, 环烷基, 或环烯基; 和G2a基团各自任选被1、2、3、4、或5个R3g基团取代;
R3g在每次出现时独立地为氧代, C1-C6烷基, C2-C6烯基, C2-C6炔基, 卤素, C1-C6卤代烷基, -CN, NO2, -ORz1, -OC(O)Rz2, -OC(O)NRz3Rz4, -SRz1, -S(O)2Rz1, -S(O)2NRz3Rz4, -C(O)Rz1, -C(O)ORz1, -C(O)NRz3Rz4, -NRz3Rz4, -N(Rz3)C(O)Rz2, -N(Rz3)S(O)2Rz2, -N(Rz3)C(O)O(Rz2), -N(Rz3)C(O)NRz3Rz4, -N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4, –(C1-C6亚烷基)-ORz1, -(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rz2, –(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRz3Rz4, -(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rz1, -(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRz3Rz4, -(C1-C6亚烷基)-C(O)Rz1, –(C1-C6亚烷基)-C(O)ORz1,-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRz3Rz4, -(C1-C6亚烷基)-NRz3Rz4, -(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)Rz2, -(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)S(O)2Rz2, –(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)O(Rz2), –(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4, –(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4, 或–(C1-C6亚烷基)-CN;
Rz1, Rz3, 和Rz4在每次出现时各自独立地为H, C1-C6烷基, C2-C6烯基, C2-C6炔基, 或C1-C6卤代烷基; 和
Rz2在每次出现时独立地为C1-C6烷基, C2-C6烯基, C2-C6炔基, 或C1-C6卤代烷基。
在另一方面，本发明提供了治疗或预防由抑制BET改善的病症的方法。这样的方法包括给予个体治疗有效量的式(I)化合物，单独地或与药学上可接受的载体组合。
某些方法涉及治疗或预防炎性疾病或癌症或AIDS。
在另一方面，本发明涉及治疗个体癌症的方法，所述方法包括给予有此需要的个体治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述癌症选自：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病（单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性）、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、***、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性（粒细胞性）白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、不良增生性变化（dysproliferative changes）（发育不良和化生）、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、***受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性***癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、***内皮肉瘤（lymphagioendotheliosarcoma）、***肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤（霍奇金和非霍奇金）、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、***、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生障碍、T-细胞或B-细胞源淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、***状腺癌、***状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、***癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、***瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤（癌和肉瘤）、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和肾母细胞瘤。在某些实施方案中，该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。在某些实施方案中，另外的治疗剂选自阿糖胞苷、硼替佐米和5-阿扎胞苷。
在另一方面，本发明涉及治疗个体疾病或疾病状态的方法，所述方法包括给予有此需要的个体治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或疾病状态选自艾迪生病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞病、大疱性皮肤病、心肌病、心脏肥大、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞性动脉炎、肾小球性肾炎、心力衰竭、肝炎、下垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、局限性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、***性红斑狼疮、 高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、脉管炎和韦格纳肉芽肿。在某些实施方案中，所述方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及治疗个体慢性肾脏疾病或疾病状态的方法，所述方法包括给予有此需要的个体治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或疾病状态选自：糖尿病性肾脏疾病、高血压性肾脏疾病、HIV-相关的肾脏疾病、肾小球性肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾脏疾病、局灶性节段性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎、微小病变疾病 、多囊肾脏疾病和肾小管间质性肾炎。在某些实施方案中，所述方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及治疗个体急性肾损伤或疾病或疾病状态的方法，所述方法包括给予有此需要的个体治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述急性肾损伤或疾病或疾病状态选自：缺血-再灌注诱导的肾脏疾病、强心剂和大外科手术诱导的肾脏疾病、经皮冠状动脉介入干预诱导的肾脏疾病、放射性造影剂诱导的肾脏疾病、脓毒症诱导的肾脏疾病、肺炎诱导的肾脏疾病、和药物中毒诱导的肾脏疾病，和其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及治疗个体AIDS的方法，所述方法包括给予有此需要的个体治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明涉及治疗个体肥胖、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔兹海默病、代谢综合症、脂肪肝、II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病性视网膜病或糖尿病性神经病的方法，所述方法包括给予有此需要的个体治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
在另一方面，本发明提供在雄性个体中的避孕，包括给予有此需要的个体治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物，单独地或与第二活性药剂组合，具有或没有药学上可接受的载体，在制备治疗或预防本文公开的疾病状态和病症的药物中的用途。
还提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或药学上可接受的盐，单独地或与第二活性药剂组合。在某些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
详述
本文公开了式(I)化合物
其中R1、R2、R6、Y1、Y2、A1、A2、A3和A4如上面发明概述和下面详述所定义的。此外，还公开了包含这样的化合物的组合物和使用这样的化合物和组合物治疗疾病状态和病症的方法。
本文公开的化合物可包含在本文任意取代基或通式中出现多于一次的一种或多种变量。变量在每次出现时的定义均独立于其另一次出现时的定义。此外，取代基的组合是允许的，只要这样的组合导致稳定的化合物。稳定化合物为能从反应混合物中分离的化合物。
a). 定义
应当注意如本说明书和附属权利要求所用的单数形式“a(一个)”、“an(一个)”和“the(该)”包括复数指代物，除非本文另外明确指出。因此，例如，提及“化合物”时包括单个化合物以及一个或多个相同或不同的化合物，提及“任选药学上可接受的载体”时是指单个任选药学上可接受的载体以及一种或多种药学上可接受的载体等。
除非相反规定，如本说明书和附属权利要求所用的下列术语具有指定含义：
如本文所用的术语“烯基”是指含2-10个碳并且含至少一个碳-碳双键的直链或支链烃，其任选被1、2或3个卤素原子取代。术语“C2-C6烯基”是指含2-6个碳原子的烯基。烯基的非限制性实例包括丁-1,3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
术语“亚烯基”是指源自2-4个碳原子的直链或支链烃的二价基团并且包含至少一个碳-碳双键。亚烯基的典型实例包括但不限于-CH=CH-和-CH2CH=CH-。
如本文所用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃基。在某些情况下，烷基基团中碳原子的数量由前缀“Cx-Cy”表示，其中x是取代基中碳原子的最小值且y是最大值。因此，例如，“C1-C6烷基”是指含1-6个碳原子的烷基取代基，并且“C1-C3烷基”是指含1-3个碳原子的烷基取代基。烷基的典型实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、1,2,2-三甲基丙基、2-乙基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、和正癸基。
术语“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”是指源自例如1-10个碳原子或1-6个碳原子(C1-C6亚烷基)或1-4个碳原子或2-3个碳原子(C2-C3亚烷基)的直链或支链饱和烃链的二价基团。亚烷基的实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、和-CH2CH(CH3)CH2-。
如本文所用的术语“炔基”是指含2-10个碳原子且含至少一个碳-碳三键的任选被1、2或3个卤素原子取代的直链或支链烃基。术语“C2-C6炔基”是指2-6个碳原子的炔基。炔基的典型实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、和1-丁炔基。
如本文所用的术语“芳基”是指苯基或双环芳基。双环芳基为萘基，或与单环环烷基稠合的苯基，或与单环环烯基稠合的苯基。芳基的非限制性实例包括二氢茚基(茚满基)、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。所述芳基通过双环环体系内包含的任意碳原子与母体分子部分连接并且可为未取代的或取代的。
如本文所用的术语“环烷基”是指为单环环烷基、双环环烷基或螺环烷基的基团。单环环烷基是含3-8个碳原子、0个杂原子和0个双键的碳环环体系。单环环体系的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基。双环环烷基为与单环环烷基环稠合的单环环烷基。单环和双环环烷基可包含一个或两个亚烷基桥，其各自由1、2、3、或4个碳原子的长度组成，并且各个桥连接环体系的两个非相邻的碳原子。双环环体系的非限制性实例包括双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷、三环[3.3.1.03,7]壬烷(八氢-2,5-桥亚甲基并环戊二烯(octahydro-2,5-methanopentalene)或降金刚烷(noradamantane))以及三环[3.3.1.13,7]癸烷(金刚烷)。螺环烷基为单环环烷基，其中单环环烷基环的相同碳原子上的两个取代基与所述碳原子一起形成第二个单环环烷基环。单环、双环和螺环烷基能够为未被取代的或被取代的，并且通过包含在环体系内的任意可取代原子与母体分子部分连接。
如本文所用的术语“环烯基”是指单环或双环烃环基。单环环烯基具有四-、五-、六-、七-或八个碳原子和零个杂原子。四-元环体系具有一个双键，五-或六-元环体系具有一个或两个双键，并且七-或八-元环体系具有一个、两个或三个双键。单环环烯基的典型实例包括，但不限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。双环环烯基为与单环环烷基稠合的单环环烯基，或者为与单环环烯基稠合的单环环烯基。单环或双环环烯基环可以包含一个或两个亚烷基桥，每一所述亚烷基桥由一个、两个、或三个碳原子组成，其各自连接环体系的两个非相邻碳原子。双环环烯基的典型实例包括但不限于4,5,6,7-四氢-3aH-茚、八氢萘基和1,6-二氢-并环戊二烯。单环和双环环烯基能够通过包含在环体系内的任意可取代原子与母体分子部分连接，并且能够为未被取代的或被取代的。
如本文所用的术语“卤代”或“卤素”是指Cl、Br、I和F。
如本文所用的术语“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其中一、二、三、四、五或六个氢原子被卤素替换。术语“C1-C6卤代烷基”是指如本文所定义的C1-C6烷基，其中一、二、三、四、五、六或七个氢原子被卤素替换。术语“C1-C3卤代烷基”是指如本文所定义的C1-C3烷基，其中一、二、三、四、五、或六个氢原子被卤素替换。卤代烷基的典型实例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、4-氯丁基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基、三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、和2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基。
如本文所用的术语“杂环”或“杂环的”是指单环的杂环、双环的杂环和螺杂环基团。单环的杂环是还含至少一个杂原子的三-、四-、五-、六-、七-或八-元碳环的环，所述杂原子独立地选自O、N和S。三-或四-元环包含零个或一个双键，和选自O、N和S的一个杂原子。当两个O原子或一个O原子和一个S原子存在于杂环的环中时，则两个O原子或一个O原子和一个S原子不直接互相连接。五元环含零或一个双键和一、二或三个选自O、N和S的杂原子。五元杂环的实例包括在环中含：1个O；1个S；1个N；2个N；3个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个O和1个N；或1个O和2个N的那些。五元杂环基团的实例包括四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、咪唑啉基、异噁唑烷基、吡咯烷基、2-吡咯啉基和3-吡咯啉基。六-元环包含零、一或二个双键，和选自O、N和S的一、二或三个杂原子。六元杂环的实例包括在环中含：1个O；2个O；1个S；2个S；1个N；2个N；3个N；1个S、1个O和1个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个S和1个O；1个S和2个O；1个Q和1个N；以及1个O和2个N的那些。六元杂环基团的实例包括四氢吡喃基、二氢吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二噻烷基、六氢嘧啶、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢噻喃基、1,1-二氧代-六氢-1-噻喃基、1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基、和三噻烷基。七-和八-元环包含零、一、二或三个双键，和选自O、N和S的一、二或三个杂原子。单环杂环的典型实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、1,3-二噁烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二硫杂环戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、噻喃基和三噻烷基。双环杂环是与苯基稠合的单环杂环，或与单环的环烷基稠合的单环杂环，或与单环环烯基稠合的单环杂环，或与单环杂环稠合的单环杂环。双环杂环的典型实例包括但不限于，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、2,3-二氢-1H-吲哚基、异吲哚啉基、3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、六氢吡喃并[3,4-b][1,4]噁嗪-1(5H)-基。单环杂环和双环杂环可以包括一或二个亚烷基桥或亚烯基桥，或其组合，其各自由不多于四个碳原子组成并且其各自连接环体系的两个非相邻原子。这样的桥杂环的实例包括但不限于氮杂双环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)、8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、八氢-2,5-环氧并环戊二烯、六氢-2H -2,5-桥亚甲基环戊二烯并[b ]呋喃、六氢-1H -1,4-桥亚甲基环戊二烯并[c ]呋喃、氮杂-金刚烷(1-氮杂三环[3.3.1.13,7]-癸烷)和氧杂-金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]-癸烷)。螺杂环为单环杂环，其中单环杂环的环的相同碳原子上的两个取代基以及所述碳原子一起形成选自单环环烷基、双环环烷基、单环杂环、或双环杂环的第二个环体系。螺杂环的实例包括但不限于6-氮杂螺[2.5]辛-6-基、1’H, 4H-螺[1,3-苯并二噁烯-2,4’-哌啶]-1’-基、1’H, 3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-1’-基和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基。单环、双环和螺杂环能为未被取代的或被取代的。单环、双环和螺杂环通过包含在环体系内的任意碳原子或任意氮原子与母体分子部分连接。杂环中的氮和硫杂环子可以被任选氧化(例如，1,1-二氧化四氢噻吩基、1,2-二氧化-1,2-噻唑烷基、1,1-二氧化硫代吗啉基))，并且氮原子可以被任选季铵化。
如本文所用的术语“杂芳基”是指单环杂芳基和双环杂芳基。单环杂芳基是五-或六-元单环环。五-元环包括两个双键。五元环可以包括选自O或S的一个杂原子，或一、二、三或四个氮原子，并且任选包括一个氧原子或一个硫原子。六-元环包括三个双键和一、二、三或四个氮原子。单环杂芳基的典型实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、***基和三嗪基。双环杂芳基由与苯基稠合的单环杂芳基，或与单环环烷基稠合的单环杂芳基，或与单环环烯基稠合的单环杂芳基，或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基，或与单环杂环稠合的单环杂芳基组成。双环杂芳基的典型实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、酚嗪基、2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基、6,7-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基、6,7-二氢-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a ]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基和5,6,7,8-四氢喹啉-5-基。单环和双环杂芳基能够为被取代的或未被取代的，并且通过包含在环体系内的任意可取代碳原子或任意可取代氮原子与母体分子部分连接。杂芳基环中的氮原子可任选被氧化并且可任选被季铵化。
如本文所用的术语“杂原子”是指氮、氧和硫。
如本文所用的术语“氧代”是指=O基团。
如果一个基团被描述为“被取代的”，则非氢基代替该基团的任意可取代原子的氢基。因此，例如，取代的杂环基团为其中至少一个非氢基代替杂环上的氢基的杂环基团。应当认识到如果在一个基团上存在多于一个取代，则每个非氢基可以为相同或不同的（除非另外指出）。
如果一个基团被描述为“任选取代的”，则该基团可以为(1)未被取代的或(2)被取代的。如果一个基团被描述为被高达特定数量的非氢基任选取代，则该基团可以为(1)未被取代的或(2)被高达特定数量的非氢基或高达该基团上可取代位置的最大数量取代，以较少者为准。因此，例如，如果该基团被描述为被高达3个非氢基任选取代的杂芳基，则具有少于3个可取代位置的任意杂芳基可被高达仅与该杂芳基具有的可取代位置一样多的非氢基任选取代。为了例示，四唑基（其仅具有一个可取代位置）可被高达一个非氢基任选取代。为了进一步例示，如果氨基氮被描述为被高达2个非氢基任选取代，则伯氨基氮将被高达2个非氢基任选取代，而仲氨基氮将仅被高达1个非氢基任选取代。
术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指减轻或去掉疾病和/或其附属症状的方法。
术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指预防疾病和/或其附属症状开始的方法，或者防止个体患有疾病的方法。如本文所用的“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”还包括延缓疾病和/或其附属症状的开始和降低个体患有疾病的风险。
短语“治疗有效量”是指当单独给予或与其他药剂组合或在特定个体或个体群中治疗时，化合物或其药学上可接受的盐的量足以防止一种或多种要治疗的疾病状态或病症的症状的发展或减轻至某种程度。例如，在人或其他哺乳动物中，对于要治疗的特定疾病和个体，治疗有效量可以试验地在实验室或临床装置中确定，或者可以为美国食品和药品管理局或同等的国外管理局的指南所需的量。
在本文定义术语“个体”是指动物，例如哺乳动物，其包括但不限于灵长类动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选的实施方案中，该个体为人。
b. 化合物
本发明化合物具有上述通式(I)。
式(I)化合物中的可变基团的特定值如下。可以使用这样的值，其与上文或下文定义的任意其他值、定义、权利要求或实施方案相适应。
在某些实施方案中，R1为CD3, C1-C3烷基, 或C1-C3卤代烷基。
在某些实施方案中，R1为C1-C3烷基。在一些此类实施方案中，R1为甲基。
在某些实施方案中，R2为H 或C1-C3烷基。
在某些实施方案中，R2为H 或甲基。
在某些实施方案中，R2为H。
在某些实施方案中，R2为C1-C3烷基。在一些此类实施方案中，R2为甲基。
在某些实施方案中，Y1为N 或CR3。
在某些实施方案中，Y1为N。
在某些实施方案中，Y1为CR3。
在某些实施方案中，R3为H, C1-C6烷基, C2-C6烯基, C2-C6炔基, 卤素, C1-C6卤代烷基, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)NR3bR3c, -C(O)N(R3b)NR3bR3c, -S(O)R3d, -S(O)2R3a, -S(O)2NR3bR3c, 或G1; 其中C1-C6烷基, C2-C6烯基, 和C2-C6炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自如下的取代基取代：G1, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)NR3bR3c, -S(O)R3d,-S(O)2R3a, -S(O)2NR3bR3c, -OR3a, -OC(O)R3d, -NR3bR3c, N(R3b)C(O)R3d, N(R3b)SO2R3d, N(R3b)C(O)OR3d, N(R3b)C(O)NR3bR3c, N(R3b)SO2NR3bR3c, 和N(R3b)C(NR3bR3c)=NR3bR3c。
在某些实施方案中，R3为H, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)NR3bR3c, 或C1-C6烷基,其中C1-C6烷基任选被选自如下的取代基取代：G1, -NR3bR3c, N(R3b)C(O)R3d, N(R3b)SO2R3d,N(R3b)C(O)OR3d, N(R3b)C(O)NR3bR3c, 和N(R3b)SO2NR3bR3c。在一些此类实施方案中，G1基团为任选取代的杂环。
在某些实施方案中，R3为H, -C(O)R3a, 或-C(O)NR3bR3c。在一些此类实施方案中，R3a为G1。在一些此类实施方案中，R3a为G1，其中G1为任选取代的杂环。
在某些实施方案中，R3为H 或-C(O)NR3bR3c。在一些此类实施方案中，R3b 和R3c各自独立地为H 或C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R3为H。
在某些实施方案中，R3为-C(O)NR3bR3c。在一些此类实施方案中，R3b 和R3c各自独立地为H 或C1-C3烷基。
在某些实施方案中，Y2为C(O), S(O)2, 或CR4R5。
在某些实施方案中，Y2为C(O)。
在某些实施方案中，Y2为S(O)2。
在某些实施方案中，Y2为CR4R5。
在某些实施方案中，R4为H, 氘, C1-C6烷基, 卤素, 或C1-C6卤代烷基。
在某些实施方案中，R4为H 或氘。
在某些实施方案中，R4为H。
在某些实施方案中，R5为H, 氘, C1-C6烷基, C2-C6烯基, C2-C6炔基, 卤素, C1-C6卤代烷基, -C(O)R5a, -C(O)OR5a, -C(O)NR5bR5c, -S(O)R5d, -S(O)2R5a, -S(O)2NR5bR5c, 或G1; 其中C1-C6烷基, C2-C6烯基, 和C2-C6炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自如下的取代基取代：G1, -C(O)R5a, -C(O)OR5a, -C(O)NR5bR5c, -C(O)N(R5b)NR5bR5c, -S(O)R5d, -S(O)2R5a, -S(O)2NR5bR5c, -OR5a, -OC(O)R5d, –NR5bR5c, N(R5b)C(O)R5d, N(R5b)SO2R5d, N(R5b)C(O)OR5d, N(R5b)C(O)NR5bR5c, N(R5b)SO2NR5bR5c, 和N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c。
在某些实施方案中，R5为H, 氘, C1-C6烷基, C2-C6烯基, C2-C6炔基, C1-C6卤代烷基, -C(O)R5a, -C(O)OR5a, 或G1; 其中C1-C6烷基, C2-C6烯基, 和C2-C6炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自如下的取代基取代：G1, -C(O)R5a, -C(O)OR5a, -C(O)NR5bR5c, -C(O)N(R5b)NR5bR5c, -OR5a, -OC(O)R5d, –NR5bR5c, N(R5b)C(O)R5d, N(R5b)SO2R5d,N(R5b)C(O)OR5d, N(R5b)C(O)NR5bR5c, 和N(R5b)SO2NR5bR5c。
在某些实施方案中，R5为H, -C(O)OR5a, G1, 或C1-C6烷基，其未被取代或被选自G1、-C(O)OR5a、和-OR5a的取代基取代。
在某些实施方案中，R5为H, 氘, 或C1-C6烷基，其任选被选自-C(O)OR5a和OR5a的取代基取代。在一些此类实施方案中，R5a为C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R5为H 或C1-C6烷基，其任选被选自-C(O)OR5a和OR5a的取代基取代。在一些此类实施方案中，R5a为C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R6为H, C1-C6烷基, C2-C6烯基, C2-C6炔基, 卤素, C1-C6卤代烷基, -C(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)NR6bR6c, -S(O)2R6a, -S(O)2NR6bR6c, 或G2; 其中C1-C6烷基, C2-C6烯基, 和C2-C6炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自如下的取代基取代：G2, -C(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)NR6bR6c, -C(O)N(R6b)NR6bR6c, -S(O)R6d, -S(O)2R6a,-S(O)2NR6bR6c, -OR6a, -OC(O)R6d, –NR6bR6c, N(R6b)C(O)R6d, N(R6b)SO2R6d, N(R6b)C(O)OR6d, N(R6b)C(O)NR6bR6c, N(R6b)SO2NR6bR6c, 和N(R6b)C(NR6bR6c)=NR6bR6c。
在某些实施方案中，R6为H, C1-C6烷基, C2-C6烯基, -C(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)NR6bR6c, -S(O)2R6a, 或G2; 其中所述C1-C6烷基和所述C2-C6烯基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自如下的取代基取代：G2, -C(O)OR6a, –NR6bR6c, N(R6b)C(O)R6d, N(R6b)SO2R6d, N(R6b)C(O)OR6d, N(R6b)C(O)NR6bR6c, 和N(R6b)SO2NR6bR6c。
在某些实施方案中，R6为H, C1-C6烷基, -C(O)R6a, 或G2; 其中C1-C6烷基未被取代或被G2基团取代。
在某些实施方案中，R6为-C(O)R6a, G2, 或C1-C6烷基，其未被取代或被G2 基团取代。在一些此类实施方案中，R6a为G2。在一些此类实施方案中，R6a为G2 其中G2为任选取代的环烷基。在一些此类实施方案中，R6a为G2 其中G2为任选取代的环丙基。在一些此类实施方案中，R6a为G2 其中G2为任选取代的苯基。
在某些实施方案中，R6为G2 或C1-C6烷基，其未被取代或被G2基团取代。在一些此类实施方案中，R6为任选取代的芳基, 任选取代的杂芳基, 任选取代的杂环, 或C1-C6烷基，其未被取代或被任选取代的环烷基取代。在一些此类实施方案中，R6为任选取代的芳基或C1-C6烷基，其未被取代或被任选取代的环烷基取代。在一些此类实施方案中，R6为任选取代的苯基, 任选取代的吡啶基, 任选取代的哌啶基, 或C1-C6烷基，其未被取代或被任选取代的环丙基取代。在一些此类实施方案中，R6为任选取代的苯基或C1-C6烷基，其未被取代或被任选取代的环丙基取代。在一些此类实施方案中，所述任选的取代基独立地选自：卤素, -C(O)(C1-C6烷基), -C(O)O(C1-C6烷基), -O(C1-C3烷基), -O(C1-C3卤代烷基), C1-C3烷基,和C1-C3卤代烷基。在一些此类实施方案中，所述任选的取代基独立地选自：卤素, -O(C1-C3烷基), -O(C1-C3卤代烷基), C1-C3烷基, 和C1-C3卤代烷基。在一些此类实施方案中，所述任选的取代基为卤素。在一些此类实施方案中，所述卤素为F 或Cl。
在某些实施方案中，A1为C(R7) 或N; A2为C(R8) 或N; A3为C(R9) 或N; 和A4为C(R10) 或N; 其中A1, A2, A3, 和A4中的零、一或两个为N。
在某些实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在某些实施方案中，A1, A2, A3, 和A4之一为N。在一些此类实施方案中，A1为N; A2为C(R8); A3为C(R9); 和A4为C(R10)。
在某些实施方案中，A1, A2, A3, 和A4中的两个为N。在一些此类实施方案中，A1为N; A2为C(R8); A3为N; 和A4为C(R10)。
在某些实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或A1为N;A2为C(R8); A3为C(R9); 和A4为C(R10); 或A1为N; A2为C(R8); A3为N; 和A4为C(R10)。
在某些实施方案中，R7, R8, 和R9各自独立地为H, C1-C6烷基, C2-C6烯基, C2-C6炔基, 卤素, C1-C6卤代烷基, -CN, NO2, -ORy1, -OC(O)Ry2, -OC(O)NRy3Ry4, -SRy1, -S(O)2Ry1, -S(O)2NRy3Ry4, -C(O)Ry1, -C(O)ORy1, -C(O)NRy3Ry4, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(O)Ry2,-N(Ry3)S(O)2Ry2, -N(Ry3)C(O)O(Ry2), -N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, -N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4, G3, -(C1-C6亚烷基)-CN, -(C1-C6亚烷基)-ORy1, -(C1-C6亚烷基)-OC(O)Ry2, –(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1, -(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-C(O)Ry1, –(C1-C6亚烷基)-C(O)ORy1, -(C1-C6亚烷基)-C(O)NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2, -(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2, –(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2), –(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4, –(C1-C6亚烷基)-CN, 或-(C1-C6亚烷基)-G3。
在某些实施方案中，R7为H, 卤素, C1-C3烷基, 或任选取代的环丙基。在一些此类实施方案中，所述环丙基任选被 1, 2, 3, 4, 或5个R4g基团取代, 其中R4g为C1-C3烷基,卤素, 或C1-C3卤代烷基。
在某些实施方案中，R7为H 或卤素。在一些此类实施方案中，所述卤素为F 或Cl。在一些此类实施方案中，所述卤素为F。
在某些实施方案中，R7为H。
在某些实施方案中，R8为H, C1-C6烷基, 卤素, C1-C6卤代烷基, -CN, 任选取代的杂环, -C(O)NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2, -(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2, –(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2), –(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4, 或-(C1-C6亚烷基)-G3 其中G3为任选取代的杂环。
在某些实施方案中，R8为H。
在某些实施方案中，R9为H, C1-C6烷基, 卤素, C1-C6卤代烷基, -CN, -S(O)2Ry1,-S(O)2NRy3Ry4, -C(O)NRy3Ry4, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(O)Ry2, -N(Ry3)S(O)2Ry2, -N(Ry3)C(O)O(Ry2), -N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, -N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1, -(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-C(O)NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2, -(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2, –(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2),–(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, 或-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4。
在某些实施方案中，R9为H, 卤素, -S(O)2Ry1, -C(O)NRy3Ry4, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(O)Ry2, -N(Ry3)S(O)2Ry2, -N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, 或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1。
在某些实施方案中，R9为卤素, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(O)Ry2, -N(Ry3)S(O)2Ry2, 或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1。在一些此类实施方案中，Ry1为C1-C6烷基。在一些此类实施方案中，Ry3为H。在其中R9为-NRy3Ry4并且Ry3为H的某些实施方案中, Ry4的实例为-(C1-C6亚烷基)-G3。在其中R9为-N(Ry3)C(O)Ry2并且Ry3为H的某些实施方案中, Ry2的实例为C1-C6烷基和-(C1-C6亚烷基)-G3。在其中R9 为-N(Ry3)S(O)2Ry2并且Ry3为H的某些实施方案中, Ry2的实例为C1-C6烷基和任选取代的苯基。
在某些实施方案中，R10为H, C1-C3烷基, 卤素, C1-C3卤代烷基, 或–CN。
在某些实施方案中，R10为H, C1-C3烷基, 或卤素。
在某些实施方案中，R10为H。
上文已经讨论了取代基R1, R2, R6, Y1, Y2, A1, A2, A3, 和A4的各种实施方案。这些取代基实施方案可以合并形成式(I)化合物的各种实施方案。通过合并上文讨论的取代基实施方案形成的式(I)化合物的全部实施方案在申请人的发明的范围内，并且下文提供了式(I)化合物的一些示例性实施方案。
在某些实施方案中，
Y1为CR3; 和
Y2为CR4R5。
在一些其他实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10)。
在某些实施方案中，
Y1为CR3;
Y2为CR4R5; 和
R3为H, -C(O)R3a, -C(O)OR3a, -C(O)NR3bR3c, 或C1-C6烷基, 其中C1-C6烷基任选被选自如下的取代基取代：G1, -NR3bR3c, N(R3b)C(O)R3d, N(R3b)SO2R3d, N(R3b)C(O)OR3d, N(R3b)C(O)NR3bR3c, 和N(R3b)SO2NR3bR3c。
在一些其他实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10)。
在某些实施方案中，
Y1为CR3;
Y2为CR4R5;
R4为H 或氘; 和
R5为H, 氘, C1-C6烷基, C2-C6烯基, C2-C6炔基, C1-C6卤代烷基, -C(O)R5a, -C(O)OR5a, 或G1; 其中C1-C6烷基, C2-C6烯基, 和C2-C6炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自如下的取代基取代：G1, -C(O)R5a, -C(O)OR5a, -C(O)NR5bR5c, -C(O)N(R5b)NR5bR5c, -OR5a, -OC(O)R5d, -NR5bR5c, N(R5b)C(O)R5d, N(R5b)SO2R5d, N(R5b)C(O)OR5d, N(R5b)C(O)NR5bR5c, 和N(R5b)SO2NR5bR5c。
在一些其他实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10)。
在某些实施方案中，
Y1为CR3;
Y2为CR4R5; 和
R6为H, C1-C6烷基, C2-C6烯基, -C(O)R6a, -C(O)OR6a, -C(O)NR6bR6c, -S(O)2R6a,或G2; 其中所述C1-C6烷基和所述C2-C6烯基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自如下的取代基取代：G2, -C(O)OR6a, –NR6bR6c, N(R6b)C(O)R6d, N(R6b)SO2R6d, N(R6b)C(O)OR6d,N(R6b)C(O)NR6bR6c, 和N(R6b)SO2NR6bR6c。
在一些其他实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10)。
在某些实施方案中，
Y1为CR3;
Y2为CR4R5; 和
R9为H, C1-C6烷基, 卤素, C1-C6卤代烷基, -CN, -S(O)2Ry1, -S(O)2NRy3Ry4, -C(O)NRy3Ry4, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(O)Ry2, -N(Ry3)S(O)2Ry2, -N(Ry3)C(O)O(Ry2), -N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, -N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1, -(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-C(O)NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2, -(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2, –(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2), –(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, 或-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4。
在一些其他实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10)。
在某些实施方案中，
R1为C1-C3烷基;
R2为H;
Y1为CR3; 和
Y2为CR4R5。
在一些其他实施方案中，R1为甲基。
在某些实施方案中，
R1为C1-C3烷基;
R2为H;
Y1为CR3;
Y2为CR4R5;
R4为H; 和
R5为H, -C(O)OR5a, G1, 或C1-C6烷基，其未被取代或被选自G1、-C(O)OR5a、和-OR5a的取代基取代。
在一些其他实施方案中，R1为甲基。
在一些其他实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10)。
在某些实施方案中，
R1为C1-C3烷基;
R2为H;
Y1为CR3;
Y2为CR4R5; 和
R3为H。
在一些其他实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，R1为甲基。
在某些实施方案中，
R1为C1-C3烷基;
R2为H;
Y1为CR3;
Y2为CR4R5; 和
R6为H, C1-C6烷基, -C(O)R6a, 或G2; 其中C1-C6烷基未被取代或被G2基团取代。
在一些其他实施方案中，R1为甲基。
在一些其他实施方案中，R6a为G2。
在一些其他实施方案中，R6a为G2 其中G2为任选取代的环烷基。
在一些其他实施方案中，R6a为G2 其中G2为任选取代的环丙基。
在一些其他实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10)。
在某些实施方案中，
R1为C1-C3烷基;
R2为H;
Y1为CR3;
Y2为CR4R5; 和
R9为H, 卤素, -S(O)2Ry1, -C(O)NRy3Ry4, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(O)Ry2, -N(Ry3)S(O)2Ry2, -N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, 或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1。
在一些其他实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，R1为甲基。
在某些实施方案中，
R1为C1-C3烷基;
R2为H;
Y1为CR3;
Y2为CR4R5; 和
A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或
A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或
A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10)。
在又一些其他实施方案中，R1为甲基。
在某些实施方案中，
R1为甲基;
R2为H;
Y1为CR3;
Y2为CR4R5;
A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或
A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或
A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10);
R4为H 或氘;
R7为H, 卤素, C1-C3烷基, 或任选取代的环丙基;
R8为H, C1-C6烷基, 卤素, C1-C6卤代烷基, -CN, 任选取代的杂环, -C(O)NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2, -(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2, –(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2), –(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4, 或-(C1-C6亚烷基)-G3 其中G3为任选取代的杂环; 和
R10为H, C1-C3烷基, 或卤素。
在一些其他实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10)。
在某些实施方案中，
R1为甲基;
R2为H;
Y1为CR3;
Y2为CR4R5;
A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或
A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或
A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10);
R4为H 或氘;
R7为H, 卤素, C1-C3烷基, 或任选取代的环丙基;
R8为H, C1-C6烷基, 卤素, C1-C6卤代烷基, -CN, 任选取代的杂环, -C(O)NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2, -(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2, –(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2), –(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4, 或-(C1-C6亚烷基)-G3 其中G3为任选取代的杂环;
R10为H, C1-C3烷基, 或卤素; 和
R3为H 或–C(O)NR3bR3c。
在一些其他实施方案中，R3b 和R3c各自独立地为H 或C1-C6烷基。
在一些其他实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10)。
在某些实施方案中，
R1为甲基;
R2为H;
Y1为CR3;
Y2为CR4R5;
A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或
A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或
A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10);
R4为H 或氘;
R7为H, 卤素, C1-C3烷基, 或任选取代的环丙基;
R8为H, C1-C6烷基, 卤素, C1-C6卤代烷基, -CN, 任选取代的杂环, -C(O)NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2, -(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2, –(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2), –(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4, 或-(C1-C6亚烷基)-G3 其中G3为任选取代的杂环;
R10为H, C1-C3烷基, 或卤素; 和
R5为H, 氘, 或C1-C6烷基，其任选被选自-C(O)OR5a和OR5a的取代基取代。
在一些其他实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10)。
在又一些其他实施方案中，R5a为C1-C6烷基。
在某些实施方案中，
R1为甲基;
R2为H;
Y1为CR3;
Y2为CR4R5;
A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或
A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或
A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10);
R4为H 或氘;
R7为H, 卤素, C1-C3烷基, 或任选取代的环丙基;
R8为H, C1-C6烷基, 卤素, C1-C6卤代烷基, -CN, 任选取代的杂环, -C(O)NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2, -(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2, –(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2), –(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4, 或-(C1-C6亚烷基)-G3 其中G3为任选取代的杂环;
R10为H, C1-C3烷基, 或卤素; 和
R6为-C(O)R6a, G2, 或C1-C6烷基，其未被取代或被G2基团取代。
在一些其他实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，R6a为G2。
在一些其他实施方案中，R6a为G2, 和G2为任选取代的环烷基。
在一些其他实施方案中，R6a为G2, 和G2为任选取代的环丙基。
在某些实施方案中，
R1为甲基;
R2为H;
Y1为CR3;
Y2为CR4R5;
A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或
A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或
A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10);
R4为H 或氘;
R7为H, 卤素, C1-C3烷基, 或任选取代的环丙基;
R8为H, C1-C6烷基, 卤素, C1-C6卤代烷基, -CN, 任选取代的杂环, -C(O)NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2, -(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2, –(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2), –(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4, -(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4, 或-(C1-C6亚烷基)-G3 其中G3为任选取代的杂环;
R10为H, C1-C3烷基, 或卤素; 和
R9为卤素, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(O)Ry2, -N(Ry3)S(O)2Ry2, 或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1。
在一些其他实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10);
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，Ry3为H。
在一些其他实施方案中，Ry1为C1-C6烷基。
在一些其他实施方案中，Ry2为C1-C6烷基。
在某些实施方案中，
R1为甲基;
R2为H;
Y1为CR3;
Y2为CR4R5;
A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或
A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或
A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10);
R4为H;
R7为H或卤素;
R8为H; 和
R10为H。
在一些其他实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10)。
在某些实施方案中，
R1为甲基;
R2为H;
Y1为CR3;
Y2为CR4R5;
A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或
A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或
A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10); 和
R4为H;
R7为H 或卤素;
R8为H;
R10为H; 和
R9为卤素, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(O)Ry2, -N(Ry3)S(O)2Ry2, 或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1。
在一些其他实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，Ry1为C1-C6烷基和Ry3为H。
在一些其他实施方案中，Ry1和Ry2为C1-C6烷基, 和Ry3为H。
在某些实施方案中，
R1为甲基;
R2为H;
Y1为CR3;
Y2为CR4R5;
A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或
A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或
A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10);
R4为H;
R7为H 或卤素;
R8为H;
R10为H;
R9为卤素, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(O)Ry2, -N(Ry3)S(O)2Ry2, 或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1; 和
R6为-C(O)R6a, G2, 或C1-C6烷基，其未被取代或被G2基团取代。
在一些其他实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，Ry1为C1-C6烷基, 和Ry3为H。
在一些其他实施方案中，R6a为G2。
在一些其他实施方案中，R6a为G2 其中G2为任选取代的环烷基。
在一些其他实施方案中，R6a为G2 其中G2为任选取代的环丙基。
在某些实施方案中，
R1为甲基;
R2为H;
Y1为CR3;
Y2为CR4R5;
A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或
A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或
A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10);
R4为H;
R7为H 或卤素;
R8为H;
R10为H;
R9为卤素, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(O)Ry2, -N(Ry3)S(O)2Ry2, 或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1;
R6为-C(O)R6a, G2, 或C1-C6烷基，其未被取代或被G2基团取代; 和
R5为H 或C1-C6烷基，其任选被选自-C(O)OR5a和OR5a的取代基取代。
在一些其他实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，Ry1为C1-C6烷基, 和Ry3为H。
在一些其他实施方案中，R6a为G2。
在一些其他实施方案中，R6a为G2 其中G2为任选取代的环烷基。
在一些其他实施方案中，R6a为G2 其中G2为任选取代的环丙基。
在某些实施方案中，
R1为甲基;
R2为H;
Y1为CR3;
Y2为CR4R5;
A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或
A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或
A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10);
R4为H;
R7为H 或卤素;
R8为H;
R10为H;
R9为卤素, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(O)Ry2, -N(Ry3)S(O)2Ry2, 或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1;
R6为-C(O)R6a, G2, 或C1-C6烷基，其未被取代或被G2基团取代;
R5为H 或C1-C6烷基，其任选被选自-C(O)OR5a和OR5a的取代基取代; 和
R3为H。
在一些其他实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，Ry1为C1-C6烷基, 和Ry3为H。
在一些其他实施方案中，R6a为G2。
在一些其他实施方案中，R6a为G2 其中G2为任选取代的环丙基。
在某些实施方案中，
R1为甲基;
R2为H;
Y1为CR3;
Y2为CR4R5;
A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或
A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10); 或
A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10);
R4为H;
R7为H;
R8为H;
R10为H;
R9为卤素, -NRy3Ry4, -N(Ry3)C(O)Ry2, -N(Ry3)S(O)2Ry2, 或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1;
R6为-C(O)R6a, G2, 或C1-C6烷基，其未被取代或被G2基团取代;
R5为H 或C1-C6烷基，其任选被选自-C(O)OR5a和OR5a的取代基取代;
R3为H;
R5a为C1-C6烷基;
Ry1为C1-C6烷基; 和
Ry3为H。
在一些其他实施方案中，A1为C(R7), A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为C(R9), 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，A1为N, A2为C(R8), A3为N, 和A4为C(R10)。
在一些其他实施方案中，R6a为G2 其中G2为任选取代的环丙基。
在一些其他实施方案中，Ry2为C1-C6烷基。
式(I)化合物可以包含一个或多个不对称取代的原子。式(I)化合物还可以单个的立体异构体形式存在(包括对映异构体和非对映异构体)及其混合物。式(I)化合物的单个立体异构体可以从可商购的包含不对称或手性中心的起始材料在合成上制备，或者通过制备外消旋混合物然后使用本领域普通技术人员已知的方法拆分单个立体异构体制备。拆分的实例例如为(i) 将对映异构体混合物与手性辅助物连接，通过重结晶或色谱分离非对映异构体的所得混合物，然后释放光学纯产物；或者(ii) 在手性色谱柱上分离对映异构体或非对映异构体的混合物。
式(I)化合物还可以包括多种几何异构体及其混合物，其由将取代基放置在碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基周围导致。在碳-碳双键或碳-氮双键周围的取代基称为Z或E构型，并且环烷基或杂环周围的取代基称为顺或反式构型。
在本发明内，应当理解本文公开的化合物可以表现出互变异构现象，并且所有互变异构体都包括在本发明范围内。
因此，说明书内的通式图可仅表示一种可能的互变异构、几何或立体异构形式。应当理解本发明包括任何互变异构、几何或立体异构形式及其混合物，并且不应仅被限于通式图内使用的任一互变异构、几何或立体异构形式。
使用ChemDraw Ultra Version 12命名本发明化合物。
示例性的式(I)化合物包括但不限于：
11-甲基-8-(甲基磺酰基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
5-(环丙基甲基)-11-甲基-8-(甲基磺酰基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
5-(环丙基甲基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
5-(环丙烷羰基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
5-苯甲酰基-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
5-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
3-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-4-基)丙酸甲酯;
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
5-(环丙基甲基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙磺酰胺;
8-氯-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
8-氨基-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-4-甲酸乙酯;
8-氟-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
2-(2-氯-5-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺;
2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺;
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-2-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺;
2-(4-氯-2-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺;
2-(色满-6-基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺;
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酰胺;
8-氨基-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
8-氯-5-(4-氟苯基)-11-甲基-4-苯基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-4-苯基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)苯磺酰胺;
N-(4-(N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺;
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酰胺;
2-(4-氯-2-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺;
2-(2-氯-5-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺;
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-2-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺;
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-2-(2-甲基噻唑-5-基)乙酰胺;
2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺;
N1-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-N5-苯基戊二酰胺;
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺;
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺;
8-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)氨基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
8-((3-(1H-吡唑-1-基)丙基)氨基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
4-((5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)氨基)丁酸甲酯;
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-(((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
1-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-3-(3-苯氧基苯基)脲;
1-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-3-(3-甲氧基苯基)脲;
2-(色满-6-基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺;
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺;
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-3-(哌啶-1-基)丙酰胺;
2-(2-溴-5-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺;
2-(2,5-二氯苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺;
2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺;
2-(2,5-二氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺;
2-(2,5-二甲基苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺;
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-2-苯基乙酰胺;
2-(5-氯-2-苯氧基苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺;
N-(5-氟-2-甲氧基苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-甲酰胺;
N-(5-氟-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-甲酰胺;
N-(2-溴-5-氟苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-甲酰胺;
5-(4-氟苯基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-甲酰胺;
N-(2-氯-5-氟苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-甲酰胺;
N-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-甲酰胺;
N-((1-苄基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-甲酰胺;
N-苄基-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-甲酰胺;
N-(2,5-二氟苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-甲酰胺;
2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺;
2-(5-氟-2-硝基苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺;
8-氨基-5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
N-(5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙磺酰胺;
8-氨基-5-(4-氯苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
N-(5-(4-氯苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙磺酰胺;
N-(5-(4-氯苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)甲磺酰胺; 和
N-(5-(4-氯苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺。
在某些实施方案中，式(I)化合物选自：
5-(环丙基甲基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
5-(环丙烷羰基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
5-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
3-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-4-基)丙酸甲酯;
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙磺酰胺;
8-氟-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
2-(2-氯-5-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺;
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酰胺;
8-氨基-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)苯磺酰胺;
N-(4-(N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺;
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-3-(哌啶-1-基)丙酰胺;
N-(5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙磺酰胺;
N-(5-(4-氯苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙磺酰胺;
N-(5-(4-氯苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺;
5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-8-氨基-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
N-(5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙磺酰胺;
N-(5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-2-(2-甲基噻唑-5-基)乙酰胺;
N-(5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-2-(2-氯-5-氟苯基)乙酰胺;
N-(5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺;
6-环丙基-5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-5-(吡啶-2-基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮;
4-(11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-1-氧代-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-5(2H,4H,11H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯;
11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-1-氧代-4,11-二氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-5(2H)-甲酸甲酯; 和
N-(11-甲基-1-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙磺酰胺。
能以药学上可接受的盐的形式使用式I化合物。短语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适合用于与人和低等动物组织接触而无不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的收益/风险比相当的那些盐。
药学上可接受的盐已经描述在S. M. Berge等人 J. Pharmaceutical Sciences,1977, 66: 1-19。
式(I)化合物可以包含碱性或酸性官能团，或二者，并且需要时，能通过使用适当的酸或碱转化为药学上可接受的盐。在本发明化合物的最终的分离和纯化期间原位制备盐。
酸加成盐的实例包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐(digluconate)、甘油磷酸、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、软脂酸盐(palmitoate)、果胶酯酸盐（pectinate）、过硫酸盐、 3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。而且，能够用试剂季铵化碱性含氮基团，所述试剂例如低级烷基卤化物，其例如但不限于甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，如二甲基硫酸盐、二乙基硫酸盐、二丁基硫酸盐和二戊基硫酸盐；长链卤化物，例如但不限于癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基溴化物等。由此获得水溶性或油溶性或可分散产物。可以用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，和有机酸如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。
可以在最终分离和纯化本发明化合物期间使含羧酸部分与适当碱或氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应原位制备碱加成盐，所述碱例如但不限于药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，以及无毒季氨和胺阳离子，其包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的有机胺的其他实例包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪等。
如本文所用的术语“药学上可接受的前药”或“前药”表示在合理医学判断范围内适合用于与人和低等动物组织接触而无不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的收益/风险比相当的，并且对其目标用途有效的本发明化合物的那些前药。
本发明包括由合成方法形成的或前药的体内生物转化形成的式(I)化合物。
本文所述的化合物可以非溶剂化以及溶剂化形式存在，包括水合形式，例如半水合物。通常，具有药学上可接受的溶剂如水和乙醇等的溶剂化形式与本发明目的的非溶剂化形式相当。
一般合成
本文所述的化合物，包括通式(I)化合物和具体实例可以例如通过方案1-5描述的反应路线制备。除非另外声明，下列方案所用的变量A1、A2、A3、A4、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R3b、R3c、R6a、R6b、和R6c具有概述和详述部分所列的含义。
在方案和具体实施例的描述中使用的缩写具有以下含义：DMF二甲基甲酰胺，DMSO二甲亚砜，TFA三氟乙酸，和HPLC高效液相色谱。
方案1
如方案1所示例，可以通过在酸性条件下采用醛或酮(2)处理通式(1)化合物制备其中Y2为CR4R5的通式(I)化合物。一般而言，该环化反应可以在酸，例如乙酸或盐酸存在下，在不存在或存在溶剂例如但不限于甲醇或乙醇的情况下，在约50℃至约150℃的温度下进行。或者，该环化反应可以在试剂例如四氯化钛存在下在溶剂例如但不限于四氢呋喃或二氯甲烷中在约0℃至约50℃的温度下进行。
方案2
如方案2中所示，可以通过一般合成方法制备其中R2为H的式(1)化合物。在碱例如铯、钠、或钾的碳酸盐的存在下和在溶剂例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、或二甲亚砜中其中X为Br、Cl、I或三氟甲磺酸根的式(4)化合物与C1-C3烷基卤化物的反应提供其中R1为C1-C3烷基的式(5)的中间体。在温度例如约25℃至约60℃下进行该反应。
例如可以通过采用试剂例如但不限于丁基锂然后2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷在溶剂例如四氢呋喃中在温度例如约-78℃下处理其中X为Br、Cl、I或三氟甲磺酸根的式(5)化合物合成式(6)的频哪醇酯。可以通过其中X为Br、Cl、I或三氟甲磺酸根的通式(5)的化合物与试剂例如但不限于联硼酸频那醇酯或4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷在钯催化剂和碱的存在下并任选在配体的存在下和在合适溶剂中在升高的温度（约80℃至约150℃）下的反应制备(6)。可以通过微波辐射促进该反应。钯催化剂的实例包括但不限于四(三苯基膦)钯(0)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、和乙酸钯(II)。可以使用的合适的碱的实例包括但不限于钠、钾、和铯的碳酸盐或磷酸盐和氟化铯。合适的配体的实例包括但不限于1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷, 2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯 (X-phos)、和1,1'-双(二苯基磷烷基)二茂铁。合适的溶剂的非限制性实例包括甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧杂环己烷、四氢呋喃、和水、或其混合物。可以通过式(6)的硼酸或其衍生物（例如频哪醇酯）与其中X为Cl, Br, I或三氟甲磺酸根的式(7)化合物在Suzuki偶联条件的反应实现式(8)化合物的制备 (N. Miyama and A. Suzuki, Chem.Rev. 1995, 95:2457-2483, J. Organomet. Chem. 1999, 576:147-148)。例如，可以在钯催化剂和碱的存在下任选在配体存在下和在合适溶剂中在升高的温度（约80℃至约150℃）下进行偶联反应。可以通过微波辐射促进该反应。钯催化剂的实例包括但不限于四(三苯基膦)钯(0)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、和乙酸钯(II)。可以使用的合适的碱的实例包括但不限于钠、钾、和铯的碳酸盐或磷酸盐和氟化铯。合适的配体的实例包括但不限于1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯 (X-phos)、和1,1'- 双(二苯基磷烷基)二茂铁。合适的溶剂的非限定性实例包括甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧杂环己烷、四氢呋喃、甲苯、和水、或其混合物。也可以在如上所述的Suzuki偶联条件下从硼酸或其衍生物（例如频哪醇酯）(9)与其中X为Cl、Br、或I的卤化物(5)的反应制备通式(8)的化合物。可以通过采用酸例如盐酸、乙酸、或对甲苯磺酸在溶剂例如水、二氧杂环己烷、或二甲基甲酰胺中在温度例如约25℃至约120℃下处理化合物(8)合成通式(10)的化合物。或者，可以从化合物(8)与三甲基甲硅烷基碘化物在溶剂例如二氯甲烷或氯仿中并在温度例如约25℃至约75℃的温度下的反应获得通式(10)的化合物。
方案3
可以根据方案3制备式(8)化合物。可以使用方案2中所述的反应条件从式(5)卤化物或硼酸或其衍生物（例如频哪醇酯）(6)制备式(13)的胺。在还原剂和酸（例如乙酸）存在下采用合适的醛或酮的式(13)的胺的还原胺化提供式(8)化合物，其中R6为C1-C6 烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基，其各自任选被取代，或R6为C1-C6卤代烷基。可以使用的还原剂的实例包括但不限于三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、和氰基硼氢化钠。该反应通常在溶剂例如二氯甲烷、甲醇或乙醇中在约0℃至约100℃的温度下进行。
方案4
如上文方案2中所述，可以通过式(13)化合物的酸解制备式(14)的化合物。可以通过使用方案1中所述的条件采用醛或酮(2)处理式(14)的化合物制备式(15)的化合物。可以使用如方案3中所述的反应条件通过式(15)化合物与合适醛或酮的还原氨化反应制备其中R6为任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基，或R6为C1-C6卤代烷基的式(16)化合物。可以通过式(15)化合物与氯甲酸酯、酰氯、磺酰氯或异氰酸酯在碱例如但不限于二异丙基乙胺、三乙胺、或碳酸铯存在下，在溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,2-二氯乙烷、或二氯甲烷中，在环境温度至约100℃的温度下持续约2至约72小时的反应制备其中R6为C(O)OR6a、C(O)R6a、S(O)2R6a、和C(O)NR6bR6c的式(16)的化合物。
方案5
可以根据方案5中概述的合成制备式(7)和式(9)的化合物。其中X为I, Br, 或Cl的胺(17)和合适醛或酮的还原氨化提供其中R6为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C1-C6卤代烷基的化合物(7)。可以在如方案2中所述的Suzuki偶联条件下从式(7)化合物制备式(9)化合物。类似地，其中X101为I、Cl、或Br的化合物(20)可以转化成(9)。
可以使用Buchwald反应条件制备化合物(19)。例如，可以采用合适的胺在催化剂、配体、碱存在下，和在溶剂中处理卤化物(18)以提供化合物(19)。可以使用的催化剂的实例包括但不限于四(三苯基膦)钯(0)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、和乙酸钯(II)。可以使用的合适的碱的实例包括但不限于钠、钾、和铯的碳酸盐或磷酸盐和氟化铯。合适的配体的实例包括但不限于1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷, 2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯 (X-phos)、和1,1'- 双(二苯基磷烷基)二茂铁。合适的溶剂的非限定性实例包括甲苯、叔丁醇、甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧杂环己烷、四氢呋喃、和水、或其混合物。式(19)化合物通过与试剂例如但不限于N-溴代琥珀酰亚胺, N-氯代琥珀酰亚胺, 或N-碘代琥珀酰亚胺在溶剂例如但不限于乙酸中在温度约0℃至约50℃下的卤化反应提供式(20)化合物。
可以理解为在合成实施例部分中示例的合成方案和具体实施例是示例性的并且并非理解为如其在所附权利要求书中限定地限制本发明的范围。合成方法和具体实施例的全部替代方案、变体和等同物都包括在权利要求书的范围内。
各单独步骤的优化反应条件和反应时间可以根据使用的特定反应物和使用的反应物中存在的取代基而变化。除非另外说明，否则本领域普通技术人员可以容易地选择溶剂、温度和其他反应条件。在合成实施例部分中提供具体程序。可以常规方式例如通过从残余物除去溶剂后处理反应并根据本领域中通常已知的方法例如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研磨和层析法进一步纯化。除非另外说明，起始原料和试剂可以商购或可以通过本领域技术人员从商购的材料使用化学文献中所述的方法制备。
路径实验，包括反应条件、试剂的适当操作和合成路径的顺序、任何化学官能团的保护，其可以不与反应条件相适应，和在该方法的反应顺序的适当点进行脱保护，均包括在本发明的范围内。适当保护基和使用这样的适当保护基进行保护和脱保护不同取代基的方法是本领域技术人员熟知的；其实例发现在T. Greene and P. Wuts, Protecting Groupsin Organic Synthesis (第三版), John Wiley & Sons, NY (1999)，其以其整体并入本文作为参考。本发明化合物的合成可以由类似于上文和具体实施例中描述的合成方案中描述的那些的方法实现。
起始材料如果不可商购可以由选自下列的步骤制备：标准有机化学技术、类似于合成已知结构类似化合物的技术、或类似于上述方案或合成实施例部分描述的步骤的技术。
当需要化合物的光学活性形式时，其可以由进行本文所述步骤之一使用光学活性起始材料（例如通过适当反应步骤的不对称诱导制备）获得，或者通过使用标准步骤（例如色谱分离、重结晶或酶拆分）拆分化合物或中间体的立体异构体混合物获得。
类似地，当需要化合物的纯几何异构体时，其可以由使用纯几何异构体作为起始材料进行上述步骤之一制备，或者使用标准步骤例如色谱分离拆分化合物或中间体的几何异构体混合物获得。
药物组合物
本文还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。短语“药物组合物”是指适于以医学或兽医用途给予的组合物。
含式(I)化合物，单独地或与第二活性药剂组合的药物组合物可以口服、直肠、肠胃外、脑池内、***内、腹膜内、局部(以粉末剂、软膏剂或滴剂形式)、颊或作为口服或鼻内喷雾给予个体。如本文所用的术语“肠胃外”是指给药途径，其包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和灌注。
如本文所用的术语“药物可接受的载体”是指无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或任意类型的制剂辅料。能够充当药物可接受的载体的材料的一些实例是糖，例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如但不限于，可可脂和栓剂蜡；油，例如但不限于，花生油、棉花籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如但不限于，油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如但不限于，氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等张盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其他无毒兼容润滑剂，例如但不限于，十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，并且根据配制者的判断，着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也能够存在于组合物中。
用于肠胃外注射的药物组合物包括药学上可接受的无菌水或非水溶液、分散剂、悬浮液或乳液，以及仅在使用之前重构为无菌可注射溶液或分散剂的无菌粉末。适当水和非水载体、稀释剂、溶剂或介质的实例包括水、乙醇、多元醇(例如，丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(例如，橄榄油)、可注射有机酯(例如，油酸乙酯)及其适当混合物。例如，能够通过使用涂层材料如卵磷脂来保持适当流动性，在分散剂的情况下通过保持所需粒径来保持适当流动性，和通过使用表面活性剂来保持适当流动性。
这些组合物还可以包含佐剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。能够通过加入多种抗菌剂和抗真菌剂确保防止微生物作用，所述抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚山梨酸等。还可以期望包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。能够通过加入延长吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶带来可注射的药物形式的延长吸收。
在某些情况下，为了延长药物作用，期望减缓来自皮下或肌内注射的药物的吸收。这能够通过使用具有弱水溶性的晶体或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率依赖于其溶解速率，而溶解速率可依赖于晶体大小和晶形。或者，通过将药物溶解或分散在油介质中来实现肠胃外给予的药物形式的延长吸收。
通过在可生物降解聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成微胶囊晶格来制备可注射储库形式。根据药物与聚合物的比例以及所用特定聚合物的性质，能够控制药物释放速率。其他可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。还通过将药物包埋在与身体组织相适应的脂质体或微乳剂中来制备储库型可注射制剂。
例如，能够通过细菌截留过滤器过滤，或者通过加入仅在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的杀菌剂来对可注射制剂杀菌。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在某些实施方案中，固体剂型可以包含1%-95% (w/w)的式I化合物。在某些实施方案中，式I化合物可以5-70% (w/w)存在于固体剂型中。在这样的固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a) 填充剂或补充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b) 粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和金合欢；c) 润湿剂，例如丙三醇；d) 崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e) 溶液阻滞剂，例如石蜡；f) 吸收加速剂，例如季铵化合物；g) 湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h) 吸收剂，例如高岭土和膨润土以及i) 润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。对于胶囊剂、片剂和丸剂，剂型也可以包括缓冲剂。
药物组合物可以为单位剂型。在这样的形式中，该制剂被再分为含适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以为包装的制剂，该包装含离散量的制剂，例如小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊剂和粉末剂。而且，单位剂型可以为其自身的胶囊剂、片剂、扁囊剂、或锭剂，或者其可以为适当数量的任意包装形式的这些。根据活性组分的特定应用和效力，单位剂量制剂中活性组分的量可以改变或从0.1 mg调节至1000 mg、从1 mg调节至100 mg，或者从1%调节至95% (w/w)的单位剂量。如希望，组合物还可包含其他相适应的治疗剂。
要给予个体的剂量可以由所用特定化合物的效力和个体的状态以及要治疗的个体的体重或表面积确定。剂量大小还将由伴随特定个体中特定化合物的给药的任意不利副作用的存在、性质和程度确定。在确定治疗或预防要治疗的病症中给予的化合物的有效量时，医生可以评价因素，例如化合物的循环血浆水平、化合物毒性和/或疾病进展等。一般地，对于典型个体，化合物的剂量当量为约1 µg/kg至100 mg/kg。
对于给药，式I化合物可以由以下因素确定的速率给予，所述因素包括但不限于化合物的LD50，化合物的药代动力学特性，禁忌药物和不同浓度化合物的副作用，与个体的重量和总体健康相适应。可以通过单一或分剂量实现给药。
本发明的药物方法所用的化合物可以起始剂量为约0.001 mg/kg至约100 mg/kg每日给予。在某些实施方案中，每日剂量范围为约0.1 mg/kg至约10 mg/kg。然而，剂量可以根据个体的需求，治疗的疾病状态的严重程度，和所用化合物改变。确定用于特定状态的合适剂量是在从业者的技术范围内。治疗可以小于化合物的最佳剂量的较小剂量开始。然后，剂量以小量增加直到实现该环境下的最佳效果。为了方便，若需要，总每日剂量可以分开并在该日内以若干部分给予。
还可以使用类似类型的固体组合物作为在软质和硬质填充明胶胶囊中的填充剂，其使用载体例如乳糖(lactoseor milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等。
能够用包衣和壳例如肠衣和其他药物制剂领域熟知的其他包衣制备片剂、糖衣剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可以任选包含不透明剂并且还可以为组合物，使得它们任选以延时方式仅在肠道的某些部分中或优选在肠道的某些部分中释放活性成分。能够使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
活性化合物还能够为微胶囊形式，若需要，能够为具有一种或多种上述载体的微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物，液体剂型可以包括通常用于本领域的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别地，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、丙三醇、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。
除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包括佐剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
除了活性化合物，悬浮液可以包括悬浮剂，例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂、黄芪胶及其混合物。
用于直肠或***给药的组合物优选为栓剂，其能够通过将本发明的化合物与适当无刺激载体或诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡的载体混合制备，其在室温下为固体但在体温下为液体，并且因此在直肠或***腔中融化并且释放活性化合物。
还能够以脂质体形式给予式I化合物。脂质体通常衍生自磷脂或其他脂质物质。通过分散在水介质中的单-或多-层含水液体晶体形成脂质体。能使用能够形成脂质体的任意无毒生理可接受的和可代谢脂质。除了式(I)化合物，脂质体形式的本发明组合物能够包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。脂质的实例包括但不限于单独或一起使用的天然和合成磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
形成脂质体的方法例如描述在Prescott, Ed., Methods in Cell Biology,Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (l976), p. 33 et seq。
用于局部给予本文所述化合物的剂型包括粉末剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。可以在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体和任意可以被需要的必要防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。还关注在本发明范围内的眼用制剂、眼部软膏剂、粉末剂和溶液剂。
使用方法
式I化合物或其药学上可接受的盐和含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以给予患有溴结构域-介导的病症或疾病状态的个体。术语“给予”是指使化合物与个体接触的方法。因此，式I化合物可以通过注射给予，即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内、肠胃外、或腹膜内。而且，本文所述化合物可以通过吸入例如鼻内给予。另外，式I化合物可以经皮，局部，通过灌注，经皮，局部和通过灌注给予。在某些实施方案中，式I化合物可以口服递送。化合物也可以直肠、颊、***内、眼部、 andially或通过吹入递送。溴结构域-介导的病症和疾病状态可以根据病症或疾病状态的性质使用式I化合物预防性、急性和慢性处理。典型地，每一这些方法中的宿主或个体为人，虽然其他哺乳动物也可以从给予式I化合物受益。
“溴结构域-介导的病症或疾病状态”的特征为开始参与一种或多种溴结构域 (例如，BRD4)，表现出病症或疾病状态的一种或多种症状或疾病标志物，严重性或进展。因此，式I化合物可以用于治疗癌症，其包括但不限于：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病（单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性）、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、***、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性（粒细胞性）白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、不良增生性变化（dysproliferative changes）（发育不良和化生）、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、***受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性***癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、***内皮肉瘤（lymphagioendotheliosarcoma）、***肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤（霍奇金和非霍奇金）、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、***、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生障碍、T-细胞或B-细胞源淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、***状腺癌、***状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、***癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、***瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤（癌和肉瘤）、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和肾母细胞瘤。
进一步地，式I化合物可以用于治疗炎症疾病、炎性疾病状态和自身免疫疾病，其包括但不限于：艾迪生病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞性动脉炎、肾小球性肾炎、肝炎、下垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、局限性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、***性红斑狼疮、高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、脉管炎和韦格纳肉芽肿。
式I化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗AIDS。
式I化合物可以共同给予个体。术语“共同给予”是指给予两种或更多种不同药剂或治疗（例如，辐射治疗），其通过在相同药物组合物或单独的药物组合物中组合给予个体。因此，共同给予涉及同时给予包含两种或更多种药剂的单一药物组合物，或者在相同或不同时间给予相同个体两种或更多种不同组合物。
本发明化合物可以与治疗有效量的一种或多种制剂一起给予来治疗癌症，其中所述制剂的实例包括例如放射、烷基化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝***剂、抗增殖剂、抗病毒药、极光激酶抑制剂、凋亡启动子（例如Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1）抑制剂、死亡受体途径活化剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE（Bi-Specific T cell Engager）抗体、抗体药物缀合物、生物反应改进剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环加氧酶-2抑制剂、DVDs (双重可变结构域抗体)、白血病病毒癌基因同源物（ErbB2）受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、激素治疗药、免疫药、凋亡蛋白（IAPs）抑制剂、插层抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、Jak2抑制剂、雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶、微小核糖核酸、丝裂原激活的细胞外信号调节激酶抑制剂、多价结合蛋白、非甾体类抗炎药(NSAIDs)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂化疗药物、polo-样激酶(Plk)抑制剂、磷酸肌醇-3激酶(溴结构域)抑制剂、蛋白体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类维生素A/deltoids植物生物碱、小抑制核糖核酸（siRNAs）、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂等，和一种或多种这些制剂的组合。
BiTE抗体是通过同时结合两个细胞而引导T-细胞攻击癌细胞的双特异性抗体。T-细胞随后攻击靶癌细胞。BiTE抗体的实例包括阿德木单抗（adecatumumab，MicrometMT201）、blinatumomab（Micromet MT103）等。不受制于理论，但T-细胞引发靶癌细胞凋亡的机制之一是通过细胞毒性颗粒组分（包括穿孔素和粒酶B）的胞吐作用。在这方面，Bcl-2已表明通过穿孔素和粒酶B减弱凋亡的诱发。这些数据表明在靶向癌细胞时，Bcl-2的抑制可增强T-细胞引发的细胞毒性效应（V.R. Sutton, D.L. Vaux和J.A. Trapani, J. ofImmunology 1997, 158 (12), 5783）。
SiRNAs是具有内源性RNA碱基或化学改性核苷酸的分子。该改性不消除细胞活性，而是产生提高的稳定性和/或提高的细胞效力。化学改性的实例包括硫代磷酸酯基团、2'-脱氧核苷酸、含2'-OCH3的核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、它们的组合等。siRNA可具有不同长度（例如10-200 bps）和结构（例如发夹结构、单/双链、鼓胀、缺口/间隙、失配）并在细胞中加工以提供活性基因沉默。双链siRNA（dsRNA）可以在各链（钝端）或不对称端（突出端）上具有相同数量的核苷酸。1-2个核苷酸的突出端可存在于有义和/或反义链上，以及存在于给定链的5'-和/或3'-端上。
多价结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的结合蛋白。多价结合蛋白被工程设计成具有三个或更多个抗原结合位点并通常不是天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”是指能结合两个或更多个相关或不相关靶的结合蛋白。双重可变结构域（DVD）结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的四价或多价结合蛋白。这样的DVDs可以是单特异性的（即能结合一个抗原）或多特异性的（即能结合两个或更多个抗原）。包含两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称作DVD Ig's。DVD Ig的每一半包含重链DVD多肽、轻链DVD多肽和两个抗原结合位点。各结合位点包含重链可变结构域和轻链可变结构域，每个抗原结合位点在抗原结合中涉及总共6个CDRs。多特异性DVDs包括结合DLL4和VEGF或C-met和EFGR或ErbB3和EGFR的DVD结合蛋白。
烷基化剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕齐醌（apaziquone）、苯达莫司汀、brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CLORETAZINE®（laromustine，VNP 40101M）、环磷酰胺、达卡巴嗪（decarbazine）、雌氮芥、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀（CCNU）、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替哌、TREANDA®（苯达莫司汀）、苏消安、rofosfamide等。
血管生成抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶（Tie-2）抑制剂、表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、胰岛素生长因子-2受体（IGFR-2）抑制剂、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）抑制剂、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）抑制剂、血小板源生长因子受体（PDGFR）抑制剂、血小板反应蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶（VEGFR）抑制剂等。
抗代谢物包括ALIMTA®（培美曲塞二钠, LY231514, MTA）、5-阿扎胞苷、XELODA®（卡培他滨）、卡莫氟、LEUSTAT®（克拉屈滨）、氯法拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、胞嘧啶***糖苷、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR（5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺）、依诺他滨、ethnylcytidine、氟达拉滨、单独或与甲酰四氢叶酸组合的5-氟尿嘧啶、GEMZAR®（吉西他滨）、羟基脲、ALKERAN®（美法仑）、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核糖苷、甲氨蝶呤、霉酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、ocfosfate、吡利曲索（pelitrexol）、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、3-氨基吡啶-2-甲醛-硫代半卡巴腙（triapine）、曲美沙特、S-1、噻唑呋林、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。
抗病毒药包括利托那韦、羟基氯喹等。
极光激酶抑制剂包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、极光A-特异性激酶抑制剂、极光B-特异性激酶抑制剂和pan-极光激酶抑制剂等。
Bcl-2蛋白抑制剂包括AT-101（(-)棉酚）、GENASENSE®（G3139或oblimersen（Bcl-2-靶向反义寡核苷酸））、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)（ABT-737）、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺（ABT-263）、GX-070（obatoclax）、ABT-199等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括DASATINIB®（BMS-354825）、GLEEVEC®（伊马替尼）等。
CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、夫拉平度（flavopyridol）、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、seliciclib（CYC-202、R-roscovitine）、ZK-304709等。
COX-2抑制剂包括ABT-963、ARCOXIA®（依托考昔）、BEXTRA®（伐地考昔）、BMS347070、CELEBREX®（塞来昔布）、COX-189（罗美昔布）、CT-3、DERAMAXX®（地拉考昔（deracoxib））、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663（依托考昔）、NS-398、帕瑞昔布、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX®（罗非昔布）等。
EGFR抑制剂包括EGFR抗体、ABX-EGF、抗-EGFR免疫脂质体、EGF-疫苗、EMD-7200、ERBITUX®（西妥昔单抗）、HR3、IgA抗体、IRESSA®（吉非替尼）、TARCEVA®（埃罗替尼或OSI-774）、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB®（拉帕替尼）等。
ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033（卡奈替尼）、HERCEPTIN®（曲妥珠单抗）、TYKERB®（拉帕替尼）、OMNITARG®（2C4，帕妥珠单抗）、TAK-165、GW-572016（ionafarnib）、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2（HER2疫苗）、APC-8024（HER-2疫苗）、抗-HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三官能双特异性抗体、mAB AR-209、mAB 2B-1等。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括缩酚酸肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、伏立诺他（SAHA）、TSA、丙戊酸等。
HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB®（对HSP-90的人重组抗体）、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090 VER49009等。
凋亡蛋白抑制剂包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242等。
抗体药物缀合物包括抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am SGN-35、SGN-75等。
死亡受体途径活化剂包括TRAIL、靶向TRAIL或死亡受体（例如DR4和DR5）的抗体或其它试剂，如Apomab、可那木单抗（conatumumab）、ETR2-ST01、GDC0145（来沙木单抗）、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762和曲妥珠单抗。
驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂，如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制剂，如GSK923295A等。
JAK-2抑制剂包括CEP-701（lesaurtinib）、XL019和INCB018424等。
MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162 PD-325901、PD-98059等。
mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、坦罗莫司（temsirolimus）、ATP-竞争性TORC1/TORC2抑制剂，包括PI-103、PP242、PP30、Torin 1等。
非甾体类抗炎药包括AMIGESIC®（双水杨酸酯）、DOLOBID®（二氟尼柳）、MOTRIN®（布洛芬）、ORUDIS®（酮洛芬）、RELAFEN®（萘丁美酮）、FELDENE®（吡罗昔康）、布洛芬乳膏、ALEVE®（萘普生）和NAPROSYN®（萘普生）、VOLTAREN®（双氯芬酸）、INDOCIN®（消炎痛）、CLINORIL®（舒林酸）、TOLECTIN®（托美丁）、LODINE®（依托度酸）、TORADOL®（酮咯酸）、DAYPRO®（奥沙普秦）等。
PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。
铂化疗药物包括顺铂、ELOXATIN®（奥沙利铂）、依铂、洛铂、奈达铂、PARAPLATIN®（卡铂）、沙铂、吡铂等。
Polo-样激酶抑制剂包括BI-2536等。
磷酸肌醇-3激酶（PI3K）抑制剂包括渥曼青霉素、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765等。
血小板反应蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。
VEGFR抑制剂包括AVASTIN®（贝伐单抗）、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYME™（抑制血管生成的核酶（Ribozyme Pharmaceuticals（Boulder, CO.）和Chiron（Emeryville, CA））、阿西替尼（AG-13736）、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN（pegaptamib）、NEXAVAR®（索拉非尼、BAY43-9006）、帕唑帕尼（GW-786034）、瓦他拉尼（PTK-787、ZK-222584）、SUTENT®（舒尼替尼，SU-11248）、VEGF trap、ZACTIMA™（凡德他尼，ZD-6474）、GA101、奥法木单抗（ofatumumab）、ABT-806（mAb-806）、ErbB3特异性抗体、BSG2特异性抗体、DLL4特异性抗体和C-met特异性抗体等。
抗生素包括插层抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、蒽环霉素（annamycin）、阿霉素、BLENOXANE®（博来霉素）、柔红霉素、CAELYX®或MYOCET®（脂质体阿霉素）、依沙芦星、表柔比星、glarbuicin、ZAVEDOS®（伊达比星）、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素、stimalamer、链脲菌素、VALSTAR®（戊柔比星）、净司他丁等。
拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、becatecarin、贝洛替康、BN-80915、CAMPTOSAR®（伊立替康盐酸盐）、喜树碱、CARDIOXANE®（右旋丙亚胺）、二氟替康、edotecarin、ELLENCE®或PHARMORUBICIN®（表柔比星）、依托泊苷、依喜替康、10-羟基喜树碱、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、鲁比替康（orathecin）、吡柔比星（pirarbucin）、匹杉琼、鲁比替康、索布佐生、SN-38、tafluposide、拓扑替康等。
抗体包括AVASTIN®（贝伐单抗）、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、地诺单抗、ERBITUX®（西妥昔单抗）、HUMAX-CD4®（扎木单抗（zanolimumab））、IGF1R-特异性抗体、林妥珠单抗、PANOREX®（依决洛单抗）、RENCAREX®（WX G250）、RITUXAN®（利妥昔单抗）、替兹木单抗（ticilimumab）、曲妥珠单抗、I型和II型CD20抗体等。
激素治疗药包括ARIMIDEX®（阿那曲唑）、AROMASIN®（依西美坦）、阿佐昔芬、CASODEX®（比卡鲁胺）、CETROTIDE®（西曲瑞克）、地加瑞克、地洛瑞林、DESOPAN®（曲洛司坦）、***、DROGENIL®（氟他米特）、EVISTA®（雷洛昔芬）、AFEMA™（法倔唑）、FARESTON®（托瑞米芬）、FASLODEX®（氟维司群）、FEMARA®（来曲唑）、福美斯坦、糖皮质激素、HECTOROL®（度骨化醇）、RENAGEL®（碳酸司维拉姆）、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、MEGACE®（甲地孕酮）、MIFEPREX®（米非司酮）、NILANDRON™（尼鲁米特）、NOLVADEX®（柠檬酸三苯氧胺）、PLENAXIS™（阿巴瑞克）、强的松、PROPECIA®（非那雄胺）、rilostane、SUPREFACT®（布舍瑞林）、TRELSTAR®（促黄体素释放激素（LHRH））、VANTAS®（组氨瑞林植入物）、VETORYL®（曲洛司坦或modrastane）、ZOLADEX®（fosrelin、戈舍瑞林）等。
Deltoids和类维生素A包括西奥骨化醇（EB1089、CB1093）、来沙骨化醇（KH1060）、fenretinide、PANRETIN®（阿利维A酸）、ATRAGEN®（脂质体维甲酸）、TARGRETIN®（贝沙罗汀）、LGD-1550等。
PARP抑制剂包括ABT-888（veliparib）、奥拉帕尼（olaparib）、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等。
植物生物碱包括，但不限于，长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。
蛋白酶体抑制剂包括VELCADE®（硼替佐米）、MG132、NPI-0052、PR-171等。
免疫药的实例包括干扰素和其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、ACTIMMUNE®（干扰素γ-1b）或干扰素γ-n1、它们的组合等。其它试剂包括ALFAFERONE®（IFN-α）、BAM-002（氧化谷胱甘肽）、BEROMUN®（他索纳明）、BEXXAR®（托西莫单抗）、CAMPATH®（阿仑单抗）、CTLA4（细胞毒性淋巴细胞抗原4）、达卡巴嗪、地尼白介素、依帕珠单抗、GRANOCYTE®（来格司亭）、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、MDX-010（抗-CTLA-4）、黑色素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARG™（吉妥单抗奥佐米星）、NEUPOGEN®（非格司亭）、OncoVAC-CL、OVAREX®（奥戈伏单抗）、pemtumomab（Y-muHMFG1）、PROVENGE®（sipuleucel-T）、sargaramostim、西佐糖、替西白介素、THERACYS®（卡介苗）、乌苯美司、VIRULIZIN®（免疫治疗剂，Lorus Pharmaceuticals）、Z-100（Specific Substanceof Maruyama（SSM））、WF-10（四氯十氧化物（Tetrachlorodecaoxide）（TCDO））、PROLEUKIN®（阿地白介素）、ZADAXIN®（胸腺法新）、ZENAPAX®（达利珠单抗）、ZEVALIN®（90Y-替伊莫单抗）等。
生物反应改进剂是改变活生物体的防卫机制或生物反应，如组织细胞的存活、生长或分化以使它们具有抗肿瘤活性的试剂，并包括云芝多糖、香菇多糖、西佐糖、溶链菌PF-3512676（CpG-8954）、乌苯美司等。
嘧啶类似物包括阿糖胞苷（ara C或***糖苷C）、胞嘧啶***糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA®（氟达拉滨）、5-FU（5-氟尿嘧啶）、氟尿苷、GEMZAR®（吉西他滨）、TOMUDEX®（雷替曲塞）、TROXATYL™（三乙酰基尿苷曲沙他滨）等。
嘌呤类似物包括LANVIS®（硫鸟嘌呤）和PURI-NETHOL®（巯基嘌呤）。
抗有丝***剂包括巴他布林（Batabulin）、埃博霉素D（KOS-862）、N-(2-((4-羟苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆（BMS 247550）、紫杉醇、TAXOTERE®（多西紫杉醇）、PNU100940（109881）、帕土匹龙、XRP-9881（larotaxel）、长春氟宁、ZK-EPO（合成埃博霉素）等。
泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂，如nutlins、NEDD8抑制剂，如MLN4924等。
本发明的化合物还可用作增强放射疗法的效力的放射致敏剂。放射疗法的实例包括外部光束放射治疗、远距放射疗法、近距放射疗法和密封、非密封源放射疗法等。
另外，具有式(I)的化合物可以与例如以下的其它化疗剂组合：ABRAXANE™（ABI-007）、ABT-100（法尼基转移酶抑制剂）、ADVEXIN®（Ad5CMV-p53疫苗）、ALTOCOR®或MEVACOR®（洛伐他汀）、AMPLIGEN®（聚I:聚C12U，合成RNA）、APTOSYN®（依昔舒林）、AREDIA®（帕米膦酸）、arglabin、L-天冬酰胺酶、阿他美坦（1-甲基-3,17-二酮-雄甾-1,4-二烯）、AVAGE®（他扎罗汀）、AVE-8062（combreastatin衍生物）BEC2（米妥莫单抗）、恶病质素或cachexin（肿瘤坏死因子）、canvaxin（疫苗）、CEAVAC®（癌症疫苗）、CELEUK®（西莫白介素）、CEPLENE®（组胺二盐酸盐）、CERVARIX®（人***瘤病毒疫苗）、CHOP®（C: CYTOXAN®（环磷酰胺）；H:ADRIAMYCIN®（羟基阿霉素）；O: 长春新碱（ONCOVIN®）；P: 强的松）、CYPAT™（醋酸环丙孕酮）、combrestatin A4P、DAB(389)EGF （经由His-Ala连接子融合到人表皮生长因子上的白喉毒素的催化和易位结构域）或TransMID-107R™（白喉毒素）、达卡巴嗪、放线菌素D、5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸（DMXAA）、恩尿嘧啶、EVIZON™（乳酸角鲨胺）、DIMERICINE®（T4N5脂质体乳液）、圆皮海绵内酯（discodermolide）、DX-8951f（依沙替康甲磺酸盐）、enzastaurin、EPO906（埃博霉素B（epithilone B）)、GARDASIL®（四价人***瘤病毒（6、11、16、18型）重组疫苗）、GASTRIMMUNE®、GENASENSE®、GMK（神经节苷脂结合疫苗）、GVAX®（***癌疫苗）、常山酮、组氨瑞林（histerelin）、羟基尿素、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR（cintredekin besudotox）、IL-13-假单胞菌外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVAN™或MEPACT™（米伐木肽）、洛那法尼、5,10-亚甲基四氢叶酸、米替福新（十六烷基磷酸胆碱）、NEOVASTAT®（AE-941）、NEUTREXIN®（葡糖醛酸三甲曲沙）、NIPENT®（喷司他丁）、ONCONASE®（核糖核酸酶）、ONCOPHAGE®（黑色素瘤疫苗治疗）、ONCOVAX®（IL-2疫苗）、ORATHECIN™（鲁比替康）、OSIDEM®（抗体基细胞药物）、OVAREX® MAb（鼠单克隆抗体）、紫杉醇、PANDIMEX™（包含20(S)-原人参二醇（aPPD）和20(S)-原人参三醇（aPPT）的来自人参的糖苷配基皂素）、帕尼单抗、PANVAC®-VF（研究中的癌症疫苗）、培门冬酶、PEG干扰素A、苯妥帝尔（phenoxodiol）、丙卡巴肼、瑞马司他（rebimastat)、REMOVAB®（卡妥索单抗）、REVLIMID®（来那度胺）、RSR13（乙丙昔罗）、SOMATULINE® LA（兰瑞肽）、SORIATANE®（阿曲汀）、十字孢碱（链霉菌星状孢子）、talabostat（PT100）、TARGRETIN®（贝沙罗汀）、TAXOPREXIN®（DHA-紫杉醇）、TELCYTA®（坎磷酰胺（canfosfamide），TLK286）、temilifene、TEMODAR®（替莫唑胺）、替米利芬、沙利度胺、THERATOPE®（STn-KLH）、thymitaq（2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫代)喹唑啉二盐酸盐）、TNFERADE™（腺病毒载体: 含有肿瘤坏死因子-α的基因的DNA载体）、TRACLEER®或ZAVESCA®（波生坦）、维甲酸（Retin-A）、粉防己碱、TRISENOX®（三氧化二砷）、VIRULIZIN®、ukrain（来自白屈菜植物的生物碱衍生物）、vitaxin（抗-αvβ3抗体）、XCYTRIN®（莫特沙芬钆）、XINLAY™（阿曲生坦）、XYOTAX™（聚谷氨酸紫杉醇）、YONDELIS®（曲贝替定）、ZD-6126、ZINECARD®（右丙亚胺）、ZOMETA®（唑来膦酸（zolendronic acid））、佐柔比星等。
本发明化合物可与治疗有效量的一种或多种制剂一起给予来治疗炎性疾病或疾病状态，或自身免疫疾病，其中制剂的实例包括例如氨甲喋呤、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉秦氯喹/羟氯喹、青霉胺、硫化苹果酸金（肌内和口服）、硫唑嘌呤、秋水仙碱、皮质类固醇（口服、吸入和局部注射）、β2肾上腺素受体激动剂（沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗）、黄嘌呤（茶碱、氨茶碱）、色甘酸盐、萘多罗米、酮替芬、异丙托铵和乙东碱、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、来氟洛米、NSAIDs例如布洛芬、皮质类固醇例如强的松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗凝剂、补体抑制剂、肾上腺素能药、干扰经由促炎细胞因子例如TNFα或IL-1的信号传导的试剂（例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂）、IL-1转换酶抑制剂、T细胞信号传导抑制剂例如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺吡啶、6-巯基嘌呤、血管紧张素转换酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生物（例如，可溶性p55或p75TNF受体和衍生物p75TNFRIgG（依那西普）和p55TNFRIgG（Lenercept）、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R）、抗炎细胞因子（例如，IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ）、塞来昔布、叶酸、硫酸羟氯喹、洛芬昔布、依那西普、英夫单抗、萘普生、伐地考昔、柳氮磺吡啶、甲基强的松龙、美洛昔康、乙酸甲基强的松龙、硫代苹果酸金钠、阿司匹林、曲安缩松、萘磺酸右丙氧芬/扑热息痛、叶酸盐、萘普酮、扶他林、吡罗昔康、依托度酸、双氯酚酸钠、奥沙普嗪、盐酸羟可酮、重酒石酸二氢可待因酮/扑热息痛、双氯酚酸钠/米索前列醇、芬太尼、阿那白滞素（anakinra）、***马多、双水杨酸酯、舒林酸、氰钴胺素/fa/吡哆醇、扑热息痛、阿仑膦酸钠、强的松龙、硫酸***、盐酸利多卡因、吲哚美辛、硫酸葡糖胺（glucosamine sulf）/软骨素、盐酸阿米替林、磺胺嘧啶、盐酸羟可酮/扑热息痛、盐酸奥洛帕定、米索前列醇、甲氧萘丙酸钠、奥美拉唑、环磷酰胺、利妥希玛、IL-1 TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18 BP、抗IL-18、抗IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、罗氟司特（Roflumilast）、IC-485、CDC-801、S1P1激动剂(例如FTY720)、PKC 家族抑制剂(例如Ruboxistaurin或AEB-071)和美苏帕玛（Mesopram）。在某些实施方案中，组合包括氨甲喋呤或来氟米特，并且在中度或严重类风湿性关节炎的情况下，组合包括上述环孢霉素和抗-TNF抗体。
可以与本发明式(I)化合物一起给予的用于炎性肠病的治疗剂的非限制实例包括下列：布***(budenoside)；表皮生长因子；皮质类固醇；环孢霉素、柳氮磺吡啶；氨基水杨酸盐；6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂肪加氧酶抑制剂；美沙拉秦；奥沙拉嗪；巴柳氮；抗氧化剂；血栓烷抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗-IL-1β单克隆抗体；抗-IL-6单克隆抗体；生长因子；弹性蛋白酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；针对其他人细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂，所述细胞因子或生长因子例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-23、EMAP-II、GM-CSF、FGF、和PDGF；细胞表面分子例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配体；氨甲喋呤；环孢霉素；FK506；雷帕霉素；霉酚酸酯；来氟洛米；NSAIDs例如布洛芬；皮质类固醇例如强的松龙；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗凝剂；补体抑制剂；肾上腺素能药；干扰经由促炎细胞因子例如TNF或IL-1的信号传导的试剂（例如NIK、IKK或MAP激酶抑制剂）；IL-1转换酶抑制剂；TNF转换酶抑制剂；T细胞信号传导抑制剂例如激酶抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；柳氮磺吡啶；硫唑嘌呤；6-巯基嘌呤；血管紧张素转换酶抑制剂；可溶性细胞因子受体及其衍生物（例如，可溶性p55或p75TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R）和抗炎细胞因子（例如，IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGF）。可与式(I)化合物混合的用于克罗恩病的治疗剂的优选实例包括下列：TNF拮抗剂，例如，抗-TNF 抗体、D2E7 (阿达木单抗)、CA2 (英夫单抗)、CDP 571, TNFR-Ig构造(p75TNFRIgG (依那西普)和p55TNFRIgG (LenerceptTM)抑制剂和PDE4抑制剂。式(I)化合物可与皮质类固醇混合，例如布***和***；柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸；奥沙拉嗪；以及干扰促炎细胞因子例如IL-1的合成和作用的制剂，例如IL-1转化酶抑制剂和IL-1ra；T细胞信号传导抑制剂例如酪氨酸激酶抑制剂；6-巯基嘌呤；IL-11；美沙拉明；强的松；硫唑嘌呤；巯基嘌呤；英夫单抗；甲基强的松龙琥珀酸钠；苯乙哌啶/硫酸阿托品；盐酸洛哌丁胺；氨甲喋呤；奥美拉唑；叶酸；环丙沙星/葡萄糖-水；重酒石酸二氢可待因酮/扑热息痛；盐酸四环素；醋酸氟轻松；甲硝唑；硫柳汞/硼酸；消胆胺/蔗糖；盐酸环丙沙星；硫酸天仙子胺；盐酸***；盐酸咪达***；盐酸羟可酮/扑热息痛；盐酸异丙嗪；磷酸钠；磺胺甲噁唑/甲氧苄啶；塞来昔布；聚卡波非；萘磺酸丙氧芬；氢化可的松；复合维生素；巴柳氮二钠；磷酸可待因/扑热息痛；盐酸考来维仑；氰钴维生素；叶酸；左氧氟沙星；甲基强的松龙；那他珠单抗和干扰素-γ。
可以与式(I)化合物一起给予的用于多发性硬化的治疗剂的非限制性实例包括下列：皮质类固醇；强的松龙；甲基强的松龙；硫唑嘌呤；环磷酰胺；环孢霉素；氨甲喋呤；4-氨基吡啶；替扎尼定；干扰素-1a (Avonex®；Biogen)；干扰素-1b (Betaseron®；Chiron/Berlex)；干扰素-n3) (Interferon Sciences/Fujimoto)、干扰素- (Alfa Wassermann/J&J)、干扰素1A-IF (Serono/Inhale Therapeutics)、聚乙二醇化干扰素2b (Enzon/Schering-Plough)、共聚物1 (Cop-1；Copaxone®；Teva Pharmaceutical Industries,Inc.)；高压氧；静脉内免疫球蛋白；克拉屈滨；其他人细胞因子或生长因子及其受体例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF、和PDGF的抗体或拮抗剂。式(I)化合物可以与细胞表面分子，例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90或其配体的抗体混合。式(I)化合物还可以与制剂混合，例如氨甲喋呤、环孢霉素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、来氟洛米、S1P1激动剂、NSAIDs例如布洛芬、皮质类固醇例如强的松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗凝剂、补体抑制剂、肾上腺素能药、干扰经由促炎细胞因子例如TNF或IL-1的信号传导的试剂（例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂）、IL-1β转换酶抑制剂、TACE抑制剂、T细胞信号传导抑制剂例如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂；柳氮磺吡啶；硫唑嘌呤；6-巯基嘌呤；血管紧张素转换酶抑制剂；可溶性细胞因子受体及其衍生物（例如，可溶性p55或p75 TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R）和抗炎细胞因子（例如，IL-4、IL-10、IL-13和TGF）。
式(I)化合物还可以与试剂共同给予，所述试剂例如阿仑单抗、屈***酚、达利珠单抗、米托蒽醌、盐酸扎利罗登、氨吡啶、醋酸格拉默、那他珠单抗、sinnabidol、α-immunokine NNSO3、ABR-215062、AnergiX.MS、趋化因子受体拮抗剂、BBR-2778、calagualine、CPI-1189、LEM (脂质体包封的米托蒽醌)、THC.CBD (***类激动剂)、MBP-8298、mesopram (PDE4抑制剂)、MNA-715、抗-IL-6受体抗体、neurovax、吡非尼酮allotrap1258 (RDP-1258)、sTNF-R1、他仑帕奈(talampanel)、特立氟胺(teriflunomide)、TGF-β2、替利莫肽、VLA-4拮抗剂(例如，TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen)、干扰素γ拮抗剂和IL-4激动剂。
可以与式(I)化合物一起给予的用于强直性脊柱炎的治疗剂的非限制性实例包括下列：布洛芬、双氯芬酸、米索前列醇、萘普生、美洛昔康、消炎痛、双氯芬酸、塞来昔布、罗非昔布、柳氮磺吡啶、氨甲喋呤、硫唑嘌呤、米诺环素、强的松龙和抗-TNF抗体、D2E7 (HUMIRA®)、CA2 (英夫单抗)、CDP 571、TNFR-Ig构建、(p75TNFRIgG (ENBREL®)和p55TNFRIgG(Lenercept®)。
可以与式(I)化合物一起给予的用于哮喘的治疗剂的非限制性实例包括下列：沙丁胺醇、沙美特罗/氟替卡松、孟鲁司特钠、丙酸氟替卡松、布***、强的松龙、昔萘酸沙美特罗、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇/异丙托铵、氢化***磷酸钠、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、异丙托溴铵、阿奇霉素、醋酸吡丁醇、强的松龙、无水茶碱、甲基强的松龙琥珀酸钠、克拉霉素、扎鲁司特、富马酸福莫特罗、流感病毒疫苗、阿莫西林三水合物、氟尼缩松、过敏注射、色甘酸钠、盐酸非索非那定、氟尼缩松/薄荷醇、阿莫西林/克拉维酸、左氧氟沙星、吸入辅助设备、愈创甘油醚、***磷酸钠、盐酸莫西沙星、海克酸多西环素、愈创甘油醚/d-右甲吗喃、p-麻黄素/cod/chlorphenir、加替沙星、盐酸西替利嗪、糠酸莫米他松、昔萘酸沙美特罗、苯佐那酯、头孢氨苄、pe/氢可酮/chlorphenir、HCl 西替利嗪/pseudoephed、苯肾上腺素/cod/异丙嗪、可待因/异丙嗪、头孢丙烯、***、愈创甘油醚/伪麻黄碱、扑尔敏/氢可酮、奈多罗米钠、硫酸特布他林、肾上腺素、甲基强的松龙、抗-IL-13抗体和硫酸奥西那林。
可以与式(I)化合物一起给予的用于COPD的治疗剂的非限制性实例包括下列：硫酸沙丁胺醇/异丙托铵、异丙托溴铵、沙美特罗/氟替卡松、沙丁胺醇、昔萘酸沙美特罗、丙酸氟替卡松、强的松龙、无水茶碱、甲基强的松龙琥珀酸钠、孟鲁斯特钠、布***、富马酸福莫特罗、丙酮曲安奈德、左氧氟沙星、愈创甘油醚、阿奇霉素、二丙酸倍氯米松、盐酸左旋沙丁胺醇、氟尼缩松、头孢曲松钠、阿莫西林三水合物、加替沙星、扎鲁司特、阿莫西林/克拉维酸、氟尼缩松/薄荷醇、扑尔敏/氢可酮、硫酸奥西那林、甲基强的松龙、糠酸莫米他松、p-麻黄素/cod/chlorphenir、醋酸吡丁醇、p-麻黄素/氯雷他定、硫酸特布他林、噻托溴铵、(R,R)-福莫特罗、TgAAT、西洛司特和罗氟司特。
可以与式(I)化合物一起给予的用于银屑病的治疗剂的非限制性实例包括下列：卡泊三醇、丙酸氯倍他索、丙酮曲安奈德、丙酸卤倍他索、他扎罗汀、氨甲喋呤、醋酸氟轻松、扩增的二丙酸倍氯米松、醋酸氟轻松、阿曲汀、tar shampoo、戊酸倍他米松、糠酸莫米他松、酮康唑、普莫卡因/氟轻松、戊酸氢化可的松、氟氢缩松、脲、倍他米松、丙酸氯倍他索/emoll、丙酸氟替卡松、阿奇霉素、氢化可的松、滋润配方(moisturizing formula)、叶酸、地索奈德、吡美莫司、煤焦油、醋酸双氟拉松、叶酸依那西普、乳酸、甲氧沙林、hc/次没食子酸铋/znox/resor、醋酸甲基强的松龙、强的松、遮光剂、哈西奈德、水杨酸、地蒽酚、氯可托龙戊酸酯、煤提取物、煤焦油/水杨酸、煤焦油/水杨酸/硫、去羟米松、***、润肤剂、醋酸肤轻松/润肤剂、矿物油/蓖麻油/na lact、矿物油/花生油、石油/肉豆蔻酸异丙酯、补骨脂素、水杨酸、皂/三溴沙仑、硫柳汞/硼酸、塞来昔布、英夫单抗、环孢霉素、阿法赛特(alefacept)、依法珠单抗、他克莫司、吡美莫司、PUVA、UVB、柳氮磺胺吡啶、ABT-874和优特克单抗。
可以与式(I)化合物一起给予的用于银屑病关节炎的治疗剂的非限制性实例包括下列：氨甲喋呤、依那西普、罗非昔布、塞来昔布、叶酸、柳氮磺胺吡啶、萘普生、来氟米特、醋酸甲基强的松龙、吲哚美辛、硫酸羟氯喹、强的松、舒林酸、扩增的二丙酸倍氯米松、英夫单抗、氨甲喋呤、叶酸盐、丙酮曲安奈德、双氯芬酸、二甲基亚砜、吡罗昔康、双氯芬酸钠、酮洛芬、美洛昔康、甲基强的松龙、萘丁美酮、托美丁钠、卡泊三烯、环孢霉素、双氯芬酸钠/米索前列醇、醋酸肤轻松、硫酸氨基葡萄糖、硫代苹果酸金钠、重酒石酸二氢可待因酮/扑热息痛、布洛芬、利塞磷酸钠、磺胺嘧啶、硫鸟嘌呤、伐地昔布、阿法赛特、D2E7 (阿达木单抗)和依法珠单抗。
可以与式(I)化合物一起给予的用于SLE (Lupus)的治疗剂的优选实例包括下列：NSAIDS，例如，双氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡罗昔康、吲哚美辛；COX2抑制剂，例如塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布；抗疟疾药，例如羟氯喹；甾体类，例如强的松、强的松龙、布***、***；细胞毒素，例如硫唑嘌呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、氨甲喋呤；PDE4抑制剂或嘌呤合成抑制剂，例如Cellcept®。式(I)化合物还可以与试剂混合，所述试剂例如柳氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸、奥沙拉秦、Imuran®和干扰促炎细胞因子例如IL-1的合成、产生或作用的试剂，例如半胱天冬酶抑制剂如IL-1转化酶抑制剂和IL-1ra。式(I)化合物还可以与T细胞信号转导抑制剂一起使用，例如酪氨酸激酶抑制剂；或者靶向T细胞激活分子的分子，例如CTLA-4-IgG或抗-B7家族抗体，抗-PD-1家族抗体。式(I)化合物可以与IL-11或抗-细胞因子抗体混合，例如芳妥珠单抗(抗-IFNg抗体)，或者抗受体抗体，例如抗-IL-6受体抗体和B-细胞表面分子抗体。式(I)化合物还可以与LJP 394 (阿贝莫司)，使B-细胞衰竭或失活的制剂例如利妥昔单抗 (抗-CD20抗体)、lymphostat-B (抗-BlyS抗体)、TNF拮抗剂例如抗-TNF抗体、D2E7 (阿达木单抗)、CA2 (英夫单抗)、CDP 571、TNFR-Ig构造、(p75TNFRIgG (依那西普)和p55TNFRIgG (LenerceptTM)一起使用。
本发明化合物也可以与治疗有效量的在预防或治疗AIDS中使用的一种或多种试剂共同给药，其中所述试剂的实例包括HIV逆转录抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、免疫调节剂、和其他逆转录病毒药物。逆转录抑制剂的实例包括但不限于阿巴卡韦、阿德福韦、双脱氧胞甙、地拉韦啶酯、依法韦仑、拉米夫定、奈韦拉平、司他夫定扎西他宾、和齐多呋定。蛋白酶抑制剂的实例包括但不限于安瑞那韦、印地那韦、洛匹那韦、那非那韦、利托那韦、和沙奎那韦。
式(I)化合物也可以与胰岛素共同给药用于治疗I型糖尿病。
本发明化合物还可以与治疗有效量的一种或多种用于预防或治疗AIDS的试剂一起给予，其中该试剂的实例包括HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、免疫调节剂和其他逆转录病毒药物。逆转录酶抑制剂的实例包括但不限于阿巴卡韦、阿德福韦、地丹诺辛、地拉夫定酯(dipivoxil delavirdine)、依法韦仑、恩曲他滨、拉米夫定、奈韦拉平、利匹韦林、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨和齐多夫定。蛋白酶抑制剂的实例包括但不限于安普那韦、阿扎那韦、地瑞那韦、茚地那韦、福沙那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和替拉那韦。其他抗病毒药的实例包括但不限于埃替拉韦、恩夫韦地、马拉韦罗和雷特格韦。
本发明化合物也可以与治疗有效量的一种或多种在治疗肥胖症中使用的试剂共同给药，其中所述试剂的实例包括奥利斯特。
本发明化合物也可以与治疗有效量的在治疗II型糖尿病中使用的一种或多种试剂共同给药，其中所述试剂的实例包括α葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素、二甲双胍、硫脲（例如，氨甲酰、乙酰苯磺酰环己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列波脲、格列齐特、格列美脲、格列甲嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲、甲苯磺丁脲、和甲磺氮草脲）、非硫脲（例如，那格列奈、和瑞格列奈）、和噻唑烷二酮类（例如，匹格列酮）。
本发明化合物还可以与治疗有效量的一种或多种用于预防或治疗II型糖尿病、脂肪肝、胰岛素抵抗、代谢综合症和相关病症的试剂一起给予，其中所述试剂的实例包括但不限于胰岛素和已经被修饰为改进体内作用时间的胰岛素；刺激胰岛素分泌的试剂，例如醋磺己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列齐特、格列吡脲、格列喹酮、瑞格列奈、那格列奈(nataglinide)、妥拉磺脲和甲磺丁脲；为胰高血糖素样肽激动剂的试剂，例如艾塞那肽(exanatide)、利拉鲁肽(liraglutide)和他司鲁泰(taspoglutide)；抑制二肽基-肽酶IV的试剂，例如维达列汀、西他列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿洛利停(allogliptin)和septagliptin；与过氧化物酶体增殖物活化受体γ连接的试剂，例如罗格列酮和吡格列酮；降低胰岛素抵抗的试剂，例如二甲双胍；降低小肠中葡萄糖吸收的试剂，例如阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。
本发明化合物可以与治疗有效量的一种或多种用于预防或治疗急性肾脏疾病和慢性肾脏疾病的试剂一起给予，其中所述试剂的实例包括但不限于多巴胺、利尿剂例如呋塞米、布美他尼、噻嗪等，甘露醇、葡萄糖酸钙、碳酸氢钠、沙丁胺醇、帕立骨化醇、度骨化醇、和西那卡塞(cinacalcet)。
为了示例性目的，可以使用下列实施例，并且不应被视为缩小了本发明的范围。
实施例
实施例 1
11-甲基-8-(甲基磺酰基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
实施例 1a
3-碘-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
在环境温度下采用60%氢化钠/矿物油( 0.219 g, 5.47 mmol)处理二甲基甲酰胺(10 mL)中的3-碘-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶 (0.75g, 2.74 mmol) 20分钟。向该溶液中添加碘甲烷 (0.505 g, 3.56 mmol)。在环境温度下搅拌该反应混合物3小时。该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取水层三次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过快速层析法(硅胶, 10% 乙酸乙酯/己烷) 纯化残余物以提供标题化合物(0.75 g, 95%)。
实施例 1b
7-甲氧基-1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
用氮气流动吹扫实施例 1a (3.89 g, 13.5 mmol) 30分钟，然后用四氢呋喃(135 mL)处理。将该反应混合物冷却至-78℃。逐滴添加丁基锂(5.40 mL, 13.5 mmol, 2.5M 丁基锂/己烷)。在-78℃下搅拌该反应混合物30分钟。逐滴添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷 (2.75 mL, 13.50 mmol)。在-78℃ 下搅拌该反应混合物2.5 小时。将该反应混合物倾倒到在水上并用乙酸乙酯萃取两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 0-30% 乙酸乙酯/庚烷)以提供标题化合物(2.75 g, 70%)。
实施例 1c
2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲基磺酰基)苯胺
合并实施例 1b (1.00 g, 3.47 mmol), 2-溴-4-甲磺酰基苯胺 (0.868 g, 3.47mmol), 三(二苄叉基丙酮)二钯(0) (0.0950 g, 0.104 mmol), 1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷 (0.101 g, 0.347 mmol)和碳酸钠 (1.287 g, 12.15 mmol)并用氩气吹扫15分钟。同时，用氮气吹扫4:1 二氧杂环己烷/水的溶液(35 mL)15分钟并在氩气下通过注射器转移到该反应容器中。在60℃下搅拌该混合物4小时，用水稀释并过滤以收集固体。将该固体溶解于100 mL的热1:1 乙酸乙酯/甲醇中，过滤以除去固体钯，并浓缩滤液以提供标题化合物(0.98 g, 85%)。
实施例 1d
11-甲基-8-(甲基磺酰基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
向5 mL小瓶中装载实施例 1c (40 mg, 0.12 mmol), 多聚甲醛 (18 mg, 0.60mmol) 和甲醇 (1 mL)。向该悬浮液中添加4M HCl/二氧杂环己烷 (0.60 mL, 2.4 mmol)。关闭该小瓶并在90℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至环境温度并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 2-8% 甲醇/二氯甲烷)以提供标题化合物(12 mg, 30%)。
实施例 2
5-(环丙基甲基)-11-甲基-8-(甲基磺酰基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
实施例 2a
N-(环丙基甲基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲基磺酰基)苯胺
在氮气下将实施例 1c (0.100 g, 0.302 mmol), 环丙烷甲醛 (0.063 g, 0.91mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠 (0.192 g, 0.905 mmol)合并在二氯甲烷 (1.0 mL)和乙酸(1.0 mL)中，搅拌6小时并在水/乙酸乙酯中分配。用5%碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以提供标题化合物(0.116 g, 100%)。
实施例 2b
3-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
合并实施例 2a (0.035 g, 0.091 mmol) 和4M HCl/二氧杂环己烷 (5 mL, 20mmol)并在70℃下加热24小时，冷却并浓缩。通过反相层析法的纯化 (C18, CH3CN/水(0.1%TFA), 10-100%)提供TFA盐形式的标题化合物(0.024 g, 53%)。
实施例 2c
5-(环丙基甲基)-11-甲基-8-(甲基磺酰基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
向5 mL小瓶中装载实施例 2b (17 mg, 0.035 mmol), 多聚甲醛 (5.3 mg, 0.18mmol) 和甲醇 (1 mL)。向该悬浮液中添加4M HCl/二氧杂环己烷 (0.175 mL, 0.700mmol)。关闭该小瓶并在90℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至环境温度并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 2-8% 甲醇/二氯甲烷)以提供标题化合物(9.0 mg, 67%)。
实施例 3
5-(环丙基甲基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
实施例 3a
1-((甲基磺酰基)甲基)-4-硝基苯
向4-硝基苄基溴 (10.0 g, 46.4 mmol)在二甲基甲酰胺 (25 mL)中的溶液中添加甲烷亚磺酸钠 (7.10 g, 69.6 mmol)。在65℃下搅拌该反应混合物1小时。将该反应混合物冷却至环境温度，用水稀释，搅拌10分钟并过滤以提供标题化合物(9.27 g, 93%)。
实施例 3b
4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
在压力瓶中将实施例 3a (8.2 g, 38mmol)和四氢呋喃 (200 mL)添加至湿5%Pd/C (1.6 g, 0.376 mmol)。在30 psi 氢气下在50℃ 下搅拌该反应混合物2小时。通过尼龙膜过滤该反应混合物，用四氢呋喃和甲醇的混合物洗涤，并浓缩以提供标题化合物(6.21g, 88%)。
实施例 3c
2-碘-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
向实施例 3b (1.12 g, 6.03 mmol)在二甲基甲酰胺 (60.3 mL)中的溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺 (1.49 g, 6.63 mmol)。在环境温度下搅拌该反应混合物90分钟。用10%硫代硫酸钠和饱和碳酸氢钠水溶液淬灭该反应混合物，并用乙酸乙酯萃取三次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将水添加至残余物中，在环境温度下搅拌该混合物10分钟并过滤以提供标题化合物(1.55 g, 83%)。
实施例 3d
N-(环丙基甲基)-2-碘-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
将实施例 3c (311 mg, 1.00 mmol), 环丙烷甲醛 (0.187 mL, 2.50 mmol)和乙酸(0.572 mL, 10.0 mmol)合并到二氯甲烷 (5 mL)和甲醇 (5 mL)的混合物中。在50℃下加热该反应混合物30分钟，然后冷却至环境温度。添加MP-氰基硼氢化物 (1.27g, 2.36mmol/g, 3.00 mmol)并在环境温度下搅拌该反应混合物3小时。过滤该反应混合物，用二氯甲烷洗涤并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 20-60% 乙酸乙酯/庚烷)以提供标题化合物(296 mg, 81%)。
实施例 3e
N-(环丙基甲基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
在微波管中合并实施例 3d (183 mg, 0.500 mmol), 实施例 1b (173 mg,0.600 mmol), 碳酸钠 (185 mg, 1.75 mmol), 三(二苄叉基丙酮)二钯 (13.7 mg,0.0150 mmol)和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷 (13.1 mg,0.0450 mmol)并用氮气吹扫15分钟。用氮气吹扫二氧杂环己烷 (2 mL)和水(0.5 mL)的混合物15分钟并转移到微波管中。在60℃下加热该反应混合物4小时。该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，用3-巯基丙基官能化硅胶处理，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 20-50% 乙酸乙酯/庚烷)以提供标题化合物(140 mg, 70%)。
实施例 3f
3-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在70℃下加热实施例 3e (136 mg, 0.340 mmol)在4M HCl/二氧杂环己烷 (5mL, 20.0 mmol)中的溶液2小时。冷却该反应混合物并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 2-6% 甲醇/二氯甲烷)以提供HCl盐形式的标题化合物(130 mg, 91%)。
实施例 3g
5-(环丙基甲基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
向5 mL小瓶中装载实施例 3f (104 mg, 0.246 mmol), 多聚甲醛 (37.0 mg,1.23 mmol) 和甲醇 (1 mL)。向该悬浮液中添加4M HCl/二氧杂环己烷 (1.23 mL, 4.92mmol)。关闭该小瓶并在90℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至环境温度并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 2-8% 甲醇/二氯甲烷)以提供固体。该固体在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间分配。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤，并浓缩以提供标题化合物(41 mg,42%)。
实施例 4
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
实施例 4a
2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
在微波管中合并实施例 3c (1.25 g, 4.00 mmol), 实施例 1b (1.15 g, 4.00mmol), 磷酸钾 (2.97 g, 14.0 mmol), 三(二苄叉基丙酮)二钯 (0.110 g, 0.120 mmol)和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷 (0.105 g, 0.360 mmol)并用氮气吹扫15分钟。用氮气吹扫二氧杂环己烷 (12 mL)和水(3 mL)的混合物15分钟并通过套管转移到微波管中。在60℃下加热该反应混合物4小时。该反应混合物在乙酸乙酯和水中分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，用3-巯基丙基官能化硅胶处理，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 20-80% 乙酸乙酯/庚烷)以提供标题化合物(0.985 g, 71%)。
实施例 4b
N-(4-氟苯基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
将实施例 4a (104 mg, 0.300 mmol), 1-溴-4-氟苯 (105 mg, 0.600 mmol),二乙酰氧基钯 (2.7 mg, 0.012 mmol), 二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦 (11.4 mg, 0.0239 mmol)和碳酸铯 (195 mg, 0.600 mmol)合并到甲苯(2.4 mL)和叔丁醇(0.6 mL)的混合物中。在150℃下在微波反应器中加热该反应混合物30分钟。该反应混合物在乙酸乙酯和水中分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，用3-巯基丙基官能化硅胶处理，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 2-4% 甲醇/二氯甲烷)以提供标题化合物(112 mg, 85%)。
实施例 4c
3-{2-[(4-氟苯基)氨基]-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在70℃下加热在4M HCl/二氧杂环己烷 (5.0 mL, 20 mmol)溶液中的实施例 4b(110 mg, 0.250 mmol)2小时。将该反应混合物冷却至环境温度并浓缩。该残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 2-4% 甲醇/二氯甲烷)以提供标题化合物(86 mg, 81%)。
实施例 4d
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
向5 mL小瓶中装载实施例 4c (73 mg, 0.17 mmol), 多聚甲醛 (52 mg, 1.7mmol)和甲醇 (1 mL)。向该悬浮液中添加4M HCl/二氧杂环己烷 (0.858 mL, 3.43 mmol)。关闭该小瓶并在90℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至环境温度并浓缩。向该残余物中添加水，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节至约7。声处理该混合物5分钟并过滤以提供固体。通过快速层析法纯化该固体(硅胶, 2-4% 甲醇/二氯甲烷)以提供标题化合物(44mg, 59%)。
实施例 5
5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
实施例 5a
N-(2,4-二氟苯基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
将实施例 4a (104 mg, 0.300 mmol), 1-溴-2,4-二氟苯 (116 mg, 0.600mmol), 二乙酰氧基钯 (2.7 mg, 0.012 mmol), 二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦 (11.4 mg, 0.0239 mmol)和碳酸铯 (195 mg, 0.600 mmol)合并到甲苯(2.4 mL)和叔丁醇 (0.6 mL)的混合物中。在150℃下在微波反应器中加热该反应混合物1小时。该反应混合物在乙酸乙酯和水中分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，用3-巯基丙基官能化硅胶处理，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶,1-2% 甲醇/二氯甲烷)以提供标题化合物(62 mg, 45%)。
实施例 5b
3-{2-[(2,4-二氟苯基)氨基]-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在70℃下加热在4M HCl/二氧杂环己烷 (5.0 mL, 20 mmol)溶液中的实施例 5a(60.0 mg, 0.131 mmol)2小时。将该反应混合物冷却至环境温度并浓缩。该残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 2-4% 甲醇/二氯甲烷)以提供标题化合物(46 mg, 79%)。
实施例 5c
5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
向5 mL小瓶中装载实施例 5b (37 mg, 0.083 mmol), 多聚甲醛 (25 mg, 0.83mmol)和甲醇 (1 mL)。向该悬浮液中添加4M HCl/二氧杂环己烷 (0.417 mL, 1.67 mmol)。关闭该小瓶并在90℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至环境温度并浓缩。向该残余物中添加水，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节至约7。声处理该混合物5分钟并过滤以提供固体。通过快速层析法纯化该固体(硅胶, 2-4% 甲醇/二氯甲烷)以提供标题化合物(16mg, 42%)。
实施例 6
5-(环丙烷羰基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
实施例 6a
11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
向20 mL小瓶中装载实施例 4a (380 mg, 1.10 mmol), 多聚甲醛 (330 mg,11.0 mmol)和甲醇 (5 mL)。向该悬浮液中添加4M HCl/二氧杂环己烷 (5.5 mL, 22mmol)。关闭该小瓶并在90℃下搅拌6小时。将该反应混合物冷却至环境温度并浓缩。添加水到残余物中，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节至约7。声处理该混合物5分钟并过滤以提供固体。用甲醇/二氯甲烷 (1%)研磨该固体以提供标题化合物(295 mg, 78%)。
实施例 6b
5-(环丙烷羰基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
将实施例 6a (24 mg, 0.070 mmol), 环丙烷酰氯 (7.0 µL, 0.077 mmol)和三乙胺 (0.029 mL, 0.210 mmol)合并在二甲基甲酰胺 (2 mL)中。在环境温度下搅拌该反应混合物3小时。然后，添加另一批环丙烷酰氯 (3.2 μL, 0.035 mmol)。在环境温度下再搅拌该反应混合物3小时。该反应混合物在乙酸乙酯和1M HCl中分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层两次，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过反相HPLC纯化残余物(C8, CH3CN/水(0.1% TFA), 20-55%)以提供标题化合物(12 mg, 42%)。
实施例 7
5-苯甲酰基-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
根据用于制备实施例 6b的程序制备实施例 7，用苯甲酰氯代替环丙烷酰氯，以提供标题化合物(10 mg, 32%)。
实施例 8
5-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
向5 mL小瓶中装载实施例 4b (22 mg, 0.050 mmol), 3-甲氧基丙醛 (44 mg,0.50 mmol)和甲醇 (1 mL)。向该悬浮液中添加4M HCl/二氧杂环己烷 (0.25 mL, 1.0mmol)。关闭该小瓶并在90℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至环境温度并浓缩。该残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 2-4% 甲醇/二氯甲烷)以提供标题化合物(3 mg, 12%)。
实施例 9
3-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-4-基)丙酸甲酯
向5 mL小瓶中装载实施例 4b (22 mg, 0.050 mmol), 4-氧代丁酸甲酯 (58 mg,0.50 mmol)和甲醇 (1 mL)。向该悬浮液中添加4M HCl/二氧杂环己烷 (0.25 mL, 1.0mmol)。关闭该小瓶并在90℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至环境温度并浓缩。该残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 2-4% 甲醇/二氯甲烷)以提供标题化合物(7 mg, 27%)。
实施例 10
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
向5 mL小瓶中装载实施例 4b (22 mg, 0.050 mmol), 2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醛 (64 mg, 0.50 mmol)和甲醇 (1 mL)。向该悬浮液中添加4M HCl/二氧杂环己烷(0.25 mL, 1.0 mmol)。关闭该小瓶并在120℃下在微波反应器中加热4小时。将该反应混合物冷却至环境温度并浓缩。该残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 2-4% 甲醇/二氯甲烷)以提供标题化合物(9 mg, 34%)。
实施例 11
5-(环丙基甲基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
实施例 11a
2-溴-N-(环丙基甲基)苯胺
向100 mL烧瓶中装载2-溴苯胺 (1.720 g, 10.00 mmol), 环丙烷甲醛 (0.374mL, 5.00 mmol), 乙酸 (2.86 mL, 50.0 mmol)和二氯甲烷 (50 mL)。在50℃下加热该混合物1小时。然后在冰浴中冷却该混合物并经几分钟逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠 (2.119g, 10.00 mmol)。在15分钟之后，除去冰浴并在环境温度下搅拌该混合物2小时。用2.5 M氢氧化钠(16 mL)淬灭该反应混合物，然后在饱和碳酸氢钠溶液(100 mL)和乙酸乙酯 (100mL)之间分配。分离各层并经无水硫酸钠干燥有机层，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 0-10 % 乙酸乙酯/庚烷)以提供标题化合物(1.05 g, 93%)。
实施例 11b
N-(环丙基甲基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯胺
向25 mL小瓶中装载实施例 1b (160 mg, 0.556 mmol), 实施例 11a (128.8mg, 0.570 mmol), 三(二苄叉基丙酮)二钯 (0) (15.27 mg, 0.017 mmol), (1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷 (17.87 mg, 0.061 mmol)和磷酸钾(354 mg, 1.667 mmol)。在氩气流下搅拌该混合物30分钟。向该混合物中添加已经用氩气脱气30分钟的二氧杂环己烷 (4 mL)和水(1 mL)的混合物。在75℃下加热该混合物18小时。在冷却至环境温度之后，该反应混合物在乙酸乙酯 (75 mL)和50 %饱和氯化钠水溶液(100 mL)之间分配。用3-巯基丙基官能化硅胶处理有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化该残余物(硅胶, 0-5 % 甲醇/二氯甲烷)以提供标题化合物(154 mg, 90%)。
实施例 11c
3-(2-((环丙基甲基)氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向25 mL烧瓶中装载实施例 11b (150 mg, 0.488 mmol), 二氧杂环己烷 (4 mL)和盐酸 (4M 在二氧杂环己烷中, 4.88 mL, 19.52 mmol)。在70° C下加热该反应混合物过夜。冷却之后，浓缩该反应混合物。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 0-7.5 % 甲醇/二氯甲烷)以提供标题化合物(141 mg, 98%)。
实施例 11d
5-(环丙基甲基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
向5 mL小瓶中装载实施例 11c (60 mg, 0.205 mmol), 多聚甲醛 (92 mg,1.023 mmol), 甲醇 (2 mL)和在二氧杂环己烷中的盐酸4M(1.023 mL, 4.09 mmol)。在90℃下加热该反应混合物2小时。在冷却之后，该反应混合物在50% 饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和乙酸乙酯 (75 mL)之间分配。分离各层并用乙酸乙酯 (2 X 50 mL)萃取水层。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, Gold Rf筒(12 g)，用0 - 5 % 甲醇/二氯甲烷洗脱)以提供标题化合物(20.3 mg, 32%)。
实施例 12
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙磺酰胺
用乙磺酰氯 (0.03 mL, 0.33 mmol)和三乙胺 (0.06 mL, 0.44 mmol)处理1,2-二氯乙烷 (3 mL)中的实施例 23e (0.0395 g, 0.11 mmol)，并在环境温度下搅拌1小时。添加另外的乙磺酰氯 (0.03 mL, 0.33 mmol)和三乙胺 (0.06 mL, 0.44 mmol)并继续搅拌过夜。浓缩该反应混合物。然后用乙磺酰氯 (0.3 mL, 3.3 mmol) 和三乙胺 (0.6 mL,4.4 mmol)处理残余物，搅拌7小时并浓缩至干。将该残余物吸收于四氢呋喃 (3 mL)中，用氢氧化钠 (4 M水溶液, 0.14 mL, 0.55 mmol)处理并在50℃下加热1.5小时。然后将该反应混合物冷却至环境温度并用2 N 盐酸 (含水)中和。该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 0-17% 甲醇/二氯甲烷)以提供0.0069 g (14%)的标题化合物。
实施例 13
8-氯-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
实施例 13a
4-氯-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯胺
合并2-氨基-5-氯苯基硼酸, 频哪醇酯(1.0 g, 3.94 mmol), 实施例 1a (1.136g, 3.94 mmol), 三(二苄叉基丙酮)二钯 (0) (0.108 g, 0.118 mmol), 1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷 (0.115 g, 0.394 mmol)和碳酸钠 (1.463 g,13.80 mmol)并用氩气吹扫15分钟。同时，用氮气吹扫4:1 二氧杂环己烷/水的溶液(12 mL)15分钟并在氩气下通过注射器转移到反应容器中。在25℃下搅拌该混合物18小时，冷却至环境温度，并在100 mL水和120 mL乙酸乙酯之间分配。用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，用3-巯基丙基官能化硅胶处理，过滤，并浓缩。通过层析法的纯化(硅胶,0-50% 乙酸乙酯/庚烷)提供标题化合物(0.8 g, 70%)。
实施例 13b
4-氯-N-(4-氟苯基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯胺
根据用于制备实施例 4b的程序制备实施例 13b，用实施例 13a替代实施例 4a。通过层析法的纯化(硅胶, 0-40% 乙酸乙酯/庚烷)提供标题化合物(0.153 g, 77%)。
实施例 13c
8-氯-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
用4M 盐酸/二氧杂环己烷 (1.47 mL, 5.89 mmol)处理实施例 13b (0.075 g,0.196 mmol) 和多聚甲醛 (0.059 g, 1.964 mmol)在甲醇 (1.964 mL)中的混合物，在密封管中加热至95℃ 持续3小时，冷却并浓缩。用甲醇 (2 mL)和5% 饱和碳酸氢钠 (10 mL)稀释该残余物，声处理并通过过滤收集固体以提供标题化合物(0.072 g, 97%)。
实施例 14
8-氨基-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
实施例 14a
3-溴-N-(4-氟苯基)-5-硝基吡啶-2-胺
合并3-溴-2-氯-5-硝基吡啶 (3.936 g, 16.58 mmol), 4-氟苯胺 (5.53 g,49.7 mmol) 和二甲亚砜 (33.2 mL)并在120℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至环境温度，产生固体。通过添加150 mL的水进一步诱导沉积。通过过滤收集固体并用600 mL的水冲洗。通过快速层析法纯化该固体(硅胶, 0至20% 乙酸乙酯/庚烷)，然后在15% 乙酸乙酯/庚烷中研磨以提供4.2 g (81%)的标题化合物。
实施例 14b
N-(4-氟苯基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-5-硝基吡啶-2-胺
根据用于制备实施例 23a的程序制备实施例 14b，用实施例 1b替代实施例 1a并用实施例 14a替代(2-氟-5-硝基苯基)硼酸。通过快速层析法的纯化(硅胶, 0至15% 乙酸乙酯/二氯甲烷)提供0.5 g (38%)的标题化合物。
实施例 14c
3-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-硝基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
用盐酸溶液(4 M在1,4-二氧杂环己烷中, 3.2 mL, 12.7 mmol)处理实施例 14b(0.5 g, 1.27 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (7 mL)中的溶液并在90℃下搅拌2小时。浓缩该反应混合物，然后用盐酸溶液(4 M在1,4-二氧杂环己烷中, 3.2 mL, 12.7 mmol)再次处理。在90℃下加热该混合物2小时，然后浓缩至干以提供0.482 g (100%)的标题化合物。
实施例 14d
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-硝基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
向实施例 14c (0.48 g, 1.27 mmol)/乙酸 (12.7 mL)添加多聚甲醛 (0.191 g,6.36 mmol)。在90℃下加热该反应混合物15分钟，部分浓缩，然后用饱和碳酸钠溶液缓慢中和。所得混合物在乙酸乙酯和水之间分配并用饱和氯化钠水溶液洗涤。用乙酸乙酯彻底地萃取合并的水层。经无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 0至60% 乙酸乙酯/二氯甲烷，然后含3-15% 甲醇的10% 乙酸乙酯/二氯甲烷)以提供不纯混合物形式的标题化合物。在甲醇 (5 mL)中将不纯的混合物制浆，用过量氢氧化钠溶液 (4 M, 含水)处理并在70℃下加热1小时。然后将该反应混合物冷却至环境温度，用盐酸 溶液(2 M, 含水)中和，并浓缩。在水中将所得固体制浆，通过过滤收集并在真空下干燥以提供0.187 g (38%)的标题化合物。
实施例 14e
8-氨基-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
用氯化铵 (0.23 g, 4.3 mmol)和锌粉 (0.43 g, 6.5 mmol)处理在乙醇 (4mL)、四氢呋喃 (4 mL)和水(1 mL)混合物中的实施例 14d (0.17 g, 0.43 mmol)并在环境温度下搅拌23分钟，然后过滤。蒸发滤液，然后在乙酸乙酯和水中制浆。通过过滤收集固体。将滤液倾倒入分液漏斗中并分离各层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。合并两份固体并在真空下干燥以提供0.126 g (80%)的标题化合物。
实施例 15
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-4-甲酸乙酯
向5 mL小瓶中装载甲苯 (0.396 mL, 2.00 mmol)和乙醇 (2 mL)中的实施例 4c(85 mg, 0.20 mmol), 50% 2-氧代乙酸乙酯。向该悬浮液中添加4M HCl/二氧杂环己烷(1.0 mL, 4.0 mmol)。关闭该小瓶并在90℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至环境温度并浓缩。该残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 2-4% 甲醇/二氯甲烷)以提供标题化合物(21 mg, 21%)。
实施例 16
8-氟-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
实施例 16a
5-氟-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-胺
合并3-溴-5-氟吡啶-2-胺 (0.25 g, 1.309 mmol), 实施例 1b (0.377 g,1.309 mmol), 三(二苄叉基丙酮)二钯(0) (0.036 g, 0.039 mmol), 1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷 (0.038 g, 0.131 mmol)和碳酸钠 (0.486 g, 4.58mmol)并用氩气吹扫15分钟。同时，用氮气吹扫4:1 二氧杂环己烷/水 (9 mL)的溶液15分钟并在氩气下通过注射器转移到反应容器中。在60℃下搅拌该混合物4小时，冷却至环境温度，并在水和乙酸乙酯中分配。用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，干燥(无水Na2SO4), 用3-巯基丙基官能化硅胶处理，过滤，并浓缩。通过层析法的纯化(硅胶, 0-3% 甲醇/二氯甲烷)提供标题化合物(0.23 g, 64%)。
实施例 16b
5-氟-N-(4-氟苯基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-胺
在叔丁醇 (0.360 mL)/甲苯 (1.80 mL)中合并1-溴-4-氟苯 (0.129 g, 0.735mmol), 实施例 16a (0.1 g, 0.367 mmol), 二乙酰氧基钯 (3.30 mg, 0.015 mmol), 二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦 (0.014 g, 0.029 mmol)和碳酸铯(0.239 g, 0.735 mmol)并在150℃下通过微波加热40分钟。将该反应混合物冷却至环境温度并在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，干燥(无水Na2SO4), 用3-巯基丙基官能化硅胶处理，过滤，并浓缩。通过层析法的纯化(硅胶, 0-40% 乙酸乙酯/庚烷)提供标题化合物(0.097 g, 72%)。
实施例 16c
3-(5-氟-2-((4-氟苯基)氨基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在90℃下加热实施例 16b (0.097g, 0.265 mmol)和4M 盐酸/二氧杂环己烷 (5mL, 20.00 mmol) 4小时，冷却并浓缩。通过在***中的研磨进行的纯化提供标题化合物(0.11 g, 100%)。
实施例 16d
8-氟-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
在125℃下通过微波在密封管中加热实施例 16c (0.04 g, 0.114 mmol), 多聚甲醛 (0.068 g, 2.271 mmol)和4M 盐酸/二氧杂环己烷 (1.135 mL, 4.54 mmol) 3小时，冷却并浓缩。通过反相HPLC的纯化(C18, CH3CN/水 (0.1% TFA), 0-100%梯度)提供TFA盐形式的标题化合物(0.01 g, 18%)。
实施例 17
2-(2-氯-5-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺
从它们相应的源小瓶中吸入实施例 14e和N,N-二异丙基乙胺 (0.11 M和0.33 M分别在N,N-二甲基乙酰胺中, 350 μL, 0.038 mmol 实施例 14e和0.11 mmol N,N-二异丙基乙胺), 2-(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V) (0.13 M在N,N-二甲基乙酰胺中, 350 μL, 0.046 mmol), 和2-(2-氯-5-氟苯基)乙酸(0.40 M在N,N-二甲基乙酰胺中, 113 μL, 0.050 mmol)的储存溶液，通过全氟烷氧基混合管 (0.2 mm内径)混合，并装载到注射环路中。将该反应部分注射到设定在100℃下的流体反应器 (Hastelloy线圈, 0.75 mm内径, 1.8 mL内部容积)，并以180 μL/min 通过该反应器 (10分钟保留时间)。在离开该反应器之后，将该反应混合物直接装载到注射环路中并通过反相HPLC (C8, 乙腈/水 (0.1% 乙酸铵), 5-100 %)纯化以提供0.0062 g (30 %)的标题化合物。
实施例 18
2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺
根据用于制备实施例 17的程序制备实施例 18，用2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙酸替代2-(2-氯-5-氟苯基)乙酸，以提供0.0053 g (28%)的标题化合物。
实施例 19
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-2-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
根据用于制备实施例 17的程序制备实施例 19，用2-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸替代2-(2-氯-5-氟苯基)乙酸，以提供0.0108 g (50%)的标题化合物。
实施例 20
2-(4-氯-2-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺
从它们相应源小瓶中吸入实施例 14e和N,N-二异丙基乙胺 (分别0.11 M和0.33M在N,N-二甲基乙酰胺中, 350 μL, 0.038 mmol 实施例 14e和0.11 mmol N,N-二异丙基乙胺), 2-(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.13 M在N,N-二甲基乙酰胺中, 350 μL, 0.046 mmol), 和2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸(0.40 M在N,N-二甲基乙酰胺中, 113 μL, 0.050 mmol)的储存溶液，通过全氟烷氧基混合管(0.2 mm内径)混合并装载到注射环路中。将该反应部分注射到设定在100℃下的流体反应器 (Hastelloy线圈, 0.75 mm内径, 1.8 mL内部容积)，并以180 μL/min 通过该反应器(10分钟保留时间)。在离开该反应器之后，将该反应混合物直接装载到注射环路中并通过反相HPLC(C8, 乙腈/水 (0.1% 乙酸铵), 5-100%)纯化以获得不纯混合物形式的标题化合物。将物质溶解于甲醇 (1 mL)并人工注射到HPLC中(C8, 乙腈/水 (0.1% 乙酸铵), 5-100%)以提供0.0036 g (19%)的标题化合物。
实施例 21
2-(色满-6-基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺
根据用于制备实施例 20的程序制备实施例 21，用2-(色满-6-基)乙酸替代2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸，以提供0.0066 g (34%)的标题化合物。
实施例 22
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酰胺
从它们相应的源小瓶吸入实施例 14e和N,N-二异丙基乙胺 (分别0.11 M和0.33M在N,N-二甲基乙酰胺中, 350 μL, 0.038 mmol 实施例 14e和0.11 mmol N,N-二异丙基乙胺), 2-(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.13 M在N,N-二甲基乙酰胺中, 350 μL, 0.046 mmol), 和2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸 (0.40 M在N,N-二甲基乙酰胺中, 113 μL, 0.050 mmol)的储存溶液，通过全氟烷氧基混合管(0.2 mm内径)混合并装载到注射环路中。将该反应部分注射到设定在100℃下的流体反应器 (Hastelloy线圈, 0.75 mm内径, 1.8 mL内部容积)，并以180 μL/min 通过该反应器 (10分钟保留时间)。在离开该反应器之后，将该反应混合物直接装载到注射环路中并通过反相HPLC(C8, 乙腈/水 (0.1% 乙酸铵), 5-100%)纯化以获得不纯混合物形式的标题化合物。将物质溶解于甲醇 (1 mL)并人工注射到HPLC中(C8, 乙腈/水 (0.1% 乙酸铵),5-100 %)提供0.0067 g (38%)的标题化合物。
实施例 23
8-氨基-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
实施例 23a
3-(2-氟-5-硝基苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
合并实施例 1a (2 g, 6.94 mmol), (2-氟-5-硝基苯基)硼酸 (1.412 g, 7.64mmol), 三(二苄叉基丙酮)二钯(0) (0.191 g, 0.208 mmol), (1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷 (0.203 g, 0.694 mmol) 和磷酸钾(5.16g, 24.3 mmol)并用氮气吹扫30分钟。向该混合物添加氮气吹扫的二氧杂环己烷 (32 mL)和水(8 mL)。在60℃下搅拌反应混合物4小时，在乙酸乙酯和水之间分配并用饱和氯化钠水溶液洗涤。用乙酸乙酯彻底地萃取合并的水层。用3-巯基丙基-官能化的硅胶处理合并的有机层20分钟，经无水硫酸镁干燥，通过硅藻土塞过滤并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 0-3% 乙酸乙酯/二氯甲烷)以提供1.9 g (91%)的标题化合物。
实施例 23b
N-(4-氟苯基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-硝基苯胺
将实施例 23a (1.07 g, 3.55 mmol)和4-氟苯胺 (0.434 g, 3.91 mmol)溶解于二甲亚砜 (35.5 mL)中，用2-甲基丙-2-酸钾 (0.8 g, 7.1 mmol)处理并在环境温度下搅拌过夜。该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配并用饱和氯化钠水溶液洗涤。用乙酸乙酯(2 x 150 mL)萃取合并的水层。经无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 0-2% 乙酸乙酯/二氯甲烷)以提供1.13 g (81%)的标题化合物。
实施例 23c
3-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
用盐酸溶液 (4 M在1,4-二氧杂环己烷中, 10.8 mL, 43 mmol)处理实施例 23b(1.126 g, 2.87 mmol)并在90℃下加热1小时。浓缩该反应混合物至干以提供1.09 g(100%)的标题化合物。
实施例 23d
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-硝基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
向实施例 23c (1.09 g, 2.87 mmol)/乙酸 (16 mL)中添加多聚甲醛 (0.215 g,7.18 mmol)。在90℃下加热该反应混合物13分钟，冷却至环境温度，并用水稀释。通过过滤收集所得固体并在真空下干燥。然后在甲醇 (8 mL)中将该固体制浆，用氢氧化钠处理(4 M水溶液, 3 mL, 12 mmol)并在70℃下加热2小时。在真空下除去甲醇。添加水以进一步诱导沉积并通过过滤收集固体。然后用乙腈研磨该固体，通过过滤收集并在高真空下干燥以提供0.93 g (83%)的标题化合物。
实施例 23e
8-氨基-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
在四氢呋喃 (8 mL)、乙醇 (4 mL)和水(2 mL)的混合物中将实施例 23d (0.93g, 2.38 mmol)制浆，用氯化铵 (1.274 g, 23.82 mmol)和锌粉 (2.336 g, 35.7 mmol)处理，并在环境温度下搅拌30分钟。通过过滤除去固体。浓缩滤液并通过用水、乙腈和***的相继研磨纯化所得固体以提供0.76 g (89%)的标题化合物。
实施例 24
8-氯-5-(4-氟苯基)-11-甲基-4-苯基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
实施例 24a
3-(5-氯-2-((4-氟苯基)氨基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在70℃下加热实施例 13b (0.76 g, 1.990 mmol)和4M 盐酸/二氧杂环己烷 (20mL, 80 mmol) 18小时，冷却，浓缩并用甲苯共沸两次以提供标题化合物(0.73 g, 100%)。
实施例 24b
8-氯-5-(4-氟苯基)-11-甲基-4-苯基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
在100℃下在密封管中加热乙酸 (1 mL)中的实施例 24a (0.05 g, 0.136 mmol)和苯甲醛 (0.041 mL, 0.408 mmol) 2小时，冷却并浓缩。通过反相HPLC的纯化(C18,CH3CN/水 (0.1% TFA), 0-100%梯度)提供标题化合物(0.002 g, 3%)。
实施例 25
11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-4-苯基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
向5 mL小瓶中装载实施例 4a (104 mg, 0.300 mmol), 苯甲醛 (159 mg, 1.50mmol)和乙酸 (2 mL)。关闭该小瓶并在 80℃下搅拌6小时。将该反应混合物冷却至环境温度并浓缩。该残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过反相HPLC纯化残余物(C18, CH3CN/水 (10mM 碳酸铵), 20-100%)以提供标题化合物(19 mg, 15%)。
实施例 26
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)苯磺酰胺
混合实施例 23e和N,N-二异丙基乙胺 (分别0.08 M和0.16 M在二氯甲烷中, 500μL, 0.042 mmol 实施例 23e和0.083 mmol N,N-二异丙基乙胺), 和苯磺酰氯 (0.40 M在二氯甲烷中, 239 μL, 0.096 mmol)的储存溶液并在环境温度下搅拌过夜。浓缩该反应混合物，溶解在甲醇 (1 mL)中并在反相HPLC (C8, 乙腈/水 (0.1% TFA), 5-100%)上注射以获得不纯混合物形式的标题化合物。将物质溶解于甲醇 (1 mL)并人工注射到HPLC中(C8, 乙腈/水 (0.1% TFA), 5-100%)以提供0.0031 g (17%)的TFA盐形式的标题化合物。
实施例 27
N-(4-(N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺
混合实施例 14e和N,N-二异丙基乙胺 (分别0.08 M和0.16 M在二氯甲烷中, 500μL, 0.042 mmol 实施例 14e和0.083 mmol N,N-二异丙基乙胺), 和4-乙酰胺基苯-1-磺酰氯 (0.40 M 在二氯甲烷中, 239 μL, 0.096 mmol)的储存溶液并在环境温度下搅拌过夜。浓缩该反应混合物，溶解在甲醇 (1 mL)中并在反相HPLC上注射(C8, 乙腈/水 (0.1%TFA), 5-100%)以获得不纯混合物形式的标题化合物。将物质溶解于甲醇 (1 mL)并人工注射到HPLC中(C8, 乙腈/水 (0.1% TFA), 5-100%)以提供0.0071 g (32%)的TFA盐形式的标题化合物。
实施例 28
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酰胺
从它们相应的源小瓶中吸入实施例 23e和N,N-二异丙基乙胺 (分别0.165 M和0.47 M在N,N-二甲基乙酰胺中, 275 μL, 0.042 mmol 实施例 23e和0.13 mmol N,N-二异丙基乙胺), 2-(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V) (0.25 M在N,N-二甲基乙酰胺中, 253 μL, 0.063 mmol), 和2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸 (0.40 M 在N,N-二甲基乙酰胺中, 125 μL, 0.05 mmol)的储存溶液，通过全氟烷氧基混合管(0.2 mm内径)混合并装载到注射环路中。将该反应部分注射到设定在100℃下的流体反应器 (Hastelloy线圈, 0.75 mm内径, 1.8 mL内部容积)，并以180 μL/min 通过该反应器 (10分钟保留时间)。在离开该反应器之后，将该反应混合物直接装载到注射环路中并使用反相HPLC纯化 (C8, 乙腈/水 (0.1% TFA), 5-100%)以提供0.0168 g (68%)的TFA盐形式的标题化合物。
实施例 29
2-(4-氯-2-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺
从它们相应的源小瓶吸入实施例 23e 和N,N-二异丙基乙胺 (分别0.165 M和0.47 M在N,N-二甲基乙酰胺中, 275 μL, 0.042 mmol 实施例 23e和0.13 mmol N,N-二异丙基乙胺), 2-(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V) (0.25 M在N,N-二甲基乙酰胺中, 253 μL, 0.063 mmol), 和2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸 (0.40 M在N,N-二甲基乙酰胺中, 125 μL, 0.05 mmol)的储存溶液，通过全氟烷氧基混合管(0.2 mm内径)混合并装载到注射环路中。将该反应部分注射到设定在100℃下的流体反应器 (Hastelloy线圈, 0.75 mm内径, 1.8 mL内部容积)，并以180 μL/min 通过该反应器 (10分钟保留时间)。在离开该反应器之后，将该反应混合物直接装载到注射环路中并使用反相HPLC纯化 (C8, 乙腈/水 (0.1% 乙酸铵), 5-100%)以提供0.0126 g (57%)的标题化合物。
实施例 30
2-(2-氯-5-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺
根据用于制备实施例 29的程序制备实施例 30，用2-(2-氯-5-氟苯基) 乙酸替代2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸，以提供0.0108 g (49%)的标题化合物。
实施例 31
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-2-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
根据用于制备实施例 29的程序制备实施例 31，用2-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸替代2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸，以提供0.0169 g (72%)的标题化合物。
实施例 32
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-2-(2-甲基噻唑-5-基)乙酰胺
根据用于制备实施例 29的程序制备实施例 32，用2-(2-甲基噻唑-5-基)乙酸替代2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸，以提供0.0173 g (83%)的标题化合物。
实施例 33
2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺
根据用于制备实施例 29的程序制备实施例 33，用2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙酸替代2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸，以提供0.0165 g (80%)的标题化合物。
实施例 34
N1-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-N5-苯基戊二酰胺
根据用于制备实施例 29的程序制备实施例 34，用5-氧代-5-(苯基氨基)戊酸替代2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸，以提供0.0158 g (69%)的标题化合物。
实施例 35
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺
根据用于制备实施例 29的程序制备实施例 35，用5-甲基吡嗪-2-甲酸替代2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸，以提供0.0066 g (33%)的标题化合物。
实施例 36
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
根据用于制备实施例 29的程序制备实施例 36，用2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸替代2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸，以提供0.0111 g (53%)的标题化合物。
实施例 37
8-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
从它们相应的源小瓶吸入实施例 23e (0.164 M在N,N-二甲基乙酰胺中, 255 μL, 0.042 mmol), 乙酸 (4 M在甲醇中, 200 μL, 0.84 mmol), 氰基硼氢化钠(0.31 M在甲醇中、200 μL, 0.063 mmol)和1-乙基-1H-吡唑-3-甲醛 (0.40 M 在N,N-二甲基乙酰胺中, 156 μL, 0.063 mmol)的储存溶液，通过全氟烷氧基混合管(0.2 mm内径)混合并装载到注射环路中。将该反应部分注射到设定在50℃下的流体反应器 (Hastelloy线圈, 0.75mm内径, 1.8 mL内部容积)，并以180 μL/min 通过该反应器 (10分钟保留时间)。在离开该反应器之后，将该反应混合物直接装载到注射环路中并通过反相HPLC(C8, 乙腈/水 (0.1%乙酸铵), 5-100%)纯化以提供0.0081g (41%)的标题化合物。
实施例 38
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)氨基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
根据用于制备实施例 37的程序制备实施例 38，用1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛替代1-乙基-1H-吡唑-3-甲醛，以提供0.0057 g (30%)的标题化合物。
实施例 39
8-((3-(1H-吡唑-1-基)丙基)氨基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
根据用于制备实施例 37的程序制备实施例 39，用3-(1H-吡唑-1-基)丙醛替代1-乙基-1H-吡唑-3-甲醛，以提供0.0072 g (37%)的标题化合物。
实施例 40
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
从它们相应的源小瓶吸入实施例 23e (0.164 M 在N,N-二甲基乙酰胺中, 255 μL, 0.042 mmol), 乙酸 (4 M在甲醇中, 200 μL, 0.84 mmol), 氰基硼氢化钠 (0.31 M在甲醇中, 200 μL, 0.063 mmol)和6-甲基吡啶-2-甲醛 (0.40 M在N,N-二甲基乙酰胺中,156 μL, 0.063 mmol)的储存溶液，通过全氟烷氧基混合管 (0.2 mm内径)混合并装载到注射环路中。将该反应部分注射到设定在50℃下的流体反应器 (Hastelloy线圈, 0.75 mm内径, 1.8 mL内部容积)，并以180 μL/min 通过该反应器 (10分钟保留时间)。在离开该反应器之后，将该反应混合物直接装载到注射环路中并通过反相HPLC (C8, 乙腈/水 (0.1% 乙酸铵), 5-100%)纯化以提供0.0085 g (44%)的标题化合物。
实施例 41
4-((5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)氨基)丁酸甲酯
根据用于制备实施例 37的程序制备实施例 41，用4-氧代丁酸甲酯代替1-乙基-1H-吡唑-3-甲醛，以提供0.0049 g (26%)的标题化合物。
实施例 42
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-(((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
根据用于制备实施例 37的程序制备实施例 42，用1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛替代1-乙基-1H-吡唑-3-甲醛，以提供0.0056 g (30%)的标题化合物。
实施例 43
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
根据用于制备实施例 37的程序制备实施例 43，用 3-甲基吡啶-2-甲醛替代1-乙基-1H-吡唑-3-甲醛，以提供0.0086 g (45%)的标题化合物。
实施例 44
1-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-3-(3-苯氧基苯基)脲
从它们相应的源小瓶吸入实施例 23e和N,N-二异丙基乙胺 (分别0.0875 M和0.042在N,N-二甲基乙酰胺中, 497 μL, 0.042 mmol 实施例 23e和0.126 mmol N,N-二异丙基乙胺) 和1-异氰酸根合-3-苯氧基苯 (0.40 M在N,N-二甲基乙酰胺中, 208 μL,0.084 mmol)的储存溶液，通过全氟烷氧基混合管(0.2 mm内径)混合并装载到注射环路中。将该反应部分注射到设定在150℃下的流体反应器 (Hastelloy线圈, 0.75 mm内径, 1.8mL内部容积)，并以180 μL/min 通过该反应器 (10分钟保留时间)。在离开该反应器之后，将该反应混合物直接装载到注射环路中并通过反相HPLC(C8, 乙腈/水 (0.1% 乙酸铵),5-100%)纯化以提供0.0067 g (28%)的标题化合物。
实施例 45
1-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-3-(3-甲氧基苯基)脲
根据用于制备实施例 44的程序制备实施例 45，用1-异氰酸根合-3-甲氧基苯替代1-异氰酸根合-3-苯氧基苯，以提供0.0013 g (6%)的标题化合物。
实施例 46
2-(色满-6-基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺
根据用于制备实施例 29的程序制备实施例 46，用2-(色满-6-基)乙酸替代2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸，以提供0.0081 g (37%)的标题化合物。
实施例 47
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
根据用于制备实施例 29的程序制备实施例 47，用3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酸替代2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸，以提供0.0054 g (25%)的标题化合物。
实施例 48
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-3-(哌啶-1-基)丙酰胺
从它们相应的源小瓶吸入实施例 23e和N,N-二异丙基乙胺 (分别0.165 M和0.47M在N,N-二甲基乙酰胺中, 275 μL, 0.042 mmol 实施例 23e和0.13 mmol N,N-二异丙基乙胺), 2-(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.25 M在N,N-二甲基乙酰胺中, 253 μL, 0.063 mmol), 和3-(哌啶-1-基)丙酸 (0.40 M在N,N-二甲基乙酰胺中, 125 μL, 0.05 mmol)的储存溶液，通过全氟烷氧基混合管(0.2mm内径)混合并装载到注射环路中。将该反应部分注射到设定在100℃下的流体反应器(Hastelloy线圈, 0.75 mm内径, 1.8 mL内部容积)，并以180 μL/min 通过该反应器 (10分钟保留时间)。在离开该反应器之后，将该反应混合物直接装载到注射环路中并使用反相HPLC(C8, 乙腈/水 (0.1% 乙酸铵), 5-100%)纯化以提供0.0009 g (4%)的标题化合物。
实施例 49
2-(2-溴-5-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺
从它们相应的源小瓶吸入实施例 23e和N,N-二异丙基乙胺 (分别0.14 M和0.40M在N,N-二甲基乙酰胺中, 287 μL)和2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸 (0.4 M在N,N-二甲基乙酰胺中, 124 μL), 和2-(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V) (0.21 M在N,N-二甲基乙酰胺中, 287 μL)的储存溶液，通过全氟烷氧基混合管(0.2 mm内径)混合并装载到注射环路中。将该反应部分注射到设定在100℃下的流体反应器 (Hastelloy线圈, 0.75 mm内径, 1.8 mL内部容积)，并以180 μL/min 通过该反应器(10分钟保留时间)。在离开该反应器之后，将该反应混合物直接装载到注射环路中并通过反相HPLC(C8, 乙腈/水 (0.1% 乙酸铵), 5-100%)纯化以提供0.0058 g (24%)的标题化合物。
实施例 50
2-(2,5-二氯苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺
根据用于制备实施例 49的程序制备实施例 50，用2-(2,5-二氯苯基)乙酸替代2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸，以提供0.0041 g (18%)的标题化合物。
实施例 51
2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺
根据用于制备实施例 49的程序制备实施例 51，用2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙酸替代2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸，以提供0.0111 g (47%)的标题化合物。
实施例 52
2-(2,5-二氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺
根据用于制备实施例 49的程序制备实施例 52，用2-(2,5-二氟苯基)乙酸替代2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸，以提供0.0061 g (29%)的标题化合物。
实施例 53
2-(2,5-二甲基苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺
根据用于制备实施例 49的程序制备实施例 53，用2-(2,5-二甲基苯基)乙酸替代2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸，以提供0.0086 g (41%)的标题化合物。
实施例 54
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-2-苯基乙酰胺
根据用于制备实施例 49的程序制备实施例 54，用2-苯基乙酸替代2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸，以提供0.0089 g, (44%)的标题化合物。
实施例 55
2-(5-氯-2-苯氧基苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺
根据用于制备实施例 49的程序制备实施例 55，用2-(5-氯-2-苯氧基苯基)乙酸替代2-(2-溴-5-氟苯基)乙酸，以提供0.0027 g (11%)的标题化合物。
实施例 56
N-(5-氟-2-甲氧基苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-甲酰胺
实施例 56a
4-氨基-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯
根据用于制备实施例 23a的程序制备实施例 56a，用实施例 1b替代实施例 1a并用4-氨基-3-溴苯甲酸甲酯替代(2-氟-5-硝基苯基)硼酸。通过快速层析法的纯化(硅胶,0 至45% 乙酸乙酯/二氯甲烷)提供0.44 g (81%)的标题化合物。
实施例 56b
4-((4-氟苯基)氨基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯
合并实施例 56a (0.44 g, 1.413 mmol), 1-溴-4-氟苯 (0.495 g, 2.83mmol), 二乙酰氧基钯 (0.016 g, 0.071 mmol), 二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦 (X-PHOS) (0.067 g, 0.14 mmol)和碳酸铯 (0.921 g, 2.83 mmol)。添加甲苯 (6.5 mL)和叔丁醇 (1.3 mL)。该混合物在150℃下在Biotage微波反应器中反应45分钟。该混合物冷却至环境温度，用3-巯基丙基官能化硅胶处理10分钟，通过硅藻土垫过滤并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 0至15% 乙酸乙酯/二氯甲烷)以提供0.55 g(96%)的标题化合物。
实施例 56c
4-((4-氟苯基)氨基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯
用盐酸溶液(4 M在1,4-二氧杂环己烷中, 10 mL, 40 mmol)处理实施例 56b(0.546 g, 1.347 mmol)/甲醇 (4 mL)并在60℃下加热1.5小时。添加另外的盐酸溶液 (4M在1,4-二氧杂环己烷中, 6 mL, 24 mmol)并在65-70℃下继续加热。浓缩该反应混合物，用盐酸溶液 (4 M在1,4-二氧杂环己烷中, 6 mL, 24 mmol)处理并在80℃下搅拌2小时，然后在环境温度下搅拌4小时。浓缩该反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液中和，并在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。用二氯甲烷研磨浓缩物并在真空下干燥以提供0.47 g (88%)的标题化合物。
实施例 56d
5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-甲酸
用氢氧化锂单水合物 (0.524 g, 12.5 mmol)处理在甲醇 (8 mL)、二氧杂环己烷(4 mL)和水(1 mL)混合物中的实施例 56c (0.504 g, 1.25 mmol)并在80℃下加热1小时。将该反应混合物冷却至环境温度并用2 N盐酸水溶液中和。在乙酸乙酯和水之间分配之后固体从溶液中沉积出来并通过过滤分离。有机层浓缩至干。该残余物与固体沉积物合并并用水、乙腈和甲醇相继研磨该混合物，然后在高真空下干燥以提供0.25 g (52%)的标题化合物。
实施例 56e
N-(5-氟-2-甲氧基苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-甲酰胺
从它们相应的源小瓶吸入实施例 56d和N,N-二异丙基乙胺 (分别0.15 M和0.42M在N,N-二甲基乙酰胺中, 254 μL)和(5-氟-2-甲氧基苯基)-甲胺 (0.4 M在N,N-二甲基乙酰胺中, 115 μL), 和2-(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V) (0.22 M在N,N-二甲基乙酰胺中, 254 μL)的储存溶液，通过全氟烷氧基混合管(0.2 mm内径)混合并装载到注射环路中。将该反应部分注射到设定在100℃下的流体反应器 (Hastelloy线圈, 0.75 mm内径, 1.8 mL内部容积)，并以180 μL/min 通过该反应器 (10分钟保留时间)。在离开该反应器之后，将该反应混合物直接装载到注射环路中并通过反相HPLC(C8, 乙腈/水 (0.1% 乙酸铵), 5-100%)纯化以提供0.0016 g (8%)的标题化合物。
实施例 57
N-(5-氟-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-甲酰胺
根据用于制备实施例 56e的程序制备实施例 57，用(5-氟-2-甲基苯基)甲胺替代(5-氟-2-甲氧基苯基)-甲胺，以提供0.0032 g (16%)的标题化合物。
实施例 58
N-(2-溴-5-氟苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-甲酰胺
根据用于制备实施例 56e的程序制备实施例 58，用(2-溴-5-氟苯基)甲胺替代(5-氟-2-甲氧基苯基)-甲胺，以提供0.0037 g (17%)的标题化合物。
实施例 59
5-(4-氟苯基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-甲酰胺
根据用于制备实施例 56e的程序制备实施例 59，用1-(4-氟苯基)乙胺替代(5-氟-2-甲氧基苯基)-甲胺，以提供0.0085 g (43%)的标题化合物。
实施例 60
N-(2-氯-5-氟苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-甲酰胺
根据用于制备实施例 56e的程序制备实施例 60，用(2-氯-5-氟苯基)甲胺替代(5-氟-2-甲氧基苯基)-甲胺，以提供0.0044 g (22%)的标题化合物。
实施例 61
N-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-甲酰胺
根据用于制备实施例 56e的程序制备实施例 61，用1-(2,4-二氯苯基)乙胺替代(5-氟-2-甲氧基苯基)-甲胺，以提供0.0082 g (38%)的标题化合物。
实施例 62
N-((1-苄基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-甲酰胺
根据用于制备实施例 56e的程序制备实施例 62，用(1-苄基-1H-吡唑-4-基)甲胺替代(5-氟-2-甲氧基苯基)-甲胺，以提供0.0089 g (42%)的标题化合物。
实施例 63
N-苄基-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-甲酰胺
根据用于制备实施例 56e的程序制备实施例 63，用苯基甲胺替代(5-氟-2-甲氧基苯基)-甲胺，以提供0.0034 g (18%)的标题化合物。
实施例 64
N-(2,5-二氟苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-甲酰胺
根据用于制备实施例 56e的程序制备实施例 64，用(2,5-二氟苯基)甲胺替代(5-氟-2-甲氧基苯基)-甲胺，以提供0.0043 g (22%)的标题化合物。
实施例 65
2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺
从它们相应的源小瓶中吸入实施例 23e和N,N-二异丙基乙胺 (分别0.09 M和0.25 M在N,N-二甲基乙酰胺中, 450 μL, 0.2 mmol 实施例 23e和0.6 mmol N,N-二异丙基乙胺), 2-(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.14 M在N,N-二甲基乙酰胺中, 450 μL, 0.3 mmol), 和2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸(0.40 M在N,N-二甲基乙酰胺中, 125 μL, 0.24 mmol)的储存溶液，通过全氟烷氧基混合管(0.2 m m内径)混合并装载到注射环路中。将该反应部分注射到设定在100℃下的流体反应器(Hastelloy线圈, 0.75 mm内径, 1.8 mL内部容积)，并以180 μL/min 通过该反应器 (10分钟保留时间)。在离开该反应器之后，将该反应混合物直接装载到注射环路中并使用反相HPLC(C8, 乙腈/水 (0.1% TFA), 5-100%)纯化以提供0.0243 g (91%)的TFA盐形式的标题化合物。
实施例 66
2-(5-氟-2-硝基苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺
根据用于制备实施例 65的程序制备实施例 66，用2-(5-氟-2-硝基苯基)乙酸替代2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸，以提供0.0171 g (63%)的TFA盐形式的标题化合物。
实施例 67
8-氨基-5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
实施例 67a
3-溴-N-(2,4-二氟苯基)-5-硝基吡啶-2-胺
在100℃下加热3-溴-2-氯-5-硝基吡啶 (2.374 g, 10 mmol)和2,4-二氟苯胺(2.58 g, 20 mmol)在二甲亚砜(20 mL)中的混合物2小时。在冷却之后，该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，并用另外的乙酸乙酯萃取水层两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶上纯化残余物，用1:20 乙酸乙酯/庚烷洗脱以提供黄色晶体形式的标题化合物(1.75 g, 5.30 mmol, 53.0 %收率)。
实施例 67b
N-(2,4-二氟苯基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-5-硝基吡啶-2-胺
将实施例 1b (0.1 g, 0.347 mmol), 实施例 67a (0.137 g, 0.416 mmol), 1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷 (0.012 g, 0.041 mmol), 三(二苄叉基丙酮)二钯(0) (9.53 mg, 10.41 µmol), 和磷酸钾(0.184 g, 0.868 mmol)在二氧杂环己烷 (2 mL)和水(0.5 mL)中的混合物脱气并用氮气反填充几次。在60℃下加热该反应4小时，在这段时间形成固体。该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将足够的乙酸乙酯用于完全溶解该固体。用另外的乙酸乙酯萃取水层两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。用1:1 乙酸乙酯/己烷研磨残余物以提供标题化合物(0.095 g, 0.231 mmol, 66.5 %收率)。
实施例 67c
在90℃下加热实施例 67b (0.09 g, 0.219 mmol) 和盐酸 (5.47 mL, 21.88mmol, 4 M)在二氧杂环己烷 (10 mL)中的混合物过夜。蒸发溶剂以提供标题化合物，该化合物直接用于接下来的反应。
实施例 67d
5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-8-硝基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
在100℃下加热实施例 67c (0.09 g, 0.227 mmol)和甲醛(0.034 g, 1.133mmol)在乙酸 (5 mL)中的混合物持续三天。在减压下除去溶剂以提供粗产品，其直接用于接下来的反应。
实施例 67e
8-氨基-5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
在90℃下加热实施例 67d、铁粉(0.061 g, 1.099 mmol)、和氯化铵(ammoniahydrochloride) (0.024 g, 0.440 mmol)在四氢呋喃(2 mL)、水(0.2 mL)和乙醇 (2 mL)中的混合物2小时。过滤掉固体，用乙酸乙酯洗涤几次。然后，将洗脱液倾倒入水中。分离各有机层，用乙酸乙酯萃取水层几次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过反相HPLC纯化残余物(C18, CH3CN/水 (0.1%TFA), 0-100%)以提供双TFA盐形式的标题化合物(0.045 g, 0.074 mmol, 33.7 % 收率)。
实施例 68
N-(5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙磺酰胺
在环境温度下搅拌实施例 67e (0.045 g, 0.074 mmol), 乙磺酰氯 (0.038 g,0.296 mmol), 和三乙胺 (0.060 g, 0.593 mmol)在二氯甲烷 (3 mL)中的混合物3小时。蒸发溶剂，将残余物吸收于二氧杂环己烷 (4 mL)和2.0 N NaOH (2 mL)中。在90℃下加热该反应混合物1小时。部分除去溶剂，残余物在水和乙酸乙酯之间分配。用10% HCl中和水层并用另外的乙酸乙酯萃取两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过反相HPLC纯化残余物(C18, CH3CN/水 (0.1%TFA), 0-100%)以获得0.029 g (67%)的单TFA盐形式的标题化合物。
实施例 69
8-氨基-5-(4-氯苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
实施例 69a
3-溴-N-(4-氯苯基)-5-硝基吡啶-2-胺
在90℃下加热3-溴-2-氯-5-硝基吡啶 (2.374 g, 10 mmol) 和4-氯苯胺 (2.55g, 20.00 mmol)在二甲亚砜 (20 mL)中的混合物2小时。在冷却至环境温度之后，该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，并用另外的乙酸乙酯萃取水层两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。在硅胶上纯化该残余物，用1:20 乙酸乙酯/ 庚烷洗脱以提供粗产物。然后，用10% 乙酸乙酯/庚烷研磨该物质以提供标题化合物(2.25 g, 6.85 mmol, 68.5 %收率)。
实施例 69b
N-(4-氯苯基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-5-硝基吡啶-2-胺
将实施例 1b (0.2 g, 0.694 mmol), 实施例 69a (0.274 g, 0.833 mmol), 1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷 (0.024 g, 0.081 mmol), 三(二苄叉基丙酮)二钯(0) (0.019 g, 0.021 mmol), 和磷酸钾(0.368 g, 1.735 mmol)在二氧杂环己烷 (4 mL) 和水(1 mL)中的混合物脱气并用氮气反填充几次。在60℃下加热该反应混合物4小时。该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用另外的乙酸乙酯萃取水层三次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶上的快速柱层析法纯化残余物，用60% 乙酸乙酯/己烷洗脱以提供标题产物(0.25 g, 0.610mmol, 88 %收率)。
实施例 69c
3-(2-((4-氯苯基)氨基)-5-硝基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在90℃下加热实施例 69b (0.25 g, 0.610 mmol)和盐酸 (12.20 mL, 48.8mmol, 4 M在二氧杂环己烷中)的混合物过夜。将该反应混合物冷却至环境温度，并在减压下除去溶剂以提供粗产物，其直接用于接下来的反应。
实施例 69d
在90℃下加热实施例 69c (0.250 g, 0.632 mmol)和甲醛(0.095 g, 3.16mmol)在乙酸 (15 mL)中的混合物2小时。将该反应混合物冷却至环境温度。在减压下除去溶剂以提供粗产物，其直接用于接下来的反应。
实施例 69e
8-氨基-5-(4-氯苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
在90℃下加热实施例 69d (0.25 g, 0.613 mmol), 铁 (0.171 g, 3.07 mmol),和氯化铵 (0.066 g, 1.226 mmol)在四氢呋喃 (5 mL)、水 (1 mL)和乙醇 (5 mL)中的混合物2小时。过滤掉固体，并用乙酸乙酯洗涤几次。然后将洗脱液倾倒入水中。分离各有机层，用乙酸乙酯萃取水层几次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过在硅胶上的快速层析法纯化残余物，用20% 甲醇/乙酸乙酯洗脱以提供标题产物。
实施例 70
N-(5-(4-氯苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙磺酰胺
在环境温度下搅拌实施例 69e (0.04 g, 0.106 mmol), 乙磺酰氯 (0.054 g,0.2423mmol), 和三乙胺 (0.064 g, 0.635 mmol)在二氯甲烷 (3 mL)中的混合物2小时。除去溶剂，并用二氧杂环己烷 (3 mL)和2.0 N NaOH (2 mL)处理残余物。在90℃下加热该反应混合物2小时。部分除去溶剂，并且该残余物在水和乙酸乙酯之间分配。用10% HCl中和水层并用另外的乙酸乙酯萃取两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过反相HPLC纯化残余物(C18, CH3CN/水 (0.1%TFA), 0-100%)以获得0.035 g (56.6%)的TFA盐形式的标题化合物。
实施例 71
N-(5-(4-氯苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)甲磺酰胺
根据用于制备实施例 68的程序制备实施例 71，分别用实施例 69e替代实施例67e和用甲磺酰氯替代乙磺酰氯，以提供标题化合物的单TFA盐。
实施例 72
N-(5-(4-氯苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺
在环境温度下搅拌实施例 69e (0.02 g, 0.053 mmol), 三乙胺 (53.6 mg,0.53 mmol), 和乙酰氯 (0.019 mL, 0.265 mmol)在二氯甲烷 (2 mL)中的混合物2小时。添加另外的乙酰氯 (0.057 mL, 0.795 mmol)和三乙胺 (161 mg, 1.59 mmol)，并再搅拌该反应混合物3小时。蒸发溶剂，并用二氧杂环己烷 (3 mL)和2.0 NaOH (1 mL)处理残余物。在80℃下加热该反应混合物3小时.部分除去溶剂，并且该残余物在水和乙酸乙酯之间分配。用10% HCl中和水层并用另外的乙酸乙酯萃取两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过反相HPLC纯化残余物(C18,CH3CN/水 (0.1%TFA), 0-100%)以获得0.018 g (67.3%)的TFA盐形式的标题化合物。
实施例 73
5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-8-氨基-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
实施例 73a
1-(4-((2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-硝基苯基)氨基)哌啶-1-基)乙酮
将实施例 23a (0.1 g, 0.332 mmol)和1-(4-氨基哌啶-1-基)乙酮(0.052 g,0.365 mmol)溶解于二甲亚砜 (0.6 mL)中，用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.29 mL, 1.66mmol)处理并在90℃下加热过夜。添加另外的1-(4-氨基哌啶-1-基)乙酮(0.052 g, 0.365mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.29 mL, 1.66 mmol)并在90℃下再继续加热24小时。该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用巯基-官能化硅胶处理20分钟，经无水硫酸镁干燥，通过硅藻土塞过滤并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 0-7% 甲醇/二氯甲烷)以提供0.156 g (>100%)的标题化合物，含有乙酸乙酯作为辅料。
实施例 73b
3-(2-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
将实施例 73a (0.99 g, 2.16 mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷 (5 mL)中并用盐酸溶液 (4 M在1,4-二氧杂环己烷中) (10.8 mL, 43.2 mmol)处理。在80℃ 下搅拌该混合物10分钟。加热甲醇 (1 mL)并在80℃下继续加热两小时。将该反应混合物浓缩至干。使用Varian离子交换Bond Elut Plex柱(1-7 N 氨/甲醇)将残余物转化成游离碱。浓缩来自离子交换程序的物质，在甲醇中制浆，并通过过滤收集固体以提供0.092 g (>100%)的铵盐形式的标题化合物。
实施例 73c
5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-11-甲基-8-硝基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
在20-mL微波小瓶中向实施例 73b (0.41 g, 1 mmol)和多聚甲醛 (0.06 g, 2mmol)中添加乙酸 (5 mL)。将该小瓶盖帽并在90℃下加热1小时。浓缩该反应混合物并在高真空下干燥以提供标题化合物。
实施例 73d
5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-8-氨基-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
向四氢呋喃 (4 mL)、乙醇 (2 mL)和水(1 mL)中的实施例 73c (0.421 g, 1mmol)中添加锌粉 (0.981 g, 15 mmol)和氯化铵 (0.535 g, 10 mmol)。在环境温度下搅拌该混合物45分钟。通过硅藻土过滤该反应混合物，用四氢呋喃和甲醇冲洗。浓缩滤液并在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯和二氯甲烷和异丙醇的混合物彻底地萃取水层。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 0-20% 甲醇/二氯甲烷)以提供0.1 g (24%)的标题化合物。
实施例 74
N-(5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙磺酰胺
用乙磺酰氯 (0.015 ml, 0.153 mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺 (0.00156 g,0.013 mmol)相继处理吡啶 (0.5 mL)中的实施例 73d (0.02 g, 0.051 mmol)。在环境温度下搅拌该混合物2小时20分钟。添加乙醇 (0.5 mL)和碳酸钾(0.071 g, 0.511 mmol)并在环境温度下搅拌该混合物4.5小时，然后在50℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，在乙酸乙酯和水之间分配, 用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 0-10 % 甲醇/二氯甲烷)以提供0.0094 g (38 %)的标题化合物。
实施例 75
N-(5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-2-(2-甲基噻唑-5-基)乙酰胺
用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (0.027 mL, 0.153 mmol)处理实施例 73d (0.02g, 0.051 mmol), 2-(2-甲基噻唑-5-基)乙酸 (0.012 g, 0.077 mmol), 和2-(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V) (0.029 g, 0.077mmol)在N,N-二甲基乙酰胺 (0.5 mL)中的混合物并在环境温度下搅拌22小时。该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配并用饱和氯化钠水溶液洗涤。合并各水层，用固体氯化钠饱和并用乙酸乙酯 (4 x 100 mL)萃取。合并各有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 0-15 % 甲醇/二氯甲烷)。通过反相HPLC进一步纯化物质(C18,乙腈/水 (0.1% TFA), 10-100%)以提供0.0258 g (78 %)的TFA盐形式的标题化合物。
实施例 76
N-(5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-2-(2-氯-5-氟苯基)乙酰胺
用2-(2-氯-5-氟苯基)乙酰氯 (0.022 g, 0.106 mmol)在二氯甲烷 (0.2 mL)和三乙胺 (0.025 mL, 0.179 mmol)中的溶液处理二氯甲烷 (0.5 mL)中的实施例 73d(0.02 g, 0.051 mmol)并在环境温度下搅拌22小时。浓缩反应混合物。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 0-10% 甲醇/二氯甲烷)。通过反相HPLC进一步纯化 (C18, 乙腈/水(0.1% TFA), 0-90%)以提供0.0228 g (66%)的TFA盐形式的标题化合物。
实施例 77
N-(5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺
采用乙酰氯 (0.0101 mL, 0.142 mmol)在二氯甲烷 (1.5 mL)中的溶液，然后用三乙胺 (0.059 mL, 0.426 mmol)处理实施例 23d (0.0278 g, 0.071 mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物2.5小时，然后浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 0-17% 甲醇/二氯甲烷)。通过反相HPLC (C18, 乙腈/水 (0.1% TFA), 0-100%)进一步纯化以提供0.0296g (78%)的TFA盐形式的标题化合物。
实施例 78
6-环丙基-5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
实施例 78a
1-溴-4-((甲基磺酰基)甲基)苯
向250 mL圆底烧瓶装载4-溴苄基溴 (5 g, 20 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10.81 mL)。添加甲烷亚磺酸钠 (3.06 g, 30 mmol)。在65℃下搅拌该反应混合物1小时。将该反应混合物冷却至环境温度并用水稀释。将所得悬浮液搅拌10分钟并过滤。用水冲洗该固体并经周末在室内真空下干燥以提供4.75 g (95%)的标题化合物。
实施例 78b
2,4-二氟-N-(4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)苯胺
向100 mL微波管装载2,4-二氟苯胺 (1.235 mL, 12.26 mmol), 实施例 78a(3.05 g, 12.26 mmol), 二乙酰氧基钯 (0.055 g, 0.245 mmol), 二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦 (0.234 g, 0.49 mmol), 碳酸铯 (5.59 g, 17.16mmol), 甲苯 (40.9 mL)和叔丁醇 (8.17 mL)。密封该管，并在Milestone Ethos微波中加热该反应混合物，5分钟升温至150℃，然后10分钟固定的保持时间。通过10 g Celite SPE柱过滤反应混合物并用乙酸乙酯冲洗。浓缩滤液。通过快速层析法纯化残余物(20-100% 乙酸乙酯/庚烷)以提供3.44 g (94%)的标题化合物。
实施例 78c
2-溴-N-(2,4-二氟苯基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
向500 mL圆底烧瓶装载实施例 78b (3.44 g, 11.57 mmol)和乙酸 (116 mL)。将该反应混合物置于水浴中。以2份间隔10分钟添加N -溴代琥珀酰亚胺 (2.06 g, 11.57mmol)。在环境温度下搅拌该反应混合物1.5小时。用200 mL 10%硫代硫酸钠水溶液淬灭该反应混合物并用水稀释。用乙酸乙酯萃取该反应混合物两次。用2 N氢氧化钠水溶液洗涤合并的有机层两次 (直到水溶液的pH >7)和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物吸收于乙酸乙酯，然后用庚烷处理。搅拌所得浆液30分钟并过滤以提供3.82 g (88%收率)的标题化合物。
实施例 78d
2-环丙基-N-(2,4-二氟苯基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
向5 mL微波小瓶装载实施例 78c (0.2287 g, 0.608 mmol), 环丙基硼酸(0.209 g, 2.432 mmol), 碳酸铯 (0.99 g, 3.04 mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.021 g, 0.03 mmol)。将管密封并用氮气吹扫该混合物30分钟。添加经脱气的1,4-二氧杂环己烷 (2.53 mL)和水 (0.507 mL)。在100℃下加热该反应混合物过夜。该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 10-70 % 乙酸乙酯/庚烷)以提供0.143 g (70%)的标题化合物。
实施例 78e
2-溴-6-环丙基-N-(2,4-二氟苯基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
根据用于制备实施例78c的程序制备实施例78e，用实施例78d替代实施例78b,以提供0.111 g (63 %)的标题化合物。
实施例 78f
2-环丙基-N-(2,4-二氟苯基)-6-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺
合并实施例 1b (0.066 g, 0.228 mmol), 实施例 78e (0.1 g, 0.24 mmol),三(二苄叉基丙酮)二钯(0) (0.00627 g, 0.00685 mmol), (1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷 (0.00667 g, 0.023 mmol)和碳酸钠 (0.104 g,0.982 mmol)并用氮气吹扫30分钟。通过注射器向其中添加氮气吹扫的1,4-二氧杂环己烷(1.1 mL)和水(0.275 mL)。在60℃下搅拌该反应混合物5小时。该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用3-巯基丙基官能化硅胶处理20分钟, 经无水硫酸镁干燥，通过硅藻土塞过滤并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 0-10% 乙酸乙酯/二氯甲烷)以提供0.0941 g (83%)的标题化合物。
实施例 78g
3-(3-环丙基-2-((2,4-二氟苯基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
用盐酸溶液 (4 M 在1,4-二氧杂环己烷中) (0.945 mL, 3.78 mmol)处理甲醇(2 mL)中的实施例 78f (0.094 g, 0.189 mmol)并在90℃下加热3.67小时。将该反应混合物冷却至环境温度并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 0-6% 甲醇/二氯甲烷)以提供0.1 g (>100%)的标题化合物。
实施例 78h
6-环丙基-5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
向配备磁力搅拌棒的5-mL微波小瓶添加实施例 78g (0.0541 g, 0.112 mmol),多聚甲醛 (0.02 g, 0.671 mmol), 和乙酸 (5 mL)。将该小瓶盖帽并在70℃下加热45分钟。浓缩该反应混合物。通过反相HPLC纯化残余物(C18, 乙腈/水 (0.1% TFA), 10-90%)。然后将物质吸收于四氢呋喃 (1 mL)和甲醇 (0.1 mL)中，用氢氧化钠溶液 (4 M 含水)(0.048 mL, 0.191 mmol)处理并在70℃下加热2小时。将该反应混合物冷却至环境温度并用盐酸溶液 (2 M 含水)中和。所得混合物在乙酸乙酯和水之间分配, 用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩以提供0.019 g (33.9%)的标题化合物。
实施例 79
11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-5-(吡啶-2-基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
实施例 79a
N-(2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)吡啶-2-胺
在5-mL微波小瓶中合并实施例 4a (0.05 g, 0.145 mmol), 2-溴吡啶 (0.028mL, 0.29 mmol), 二乙酰氧基钯 (0.0016 g, 0.00724 mmol), 二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦 (0.0069 g, 0.014 mmol), 和碳酸铯 (0.094 g, 0.29mmol)。添加甲苯 (1.2 mL) 和叔丁醇(0.3 mL)。将该小瓶盖盖并且该该反应物在Biotage微波反应器中在150℃下反应30分钟。添加另外的2-溴吡啶 (0.028 mL, 0.29 mmol), 二乙酰氧基钯 (0.0016 g, 0.00724 mmol)和二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦 (0.0069 g, 0.014 mmol)并且该混合物在150℃下在微波反应器中再反应40分钟。该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用3-巯基丙基官能化硅胶处理20分钟, 经无水硫酸镁干燥，通过硅藻土塞过滤并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 0-90% 乙酸乙酯/二氯甲烷)以提供0.04 g (65.4%)的标题化合物。
实施例 79b
1-甲基-3-(5-((甲基磺酰基)甲基)-2-(吡啶-2-基氨基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
用盐酸溶液 (4 M在1,4-二氧杂环己烷中) (1 mL, 4 mmol)处理实施例 79a(0.062 g, 0.147 mmol)在甲醇 (1 mL)中的混合物并在75℃下加热2.5小时。添加另外的盐酸溶液 (4 M在1,4-二氧杂环己烷中) (1 mL, 4 mmol)并再继续加热3.5小时。该反应混合物浓缩至干以提供0.06 g (92%)的HCl盐形式的标题化合物。
实施例 79c
11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-5-(吡啶-2-基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
在85℃下加热实施例 79b (0.06 g, 0.135 mmol)和多聚甲醛 (0.066 g, 2.2mmol)在乙酸 (1 mL)中的混合物1小时。将该反应混合物浓缩成原始体积的1/3，用氢氧化钠溶液 (4 M 含水) (0.169 mL, 0.674 mmol)处理直到pH 10并在环境温度下搅拌过夜。在50℃下加热该混合物1小时，进一步碱化至pH 12并在70℃下加热3小时。将该混合物冷却至环境温度，用盐酸溶液 (2 M 含水) 中和并在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并浓缩。通过反相HPLC纯化残余物(C18, 乙腈/水 (0.1% TFA), 0-45%)以提供0.013 g (18%)的TFA盐形式的标题化合物。
实施例 80
4-(11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-1-氧代-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-5(2H,4H,11H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向实施例 6a (0.015 g, 0.044 mmol)和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.017 g,0.087 mmol)的混合物中添加二氯乙烷 (1 mL)和乙酸 (0.03 mL, 0.524 mmol)。在50℃下加热该反应混合物2小时，用三乙酰氧基硼氢化钠 (0.028 g, 0.131 mmol)处理并在50℃下加热过夜。添加另外的4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.017 g, 0.087 mmol)并加热该混合物1小时。添加另外的三乙酰氧基硼氢化钠 (0.028 g, 0.131 mmol)并在50℃下加热该混合物过第二夜。将该反应混合物冷却至环境温度，在乙酸乙酯和水之间分配, 用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 0-6% 甲醇/二氯甲烷)以提供0.0194 g (84%)的标题化合物。
实施例 81
11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-1-氧代-4,11-二氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-5(2H)-甲酸甲酯
相继用氯甲酸甲酯(0.016 mL, 0.211 mmol)和N -乙基-N -异丙基丙-2-胺(0.074 mL, 0.422 mmol)处理实施例 6a (0.0145 g, 0.042 mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(0.5 mL)中的混合物并在环境温度下搅拌过夜。然后用甲醇 (1.2 mL)稀释该反应混合物，用碳酸钠 (0.011 g, 0.105 mmol)处理并在环境温度下搅拌4小时。该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配并用饱和氯化钠水溶液洗涤。合并水层并用乙酸乙酯彻底地萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过反相HPLC纯化残余物(C18, 乙腈/水 (0.1%TFA), 0-50%)以提供0.0069 g (40.7%)的标题化合物。
实施例 82
N-(11-甲基-1-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙磺酰胺
实施例 82a
N-(2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-硝基苯基)吡啶-2-胺
用2-甲基丙-2-酸钾 (0.091 g, 0.81 mmol)处理实施例 23a (0.122 g, 0.405mmol)和2-氨基吡啶 (0.042 g, 0.445 mmol) 在二甲亚砜 (6 mL)中的混合物并在环境温度下搅拌23.5小时。该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速层析法纯化残余物(硅胶, 0-15% 乙酸乙酯/二氯甲烷)以提供0.117 g (77%)的标题化合物。
实施例 82b
1-甲基-3-(5-硝基-2-(吡啶-2-基氨基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
用盐酸溶液 (4 M 在1,4-二氧杂环己烷中) (1.55 mL, 6.2 mmol)处理实施例82a (0.1163 g, 0.31 mmol)在甲醇 (3.1 mL)中的混合物并在75℃下加热过夜，然后在67℃下再加热10小时。浓缩该反应混合物以提供0.151 g (>100%)的HCl盐形式的总化合物。
实施例 82c
11-甲基-8-硝基-5-(吡啶-2-基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
向装配磁力搅拌棒的20-mL微波小瓶添加实施例 82b (0.132 g, 0.365 mmol),多聚甲醛 (0.033 g, 1.1 mmol), 和乙酸 (6 mL)。将该小瓶盖盖并在75℃下加热1小时25分钟。浓缩该反应混合物，用1,4-二氧杂环己烷稀释，用氢氧化钠溶液 (4 N 含水) (1.83mL, 7.3 mmol)处理并在75℃下加热1小时。将该反应混合物冷却至环境温度并用盐酸溶液(2 N 含水)中和。所得混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩以提供0.104 g (76%)的不纯混合物形式的标题化合物。
实施例 82d
8-氨基-11-甲基-5-(吡啶-2-基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮
在环境温度下搅拌实施例 82c (0.09 g, 0.241 mmol), 锌粉 (0.236 g, 3.62mmol)和氯化铵 (0.129 g, 2.411 mmol)在四氢呋喃 (2.6 mL), 乙醇 (1.3 mL), 和水(0.65mL)中的混合物1小时，然后过滤以除去固体。浓缩滤液，然后在水中制浆。通过过滤收集固体并在70℃下在真空炉中干燥以提供0.0732 g (88%)的不纯混合物形式的标题化合物。
实施例 82e
N-(11-甲基-1-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙磺酰胺
用乙磺酰氯 (0.075 mL, 0.786 mmol)和三乙胺 (0.183 mL, 1.31 mmol)处理实施例 82d (0.09 g, 0.262 mmol)在二氯乙烷 (2 mL)和1,4-二氧杂环己烷 (4 mL)中的混合物。在环境温度下搅拌该混合物过夜，然后浓缩。将该混合物再溶解于1,4-二氧杂环己烷(4 mL)中，用氢氧化钠溶液 (4 M 含水) (0.655 ml, 2.62 mmol)处理并在50℃下加热1.75小时。然后，将该混合物冷却至环境温度并用盐酸溶液 (2 M 含水)中和。该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯 (2 x 60 mL)萃取水层。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC纯化残余物(C18, 乙腈/水 (0.1% TFA), 10-60%)以提供0.0477 g (33%)的TFA盐形式的标题化合物。
生物实施例
溴结构域域结合试验
将时间分辨荧光共振能量转移(time-resolved fluorescence resonanceenergy transfer) (TR-FRET)试验用于确定表1所列实施例化合物对BRD4的每个溴结构域的结合力。BRD4的His-标记的第一(BD1: 氨基酸K57-E168)和第二(BD2: 氨基酸 E352-E168) 溴结构域被表达并纯化。Alexa647-标记的BET-抑制剂用作该试验的荧光探针。
Alexa647-标记的溴结构域抑制剂化合物的合成
2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酸。将2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酸甲酯 (参见例如WO2006129623)(100.95 mg, 0.243 mmol)悬浮在加入了新鲜制备的氢氧化锂单水合物(0.973 mL, 0.5 M, 0.487 mmol)溶液的1 mL甲醇中，并在环境温度下摇动3小时。蒸发甲醇并用盐酸水溶液(1 M, 0.5 mL, 0.5 mmol)调节pH并用乙酸乙酯萃取四次。在硫酸镁上干燥混合的乙酸乙酯层并蒸发以得到2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酸 (85.3 mg, 87.0%)；ESI-MS m/z = 401.1 [(M+H)+]，其直接用于下一反应。
N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)。将2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酸 (85.3 mg, 0.213 mmol)与2,2'-(乙-1,2-二基双(氧基))二乙胺 (Sigma-Aldrich, 0.315 mg, 2.13 mmol)在5 mL无水二甲基甲酰胺中混合。加入(1H-苯并[d][1,2,3]***-1-基氧基)三吡咯烷-1-基鏻六氟磷酸盐(V)(PyBOB, CSBio, Menlo Park CA；332 mg, 0.638 mmol)并在环境温度下摇动反应16小时。用二甲基亚砜:水 (9:1, v:v)将反应稀释至6 mL，并以两次注射随时间收集纯化，WatersDeltapak C18 200 x 25 mm柱，用梯度的0.1% 三氟乙酸 (v/v)/水和乙腈洗脱。将含两个纯化产物的级分冻干以得到N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐) (134.4 mg, 82.3%)；ESI-MS m/z = 531.1 [(M+H)+]；529.1 [(M-H)-] 和(S,Z)-N,N'-(2,2'-(乙-1,2-二基双(氧基))双(乙-2,1-二基))双(2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺)双(2,2,2-三氟乙酸盐) (3.0 mg, 1.5%)；ESI-MS m/z =913.2 [(M+H)+]；911.0 [(M-H)-]。
N-(2-(2-(2-酰胺基-(Alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺(2,2,2-三氟乙酸盐)。将N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐) (5.4 mg, 0.0071 mmol)与Alexa Fluor® 647甲酸琥珀酰亚胺盐(Life Technologies, Grand Island, NY；3 mg, 0.0024 mmol)在含二异丙基乙胺(1% v/v)的1 mL无水二甲基亚砜中混合，并在环境温度下摇动16小时。用二甲基亚砜:水 (9:1, v:v)将反应稀释至3 mL，并以一次注射随时间收集纯化，WatersDeltapak C18 200 x 25 mm柱，用梯度的0.1% 三氟乙酸 (v/v)/水和乙腈洗脱。将含纯化产物的级分冻干以得到深蓝色粉末形式的N-(2-(2-(2-酰胺基-(Alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺(2,2,2-三氟乙酸盐) (1.8 mg)；MALDI-MS m/z =1371.1, 1373.1 [(M+H)+]。
试验
通过以下之一的大约3-倍连续稀释在DMSO中制备化合物稀释系列：
试验方法C：1250 μM-21 nM
试验方法D：500 μM-8.5 nM
试验方法E：0.47 mM至7.8 nM
试验方法F：250 μM-4.2 nM
试验方法G：0.047 mM至0.78 nM
或以下之一的5-倍连续稀释：
试验方法A：2.5 mM-800 nM
试验方法B：2.5 mM-797 nM。
对于试验方法A、C、D、和F：然后，在试验缓冲液(20 mM磷酸钠，pH 6.0, 50 mMNaCl, 1 mM 乙二胺四乙酸, 0.01% Triton X-100, 1 mM DL-二硫苏糖醇)中以6:100稀释化合物以得到3X工作溶液。然后，将六微升(μL)的工作溶液转移至白色、低容量试验板(Costar #3673)。还制备含His-标记的溴结构域、铕-缀合的抗-His抗体(InvitrogenPV5596)和Alexa-647-缀合的探针分子的1.5X试验混合物。将12μL的该溶液添加到试验板以达到18μL的终体积。
对于试验方法B、E、和G：使用Labcyte Echo与Labcyte Access和ThermoMultidrop CombinL robotics将化合物稀释直接添加至白色的低体积试验板(PerkinElmer Proxiplate 384 Plus# 6008280)。然后，将化合物悬浮于八微升(μL)含有His-标记的溴结构域、铕缀合的抗-His抗体(Invitrogen PV5596)和Alexa-647-共轭的探针的试验缓冲剂(20 mM磷酸钠, pH 6.0, 50 mM NaCl, 1 mM 乙二胺四乙酸二钠盐二水合物,0.01% Triton X-100, 1 mM DL-二硫苏糖醇)。
用于试验方法A、B、C、D、E、F、和G 的最终浓度的1X 试验混合物含有2% DMSO、8 nMHis-标记的溴结构域、1 nM铕缀合的抗-His-标记抗体和100 nM或30 nM探针(分别用于BDI或BDII)和以下范围浓度的化合物：50 μM-16 nM用于方法A，49.02 μM-15.63 nM用于方法B，25 μM-423 pM用于方法C，10 μM-169 pM用于方法D，9.19 μM – 150 pM用于方法E，5 μM-85 pM用于方法F，和0.92 μM – 15 pM 用于方法G。
在室温下平衡一小时后，使用Envision多标记读板仪(Ex 340, Em 495/520)确定TR-FRET比例。
将TR-FRET数据标准化至24个无化合物对照(“高”)和含1 µM未标记探针的8个对照(“低”)的平均值。将抑制百分数绘制为化合物浓度的函数，并且用4参数逻辑斯谛方程拟合数据以获得IC50。从IC50、探针Kd和探针浓度计算抑制常数(Ki)。典型的Z’值为0.65至0.75。确定最小显著比来评价试验再现性(Eastwood等人, (2006) J Biomol Screen, 11:253-261)。对于BDI，MSR确定为2.03，对于BDII，MSR确定为1.93，并且对于BDI 和BDII二者，移动MSR (最后六组MSR 超时)通常< 3。在表1中报道了Ki值。
MX-1细胞系增殖试验
在3-日增殖试验中使用乳腺癌细胞系MX-1 (ATCC)测定实施例化合物对癌细胞增殖的影响并在表1中报道数据。在37℃和5% CO2气氛下，MX-1细胞保持在补充有10% FBS的RPMI 1640培养基(Sigma)中。对于化合物检测，将MX-1细胞以5000个细胞/孔的密度铺板在96孔黑底板的90 µL培养介质中，并在37℃孵育过夜以使细胞粘附和扩散。通过从3 mM至0.1 µM的3倍连续稀释在DMSO中制备化合物稀释系列。然后，在磷酸盐缓冲盐水中以1:100稀释DMSO稀释系列，并将10 µL的所得溶液加入到MX-1细胞板的适当孔中。孔中最终化合物浓度为3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001、0.0003和0.0001 µM。在加入化合物之后，孵育细胞大于72小时，并使用Cell Titer Glo试验试剂盒(Promega)根据制造商建议的方案确定存活细胞的量。
将来自Cell Titer Glo试验的荧光读数标准化至DMSO处理的细胞，并使用GraphPad Prism软件用S型曲线拟合分析以获得EC50。确定最小显著比(MSR)来评价试验再现性(Eastwood等人, (2006) J Biomol Screen, 11: 253-261)。确定总MSR为2.1并且移动MSR (最后六组MSR超时)为<2。
LPS (脂多糖)诱导的IL-6产生小鼠试验
测定表2中列举的实施例化合物抑制小鼠中LPS(脂多糖)诱导的IL-6(白细胞介素-6)产生的能力。在口服给予化合物之后一小时，Fox Chase SCID®雌性小鼠 (CharlesRivers Labs, 5个/组)或CD1雌性小鼠(5只小鼠/组)接受脂多糖的腹膜内挑战(2.5 mg/kg, L2630 E.coli 0111:B4)。注射脂多糖之后2小时对小鼠施以安乐死，通过心脏穿刺去除血液，然后在-80℃ 下冷冻获自血液样品的血清。在测定当天，使血清样品处于室温，然后在含有2 %牛血清白蛋白的磷酸盐缓冲盐水中稀释1:20。根据制造商程序使用来自MesoScale Discovery(Gaithersburg, Maryland)的细胞因子试验用于小鼠血清分析进行白细胞介素-6测试并在SECTOR Imager 6000 (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Maryland)仪器上读数。使用并入Dunnett’s单因素ANOVA 的Prism软件(版本5.0)进行统计分析。将媒介物处理的动物组的IL-6平均值和标准偏差与采用药物处理的组的IL-6平均值和标准偏差比较。P值< 0.05表示两组中平均值相等的低于5%的可能性。表2中的%抑制值全部示出低于0.05的p值。
表2
LPS诱导的IL-6产生的抑制
实施例化合物# 3 mg/kg下的%抑制 小鼠品系
4 70 SCID
5 71 SCID
36 68 CD1
72 63 CD1
79 61 CD1
异种移植物肿瘤生长抑制试验
评价实施例化合物抑制小鼠中移植的OPM-2异种移植物肿瘤的生长的效果。采用Matrigel™溶液 (BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ)1:1稀释在RPMI 培养基(Invitrogen, Carlsbad, CA)中制备的癌细胞悬浮液(5 x106/0.1 mL)并皮下接种到雌性SCID-beige (Charles River Labs)小鼠的右后胁中。当平均肿瘤体积达到大约250 mm3时随机分配到处理和媒介物对照组(9或10个/组)中。在2.5% DMSO、10% EtOH、27.5% PEG400、60% Phosol 53 MCT中配制化合物。在随机分配之后当天开始化合物或媒介物的给于并持续21天。使用一对测径器贯穿处理周期每周两次测量肿瘤并根据公式V = L×W2/2(V: 体积, mm3; L: 长度, mm. W: 宽度, mm)计算肿瘤体积。基于在第一天测量的平均肿瘤体积计算肿瘤生长抑制，其中根据公式%TGI = 100 – 处理组的平均肿瘤体积/ 对照组的平均肿瘤体积x 100得到的媒介物组的平均体积超过2000 mm3。结果在表3中提供。
表3
OPM-2人类多发性骨髓癌异种移植物模型
实施例化合物# 剂量mg/kg 途径, 方案 %TGIa 来自研究的%去除b
4 3.75 PO, QDx21 68*** 11
4 7.5 PO, QDx21 84*** 44
5 2.5 PO, QDx21 66*** 0
5 5.0 PO, QDx21 81*** 44
79 1.25 PO, QDx21 71*** 11
79 2.5 PO, QDx21 79*** 0
a. p值(由星号表示)源自处理组vs.对照组的Student's T检验比较。*** p<0.001.
b. 由于发病率或体重损失超过20%，来自研究的处理组的去除百分比。
应当理解前面的详述和附属实施例仅是示例性的并且不应被视为限制仅由附属权利要求及其等价物限定的本发明范围。对公开实施方案的各种改变和修饰对本领域技术人员而言是显而易见的。可以进行这样的改变和修饰而不偏离本发明的精神和范围，其包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法有关的那些。本文引用的所有出版物、专利和专利申请由此为了所有目的以其整体并入作为参考。

Claims (40)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1为C1-C3烷基；
R2为H；
Y1为CR3；
R3为H；
Y2为CR4R5；
R4为H；和
R5为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c或G1；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自如下的取代基取代：G1、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、–NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c、N(R5b)SO2NR5bR5c和N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c；
R5a、R5b和R5c在每次出现时各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G1或-(C1-C6亚烷基)-G1；
R5d在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G1或-(C1-C6亚烷基)-G1；
G1在每次出现时独立地为芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基；和G1各自任选被1、2、3、4或5个R1g基团取代；
R6为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c或G2；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自如下的取代基取代： G2、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-C(O)N(R6b)NR6bR6c、-S(O)R6d、-S(O)2R6a、-S(O)2NR6bR6c、-OR6a、-OC(O)R6d、–NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c、N(R6b)SO2NR6bR6c和N(R6b)C(NR6bR6c)=NR6bR6c；
R6a、R6b和R6c在每次出现时各自独立地为H、烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、G2、-(C1-C6亚烷基)-G2、–(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、–(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、–(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、–(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；
R6d在每次出现时独立地为烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、G2、-(C1-C6亚烷基)-G2、–(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、–(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、–(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、–(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；
G2在每次出现时独立地为芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基；和G2各自任选被1、2、3、4或5个R2g基团取代；
A1为C(R7) 或N；A2为C(R8)；A3为C(R9) 或N；和A4为C(R10)；其中A1和A3中的零、一或两个为N；
R7、R8、和R9各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-ORy1、-OC(O)Ry2、-OC(O)NRy3Ry4、-SRy1、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-C(O)Ry1、-C(O)ORy1、-C(O)NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2、-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、G3、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORy1、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Ry2、–(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ry1、–(C1-C6亚烷基)-C(O)ORy1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、–(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、–(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、–(C1-C6亚烷基)-CN或-(C1-C6亚烷基)-G3；
Ry1、Ry3和Ry4在每次出现时各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G3、-(C1-C6亚烷基)-G3、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、–(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、–(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、–(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；
Ry2在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G3、-(C1-C6亚烷基)-G3、–(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、–(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、–(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、–(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd；
G3在每次出现时独立地为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环；和G3基团各自任选被1、2、3、4或5个R4g基团取代；
R10为H、C1-C3烷基或卤素；
R1g、R2g、和R4g在每次出现时独立地选自：氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、G2a、-ORa、-OC(O)Rb、-OC(O)NRcRd、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRcRd、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRcRd、-NRcRd、-N(Re)C(O)Rb、-N(Re)S(O)2Rb、-N(Re)C(O)O(Rb)、-N(Re)C(O)NRcRd、-N(Re)S(O)2NRcRd、–(C1-C6亚烷基)-CN、–(C1-C6亚烷基)-G2a、–(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ra、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Ra、–(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-NRcRd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rb、–(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)O(Rb)、–(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRcRd、–(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRcRd或-(C1-C6亚烷基)-CN；
Ra、Rc、Rd和Re在每次出现时各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2a或–(C1-C6亚烷基)-G2a；
Rb在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2a或–(C1-C6亚烷基)-G2a；
G2a在每次出现时各自独立地为芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基；和G2a基团各自任选被1、2、3、4或5个R3g基团取代；
R3g在每次出现时独立地为氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、-ORz1、-OC(O)Rz2、-OC(O)NRz3Rz4、-SRz1、-S(O)2Rz1、-S(O)2NRz3Rz4、-C(O)Rz1、-C(O)ORz1、-C(O)NRz3Rz4、-NRz3Rz4、-N(Rz3)C(O)Rz2、-N(Rz3)S(O)2Rz2、-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4、–(C1-C6亚烷基)-ORz1、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rz2、–(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rz1、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rz1、–(C1-C6亚烷基)-C(O)ORz1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-NRz3Rz4、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)Rz2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)S(O)2Rz2、–(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)O(Rz2)、–(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、–(C1-C6亚烷基)-N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4或–(C1-C6亚烷基)-CN；
Rz1、Rz3和Rz4在每次出现时各自独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基；和
Rz2在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基，
其中：
所述环烷基是指单环环烷基、双环环烷基或螺环烷基，单环环烷基是含3-8个碳原子的碳环环体系；双环环烷基为与单环环烷基环稠合的单环环烷基；螺环烷基为单环环烷基，其中单环环烷基环的相同碳原子上的两个取代基与所述碳原子一起形成第二个单环环烷基环；
所述环烯基是指单环或双环烃环基，单环环烯基具有四-、五-、六-、七-或八个碳原子和零个杂原子；双环环烯基为与单环环烷基稠合的单环环烯基，或者为与单环环烯基稠合的单环环烯基；
所述芳基是指苯基、萘基、与单环环烷基稠合的苯基或与单环环烯基稠合的苯基；
所述杂芳基是指含有选自氧、硫和氮的杂原子的单环杂芳基和双环杂芳基，单环杂芳基是五-或六-元单环，双环杂芳基是与苯基稠合的单环杂芳基、或与单环环烷基稠合的单环杂芳基、或与单环环烯基稠合的单环杂芳基、或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基、或与单环杂环稠合的单环杂芳基；
所述杂环是指单环的杂环、双环的杂环和螺杂环基团，单环的杂环是含至少一个杂原子的三-、四-、五-、六-、七-或八-元碳环的环，所述杂原子独立地选自O、N和S；双环杂环是与苯基稠合的单环杂环、或与单环的环烷基稠合的单环杂环、或与单环环烯基稠合的单环杂环、或与单环杂环稠合的单环杂环；螺杂环为单环杂环，其中单环杂环的环的相同碳原子上的两个取代基以及所述碳原子一起形成选自单环环烷基、双环环烷基、单环杂环、或双环杂环的第二个环体系。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R5为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-C(O)R5a、-C(O)OR5a或G1；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自如下的取代基取代：G1、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c和N(R5b)SO2NR5bR5c。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R6为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)NR6bR6c、-S(O)2R6a或G2；其中所述C1-C6烷基和所述C2-C6烯基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自如下的取代基取代：G2、-C(O)OR6a、–NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c和N(R6b)SO2NR6bR6c。
4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A1为C(R7)，A2为C(R8)，A3为C(R9)，和A4为C(R10)；或
A1为N，A2为C(R8)，A3为C(R9)，和A4为C(R10)；或
A1为N，A2为C(R8)，A3为N，和A4为C(R10)。
5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R9为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、-S(O)2Ry1、-S(O)2NRy3Ry4、-C(O)NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2、-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、–(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、–(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4或-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4。
6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R4为H；和
R5为H、-C(O)OR5a、G1或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基未被取代或被选自G1、-C(O)OR5a和-OR5a的取代基取代。
7.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R6为H、C1-C6烷基、-C(O)R6a或G2；其中所述C1-C6烷基未被取代或被G2基团取代。
8.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R9为H、卤素、-S(O)2Ry1、-C(O)NRy3Ry4、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2、-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1。
9.权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为甲基；
R7为H、卤素、C1-C3烷基或任选取代的环丙基；
R8为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、任选取代的杂环、-C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)Ry2、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2Ry2、–(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)O(Ry2)、–(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、-(C1-C6亚烷基)-N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4或-(C1-C6亚烷基)-G3，其中G3为任选取代的杂环；和
R10为H、C1-C3烷基或卤素。
10.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R5为H、氘或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选被选自-C(O)OR5a和OR5a的取代基取代。
11.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R6为-C(O)R6a、G2或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基未被取代或被G2基团取代。
12.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R9为卤素、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1。
13.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R7为H 或卤素；
R8为H；和
R10为H。
14.权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R9为卤素、-NRy3Ry4、-N(Ry3)C(O)Ry2、-N(Ry3)S(O)2Ry2或-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ry1。
15.权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R6为-C(O)R6a、G2或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基未被取代或被G2基团取代。
16.权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R5为H 或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选被选自-C(O)OR5a和OR5a的取代基取代。
17.权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R7为氢；
R5a为C1-C6烷基；
Ry1为C1-C6烷基；和
Ry3为H。
18.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A1为C(R7)，A2为C(R8)，A3为C(R9)，和A4为C(R10)。
19.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A1为N，A2为C(R8)，A3为C(R9)，和A4为C(R10)。
20.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A1为N，A2为C(R8)，A3为N，和A4为C(R10)。
21.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自：
11-甲基-8-(甲基磺酰基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
5-(环丙基甲基)-11-甲基-8-(甲基磺酰基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
5-(环丙基甲基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
5-(环丙烷羰基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
5-苯甲酰基-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
5-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
3-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-4-基)丙酸甲酯；
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
5-(环丙基甲基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙磺酰胺；
8-氯-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
8-氨基-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-4-甲酸乙酯；
8-氟-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
2-(2-氯-5-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺；
2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺；
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-2-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-氯-2-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺；
2-(色满-6-基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺；
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酰胺；
8-氨基-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
8-氯-5-(4-氟苯基)-11-甲基-4-苯基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-4-苯基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)苯磺酰胺；
N-(4-(N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺；
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酰胺；
2-(4-氯-2-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺；
2-(2-氯-5-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺；
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-2-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-2-(2-甲基噻唑-5-基)乙酰胺；
2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺；
N1-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-N5-苯基戊二酰胺；
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺；
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
8-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)氨基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
8-((3-(1H-吡唑-1-基)丙基)氨基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
4-((5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)氨基)丁酸甲酯；
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-(((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
1-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-3-(3-苯氧基苯基)脲；
1-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-3-(3-甲氧基苯基)脲；
2-(色满-6-基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺；
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-3-(哌啶-1-基)丙酰胺；
2-(2-溴-5-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺；
2-(2,5-二氯苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺；
2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺；
2-(2,5-二氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺；
2-(2,5-二甲基苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺；
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-2-苯基乙酰胺；
2-(5-氯-2-苯氧基苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺；
N-(5-氟-2-甲氧基苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-甲酰胺；
N-(5-氟-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-甲酰胺；
N-(2-溴-5-氟苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-甲酰胺；
5-(4-氟苯基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-甲酰胺；
N-(2-氯-5-氟苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-甲酰胺；
N-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-甲酰胺；
N-((1-苄基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-甲酰胺；
N-苄基-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-甲酰胺；
N-(2,5-二氟苄基)-5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-甲酰胺；
2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺；
2-(5-氟-2-硝基苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺；
8-氨基-5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
N-(5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙磺酰胺；
8-氨基-5-(4-氯苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
N-(5-(4-氯苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙磺酰胺；
N-(5-(4-氯苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)甲磺酰胺；
N-(5-(4-氯苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺；
5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-8-氨基-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
N-(5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙磺酰胺；
N-(5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-2-(2-甲基噻唑-5-基)乙酰胺；
N-(5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-2-(2-氯-5-氟苯基)乙酰胺；
N-(5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺；
6-环丙基-5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-5-(吡啶-2-基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
4-(11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-1-氧代-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-5(2H,4H,11H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-1-氧代-4,11-二氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-5(2H)-甲酸甲酯；和
N-(11-甲基-1-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙磺酰胺。
22.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自
5-(环丙基甲基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
5-(环丙烷羰基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
5-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
3-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-4-基)丙酸甲酯；
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙磺酰胺；
8-氟-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
2-(2-氯-5-氟苯基)-N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺；
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酰胺；
8-氨基-5-(4-氟苯基)-11-甲基-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)苯磺酰胺；
N-(4-(N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺；
5-(4-氟苯基)-11-甲基-8-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
N-(5-(4-氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)-3-(哌啶-1-基)丙酰胺；
N-(5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙磺酰胺；
N-(5-(4-氯苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙磺酰胺；
N-(5-(4-氯苯基)-11-甲基-1-氧代-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,6,11-四氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙酰胺；
6-环丙基-5-(2,4-二氟苯基)-11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；
11-甲基-8-((甲基磺酰基)甲基)-5-(吡啶-2-基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-1-酮；和
N-(11-甲基-1-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,4,5,11-四氢-1H-2,5,11-三氮杂二苯并[cd,h]薁-8-基)乙磺酰胺。
23.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
24.治疗有效量的根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗个体癌症的药物中的用途。
25.如权利要求24所述的用途，其中所述癌症选自：听神经瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、***、脊索瘤、绒毛膜癌、结肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、不良增生性变化、胚胎癌、室管膜瘤、上皮癌、食管癌、原发性血小板增多症、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、骨髓瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、***状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、***癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、肉瘤、皮脂腺癌、***瘤、皮肤癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和肾母细胞瘤。
26.如权利要求25所述的用途，其中所述白血病选自急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性t-细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、红白血病、淋巴母细胞白血病和骨髓性白血病。
27.如权利要求25所述的用途，其中所述肉瘤选自：软骨肉瘤、内皮肉瘤、尤因氏肉瘤、纤维肉瘤、神经胶质肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、***肉瘤、粘液肉瘤、骨原性肉瘤和横纹肌肉瘤。
28.如权利要求25所述的用途，其中所述淋巴瘤选自霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
29.如权利要求25所述的用途，其中所述乳腺癌是***受体阳性乳腺癌。
30.如权利要求25所述的用途，其中所述肝癌是肝细胞癌。
31.如权利要求25所述的用途，其中所述***癌是激素不敏感性***癌。
32.如权利要求25所述的用途，其中所述神经胶质瘤是少突神经胶质瘤。
33.如权利要求25所述的用途，其中所述骨髓瘤是多发性骨髓瘤。
34.如权利要求25所述的用途，其中所述肺癌选自非小细胞肺癌和小细胞肺癌。
35.治疗有效量的根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗个体疾病或疾病状态的药物中的用途，其中所述疾病或疾病状态选自：艾迪生病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞病、大疱性皮肤病、心肌病、心脏肥大、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞性动脉炎、心力衰竭、肝炎、下垂体炎、炎性肠病、川崎病、多发性硬化、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、局限性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、***性红斑狼疮、高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、脉管炎和韦格纳肉芽肿。
36.治疗有效量的根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗个体慢性肾脏疾病或疾病状态的药物中的用途，其中所述疾病或疾病状态选自：糖尿病性肾脏疾病、高血压性肾脏疾病、HIV-相关的肾脏疾病、肾小球性肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾脏疾病、局灶性节段性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎、微小病变疾病、多囊肾脏疾病和肾小管间质性肾炎。
37.治疗有效量的根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗个体急性肾脏疾病或疾病状态的药物中的用途，其中所述急性肾脏疾病或疾病状态选自：缺血-再灌注诱导的肾脏疾病、强心剂和大外科手术诱导的肾脏疾病、经皮冠状动脉介入干预诱导的肾脏疾病、放射性造影剂诱导的肾脏疾病、脓毒症诱导的肾脏疾病、肺炎诱导的肾脏疾病和药物中毒诱导的肾脏疾病。
38.治疗有效量的根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗个体获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的药物中的用途。
39.治疗有效量的根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗个体疾病或疾病状态的药物中的用途，其中所述疾病或疾病状态选自：肥胖、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔兹海默病、代谢综合症、脂肪肝、II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病性视网膜病和糖尿病性神经病。
40.治疗有效量的根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在雄性个体中避孕的药物中的用途。
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