CN110267954B - 苯胺取代的1,2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶/嘧啶-3-酮衍生物及用途 - Google Patents

苯胺取代的1,2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶/嘧啶-3-酮衍生物及用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及N‑(3‑氨基苯基)丙烯酰胺取代的1,2‑二氢吡咯并[3,4‑c]吡啶/嘧啶‑3‑酮衍生物、其制法与医药上的用途。具体地，本发明公开了式(II)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，及其制备方法和应用，式中各基团的定义详见说明书和权利要求书。

Description

苯胺取代的1,2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶/嘧啶-3-酮衍生物 及用途
技术领域
本发明属于医药技术领域。具体地，本发明特别涉及一种苯胺取代的1,2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶/嘧啶-3-酮衍生物及其制备方法和作为BTK抑制剂的应用，以及由其制备的药物组合物。
背景技术
BTK激酶是TEC激酶家族中的一种非受体络氨酸激酶，是BCR信号通路的关键调节因子，对于B细胞成熟、增殖、存活具有重要的作用。在多种B细胞淋巴瘤中BTK都有过度表达，是目前TEC激酶家族中唯一经过临床验证的有效的药物开发的靶点。抑制BTK能够抑制一系列B细胞淋巴瘤的增殖。
B细胞抗原受体(BCR)信号通道的活化对诱发和维持B细胞恶性肿瘤及自免疫疾病有重要作用。Bruton's酪氨酸激酶(Btk)在造血细胞BCR信号通道中起着关键作用，是淋巴瘤新疗法研究中非常良好的靶点。BTK抑制剂作用于BCR通路,抑制Btk自磷酸化，Btk's生理底物PLCγ磷酸化和下游激酶ERK的磷酸化。
BTK抑制剂作用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞，诱导细胞毒性，抑制CLL细胞增殖能力。抑制BCR激活的原代B细胞增殖，且抑制原代单核细胞中TNFα,IL-1β和IL-6等分泌。BTK抑制剂作用于胶原诱导的关节炎模型，通过抑制B细胞活性，显著降低足肿胀和关节发炎等临床关节炎症状。
目前仅有唯一的BTK抑制剂ibrutinib获批上市，因此有必要开发更多活性更好，更加安全有效的BTK抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一类结构新颖的可作为Btk抑制剂的化合物。
本发明第一方面提供了一种式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：
Figure GDA0002157723480000011
式中，X为一个键、NRa1、S、SO、SO2或O；其中Ra1为氢、羟基或C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)；
A为C6-10芳基(优选苯基)、4至7元饱和或不饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环、8至10元双环杂芳基环；
Z为N或CRb1；其中Rb1为氢、卤素(优选氟、氯、溴)、氰基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)或C3-8环烷氧基(优选为C3-6环烷氧基)；
R5、R6各自独立地为氢、卤素(优选氟、氯、溴)、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)或C3-8环烷氧基(优选为C3-6环烷氧基)；
n为0或1；其中
(i)n为0时，R1、R3各自独立地为氢、卤素、羟基、烷氧基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)；R2与R4连接形成4到7元饱和或不饱和单杂环；
(ii)n为0时，R2、R4各自独立地为氢、卤素、羟基、烷氧基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)；R1与R3连接形成4到7元饱和或不饱和单杂环；
(iii)n为0时，R2为氢、卤素、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)；R3与R1、R4连接形成桥杂环；或R3为氢、卤素、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)；R2与R1、R4连接形成桥杂环；
(iv)n为1时，R2、R3各自独立地为氢、卤素、羟基、烷氧基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)；Ra与R1以及Rb与R4连接，共同形成螺杂环；
(v)n为1时，R2、R3、Rb各自独立地为氢、卤素、羟基、烷氧基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)；Ra分别与R1、R4连接，共同形成桥杂环；
(vi)n为1时，R1、R3、Ra、Rb各自独立地为氢、卤素、羟基、烷氧基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)；R2、R4连接形成5到7元饱和或不饱和单杂环；
所述烷基、环烷基、烷氧基、芳基、饱和或不饱和单杂环、单环杂芳基环、双环杂芳基环、螺杂环、桥杂环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：羟甲基、羟乙基、羟基、羧基、卤素、-O(CH2)pOC1-8烷基、-O(CH2)pOH、-(CH2)pOC1-8烷基、4至6元饱和单杂环、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、卤代C3-8环烷基(优选为卤代C3-6环烷基)、羟基取代的C1-8烷基(优选为羟基取代的C1-6烷基，更优选为羟基取代的C1-3烷基)、NRa0Rb0、-C(O)OC1-6烷基、乙酰基、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、-SO2C1-8烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、C6-10芳基(优选苯基)、5至6元单环杂芳基或-Y-L；其中Y为(CH2)q或C(O)；L为4至6元饱和单杂环或5至6元单环杂芳基环；p、q各自独立地为1、2或3；Ra0、Rb0各自独立地为氢、乙酰基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)。
在另一优选例中，取代基中的4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个选自下组的基团取代：卤素、羟基、C1-6烷基、O＝、NRa0Rb0、羟甲基、羟乙基、羧基、-C(O)OC1-6烷基、乙酰基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、噻吩环、N-烷基吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、***环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环；其中Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，所述4到7元或5到7元饱和或不饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物或四氢吡喃。
在另一优选例中，所述5至6元单环杂芳基环选自：噻吩环、N-烷环吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、***环、1,2,3-***环、1,2,4-***环、1,2,5-***环、1,3,4-***环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、1,2,3-噁二唑环、1,2,4-噁二唑环、1,2,5-噁二唑环、1,3,4-恶二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环。
在另一优选例中，所述桥杂环为含有4元、5元或6元环的双环桥杂环。
在另一优选例中，所述螺杂环为含有4元、5元或6元环的双环螺杂环。
在另一优选例中，n为0时，R2与R4连接形成仅含氮杂原子的4到7元饱和单杂环。
在另一优选例中，n为0时，R1与R3连接形成仅含氮杂原子的4到7元饱和单杂环。
在另一优选例中，n为0时，R3与R1、R4连接形成仅含氮杂原子的双桥杂环，或R2与R1、R4连接形成仅含氮杂原子的双桥杂环。
在另一优选例中，n为1时，Ra与R1以及Rb与R4连接，共同形成仅含氮杂原子的双螺杂环。
在另一优选例中，n为1时，Ra分别与R1、R4连接，共同形成仅含氮杂原子的双桥杂环。
在另一优选例中，n为1时，R2、R4连接形成仅含氮杂原子的5到7元饱和单杂环。
在另一优选例中，R5、R6为氢。
在另一优选例中，Z为N或CRb1；其中Rb1为氢或卤素(优选氟、氯、溴)。
在另一优选例中，Z为CRb1；其中Rb1为卤素(优选氟、氯、溴)。
在另一优选例中，X为一个键或NH。
在另一优选例中，
Figure GDA0002157723480000031
为式(A)、式(B)或式(C)所示结构：
Figure GDA0002157723480000032
式中，m11、m21各自独立地为1、2、3或4；m71为1、2或3；
m12、m22各自独立地为0、1、2、3或4；m72为0、1、2或3；
Ra1、Ra2、Ra11各自独立地为卤素、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、羟基取代的C1-8烷基(优选为羟基取代的C1-6烷基、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)；
R1、R2、R3、R4、Ra、Rb如上所定义。
在另一优选例中，
Figure GDA0002157723480000041
为式(D)、式(E)或式(F)所示结构：
Figure GDA0002157723480000042
式中，m31、m32、m41、m42、m61、m62各自独立地为0、1、2或3；
m33、m34、m43、m44、m63、m64各自独立地为0、1、2或3；
Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra9、Ra10各自独立地为卤素、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、羟基取代的C1-8烷基(优选为羟基取代的C1-6烷基、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)；
R2、R3如上所定义。
在另一优选例中，
Figure GDA0002157723480000043
为式(G)所示结构：
Figure GDA0002157723480000044
式中，m51、m52各自独立地为0、1、2或3；
m53、m54各自独立地为0、1、2、3或4；
Ra7、Ra8各自独立地为卤素、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、羟基取代的C1-8烷基(优选为羟基取代的C1-6烷基、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)；
R2、R3如上所定义。
在另一优选例中，m11为1、2、3或4；R3为氢、卤素或C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)；m12为0。
在另一优选例中，m11为1、2、3或4；R3为氢；m12为1、2、3或4；Ra1为卤素或C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)。
在另一优选例中，m21为1、2、3或4；R2为氢；R4为氢或C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)；m22为0、1、2、3或4；Ra2为卤素或C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)。
在另一优选例中，m21为1、2、3或4；R2、R4为氢；m22为0。
在另一优选例中，m71为1、2或3；Ra、Rb为氢；m72为0。
在另一优选例中，m31、m32各自独立地为0、1、2或3；m33、m34为0；R3为氢、卤素或C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)。
在另一优选例中，m31、m32各自独立地为1或2；m33、m34为0；R3为氢。
在另一优选例中，m31为1；m32为1或2；m33、m34为0；R3为氢。
在另一优选例中，m41、m42各自独立地为0、1、2或3；m43、m44为0；R2为氢、卤素或C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)。
在另一优选例中，m41、m42为1；m43、m44为0；R2为氢。
在另一优选例中，m61、m62各自独立地为0、1、2或3；m63、m64为0；R2、R3各自独立地为氢、卤素或C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)。
在另一优选例中，m61、m62为1；m63、m64为0；R2、R3为氢。
在另一优选例中，m51、m52各自独立地为1或2；m53、m54为0；R2、R3为氢。
在另一优选例中，X为一个键或NRa1；其中Ra1为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，A为C6-10芳基(优选苯基)或5至6元单环杂芳基环；A任选地被1、2或3个选自A1组的取代基所取代，所述任选地被取代是指环原子(包括碳原子和N原子)上的氢被取代基所取代。
在另一优选例中，X为NH；A为C6-10芳基(优选苯基)或5至6元单环杂芳基环；A任选地被1、2或3个选自A1组的取代基所取代，所述任选地被取代是指环原子(包括碳原子和N原子)上的氢被取代基所取代。
在另一优选例中，X为一个键；A为5至6元单环杂芳基环；A任选地被1、2或3个选自A1组的取代基所取代，所述任选地被取代是指环原子(包括碳原子和N原子)上的氢被取代基所取代。
在另一优选例中，所述5至6元单环杂芳基环为：噻吩环、N-烷环吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、***环、1,2,3-***环、1,2,4-***环、1,2,5-***环、1,3,4-***环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、1,2,3-噁二唑环、1,2,4-噁二唑环、1,2,5-噁二唑环、1,3,4-恶二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环或吡嗪环。
在另一优选例中，所述5至6元单环杂芳基环选自：
Figure GDA0002157723480000061
Figure GDA0002157723480000062
上述5至6元单环杂芳基环任选地被1、2或3个选自A1组的取代基所取代，所述任选地被取代是指环原子(包括碳原子和N原子)上的氢被取代基所取代。
在另一优选例中，X为NH；A选自B1组中结构。
在另一优选例中，X为一个键；A选自B1或B2组中结构。
在另一优选例中，X为NH；A为C6-10芳基(优选苯基)或5至6元单环杂芳基环；A任选地被1、2或3个选自A1组的取代基所取代；所述任选地被取代是指环原子(包括碳原子和N原子)上的氢被取代基所取代；
Figure GDA0002157723480000063
为式(A)所示结构；其中式(A)中各基团上所定义；
R1为氢或C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)。
在另一优选例中，X为NH；A选自B1组中结构；
Figure GDA0002157723480000064
为式(A)所示结构；其中式(A)中各基团如上所定义；
R1为氢或C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)。
在另一优选例中，X为一个键；A为5至6元单环杂芳基环；A任选地被1、2或3个选自A1组的取代基所取代；所述任选地被取代是指环原子(包括碳原子和N原子)上的氢被取代基所取代；
Figure GDA0002157723480000065
为式(A)所示结构；其中式(A)中各基团如上所定义；
R1为氢或C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)。
在另一优选例中，X为一个键；A选自B1或B2组中结构；
Figure GDA0002157723480000066
为式(A)所示结构；其中式(A)中各基团如上所定义；
R1为氢或C1-8烷基，优选地R1为C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)。
在另一优选例中，m11为3。
在另一优选例中，式(D)、式(E)、式(F)或式(G)选自：
Figure GDA0002157723480000071
在另一优选例中，式(A)选自C1组中结构。
在另一优选例中，C1组结构为：
Figure GDA0002157723480000072
在另一优选例中，式(B)选自：
Figure GDA0002157723480000073
在另一优选例中，式(C)选自：
Figure GDA0002157723480000081
本发明第二方面提供了一种式(II)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：
Figure GDA0002157723480000082
式中，Y为一个键、NRa1、S、SO、SO2或O；其中Ra1为氢、羟基或C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)；
B为C6-10芳基(优选苯基)、4至7元饱和或不饱和单杂环、5至6元单环杂芳基环、8至10元双环杂芳基环；
Q为N或CRb1；其中Rb1为氢、卤素(优选氟、氯、溴)、氰基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)或C3-8环烷氧基(优选为C3-6环烷氧基)；
Z1、Z2、Z3、Z4中的三个为CH，一个为N；或Z1、Z2、Z3、Z4均为CH；
R5、R6各自独立地为氢、卤素(优选氟、氯、溴)、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)或C3-8环烷氧基(优选为C3-6环烷氧基)；
R7、R9各自独立地为氢、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)或C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)；
R8为氢、卤素、氰基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)或C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)或NRa0Rb0；其中Ra0、Rb0各自独立地为氢、乙酰基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)；
j为0、1、2、3或4；
所述烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、饱和或不饱和单杂环、单环杂芳基环、双环杂芳基环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：卤素、羟甲基、羟乙基、羟基、羧基、-O(CH2)pOC1-8烷基、-O(CH2)pOH、-(CH2)pOC1-8烷基、4至6元饱和单杂环、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、卤代C3-8环烷基(优选为卤代C3-6环烷基)、羟基取代的C1-8烷基(优选为羟基取代的C1-6烷基，更优选为羟基取代的C1-3烷基)、NRa0Rb0、-C(O)OC1-6烷基、乙酰基、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、-SO2C1-8烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、C6-10芳基(优选苯基)、5至6元单环杂芳基或-Y-L；其中Y为(CH2)q或C(O)；L为4至6元饱和单杂环或5至6元单环杂芳基环；q为1、2或3；Ra0、Rb0各自独立地为氢、乙酰基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)。
在另一优选例中，Y为一个键或NRa1；其中Ra1为氢、C1-3烷基。
在另一优选例中，B为苯基或吡唑环。
在另一优选例中，Y为一个键；B为5至6元单环杂芳基环；所述5至6元单环杂芳基环任选地被1、2或3个选自A1组的取代基所取代。
在另一优选例中，Y为一个键；B选自B2组中结构。
在另一优选例中，Y为一个键；B为吡唑环；所述吡唑环任选地被1、2或3个选自A1组的取代基所取代。
在另一优选例中，Y为NRa1；其中Ra1为氢、C1-3烷基；B为苯基或5至6元单环杂芳基环；所述B任选地被1、2或3个选自A1组的取代基所取代，所述任选地被取代是指环原子(包括碳原子和N原子)上的氢被取代基所取代。
在另一优选例中，Y为NRa1；其中Ra1为氢、C1-3烷基；B为苯基或吡唑环；所述苯基或吡唑环任选地被1、2或3个选自A1组的取代基所取代。
在另一优选例中，Y为NRa1；其中Ra1为氢、C1-3烷基；B选自B1组中结构。
在另一优选例中，R7、R9各自独立地为氢、C1-3烷基、卤代C1-3烷基或C3-6环烷基。
本发明中，A1组的取代基为：卤素、-O(CH2)pOC1-8烷基、-O(CH2)pOH、-(CH2)pOC1-8烷基、4至6元饱和单杂环、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、卤代C3-8环烷基(优选为卤代C3-6环烷基)、羟基取代的C1-8烷基(优选为羟基取代的C1-6烷基，更优选为羟基取代的C1-3烷基)、羟甲基、羟乙基、羟基、羧基、NRa0Rb0、-C(O)OC1-6烷基、乙酰基、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、-SO2C1-8烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、C6-10芳基(优选苯基)、5至6元单环杂芳基或-Y-L；其中Y为(CH2)q或C(O)；L为4至6元饱和单杂环；p、q各自独立地为1、2或3；Ra0、Rb0各自独立地为氢、乙酰基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)。
在另一优选例中，A1组取代基中的4至6元饱和单杂环选自氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物或四氢吡喃。
在另一优选例中，A1组取代基中的4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：卤素、羟基、C1-3烷基、O＝、NRa0Rb0、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羧基、-C(O)OC1-3烷基、乙酰基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、噻吩环、N-烷基吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、***环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环；其中Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
在另一优选例中，A1组的取代基为氟、氯、溴、羟甲基、羟乙基、羟基、羧基、-O(CH2)pOC1-3烷基、-O(CH2)pOH、-(CH2)pOC1-3烷基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、一氯乙基、二氯甲基、1,2-二氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、一氯环丙基、二氯环丙基、三氯环丙基、一氟环丙基、二氟环丙基、三氟环丙基、NRa0Rb0、-C(O)OC1-3烷基、乙酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、苯基、吡啶基或-Y-L；其中Y为(CH2)q或C(O)；L为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃；p为1、2或3；q为1；Ra0、Rb0各自独立地为氢、乙酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基取代的C1-3烷基。
在另一优选例中，B1组结构为：
Figure GDA0002157723480000101
Figure GDA0002157723480000111
在另一优选例中，B2组结构为：
Figure GDA0002157723480000112
Figure GDA0002157723480000121
在另一优选例中，式(I)化合物选自D1组中结构。
在另一优选例中，D1组结构为：
Figure GDA0002157723480000122
Figure GDA0002157723480000131
在另一优选例中，式(II)化合物选自D2组中结构。
在另一优选例中，D2组结构为：
Figure GDA0002157723480000141
本发明第三方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明第一或第二方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药；以及药学可接受的载体或赋形剂。
本发明第四方面提供了本发明第一或第二方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药或本发明第三方面所述药物组合物在制备激酶抑制剂药物中的应用。
在另一优选例中，所述药物用作BTK抑制剂。
本发明第五方面提供了本发明第一或第二方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药或本发明第三方面所述药物组合物在制备由B细胞介导的疾病的应用。
本发明第六方面提供了一种治疗由B细胞介导的疾病的方法，包括给予所需患者治疗有效量的本发明第一或第二方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，或本发明第三方面所述药物组合物。
本发明第七方面提供了一种治疗由B细胞介导的疾病的方法，包括给予所需患者治疗有效量的本发明第一或第二方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，以及另一种治疗活性试剂。
在另一优选例中，由B细胞介导的疾病选自：肿瘤疾病、增殖性疾病、***反应性疾病、自身免疫性疾病或炎症性疾病。
在另一优选例中，由B细胞介导的疾病选自：实体瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、***性红斑狼疮、牛皮癣、类风湿性脊椎炎和痛风性关节炎。
在另一优选例中，由B细胞介导的疾病为实体瘤。
在另一优选例中，所述实体瘤为选自淋巴瘤、软组织肉瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤中的至少一种。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现了这类苯胺取代的1,2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶/嘧啶-3-酮衍生物，特别是N-(3-氨基苯基)丙烯酰胺取代的1,2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶/嘧啶-3-酮衍生物对BTK WT等酶以及pBTK Y223和TNFα等细胞具有较高的抑制活性。因此该系列化合物有望开发成为用于***的药物。在此基础上，发明人完成了本发明。
本发明中相同符号所表示的含义除非本发明具有特别说明应理解为均具有相同的含义。另外，本发明中的各术语(包括取代基简写、试剂名称缩写等)若未特别声明应理解为本领域通常的含义。
术语定义
如本文所用，“烷基”指直链和支链的饱和的脂族烃基，C1-8烷基为包含1至8个碳原子的烷基，可优选为C1-6烷基或C1-3烷基，定义类似；烷基非限制性的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。
如本文所用，“环烷基”指饱和或部分不饱和单环环状烃基，“C3-8环烷基”是指包含3至8个碳原子的环烃基，可优选为C3-6环烷基，定义类似；环烷基的非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环戊基、环己烯基。
如本文所用，“螺杂环”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环烃，其中一个或两个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。根据环的数目将螺杂环分为双螺杂环或多螺杂环，优选双螺杂环。更优选为4元/5元、5元/5元或5元/6元双螺杂环。例如：
Figure GDA0002157723480000161
如本文所用，“桥杂环”指共用两个或两个以上原子的多环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为双环或三环桥杂环。例如：
Figure GDA0002157723480000162
如本文所用，“C1-8烷氧基”指-O-(C1-8烷基)，其中烷基的定义如上所述。优选C1-6烷氧基，更优选C1-3烷氧基。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基等。
如本文所用，“C3-8环烷氧基”指-O-(C3-8环烷基)，其中环烷基的定义如上所述。优选C3-6环烷氧基。非限制性实施例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
如本文所用，“C6-10芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，指含有6至10个碳原子的芳基；优选苯基和萘基，最优选苯基。
如本文所用，“一个键”指由其连接的两个基团通过一个共价键连接。
如本文所用，“卤素”指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，“卤代”指基团中一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢被卤素所取代。
例如，“卤代C1-8烷基”指烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷基的定义如上所述。选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基。卤代C1-8烷基的例子包括(但不限于)一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
又例如，“卤代C1-8烷氧基”指烷氧基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷氧基的定义如上所述。优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基。卤代C1-8烷氧基的例子包括(但不限于)三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基等。
又例如，“卤代C3-8环烷基”指环烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中环烷基的定义如上所述。优选为卤代C3-6环烷基。卤代C3-8环烷基的例子包括(但不限于)三氟环丙基、一氟环丙基、一氟环己基、二氟环丙基、二氟环己基等。
如本文所用，“氘代C1-8烷基”指烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)氘原子取代，其中烷基的定义如上所述。优选为氘代C1-6烷基，更优选为氘代C1-3烷基。氘代C1-8烷基的例子包括(但不限于)单氘代甲基、单氘代乙基、二氘代甲基、二氘代乙基、三氘代甲基、三氘代乙基等。
如本文所用，“氨基”指NH2，“氰基”指CN，“硝基”指NO2，“苄基”指-CH2-苯基，“氧代基”指＝O，“羧基”指-C(O)OH，“乙酰基”指-C(O)CH3，“羟甲基”指-CH2OH，“羟乙基”指-CH2CH2OH，“羟基”指-OH，“硫醇”指SH，“亚环丙基”结构为：
Figure GDA0002157723480000171
如本文所用，“杂芳基环”与“杂芳基”可互换使用，是指具有5到10个环原子，优选5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；环阵列中共享6、10或14个π电子；且除碳原子外还具有1到5个杂原子的基团。“杂原子”是指氮、氧或硫。
如本文所用，“4至7元饱和单杂环”是指4至7元单环中的1、2或3个碳原子被选自氮、氧或S(O)t(其中t是整数0至2)的杂原子所取代，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳；优选4至6元，更优选5至6元。4至7元饱和单杂环的实例包括(但不限于)环氧丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、吡咯啉、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃等。
如本文所用，“5至6元单环杂芳基环”是指含5至6个环原子的单杂芳基环，例如包括(但不限于)：噻吩环、N-烷环吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、***环、1,2,3-***环、1,2,4-***环、1,2,5-***环、1,3,4-***环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、1,2,3-噁二唑环、1,2,4-噁二唑环、1,2,5-噁二唑环、1,3,4-恶二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环等。
如本文所用，“8至10元双环杂芳基环”是指含8至10个环原子的双杂芳基环，例如包括(但不限于)：苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、吲唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、酞嗪。
如本文所用，“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
如本文所用，上述任一基团可以是取代的或未取代的。上述基团为取代时，取代基优选为1至5个(更优选1至3个)以下基团，独立地选自卤素、-O(CH2)pOC1-8烷基、-O(CH2)pOH、-(CH2)pOC1-8烷基、4至6元饱和单杂环、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C3-8环烷基(优选为C3-6环烷基)、卤代C1-8烷基(优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基)、卤代C3-8环烷基(优选为卤代C3-6环烷基)、羟基取代的C1-8烷基(优选为羟基取代的C1-6烷基，更优选为羟基取代的C1-3烷基)、羟甲基、羟乙基、羟基、羧基、NRa0Rb0、-C(O)OC1-6烷基、乙酰基、C1-8烷氧基(优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-3烷氧基)、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)、卤代C1-8烷氧基(优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基)、-SO2C1-8烷基(优选为-SO2C1-6烷基，更优选为-SO2C1-3烷基)、C6-10芳基(优选苯基)、5至6元单环杂芳基、或-Y-L；其中Y为(CH2)q或C(O)；L为4至6元饱和单杂环或5至6元单环杂芳基环；p、q各自独立地为1、2或3；Ra0、Rb0各自独立地为氢、乙酰基、C1-8烷基(优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基)、C1-8烷氧基取代的C1-8烷基(优选为C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为C1-3烷氧基取代的C1-3烷基)。
本文以上所述的各类取代基团其自身也是可以被本文所描述的基团取代。
本文所述的4至6元饱和单杂环被取代时，取代基的位置可处在它们可能的化学位置，示例性的单杂环的代表性的取代情况如下所示：
Figure GDA0002157723480000181
Figure GDA0002157723480000182
其中“Sub”表示本文所述的各类取代基；
Figure GDA0002157723480000183
表示与其他原子的连接。
当本发明所述的4至6元饱和单杂环为取代基时，其自身也可以为取代或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：卤素、羟基、C1-3烷基、O＝、NRa0Rb0、羟甲基、羟乙基、羧基、-C(O)OC1-3烷基、乙酰基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、噻吩环、N-烷基吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、***环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环；其中Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
所述“药学上可接受的盐”包括药学可接受的酸加成盐和药学可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其他副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。
“药学可接受的碱加成盐”，包括但不限于无机碱的盐如钠盐，钾盐，钙盐和镁盐等。包括但不限于有机碱的盐，比如铵盐，三乙胺盐，赖氨酸盐，精氨酸盐等。
本发明中提及的“溶剂化物”是指本发明的化合物与溶剂形成的配合物。它们或者在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或者结晶出来。例如，一个与水形成的配合物称为“水合物”。式(I)化合物的溶剂化物属于本发明范围之内。
本发明式(I)所示的化合物可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学活性形式存在。当化合物含有一个手性中心时，化合物包含对映异构体。本发明包括这两种异构体和异构体的混合物，如外消旋混合物。对映异构体可以通过本专业已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当式(I)化合物含有多于一个手性中心时，可以存在非对映异构体。本发明包括拆分过的光学纯的特定异构体以及非对映异构体的混合物。非对映异构体可由本专业已知方法拆分，比如结晶以及制备色谱。
本发明包括上述化合物的前药。前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基，在生理条件下被水解或经由酶反应释放得到母体化合物。具体的前药制备方法可参照(Saulnier，M.G.；Frennesson，D.B.；Deshpande，M.S.；Hansel，S.B and Vysa，D.M.Bioorg.Med.Chem Lett.1994，4，1985-1990；和Greenwald，R.B.；Choe，Y.H.；Conover，C.D.；Shum，K.；Wu，D.；Royzen，M.J.Med.Chem.2000，43，475.)。
通常，本发明化合物或其药学可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或前药可以与一种或多种药用载体形成适合的剂型施用。这些剂型适用于口服、直肠给药、局部给药、口内给药以及其他非胃肠道施用(例如，皮下、肌肉、静脉等)。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的化合物可以是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或是混悬液；油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或其他辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括水、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。活性化合物可与上述载体形成溶液或是混悬液。
本发明的组合物以符合医学实践规范的方式配制，定量和给药。给予化合物的“治疗有效量”由要治疗的具体病症、治疗的个体、病症的起因、药物的靶点以及给药方式等因素决定。
如本文所用，“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医学响应，例如降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进程或预防疾病等的本发明化合物的量。
如本文所用，“药学可接受的载体”是指无毒、惰性、固态、半固态的物质或液体灌装机、稀释剂、封装材料或辅助制剂或任何类型辅料，其与患者相兼容，最好为哺乳动物，更优选为人，其适合将活性试剂输送到目标靶点而不终止试剂的活性。
如本文所用，“患者”是指一种动物，最好为哺乳动物，更好的为人。术语“哺乳动物”是指温血脊椎类哺乳动物，包括如猫、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠、猪和人类。
如本文所用，“治疗”是指减轻、延缓进展、衰减、预防，或维持现有疾病或病症(例如癌症)。治疗还包括将疾病或病症的一个或多个症状治愈、预防其发展或减轻到某种程度。
制备方法
本发明提供了式(I)化合物的制备方法，本发明中的化合物可以通过多种合成操作制备，这些化合物的示例性制备方法可以包括(但不限于)下文所述的流程。
较佳地，本发明式(I)化合物可以通过以下方案及实施例中所述的示例性方法以及本领域技术人员所用的相关公开文献操作完成。
在具体操作过程中，可以根据需要对方法中的步骤进行扩展或合并。
方案1：
Figure GDA0002157723480000201
步骤1：化合物1a与相应的胺(伯胺或仲胺)，在碱性条件下发生亲核取代反应。
步骤2：吡啶环上的氯与相应的胺，在碱性条件下，经钯催化剂催化发生Buchwald偶联反应。
步骤3：胺在酸性条件下脱去保护基。
步骤4：环A上的二级胺与酰氯在碱性条件下发生酰胺缩合反应。
方案2：
Figure GDA0002157723480000202
步骤1、步骤3、步骤4同方案1的步骤1、步骤3、步骤4。步骤2：吡啶环上的氯与相应的硼酸在碱性条件下经钯催化剂催化发生Suzuki偶联反应。
以上各步骤中的反应均是本领域技术人员已知的常规反应。如无特殊说明，合成路线中所使用的试剂和原料化合物均可市购得到，或本领域技术人员根据所设计的不同化合物结构参考已知方法制备得到。
与现有技术相比，本发明的主要优点在于：
提供了一系列结构新颖的苯胺取代的1,2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶/嘧啶-3-酮衍生物，特别是N-(3-氨基苯基)丙烯酰胺取代的1,2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶/嘧啶-3-酮衍生物对BTK WT酶以及pBTK Y223等细胞具有较高的抑制活性，并且对EGFR WT的抑制活性较弱，具有明显的选择抑制性，可用作***的药物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，本文所用的术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或同等的方法及材料皆可应用于本发明中。
如本文所用，DMB为2,4-二甲氧基苄基，THF为四氢呋喃，EA为乙酸乙酯，PE为石油醚，Ac2O为乙酸酐，NBS为N-溴代琥珀酰亚胺，DCM为二氯甲烷，AIBN为偶氮二异丁腈，Pd(dppf)Cl2为1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯，TFA为三氟乙酸，TBSCl为叔丁基二甲基氯硅烷，NCS为N-氯代丁二酰亚胺，DHP为二氢四氢吡喃，LiAlH4为氢化铝锂，PMB为对甲氧基苄基，LiHMDS为二(三甲基硅基)氨基锂，Pd2(dba)3为三(二亚苄基丙酮)二钯，RuPhos为2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯,DMAP为4-二甲氨基吡啶，THP为四氢四氢吡喃，n-BuLi为正丁基锂，TMsOTf为三氟甲磺酸三甲基硅酯，TEBAC为三乙基苄基氯化铵，HATU为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，DMF为二甲基甲酰胺，DMSO为二甲基亚砜，DIEA为N,N-二异丙基乙胺，BINAP为(2R,3S)-2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘。
如本文所用，室温是指约为20-25℃。
中间体1a的制备
Figure GDA0002157723480000211
将2,4-二氯-6-甲基嘧啶-5-羧酸甲酯(5.0g，29.9mmol)加入到乙腈(50ml)中，在常温下边搅拌边加入4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺(6.5g,29.9mmol)，DIEA(7.7g,59.8mmol)，反应在85℃下回流3个小时，原料反应完全，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗涤，过柱，得到黄色固体1a(6.0g，60％)。ESI-MS m/e 352[M+1]+。
中间体2a的制备
Figure GDA0002157723480000212
向100ml烧瓶中加入2,4-二氯-6-甲基嘧啶-5-羧酸甲酯(646mg，2.923mmol)，苯胺(280mg，3.007mmol)，15ml乙腈和DIPEA(570mg，4.410mmol)，反应混合物在40℃下搅拌10h，减压浓缩除去乙腈后加入20ml乙酸乙酯，用20ml水和20ml食盐水洗涤，有机相干燥后浓缩得850mg黄色固体2a，MS m/z(ESI):278.1[M+H]+。
中间体3a的制备
Figure GDA0002157723480000221
向100ml烧瓶中加入2,4-二氯-6-甲基嘧啶-5-羧酸甲酯(617mg，2.791mmol)，1-甲基-1H-吡唑-4-胺(373mg，2.792mmol)，15ml乙腈和DIPEA(1.08g，8.357mmol)，反应混合物在40℃下搅拌1h，减压浓缩除去乙腈后加入30ml乙酸乙酯，用60ml水和30ml食盐水洗涤，有机相干燥后浓缩得830mg灰色固体3a，MS m/z(ESI):282.2[M+H]+。
中间体4a的制备
Figure GDA0002157723480000222
向充满氮气的100ml烧瓶中加入2,4-二氯-6-甲基嘧啶-5-羧酸甲酯(1g，4.524mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(941mg，4.523mmol)，K2CO3(1.25g，9.044mmol)，16ml的1,4-二氧六环，2ml水和Pd(dppf)Cl2(165mg，9.044mmol)，反应混合物在60℃下搅拌过夜，反应液用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后浓缩，经combiflash(含0-40％乙酸乙酯的正己烷)纯化得960mg黄色油状物，MS m/z(ESI):267.1[M+H]+。
中间体5a的制备
Figure GDA0002157723480000223
步骤1：二异丙胺(5.3g,52.36mmol)溶于50ml四氢呋喃中，冷却到零下78℃，滴加正丁基锂(2.5M于己烷中,21ml,52.36mmol)。滴加完毕后，在零下78℃下继续搅拌半小时，继续滴加2,6-二氯-5-氟烟酸的四氢呋喃溶液(20ml)，加完后，再搅拌两小时后，滴加DMF(8.7g,119mmol)，继续反应1小时后用2N的稀盐酸淬灭反应(pH<1)，淬灭时控制温度小于零℃。反应液用乙酸乙酯萃取(2*50ml)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液中和到pH>8，分离出水相，用2N的稀盐酸酸化到pH<1，水相用乙酸乙酯萃取(2*50ml)。合并有机相，依次用水(50ml)和饱和食盐水(50ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂(8:1,135ml)打浆，过滤，减压干燥后得到一白色固体5a-1(3.08g,54.4％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.81(s,1H),6.82(s,1H).
步骤2：将化合物5a-1(2.5g,10.5mmol)溶解于15ml甲醇中，加入2,4-二甲氧基苄胺(1.84g,11.03mmol)，室温下搅拌反应1小时，有固体析出，过滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥，得一白色固体5a-2(3.14g,77.3％)。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.39(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.35(s,1H),6.27(d,J＝2.4Hz,1H),3.88(brs,2H),3.77(s,3H),3.73(s,3H).
步骤3：在零下78℃下，向化合物5a-2(3.24g,8.37mmol)于四氢呋喃(35ml)的悬浮液中滴加甲基锂的***溶液(1.6M，41.86mmol)，滴加完毕后，继续搅拌两小时，反应液用1N的稀盐酸酸化至pH～6，加热到50℃反应5小时，冷却到室温后用乙酸乙酯萃取(2*50ml)。合并有机相，用饱和食盐水(50ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得粗产品，经Combi-flash柱层析[DCM:MeOH＝100:0～95:5]纯化后得化合物5a(0.76g,23.5％)。M+＝385.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.26(d,J＝8.8Hz,1H),6.46–6.39(m,2H),5.05(d,J＝14.7Hz,1H),4.51(q,J＝6.7Hz,1H),4.33(d,J＝14.7Hz,1H),3.83(s,3H),3.77(s,3H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H).
中间体6a的制备
Figure GDA0002157723480000231
步骤1：向2,6-二氯-5-氟烟酸(2g,10mmol)的10ml四氢呋喃溶液中加入20ml的2M的LDA，反应混合物在0℃下搅拌1h后加入10mlDMF，反应液在0℃下搅拌2h后用盐水洗涤，经Na2CO3调PH值为4-5后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，调节水相PH值为6，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相后得2.3g化合物6a-1的粗品，不经纯化直接下一步，M+＝238.0[M+1]+。
步骤2：向化合物6a-1(2.3g,10mmol)的1,4-二氧六环溶液中加入(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(3.4g,20mmol)和2ml乙酸，反应混合物在室温下搅拌1h后加入NaBH(OAc)3(10g,50mmol)，反应液在50℃下搅拌12h，减压除去溶剂，用盐水洗涤，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，经combiflash纯化后得1.3g化合物6a-2，M+＝371.0[M+1]+。
步骤3：向化合物6a-2(1.1g，3mmol)的10ml甲基吡咯烷酮溶液中加入苯-1,3-二胺(650mg，6mmol)和DIPEA(1.2g，9mmol)后，反应混合物在微波反应器中180℃下搅拌50min，反应液经盐水洗涤，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后经combiflash纯化得1.3g化合物6a，M+＝443.0[M+1]+。
中间体7a的制备
Figure GDA0002157723480000241
向100ml烧瓶中加入2,4-二氯-6-甲基嘧啶-5-羧酸甲酯(309mg，1.4mmol)，1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺(234mg，1.4mmol)，10ml乙腈和DIPEA(0.54g，4.18mmol)，反应混合物在40℃下搅拌1h，减压浓缩除去乙腈后加入30ml乙酸乙酯，用60ml水和30ml食盐水洗涤，有机相干燥后浓缩得405mg白色固体7a，MS m/z(ESI):352.1[M+H]+。
中间体8a的制备
Figure GDA0002157723480000242
步骤1：向250ml烧瓶中加入2,6-二氯-4-甲基烟酸甲酯(4.24g，19.268mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(4.1g，23.036mmol)，偶氮二异丁腈(160mg，0.974mmol)和50ml四氯化碳，反应混合物在85℃下搅拌过夜。浓缩反应液除去四氯化碳，加入50ml乙酸乙酯，分别用50ml盐水和50ml水洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩得到6.4g油状物4-(溴甲基)-2,6-二氯烟酸甲酯，MS m/z(ESI):300.1[M+H]+。
步骤2：向250ml烧瓶中加入4-(溴甲基)-2,6-二氯烟酸甲酯(6.4g，21.408mmol)，(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(3.2g，19.14mmol)和150ml乙腈。反应混合物在室温下搅拌3h，浓缩，经combiflash(含0-10％乙酸乙酯的己烷)纯化得2.1g黄色固体8a，产率30.9％，MS m/z(ESI):353[M+H]+。
中间体9a的制备
Figure GDA0002157723480000243
将2,4-二氯-6-甲基嘧啶-5-羧酸甲酯(500mg，2.3mmol)，1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(350mg，2.3mmol)和DIPEA(890mg，6.9mmol)的乙腈溶液(10ml)加热到40℃，搅拌2h。向反应液中加水和乙酸乙酯后，萃取，浓缩合并的有机相后经combiflash纯化得400mg化合物9a，MS m/z(ESI):340[M+H]+。
中间体10a-13a的制备
化合物10a-13a分别以1-环丙基-1H-吡唑-4-胺，1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-胺，4-吗啉代苯胺和(S)-4-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺为原料，参照化合物9a的方法进行制备。
Figure GDA0002157723480000251
中间体14a的制备
Figure GDA0002157723480000252
步骤1：4,6-二氯-7-氟-1-羟基呋喃[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(23.12g,97.14mmol)和2,4-二甲氧基苄胺(17.03g,102mmol)溶解于400毫升1,4-二氧六环中，在室温下搅拌半小时后加入醋酸硼氢化钠(41.19g,194.28mmol)，继续搅拌半小时后加热到50℃，在50℃下反应下8小时后冷却到室温，加入400毫升水，搅拌10分钟，有固体析出，过滤，滤饼用水洗，真空干燥得一黄色固体2-(2,4-二甲氧基苄基)-4,6-二氯-7-氟-1,2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮(26.23g,72.8％)。M+＝371.0[M+1]+。
步骤2：在冰浴下向2-(2,4-二甲氧基苄基)-4,6-二氯-7-氟-1,2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮(5.0g,13.48mmol)于50毫升DMF的悬浮液中分批加入钠氢(1.08g,26.96mmol)，搅拌10分钟后加入碘甲烷(3.83g,26.96mmol)。反应液缓慢升温到室温后继续反应2小时，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(2*100ml)，合并有机相，依次用水洗(2*100ml)，饱和食盐水洗(100ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得粗产品，经Combi-flash柱层析[PE:EA＝100:0～80:20]纯化后得化合物14a(1.3g,17.3％)。M+＝399.1[M+1]+。
实施例1N-(3-((7-氟-4-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)-1-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-C]吡啶-6-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(G-1)的制备
Figure GDA0002157723480000261
步骤1：将化合物5a(500mg,1.35mmol)，间二苯胺(729mg,6.75mmol)，N,N-二异丙基乙胺(871mg,6.75mmol)溶解于5mlNMP中，在微波反应器中加热到180℃反应半小时，浓缩后得粗产品，经Combi-flash柱层析[PE:EA＝100:0～30:70]纯化后得化合物G-1-1(300mg,25％)。M+＝443.2[M+1]+。
步骤2：将Pd2(dba)3(52mg,0.057mmol)，Xantphos(66mg,0.114mmol)和碳酸铯(372mg,1.14mmol)加入到化合物G-1-1(260mg,0.57mmol)和4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺(143mg,0.86mmol)的1,4-二氧六环(6ml)溶液中，氩气保护下在微波反应器中加热到160℃，搅拌反应20分钟。反应液冷却到室温后，滤去固体，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩后得到粗产品，经Combi-flash柱层析[PE:EA＝100:0～50:50]纯化后得化合物G-1-2(210mg,52.6％)。M+＝588.2[M+1]+。
步骤3：向化合物G-1-2(210mg,0.36mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入丙烯酰氯(40mg,0.43mmol)和N,N-二异丙基乙胺(93mg,0.72mmol)，在室温下搅拌一小时。反应液浓缩后得粗产品，经Combi-flash柱层析[PE:EA＝100:0～50:50]纯化后得化合物G-1-3(120mg,52.4％)。M+＝642.3[M+1]+。
步骤4：向化合物G-1-3(105mg,0.164mmol)的三氟乙酸(3ml)溶液中加入三乙基硅烷(38mg,0.328mmol)，室温下反应两小时，反应液浓缩后用制备液相纯化后得化合物G-1(8mg,8.7％)。M+＝492.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.13(s,1H),9.14(s,1H),8.64(s,1H),8.43(s,1H),7.88(s,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,2H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.32–7.21(m,2H),6.72(d,J＝9.0Hz,2H),6.45(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.24(dd,J＝16.9,2.0Hz,1H),5.74(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),4.81(q,J＝6.9Hz,1H),4.02–3.95(m,2H),3.66–3.59(m,2H),3.30(s,3H),1.44(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例2N-(3-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基氨基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺(G-2)的制备
Figure GDA0002157723480000271
步骤1：向30ml微波反应器中加入化合物1a(555mg，1.578mmol)，3-硝基苯胺(219mg，1.586mmol)，TsOH(296mg，1.719mmol)和12ml的1,4-二氧六环，反应混合物在110℃下搅拌30min，加入40ml乙酸乙酯后用饱和碳酸氢钠溶液(30ml×2)和食盐水(30ml×1)洗涤，干燥有机层后浓缩得到760mg黄色固体G-2-1，MS m/z(ESI):454.4[M+H]+，收率98％。
步骤2：向50ml反应瓶中加入化合物G-2-1(600mg，1.323mmol)，SeO2(920mg，8.291mmol)和20ml的1,4-二氧六环，反应混合物在110℃下搅拌过夜，反应液过滤，浓缩后经combiflash(含20％-90％乙酸乙酯的正己烷)纯化得570mg黄色固体G-2-2，MS m/z(ESI):468.2[M+H]+。
步骤3：向25ml的烧瓶中加入化合物G-2-2(500mg，1.07mmol)，(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(200mg，1.196mmol)，20ml二氯甲烷和1ml四氢呋喃，反应混合物在室温下搅拌1.5h后加入NaBH(OAc)3(1.15g，5.426mmol)，室温搅拌1h，反应液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用二氯甲烷萃取，有机相干燥浓缩后经combiflash(含0-10％甲醇的二氯甲烷)纯化后得到65mg黄色油状物G-2-3，MS m/z(ESI):619.4[M+H]+。
步骤4：向50ml烧瓶中加入化合物G-2-3(65mg，0.105mmol)，K2CO3(40mg，0.289mmol)和10ml乙腈，反应混合物在80℃下搅拌3h后，过滤浓缩得到60mg黄色油状物G-2-4，不经纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI):587.4[M+H]+。
步骤5：向60mg化合物G-2-4的粗品加入5ml乙醇，5ml四氢呋喃，5ml饱和氯化铵溶液和微量的铁粉，反应混合物在70℃下搅拌3h。反应液用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，有机层浓缩后加入5ml四氢呋喃，在冰浴下加入3滴DIPEA和1滴丙烯酰氯，反应混合物在冰浴下搅拌1h后，用0.5M盐酸洗涤，用乙酸乙酯萃取，有机层干燥浓缩后得到57mg油状物G-2-5，MSm/z(ESI):611.3[M+H]+。
步骤6：向10ml微波反应器试管中加入化合物G-2-5(57mg，0.093mmol)和2ml四氢呋喃。反应混合物在110℃下搅拌20min后浓缩，经制备型HPLC纯化后得1.03mg白色固体G-2。MS m/z(ESI):461.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),8.60(s,1H),8.20(s,1H),7.87(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.22(t,J＝8.1Hz,1H),6.87(d,J＝8.9Hz,2H),6.47(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.25(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.75(dd,J＝10.0,2.1Hz,1H),4.25(s,2H),4.09–4.03(m,2H),3.68–3.62(m,2H),3.31(s,3H).
实施例3N-(3-(7-氟-4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基氨基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)苯基)丙烯酰胺(G-3)的制备
Figure GDA0002157723480000281
步骤1：将Pd2(dba)3(92mg,0.01mmol)，Xantphos(100mg,0.2mmol)和碳酸铯(1g,3mmol)加入到化合物6a(442mg,1mmol)和4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺(170mg,1mmol)的1,4-二氧六环(15ml)溶液中，氩气保护下在微波反应器中加热到160℃，搅拌反应20分钟。反应液冷却到室温后，滤去固体，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩后得到粗产品，经Combi-flash柱层析[PE:EA＝100:0～50:50]纯化后得化合物G-3-1(420mg)。M+＝574[M+1]+。
步骤2：向化合物G-3-1(420mg,0.7mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入丙烯酰氯(65mg,0.7mmol)和N,N-二异丙基乙胺(182mg,1.4mmol)，在室温下搅拌一小时。反应液浓缩后得粗产品，经Combi-flash柱层析[PE:EA＝100:0～50:50]纯化后得化合物G-3-2(300mg)。M+＝628[M+1]+。
步骤3：向化合物G-3-2(270mg,0.45mmol)的三氟乙酸(3ml)溶液中充入氩气，反应混合物在微波条件下110℃反应20min，反应液浓缩后用制备液相纯化后得化合物G-3(13mg,11.2％)。M+＝478[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),9.14(s,1H),8.66(s,1H),8.35(s,1H),7.89(s,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,2H),7.37(d,J＝7.5Hz,1H),7.31–7.23(m,2H),6.72(d,J＝9.0Hz,2H),6.45(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.24(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.74(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),4.45(s,2H),4.02–3.95(m,2H),3.64–3.59(m,2H),3.30(s,3H).
实施例4N-(3-(7-氟-4-(4-(4-(2-羟基丙基)哌嗪-1-基)苯基氨基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4c]吡啶-6-基氨基)苯基)丙烯酰胺(G-4)的制备
Figure GDA0002157723480000282
步骤1：将Pd2(dba)3(90mg,0.01mmol)，Xantphos(100mg,0.2mmol)和碳酸铯(1g,3mmol)加入到化合物6a(440mg,1mmol)和1-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)丙-2-醇(235mg,1mmol)的1,4-二氧六环(15ml)溶液中，氩气保护下在微波反应器中加热到160℃，搅拌反应20分钟。反应液冷却到室温后，滤去固体，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩后得到粗产品，经Combi-flash柱层析[PE:EA＝100:0～50:50]纯化后得化合物G-4-1(160mg)。M+＝642[M+1]+。
步骤2：向化合物G-4-1(160mg,0.3mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入丙烯酰氯(81mg,0.8mmol)和N,N-二异丙基乙胺(200mg,1.5mmol)，在室温下搅拌5小时。反应液浓缩后得粗产品，经Combi-flash柱层析[PE:EA＝100:0～50:50]纯化后得化合物G-4-2(300mg)。M+＝750[M+1]+。
步骤3：向化合物G-4-2(180mg,0.2mmol)的三氟乙酸(5ml)溶液中充入氩气，反应混合物在微波条件下110℃反应20min，反应液浓缩后用制备液相纯化后得化合物G-4-3(130mg)。M+＝600[M+1]+。
步骤4：向化合物G-4-3(130mg，0.2mmol)的THF(10ml)/H2O(1ml)混合溶液中加入氢氧化锂单水合物(80mg，2mmol)，反应混合物在室温下搅拌5h，反应液经盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，combiflash纯化后得20mg化合物G-4，M+＝546.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.13(s,1H),8.63(s,1H),8.34(s,1H),7.86(s,1H),7.45(d,J＝9.0Hz,2H),7.29–7.21(m,2H),6.72(d,J＝9.1Hz,2H),6.45(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.24(dd,J＝16.9,2.0Hz,1H),5.77–5.72(m,1H),4.45(s,2H),4.34(d,J＝4.1Hz,1H),3.80(d,J＝5.4Hz,2H),2.97(d,J＝5.1Hz,4H),2.25(ddd,J＝17.9,15.4,5.9Hz,4H),1.06(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例5N-(3-(7-氟-4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基氨基)-1,1-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)苯基)丙烯酰胺(G-5)的制备
Figure GDA0002157723480000291
化合物G-5的制备方法同实施例1，不同的是将步骤1中的化合物5a换成中间体14a，M+＝506.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.11(s,1H),8.61(s,1H),8.41(s,1H),7.85(s,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,2H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.27–7.15(m,2H),6.70(t,J＝8.7Hz,2H),6.42(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.21(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.71(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),3.97–3.92(m,2H),3.61–3.56(m,2H),3.27(s,3H),1.51(s,6H).
实施例6N-(3-(5-氧代-4-(苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺(G-6)的制备
Figure GDA0002157723480000301
化合物G-6的制备方法同实施例2，不同的是将步骤1中的化合物1a换成中间体2a，MS m/z(ESI):387.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.79(s,1H),8.70(s,1H),8.25(s,1H),7.87(s,1H),7.76(d,J＝7.3Hz,2H),7.44(s,1H),7.37–7.11(m,4H),7.03(t,J＝7.3Hz,1H),6.43(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.22(d,J＝15.4Hz,1H),5.72(d,J＝11.9Hz,1H),4.24(s,2H).
实施例7N-(3-(5-氧代-4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺(G-7)的制备
Figure GDA0002157723480000302
化合物G-7的制备方法同实施例2，不同的是将步骤1中的化合物1a换成中间体7a，MS m/z(ESI):461.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),9.62(s,1H),8.67(s,1H),8.19(s,1H),8.10(s,1H),7.86(s,1H),7.76(s,1H),7.39(s,2H),7.24(t,J＝8.2Hz,1H),6.43(dd,J＝17.1,10.1Hz,1H),6.22(d,J＝17.0Hz,1H),5.72(d,J＝11.8Hz,1H),4.20(s,2H),3.91(d,J＝11.3Hz,2H),3.39(s,3H),1.85(s,4H).
实施例8N-(3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺(G-8)的制备
Figure GDA0002157723480000303
化合物G-8的制备方法同实施例2，不同的是将步骤1中的化合物1a换成中间体3a，MS m/z(ESI):391.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.64(s,1H),8.66(s,1H),8.12(d,J＝28.4Hz,2H),7.90(s,1H),7.74(s,1H),7.45(s,1H),7.33(s,1H),7.24(t,J＝8.1Hz,1H),6.44(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.29–6.17(m,1H),5.79–5.67(m,1H),4.20(s,2H),3.73(s,3H).
实施例9N-(3-(4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基氨基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺(G-9)的制备
Figure GDA0002157723480000311
化合物G-9的制备方法同实施例2，不同的是将步骤1中的化合物1a换成中间体9a，MS m/z(ESI):449.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.10(s,1H),9.65(s,1H),8.69(s,1H),8.10(s,2H),7.89(s,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(dd,J1＝J2＝8.0Hz,1H),6.47(dd,J1＝9.6Hz,J2＝17.2Hz,1H),6.25(dd,J1＝1.6Hz,J2＝17.2Hz,1H),5.75(dd,J1＝1.6Hz,J2＝9.6Hz,1H),4.64(s,1H),4.23(s,2H),3.92(s,2H),1.04(s,6H).
实施例10N-(3-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基氨基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6-基氨基)苯基)丙烯酰胺(G-10)的制备
Figure GDA0002157723480000312
步骤1：向30ml微波反应器中加入化合物8a(883mg,2.5mmol)，4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺(418mg,2.5mmol)，N,N-二异丙基乙胺(647mg,5mmol)和15ml的N-甲基吡咯烷酮，反应混合物在200℃下搅拌1小时，浓缩除去N-甲基吡咯烷酮后经Combi-flash柱层析[含0-80％乙酸乙酯的己烷]纯化后得黄色固体G-10-1(550mg，45.5％)。MS m/z(ESI):484[M+H]+。
步骤2：向30ml微波反应器中加入Pd2(dba)3(24mg,0.026mmol)，Xantphos(30mg,0.052mmol)，碳酸铯(337mg,1.034mmol)，化合物G-10-1(250mg,0.517mmol)，间二苯胺(71mg,0.514mmol)和1,4-二氧六环(10ml)，反应混合物在160℃下搅拌30min。反应液用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，经Combi-flash柱层析[含0-100％乙酸乙酯的己烷]纯化后得270mg棕色固体G-10-2。MS m/z(ESI):586.2[M+H]+。
步骤3：向100ml烧瓶中加入化合物G-10-2(270mg，0.461mmol)，铁粉(130mg，2.321mmol)，氯化铵溶液(2ml)，THF(4ml)，水(2ml)，乙醇(4ml)，反应混合物在75℃下搅拌2h，过滤反应液后加入30ml乙酸乙酯，用30ml水和30ml盐水洗涤，有机相干燥后浓缩得280mg棕色固体G-10-3。MS m/z(ESI):556.2[M+H]+。
步骤4-5：以化合物G-10-3为原料，参照实施例3中步骤2和3相似的方法得化合物G-10。MS m/z(ESI):460.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),9.23(s,1H),8.75(s,1H),8.07(s,1H),7.78(s,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(d,J＝5.9Hz,1H),7.19(d,J＝5.8Hz,2H),6.78(d,J＝8.9Hz,2H),6.42(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),6.22(d,J＝19.7Hz,2H),5.71(d,J＝11.7Hz,1H),4.25(s,2H),4.06–3.92(m,2H),3.67–3.55(m,2H),3.28(s,3H).
实施例11N-(3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺(G-11)的制备
Figure GDA0002157723480000321
化合物G-11的制备方法同实施例2，不同的是将步骤1中的化合物1a换成中间体4a，MS m/z(ESI):376.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.96(s,1H),9.15(s,1H),8.65(s,1H),8.36(s,2H),7.59–6.86(m,3H),6.48(s,1H),6.28(s,1H),5.75(s,1H),4.27(s,2H),3.91(s,3H).
实施例12N-(3-((4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(G-12)的制备
Figure GDA0002157723480000322
步骤1：2,4-二氯-6-甲基嘧啶-5-羧酸甲酯(110mg,0.5mmol)和4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯酚(84mg,0.5mmol)溶解于3毫升DMSO中，加入碳酸钾(138mg,1.0mmol)，室温下搅拌16小时。反应物倒入水中，用乙酸乙酯(2*20ml)萃取。合并有机相，依次用水(2*30ml)洗，饱和食盐水(30ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得粗产品，经Combi-flash柱层析[PE:EA＝100:0～70:30]纯化后得化合物G-12-1(160mg,55.6％)。M+＝353.0[M+1]+。
步骤2：化合物G-12-1(650mg,1.84mmol)和间硝基苯胺(254mg,1.84mmol)溶解于10毫升1,4-二氧六环中，加入对甲苯磺酸(316mg,1.84mmol)，加热到90℃反应16小时。反应液冷却到室温后倒入水中，用乙酸乙酯(3*30ml)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗，饱和食盐水(50ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得粗产品，经Combi-flash柱层析[PE:EA＝100:0～70:30]纯化后得化合物G-12-2(518mg,62％)。M+＝455.3[M+1]+。
步骤3：向化合物G-12-2(518mg,1.14mmol)的1,4-二氧六环(10ml)溶液中加入二氧化硒(760mg,6.84mmol)加热到回流，反应48小时后，浓缩得粗产品，经Combi-flash柱层析[PE:EA＝100:0～70:30]纯化后得化合物G-12-3(308mg,58％)。M+＝469.2[M+1]+。
步骤4：化合物G-12-3(300mg,0.64mmol)和2,4-二甲氧基苄胺(214mg,1.28mmol)溶解于二氯甲烷(15ml)中，室温下搅拌30分钟后加入氰基硼氢化钠(121mg,1.92mmol)，在室温下搅拌1小时后加热到60℃继续反应2小时。反应液用20毫升二氯甲烷稀释，依次用20毫升水洗，20毫升饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗产品，经Combi-flash柱层析[PE:EA＝100:0～0:100]纯化后得化合物G-12-4(180mg,48％)。M+＝588.2[M+1]+。
步骤5：向化合物G-12-4(90mg,0.15mmol)的乙醇(4ml)和水(2ml)的混合溶液中加入铁粉(42mg,0.75mmol)和氯化铵(81mg,1.5mmol)，加热到60℃反应两小时后过滤除去固体，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用饱和食盐水(10ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得化合物G-12-5(76mg,89.4％)。M+＝558.2[M+1]+。
步骤6：向化合物G-12-5(76mg,0.136mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入丙烯酰氯(13mg,0.136mmol)和N,N-二异丙基乙胺(35mg,0.272mmol)，在室温下搅拌两小时。反应液用15毫升二氯甲烷稀释，依次用10毫升水洗，10毫升饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得化合物G-12-6(94mg,100％)，无需纯化，直接用于下一步反应。M+＝612.2[M+1]+。
步骤7：向化合物G-12-6(94mg,0.154mmol)的三氟乙酸(3ml)溶液中加入三乙基硅烷(36mg,0.308mmol)，室温下反应两小时，反应液浓缩后用制备液相纯化后得化合物G-12(5mg,7％)。M+＝462.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,dmso)δ9.99(s,1H),8.38(s,1H),8.16(s,1H),7.65–7.53(m,1H),7.32–7.06(m,4H),7.02–6.85(m,3H),6.42(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),6.20(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H),5.70(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),4.27(s,2H),4.12–4.04(m,2H),3.69–3.61(m,2H),3.30(s,3H).
实施例13-16
化合物G-13至G-16的制备方法同实施例2，不同的是将步骤1中的化合物1a换成中间体10a、11a、12a和13a。
Figure GDA0002157723480000331
Figure GDA0002157723480000341
生物测试
测试例一Lantha screening激酶反应实验方法
化合物预先溶解在100％DMSO中。室温溶解10mM的药物储存液，经8vol％DMSO溶液梯度稀释至终浓度10-0.005μM。384孔板(Corning 3676)每孔中加入2.5μl的待测物溶液以及2.5μl经反应缓冲液稀释的激酶(Invitrogen PV3363)，再加入5μl的反应缓冲液稀释Fluososcei-PolyGT(Invitrogen PV3610)底物与ATP(Invitrogen PV3227)的混合物启动反应。其中空白孔(Blank)用反应缓冲液代替激酶，激酶孔(Enzyme)不加入任何药物。在25℃摇床避光反应60分钟后。加入10μl Detection Solution(Invitrogen PV3528与EDTA的混合液，用TR-FRET稀释缓冲液进行稀释，EDTA工作浓度为5mM，Lanthascreening TbPY20antibody工作浓度为0.2nM)，于室温摇床反应30分钟。在VictorX5荧光酶标仪(PerkinElmer)上读板，测定激发波长为340nm、发射波长为500nm和520nm的光吸收。
抑制率计算方法(参照Invitrogen，PV3363的说明书)如下：
1.Emission rate(ER):Coumarin Emission(520nm)/Fluorescein Emission(500nm)
2.抑制率(IR):(ERkinase-ERtest compound)/(ERkinase-ERblank)×100％。用XLFIT 5.0软件(英国IDBS公司)拟合计算半数抑制浓度IC50。结果如表1所示：
表1化合物对BTK WT的抑制活性
Figure GDA0002157723480000351
从表1可以看出，本发明代表性化合物对酶具有较高的抑制活性。研究发现本发明化合物结构中当Y为杂原子时，Y的选择对化合物最终抑制活性有明显的影响，当Y为O时，化合物的抑制活性明显降低(如化合物G-12和G-2)，或当Y为N，且有取代基(如甲基)时，化合物的抑制活性显著降低(如化合物G-17和G-2)。
测试例二细胞内βBTK Y223磷酸化检测HTRF实验方法
化合物预先溶解在100％DMSO中。室温溶解10mM的药物储存液，经5vol％DMSO溶液梯度稀释至终浓度3-0.0014μM。将Ramos细胞以4×105/孔的密度种到96孔板中，每孔45μl含10％(V/V)FBS的1640培养基，每孔中加入5μl的稀释好的待测物溶液，37℃、5％(V/V)CO2培养1小时。加入10μl过钒酸钠稀释液(无血清的1640稀释)，阴性对照孔加入10μl无血清培养基，25℃摇床孵育30分钟。每孔加入20μl裂解液(4x裂解液：封闭母液25:1)，25℃摇床孵育30分钟。振荡器800rpm震荡1分钟，取16μl细胞裂解液加入384孔板(Greiner 784075)中，加入4μl预先混合的抗体溶液(Phospho-BTK d2抗体和Phospho-BTK Cryptate抗体使用检测液稀释20倍)，25℃摇床孵育过夜。在VictorX5荧光酶标仪(PerkinElmer)上读板，测定激发波长为317nm、发射波长为500nm和520nm的光吸收(参照Cisbio，63ADK017PEH的说明书)。用XLFIT 5.0软件(英国IDBS公司)拟合计算半数抑制浓度IC50。结果如表2所示：
表2化合物对βBTK Y223细胞的抑制活性
Figure GDA0002157723480000352
从表2可以看出，本发明代表性化合物对细胞具有较高的抑制活性。
测试例三对野生型EGFR激酶的活性抑制测试
以下z-lyte测试方法中所用试剂均可购自Invitrogen。
利用z-lyte方法测定待测物对野生型EGFR激酶(Invitrogen，PV3872)的抑制活性。
10uL野生型EGFR激酶反应体系中各组分的工作浓度为：10μM ATP，0.8ng/μL野生型EGFR激酶(Invitrogen，PV3872)，2μM Tyr04底物(Invitrogen，PV3193)。加入待测物后DMSO的终浓度为2％。
室温溶解10mM的药物储存液经4％DMSO的水梯度稀释至终浓度10-0.005μM。每孔中加入2.5μL的待测物溶液以及5μL经反应缓冲液稀释的野生型EGFR激酶与Tyr04底物的混合物，再加入2.5μL的ATP启动反应。其中C1孔用反应缓冲液代替ATP，C2孔不加入任何药物，C3孔按说明书描述加入磷酸化的底物。在25度摇床避光反应60分钟后。加入5μLDevelopment Reagent B(Invitrogen，用TR-FRET稀释缓冲液进行稀释)，于室温摇床反应60分钟。在VictorX5荧光酶标仪(PerkinElmer)上读板，测定激发波长为405nm、发射波长为450nm和520nm的光吸收(例如，C3520nm表示C3孔在520nm的读值)。
抑制率计算方法(参照Invitrogen，PV3193的说明书)如下：
1、ER＝Coumarin Emission(450nm)/Fluorescein Emission(520nm)
2、磷酸化率＝(1-((ER×C3520nm-C3450nm)/((C1450nm-C3450nm)+ER×(C3520nm-C1520nm))))×100％
3、抑制率(IR)＝(1-(测试化合物的磷酸化率)/(C2的磷酸化率))×100％
用XLFIT 5.0软件(英国IDBS公司)拟合计算半数抑制浓度IC50。
表3化合物对EGFR WT的抑制活性
Figure GDA0002157723480000361
从表3可以看出，本发明代表性化合物对野生型EGFR激酶具有较低的抑制活性。因此本发明示例化合物对BTK WT激酶具有选择抑制活性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (15)

1.一种式(II)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体：
Figure FDA0003459663610000011
式中，Y为一个键或NRa1；其中Ra1为氢；
B为苯基或5至6元单环杂芳基环；所述5至6元单环杂芳基环为吡咯环或吡唑环；
Q为N或CRb1；其中Rb1为氢、卤素、氰基、C1-8烷基或卤代C1-8烷基；
Z1、Z2、Z3、Z4均为CH；
R5、R6各自独立地为氢或C1-8烷基；
R7为 氢；R9为氢或C1-8烷基；
R8为氢；
j为0；
所述苯基、5至6元单环杂芳基环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：卤素、羟基、羧基、-O(CH2)pOC1-8烷基、-O(CH2)pOH、-(CH2)pOC1-8烷基、4至6元饱和单杂环、C1-8烷基、C3-8环烷基、卤代C1-8烷基、羟基取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基；p为1、2或3；
所述取代基中的4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：羟基、C1-3烷基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、C3-6环烷基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉。
2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，Q为N或CRb1；其中Rb1为氢或卤素。
3.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，B为苯基或吡唑环；所述苯基、吡唑环为未取代的或被1或2个选自下组的取代基所取代：卤素、羟基、羧基、-O(CH2)pOC1-8烷基、-O(CH2)pOH、-(CH2)pOC1-8烷基、4至6元饱和单杂环、C1-8烷基、C3-8环烷基、卤代C1-8烷基、羟基取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基；p为1、2或3；
所述取代基中的4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：羟基、C1-3烷基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、C3-6环烷基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉。
4.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，Y为一个键；B为吡唑环；所述吡唑环任选地被1、2或3个选自下组的取代基所取代：-O(CH2)pOC1-3烷基、-(CH2)pOC1-3烷基、C1-3烷基、C3-6环烷基、卤代C1-3烷基、羟基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基；p为1、2或3。
5.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，Y为一个键；B选自B2组中任一结构；其中，所述B2组结构为：
Figure FDA0003459663610000021
6.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，Y为一个键；B为
Figure FDA0003459663610000022
7.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，Y为NRa1；其中Ra1为氢；B为苯基或吡唑环；所述B为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：-O(CH2)pOC1-3烷基、-O(CH2)pOH、-(CH2)pOC1-3烷基、4至6元饱和单杂环、C1-3烷基、C3-6环烷基、卤代C1-3烷基、羟基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基；p为1、2或3；
所述取代基中的4至6元饱和单杂环选自氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物或四氢吡喃；
所述取代基中的4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：羟基、C1-3烷基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、C3-6环烷基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉。
8.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，Y为NRa1；其中Ra1为氢；B为苯基或吡唑环；所述苯基或吡唑环任选地被1、2或3个选自下组的取代基所取代：-O(CH2)pOC1-3烷基、-O(CH2)pOH、-(CH2)pOC1-3烷基、哌啶、哌嗪、二氧六环、吗啉或四氢吡喃、C1-3烷基、C3-6环烷基、卤代C1-3烷基、羟基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基；p为1、2或3；
所述取代基中的哌啶、哌嗪、二氧六环、吗啉或四氢吡喃为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：羟基、C1-3烷基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、C3-6环烷基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉。
9.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，Y为NRa1；其中Ra1为氢；B选自B1组中结构，其中，所述B1组结构为：
Figure FDA0003459663610000031
Figure FDA0003459663610000041
10.一种化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，该化合物为
Figure FDA0003459663610000042
11.一种化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，该化合物选自D2组中任一结构，其中，所述D2组结构为：
Figure FDA0003459663610000043
12.一种药物组合物，包括a)权利要求1-11任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体和b)药学上可接受的载体或赋形剂。
13.权利要求1-11任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体或权利要求12所述的药物组合物在制备激酶抑制剂药物中的用途。
14.如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述药物用于治疗由B细胞介导的疾病，所述的化合物作为BTK抑制剂。
15.如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述药物用于***疾病、增殖性疾病、***反应性疾病、自身免疫性疾病和炎症性疾病的至少一种。
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