CN102701958A - 新型抗菌剂酰基苯氧乙酸、酰基肉桂酸及其制备方法 - Google Patents

新型抗菌剂酰基苯氧乙酸、酰基肉桂酸及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了新型抗菌剂酰基苯氧乙酸、酰基肉桂酸及其制备方法，属于药物合成领域。通过简便方法合成了一系列结构新颖的酰基苯氧乙酸类化合物、酰基肉桂酸类化合物和肉桂羟肟酸类化合物，这些化合物对革兰氏阴性细菌大肠杆菌和***金黄色葡萄球菌显示了明显的抑制作用，可开发为广谱的新型抗菌剂。这些化合物可能是通过抑制Mur酶(MurA和MurZ)的作用而产生抗菌效果。

Description

新型抗菌剂酰基苯氧乙酸、酰基肉桂酸及其制备方法
技术领域
本发明涉及一系列酰基苯氧乙酸类化合物、酰基肉桂酸类化合物和肉桂羟肟酸类化合物作为新型抗菌剂，属于药物合成领域。
背景技术
滥用抗生素使细菌耐药性问题日益严重，所以寻找新型抗生素显得尤为迫切。Mur酶(MurA和MurZ)是存在于革兰氏阳性菌及阴性菌中的一种十分重要的酶，它在细菌细胞壁生物合成的第一步中发挥关键作用，促进粘肽的合成，从而进一步导致细胞壁的形成。因此，Mur酶抑制剂为抑菌治疗提供了有效途径。
Mur酶的作用机制：细胞壁是包裹在细菌外面的一层刚性结构，保护其不因内部的高渗透压而破裂，也保护细菌免受抗生素等外来物质的攻击。细胞壁是细菌细胞所特有的，而哺乳动物细胞无细胞壁。细菌细胞壁的主要成分是粘肽，是具有网状结构的含糖多肽，由N-乙酰胞壁酸(MurNAc)，N-乙酰葡萄糖胺(GlcNAc)和多肽线型高聚物经交联而成。在粘肽生物合成的第一关键步骤中，Mur酶(MurA/MurZ)催化烯醇丙酮酸由磷酸化烯醇丙酮酸(PEP)向UDP-N-乙酰氨基葡萄糖(UDP-GlcNAc)的3-羟基转移，形成烯醇丙酮酸UDP-N-乙酰氨基葡萄糖(EP-UDP-GlcNAc)（反应式1）。
Figure BDA00001831231600011
反应式1：Mur A酶/Mur Z酶催化PEP和UDP-GlcNAc形成EP-UDP-GlcNAc
发明内容
本发明的主要目的是提供系列酰基苯氧乙酸类化合物、酰基肉桂酸类化合物和肉桂羟肟酸类化合物及其制备方法，并对这些化合物进行初步的生物活性研究，寻找活性好的新型抗菌剂。
本发明所述的酰基苯氧乙酸类化合物，其结构通式如结构式I所示，所述的酰基肉桂酸类化合物，其结构通式如结构式II所示：
Figure BDA00001831231600021
其中在结构式I和II类中，R1为氢、直链或C1-C13支链烷基；R2为氢原子，卤素原子（氟、氯、溴、碘），甲基，甲氧基，羟基，硝基，氨基或取代氨基等。
本发明所述的肉桂羟肟酸类化合物的结构通式如下：
Figure BDA00001831231600022
其中在在结构式IIIA中，R3为氢、直链或C1-C14支链烷基；R2为氢原子，卤素原子（氟、氯、溴、碘），甲基，甲氧基，羟基，硝基，氨基或取代氨基等。
在结构式IIIB中，R4是氢原子，卤素原子（氟、氯、溴、碘），C1-C10的直链或支链烷烃，甲氧基，磺酸基，磺酰胺基，酰胺基，羟基，硝基，氨基或取代氨基等。
本发明还提供上述三类化合物的合成方法：
一、酰基苯氧乙酸类化合物的合成方法
Figure BDA00001831231600031
R1=H,C1-C13直链或支链烷基；R2=H，X（F,Cl,Br,I），Me,MeO,OH,NO2,NH2,NMe2
反应式2：酰基苯氧乙酸类化合物的合成路线
酰基苯氧乙酸类化合物的合成方法，具体按照下述步骤进行：
（1）在0℃时，取代苯酚(1)与取代烷基酰氯在三氟甲烷磺酸作用下发生反应，生成4-取代酰基取代苯酚(2)，其结构式为
Figure BDA00001831231600032
其中所述取代苯酚：取代酰氯：三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1-5:1-200,优选1:1.1:12;其中所述反应温度为-40°C-80°C,优选0°C-25°C;反应时间为1-24小时，优选2小时；其中取代所述取代苯酚的取代基R2为氢原子，卤素原子（氟、氯、溴、碘），甲基，甲氧基，羟基，硝基，氨基或取代氨基等；其中所述取代酰氯的取代基R1为氢原子、直链或C1-C13支链烷基。
（2）4-取代酰基取代苯酚(2)在N,N-二甲基甲酰胺和无水碳酸钾的条件下，与溴乙酸叔丁酯发生烷基化反应得到4-取代酰基苯氧乙酸叔丁酸酯(3)，其结构式为其中所述4-取代酰基取代苯酚：溴乙酸叔丁酯：碳酸钾的摩尔比为1：1-5：1-5，优选1：1.5:2;其中所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，氢化钠，叔丁醇钾，优选碳酸钾；其中所述的溶剂是N,N-甲基甲酰胺，丙酮，丁酮，优选N,N-甲基甲酰胺；其中所述反应温度为20°C-120°C,优选85°C;反应时间为2-24小时，优选6小时。
（3）在乙酸酐存在下，4-取代酰基苯氧乙酸叔丁酸酯与N,N,N,N-四甲基亚甲二胺进行Mannich反应，得到[4-(2-亚甲基)取代酰基]苯氧乙酸叔丁酯(4)，其结构式为其中所述4-取代酰基苯氧乙酸叔丁酸酯：N,N,N,N-四甲基亚甲二胺：乙酸酐的摩尔比为1：1-5：1-10，优选1：2：4;其中所述反应温度为20°C-120°C,优选85°C;反应时间为2-24小时，优选9小时。
（4）[4-(2-亚甲基)取代酰基]苯氧乙酸叔丁酯经过三氟乙酸脱保护基，产生[4-(2-亚甲基)取代酰基]苯氧乙酸(5)，其结构式为
Figure BDA00001831231600043
其中所述[4-(2-亚甲基)取代酰基]苯氧乙酸叔丁酯：三氟乙酸的摩尔比为1：10-100，优选1：30;其中所述反应温度为-20°C-80°C,优选0°C-25°C;反应时间为2-24小时，优选8小时。
二、酰基肉桂酸类化合物的合成方法
Figure BDA00001831231600044
R1=H,C1-C13直链或支链烷基；R2=H，X（F,Cl,Br,I），Me,MeO,OH,NO2,NH2,NMe2
反应式3：酰基肉桂酸类化合物的合成路线
酰基肉桂酸类化合物的合成方法，具体按照下述步骤进行：
（1）取代溴苯(6)与取代酰氯发生Friedel-Crafts酰基化反应，生成4-取代酰基溴苯(7),其结构式为
Figure BDA00001831231600051
其中所述取代溴苯：取代酰氯：三氯化铝的摩尔比为1:1-5:1-10,优选1:1.5:6;其中所述反应温度为-40°C-80°C,优选0°C-25°C;反应时间为1-24小时，优选6小时；其中所述反应溶剂为硝基甲烷，硝基苯，二氯甲烷，优选硝基甲烷；其中所取代溴苯的取代基R2为氢原子，卤素原子（氟、氯、溴、碘），甲基，甲氧基，羟基，硝基，氨基或取代氨基等；其中所述取代酰氯的取代基R1为氢原子、直链或C1-C13支链烷基。
（2）在醋酸钯催化下，4-取代酰基溴苯(7)同丙烯酸叔丁酯进行Heck反应，得到4-取代酰基肉桂酸叔丁酸酯(8)，其结构式为
Figure BDA00001831231600052
其中所述4-取代酰基溴苯：丙烯酸叔丁酯的摩尔比为1：1-3，优选1：1.5;催化剂醋酸钯的用量为0%-5%摩尔，优选0.02%摩尔；其中所述反应溶剂为N-甲级吡咯烷酮(NMP),硝基苯，N,N-二甲基甲酰胺,优选N-甲级吡咯烷酮(NMP)；其中所述反应温度为60°C-180°C,优选120°C;反应时间为1-24小时，优选12小时。
（3）4-取代酰基肉桂酸叔丁酸酯(8)在乙酸酐中与N,N,N,N-四甲基亚甲二胺加热反应，产生[4-(2-亚甲基)取代酰基]肉桂酸叔丁酸酯(9)，其结构式为其中所述4-取代酰基肉桂酸叔丁酸酯：N,N,N,N-四甲基亚甲二胺：乙酸酐的摩尔比为1：1-5：1-10，优选1：2：4;其中所述反应温度为20°C-120°C,优选85°C;反应时间为1-24小时，优选2小时。
（4）脱保护基的酸解反应，在三氟乙酸作用下，[4-(2-亚甲基)取代酰基]肉桂酸叔丁酸酯(9)转化为[4-(2-亚甲基)取代酰基]肉桂酸(10)，其结构式为
Figure BDA00001831231600061
其中所述[4-(2-亚甲基)取代酰基]肉桂酸叔丁酸酯：三氟乙酸的摩尔比为1：10-100，优选1：30;其中所述反应温度为-20°C-80°C,优选0°C-25°C;反应时间为2-24小时，优选5小时。
三、肉桂羟肟酸类化合物的合成方法
Figure BDA00001831231600062
R1=H,C1-C13直链或支链烷基；R2=H，X（F,Cl,Br,I），Me,MeO,OH,NO2,NH2,NMe2
Figure BDA00001831231600063
R3=H，X（F,Cl,Br,I），Me,MeO,OH,NO2,NH2,NMe2
反应式4：肉桂羟肟酸类化合物的合成路线
肉桂羟肟酸类化合物的合成方法，具体按照下述步骤进行：
（1）4-取代酰基肉桂酸叔丁酸酯(8)经过三氟乙酸脱保护，生成4-取代酰基肉桂酸(11)，其结构式为
Figure BDA00001831231600064
其中所述4-取代酰基肉桂酸叔丁酸酯：三氟乙酸的摩尔比为1：10-100，优选1：30;其中所述反应温度为-20°C-80°C,优选0°C-25°C;反应时间为2-24小时，优选5小时；其中所述取代酰基侧链的取代基R1为氢原子、直链或C1-C13支链烷基；其中所苯环的取代基R2为氢原子，卤素原子（氟、氯、溴、碘），甲基，甲氧基，羟基，硝基，氨基或取代氨基等。
（2）在偶联剂和碱存在下，4-取代酰基肉桂酸(11)同盐酸羟胺偶联，得到4-取代酰基肉桂羟肟酸(12)，其结构式为
Figure BDA00001831231600071
其中所述4-取代酰基肉桂酸：盐酸羟胺：偶联剂的摩尔比为1：1-5：1-3，优选1：2：1.1;其中所述偶联剂为苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU),2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU),N,N'二环己基碳二亚胺(DCC),1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)，优选HBTU；其中所述碱为三乙胺，N,N′-二异丙基乙基胺(DIEA),1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU),吡啶，优选DIEA和DBU；其中所述反应溶剂为N,N-甲基甲酰胺，乙睛，四氢呋喃和二氯甲烷，优选N,N-二甲基甲酰胺；其中所述反应温度为-20°C-80°C,优选0°C-25°C;其中所述反应时间为1-24小时，优选2小时。
（3）类似地，在偶联剂和碱存在下，取代酰基肉桂酸(13)同盐酸羟胺偶联，得到取代酰基肉桂羟肟酸(14)，其结构式为
Figure BDA00001831231600072
其中所述取代酰基肉桂酸：盐酸羟胺：偶联剂的摩尔比为1：1-5：1-3，优选1：2：1.1;其中所述偶联剂为苯并三氮唑-N,N,N',N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU),2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU),N,N'二环己基碳二亚胺(DCC),1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)，优选HBTU；其中所述碱为三乙胺，N,N′-二异丙基乙基胺(DIEA),1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，吡啶，优选DIEA和DBU；其中所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，乙睛，四氢呋喃和二氯甲烷，优选N,N-甲基甲酰胺；其中所述反应温度为-20°C-80°C,优选0°C-25°C;其中所述反应时间为1-24小时，优选2小时；其中所苯环的取代基R2为氢原子，卤素原子（氟、氯、溴、碘），甲基，甲氧基，羟基，硝基，氨基或取代氨基等。
本发明的优点：通过简便方法合成了一系列结构新颖的酰基苯氧乙酸类化合物、酰基肉桂酸类化合物和肉桂羟肟酸类化合物，这些化合物对革兰氏阴性细菌大肠杆菌和***金黄色葡萄球菌显示了明显的抑制作用，可开发为广谱的新型抗菌剂。这些化合物可能是通过抑制Mur酶(MurA和MurZ)的作用而产生抗菌效果。
附图说明
图1：第II类化合物在不同用量时对大肠杆菌的抑制效果；
图片说明：1号纸片为化合物10c，2号纸片为化合物10a，3号纸片为化合物10b，4号纸片为化合物10d，5号纸片为磷霉素，6号纸片为CHIR-090。
图2：第II类化合物在不同用量时对金黄色葡萄球菌的抑制效果；
图片说明：1号纸片为化合物10c，2号纸片为化合物10a，3号纸片为化合物10b，4号纸片为化合物10d，5号纸片为磷霉素，6号纸片为CHIR-090。
图3：第III类化合物在不同用量时对大肠杆菌的抑制效果；
图片说明：1号纸片为化合物11a，2号纸片为化合物12a，3号纸片为化合物14b，4号纸片为化合物14a，5号纸片为DMSO(空白)。
图4：第III类化合物在不同用量时对金黄色葡萄球菌的抑制效果；
图片说明：1号纸片为化合物11a，2号纸片为化合物12a，3号纸片为化合物14b，4号纸片为化合物14a，5号纸片为DMSO (空白)。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行详细描述，但本发明不局限于这些实施例。
实施例1
[4-(2-亚甲基)丙酰基]苯氧乙酸(5a；R1=Me,R2=H)的制备
步骤1：4-丙酰基苯酚(2a；R1=Me,R2=H)的制备
实施例1：取苯酚（0.94g，10mmol）加于50mL三口烧瓶中，冰浴至0°C，在N2条件下，加入三氟甲烷磺酸10mL（114mmol），丙酰氯（0.95mL，10.9mmol），于0°C反应1小时，撤去冰浴，再常温反应1小时后，加入冰水，用乙酸乙酯萃取（40mL×3），合并有机相，用1N盐酸溶液洗（30mL×2），饱和碳酸氢钠洗（30mL×3），饱和食盐水洗（30mL×3），用无水硫酸镁干燥，过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂，柱层析纯化（石油醚：乙酸乙酯=5:1），得到白色固体2a（1.13g），产率76%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.21(t,J＝7.23Hz,3H),2.93(m,2H),3.34(s,1H),6.84(d,J＝4.71Hz,2H),7.84(d,J＝4.74Hz,2H)。
步骤2：4-丙酰基苯氧乙酸叔丁酯(3a；R1=Me,R2=H)的制备
实施例1：取2a（1.02g，6.7mmol)加入到100mL三口烧瓶中，在N2条件下，加入无水N,N-二甲基甲酰胺（7mL），无水碳酸钾（1.92g，13.2mmol），溴乙酸叔丁酯（1.35mL，8.2mmol），于85°C回流6小时，待混合物冷却至室温后，加入冰水（12mL），用乙酸乙酯萃取（20mL×3），合并有机相，用水洗（10mL×2）、饱和食盐水洗（10mL×2），并加入无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂，柱层析纯化（石油醚：乙酸乙酯=10:1），得到白色固体3a（1.72g），产率96%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.21(t,J＝7.26Hz,3H),1.49(s,9H),2.96(m,2H),4.58(s,2H),6.92(d,J＝8.67Hz,2H),7.95(d,J＝8.73Hz,2H)。
步骤3：[4-(2-亚甲基)丙酰基]苯氧乙酸叔丁酯(4a；R1=Me,R2=H)的制备
实施例1：取3a（1.7g，6.44mmol）加于100mL三口烧瓶中，加入乙酸酐（2.2mL，23.5mmol），并在N2条件下，滴加N,N,N,N-四甲基亚甲二胺（2mL，14.2mmol），85°C回流9小时，待混合物冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠溶液30mL，用乙酸乙酯萃取（30mL×3），合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗，1N盐酸溶液洗（20mL×2）和饱和食盐水洗（20mL×2），并加入无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂，柱层析纯化（石油醚：乙酸乙酯=20:1），得到白色固体4a（0.69g），产率40%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.49(s,9H),2.06(s,3H),4.58(s,2H),5.55(s,1H),5.82(s,1H),6.91(d,J＝6.84Hz,2H),7.78(d,J＝6.84Hz,2H)。
步骤4：[4-(2-亚甲基)丙酰基]苯氧乙酸(5a；R1=Me,R2=H)的制备
实施例1：取4a（0.67g，2.4mmol）加于干燥的50mL三口圆底烧瓶中，冰浴至0°C，在N2条件下，加入二氯甲烷（9mL），三氟乙酸（3mL），于0°C反应1小时，撤去冰浴，再常温反应7小时后，用旋转蒸发仪除去溶剂，柱层析纯化（二氯甲烷:甲醇=20:1），得到微黄色固体5a（0.34g），产率65%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.91(s,3H),4.79(s,2H),5.49(s,1H),5.90(s,1H),7.02(d,J＝6.84Hz,2H),7.72(d,J＝6.84Hz,2H),13.16(s,1H)；MS(ESI,negative):m/z 219(M-1)。
实施例2
[4-(2-亚甲基)戊酰基]苯氧乙酸（5b；R1=n-Pr，R2=H）的制备
步骤1：4-正戊酰基苯酚(2b；R1=n-Pr，R2=H)的制备
实施例2：以正戊酰氯为原料，按实施例1步骤1的方法制备，得到微黄色固体2b（1.75g），产率98%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.94(t,J＝7.32Hz,3H),1.37(s,2H),1.73(m,2H),2.93(t,J＝7.29Hz,2H),6.91(d,J＝6.78Hz,2H),7.91(d,J＝6.78Hz,2H)。
步骤2：4-正戊酰基苯氧乙酸叔丁酯(3b；R1=n-Pr,R2=H)的制备
实施例2：以化合物2b为原料，按实施例1步骤2的方法制备，得到白色固体3b（2.56g），产率97%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.95(t,J＝7.32Hz,3H),1.39(m,2H),1.49(s,9H),1.71(m,2H),2.91(t,J＝7.59Hz,2H),4.58(s,2H),6.92(d,J＝6.87Hz,2H),7.94(d,J＝6.87Hz,2H)。
步骤3：[4-(2-亚甲基)正戊酰基]苯氧乙酸叔丁酯(4b；R1=n-Pr,R2=H)的制备
实施例2：以化合物3b（1.48g，5.1mmol）为原料，按实施例1步骤3的方法制备，得到透明油状液体4b（0.39g），产率26%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.96(t,J＝7.38Hz,3H),1.49(s,9H),2.44(t,J＝7.32Hz,2H),4.58(s,2H),5.50(s,1H),5.73(s,1H),6.92(d,J＝6.84Hz,2H),7.81(d,J＝6.06Hz,2H)。
步骤4：[4-(2-亚甲基)正戊酰基]苯氧乙酸（5b；R1=n-Pr,R2=H）的制备
实施例2：以化合物4b（0.3g，1mmol)）为原料，按实施例1步骤4的方法制备，得到微黄色固体5b（0.19g），产率80%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.90(t,J＝7.40Hz,3H),1.44(m,2H),2.36(t,J＝7.35Hz,2H),4.80(s,2H),5.45(s,1H),5.80(s,1H),7.03(d,J＝6.90Hz,2H),7.74(d,J＝6.87Hz,2H),13.15(s,1H).MS(ESI,negative):m/z 247(M-1).
实施例3
[4-(2-亚甲基)丙酰基]肉桂酸（10a；R1=Me,R2=H）的制备方法
步骤1：4-丙酰基溴苯(7a；R1=Me,R2=H)的制备
实施例3：选取一个100mL的三口烧瓶，加入磁子，放入120℃的烘箱干燥30分钟后取出，立即塞上瓶塞，在氮气保护下冷却至室温。量取溶剂硝基甲烷（33mL），冰浴至0℃，加入固体粉末三氯化铝（16g，120mmol），接着用注射器逐滴加入丙酰氯（2.86mL），上述混合物在0℃下搅拌5min后投入溴苯（3.14g，20mmol），该混合液在0℃下搅拌反应1小时，然后恢复到室温继续搅拌，共反应6小时，反应完毕为黄色液体。将反应混合物倒入到混有浓盐酸（16mL）的冰水中，用乙酸乙酯萃取（60mL×3），有机相分别用1MNaOH溶液（50mL×2），水（60mL×2）和饱和食盐水（60mL）洗涤，并用无水硫酸钠干燥。柱层析纯化（洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯=35：1→石油醚：乙酸乙酯=30：1），得到黄色液体7a（2.38g），产率87%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.22(t,J＝7.2Hz,2H),2.97(q,J＝7.2Hz,1H),7.6(d,J＝8.8Hz,2H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H)。
步骤2：4-丙酰基肉桂酸叔丁酯（8a；R1=Me,R2=H）的制备
实施例3：选取一个250mL的三口圆底烧瓶，放入120℃的烘箱干燥30分钟后取出，立即塞上瓶塞，配置上冷凝器和搅拌子，充氮气保护，用排空气法排尽空气，室温下开始投料，即加入化合物7a（2.5g，11.74mmol），乙酸钠（1.16g，14.14mmol），丙烯酸叔丁酯（2.05mL），溶剂氮甲基吡咯烷酮（15mL），用注射器逐滴加入0.02mol%Pd(OAc)2的NMP溶液(3mL)，在135℃加热回流，反应11个小时，反应结束后，溶液为棕黑色。将反应物冷却到室温，加水（87mL），淬灭反应，溶液变为棕灰色。用乙酸乙酯萃取（45mL×3）,有机相用水（45mL×2)和饱和食盐水（45mL）洗涤，并用无水硫酸钠干燥有机相。用硅藻土抽滤除去小颗粒催化剂Pd(OAc)2，柱层析纯化（洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯=40：1）,得到浅绿色固体8a（2.75g），产率90%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.23(t,J＝7.2Hz,2H),1.56(s,9H),3.01(q,J＝7.2Hz,3H),6.43(s,1H),6.47(d,J＝16Hz,2H),7.62(d,J＝16.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H)。
步骤3：[4-(2-亚甲基)丙酰基]肉桂酸叔丁酯（9a；R1=Me,R2=H）的制备
实施例3：选用一个100mL的三口烧瓶，加入搅拌子，放入120℃的烘箱干燥30分钟后取出，立即塞上瓶塞，充氮气保护，装置冷凝水，室温下投料，化合物8a（1.5g，5.8mmol），乙酸酐（1.6mL），溶剂N,N,N,N-四甲基亚甲二胺（2mL），打开冷凝水，油浴设置温度为85℃，反应2小时结束。停止反应后，加入NaHCO3(25mL)，中和乙酸酐。用乙酸乙酯（15mL×3）萃取，有机相分别用NaHCO3（12mL）、1M盐酸（12mL×2）、饱和食盐水（12mL×2）洗涤，并用无水硫酸钠干燥有机相。过滤浓缩后，柱层析纯化（洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯=30：1），得到浅黄色液体9a（0.86g），结晶得到浅黄色晶体，产率54%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.25(s,1H),1.54(s,9H),5.63(s,1H),5.94(s,1H),6.44(d,J＝16Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝16.4Hz,2H),7.74(d,J＝8Hz,2H)。
步骤4：[4-(2-亚甲基)丙酰基]肉桂酸（10a；R1=Me,R2=H）的制备
实施例3：选用一个100mL的三口烧瓶，适当大小的搅拌子，放入120℃的烘箱干燥30分钟后取出，立即塞上瓶塞，氮气保护，加入化合物9a（0.6g，2.2mmol），加入溶剂二氯甲烷（8mL），再加入三氟乙酸（2.5mL），冰浴下反应1小时后，撤去冰浴继续在室温反应，共反应4.5小时。反应结束后将反应溶液转移至一个50mL的单口烧瓶中，旋转干燥，真空抽滤并用***润洗，上层固体收集风干，下层滤液用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到白色固体10a（0.44g），产率93%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.99(s,3H),5.59(s,1H),6.04(s,1H),6.65(d,J＝16Hz,1H),7.65(d,J＝16Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.82(d,J＝8Hz,2H),12.56(s,1H);MS(ESI,positive):m/z 217(M+1)。
实施例4
[4-(2-亚甲基)丁酰基]肉桂酸（10b；R1=Et,R2=H）的制备方法
步骤1：4-丁酰基溴苯(7b；R1=Et,R2=H)的制备
实施例4：以溴苯（1.57g，10mmol）和丁酰氯（1.43mL）为原料，按实施例3步骤1的方法制备，得到黄色油状液体7b（0.69g），易结晶得到黄色晶体，产率30%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.00(t,J＝8.0Hz,3H),1.76(m,J＝7.2Hz,2H),2.91(t,J＝7.2Hz,2H),7.6(d,J＝8.4Hz,2H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H)。
步骤2：4-丁酰基肉桂酸叔丁酯（8b；R1=Et,R2=H）的制备
实施例4：以化合物7b为原料，按实施例3步骤2的方法制备，得到白色固体8b（0.52g），产率87%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.01(t,J＝7.6Hz,3H),1.54(s,9H),1.78(m,J＝7.2Hz,2H),2.94(t,J＝7.2Hz,2H),6.45(d,J＝16Hz,1H),7.45(d,J＝16Hz,1H),7.58(d,J＝8Hz,2H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H)。
步骤3：[4-(2-亚甲基)丁酰基]肉桂酸叔丁酯（9b；R1=Et,R2=H）的制备
实施例4：以化合物8b为原料，按实施例3步骤3的方法制备，得到淡绿色固体9b（0.11g），产率49%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.13(t,J＝7.6Hz,2H),1.54(s,9H),2.49(q,J＝7.6Hz,2H),5.58(s,1H),5.84(s,1H),6.44(d,J＝16Hz,1H),7.45(d,J＝16Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.6(d,J＝16Hz,2H),7.76(d,J＝8Hz,2H)。
步骤4：[4-(2-亚甲基)丁酰基]肉桂酸（10b；R1=Et,R2=H）的制备
实施例4：以化合物9b为原料，按实施例3步骤4的方法制备，得到灰白色固体物10b（80mg），产率90%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.06(t,J＝7.2Hz,3H),2.40(q,J＝7.5Hz,2H),5.55(s,1H),5.94(s,1H),6.67(d,J＝16.2Hz,1H),7.65(d,J＝15.9Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),12.66(s,1H)；MS(ESI,negative):m/z 229(M-1)。
实施例5
[4-(2-亚甲基)正戊酰基]肉桂酸（10c；R1=n-Pr,R2=H）的制备方法
步骤1：4-正戊酰基溴苯(7c；R1=n-Pr,R2=H)的制备
实施例5：以溴苯（1.57g，10mmol）和正戊酰氯（1.5mL）为原料，按实施例3步骤1的方法制备，得到浅黄色油状液体7c（0.69g），结晶得到黄色晶体，产率80%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.29(t,J＝7.2Hz,2H),1.35(m,J＝7.2Hz,2H),1.35(m,J＝7.2Hz,2H),1.43(m,J＝7.2Hz,2H),2.93(t,J＝7.5Hz,3H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H)。
步骤2：4-正戊酰基肉桂酸叔丁酯（8c；R1=n-Pr,R2=H）的制备
实施例5：以化合物7c为原料，按实施例3步骤2的方法制备，得到浅绿色固体8c（0.7g），产率49%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.29(t,J＝7.2Hz,2H),1.35(m,J＝7.2Hz,2H),1.35(m,J＝7.2Hz,2H),1.43(m,J＝7.2Hz,2H),2.93(t,J＝7.5Hz,3H),6.45(d,J＝16Hz,2H),7.56(d,J＝16Hz,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H)。
步骤3：[4-(2-亚甲基)正戊酰基]肉桂酸叔丁酯（9c；R1=n-Pr,R2=H）的制备
实施例5：以化合物8c为原料，按实施例3步骤3的方法制备，得到乳白色或者略带淡黄色固体9c约（0.3g），产率94%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.97(t,J＝7.6Hz,2H),1.52(m,J＝7.2Hz,2H),1.56(s,9H),2.45(t,J＝7.6Hz,2H),5.58(s,1H),5.84(s,1H),6.44(d,J＝15.6Hz,2H),7.56(d,J＝8Hz,2H),7.60(d,J＝16Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H)。
步骤4：[4-(2-亚甲基)正戊酰基]肉桂酸（10c；R1=n-Pr,R2=H）的制备
实施例5：以化合物9c为原料，按实施例3步骤4的方法制备，得到白色或略带浅黄色的固体10c（188mg），产率94%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.40(t,J＝7.38Hz,3H),1.50(m,H),2.50(t,J＝1.71Hz,2H),5.57(s,1H),5.95(s,1H),6.66(d,J＝16.05Hz,1H),7.65(d,J＝16.02Hz,1H),7.72(d,J＝8.25Hz,2H),7.83(d,J=8.31Hz,2H),12.60(s,1H)；MS(ESI,negative):m/z243(M-1)。
实施例6
[4-(2-亚甲基)正己酰基]肉桂酸（10d；R1=n-Bu,R2=H）的制备方法
步骤1：4-正己酰基溴苯(7d；R1=n-Bu,R2=H)的制备
实施例6：以溴苯（1.57g，10mmol）和正己酰氯（1.6mL），按实施例3步骤1的方法制备，得到浅黄色或浅绿色晶体7d（0.88g），产率35%。1H NMR (300MHz,CDCl3):δ0.91(t,J＝7.2Hz,2H),1.26(t,J＝7.77Hz,2H),1.75(m,J＝7.0Hz,2H),2.93(t,J＝7.38Hz,2H),7.60(d,J＝8.19Hz,2H),7.82(d,J＝8.12Hz,2H)。
步骤2：4-正己酰基肉桂酸叔丁酯（8d；R1=n-Bu,R2=H）的制备
实施例6：以化合物7d为原料，按实施例3步骤2的方法制备，得到白色或微浅绿色固体8d（0.6g），产率85%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.91(t,J＝2.49Hz,2H),1.35(m,J＝3.63Hz,2H),1.38(m,J＝3.66Hz,2H),1.75(m,J＝2.67Hz,2H),2.96(t,J＝7.29Hz,2H),6.45(d,J＝16.05Hz,2H),7.60(d,J＝16.23Hz,2H),7.61(d,J＝8.01Hz,2H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H)。
步骤3：[4-(2-亚甲基)正己酰基]肉桂酸叔丁酯（9d；R1=n-Bu,R2=H）的制备
实施例6：以化合物8d为原料，按实施例3步骤3的方法制备，得到淡黄色固体9d（0.3g），产率94%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.95(t,J＝7.17Hz,2H),1.43(m,J＝2.76Hz,2H),1.48(m,J＝3.87Hz,2H),5.30(s,2H),5.58(s,1H),6.45(d,J＝15.99Hz,2H),7.6(d,J＝15.81Hz,2H)，7.56(d,J＝8.22Hz,2H),7.75(d,J＝8.34Hz,2H).
步骤4：[4-(2-亚甲基)正己酰基]肉桂酸（10d；R1=n-Bu,R2=H）的制备
实施例6：以化合物9d为原料，按实施例3步骤4的方法制备，得到白色或米白色的固体10d（119mg），产率99%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.89(t,J＝9.48Hz,3H),1.35(m,J＝7.2Hz,2H),1.40(m,J＝1.1Hz,2H),2.40(t,J＝9.2Hz,2H),5.55(s,1H),5.95(s,1H),6.66(d,J＝16.05Hz,1H),7.65(d,J＝16.02Hz,1H),7.72(d,J＝8.31Hz,2H),7.83(d,J＝8.28Hz,2H),12.60(s,1H)；MS(ESI,negative):m/z 257(M-1)。
实施例7
(4-丙酰基)肉桂羟肟酸(12a；R1=Me,R2=H)的制备
步骤1：4-丙酰基肉桂酸叔丁酯（8a；R1=Me,R2=H）的制备
实施例7：同实施例3中的步骤2
步骤2：(4-丙酰基)肉桂酸（11a；R1=Me,R2=H）的制备
实施例7：将所需要的仪器50mL三口烧瓶，磁子，放入120℃的烘箱干燥30分钟后取出，在氮气保护下冷却至室温。在三口烧瓶中加入无水二氯甲烷（4mL），冰浴冷却到0℃，加入化合物8a（0.3g，1.15mmol）溶解于其中，于0℃搅拌，一次性地加入三氟乙酸（TFA）（1.2mL），反应混合物于0℃搅拌1h，然后升温至室温，持续搅拌1h左右。溶剂浓缩。柱层析纯化产物（洗脱剂：DCM:MeOH=40:1），得到白色粉末状固体11a（0.2g），产率93%。1H NMR (400MHz,DMSO-d6):δ1.09(t,J＝7.2Hz,3H),3.06(m,J＝7.2Hz,2H),6.66(d,J＝16Hz,1H),7.64(d,J＝16.4Hz,1H),7.83(d,J＝8Hz,2H),7.98(d,J＝8Hz,2H),12.55(s,1H)。
步骤3：(4-丙酰基)肉桂羟肟酸(12a；R1=Me,R2=H)的制备
实施例7：将所需要的仪器两个50mL三口烧瓶，磁子，放入120℃的烘箱干燥30分钟后取出，在氮气保护下冷却至室温。于室温下在一个50mL的三口烧瓶中一次性加入化合物11a（0.1g，0.49mmol），DIEA（0.18mL，0.98mmol，2equiv.），DMF（1mL），加入HBTU（0.21g，0.54mmol，1.1equiv.）。混合物在室温下搅拌5-10min。在另一个50mL三口烧瓶中，室温下加入H2NOH.HCl（0.07g，0.98mmol，2equiv.），DMF（0.5mL），DBU（0.15mL，0.98mmol，2equiv.），搅拌，得到一个性质均一的溶液。得到的均一性溶液室温下加到第一个三口烧瓶中，然后整个反应混合物在室温下搅拌一个小时。浓缩，尽可能除去大量DMF，加入乙酸乙酯（11mL）进行溶解，用水（4mL）和饱和食盐水（4mL×2）洗涤，无水NaSO4干燥。过滤，浓缩，并柱层析纯化粗产物（洗脱剂：DCM:MeOH=20:1），得到红棕色固体粉末12a（0.05g），产率46%。1H NMR (300MHz,DMSO-d6):δ1.17(t,J＝7.5Hz,3H),3.04(m,2H),6.59(d,J＝15.3Hz,1H),7.51(d,J＝15Hz,1H),7.70(d,J＝7.0Hz,2H),7.99(d,J＝7.4Hz,2H),9.15(s,1H),10.87(s,1H)；MS(EI,negative):m/z 218(M-1)。
实施例8
(4-正戊酰基)肉桂羟肟酸(12c；R1=n-Pr，R2=H)的制备
步骤1：4-正戊酰基肉桂酸叔丁酯（8c；R1=n-Pr,R2=H）的制备
实施例8：同实例5的步骤2
步骤2：(4-正戊酰基)肉桂酸（11c；R1=n-Pr,R2=H）的制备
实施例8：以化合物8c（0.4g），按实施例7步骤3的方法制备，得到白色粉末状固体11c（0.4g），产率98%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.92(t,J＝7.3Hz,3H),1.34(m,J＝5.5Hz,2H),1.60(m,J＝4.9Hz,2H),3.02(m,J＝7.3Hz,2H),6.67(d,J＝16.1Hz,1H),7.64(d,J＝16.1Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),12.66(s,1H)。
步骤3：(4-正戊酰基)肉桂羟肟酸(12c；R1=n-Pr,R2=H)的制备
实施例8：以化合物11c（0.2g，0.87mmol）为原料，按实施例7步骤4的方法制备，得到红棕色固体粉末12c（0.08g），产率32%。
实施例9
(4-氟)肉桂羟肟酸(14a；R3=4-F)的制备
将所需要的仪器两个50mL三口烧瓶，磁子，放入120℃的烘箱干燥30分钟后取出，在氮气保护下冷却至室温。于室温下在一个50mL的三口烧瓶中一次性加入(4-氟)肉桂酸13a（0.5g，3mmol），DIEA（1.05mL，6mmol，2equiv.），DMF（6mL），加入HBTU（1.25g，3.3mmol，1.1equiv.）。混合物在室温下搅拌5-10min。在另一个50mL三口烧瓶中，室温下加入H2NOH.HCl（0.42g，6mmol，2equiv.），DMF（3mL），DBU（0.9mL，6mmol，2equiv.），搅拌，得到一个性质均一的溶液。得到的均一性溶液室温下加到第一个三口烧瓶中，然后整个反应混合物在室温下搅拌一个小时。浓缩，尽可能除去DMF，加入乙酸乙酯（65mL）溶解，用水（25mL×2）和饱和食盐水（25mL×2）洗涤，无水NaSO4干燥。过滤，浓缩，柱层析纯化粗产物（洗脱剂：DCM:MeOH=40:1），得到红棕色固体粉末14a（0.052g），产率20%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ6.41(d,J＝15.5Hz,1H),7.25(t,J＝7.85Hz,2H),7.46(d,J＝15.5Hz,1H),7.63(t,J＝7.3Hz,2H)，9.07(s,1H),10.78(s,1H)。
实施例10
(4-氯)肉桂羟肟酸(14b；R3=4-Cl)的制备
以(4-氯)肉桂酸13b(0.5g，2.74mmol）为原料，按实施例9的方法制备，得到淡粉红色固体粉末14b（0.48g），产率88%。
实施例11
(4-溴)肉桂羟肟酸(14c；R3=4-Br)的制备
以(4-溴)肉桂酸13c（0.5g，2.2mmol）为原料，按实施例9的方法制备，得到白色固体粉末14c（0.26g），产率50%。1H NMR(300MHz，DMSO-d6):δ6.48(d,J＝15.8Hz,1H),7.43(t,J＝15.9Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(t,J＝8.4Hz,2H),9.09(s,1H),10.80(s,1H)。
实施例12
抗菌活性测定
选取革兰氏阴性细菌大肠杆菌和***金黄色葡萄球菌为测试细菌。将灭菌后的LB固体培养基趁热倒入培养皿中，待培养基凝固后，加入0.1mL的菌液，用玻璃刮铲涂匀，5-10min后，将含有不同重量（10μg、50μg、100μg、200μg）被测化合物的滤纸片放在含有菌液的培养基上，然后放在30℃的生化培养箱中培养过夜，最后观察抑菌圈大小。每组实验进行3次平行测试。
用该方法测定了实施例中的12个化合物，以磷霉素和已知的革兰氏阴性抗菌剂CHIR-090为阳性对照。其中第I类化合物对大肠杆菌（图1的1号滤纸片）和金黄色葡萄球菌（图2的2号滤纸片）只显示出微弱的抑制作用；第II类化合物对大肠杆菌（表1）和金黄色葡萄球菌（表2）均有明显的抑制作用，特别是化合物10b，显示出了广谱性；第III类化合物对大肠杆菌（表3）和金黄色葡萄球菌（表4）都有很好的抗菌活性。图3：第III类化合物在不同用量时对大肠杆菌的抑制效果；图片说明：1号纸片为化合物11a，2号纸片为化合物12a，3号纸片为化合物14b，4号纸片为化合物14a，5号纸片为DMSO (空白)。图4：第III类化合物在不同用量时对金黄色葡萄球菌的抑制效果；图片说明：1号纸片为化合物11a，2号纸片为化合物12a，3号纸片为化合物14b，4号纸片为化合物14a，5号纸片为DMSO (空白)。
表1.第II类化合物对大肠杆菌的抑制作用
Figure BDA00001831231600191
表2.第II类化合物对金黄色葡萄球菌的抑制作用
Figure BDA00001831231600192
注释：(1)磷霉素为已上市药物；CHIR-090为对革兰氏阴性菌有抑制效果的已知化合物；
（2）抗菌活性:“-”表示无效果，抑菌圈直径16mm以下；“+”表示抑菌活性较弱，抑菌圈直径为16-22mm；“++”表示抑菌活性较好，抑菌圈直径为22-28mm；“+++”表示抑菌活性很好，抑菌圈直径为28-32mm。
表3.第III类化合物对大肠杆菌的抑制作用
表4.第III类化合物对金黄色葡萄球菌的抑制作用
注释：（1）DMSO为空白对照组；（2）抗菌活性:“-”表示无效果；“+”表示抑菌活性较弱（抑菌圈直径为12-14mm）；“++”表示抑菌活性较强（抑菌圈直径为14-18mm）；“+++”表示抑菌活性强（抑菌圈直径为18mm以上）。

Claims (9)

1.酰基苯氧乙酸类化合物，其结构通式如结构式I所示，                                                
Figure 357795DEST_PATH_IMAGE001
，
（I）
其中R1为氢、直链或C1-C13支链烷基；R2为氢原子，氟、氯、溴、碘，甲基，甲氧基，羟基，硝基，氨基或取代氨基。
2.酰基肉桂酸类化合物，其结构通式如结构式II所示，
Figure 495384DEST_PATH_IMAGE002
，
（II）
其中R1为氢、直链或C1-C13支链烷基；R2为氢原子，氟、氯、溴、碘，甲基，甲氧基，羟基，硝基，氨基或取代氨基。
3.肉桂羟肟酸类化合物，其结构通式如下所示：
Figure 315572DEST_PATH_IMAGE003
；
（IIIA）                   （IIIB）
        其中在在结构式IIIA中，R3为氢、直链或C1-C14支链烷基；R2为氢原子，氟、氯、溴、碘，甲基，甲氧基，羟基，硝基，氨基或取代氨基；
    在结构式IIIB中，R4是氢原子，氟、氯、溴、碘，C1-C10的直链或支链烷烃，甲氧基，磺酸基，磺酰胺基，酰胺基，羟基，硝基，氨基或取代氨基。
4.权利要求1所述的酰基苯氧乙酸类化合物的合成方法，其特征在于按照下述步骤进行：
（1）在0℃时，取代苯酚与取代烷基酰氯在三氟甲烷磺酸作用下发生反应，生成4-取代酰基取代苯酚，其结构式为
Figure 855007DEST_PATH_IMAGE004
；其中所述取代苯酚：取代酰氯：三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1-5:1-200, 其中所述反应温度为-400C-800C,反应时间为1-24小时，其中取代所述取代苯酚的取代基R2为氢原子，氟、氯、溴、碘，甲基，甲氧基，羟基，硝基，氨基或取代氨基；其中所述取代酰氯的取代基R1为氢原子、直链或C1-C13支链烷基；
（2）4-取代酰基取代苯酚在N,N-二甲基甲酰胺和无水碳酸钾的条件下，与溴乙酸叔丁酯发生烷基化反应得到4-取代酰基苯氧乙酸叔丁酸酯，其结构式为
Figure 797555DEST_PATH_IMAGE005
；其中所述4-取代酰基取代苯酚：溴乙酸叔丁酯：碳酸钾的摩尔比为1：1-5：1-5，其中所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，氢化钠，叔丁醇钾，其中所述的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺，丙酮，丁酮，其中所述反应温度为200C-1200C, 反应时间为2-24小时，
（3）在乙酸酐存在下，4-取代酰基苯氧乙酸叔丁酸酯与N,N,N,N-四甲基亚甲二胺进行Mannich反应，得到[4-(2-亚甲基)取代酰基] 苯氧乙酸叔丁酯，其结构式为
Figure 173173DEST_PATH_IMAGE006
；其中所述4-取代酰基苯氧乙酸叔丁酸酯：N,N,N,N-四甲基亚甲二胺：乙酸酐的摩尔比为1：1-5：1-10，优选1：2：4; 其中所述反应温度为200C-1200C, 优选850C; 反应时间为2-24小时，优选9小时；
（4）[4-(2-亚甲基)取代酰基] 苯氧乙酸叔丁酯经过三氟乙酸脱保护基，产生[4-(2-亚甲基)取代酰基] 苯氧乙酸(5)，其结构式为
Figure 593790DEST_PATH_IMAGE007
；其中所述[4-(2-亚甲基)取代酰基] 苯氧乙酸叔丁酯：三氟乙酸的摩尔比为1：10-100，优选1：30; 其中所述反应温度为-200C-800C, 优选00C-250C; 反应时间为2-24小时，优选8小时。
5.根据权利要求4所述的酰基苯氧乙酸类化合物的合成方法，其特征在于其中步骤（1）中所述取代苯酚：取代酰氯：三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1.1:12; 其中所述反应温度为 00C-250C; 反应时间为2小时；
其中步骤（2）中所述4-取代酰基取代苯酚：溴乙酸叔丁酯：碳酸钾的摩尔比为优选1：1.5:2; 其中所述的碱为碳酸钾，其中所述的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺，其中所述反应温度为850C; 反应时间为6小时；
其中步骤（3）中所述4-取代酰基苯氧乙酸叔丁酸酯：N,N,N,N-四甲基亚甲二胺：乙酸酐的摩尔比为1：2：4; 其中所述反应温度为850C; 反应时间为9小时；
其中步骤（4）中所述[4-(2-亚甲基)取代酰基] 苯氧乙酸叔丁酯：三氟乙酸的摩尔比为1：30; 其中所述反应温度为 00C-250C; 反应时间为8小时。
6.权利要求2所述的酰基肉桂酸类化合物的合成方法，其特征在于按照下述步骤进行：
（1）取代溴苯与取代酰氯发生Friedel-Crafts酰基化反应，生成4-取代酰基溴苯，其结构式为
Figure 253310DEST_PATH_IMAGE008
；其中所述取代溴苯：取代酰氯：三氯化铝的摩尔比为1:1-5:1-10,其中所述反应温度为-400C-800C; 反应时间为1-24小时，其中所述反应溶剂为硝基甲烷，硝基苯，二氯甲烷，优选硝基甲烷；其中所取代溴苯的取代基R2为氢原子，氟、氯、溴、碘，甲基，甲氧基，羟基，硝基，氨基或取代氨基；其中所述取代酰氯的取代基R1为氢原子、直链或C1-C13支链烷基；
（2）在醋酸钯催化下，4-取代酰基溴苯同丙烯酸叔丁酯进行Heck反应，得到4-取代酰基肉桂酸叔丁酸酯，其结构式为
Figure 366760DEST_PATH_IMAGE009
；其中所述4-取代酰基溴苯：丙烯酸叔丁酯的摩尔比为1：1-3，催化剂醋酸钯的用量为0%-5%摩尔，其中所述反应溶剂为N-甲级吡咯烷酮(NMP), 硝基苯，N,N-二甲基甲酰胺,其中所述反应温度为600C-1800C,反应时间为1-24小时，
（3）4-取代酰基肉桂酸叔丁酸酯在乙酸酐中与N,N,N,N-四甲基亚甲二胺加热反应，产生[4-(2-亚甲基)取代酰基]肉桂酸叔丁酸酯，其结构式为；其中所述4-取代酰基肉桂酸叔丁酸酯：N,N,N,N-四甲基亚甲二胺：乙酸酐的摩尔比为1：1-5：1-10，其中所述反应温度为200C-1200C,反应时间为1-24小时；
（4）脱保护基的酸解反应，在三氟乙酸作用下，[4-(2-亚甲基)取代酰基]肉桂酸叔丁酸酯(9)转化为[4-(2-亚甲基)取代酰基]肉桂酸，其结构式为
Figure 453981DEST_PATH_IMAGE011
；其中所述[4-(2-亚甲基)取代酰基]肉桂酸叔丁酸酯：三氟乙酸的摩尔比为1：10-100; 其中所述反应温度为-200C-800C; 反应时间为2-24小时。
7.根据权利要求6所述的酰基肉桂酸类化合物的合成方法，其特征在于其中步骤（1）中所述取代溴苯：取代酰氯：三氯化铝的摩尔比为1:1.5:6; 其中所述反应温度为00C-250C; 反应时间为6小时；其中所述反应溶剂为硝基甲烷；
其中步骤（2）在中所述4-取代酰基溴苯：丙烯酸叔丁酯的摩尔比为1：1.5; 催化剂醋酸钯的用量为0.02%摩尔；其中所述反应溶剂为N-甲级吡咯烷酮；其中所述反应温度为1200C; 反应时间为12小时；
其中步骤（3）中所述4-取代酰基肉桂酸叔丁酸酯：N,N,N,N-四甲基亚甲二胺：乙酸酐的摩尔比为1：2：4; 其中所述反应温度为850C; 反应时间为2小时；
其中步骤（4）中所述[4-(2-亚甲基)取代酰基]肉桂酸叔丁酸酯：三氟乙酸的摩尔比为1：30; 其中所述反应温度为 00C-250C; 反应时间为5小时。
8.权利要求3所述的肉桂羟肟酸类化合物的合成方法，其特征在于按照下述步骤进行：
（1）4-取代酰基肉桂酸叔丁酸酯经过三氟乙酸脱保护，生成4-取代酰基肉桂酸，其结构式为
Figure 705359DEST_PATH_IMAGE012
；其中所述4-取代酰基肉桂酸叔丁酸酯：三氟乙酸的摩尔比为1：10-100，其中所述反应温度为-200C-800C,反应时间为2-24小时；其中所述取代酰基侧链的取代基R1为氢原子、直链或C1-C13支链烷基；其中所苯环的取代基R2为氢原子，氟、氯、溴、碘，甲基，甲氧基，羟基，硝基，氨基或取代氨基；
（2）在偶联剂和碱存在下，4-取代酰基肉桂酸同盐酸羟胺偶联，得到4-取代酰基肉桂羟肟酸，其结构式为
Figure 989709DEST_PATH_IMAGE013
；其中所述4-取代酰基肉桂酸：盐酸羟胺：偶联剂的摩尔比为1：1-5：1-3，其中所述偶联剂为苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU), 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU), N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC), 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)；其中所述碱为三乙胺，N,N'-二异丙基乙基胺(DIEA), 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU), 吡啶；其中所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，乙睛，四氢呋喃或二氯甲烷；其中所述反应温度为-200C-800C,其中所述反应时间为1-24小时，
（3）在偶联剂和碱存在下，取代酰基肉桂酸同盐酸羟胺偶联，得到取代酰基肉桂羟肟酸，其结构式为
Figure 339919DEST_PATH_IMAGE014
；其中所述取代酰基肉桂酸：盐酸羟胺：偶联剂的摩尔比为1：1-5：1-3，其中所述偶联剂为苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU), 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU), N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC), 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)，其中所述碱为三乙胺，N,N'-二异丙基乙基胺(DIEA), 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)，吡啶，其中所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，乙睛，四氢呋喃和二氯甲烷，其中所述反应温度为-200C-800C,其中所述反应时间为1-24小时，其中所苯环的取代基R2为氢原子，氟、氯、溴、碘，甲基，甲氧基，羟基，硝基，氨基或取代氨基。
9.根据权利要求8所述的肉桂羟肟酸类化合物的合成方法，其特征在于
其中步骤（1）中所述反应时间为5小时；
其中步骤（2）中所述4-取代酰基肉桂酸：盐酸羟胺：偶联剂的摩尔比为1：2：1.1; 其中所述偶联剂为苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；其中所述碱为N,N'-二异丙基乙基胺(DIEA), 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU), 吡啶，其中所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；其中所述反应温度为00C-250C; 其中所述反应时间为2小时；
其中步骤（3）中所述取代酰基肉桂酸：盐酸羟胺：偶联剂的摩尔比为优选1：2：1.1; 其中所述偶联剂为苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)；其中所述碱为N,N'-二异丙基乙基胺(DIEA), 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)；其中所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；其中所述反应温度为00C-250C; 其中所述反应时间为2小时。
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