CN106946972B - 一种具有抗肿瘤活性的熊果酸衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Classifications
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Landscapes
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Abstract
本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的熊果酸衍生物及其制备方法和用途。本发明合成了一系列具有抗肿瘤活性的熊果酸衍生物。体外药理试验表明，本专利中合成的熊果酸衍生物对Hela和MNK45肿瘤细胞具有显著的抗增殖活性，在制备抗肿瘤药物中具有广泛的用途。
Description
技术领域
本发明涉及熊果酸衍生物、熊果酸衍生物的制备方法及其在抗肿瘤领域的用途。
背景技术
熊果酸(Ursolic acid，UA)，又名乌索酸、乌苏酸，属五环三萜类化合物，化学名3(β)-3-Hydroxyurs-12-en-28-oic acid，其相对分子量为456.68，分子式为C30H48O3，是一种广泛分布于植物资源中的活性化合物。药理学研究表明，UA具有抗病毒、抗菌、抗肿瘤、抗骨质疏松、抗氧化、抗炎、治疗糖尿病和保肝等多种功效。UA水溶性差，缺乏靶标特异性，限制了其临床应用。
熊果酸的化学结构：
UA具有广谱的抗癌活性，研究表明，UA发挥抗肿瘤作用的机制包括：诱导肿瘤细胞凋亡和分化，抑制侵袭、扩增和血管生成，促进化疗曾敏作用，诱导细胞周期阻滞和自噬等。文献：(CN 102558279 B)、(孟艳秋等，齐墩果酸衍生物的合成及抗肿瘤活性的研究，药学学报2011,46(10):1215-1220)和(Ming-Chuan Liu et al,Synthesis and cytotoxicityofnovel ursolic acid derivatives containing an acyl piperazine moiety,Eur jmed chem,2012,(58),128-135)报道了熊果酸或齐墩果酸与1,2-二溴乙烷或1,3-二溴丙烷反应生成溴代乙醇酯或丙醇酯衍生物，再与伯胺或肿胺经SN2反应得到一系列衍生物。1,2-二溴乙烷或1,3-二溴丙烷与UA的28-COOH反应时缺乏选择性，会生成大量副产物，得到的溴代乙醇酯或溴代丙醇酯衍生物与伯胺或仲胺反应时，收率较低。孟艳秋等报道的文献中，齐墩果酸溴代乙醇酯衍生物与仲胺反应收率均低于10％。
发明内容
本发明目的在于，以熊果酸为先导化合物，设计合成出一系列具有更好抗肿瘤活性的新型熊果酸衍生物。
本发明以熊果酸得到的新化合物，其结构通式为Ⅰ、Ⅱ所示：
其中R1、R2和R3如表1、表2所示：
表1 通式Ⅰ所代表的化合物Ⅰ-1～Ⅰ-22
表2通式Ⅱ所代表的化合物Ⅱ-1～Ⅱ-8
本发明的另一目的在于，提供通式为Ⅰ、Ⅱ的熊果酸衍生物的制备方法。本发明的反应流程是通过下列步骤完成的，其中，***数字2～24代表反应的化合物，如2即为化合物2，代表3-乙酰氧基熊果酸，9代表3-氧代熊果酸，17代表2,3-二肟熊果酸，化合物2～24在下文中不再赘述解释。
(1)熊果酸与乙酸酐反应得到3-乙酰氧基熊果酸(2)，化合物2分别与2-氯乙醇、3-氯-1-丙醇、4-氯-1-丁醇反应得到相应的化合物3～5；化合物3～5分别与甲基磺酰氯反应得到相应磺酸酯衍生物6～8；化合物6～8分别与哌嗪反应得到相应化合物Ⅰ-1～Ⅰ-3；化合物6～8分别与高哌嗪反应得到相应化合物Ⅰ-4～Ⅰ-6；
(2)化合物Ⅰ-1分别与溴苄、4-氟溴苄反应得到化合物Ⅰ-7和Ⅰ-8；
(3)熊果酸与氯铬酸吡啶盐(PCC)反应得到3-氧代熊果酸(9)，化合物9分别与2-氯乙醇、3-氯-1-丙醇、4-氯-1-丁醇反应得到相应化合物10～12；化合物10～12分别与甲基磺酰氯反应得到相应磺酸酯衍生物13～15；化合物13～15分别与哌嗪反应得到相应化合物Ⅰ-9～Ⅰ-11；化合物13～15分别与高哌嗪反应得到相应化合物Ⅰ-12～Ⅰ-14；
(4)化合物Ⅰ-9分别与溴苄和4-氟溴苄反应得到化合物Ⅰ-15和Ⅰ-16；
(5)化合物Ⅰ-3、Ⅰ-4、Ⅰ-5、Ⅰ-6、Ⅰ-7、Ⅰ-8经碱性条件水解后得到相应化合物Ⅰ-17、Ⅰ-18、Ⅰ-19、Ⅰ-20、Ⅰ-21、Ⅰ-22；
(6)分别将化合物Ⅰ-9～Ⅰ-14、Ⅰ-17～Ⅰ-20的粗品溶解在无水乙醇中，用浓盐酸调节pH≤3制备成相应产物的盐酸盐，抽滤，滤饼经蒸馏水洗涤过滤后，再用乙醇或乙酸乙酯超声浸渍洗涤1～3遍，抽滤即可得到相应产物的盐酸盐纯品，将产物的盐酸盐分散在无水乙醇中，加碱调节至pH≥7，减压浓缩，经萃取、干燥即可得到Ⅰ-9～Ⅰ-14、Ⅰ-17～Ⅰ-20纯品；
(7)3-氧代熊果酸(9)与亚硝酸异戊酯反应得到2-肟-3-氧代熊果酸(16)，化合物16与盐酸羟胺反应生成2,3-二肟熊果酸(17)，化合物17在乙醇中与氢氧化钠和次氯酸钠反应得到化合物18；化合物18分别与2-氯乙醇、3-氯-1-丙醇、4-氯-1-丁醇反应得到相应化合物19～21；化合物19～21分别与甲基磺酰氯反应得到相应磺酸酯衍生物22～24；化合物22～24分别与哌嗪反应得到相应化合物Ⅱ-1～Ⅱ-3；化合物22～24分别与高哌嗪反应得到相应化合物Ⅱ-4～Ⅱ-6；化合物Ⅱ-1分别与溴苄和4-氟溴苄反应得到化合物Ⅱ-7和Ⅱ-8。
其中化合物3～15为合成通式Ⅰ系列目标化合物过程的中间产物，如下所示，
其中，它们的相关基团R1、R2如表3所示：
表3 通式Ⅰ代表的中间体3～15
其中化合物16、17为通式Ⅱ系列化合物合成过程中的中间产物，结构如下所示：
其中化合物18～24为通式Ⅱ系列目标化合物合成过程中的中间产物，如下所示：它们的相关基团R3如表4所示：
表4通式Ⅱ代表的中间体18～24
本发明的再一目的在于，提供通式为Ⅰ、Ⅱ的熊果酸衍生物的用途。通式为Ⅰ、Ⅱ的熊果酸衍生物用于制备抗肿瘤药物的用途；进一步优选，通式为Ⅰ、Ⅱ的熊果酸衍生物用于Hela和MNK45肿瘤细胞的抑制用途。
本发明的优点在于通式I、Ⅱ的一系列熊果酸新衍生物，药理学实验表明相比现有技术，它们对Hela细胞和MNK45细胞具有更显著的抗增殖能力，同时具有更高的收率，尤其重要的是本发明的熊果酸新衍生物水溶性好，适于临床应用。
具体实施方式
按照上述内容，在不脱离本发明上述基本技术思想的前提下，根据本领域的普通技术知识和惯用手段，对其内容还可以有多种形式的修改、替换或变更。下面通过具体实施例，对本发明的实施内容再进一步详细说明，但它们不是对本发明的限定。凡是基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
化合物Ⅰ-1的合成：
于50mL茄形瓶中加入UA(2.0g,4.38mmol)，溶解于15mL吡啶中，控温0℃～10℃，缓慢滴加乙酸酐(1.0mL,10.58mmol)，滴加完毕后室温搅拌反应14h，TLC(环己烷/丙酮＝3:1)检测显示反应完全。将反应液倒入60mL冰水中，有固体析出，抽滤，滤饼以100mL乙酸乙酯溶解，并依此用1mol/L盐酸、蒸馏水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，减压浓缩，真空干燥得3-乙酰氧基-UA(2)2.02g，收率92.5％。
于50mL茄形瓶中加入化合物2(1.16g,2.33mmol)，以15mL DMF溶解，加入2-氯乙醇(0.58g,7.20mmol)，碳酸钾(0.49g,3.55mmol)，60℃油浴中搅拌反应1h，TLC(环己烷/丙酮＝3:1)检测显示原料完全消失，停止反应。将反应液倒入50mL冰水中，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼以100mL乙酸乙酯溶解，依此用蒸馏水、饱和氯化钠水溶液洗涤(两遍)，无水硫酸钠干燥过夜，减压浓缩、真空干燥得1.20g产物(3)，收率94.8％。
于50mL茄形瓶中加入化合物3(1.2g,2.21mmol)，以10mL吡啶溶解，控温0～10℃，缓慢滴加甲基磺酰氯(0.52mL,6.72mmol)，室温搅拌反应100min，TLC(环己烷/丙酮＝3:1)检测显示反应完全。将反应液倒入50mL冰水中，抽滤，滤饼以80mL乙酸乙酯溶解，并依次用1mol/L盐酸、蒸馏水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，减压浓缩、真空干燥得1.28g产物(6)，收率98.3％。
于50mL茄形瓶中加入化合物6(0.5g,0.806mmol)，以8mLDMF溶解，加入无水哌嗪(0.6g,6.97mmol)，无水碳酸钾(0.16g,1.16mmol)80℃油浴中反应30min，TLC(环己烷/丙酮＝3:1或二氯甲烷/甲醇＝10:1)检测显示反应完全。将反应液倒入40mL冰水中，有白色固体析出，抽滤，滤饼用100mL乙酸乙酯溶解，并依次用蒸馏水、饱和氯化钠水溶液洗涤(两遍)，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析纯化，氯仿洗脱，得0.41g化合物Ⅰ-1，为白色粉末，收率83.3％。mp:80.1-82.9℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.21(1H,s,H-12),4.52–4.44(1H,m,H-3),4.16–4.04(2H,m,CH2),3.10(4H,s,H in piperazine),2.72(4H,s,H in piperazine),2.63(2H,t,J＝5.6Hz,CH2),2.18(1H,d,J＝12.5Hz,H-18),2.04(3H,s,CH3),1.06(3H,s,CH3),0.93(6H,d,J＝5.8Hz,2×CH3),0.85(9H,d,J＝4.9Hz,3×CH3),),0.72(3H,s,CH3)。
HR-MS:calcd for C38H63N2O4[M+H]+611.47823；found 611.47836。
实施例2
化合物Ⅰ-4的合成：
参照实施例1中化合物Ⅰ-1的合成方法，但是以高哌嗪替代无水哌嗪，得黄白色粉末，总收率70.2％。mp:76.5-78.0℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.22(1H,s,H-12),4.53–4.44(1H,m,H-3),4.16(2H,s,CH2),3.38(4H,s,H in homopiperazine),3.20(2H,s,CH2),2.97(4H,d,J＝24.4Hz,H inhomopiperazine),2.04(3H,s,CH3),1.06(3H,s,CH3),0.94(6H,d,J＝3.8Hz,2×CH3),0.85(9H,d,J＝4.6Hz,3×CH3),0.72(3H,s,CH3)。
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实施例3
化合物Ⅰ-8的合成：
于10mL鸡心瓶中加入化合物Ⅰ-1(60mg,0.098mmol)，以2mLDMF溶解，加入碳酸钾(17mg,0.123mmol)，4-氟溴苄(0.02mL,0.161mmol)，60℃油浴中反应30min，TLC(二氯甲烷/甲醇＝20:1)检测显示反应完全。自然冷却后以50mL乙酸乙酯、30mL水萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两遍，无水硫酸钠干燥，制备薄层板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得产物29.8mg(Ⅰ-8)，为黄白色粉末，收率42.3％，mp:140.0-141.8℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76–7.58(2H,m,ArH),7.12(2H,t,J＝8.2Hz,ArH),5.16(1H,s,H-12),4.51–4.43(1H,m,H-3),4.08(2H,s,CH2),2.73–3.90(10H,m,CH2and 4×CH2inpiperazine),2.09(1H,d,J＝11.3Hz,H-18),2.04(3H,s,CH3),1.04(3H,d,J＝7.4Hz,CH3),0.92(6H,d,J＝10.4Hz,2×CH3),0.88–0.81(9H,m,3×CH3),0.65(3H,d,J＝13.5Hz,CH3)。
HR-MS:calcd for C45H68FN2O4[M+H]+719.51576；found 719.51562。
实施例4
化合物Ⅰ-9的合成：
于500mL茄形瓶中加入UA(10.0g,21.9mmol)，以300mL二氧六环溶解，加入PCC(11.8g,54.7mmol)室温搅拌，反应5h后TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:2V/V)显示原料消失，停止反应。加入含亚硫酸钠(4.2g,33.3mmol)的水溶液35mL，搅拌1h反应体系变为墨绿色，将其倒入500mL冰水中，有固体析出，抽滤，滤饼以乙酸乙酯溶解，并依次用蒸馏水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚(60-90℃)：乙酸乙酯＝3:1)，得白色粉末3-氧代熊果酸(化合物9)8.06g，收率81.0％。以化合物9为原料，参照化合物Ⅰ-1的合成方法获得化合物Ⅰ-9，为白色粉末，总收率56.0％，mp:144.4-146.8℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.24(1H,s,H-12),4.18–4.04(2H,m,CH2),3.19(4H,s,Hin piperazine),2.81(4H,s,H in piperazine),2.65(2H,t,J＝5.4Hz,CH2),2.59–2.47(1H,m,H-2),2.37(1H,d,J＝18.9Hz,H-2),2.23–2.14(1H,m,H-18),1.08(6H,s,2×CH3),1.03(6H,s,2×CH3),0.94(3H,d,J＝5.5Hz,CH3),0.85(3H,d,J＝6.3Hz,CH3),0.77(3H,s,CH3)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ218.04,177.42,138.33,125.48,61.20,56.39,55.33,53.06,49.91,48.20,47.52,46.82,43.72,42.27,39.60,39.38,39.15,38.95,36.83,36.77,34.29,32.65,30.70,28.06,26.67,24.30,23.56,21.62,21.24,19.69,17.23,17.13,15.36。
HR-MS:calcd for C36H59N2O3[M+H]+567.45202；found 567.44977。
实施例5
化合物Ⅰ-17的合成：
于100mL茄形瓶中，加入化合物Ⅰ-3粗品1.5g，溶解于42mL甲醇/水(v/v＝5:1)中，加入氢氧化钠(0.39g,9.75mmol)，30℃搅拌反应8h，TLC(二氯甲烷/甲醇＝10:1)检测显示原料完全消失。减压浓缩，加入150ml无水乙醇溶解，滴加浓盐酸并搅拌至PH≤3，有大量白色固体析出，抽滤，并用200mL蒸馏水冲洗，得白色滤饼。滤饼用100mL无水乙醇超声浸渍洗涤后抽滤(3遍)，可得到白色粉末(化合物Ⅰ-17的盐酸盐纯品)，将其置于250mL茄形瓶中，加入150mL乙醇，超声分散，滴加饱和氢氧化钠溶液，并搅拌，至反应体系由浑浊变澄清透明，减压浓缩，加入150mL乙酸乙酯，并依次用蒸馏水(两遍)、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，减压浓缩、真空干燥得白色粉末(Ⅰ-17)1.0g，总收率约56％，mp:100.0-102.5℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.21(1H,s,H-12),4.06–3.91(2H,m,CH2),3.21(5H,m,H-3and 4H in piperazine),2.70(4H,s,H in piperazine),2.41(2H,t,J＝7.0Hz,CH2),2.20(1H,d,J＝11.2Hz,H-18),1.07(3H,s,CH3),0.98(3H,s CH3),0.93(3H,d,J＝5.8Hz,CH3),0.90(3H,s,CH3),0.84(3H,d,J＝6.4Hz,CH3),0.77(3H,s,CH3),0.73(3H,s,CH3)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.08,137.70,125.01,78.49,63.27,56.99,54.68,52.38,49.31,47.56,47.00,43.16,41.55,39.02,38.55,38.37,38.24,38.10,36.45,36.26,32.55,30.15,27.65,27.47,26.70,25.81,23.72,23.04,22.79,22.66,20.69,17.80,16.63,16.54,15.17,14.99。
HR-MS:calcd for C38H65N2O3[M+H]+597.49897；found 597.49693。
实施例6
化合物Ⅰ-18的合成：
参照化合物Ⅰ-17的合成方法，以Ⅰ-4替代Ⅰ-3，得黄白色粉末，总收率58.7％，mp:189.2-192.0℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.22(1H,s,H-12),4.14–4.02(2H,m,CH2),3.27–2.78(9H,H-3and 4×CH2in homopiperazine),2.18(1H,d,J＝12.5Hz,H-18),1.07(3H,s,CH3),0.98(3H,s,CH3),0.93(3H,d,J＝5.7Hz,CH3),0.91(3H,s,CH3),0.84(3H,d,J＝6.4Hz,CH3),0.77(3H,s),0.73(3H,s)。
HR-MS:calcd for C37H63N2O3[M+H]+583.48332；found 583.48116。
实施例7
化合物Ⅱ-1的合成：
于50mL茄形瓶中加入化合物9(1.0g,2.2mmol)，以20mL叔丁醇溶解，加入叔丁醇钾(1.23g,10.98mmol)、亚硝酸异戊酯(1.24g,10.58mmol)，室温搅拌2.5h，TLC(环己烷/丙酮＝3:1)检测，显示原料完全消失。减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯溶解，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两遍，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚(60-90℃)：乙酸乙酯＝5:1)，得2-肟-3-氧代熊果酸(16)970mg，收率75.0％。
于25mL茄形瓶中加入化合物16(550mg,1.14mmol)，以6mL吡啶溶解，加入盐酸羟胺(237mg,3.4mmol)，110℃反应2h。将反应液倒入50mL冰水中，有淡粉红色固体析出，抽滤，滤饼用100mL乙酸乙酯溶解，并依次用1mol/L盐酸、蒸馏水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压浓缩、真空干燥得2,3-二肟熊果酸(17)550mg，为淡粉红色粉末，收率96.8％。于100mL茄形瓶中加入化合物17(550mg,1.14mmol)，以40mL无水乙醇溶解，加入氢氧化钠(120mg,3mmol)，滴加次氯酸钠溶液2mL，室温搅拌2min，TLC(环己烷/丙酮＝2.5:1)检测显示反应完全。减压浓缩，残余物用适量乙酸乙酯溶解，并依次用蒸馏水、饱和氯化钠水溶液洗涤(两遍)，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液45℃下减压浓缩，经真空干燥得白色粉末502mg(化合物18)，收率88.7％，以化合物18为原料，参照化合物Ⅰ-1的合成方法获得Ⅱ-1，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝15:1)得白色粉末，总收率49.2％。mp:134.1-136.8℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.29(1H,s,H-12),4.12(2H,t,J＝5.7Hz,CH2),3.07(4H,d,J＝23.0Hz,H in piperazine),2.64(4H,d,J＝4.1Hz,H in piperazine),2.62(2H,d,J＝5.8Hz,CH2),2.24(1H,d,J＝11.1Hz,H-18),1.41(3H,s,CH3),1.33(3H,s,CH3),1.09(3H,s,CH3),0.94(3H,d,J＝5.7Hz,CH3),0.91(3H,s,CH3),0.86(3H,d,J＝6.3Hz,CH3),0.79(3H,s,CH3)。
HR-MS:calcd for C36H57O4N4[M+H+]609.43743；found 609.43526。
实施例8
合成的熊果酸新衍生物的抗肿瘤活性
37℃、5％CO2条件下常规培养Hela和MNK45肿瘤细胞，用0.25％胰酶消化后，配制成一定浓度的单细胞悬液。根据细胞生长速度的差异，按4000个/孔接种于96孔板，每孔加入细胞悬液100μL。24h后，加入浓度为10μM的化合物和cisplatin及相应溶剂对照的完全培养基。每孔加100μL(DMSO终浓度＜0.1％)，每组设3个平行孔，于37℃继续培养72h后，弃上清。每孔加入100μL含0.5mg/mL MTT的完全培养基，继续培养4h，弃上清后，每孔加入150μLDMSO溶解MTT甲瓒沉淀，微型振荡器振荡混匀后，酶标仪在参考波长450nm，检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)，以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用以下公式计算每种化合物作用下不同肿瘤细胞的抑制率。
取对数生长期的肿瘤细胞，用0.25％胰酶消化后，配制成一定浓度的单细胞悬液。根据细胞生长速度的差异，按4000个/孔接种于96孔板，每孔加入细胞悬液100μL。24h后，加入含不同浓度化合物及相应溶剂对照的完全培养基，每孔加100μL(DMSO终浓度＜0.1％)，每种受试化合物设8个剂量组，每组设3个平行孔，于37℃继续培养72h后，弃上清。每孔加入100μL含0.5mg/mLMTT的完全培养基，继续培养4h，弃上清后，每孔加入150μLDMSO溶解MTT甲瓒沉淀，微型振荡器振荡混匀后，酶标仪在参考波长450nm，检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)。以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，计算出不同浓度所对应的抑制率后，利用统计分析软件Graphpadprism6绘制细胞生长抑制率曲线，通过曲线拟合得到函数计算抑制率在50％时对应的化合物浓度即为其对该肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC50)。相同条件下测定化合物对不同细胞的IC50值，每个细胞株重复三次取平均值。抗肿瘤活性结果见表5
表5熊果酸及其结构修饰物对Hela和MNK45肿瘤细胞的抑制活性
表5中，a:化合物浓度为10μM时测得的抑制率；b:化合物的半数有效浓度；c:化合物的半数有效浓度大于10μM；d:顺铂为阳性对照药。
Claims (4)
1.具有抗肿瘤活性的熊果酸衍生物，其特征在于结构式如(Ⅰ)和(Ⅱ)所示：
其中，R1为乙酰氧基或羰基时，R2选自基团
R1为羟基时，R2选自基团
其中，R3选自基团
2.权利要求1所述熊果酸衍生物的用途，其特征在于所述熊果酸衍生物用于抗肿瘤药物制备的应用。
3.根据权利要求2所述熊果酸衍生物的用途，其特征在于所述熊果酸衍生物用于Hela和MNK45肿瘤细胞的抑制的用途。
4.权利要求1所述的熊果酸衍生物的制备方法，***数字2～24代表反应的化合物，其特征在于工艺步骤如下：
熊果酸与乙酸酐反应得到3-乙酰氧基熊果酸(2)，化合物2分别与2-氯乙醇、3-氯-1-丙醇、4-氯-1-丁醇反应，分别得到相应化合物3～5；化合物3～5分别与甲基磺酰氯在吡啶中反应得到相应磺酸酯衍生物6～8；化合物6～8分别与哌嗪反应得到相应化合物Ⅰ-1～Ⅰ-3；化合物6～8分别与高哌嗪反应得到相应化合物Ⅰ-4～Ⅰ-6；化合物Ⅰ-1分别与溴苄和4-氟溴苄反应，得到化合物Ⅰ-7和Ⅰ-8；化合物2～8、Ⅰ-1～Ⅰ-8的结构式如下所示：
其中，R1为时；
2：R2＝-H；
3：
4：
5：
6：
7：
8：
Ⅰ-1：
Ⅰ-2：
Ⅰ-3：
Ⅰ-4：
Ⅰ-5：
Ⅰ-6：
Ⅰ-7：
Ⅰ-8：
另外，
熊果酸与氯铬酸吡啶盐反应得到3-氧代熊果酸(9)，化合物9分别与2-氯乙醇、3-氯-1-丙醇、4-氯-1-丁醇反应，得到相应化合物10～12；化合物10～12分别与甲基磺酰氯在吡啶中反应得到相应磺酸酯衍生物13～15；化合物13～15分别与哌嗪反应得到相应化合物Ⅰ-9～Ⅰ-11；化合物13～15分别与高哌嗪反应得到相应化合物Ⅰ-12～Ⅰ-14；化合物Ⅰ-9分别与溴苄、4-氟溴苄反应，得到化合物Ⅰ-15和Ⅰ-16；
化合物9～15、Ⅰ-9～Ⅰ-16的结构式如下所示：
其中，R1为＝O时；
9：R2＝-H；
10：
11：
12：
13：
14：
15：
Ⅰ-9：
Ⅰ-10：
Ⅰ-11：
Ⅰ-12：
Ⅰ-13：
Ⅰ-14：
Ⅰ-15：
Ⅰ-16：
另外，
化合物Ⅰ-3、Ⅰ-4、Ⅰ-5、Ⅰ-6、Ⅰ-7、Ⅰ-8在碱性条件下水解，脱掉乙酰基得到化合物Ⅰ-17、Ⅰ-18、Ⅰ-19、Ⅰ-20、Ⅰ-21、Ⅰ-22；
化合物Ⅰ-17～Ⅰ-22的结构式如下所示：
其中，R1为-OH时；
Ⅰ-17：
Ⅰ-18：
Ⅰ-19：
Ⅰ-20：
Ⅰ-21：
Ⅰ-22：
另外，
化合物9与亚硝酸异戊酯反应生成2-肟-3-氧代熊果酸(16)，化合物16与盐酸羟胺反应生成2,3-二肟熊果酸(17)，化合物17与氢氧化钠和次氯酸钠反应得到化合物18；化合物18分别与2-氯乙醇、3-氯-1-丙醇、4-氯-1-丁醇反应，得到相应化合物19～21；化合物19～21分别与甲基磺酰氯反应得到相应磺酸酯衍生物22～24；化合物22～24分别与哌嗪反应得到相应化合物Ⅱ-1～Ⅱ-3；化合物22～24分别与高哌嗪反应得到相应化合物Ⅱ-4～Ⅱ-6；化合物Ⅱ-1分别与溴苄、4-氟溴苄反应，得到化合物Ⅱ-7和Ⅱ-8；
化合物16～24、Ⅱ-1～Ⅱ-8的结构式如下所示：
19：
20：
21：
22：
23：
24：
Ⅱ-1：
Ⅱ-2：
Ⅱ-3：
Ⅱ-4：
Ⅱ-5：
Ⅱ-6：
Ⅱ-7：
Ⅱ-8：
另外，
分别将化合物Ⅰ-9～Ⅰ-14、Ⅰ-17～Ⅰ-20粗品溶解于无水乙醇中，滴加浓盐酸至pH≤3，制备成相应化合物的盐酸盐，抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤1～3遍，再用乙醇超声浸渍洗涤1～3遍，抽滤即可得到相应产物的盐酸盐纯品，再分别将化合物的盐酸盐在无水乙醇中调节至pH≥7，减压蒸除溶剂，经萃取、干燥即可得到Ⅰ-9～Ⅰ-14、Ⅰ-17～Ⅰ-20纯品。
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