CN103739482B - 酰基苯氧乙酸类化合物及其制备方法 - Google Patents

酰基苯氧乙酸类化合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103739482B
CN103739482B CN201310467090.0A CN201310467090A CN103739482B CN 103739482 B CN103739482 B CN 103739482B CN 201310467090 A CN201310467090 A CN 201310467090A CN 103739482 B CN103739482 B CN 103739482B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
acetic acid
substituted acyl
acyl
mol ratio
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310467090.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103739482A (zh
Inventor
陈新
张成芳
董爱玲
周珊珊
赵丽
任杰
胡昆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Changzhou University
Original Assignee
Changzhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Changzhou University filed Critical Changzhou University
Priority to CN201310467090.0A priority Critical patent/CN103739482B/zh
Publication of CN103739482A publication Critical patent/CN103739482A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103739482B publication Critical patent/CN103739482B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

本发明公开了酰基苯氧乙酸类化合物及其制备方法，属于药物合成领域。通过简便方法合成了一系列结构新颖的酰基苯氧乙酸类化合物，这些化合物对革兰氏阴性细菌大肠杆菌和***金黄色葡萄球菌显示了明显的抑制作用，可开发为广谱的新型抗菌剂。这些化合物可能是通过抑制Mur酶(MurA和MurZ)的作用而产生抗菌效果。

Description

酰基苯氧乙酸类化合物及其制备方法
本申请是中国发明专利的分案申请，原申请的申请日为：2012年6月29日，申请号为：201210222626.8，发明名称为：新型抗菌剂酰基苯氧乙酸、酰基肉桂酸及其制备方法。
技术领域
本发明涉及一系列酰基苯氧乙酸类化合物、酰基肉桂酸类化合物和肉桂羟肟酸类化合物作为新型抗菌剂，属于药物合成领域。
背景技术
滥用抗生素使细菌耐药性问题日益严重，所以寻找新型抗生素显得尤为迫切。Mur酶(MurA和MurZ)是存在于革兰氏阳性菌及阴性菌中的一种十分重要的酶，它在细菌细胞壁生物合成的第一步中发挥关键作用，促进粘肽的合成，从而进一步导致细胞壁的形成。因此，Mur酶抑制剂为抑菌治疗提供了有效途径。
Mur酶的作用机制：细胞壁是包裹在细菌外面的一层刚性结构，保护其不因内部的高渗透压而破裂，也保护细菌免受抗生素等外来物质的攻击。细胞壁是细菌细胞所特有的，而哺乳动物细胞无细胞壁。细菌细胞壁的主要成分是粘肽，是具有网状结构的含糖多肽，由N-乙酰胞壁酸(MurNAc)，N-乙酰葡萄糖胺(GlcNAc)和多肽线型高聚物经交联而成。在粘肽生物合成的第一关键步骤中，Mur酶(MurA/MurZ)催化烯醇丙酮酸由磷酸化烯醇丙酮酸(PEP)向UDP-N-乙酰氨基葡萄糖(UDP-GlcNAc)的3-羟基转移，形成烯醇丙酮酸UDP-N-乙酰氨基葡萄糖(EP-UDP-GlcNAc)（反应式1）。
反应式1：Mur A酶/Mur Z酶催化PEP和UDP-GlcNAc形成EP-UDP-GlcNAc
发明内容
本发明的主要目的是提供系列酰基苯氧乙酸类化合物、酰基肉桂酸类化合物和肉桂羟肟酸类化合物及其制备方法，并对这些化合物进行初步的生物活性研究，寻找活性好的新型抗菌剂。
本发明所述的酰基苯氧乙酸类化合物，其结构通式如结构式I所示，所述的酰基肉桂酸类化合物，其结构通式如结构式II所示：
其中在结构式I和II类中，R1为氢、直链或C1-C13支链烷基；R2为氢原子，卤素原子（氟、氯、溴、碘），甲基，甲氧基，羟基，硝基，氨基或取代氨基等。
本发明所述的肉桂羟肟酸类化合物的结构通式如下：
其中在在结构式IIIA中，R3为氢、直链或C1-C14支链烷基；R2为氢原子，卤素原子（氟、氯、溴、碘），甲基，甲氧基，羟基，硝基，氨基或取代氨基等。
在结构式IIIB中，R4是氢原子，卤素原子（氟、氯、溴、碘），C1-C10的直链或支链烷烃，甲氧基，磺酸基，磺酰胺基，酰胺基，羟基，硝基，氨基或取代氨基等。
本发明还提供上述三类化合物的合成方法：
一、酰基苯氧乙酸类化合物的合成方法
反应式2：酰基苯氧乙酸类化合物的合成路线
酰基苯氧乙酸类化合物的合成方法，具体按照下述步骤进行：
（1）在时，取代苯酚(1)与取代烷基酰氯在三氟甲烷磺酸作用下发生反应，生成4-取代酰基取代苯酚(2)，其结构式为其中所述取代苯酚：取代酰氯：三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1-5:1-200,优选1:1.1:12;其中所述反应温度为-40℃-80℃,优选0℃-25℃;反应时间为1-24小时，优选2小时；其中取代所述取代苯酚的取代基R2为氢原子，卤素原子（氟、氯、溴、碘），甲基，甲氧基，羟基，硝基，氨基或取代氨基等；其中所述取代酰氯的取代基R1为氢原子、直链或C1-C13支链烷基。
（2）4-取代酰基取代苯酚(2)在N,N-二甲基甲酰胺和无水碳酸钾的条件下，与溴乙酸叔丁酯发生烷基化反应得到4-取代酰基苯氧乙酸叔丁酸酯(3)，其结构式为其中所述4-取代酰基取代苯酚：溴乙酸叔丁酯：碳酸钾的摩尔比为1：1-5：1-5，优选1：1.5:2;其中所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，氢化钠，叔丁醇钾，优选碳酸钾；其中所述的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺，丙酮，丁酮，优选N,N-二甲基甲酰胺；其中所述反应温度为20℃-120℃,优选85℃;反应时间为2-24小时，优选6小时。
（3）在乙酸酐存在下，4-取代酰基苯氧乙酸叔丁酸酯与N,N,N,N-四甲基亚甲二胺进行Mannich反应，得到[4-(2-亚甲基)取代酰基]苯氧乙酸叔丁酯(4)，其结构式为其中所述4-取代酰基苯氧乙酸叔丁酸酯：N,N,N,N-四甲基亚甲二胺：乙酸酐的摩尔比为1：1-5：1-10，优选1：2：4;其中所述反应温度为20℃-120℃,优选85℃;反应时间为2-24小时，优选9小时。
（4）[4-(2-亚甲基)取代酰基]苯氧乙酸叔丁酯经过三氟乙酸脱保护基，产生[4-(2-亚甲基)取代酰基]苯氧乙酸(5)，其结构式为其中所述[4-(2-亚甲基)取代酰基]苯氧乙酸叔丁酯：三氟乙酸的摩尔比为1：10-100，优选1：30;其中所述反应温度为-20℃-80℃,优选0℃-25℃;反应时间为2-24小时，优选8小时。
二、酰基肉桂酸类化合物的合成方法
反应式3：酰基肉桂酸类化合物的合成路线
酰基肉桂酸类化合物的合成方法，具体按照下述步骤进行：
（1）取代溴苯(6)与取代酰氯发生Friedel-Crafts酰基化反应，生成4-取代酰基溴苯(7),其结构式为其中所述取代溴苯：取代酰氯：三氯化铝的摩尔比为1:1-5:1-10,优选1:1.5:6;其中所述反应温度为-40℃-80℃,优选0℃-25℃;反应时间为1-24小时，优选6小时；其中所述反应溶剂为硝基甲烷，硝基苯，二氯甲烷，优选硝基甲烷；其中所取代溴苯的取代基R2为氢原子，卤素原子（氟、氯、溴、碘），甲基，甲氧基，羟基，硝基，氨基或取代氨基等；其中所述取代酰氯的取代基R1为氢原子、直链或C1-C13支链烷基。
（2）在醋酸钯催化下，4-取代酰基溴苯(7)同丙烯酸叔丁酯进行Heck反应，得到4-取代酰基肉桂酸叔丁酸酯(8)，其结构式为其中所述4-取代酰基溴苯：丙烯酸叔丁酯的摩尔比为1：1-3，优选1：1.5;催化剂醋酸钯的用量为0%-5%摩尔，优选0.02%摩尔；其中所述反应溶剂为N-甲级吡咯烷酮(NMP),硝基苯，N,N-二甲基甲酰胺,优选N-甲级吡咯烷酮(NMP)；其中所述反应温度为60℃-180℃,优选120℃;反应时间为1-24小时，优选12小时。
（3）4-取代酰基肉桂酸叔丁酸酯(8)在乙酸酐中与N,N,N,N-四甲基亚甲二胺加热反应，产生[4-(2-亚甲基)取代酰基]肉桂酸叔丁酸酯(9)，其结构式为其中所述4-取代酰基肉桂酸叔丁酸酯：N,N,N,N-四甲基亚甲二胺：乙酸酐的摩尔比为1：1-5：1-10，优选1：2：4;其中所述反应温度为20℃-120℃,优选85℃;反应时间为1-24小时，优选2小时。
（4）脱保护基的酸解反应，在三氟乙酸作用下，[4-(2-亚甲基)取代酰基]肉桂酸叔丁酸酯(9)转化为[4-(2-亚甲基)取代酰基]肉桂酸(10)，其结构式为其中所述[4-(2-亚甲基)取代酰基]肉桂酸叔丁酸酯：三氟乙酸的摩尔比为1：10-100，优选1：30;其中所述反应温度为-20℃-80℃,优选0℃-25℃;反应时间为2-24小时，优选5小时。
三、肉桂羟肟酸类化合物的合成方法
反应式4：肉桂羟肟酸类化合物的合成路线
肉桂羟肟酸类化合物的合成方法，具体按照下述步骤进行：
（1）4-取代酰基肉桂酸叔丁酸酯(8)经过三氟乙酸脱保护，生成4-取代酰基肉桂酸(11)，其结构式为其中所述4-取代酰基肉桂酸叔丁酸酯：三氟乙酸的摩尔比为1：10-100，优选1：30;其中所述反应温度为-20℃-80℃,优选0℃-25℃;反应时间为2-24小时，优选5小时；其中所述取代酰基侧链的取代基R1为氢原子、直链或C1-C13支链烷基；其中所苯环的取代基R2为氢原子，卤素原子（氟、氯、溴、碘），甲基，甲氧基，羟基，硝基，氨基或取代氨基等。
（2）在偶联剂和碱存在下，4-取代酰基肉桂酸(11)同盐酸羟胺偶联，得到4-取代酰基肉桂羟肟酸(12)，其结构式为其中所述4-取代酰基肉桂酸：盐酸羟胺：偶联剂的摩尔比为1：1-5：1-3，优选1：2：1.1;其中所述偶联剂为苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU),2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU),N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC),1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)，优选HBTU；其中所述碱为三乙胺，N,N'-二异丙基乙基胺(DIEA),1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU),吡啶，优选DIEA和DBU；其中所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，乙睛，四氢呋喃和二氯甲烷，优选N,N-二甲基甲酰胺；其中所述反应温度为-20℃-80℃,优选0℃-25℃;其中所述反应时间为1-24小时，优选2小时。
（3）类似地，在偶联剂和碱存在下，取代酰基肉桂酸(13)同盐酸羟胺偶联，得到取代酰基肉桂羟肟酸(14)，其结构式为其中所述取代酰基肉桂酸：盐酸羟胺：偶联剂的摩尔比为1：1-5：1-3，优选1：2：1.1;其中所述偶联剂为苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU),2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU),N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC),1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)，优选HBTU；其中所述碱为三乙胺，N,N'-二异丙基乙基胺(DIEA),1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，吡啶，优选DIEA和DBU；其中所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，乙睛，四氢呋喃和二氯甲烷，优选N,N-二甲基甲酰胺；其中所述反应温度为-20℃-80℃,优选0℃-25℃;其中所述反应时间为1-24小时，优选2小时；其中所苯环的取代基R2为氢原子，卤素原子（氟、氯、溴、碘），甲基，甲氧基，羟基，硝基，氨基或取代氨基等。
本发明的优点：通过简便方法合成了一系列结构新颖的酰基苯氧乙酸类化合物、酰基肉桂酸类化合物和肉桂羟肟酸类化合物，这些化合物对革兰氏阴性细菌大肠杆菌和***金黄色葡萄球菌显示了明显的抑制作用，可开发为广谱的新型抗菌剂。这些化合物可能是通过抑制Mur酶(MurA和MurZ)的作用而产生抗菌效果。
附图说明
图1：第II类化合物在不同用量时对大肠杆菌的抑制效果；
图片说明：1号纸片为化合物10c，2号纸片为化合物10a，3号纸片为化合物10b，4号纸片为化合物10d，5号纸片为磷霉素，6号纸片为CHIR-090。
图2：第II类化合物在不同用量时对金黄色葡萄球菌的抑制效果；
图片说明：1号纸片为化合物10c，2号纸片为化合物10a，3号纸片为化合物10b，4号纸片为化合物10d，5号纸片为磷霉素，6号纸片为CHIR-090。
图3：第III类化合物在不同用量时对大肠杆菌的抑制效果；
图片说明：1号纸片为化合物11a，2号纸片为化合物12a，3号纸片为化合物14b，4号纸片为化合物14a，5号纸片为DMSO(空白)。
图4：第III类化合物在不同用量时对金黄色葡萄球菌的抑制效果；
图片说明：1号纸片为化合物11a，2号纸片为化合物12a，3号纸片为化合物14b，4号纸片为化合物14a，5号纸片为DMSO(空白)。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行详细描述，但本发明不局限于这些实施例。
实施例1
[4-(2-亚甲基)丙酰基]苯氧乙酸(5a；R1=Me,R2=H)的制备
步骤1：4-丙酰基苯酚(2a；R1=Me,R2=H)的制备
实施例1：取苯酚（0.94g，10mmol）加于50mL三口烧瓶中，冰浴至0℃，在N2条件下，加入三氟甲烷磺酸10mL（114mmol），丙酰氯（0.95mL，10.9mmol），于0℃反应1小时，撤去冰浴，再常温反应1小时后，加入冰水，用乙酸乙酯萃取（40mL×3），合并有机相，用1N盐酸溶液洗（30mL×2），饱和碳酸氢钠洗（30mL×3），饱和食盐水洗（30mL×3），用无水硫酸镁干燥，过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂，柱层析纯化（石油醚：乙酸乙酯=5:1），得到白色固体2a（1.13g），产率76%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.21(t,J=7.23Hz,3H),2.93(m,2H),3.34(s,1H),6.84(d,J=4.71Hz,2H),7.84(d,J=4.74Hz,2H)。
步骤2：4-丙酰基苯氧乙酸叔丁酯(3a；R1=Me,R2=H)的制备
实施例1：取2a（1.02g，6.7mmol)加入到100mL三口烧瓶中，在N2条件下，加入无水N,N-二甲基甲酰胺（7mL），无水碳酸钾（1.92g，13.2mmol），溴乙酸叔丁酯（1.35mL，8.2mmol），于85℃回流6小时，待混合物冷却至室温后，加入冰水（12mL），用乙酸乙酯萃取（20mL×3），合并有机相，用水洗（10mL×2）、饱和食盐水洗（10mL×2），并加入无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂，柱层析纯化（石油醚：乙酸乙酯=10:1），得到白色固体3a（1.72g），产率96%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.21(t,J=7.26Hz,3H),1.49(s,9H),2.96(m,2H),4.58(s,2H),6.92(d,J=8.67Hz,2H),7.95(d,J=8.73Hz,2H)。
步骤3：[4-(2-亚甲基)丙酰基]苯氧乙酸叔丁酯(4a；R1=Me,R2=H)的制备
实施例1：取3a（1.7g，6.44mmol）加于100mL三口烧瓶中，加入乙酸酐（2.2mL，23.5mmol），并在N2条件下，滴加N,N,N,N-四甲基亚甲二胺（2mL，14.2mmol），85℃回流9小时，待混合物冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠溶液30mL，用乙酸乙酯萃取（30mL×3），合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗，1N盐酸溶液洗（20mL×2）和饱和食盐水洗（20mL×2），并加入无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂，柱层析纯化（石油醚：乙酸乙酯=20:1），得到白色固体4a（0.69g），产率40%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.49(s,9H),2.06(s,3H),4.58(s,2H),5.55(s,1H),5.82(s,1H),6.91(d,J=6.84Hz,2H),7.78(d,J=6.84Hz,2H)。
步骤4：[4-(2-亚甲基)丙酰基]苯氧乙酸(5a；R1=Me,R2=H)的制备
实施例1：取4a（0.67g，2.4mmol）加于干燥的50mL三口圆底烧瓶中，冰浴至0℃，在N2条件下，加入二氯甲烷（9mL），三氟乙酸（3mL），于0℃反应1小时，撤去冰浴，再常温反应7小时后，用旋转蒸发仪除去溶剂，柱层析纯化（二氯甲烷:甲醇=20:1），得到微黄色固体5a（0.34g），产率65%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.91(s,3H),4.79(s,2H),5.49(s,1H),5.90(s,1H),7.02(d,J=6.84Hz,2H),7.72(d,J=6.84Hz,2H),13.16(s,1H)；MS(ESI,negative):m/z219(M-1)。
实施例2
[4-(2-亚甲基)戊酰基]苯氧乙酸（5b；R1=n-Pr,R2=H）的制备
步骤1：4-正戊酰基苯酚(2b；R1=n-Pr,R2=H)的制备
实施例2：以正戊酰氯为原料，按实施例1步骤1的方法制备，得到微黄色固体2b（1.75g），产率98%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.94(t,J=7.32Hz,3H),1.37(s,2H),1.73(m,2H),2.93(t,J=7.29Hz,2H),6.91(d,J=6.78Hz,2H),7.91(d,J=6.78Hz,2H)。
步骤2：4-正戊酰基苯氧乙酸叔丁酯(3b；R1=n-Pr,R2=H)的制备
实施例2：以化合物2b为原料，按实施例1步骤2的方法制备，得到白色固体3b（2.56g），产率97%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.95(t,J=7.32Hz,3H),1.39(m,2H),1.49(s,9H),1.71(m,2H),2.91(t,J=7.59Hz,2H),4.58(s,2H),6.92(d,J=6.87Hz,2H),7.94(d,J=6.87Hz,2H)。
步骤3：[4-(2-亚甲基)正戊酰基]苯氧乙酸叔丁酯(4b；R1=n-Pr,R2=H)的制备
实施例2：以化合物3b（1.48g，5.1mmol）为原料，按实施例1步骤3的方法制备，得到透明油状液体4b（0.39g），产率26%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.96(t,J=7.38Hz,3H),1.49(s,9H),2.44(t,J=7.32Hz,2H),4.58(s,2H),5.50(s,1H),5.73(s,1H),6.92(d,J=6.84Hz,2H),7.81(d,J=6.06Hz,2H)。
步骤4：[4-(2-亚甲基)正戊酰基]苯氧乙酸（5b；R1=n-Pr,R2=H）的制备
实施例2：以化合物4b（0.3g，1mmol)）为原料，按实施例1步骤4的方法制备，得到微黄色固体5b（0.19g），产率80%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.90(t,J=7.40Hz,3H),1.44(m,2H),2.36(t,J=7.35Hz,2H),4.80(s,2H),5.45(s,1H),5.80(s,1H),7.03(d,J=6.90Hz,2H),7.74(d,J=6.87Hz,2H),13.15(s,1H).MS(ESI,negative):m/z247(M-1).
实施例3
[4-(2-亚甲基)丙酰基]肉桂酸（10a；R1=Me,R2=H）的制备方法
步骤1：4-丙酰基溴苯(7a；R1=Me,R2=H)的制备
实施例3：选取一个100mL的三口烧瓶，加入磁子，放入120℃的烘箱干燥30分钟后取出，立即塞上瓶塞，在氮气保护下冷却至室温。量取溶剂硝基甲烷（33mL），冰浴至0℃，加入固体粉末三氯化铝（16g，120mmol），接着用注射器逐滴加入丙酰氯（2.86mL），上述混合物在0℃下搅拌5min后投入溴苯（3.14g，20mmol），该混合液在0℃下搅拌反应1小时，然后恢复到室温继续搅拌，共反应6小时，反应完毕为黄色液体。将反应混合物倒入到混有浓盐酸（16mL）的冰水中，用乙酸乙酯萃取（60mL×3），有机相分别用1M NaOH溶液（50mL×2），水（60mL×2）和饱和食盐水（60mL）洗涤，并用无水硫酸钠干燥。柱层析纯化（洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯=35：1→石油醚：乙酸乙酯=30：1），得到黄色液体7a（2.38g），产率87%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.22(t,J=7.2Hz,2H),2.97(q,J=7.2Hz,1H),7.6(d,J=8.8Hz,2H),7.83(d,J=8.4Hz,2H)。
步骤2：4-丙酰基肉桂酸叔丁酯（8a；R1=Me,R2=H）的制备
实施例3：选取一个250mL的三口圆底烧瓶，放入120℃的烘箱干燥30分钟后取出，立即塞上瓶塞，配置上冷凝器和搅拌子，充氮气保护，用排空气法排尽空气，室温下开始投料，即加入化合物7a（2.5g，11.74mmol），乙酸钠（1.16g，14.14mmol），丙烯酸叔丁酯（2.05mL），溶剂氮甲基吡咯烷酮（15mL），用注射器逐滴加入0.02mol%Pd(OAc)2的NMP溶液(3mL)，在135℃加热回流，反应11个小时，反应结束后，溶液为棕黑色。将反应物冷却到室温，加水（87mL），淬灭反应，溶液变为棕灰色。用乙酸乙酯萃取（45mL×3）,有机相用水（45mL×2)和饱和食盐水（45mL）洗涤，并用无水硫酸钠干燥有机相。用硅藻土抽滤除去小颗粒催化剂Pd(OAc)2，柱层析纯化（洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯=40：1）,得到浅绿色固体8a（2.75g），产率90%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.23(t,J=7.2Hz,2H),1.56(s,9H),3.01(q,J=7.2Hz,3H),6.43(s,1H),6.47(d,J=16Hz,2H),7.62(d,J=16.4Hz,2H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.96(d,J=8.4Hz,2H)。
步骤3：[4-(2-亚甲基)丙酰基]肉桂酸叔丁酯（9a；R1=Me,R2=H）的制备
实施例3：选用一个100mL的三口烧瓶，加入搅拌子，放入120℃的烘箱干燥30分钟后取出，立即塞上瓶塞，充氮气保护，装置冷凝水，室温下投料，化合物8a（1.5g，5.8mmol），乙酸酐（1.6mL），溶剂N,N,N,N-四甲基亚甲二胺（2mL），打开冷凝水，油浴设置温度为85℃，反应2小时结束。停止反应后，加入NaHCO3(25mL)，中和乙酸酐。用乙酸乙酯（15mL×3）萃取，有机相分别用NaHCO3（12mL）、1M盐酸（12mL×2）、饱和食盐水（12mL×2）洗涤，并用无水硫酸钠干燥有机相。过滤浓缩后，柱层析纯化（洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯=30：1），得到浅黄色液体9a（0.86g），结晶得到浅黄色晶体，产率54%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.25(s,1H),1.54(s,9H),5.63(s,1H),5.94(s,1H),6.44(d,J=16Hz,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.60(d,J=16.4Hz,2H),7.74(d,J=8Hz,2H)。
步骤4：[4-(2-亚甲基)丙酰基]肉桂酸（10a；R1=Me,R2=H）的制备
实施例3：选用一个100mL的三口烧瓶，适当大小的搅拌子，放入120℃的烘箱干燥30分钟后取出，立即塞上瓶塞，氮气保护，加入化合物9a（0.6g，2.2mmol），加入溶剂二氯甲烷（8mL），再加入三氟乙酸（2.5mL），冰浴下反应1小时后，撤去冰浴继续在室温反应，共反应4.5小时。反应结束后将反应溶液转移至一个50mL的单口烧瓶中，旋转干燥，真空抽滤并用***润洗，上层固体收集风干，下层滤液用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到白色固体10a（0.44g），产率93%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.99(s,3H),5.59(s,1H),6.04(s,1H),6.65(d,J=16Hz,1H),7.65(d,J=16Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.82(d,J=8Hz,2H),12.56(s,1H);MS(ESI,positive):m/z217(M+1)。
实施例4
[4-(2-亚甲基)丁酰基]肉桂酸（10b；R1=Et,R2=H）的制备方法
步骤1：4-丁酰基溴苯(7b；R1=Et,R2=H)的制备
实施例4：以溴苯（1.57g，10mmol）和丁酰氯（1.43mL）为原料，按实施例3步骤1的方法制备，得到黄色油状液体7b（0.69g），易结晶得到黄色晶体，产率30%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.00(t,J=8.0Hz,3H),1.76(m,J=7.2Hz,2H),2.91(t,J=7.2Hz,2H),7.6(d,J=8.4Hz,2H),7.82(d,J=8.4Hz,2H)。
步骤2：4-丁酰基肉桂酸叔丁酯（8b；R1=Et,R2=H）的制备
实施例4：以化合物7b为原料，按实施例3步骤2的方法制备，得到白色固体8b（0.52g），产率87%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.01(t,J=7.6Hz,3H),1.54(s,9H),1.78(m,J=7.2Hz,2H),2.94(t,J=7.2Hz,2H),6.45(d,J=16Hz,1H),7.45(d,J=16Hz,1H),7.58(d,J=8Hz,2H),7.96(d,J=8.4Hz,2H)。
步骤3：[4-(2-亚甲基)丁酰基]肉桂酸叔丁酯（9b；R1=Et,R2=H）的制备
实施例4：以化合物8b为原料，按实施例3步骤3的方法制备，得到淡绿色固体9b（0.11g），产率49%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.13(t,J=7.6Hz,2H),1.54(s,9H),2.49(q,J=7.6Hz,2H),5.58(s,1H),5.84(s,1H),6.44(d,J=16Hz,1H),7.45(d,J=16Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.6(d,J=16Hz,2H),7.76(d,J=8Hz,2H)。
步骤4：[4-(2-亚甲基)丁酰基]肉桂酸（10b；R1=Et,R2=H）的制备
实施例4：以化合物9b为原料，按实施例3步骤4的方法制备，得到灰白色固体物10b（80mg），产率90%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.06(t,J=7.2Hz,3H),2.40(q,J=7.5Hz,2H),5.55(s,1H),5.94(s,1H),6.67(d,J=16.2Hz,1H),7.65(d,J=15.9Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.84(d,J=8.4Hz,2H),12.66(s,1H)；MS(ESI,negative):m/z229(M-1)。
实施例5
[4-(2-亚甲基)正戊酰基]肉桂酸（10c；R1=n-Pr,R2=H）的制备方法
步骤1：4-正戊酰基溴苯(7c；R1=n-Pr,R2=H)的制备
实施例5：以溴苯（1.57g，10mmol）和正戊酰氯（1.5mL）为原料，按实施例3步骤1的方法制备，得到浅黄色油状液体7c（0.69g），结晶得到黄色晶体，产率80%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.29(t,J=7.2Hz,2H),1.35(m,J=7.2Hz,2H),1.35(m,J=7.2Hz,2H),1.43(m,J=7.2Hz,2H),2.93(t,J=7.5Hz,3H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.84(d,J=8.4Hz,2H)。
步骤2：4-正戊酰基肉桂酸叔丁酯（8c；R1=n-Pr,R2=H）的制备
实施例5：以化合物7c为原料，按实施例3步骤2的方法制备，得到浅绿色固体8c（0.7g），产率49%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.29(t,J=7.2Hz,2H),1.35(m,J=7.2Hz,2H),1.35(m,J=7.2Hz,2H),1.43(m,J=7.2Hz,2H),2.93(t,J=7.5Hz,3H),6.45(d,J=16Hz,2H),7.56(d,J=16Hz,2H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.84(d,J=8.4Hz,2H)。
步骤3：[4-(2-亚甲基)正戊酰基]肉桂酸叔丁酯（9c；R1=n-Pr,R2=H）的制备
实施例5：以化合物8c为原料，按实施例3步骤3的方法制备，得到乳白色或者略带淡黄色固体9c约（0.3g），产率94%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.97(t,J=7.6Hz,2H),1.52(m,J=7.2Hz,2H),1.56(s,9H),2.45(t,J=7.6Hz,2H),5.58(s,1H),5.84(s,1H),6.44(d,J=15.6Hz,2H),7.56(d,J=8Hz,2H),7.60(d,J=16Hz,2H),7.76(d,J=8.4Hz,2H)。
步骤4：[4-(2-亚甲基)正戊酰基]肉桂酸（10c；R1=n-Pr,R2=H）的制备
实施例5：以化合物9c为原料，按实施例3步骤4的方法制备，得到白色或略带浅黄色的固体10c（188mg），产率94%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.40(t,J=7.38Hz,3H),1.50(m,H),2.50(t,J=1.71Hz,2H),5.57(s,1H),5.95(s,1H),6.66(d,J=16.05Hz,1H),7.65(d,J=16.02Hz,1H),7.72(d,J=8.25Hz,2H),7.83(d,J=8.31Hz,2H),12.60(s,1H)；MS(ESI,negative):m/z243(M-1)。
实施例6
[4-(2-亚甲基)正己酰基]肉桂酸（10d；R1=n-Bu,R2=H）的制备方法
步骤1：4-正己酰基溴苯(7d；R1=n-Bu,R2=H)的制备
实施例6：以溴苯（1.57g，10mmol）和正己酰氯（1.6mL），按实施例3步骤1的方法制备，得到浅黄色或浅绿色晶体7d（0.88g），产率35%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.91(t,J=7.2Hz,2H),1.26(t,J=7.77Hz,2H),1.75(m,J=7.0Hz,2H),2.93(t,J=7.38Hz,2H),7.60(d,J=8.19Hz,2H),7.82(d,J=8.12Hz,2H)。
步骤2：4-正己酰基肉桂酸叔丁酯（8d；R1=n-Bu,R2=H）的制备
实施例6：以化合物7d为原料，按实施例3步骤2的方法制备，得到白色或微浅绿色固体8d（0.6g），产率85%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.91(t,J=2.49Hz,2H),1.35(m,J=3.63Hz,2H),1.38(m,J=3.66Hz,2H),1.75(m,J=2.67Hz,2H),2.96(t,J=7.29Hz,2H),6.45(d,J=16.05Hz,2H),7.60(d,J=16.23Hz,2H),7.61(d,J=8.01Hz,2H),7.96(d,J=8.4Hz,2H)。
步骤3：[4-(2-亚甲基)正己酰基]肉桂酸叔丁酯（9d；R1=n-Bu,R2=H）的制备
实施例6：以化合物8d为原料，按实施例3步骤3的方法制备，得到淡黄色固体9d（0.3g），产率94%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.95(t,J=7.17Hz,2H),1.43(m,J=2.76Hz,2H),1.48(m,J=3.87Hz,2H),5.30(s,2H),5.58(s,1H),6.45(d,J=15.99Hz,2H),7.6(d,J=15.81Hz,2H)，7.56(d,J=8.22Hz,2H),7.75(d,J=8.34Hz,2H).
步骤4：[4-(2-亚甲基)正己酰基]肉桂酸（10d；R1=n-Bu,R2=H）的制备
实施例6：以化合物9d为原料，按实施例3步骤4的方法制备，得到白色或米白色的固体10d（119mg），产率99%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.89(t,J=9.48Hz,3H),1.35(m,J=7.2Hz,2H),1.40(m,J=1.1Hz,2H),2.40(t,J=9.2Hz,2H),5.55(s,1H),5.95(s,1H),6.66(d,J=16.05Hz,1H),7.65(d,J=16.02Hz,1H),7.72(d,J=8.31Hz,2H),7.83(d,J=8.28Hz,2H),12.60(s,1H)；MS(ESI,negative):m/z257(M-1)。
实施例7
(4-丙酰基)肉桂羟肟酸(12a；R1=Me,R2=H)的制备
步骤1：4-丙酰基肉桂酸叔丁酯（8a；R1=Me,R2=H）的制备
实施例7：同实施例3中的步骤2
步骤2：(4-丙酰基)肉桂酸（11a；R1=Me,R2=H）的制备
实施例7：将所需要的仪器50mL三口烧瓶，磁子，放入120℃的烘箱干燥30分钟后取出，在氮气保护下冷却至室温。在三口烧瓶中加入无水二氯甲烷（4mL），冰浴冷却到0℃，加入化合物8a（0.3g，1.15mmol）溶解于其中，于0℃搅拌，一次性地加入三氟乙酸（TFA）（1.2mL），反应混合物于0℃搅拌1h，然后升温至室温，持续搅拌1h左右。溶剂浓缩。柱层析纯化产物（洗脱剂：DCM:MeOH=40:1），得到白色粉末状固体11a（0.2g），产率93%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.09(t,J=7.2Hz,3H),3.06(m,J=7.2Hz,2H),6.66(d,J=16Hz,1H),7.64(d,J=16.4Hz,1H),7.83(d,J=8Hz,2H),7.98(d,J=8Hz,2H),12.55(s,1H)。
步骤3：(4-丙酰基)肉桂羟肟酸(12a；R1=Me,R2=H)的制备
实施例7：将所需要的仪器两个50mL三口烧瓶，磁子，放入120℃的烘箱干燥30分钟后取出，在氮气保护下冷却至室温。于室温下在一个50mL的三口烧瓶中一次性加入化合物11a（0.1g，0.49mmol），DIEA（0.18mL，0.98mmol，2equiv.），DMF（1mL），加入HBTU（0.21g，0.54mmol，1.1equiv.）。混合物在室温下搅拌5-10min。在另一个50mL三口烧瓶中，室温下加入H2NOH.HCl（0.07g，0.98mmol，2equiv.），DMF（0.5mL），DBU（0.15mL，0.98mmol，2equiv.），搅拌，得到一个性质均一的溶液。得到的均一性溶液室温下加到第一个三口烧瓶中，然后整个反应混合物在室温下搅拌一个小时。浓缩，尽可能除去大量DMF，加入乙酸乙酯（11mL）进行溶解，用水（4mL）和饱和食盐水（4mL×2）洗涤，无水NaSO4干燥。过滤，浓缩，并柱层析纯化粗产物（洗脱剂：DCM:MeOH=20:1），得到红棕色固体粉末12a（0.05g），产率46%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.17(t,J=7.5Hz,3H),3.04(m,2H),6.59(d,J=15.3Hz,1H),7.51(d,J=15Hz,1H),7.70(d,J=7.0Hz,2H),7.99(d,J=7.4Hz,2H),9.15(s,1H),10.87(s,1H)；MS(EI,negative):m/z218(M-1)。
实施例8
(4-正戊酰基)肉桂羟肟酸(12c；R1=n-Pr,R2=H)的制备
步骤1：4-正戊酰基肉桂酸叔丁酯（8c；R1=n-Pr,R2=H）的制备
实施例8：同实例5的步骤2
步骤2：(4-正戊酰基)肉桂酸（11c；R1=n-Pr,R2=H）的制备
实施例8：以化合物8c（0.4g），按实施例7步骤3的方法制备，得到白色粉末状固体11c（0.4g），产率98%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.34(m,J=5.5Hz,2H),1.60(m,J=4.9Hz,2H),3.02(m,J=7.3Hz,2H),6.67(d,J=16.1Hz,1H),7.64(d,J=16.1Hz,1H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.89(d,J=8.4Hz,2H),12.66(s,1H)。
步骤3：(4-正戊酰基)肉桂羟肟酸(12c；R1=n-Pr,R2=H)的制备
实施例8：以化合物11c（0.2g，0.87mmol）为原料，按实施例7步骤4的方法制备，得到红棕色固体粉末12c（0.08g），产率32%。
实施例9
(4-氟)肉桂羟肟酸(14a；R3=4-F)的制备
将所需要的仪器两个50mL三口烧瓶，磁子，放入120℃的烘箱干燥30分钟后取出，在氮气保护下冷却至室温。于室温下在一个50mL的三口烧瓶中一次性加入(4-氟)肉桂酸13a（0.5g，3mmol），DIEA（1.05mL，6mmol，2equiv.），DMF（6mL），加入HBTU（1.25g，3.3mmol，1.1equiv.）。混合物在室温下搅拌5-10min。在另一个50mL三口烧瓶中，室温下加入H2NOH.HCl（0.42g，6mmol，2equiv.），DMF（3mL），DBU（0.9mL，6mmol，2equiv.），搅拌，得到一个性质均一的溶液。得到的均一性溶液室温下加到第一个三口烧瓶中，然后整个反应混合物在室温下搅拌一个小时。浓缩，尽可能除去DMF，加入乙酸乙酯（65mL）溶解，用水（25mL×2）和饱和食盐水（25mL×2）洗涤，无水NaSO4干燥。过滤，浓缩，柱层析纯化粗产物（洗脱剂：DCM:MeOH=40:1），得到红棕色固体粉末14a（0.052g），产率20%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ6.41(d,J=15.5Hz,1H),7.25(t,J=7.85Hz,2H),7.46(d,J=15.5Hz,1H),7.63(t,J=7.3Hz,2H)，9.07(s,1H),10.78(s,1H)。
实施例10
(4-氯)肉桂羟肟酸(14b；R3=4-Cl)的制备
以(4-氯)肉桂酸13b(0.5g，2.74mmol）为原料，按实施例9的方法制备，得到淡粉红色固体粉末14b（0.48g），产率88%。
实施例11
(4-溴)肉桂羟肟酸(14c；R3=4-Br)的制备
以(4-溴)肉桂酸13c（0.5g，2.2mmol）为原料，按实施例9的方法制备，得到白色固体粉末14c（0.26g），产率50%。1H NMR(300MHz，DMSO-d6):δ6.48(d,J=15.8Hz,1H),7.43(t,J=15.9Hz,1H),7.52(d,J=8.5Hz,2H),7.61(t,J=8.4Hz,2H),9.09(s,1H),10.80(s,1H)。
实施例12
抗菌活性测定
选取革兰氏阴性细菌大肠杆菌和***金黄色葡萄球菌为测试细菌。将灭菌后的LB固体培养基趁热倒入培养皿中，待培养基凝固后，加入0.1mL的菌液，用玻璃刮铲涂匀，5-10min后，将含有不同重量（10μg、50μg、100μg、200μg）被测化合物的滤纸片放在含有菌液的培养基上，然后放在30℃的生化培养箱中培养过夜，最后观察抑菌圈大小。每组实验进行3次平行测试。
用该方法测定了实施例中的12个化合物，以磷霉素和已知的革兰氏阴性抗菌剂CHIR-090为阳性对照。其中第I类化合物对大肠杆菌（图1的1号滤纸片）和金黄色葡萄球菌（图2的2号滤纸片）只显示出微弱的抑制作用；第II类化合物对大肠杆菌（表1）和金黄色葡萄球菌（表2）均有明显的抑制作用，特别是化合物10b，显示出了广谱性；第III类化合物对大肠杆菌（表3）和金黄色葡萄球菌（表4）都有很好的抗菌活性。图3：第III类化合物在不同用量时对大肠杆菌的抑制效果；图片说明：1号纸片为化合物11a，2号纸片为化合物12a，3号纸片为化合物14b，4号纸片为化合物14a，5号纸片为DMSO(空白)。图4：第III类化合物在不同用量时对金黄色葡萄球菌的抑制效果；图片说明：1号纸片为化合物11a，2号纸片为化合物12a，3号纸片为化合物14b，4号纸片为化合物14a，5号纸片为DMSO(空白)。
表1.第II类化合物对大肠杆菌的抑制作用
表2.第II类化合物对金黄色葡萄球菌的抑制作用
注释：(1)磷霉素为已上市药物；CHIR-090为对革兰氏阴性菌有抑制效果的已知化合物；
（2）抗菌活性:“-”表示无效果，抑菌圈直径16mm以下；“+”表示抑菌活性较弱，抑菌圈直径为16-22mm；“++”表示抑菌活性较好，抑菌圈直径为22-28mm；“+++”表示抑菌活性很好，抑菌圈直径为28-32mm。
表3.第III类化合物对大肠杆菌的抑制作用
表4.第III类化合物对金黄色葡萄球菌的抑制作用
注释：（1）DMSO为空白对照组；（2）抗菌活性:“-”表示无效果；“+”表示抑菌活性较弱（抑菌圈直径为12-14mm）；“++”表示抑菌活性较强（抑菌圈直径为14-18mm）；“+++”表示抑菌活性强（抑菌圈直径为18mm以上）。

Claims (2)

1.酰基苯氧乙酸类化合物的合成方法，其特征在于按照下述步骤进行：
(1)取代苯酚与取代酰氯在三氟甲烷磺酸作用下发生反应，生成4-取代酰基取代苯酚，其结构式为其中所述取代苯酚：取代酰氯：三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1-5:1-200,反应温度为-40℃-80℃,反应时间为1-24小时，其中所述取代苯酚的取代基R2为氢原子，氟、氯、溴、碘，甲基，甲氧基，羟基，硝基或氨基；其中所述取代酰氯的取代基R1为氢原子、直链或C1-C13支链烷基；
(2)4-取代酰基取代苯酚在N,N-二甲基甲酰胺和无水碳酸钾的条件下，与溴乙酸叔丁酯发生烷基化反应得到4-取代酰基苯氧乙酸叔丁酸酯，其结构式为其中所述4-取代酰基取代苯酚：溴乙酸叔丁酯：碳酸钾的摩尔比为1：1-5：1-5，反应温度为20℃-120℃,反应时间为2-24小时，
(3)在乙酸酐存在下，4-取代酰基苯氧乙酸叔丁酸酯与N,N,N，,N，-四甲基亚甲二胺进行Mannich反应，得到[4-(2-亚甲基)取代酰基]苯氧乙酸叔丁酯，其结构式为其中所述4-取代酰基苯氧乙酸叔丁酸酯：N,N,N，,N，-四甲基亚甲二胺：乙酸酐的摩尔比为1：1-5：1-10；反应温度为20℃-120℃；反应时间为2-24小时，
(4)[4-(2-亚甲基)取代酰基]苯氧乙酸叔丁酯经过三氟乙酸脱保护基，产生[4-(2-亚甲基)取代酰基]苯氧乙酸，其结构式为
其中R1为氢、直链或C1-C13支链烷基；R2为氢原子，氟、氯、溴、碘，甲基，甲氧基，羟基，硝基或氨基；其中所述[4-(2-亚甲基)取代酰基]苯氧乙酸叔丁酯：三氟乙酸的摩尔比为1：10-100，其中所述反应温度为-20℃-80℃,反应时间为2-24小时。
2.根据权利要求1所述的酰基苯氧乙酸类化合物的合成方法，其特征在于其中步骤(1)中所述取代苯酚：取代酰氯：三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1.1:12；其中所述反应温度为0℃-25℃；反应时间为2小时；
其中步骤(2)中所述4-取代酰基取代苯酚：溴乙酸叔丁酯：碳酸钾的摩尔比为1：1.5:2；其中所述反应温度为85℃；反应时间为6小时；
其中步骤(3)中所述4-取代酰基苯氧乙酸叔丁酸酯：N,N,N，,N，-四甲基亚甲二胺：乙酸酐的摩尔比为1：2：4；其中所述反应温度为85℃；反应时间为9小时；其中步骤(4)中所述[4-(2-亚甲基)取代酰基]苯氧乙酸叔丁酯：三氟乙酸的摩尔比为1：30；其中所述反应温度为0℃-25℃；反应时间为8小时。
CN201310467090.0A 2012-06-29 2012-06-29 酰基苯氧乙酸类化合物及其制备方法 Active CN103739482B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310467090.0A CN103739482B (zh) 2012-06-29 2012-06-29 酰基苯氧乙酸类化合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310467090.0A CN103739482B (zh) 2012-06-29 2012-06-29 酰基苯氧乙酸类化合物及其制备方法
CN201210222626.8A CN102701958B (zh) 2012-06-29 2012-06-29 新型抗菌剂酰基苯氧乙酸、酰基肉桂酸及其制备方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210222626.8A Division CN102701958B (zh) 2012-06-29 2012-06-29 新型抗菌剂酰基苯氧乙酸、酰基肉桂酸及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103739482A CN103739482A (zh) 2014-04-23
CN103739482B true CN103739482B (zh) 2015-08-26

Family

ID=46895085

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210222626.8A Active CN102701958B (zh) 2012-06-29 2012-06-29 新型抗菌剂酰基苯氧乙酸、酰基肉桂酸及其制备方法
CN201310467090.0A Active CN103739482B (zh) 2012-06-29 2012-06-29 酰基苯氧乙酸类化合物及其制备方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210222626.8A Active CN102701958B (zh) 2012-06-29 2012-06-29 新型抗菌剂酰基苯氧乙酸、酰基肉桂酸及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (2) CN102701958B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102863341B (zh) * 2012-10-22 2014-05-07 南通大学 一种（1r,2s）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法
CR20170420A (es) 2015-03-13 2017-10-03 Forma Therapeutics Inc Compuestos y composiciones de alfa-cinamida como inhibidores de hdac8

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3458563A (en) * 1965-03-31 1969-07-29 Merck & Co Inc ((3 - (hydrocarbylpolythio)alkanoyl)phenoxy)alkanoic acids and ((3-(hydrocarbylpolythio)alkanoyl)phenylthio)alkanoic acids
US3541142A (en) * 1966-09-02 1970-11-17 Merck & Co Inc (4-(2-hydroxymethylalkanoyl)phenoxy) acetic acids

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3479402A (en) * 1966-01-14 1969-11-18 Merck & Co Inc Preparation of ((2-methylenealkanoyl)phenoxy)alkanoic acids
WO1999061403A1 (fr) * 1998-05-25 1999-12-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives vinylbenzene

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3458563A (en) * 1965-03-31 1969-07-29 Merck & Co Inc ((3 - (hydrocarbylpolythio)alkanoyl)phenoxy)alkanoic acids and ((3-(hydrocarbylpolythio)alkanoyl)phenylthio)alkanoic acids
US3541142A (en) * 1966-09-02 1970-11-17 Merck & Co Inc (4-(2-hydroxymethylalkanoyl)phenoxy) acetic acids

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
The synthesis of α,β-unsaturated carbonyl derivatives with the ability to inhibit both glutathione S-transferase P1-1 activity and the proliferation of leukemia cells;Guisen Zhao，et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20070124(第15期);2701-2707 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN102701958B (zh) 2014-12-31
CN102701958A (zh) 2012-10-03
CN103739482A (zh) 2014-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106478641B (zh) 瑞博西尼中间体的合成方法
CN103814023B (zh) 4,4-二氟-3,4-二氢异喹啉衍生物的制造方法
CN1984898A (zh) 生产薁衍生物的方法和合成该薁衍生物的中间体
CN107163092A (zh) Sglt‑2糖尿病抑制剂及其中间体的制备方法
CN103553968A (zh) 肉桂羟肟酸类化合物及其制备方法
CN110498770A (zh) 一种制备恶拉戈利中间体的方法
CN104478670A (zh) 5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的制备方法
CN104829599A (zh) 雷迪帕韦及其衍生物的制备方法及用于制备雷迪帕韦的中间体化合物
CN103910671B (zh) Vismodegib及其中间体的制备方法
CN103739482B (zh) 酰基苯氧乙酸类化合物及其制备方法
CN111057070A (zh) 一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法
CN106967003A (zh) 一种合成1,3‑苯并噁嗪‑4‑酮化合物的方法
CN106946972B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的熊果酸衍生物及其制备方法
CN106565510A (zh) 反式4-氨基-环己基乙酸酯衍生物的制备方法
CN102001979A (zh) 2-(2’,2’-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯基丙基硫醚的制备方法
CN104447489A (zh) 3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用
CN103724291A (zh) 盐酸普拉克索有关物质b的合成方法
CN101260107B (zh) 含4-噻唑烷酮和嘧啶双杂环化合物及其合成方法和应用
CN100503563C (zh) 芳基吡咯n-草酸酯类衍生物及制备和作为杀虫剂的应用
CN103804283B (zh) 一种制备1,2-二氢吡啶衍生物的方法
CN103539781B (zh) 一种wnt信号通路抑制剂的合成方法
CN101362678A (zh) 一种甲基化反应的方法
CN101205207B (zh) [6-（2-乙硫基丙基）-2，4-二氧代-3-丙酰基]环己基甲酸乙酯的合成方法
CN115246787B (zh) 间位双取代化合物及其制备和在防治蚊虫、植物病菌病中的应用
CN102557941B (zh) 一种螺环丙基甲酰衍生物的中间体化合物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant