CN102863341B

CN102863341B - 一种（1r,2s）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法

Info

Publication number: CN102863341B
Application number: CN201210403523.1A
Authority: CN
Inventors: 朱金丽; 孙同明; 朱国华; 王树清; 喻红梅; 高鹏飞; 项蕊; 张素梅
Original assignee: Nantong University
Current assignee: Nantong University
Priority date: 2012-10-22
Filing date: 2012-10-22
Publication date: 2014-05-07
Anticipated expiration: 2032-10-22
Also published as: CN102863341A

Abstract

本发明涉及一种（1R,2S）-2-芳基环丙胺系列衍生物的化学合成方法，本发明以3-芳基丙烯酸为原料，与N,O-二甲羟胺盐酸盐反应制备相应酰胺中间体，经环化反应，得到2-芳基环丙胺；最后以D-扁桃酸为拆分剂，制得了（1R,2S）-2-苯环丙胺系列衍生物。该方法具有收率高、e.e.值高的优点。

Description

一种(1R,2S)-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法

技术领域

本发明涉及一种（1R,2S）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法。

背景技术

（1R,2S）-2-芳基环丙胺衍生物是一类重要的手性医药中间体，多篇文献述及其在新型抗癌药物分子中的修饰作用，因此对该类化合物的合成研究具有重要现实意义。

虽然（1R,2S）-2-芳基环丙胺衍生物在药物分子中有着重要的功能，但对于的合成，文献报道甚少。有文献报道了以苯乙烯为原料，经以下路线合成了（1R,2S）-苯基环丙胺。总的来说，该路线虽然直接生成了手性中心，但其立体选择性不高。

发明内容

本发明为了克服现有的合成方法立体选择性不高的缺陷，提供一种高e.e.值的（1R,2S）-2-芳基环丙胺系列衍生物的化学合成方法。

本发明的化学反应式如下：

（1R,2S）2-芳基环丙胺系列衍生物化学合成方法的步骤如下：

A、将3-芳基丙烯酸、N,O-二甲羟胺盐酸盐及缚酸剂，在有机溶剂中搅拌溶解，随后加入催化剂，室温反应，制备N-甲氧基-N-甲基-3-芳基丙烯酰胺；

B、取上步所得的N-甲氧基-N-甲基-3-芳基-丙烯酰胺，溶解在强极性非质子溶剂中，氮气保护下，加入强碱和三甲基碘化亚砜，室温反应，制备N-甲氧基-N-甲基-2-芳基环丙甲酰胺；

C、取上步所得N-甲氧基-N-甲基-2-芳基环丙甲酰胺，溶解在溶剂中，水解制得2-芳基环丙甲酸；

D、将2-芳基环丙甲酸，溶解在叔丁醇中，在叠氮磷酸二苯酯的作用下，制得N-Boc-2-芳基环丙甲胺，酸性条件下脱Boc游离氨基反应得2-芳基环丙胺；

E、将2-芳基环丙甲胺溶解在醇溶剂中，加入D-扁桃酸，产物通过乙酸乙酯结晶，制得(1R,2S）-2-芳基环丙胺。

所述的化学合成方法，在步骤A中，有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯之一；所用的催化剂为1-乙基（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺或二环己基碳二亚胺。在步骤B中，所选的强极性非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜之一；所选的碱为氢化钠或氢化钾。在步骤C的水解反应中，所用的溶剂为水-甲醇或水-乙醇的混合溶剂。在步骤D中的脱Boc游离氨基反应中所使用的酸为盐酸或三氟乙酸。在步骤E中所述的醇为甲醇或乙醇。

本发明的化学合成方法，其关键点在于通过最后化学拆分来得到（1R,2S）-2-芳基环丙胺。这种合成途径不仅提高了反应的收率，也避免了现有方法中手性前体后续反应中外消旋的风险，从而提高了产物的e.e.值，为该类化合物的高效合成提供了一种新途径。

具体实施方式：

为了加深对本发明的了解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，下列实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。

实施例1：

N-甲氧基-N-甲基-3-苯基丙烯酰胺的合成：将50.0 g 3-苯基丙烯酸、30.0 g三乙胺、31.0 g N-O-二甲羟胺盐酸盐、400 ml二氯甲烷加入1L反应瓶中，机械搅拌30 min后加入60.0 g 1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐室温过夜，二氯甲烷相水洗两次后用饱和的碳酸氢钠、氯化铵、稀酸、氯化钠水溶液洗涤，干燥浓缩得到淡黄色N-甲氧基-N甲基-3-苯基丙烯酰胺液体52.0 g，收率为80.6%。

2-苯基-环丙基甲酸的合成：氮气保护下将10.0 g NaH，250 ml二甲亚砜加入到三口瓶中，分批加入N-甲氧基-N甲基-3-苯基丙烯酰胺27.4 g，搅拌溶解30 min后滴加42.0 g三甲基碘化亚砜，室温下反应。加水淬灭后用甲基叔丁基醚萃取后，有机相用水洗涤3次，干燥浓缩得到淡黄色液体25.0g，收率85.0%。将黄色产物转移到单口瓶中，加入200 ml甲醇和100 ml水，搅拌溶解，再加入10.0 g氢氧化钠，搅拌反应过夜。反应完毕后，加入水，调pH 3-4后用二氯甲烷萃取，浓缩得到17.8 g白色2-苯基-环丙基甲酸固体，收率90.1%。

N-Boc-2-苯基环丙胺的合成：将15.0g 2-苯基环丙甲酸，150 ml叔丁醇，11.2 g三乙胺加入到300 ml的四口瓶中，加热搅拌并回流。滴加26.0 g叠氮磷酸二苯酯，室温搅拌30 min，然后加热到85 ℃过夜。加水淬灭反应，用甲基叔丁基醚萃取，有机相用水洗涤3次，干燥浓缩得到的固体用甲基叔丁基醚与石油醚的混合溶液重结晶，得到19.5 g白色固体N-Boc-2-苯基环丙胺，收率90.4%。

（1R,2S）-2-苯基环丙胺的合成：将15.0 g N-Boc-2-苯基环丙胺、100 ml的甲基叔丁基醚、30.0 g盐酸加入到250 ml的四口烧瓶中，40 ℃温水浴下反应。反应完后分液，水相调pH到12，然后用二氯甲烷萃取，浓缩得到8.2 g淡黄色2-苯基环丙胺液体，收率为95.7%。将上一步得到的淡黄色液体，30ml乙醇，7.0 g D-扁桃酸加入到100 ml四口烧瓶中，恒温90 ℃，回流3h。反应结束后，用乙酸乙酯重结晶，得到3.5 g（1R,2S）-2-苯基环丙胺固体，收率85.4%，e.e.为99.0%。¹HNMR in CDCl₃：δH = 2.17 (qn，1H),2.60(s，1H),2.70 (t，1H),2.88 (m，1H),7.23(m，5H)。

实施例2：

N-甲氧基-N-甲基-3-（4’-甲氧基苯基）丙烯酰胺的合成：将60.0 g 3-（4’-甲氧基苯基）丙烯酸、33.5 g三乙胺、32.7 g N-O-二甲羟胺盐酸盐、400 ml二氯甲烷加入1L反应瓶中，机械搅拌30 min后加入62.0 g 1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐室温过夜，二氯甲烷相水洗两次后用饱和的碳酸氢钠、氯化铵、稀酸、氯化钠水溶液洗涤，干燥浓缩得到黄色N-甲氧基-N甲基-3-（4’-甲氧基苯基）丙烯酰胺液体55.3 g，收率为74.3%。

2-（4’-甲氧基苯基）-环丙基甲酸的合成：氮气保护下将10.0 g NaH，300 ml二甲亚砜加入到三口瓶中，分批加入N-甲氧基-N甲基-3-（4’-甲氧基苯基）丙烯酰胺31.7 g，搅拌溶解30 min后滴加42.0 g三甲基碘化亚砜，室温下反应。加水淬灭后用甲基叔丁基醚萃取后，用水洗涤3次，干燥浓缩得到黄色液体30.0 g，收率89.0%。将黄色产物转移到单口瓶中，加入250 ml甲醇和125 ml水，搅拌溶解，再加入10.0 g氢氧化钠，搅拌反应过夜。反应完毕后，加入水，调pH 3-4后用二氯甲烷萃取，浓缩得到22.3 g浅黄色2-（4’-甲氧基苯基）环丙甲酸固体，收率91.0%。

N-Boc-2-（4’-甲氧基苯基）环丙胺的合成：将17.8 g 2-（4’-甲氧基苯基）环丙甲酸，200 ml叔丁醇，11.2 g三乙胺加入到300 ml的四口瓶中，加热搅拌并回流。滴加26.0 g叠氮磷酸二苯酯，室温搅拌30 min，然后加热到85 ℃过夜。加水淬灭反应，用甲基叔丁基醚萃取，水洗涤3次，干燥浓缩得到的固体重结晶，得到21.4 g浅黄色固体N-Boc-2-（4’-甲氧基苯基）环丙胺，收率87.8%。

（1R,2S）-2-（4’-甲氧基苯基）环丙胺的合成：将17.0 g N-Boc-2-（4’-甲氧基苯基）环丙胺、125 ml的甲基叔丁基醚、30.0 g盐酸加入到250ml的四口烧瓶中，40 ℃温水浴下反应。反应完后加入分液，水相调pH到12，然后用二氯甲烷萃取，浓缩得到9.9 g淡黄色4’-甲氧基苯基环丙胺液体，收率为94.0%。将上一步得到的淡黄色液体，50 ml乙醇，7.5 g D-扁桃酸加入到100 ml四口烧瓶中，恒温90℃，回流3h。反应结束后，用乙酸乙酯重结晶，得到4.0 g（1R,2S）-2-（4’-甲氧基苯基）环丙胺固体，收率80.8%，e.e.为98.5%。¹HNMR in CDCl₃：δH = 1.18–1.31 (m,1H), 1.32–1.43 (m, 1H), 2.28–2.41 (m, 1H), 2.76 (dt, 1H), 3.75 (s, 3H), 6.82–6.91 (m, 2H), 7.04–7.16 (m, 2H)。

实施例3：

N-甲氧基-N-甲基-3-（4’-溴苯基）丙烯酰胺的合成：将75.0 g 3-（4’-溴苯基）丙烯酸、33.0 g三乙胺、32.7 g N-O-二甲羟胺盐酸盐、400 ml二氯甲烷加入1L反应瓶中，机械搅拌30 min后加入64.0 g 1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐室温过夜，二氯甲烷相水洗两次后用饱和的碳酸氢钠、氯化铵、稀酸、氯化钠水溶液洗涤，干燥浓缩得到黄色N-甲氧基-N甲基-3-（4’-溴苯基）丙烯酰胺液体75.4 g，收率为84.5%。

2-（4’-溴苯基）-环丙基甲酸的合成：氮气保护下将10.0 g NaH，350 ml二甲亚砜加入到三口瓶中，分批加入N-甲氧基-N甲基-3-（4’-溴苯基）丙烯酰胺38.7 g，搅拌溶解30 min后滴加42.0 g三甲基碘化亚砜，室温下反应。加水淬灭后用甲基叔丁基醚萃取后，水洗涤3次，干燥浓缩得到黄色液体32.3 g，收率79.3%。将黄色产物转移到单口瓶中，加入300 ml甲醇和150 ml水，搅拌溶解，再加入10.0 g氢氧化钠，搅拌反应过夜。反应完毕后，调pH 3-4后用二氯甲烷萃取，浓缩得到24.3 g淡黄色2-（4’-溴苯基）环丙基甲酸固体，收率88.6%。

N-Boc-2-（4’-溴苯基）环丙胺的合成：将22.3 g 2-（4’-溴苯基）环丙甲酸，250 ml叔丁醇，11.2 g三乙胺加入到300 ml的四口瓶中，加热搅拌并回流。滴加26.0 g叠氮磷酸二苯酯，室温搅拌30 min，然后加热到85 ℃过夜。加水淬灭反应，用甲基叔丁基醚萃取，水洗涤3次，干燥浓缩得到的固体用甲基叔丁基醚与石油醚的混合溶液重结晶，得到26.7 g白色固体N-Boc-2-（4’-溴苯基）环丙胺，收率92.5%。

（1R,2S）-2-（4’-溴苯基）环丙胺的合成：将20.0 g N-Boc-2-（4’-溴苯基）环丙胺、200 ml的甲基叔丁基醚、30.0 g盐酸加入到500 ml的四口烧瓶中，40 ℃温水浴下反应。反应完后加入MTBE分液，水相调pH到12，然后用二氯甲烷萃取，浓缩得到12.7 g淡黄色2-（4’-溴苯基）环丙胺，收率为93.5 %。将上一步得到的淡黄色液体，70 ml乙醇，7.5 g D-扁桃酸加入到100 ml四口烧瓶中，恒温90℃，回流3h。反应结束后，用EA重结晶得到5.6 g（1R,2S）-2-（4’-溴苯基）环丙胺固体，收率88.2%，e.e.为98.5%。¹HNMR in CDCl₃：δH = 1.39 (m, 1H),1.49 (ddd, 1H), 2.42 (ddd, 1H), 2.90 (dt, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.51 (d, 2H)。

Claims

1.一种（1R,2S）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法，其特征在于：化学反应式如下：

Figure 2012104035231100001DEST_PATH_IMAGE001

，所得的（1R,2S）-2-芳基环丙胺系列衍生物

，其中R独立选自：氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基， X独立选自：F、Cl、Br、I；

所述的（1R,2S）-2-芳基环丙胺系列衍生物化学合成方法为：

2.根据权利要求1所述的（1R,2S）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法，其特征在于：在步骤A中，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯之一。

3.权利要求1中所述的（1R,2S）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法，其特征在于：在步骤A中，所用的催化剂为1-乙基（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺或二环己基碳二亚胺。

4.权利要求1中所述的（1R,2S）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法，其特征在于：在步骤B中，所选强极性非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜之一。

5.权利要求1中所述的（1R,2S）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法，其特征在于：在步骤B的反应中所选的碱为氢化钠或氢化钾。

6.权利要求1中所述的（1R,2S）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法，其特征在于：在步骤C的水解反应中，所用的溶剂为水-甲醇或水-乙醇的混合溶剂。

7.权利要求1中所述的（1R,2S）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法，其特征在于：在步骤D中的脱Boc游离氨基反应中所用的酸为盐酸或三氟乙酸。

8.权利要求1中所述的（1R,2S）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法，其特征在于：在步骤E中所述的醇为甲醇或乙醇。