CN102001979A

CN102001979A - 2-(2’,2’-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯基丙基硫醚的制备方法

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Publication number: CN102001979A
Application number: CN2010105500975A
Authority: CN
Inventors: 孙智华; 徐菁利; 王晗; 李亚; 温坤; 范尔康
Original assignee: Shanghai University of Engineering Science
Current assignee: Shanghai University of Engineering Science
Priority date: 2010-11-18
Filing date: 2010-11-18
Publication date: 2011-04-06
Anticipated expiration: 2030-11-18
Also published as: CN102001979B

Abstract

本发明提供了2-(2’，2’-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯基丙基硫醚的制备方法：在含有有机碱的溶剂中，或在含有三乙胺盐酸盐和有机碱的溶剂中，将间三氟甲基苯酚与对甲基苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐或3，5-二硝基苯磺酰氯反应，然后从反应产物中收集式(III)化合物，溶于四氢呋喃，加入四甲基乙二胺和二异丙胺，在-25～-100℃下，加入丁基锂环己烷溶液反应，然后加入二丙基二硫醚反应，收集式(Ⅱ)化合物；将式(Ⅱ)化合物与4-氮，氮-二甲基吡啶和二氟乙醇，在溶剂中催化反应，然后从反应产物中收集式(Ⅰ)化合物。本发明简化了反应条件，优化了工艺，降低生产成本，提高合成效果。反应通式如下：

Description

2-(2’,2’-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯基丙基硫醚的制备方法

技术领域

本发明涉及制备1-(2，2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三氮唑[1，5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺关键中间体2-(2’，2’-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯基丙基硫醚的方法。

背景技术

1-(2，2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三氮唑[1，5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺，其化学结构如下：

1-(2，2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三氮唑[1，5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺是由美国陶农科公司(Dow Agro-Sciences)所开发的苗后用除草剂，它是***并嘧啶磺酰胺除草剂，通过抑制乙酰乳酸合成酶(ALS)而起作用。作为稻田用广谱除革剂，可有效防除稗草(包括对敌稗、二氯喹啉酸及抗乙酰辅酶A羧化酶具抗性的稗草)、千金子以及一年生莎草科杂草，并对众多阔叶杂草有效，如沼生异蕊花(Heteranthera limosa)、鲤肠(Eclipta prostrata)、田菁(Sesbania exaltata)、竹节花(Commelina diffusa)、鸭舌草(Monochoria vaginalis)等。同时，其亦可防除稻田中抗苄嘧磺隆杂草，且对许多阔叶及莎草科杂草与稗草等具有残留活性，为目前稻田用除草剂中杀草谱最广的品种。

1-(2，2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三氮唑[1，5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺是由美国陶农科公司(Dow Agro-Sciences)在1999年的美国专利所揭示(US5858924)，该专利中所涉及的五氟磺草胺的制备是通过价格昂贵且市场化程度不高的6-三氟甲基-2-氟苯胺为原料出发制备6-三氟甲基-2-氟苯磺酰氯的；

在陶氏公司另二份专利(US20050215570和US20020037811)中分别提到了用甲氧基亚甲基氯作酚羟基保护基的合成方法，但合成中增加了去保护的步骤，另外二氟乙氧基的引入需用昂贵且没有市场化的2，2-二氟溴乙烷作为试剂。

申请人发现，2-(2’，2’-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯基丙基硫醚可以作为制备五氟磺草胺的关键中间体，其化学结构如下：

但是，目前的2-(2’，2’-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯基丙基硫醚的制备方法，如Timothy C.Johnson，Bioorganic & Medicinal Chemistry 17(2009)文献报道的方法，存在保护基团的离去增加反应步骤，使收率更低及成本增加的缺陷，不能满足工业化生产的需要。

发明内容

本发明的目的是提供一种2-(2’，2’-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯基丙基硫醚的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的方法，包括如下步骤：

(1)在含有有机碱的溶剂中，或者在含有三乙胺盐酸盐和有机碱的溶剂中，惰性气氛(氮气)下，将间三氟甲基苯酚与对甲基苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐或3，5-二硝基苯磺酰氯反应，然后从反应产物中收集通式(III)的化合物，即：1-(4-甲基苯磺酰氧基)-3-(三氟甲基)苯；

所述的有机碱选自三乙胺、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基苯胺；

所述的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈或环己烷；

各个组分的重量比为：

间三氟甲基苯酚∶对甲基苯磺酰氯＝1∶0.5～1；

间三氟甲基苯酚∶三氟甲磺酸酐或3，5-二硝基苯磺酰氯＝1∶0.2～0.8；

间三氟甲基苯酚∶有机碱＝1∶0.1～0.7；

三乙胺盐酸盐与有机碱的重量体积比为4.0～5.0mg/ml；

溶剂中，有机碱的体积含量为20～50％；

(2)惰性气氛(氮气)下，将通式(III)的化合物，溶于四氢呋喃(THF)，加入四甲基乙二胺和二异丙胺，在-25～-100℃下，加入丁基锂环己烷溶液，丁基锂环己烷溶液中，丁基锂的重量含量为0.1～0.2g/ml，反应1～5h，然后加入二丙基二硫醚，0～40℃反应12～36小时，最后，从反应产物中收集通式(Ⅱ)化合物；

各个组分的重量比为：

通式(III)的化合物∶四甲基乙二胺＝1∶1～2；

通式(III)的化合物∶二异丙胺＝1∶20～50；

通式(III)的化合物∶丁基锂环己烷溶液＝1∶1～10；

通式(III)的化合物∶二丙基二硫醚＝1∶0.7～2.5；

四氢呋喃中，通式(III)的化合物的含量为10～30g/ml；

(3)将通式(Ⅱ)化合物与4-氮，氮-二甲基吡啶和二氟乙醇，在溶剂中，催化剂存在下，回流下反应1.5～8小时，然后从反应产物中收集目标产物—通式(Ⅰ)化合物；

所述催化剂选自活性铜粉、氧化亚铜或氧化铜中的一种以上，催化剂用量为通式(Ⅱ)化合物重量的1～10％；

反应通式如下：

R代表CH₃、

通式(Ⅰ)化合物为制备1-(2，2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三氮唑[1，5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺的关键中间体，以通式(Ⅰ)化合物为起始原料，制备五氟磺草胺的方法，包括如下步骤：

化合物I通过氯代后与5，8-dimethoxy-[1，2，4]triazolo[1，5-c]pyrimidin-2-amine反应生成五氟磺草胺。

本发明明显的特点之一是以市场上价格低廉的间三氟苯酚为起始原料出发，在有机碱(如三乙胺，吡啶等)存在下与对甲基苯磺酰氯，三氟甲磺酸酐，3，5-二硝基苯磺酰氯等反应生成化合物通式(III)，以此形成的磺酸酯既可以作为保护基又可以在以后的反应中不需要再多一步脱除该保护基而直接可以作为离去基团。

本发明通过合成1-(2，2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三氮唑[1，5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺的中间体(2-(2，2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯基丙基硫醚)，简化反应条件，优化合成工艺，提高反应收率，降低生产成本，从而大大提高五氟磺草胺的合成效果。

具体实施方式

实施例1

(1)化合物Ⅲ-1的合成

取一个250ml的三颈瓶，里面装有搅拌子。用氮气保护，加入0.1234g的三乙胺盐酸盐，加入21g的三乙胺，搅拌，加入100ml的二氯甲烷。之后再加入7.86g的间三氟甲基苯酚。称9.13g的对甲苯磺酰氯，加入到反应器中，搅拌，点板跟踪反应。搅拌过夜。反应完后，加入50ml的水，搅拌2h。用乙酸乙酯和水进行萃取，有机层依次用2N的盐酸洗涤，饱和碳酸氢钠水溶液，水洗涤2次，除去水层。之后用无水硫酸钠进行干燥，减压回收溶剂。得白色固体14.5g。

上一步得到的固体为粗产品，进一步用石油醚/乙酸乙酯重结晶纯化。得白色晶体14g。产率92％。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.72(d，j＝8Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.46(m，1H)，7.35(d，j＝8Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.26(s，1H)，2.48(s，3H).¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)δ：149.7，145.9，132.4，132.0，130.3，129.9，129.8，128.5，127.2，126.0，123.9，123.8，119.7，21.7.

(2)化合物II-1的合成：

取500ml干燥的三颈瓶，用氮气保护。将36g的1-(4-甲基苯磺酰氧基)-3-(三氟甲基)苯，溶于200ml的四氢呋喃。加入22.6g的四甲基乙二胺和0.94g的二异丙胺。用丙酮浴，在液氮的冷却下，降温到-80℃，此时溶液颜色为淡黄色。在-80℃下，缓慢滴加11.7g丁基锂环己烷溶液，丁基锂的重量含量为0.1g/ml，黄色加深，加完变为***。在此温度下，保温反应2h。之后取29.2g的二丙基二硫醚，在-80℃缓慢滴加到反应器中，逐渐变黄，最后变为棕黄色。点板跟踪反应，室温搅拌过夜。将反应液倒入1000ml的分液漏斗萃取，加入200ml的***，饱和食盐水200mlX3洗涤，***层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压回收溶剂。用硅胶层析柱分开纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(6∶1)得到34g的产物，收率89％。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.81(d，j＝8Hz，2H)， 7.60(t，j＝8.8Hz，2H)，7.42(t，j＝8.4Hz，1H)，7.32(d，j＝8Hz，2H)，2.73(t，j＝7.2Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.46(m，2H)，0.91(t，j＝7.2Hz，3H).¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)δ：152.6，145.6，135.3，132.8，129.7，129.5，129.1，128.6，127.1，126.2，125.0，124.9，124.3，37.9，22.8，21.6，13.1.

(3)化合物I的合成：

在50ml的干燥反应器中，加2g的化合物Ⅱ-1，加0.28g的活性铜粉，0.12g的氧化铜和0.6g的4-氮，氮-二甲基吡啶，再加20ml的乙腈搅拌5min，最后加入0.42g二氟乙醇，加热回流5小时，冷却至室温，加硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤2次，滤液用乙酸乙酯水分配，有机相依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，进一步用硅胶柱纯化，石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂。得到无色透明的液体1.2g。产率为79％。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.39(m，2H)，7.08(m，1H)，6.22(m，1H)，4.30(m，2H)，2.88(t，j＝7.2Hz，2H)，1.55(m，2H)，0.98(t，j＝7.2Hz，3H).¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)δ：159.5，135.4，129.1，124.8，124.3，122.1，116.1，113.4，68.4，36.9，22.9，13.2.

实施例2

(1)化合物Ⅲ-2的合成

取一个250ml的三颈瓶，里面装有搅拌子。用氮气保护。在0℃，将52g的间三氟甲基苯酚溶于150ml的吡啶(此为溶剂)中，然后在搅拌下，缓慢滴加95.2g的三氟甲磺酸酐。加完后在此温度下搅拌0.5小时，然后升至室温，溶液变深。搅拌过夜。反应完后，加入50ml的水，搅拌2h.用二氯甲烷和水进行分配，有机层依次用2N的盐酸洗涤，饱和碳酸氢钠水溶液，水洗涤2次，除去水层。之后用无水硫酸钠进行干燥，减压回收溶剂。得黄色油状物88.5克。上一步得到的粗产品，进一步用硅胶柱纯化，石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂。得淡黄色油状物85克，纯度为98.5％的化合物II-2，产率92％。¹H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.70(d，J＝7.7Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.0，7.7Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)；¹³C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：149.6，133.2，131.1，125.5，125.1，123.0，118.9，118.8.

(2)化合物Ⅱ-2的合成：

取500ml干燥的三颈瓶，用氮气保护。将29.4g的1-(三氟甲磺酰氧基)-3-(三氟甲基)苯，溶于200ml的THF。加入22.6g的四甲基乙二胺和0.94g的二异丙胺。用丙酮浴，在液氮的冷却下，降温到-80℃，此时溶液颜色为淡黄色，滴加11.7g丁基锂环己烷溶液，丁基锂的重量含量为0.2g/ml，黄色加深，加完变为***。在此温度下，保温反应2h。之后取30.4ml的二丙基二硫醚，在-80℃滴加到反应器中，逐渐变黄，最后变为棕黄色。点板跟踪反应，室温搅拌过夜。将反应液倒入1000ml的分液漏斗萃取，加入200ml的***，饱和食盐水200mlX3洗涤，***层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压回收溶剂。用硅胶层析柱分开纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(8∶1)得到29.5g的产物，收率80％。¹H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.58(d，J＝7.7Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，2.70(t，j＝7.2Hz，2H)，1.45(m，2H)，0.94(t，j＝7.2Hz，3H).；¹³C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：151.4，134.3，132.3，125.8，125.3，123.5，119.6，118.8，37.6，22.9，13.5。

(3)化合物I的合成

在50ml的干燥反应器中，加3.68g的化合物Ⅱ-2，加0.56g的活性铜粉，0.24g的氧化铜，和1.2g的4-氮，氮-二甲基吡啶，再加20ml的乙腈搅拌5min，最后加入0.84g二氟乙醇，加热回流5小时，冷却至室温，加硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤2次，滤液用乙酸乙酯水分配，有机相依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，进一步用硅胶柱纯化，石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂。得到无色透明的液体2.52g。产率为84％。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.39(m，2H)，7.08(m，1H)，6.22(m，1H)，4.30(m，2H)，2.88(t，j＝7.2Hz，2H)，1.55(m，2H)，0.98(t，j＝7.2Hz，3H).¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)δ：159.5，135.4，129.1，124.8，124.3，122.1，116.1，113.4，68.4，36.9，22.9，13.2.

实施例3

(1)化合物a的合成

在配有搅拌及温度计的2L的反应瓶中，将130g(0.396moles)的化合物I溶于600ml的88％的甲酸中，氯气以2克/分钟的速度在搅拌下通入，反应液温度控制在37℃，氯气的通入量为化合物(I)摩尔量的70％，反应将进行1.5小时后，将反应温度降至23℃，将63g11％的亚硫酸氢钠的水溶液加入反应液，有白色固体产生，在5℃下，将250ml的水加入混合液中，充分沉淀，过滤，得到的白色固体溶液乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到白色结晶性粉末135克，产率为95％，纯度为95％，可直接用于下一步反应。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.83(t，j＝8Hz，1H)，7.64(d，j＝8Hz，1H)，7.43(d，j＝8Hz，1H)，6.29(m，1H)，4.48(m，2H).¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)δ：157.9，136.1，132.4，129.9，123.1，120.4，112.8，69.8，30.8.

(2)1-(2，2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三氮唑[1，5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺的合成

将19.5g(0.1moles)化合物5，8-dimethoxy-[1，2，4]triazolo[1，5-c]

pyrimidin-2-amine和32.5g(0.1moles)化合物a溶解于45ml的乙腈中，在室温下，加入34g(0.32moles)的3，5-二甲基吡啶，1ml的18冠6和0.2g的二甲基亚砜，室温搅拌5小时，点样显示化合物5，8-dimethoxy-[1，2，4]triazolo[1，5-c]pyrimidin-2-amine完全消失，加入2N的盐酸100ml搅拌30分钟，过滤，得到白色结晶性粉末46克，纯度98％，收率90％。¹H-NMR(400MHz，DMSO)δ：11.87(s，1H)，7.78(m，1H)，7.64(m，2H)，7.59(s，1H)，6.52(m，1H)，4.51(m，2H)，4.06(s，3H)，3.86(s，3H).¹³C-NMR(100MHz，DMSO)δ：158.4，156.9，148.7，144.4，139.8，134.9，130.0，124.8，121.8，124.6，121.5，120.5，114.5，69.1，57.8，56.3。

Claims

1.2-(2’，2’-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯基丙基硫醚的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)在含有有机碱的溶剂中，或者在含有三乙胺盐酸盐和有机碱的溶剂中，惰性气氛下，将间三氟甲基苯酚与对甲基苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐或3，5-二硝基苯磺酰氯反应，然后从反应产物中收集通式(III)的化合物；

(2)惰性气氛下，将通式(III)的化合物，溶于四氢呋喃，加入四甲基乙二胺和二异丙胺，在-25～-100℃下，加入丁基锂环己烷溶液反应，然后加入二丙基二硫醚，反应，最后从反应产物中收集通式(Ⅱ)化合物；

(3)将通式(Ⅱ)化合物与4-氮，氮-二甲基吡啶和二氟乙醇，在溶剂中，催化剂存在下，回流下反应，然后从反应产物中收集通式(Ⅰ)化合物；反应通式如下：

R代表CH₃、

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机碱选自三乙胺、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基苯胺。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈或环己烷。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，各个组分的重量比为：

间三氟甲基苯酚∶对甲基苯磺酰氯＝1∶0.5～1；

间三氟甲基苯酚∶有机碱＝1∶0.1～0.7；

三乙胺盐酸盐与有机碱的重量体积比为4.0～5.0mg/ml；

溶剂中，有机碱的体积含量为20～50％。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，丁基锂环己烷溶液中，丁基锂的重量含量为0.1～0.2g/ml。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，加入丁基锂环己烷溶液反应1～5h，然后加入二丙基二硫醚，0～40℃反应12～36小时。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中各个组分的重量比为：

通式(III)的化合物∶四甲基乙二胺＝1∶1～2；

通式(III)的化合物∶二异丙胺＝1∶20～50；

通式(III)的化合物∶丁基锂环己烷溶液＝1∶1～10；

通式(III)的化合物∶二丙基二硫醚＝1∶0.7～2.5；

四氢呋喃中，通式(III)的化合物的含量为10～30g/ml。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，回流下反应1.5～8小时。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，催化剂用量为通式(Ⅱ)化合物重量的1～10％。

10.根据权利要求1～9任一项所述的方法，其特征在于，所述催化剂选自活性铜粉、氧化亚铜或氧化铜中的一种以上。