CN102666512B - 对疾病治疗有用的mek抑制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及具有式(I)和式(II)的化合物，其中X、Y、Z、R¹、R²、R³、R⁴、A和A′如以上所说明。具有式(I)和(II)的化合物可用于药物组合物，对治疗疾病有用。

Description

对疾病治疗有用的MEK抑制剂

相关申请的交叉引用

本申请要求于2009年10月13日提交的美国临时申请号61/250,936的权益。

技术领域

本发明涉及丝裂原活化蛋白(MAP)激酶、特别是MEK1和MEK2的新颖的抑制剂，以及通过抑制RAF/MEK/ERK通路的作用来治疗与此类抑制相关的疾病状态。

发明背景

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)与许多癌症有关。MAPK将蛋白质的丝氨酸/苏氨酸残基特异地磷酸化，这些残基被各种外部刺激物(例如，丝裂原和生长因子)激活以便体现其在细胞内的作用。MAPK的激活调节了很多细胞的功能，这些细胞具有多种生理作用，如细胞生长、存活、凋亡、分化、增殖以及基因表达。(1)

MEK1和MEK2是经典的MAPK级联反应过程中的两种人类激酶，该级联反应上游涉及RAS-RAF，下游涉及ERK。肿瘤病理学广泛地研究了这种导致ERK磷酸化的信号转导级联。磷酸化的ERK当转位至细胞核后激活一些转录因子，以诱导细胞存活和增殖所要求的多种基因的表达。(2)由于MEK激酶被给予了高度选择性仅将ERK1和ERK2磷酸化，研究抑制该激酶的作用提供了一种发现抗癌药物的具有吸引力的策略。(3)

此外，已知MEK抑制剂(如PD98059和U0126)的作用机制是非ATP竞争性的(结合至变构部位)，并且因此在临床上可能具有一些副作用。目前正在进行临床研究的少量MEK抑制剂(4、5)包括AZD-6244(ArrayBiopharma，阿斯利康)、RDEA-119(Ardea Biosciences，拜耳，见A.Maderna等人的US 7759518)，它们在与索拉非尼联用时在索拉菲尼抵抗的肝癌细胞中显示出显著性应答；XL-518(Exelixis)对实体瘤也显示出显著应答。

确认丝裂原活化蛋白(MAP)蛋白激酶的抑制剂，特别是MEK1和/或MEK2的抑制剂，是医药研究中非常活跃的领域，因为此类抑制剂具有潜在的用途，可作为药物治疗受此抑制作用影响的多种疾病状况。该领域中现有技术的全面综述见于S.Price，Expert Opin.Ther.Patents(2008)18(6)，603-627以及C.Fremin，S.Meloche，Journal of Hematology and Oncology2010，3：8。

尽管目前MEK抑制剂的研究取得了一些进展，但是发现其他药理特性得到改进的MEK抑制剂、用于治疗不同类型癌症仍然是非常有益的，这些药理特性例如效能、口服生物利用度、半衰期、以及中枢神经***低渗透性。具有此类特性的化合物可以更加有效地治疗癌症，同时将不希望的副作用最小化。

此外，MEK抑制剂除了具有作为抗肿瘤制药的潜力之外，在本领域中还被描述为具有治疗炎性疾病、慢性阻塞性肺病、心-面-皮肤综合征、以及流感的潜在用途。有50多个专利组描述了据称具有MEK活性的不同化合物。

参考文献

1.G.Pearson，et al.，Endocr.Rev.，2001，153-183.

2.J.S.Sebolt and R.Herrera，Nature Rev.Can.2004，937-947.

3.C.Fremin and S.Meloche，J.Hemato&onco.，2010，3-8.

4.C.Iverson，et al.Can.Res.，2009，6839-6847.

5.C.Montagut and J.Settleman，Cancer Lett.，2009，125-134

发明概述

本发明针对的是具有式(I)的化合物：

其中：

R¹是H或F；

R²是Br或I；

R⁴是H、F、Cl或Br；

代表一个双键或单键；

X和Y独立地选自

H、

OH、

OR³、或

NH₂，

条件是当代表一个双键时，X和Y是H；

Z是H、F、或OR³；

其中R³是C₁-C₆烷基；

A和A’独立地是H或C₁-C₆烷基；

或

A和A’连同它们所连接的C原子一起形成一个环丙基、环丁基或环戊基环；

或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物或互变异构体。

此外，本发明针对的是具有式(II)的化合物：

其中：

R¹是H或F；

R²是Br或I；

其中R³是C₁-C₆烷基；

R⁴是H、F、Cl或Br；

并且

A和A’独立地是H或C₁-C₆烷基；

或

A和A’连同它们所连接的C原子一起形成一个环丙基、环丁基或环戊基环；

或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物或互变异构体。

具有式(I)和(II)的化合物是MEK酶的抑制剂，具有可用于治疗某些疾病的生物活性，在这些疾病中这种抑制作用是有利的。这些疾病包括但不限于：过度增生性紊乱、癌症、炎症、关节炎和慢性阻塞性肺病(COPD)。

同时，本发明针对一种治疗哺乳动物(包括人类)体内的过度增生性紊乱的方法，包括给予所述哺乳动物一个治疗有效量的具有式(I)或式(II)的化合物，或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物或互变异构体。

本发明还针对一种治疗哺乳动物(包括人类)体内的炎性疾病、病况或紊乱的方法，包括给予所述哺乳动物一个治疗有效量的具有式(I)-(II)的化合物，或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物或互变异构体。

本发明还针对一种治疗哺乳动物(包括人类)体内的紊乱或病况的方法，该紊乱或病况由MEK级联调控，包括给予所述哺乳动物一个量值的具有式(I)或式(II)的化合物，或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或衍生物，这些物质能有效地调控所述级联。本领域的普通技术人员可根据已知的方法来确定用于特定患者的适当剂量。

本发明还针对药物组合物，这些药物组合物包括有效量的具有式(I)或(II)的化合物，或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物或互变异构体。在一些实施方案中，这些药物组合物进一步包括一种药学上可接受的载体。这些组合物可含有佐剂、赋形剂、防腐剂、延缓吸收剂、填充剂、粘结剂、吸附剂、缓冲剂、崩解剂、增溶剂、其他载体和其他惰性组分。这些组合物的配制方法在本领域中是熟知的。

除了抗增殖活性，本发明的化合物还显示出有利的药理学特性，如口服生物利用度高、半衰期较长，以及血脑屏障渗透性低。这些特性是药物所希望的，因为它们是与更有效、副作用较少的药物有关。

本发明的详细说明

以上所提及的术语在全文中具有以下含义：

术语“可任选取代的”是指所修饰的部分可能具有从没有取代到有可能的至少最高数目的取代基。该取代基可以取代在如此修饰的部分上的任何氢原子，只要该置换是化学上可能的并且化学稳定的。当在任一部分上存在着两个或多个取代基时，每个取代基的选择与任何其他取代基相互独立，并且因此可以是相同或不同的。

术语“卤素”是指选自CI，Br，F以及I的原子。

术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的一种相对无毒的、无机或有机酸加成盐(例如见Berge et al.，J.Pharm.Sci.66：1-19，1977)。

作为在此所使用的术语“MEK抑制剂”是指一个化合物，就MEK活性而言该化合物表现出的IC₅₀不超过约100μM或不超过约50μM，正如在此总体说明的MEK酶抑制性测试所检测。“IC₅₀”是抑制剂的一种浓度，该浓度使一种酶(如MEK)的活性降低到最高水平的一半。已经发现在此说明的化合物表现出对MEK的抑制作用。

如在此所使用的术语“受试者”、“患者”或“个人”是指那些患有一种紊乱和类似病况的对象，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的例子包括但不限于哺乳动物纲的任一成员：人类、非人类灵长类动物(如黑猩猩、以及其他类人猿和猿类动物)、农场动物(如牛、马、绵羊、山羊、猪)、家畜(如兔、狗和猫)；实验动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠、豚鼠以及类似的动物。非哺乳动物的例子包括但不限于：鸟类、鱼类以及类似的动物。在此所提供的这些方法和组合物的一个实施方案中，该哺乳动物是人类。

如在此所用的术语“治疗”、“进行治疗”或“治疗方法”、以及其他语法上的等同物包括缓和、减轻或缓解疾病或病情症状、预防其他症状、减轻或预防症状的潜在代谢性原因、抑制疾病或病况(例如阻断疾病或病况的发展、缓解疾病或病况、使疾病或病况消退、缓解由该疾病或状态引起的状况或抑制该疾病或病况的症状)，并且旨在包括预防作用。这些术语进一步包括实现治疗益处和/或预防性益处。提及“治疗益处”是指消除或减轻正在接受治疗的潜在紊乱。同时，治疗益处可通过消除或减轻一种或多种与潜在紊乱相关的生理症状而实现，这样可观察到患者的改善，尽管患者仍可能被潜在紊乱所累。对于预防性益处，这些组合物可能给予给以下患者：具有形成一种特定疾病的危险、或报告某种疾病的一个或多个生理症状，即使可能尚未作出这种疾病的诊断。

如在此所使用的术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指所给予的至少一种药物或化合物的足够量值，该量值可以在一定程度上缓解所治疗的疾病或病况的一个或多个症状。结果可能是减轻和/或缓解某种疾病的迹象、症状、或病因，或某种生物***的任一其他所希望的改变。例如，用于治疗用途的一个“有效量”是一种组合物的量值，该组合物包括如在此所披露的一种化合物，该量值要求提供一种疾病在临床症状显著减少的作用。可以使用多种技术(如剂量递增研究)确定在任何个体病例中的一个合适的“有效”量。

如在此所使用的术语“给予”、“给予了”、“给药”以及其他类似用语是指可能会使用的方法，这些方法能够确保化合物或组合物被递送到所希望的生物活性部位。这些方法包括但不限于：口服途径、十二指肠内途径、肠胃外的注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内注射或输注)、局部以及直肠给药。本领域的普通技术人员熟悉可用于在此所说明的化合物和方法的给药技术，例如在Goodman&Gilman治疗学的药理学基础，现行版本，柏加马(Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis ofTherapeutics，current ed.；Pergamon)；以及雷明登氏药学全书，现行版本(Remington′s，Pharmaceutical Sciences(current edition))，Mack PublishingCo.，Easton Pa所讨论。

具有式(I)或式(II)的化合物的盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或通过将这种已纯化的化合物以游离碱形式与一种合适的有机酸或无机酸单独反应、并且分离由此形成的盐而制备。同样，当具有式(I)或式(II)的化合物含有羧酸部分时，所述具有式(I)或式(II)的化合物的盐可通过使它与一种合适的有机碱或无机碱单独反应、并分离由此形成的盐而制备。

具有式(I)的化合物的代表性盐类包括常规的无毒盐类和季铵盐，这些盐类例如通过本领域内熟知的手段从无机或有机的酸类或碱类形成。例如，此类酸加成盐包括：醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、环戊丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸酯、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙基磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸酸、果胶盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐(picrate)、新戊酸酯、丙酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸酯、以及类似盐。

碱性盐例如包括碱金属盐(如钾盐和钠盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)、以及与有机碱形成的铵盐(如二环己胺和N-甲基-D-葡萄糖胺)。此外，共轭碱中含有碱性氮的基团可以用低级烷基卤化物这类的试剂季铵化，这些卤化物例如甲基、乙基、丙基、丁基的氯化物、溴代物和碘代物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯以及硫酸二丁酯、以及硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基以及硬脂酰基(stearoyl)的氯化物、溴代物和碘代物；芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基的溴代物，以及类似物。

术语“溶剂化物”是指一种溶剂的化学计量或非化学计量的量值，并且可与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇以及类似物)在结晶过程中形成。当该溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是酒精时形成醇化物。如本文所说明的化合物的溶剂化物可以在此所说明的过程中方便地制备或形成。提及例子，在此所说明的化合物的水合物可以通过从水性/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备，所使用的有机溶剂包括但不限于：二噁烷、四氢呋喃或甲醇。此外，在此提供的化合物可以按未溶解的以及溶解的形式存在。出于在此提供的化合物和方法的目的，通常认为已溶解的形式与未溶解的形式是等效的。

术语“酯”是指具有式(I)或(II)的化合物的一种衍生物，它可以通过该分子中存在的一个或多个羟基官能团的酯化作用而制备。酯化方法是本领域中熟知的。这些方法包括但不限于：在一个催化量的酸(如无机酸，例如HCl、H₂SO₄、以及类似的酸)的存在下，允许具有式的含有羟基的化合物与一种适当的羧酸反应，或者任选地在一种弱碱(如吡啶、三乙胺或类似物)的存在下，允许包含羟基的具有式(I)或(II)的化合物与一种羧酸衍生物(如酰基氯或酸酐)反应。此类酯衍生物可能就其自身而言就是药学上有活性的，或可作为药物前体发挥作用，以促进该药学活性成分在体内的稳定性或递送。

术语“互变异构体”是指该化合物的全部同分异构体形式，它们可以单独存在或由于在分子中存在一个或多个互变异构的基团而在溶液中彼此互相平衡存在。这种异构化称为互变异构化，并且是氢原子在一个分子内的z正式转移，并伴随一个单键与一个相邻双键的转换。互变异构对基团包括但不限于：酮基-烯醇、亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺以及酰胺亚氨酸。

术语“药物前体”是指具有式(I)或式(II)的化合物的药物前体，这种药物前体在给予受试者并随后被吸收后，通过一些过程(如通过代谢途径的转换)而被转换成一种或多种活性物质。一些药物前体具有一种化学基团，该基团使其缺少药物活性和/或给予该分子稳定性或其他有利的性质，如溶解度。一旦该化学基团从该药物前体中裂解和；/或修饰，就产生出活性药物。药物前体往往是有用的，因为在某些情况下他们可能会比母体药物更容易进行给药。例如，他们可以通过口服给药进行生物利用，而母体药物却不能。药物前体还可能改进药物组合物的溶解度，使其超过母体药物。药物前体及其制剂对于本领域的普通技术人员是熟知的，如在以下文献中说明：Saulnieret al.，(1994)，Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，Vol.4，p.1085。

根据所希望的不同取代基的位置和性质，具有式(I)-(II)的化合物可能包含一个或多个不对称中心。不对称的碳原子可能以(R)或(S)构型存在。优选的同分异构体具有某种绝对构型，该构型产生的具有式(I)-(II)的化合物具有更加希望的生物活性。在某些情况下，出现不对称也可能是因为一个已给键(例如邻近这些特定化合物的两个芳香环的中心键)的旋转受限。

环上的取代基也可以顺式或反式形式存在，并且双键上的取代基可以Z或E形式存在。

当一个苯环被一个或多个取代基取代时，这个或这些取代基可连接到苯环的任何可获得的C原子上。当苯环上有多个取代基时，每个取代基的选择与其他取代基相独立，因此它们可以是相同或不同的。

所有同分异构体(包括对映异构体和非对映异构体)，无论是由于不对称中心或如以上所说明的受限旋转而分离，纯化或部分纯化的同分异构体或其消旋混合物，都应当包括在本发明的范围内。所述同分异构体的纯化和所述同分异构体混合物的分离可以用本领域内已知的标准技术来完成。

在本发明的化合物制备中所使用的具体方法取决于所希望的特定化合物。很多因素，像选择特异性X、Y、Z、A、A′和R¹-R⁴部分、以及在分子的不同位置上可能的特异性取代基，都应当在制备本发明的特异化合物所遵循的路径中发挥作用。这些因素很容易被本领域的普通技术人员识别。

本发明的一个第一实施方案是具有式(Ia)的化合物：

其中：

R¹是H或F；

R²是Br或I；

R⁴是H、F、Cl或Br；

并且

Z是H、F、或MeO；

或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物或互变异构体。

本发明的一个第二实施方案是具有式(Ib)的化合物：

或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物或互变异构体。

本发明的一个第三实施方案是具有式(Ic)的化合物：

其中：

R¹是H或F；

R²是Br或I；

R⁴是H、F、Cl或Br；

Z是H、F、或OR³；

其中R³是C₁-C₆烷基；

或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物或互变异构体。

本发明的一个第四实施方案是具有式(Id)的化合物：

或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物或互变异构体。

本发明的一个第五实施方案是具有式(IIa)的化合物：

其中：

R¹是H或F；

R²是Br或I；

其中R³是C₁-C₆烷基；

R⁴是H、F、Cl或Br；

或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物或互变异构体。

本发明的一个第六实施方案是具有式(IIb)的化合物：

或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物或互变异构体。

本发明的其他实施方案列于以下表1中：

表1

化合物的制备

在本发明的化合物制备中所使用的具体方法取决于所希望的特定化合物。很多因素，像在分子的不同位置上可能的特异性取代基，都在制备本发明的特异化合物所遵循的路径中发挥作用。这些因素很容易被本领域的普通技术人员识别。

任何中间化合物上的敏感性或反应性基团在任何以上用于形成酯类的方法中可能需要进行保护或脱保护。保护性团体总体上可通过本领域中所熟知的常规方法添加和去除(例如见T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis；Wiley：New York，1999)。

本发明的化合物可根据以下反应方案制造。在这些方案中，除非另有说明，基团X、Y、Z、R¹、R²、R³、RA和A’具有与以上所说明相同的定义。

一种用于制备具有式(I)的化合物的通用方法显示于以下反应方案1中。

反应方案1

在这个方案中，具有式(III)的硝基酚，无论是可商购的或通过适当的苯酚前体硝化作用而制得，都使用一种合适的烷化剂如烷基或烯基卤化物或硫酸盐(例如R⁵-卤代)，在碱(如碳酸钾)的存在下被O-烷基化，以产生具有式(IV)的化合物。然后，这种化合物被允许在一种强的非亲核碱(如LHDMS)的存在下与具有式(VI)的苯胺进行亲核芳香取代反应，以提供具有式(VII)的化合物。然后，使用还原剂(如硫氢化钠(连二亚硫酸盐))将具有式(VII)的化合物中硝基基团还原，以提供具有式(VIII)的化合物。在一种碱(如吡啶)的存在下，使用具有式(IX)的磺酰氯对具有式(VIII)的化合物进行磺酰化作用，提供了具有式(X)的中间产物。具有式(IX)的磺酰氯的制备方法为：将一种卤代烯基与亚硫酸钠(sedum sulphite)反应，以形成一种烯磺酸，这种酸经一种合适的试剂(如草酰氯)处理后可被转化成这种磺酰氯。

在复分解反应条件下(即Zhang或Hoveyda-Grubs第二代催化剂存在下)，当R⁵是烯丙基时，具有式(X)的化合物的反应提供了具有式(XI)的化合物。

具有式(X)和式(XI)的中间体的其他转换作用显示于以下反应方案2-4中。

反应方案2

反应方案2显示了具有式(X)的化合物与四氧化锇随后的氧化反应提供了具有式(XII)的化合物。具有式(XI)的中间体的反应提供了具有式(XIII)的化合物。

反应方案3

反应方案3显示了具有式(I)化合物的制备，其中X和Y之一是OH，并且X和Y的另一个是H。这是伴随具有式(XI)化合物与BH₃-DMS复合物的反应以及随后与H₂O₂/NaOH的作用。区域互变异构体(即式(XIVa)和式(XIVb))都是在这个反应中产生的。

反应方案4

反应方案4显示了具有式(I)化合物的制备过程，其中X和Y之一是OH，并且X和Y的另一个是NH₂。这是通过具有式(XI)的化合物与OsO₄和银硝酸在叔丁氧羰基氯胺钠的存在下反应而进行的。位置互变异构体，即式(XVa)和式(XVb)，都是在这个反应中产生的。

具有式(II)的化合物是通过如在反应方案5中所示的方法而制备的：

反应方案5

在这个方案中，在一种强的非亲核碱(如LHDMS)的存在下，具有式(V)的四氯硝基苯与具有式(VI)的苯胺在亲核性芳香取代反应中反应，以产生具有式(XVI)的联芳苯胺。用醇盐(R³O^-)进行第二亲核取代反应，以给出具有式(XVII)的化合物，并且不形成其他同分异构体。具有式(XVII)化合物中硝基基团的还原反应提供了具有式(XVIII)的化合物，并且使用具有式(IX)的磺酰氯进行的磺化作用提供了具有式(XIX)的中间体。以类似于反应方案2所描述的方式进行的氧化作用给出了具有式(II)的化合物。

因此，具有式(II)的同分异构体化合物和式(XII)的同分异构体化合物可以专门并且明确地进行制备，这取决于所采用的反应顺序。

药物组合物

在此说明了药物组合物。在某些实施方案中，这些药物组合物包括一个有效量的具有式(I)-(II)的化合物、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或衍生物。在某些实施方案中，这些药物组合物包括一个有效量的具有式(I)-(II)的化合物、以及至少一种药学上可接受的载体。在某些实施方案中，这些药物组合物用于治疗紊乱。在某些实施方案中，这些药物组合物用治疗哺乳动物体内的紊乱。

MEK调控

在此还说明了调控MEK活性的方法，即通过将MEK与一个量值的具有式(I)-(II)的化合物接触，该量值足以调控MEK的活性。调控可以抑制或激活MEK的活性。在某些实施方案中，本发明还提供了抑制MEK活性的方法，即通过将MEK与一个量值的具有式(I)-(II)的化合物接触，该量值足以抑制MEK的活性。在某些实施方案中，本发明还提供了在溶液中抑制MEK活性的方法，即通过将所述溶液与一个量值的具有式(I)-(II)的化合物接触，该量值足以在所述溶液中抑制MEK的活性。在某些实施方案中，本发明提供了在细胞中抑制MEK活性的方法，即通过将所述细胞与一个量值的在此说明的化合物接触，该量值足以在所述细胞中抑制MEK的活性。在某些实施方案中，本发明提供了在组织中抑制MEK活性的方法，即通过将所述组织与一个量值的在此说明的化合物接触，该量值足以在所述组织中抑制MEK的活性。在某些实施方案中，本发明提供了在有机体中抑制MEK活性的方法，即通过将所述有机体与一个量值的在此说明的化合物接触，该量值足以在所述有机体中抑制MEK的活性。在某些实施方案中，本发明提供了在动物体内抑制MEK活性的方法，即通过将所述动物与一个量值的在此说明的化合物接触，该量值足以在所述动物体内抑制MEK的活性。在某些实施方案中，本发明提供了在哺乳动物体内抑制MEK活性的方法，即通过将所述哺乳动物与一个量值的在此说明的化合物接触，该量值足以在所述哺乳动物体内抑制MEK的活性。在某些实施方案中，本发明提供了在人体内抑制MEK活性的方法，即通过将所述人与一个量值的在此说明的化合物接触，该量值足以在所述人中抑制MEK的活性。

细胞生长异常_

在此还描述了用于抑制异常细胞生长的化合物、药物组合物以及方法。在某些实施方案中，细胞生长异常出现在哺乳动物体内。用于抑制异常细胞生长的方法包括给予一个有效量的具有式(I)-(II)的化合物，或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或其衍生物，其中细胞生长异常被抑制。用于在哺乳动物体内抑制细胞生长异常的方法包括向该哺乳动物给予一个量值的具有式(I)-(II)的化合物，或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或衍生物，其中该化合物、盐、酯、药物前体、溶剂化物、水合物或衍生物的量值在该哺乳动物中有效地抑制异常的细胞生长。

在某些实施方案中，这些方法包括给予一个有效量的具有式(I)-(II)的化合物、或它的一种药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物，并与一个量值的化学治疗药组合，其中该化合物、盐、溶剂化物、水合物或衍生物的量值与该化学治疗药的量值一起有效地抑制异常的细胞生长。许多化学治疗药物目前在本领域内是已知的，并且可以与本发明的化合物组合使用。在某些实施方案中，这些化学治疗药物是选自下组，其构成为：有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入型抗生素(intercalatingantibiotics)、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶类、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素、血管发生抑制剂以及抗雄激素药。

还说明了用于在哺乳动物体内抑制细胞生长异常的方法，包括向该哺乳动物给予一个量值的具有式(I)-(II)的化合物，或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或衍生物，并与放射治疗组合，其中该化合物、盐、酯、药物前体、溶剂化物、水合物或衍生物的量值是与放射治疗组合，在该哺乳动物体内有效地抑制异常的细胞生长或治疗过度增生性紊乱。用于进行放射治疗的技术是本领域中已知的，这些技术可以用于在此说明的联合治疗。这种联合治疗中具有式(I)-(II)的化合物的给药过程可如在此所说明来确定。

本发明还涉及在哺乳动物体内抑制细胞生长异常的方法和药物组合物，其中包括一个量值的具有式(I)-(II)的化合物、或它的一种药学上可接受的盐、酯、药物前体、溶剂化物、水合物或衍生物、或同位素标记的衍生物，以及一个量值的一种或多种物质，这种或这些物质选自抗血管发生剂、信号转导抑制剂、以及抗增生性药物。

抗血管发生剂，如MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂、以及COX-2(环氧合酶-2)抑制剂，可以与本发明的化合物以及在此说明的药物组合物结合使用。有用的COX-2抑制剂的实例包括CELEBREX^TM(塞来昔布(celecoxib))、伐地考昔、以及罗非考昔。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例说明于：WO 96133172(1996年10月24日公开)、WO 96127583(1996年3月7日公开)、欧洲专利申请号97304971.1(1997年7月8日提交)、欧洲专利申请号99308617.2(1999年10月29日提交)、WO 98107697(1998年2月26日公开)、WO 98103516(1998年1月29日公开)、WO 98134918(1998年8月13日公开)、WO 98134915(1998年8月13日公开)、WO 98133768(1998年8月6日公开)、WO 98130566(1998年7月16日公开)、欧洲专利公开号606,046(1994年7月13日公开)、欧洲专利公开号931,788(1999年7月28日公开)、WO 90105719(1990年5月31日公开)、WO 99152910(1999年10月21日公开)、WO 99152889(1999年10月21日公开)、WO 99129667(1999年6月17日公开)、PCT国际申请号PCTIIB98101113(1998年7月21日提交)、欧洲专利申请号99302232.1(1999年3月25日提交)、英国专利申请号9912961.1(1999年6月3日提交)、美国临时申请号601148,464(1999年8月12日提交)、美国专利号5,863,949(1999年1月26日颁布)、美国专利号5,861,510(1999年1月19日颁布)、以及欧洲专利公开文件780,386(1997年6月25日公开)，以上所有文件均通过引用将其全文结合在此。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是具有少量或没有抑制性MMP-1活性的物质。更优选的是以下物质，这些物质相对于其他基质金属蛋白酶(即MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12、以及MMP-13)选择性地抑制MMP-2和/或AMP-9。在本发明中有用的MMP抑制剂的一些特异性实例是AG-3340、RO 32-3555、以及RS 13-0830。

给药模式

在此所说明了具有式(I)-(II)的化合物或它的一种药学上可接受的盐、或互变异构体药物前体。还说明了药物组合物，这些组合物包括具有式(I)-(II)的化合物或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或互变异构体。在此说明的化合物和组合物可以根据标准的药学操作，进行单独给药或与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂以药物组合物的形式联合给药。

在此说明的化合物和组合物的给药过程可以通过以下任一方法起效，该方法能够确保将该化合物递送到活性部位。这些方法包括口服途径、十二指肠途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内注射或输注)、局部以及直肠给药。例如，在此说明的化合物可以局部给药至需要治疗的区域。这可以通过多种方式实现，这些方式例如但不限于：手术期间局部输注，局部施用例如乳膏、软膏、注射液、导管或植入物，所述植入物例如由一种有孔的、无孔的、或胶状材料制成，包括膜，如sialastic膜或纤维。给药也可以通过直接注射在肿瘤或新生组织或癌前病变组织的部位(或成形部位)。本领域的普通技术人员熟悉可用于本发明的化合物和方法的配制品和给药技术，例如在Goodman&Gilman治疗学的药理学基础，现行版本，柏加马(Goodman and Gilman，ThePharmacological Basis of Therapeutics，current ed.；Pergamon)；以及雷明登氏药学全书，现行版本(Remington′s，Pharmaceutical Sciences(currentedition))，Mack Publishing Co.，Easton Pa所讨论的。

这些配制品包括适合以下途径给药的物质，这些途径包括：口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内、以及髓内)、腹膜内、经粘膜、经皮、直肠和局部(包括皮肤、口腔、舌下和眼内)给药，尽管最合适的路径会取决于接受者的病况和紊乱。这些配制品可以方便地以单位剂型方式给出，并且可以按药学领域中所熟知的任何方法制备。所有方法，包括将本发明的化合物或它的一种药学上可接受的盐或溶剂化物(“活性成分”)与由一个或多个辅助成分构成的载体相结合这一步。总体上，这些配制品通过均匀并密切地将活性成分与液体载体或精细分散的固体载体或二者皆有进行缔合而值得，并且若有必要，接着将产品制成所希望的配制品。

适合口服给药的配制品可作为分散的单位而给出，这些单位例如胶囊、扁囊剂或片剂，各自均含有一个预定量的活性成分；例如粉末或颗粒；例如水性液体或非水性液体的溶液或悬浮液；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。活性成分也可以丸剂(bolus)、煎浸膏或糊剂给出。

可口服使用的药物制剂包括片剂、由明胶制成的推压式胶囊(push-fitcapsules)、连同由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的软的密封胶囊。片剂可通过压缩或模塑制得，可任选使用一个或多个辅助成分。通过将自由流动形式的活性成分在一台合适的机器内压缩可制备压制型片剂，这种自由流动形式例如粉末或颗粒，可以任选地与粘合剂、惰性稀释剂、或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模塑型片剂可通过一台合适的机器中将潮湿的粉末化化合物与一种惰性液体稀释剂的混合物压模而制得。这些片剂可任选地包被或划线，并且可被配制，以便使其中的活性成分缓慢释放或受控释放。用于口服给药的所有配制品其剂量应在处于适宜此类给药。推压式胶囊可以包含活性成分以及填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)、和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)、以及可任选的稳定剂。在软胶囊中，可以将活性化合物溶解或悬浮于合适的液体中，如脂肪油、液体石蜡、或液体聚乙二醇。此外，可以加入稳定剂。糖锭剂芯可加以合适的包衣。出于此目的，可使用浓缩型糖溶液，它可以任选地含有***树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆胶、聚乙二醇、和/或二氧化钛，漆溶液、以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可被添加到片剂或糖锭剂的包衣中，用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。

药物制剂可以被配制为通过注射进行肠胃外给药，例如通过快速注射或连续输注。用于注射的配制品可以按剂量单位形式给出，如在安瓿中或在多剂量容器中，并且加入一种防腐剂。组合物可以采取以下形式，例如在油性或水性运载体中的悬浮液、溶液或乳液，并可以包含诸如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂的配制剂。配制品可按单位剂量和多剂量容器给出，例如密封的安瓿和小瓶，并且可按照粉末形式或在冻干条件下存贮，条件是只要在使用前立即加入无菌液体载体，例如盐水或无菌无热原水。临时制备的注射溶液和悬浮液可以由之前所说名的无菌粉末、颗粒和片剂制备。

肠胃外给药的配制品包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，它们可能包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，使这些物质可使该配制品与接受者的血液等渗；以及水性和非水性无菌悬浮液，这些悬浮液可能包括助悬剂和增稠剂。合适的脂溶性溶剂或运载体包括脂肪油，如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可能含有使该悬浮液的粘度增大的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇、或葡聚糖。可任选地，该悬浮液也可能含有合适的稳定剂或增加这些化合物溶解度的试剂，以允许制备高浓缩的溶液。

药物制剂还可被配制为长效制剂。这种长效配制品可通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射给药。因此，例如，这些化合物可用合适的聚合材料或疏水材料(例如作为可接受油中的乳剂)或离子交换树脂配制，或配制为略微可溶的衍生物，例如略微可溶的盐。

对于口腔或舌下给药，组合物可采取按照常规方式配制的片剂、锭剂、软锭剂或凝胶形式。这些组合物可包括加味的活性成分，例如蔗糖和***胶或黄蓍胶。

还可以将药物制剂配制成直肠组合物，如栓剂或灌肠剂，例如包含常规的栓剂碱，如可可脂、聚乙二醇、或其他甘油酯。

可以将药物制剂局部给药，即非全身给药。这包括通过从外部将本发明的化合物施用到表皮或口腔，并且将该化合物滴入耳朵、眼部和鼻子，这样使得化合物不会显著地进入血流。相比之下，全身用药是指口服、静脉内、腹膜内以及肌内给药。

适用于局部给药的药物制剂包括适合通过皮肤渗透到炎症部位的液体或半液体制品，如凝胶、搽剂、洗剂、乳膏、软膏或糊剂、以及适于对眼部、耳部或鼻部给药的滴剂。对于局部给药，活性成分可包含从0.001％至10％w/w，例如按重量计从1％至2％的配制品。然而，它可包括多达10％w/w，但优选包括不少于5％w/w，更优选从0.1％到1％w/w的配制品。

用于通过吸入给药的药物制剂可方便地从吹入器、喷雾器加压包或其他方便的递送和喷雾剂器具进行递送。加压包可包括一种合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气溶胶的情况下，可以通过提供一个阀门递送一个计量而确定剂量单位。可替代地，对于通过吸入或吹入给药，药物制剂可采取干粉组合物的形式，例如该化合物与一种合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。该粉末组合物可按单位剂型给出，例如胶囊、套筒、明胶或吸塑包装，由此可借助吸入剂或吹入器给予该粉末。

应当了解的是，除了以上特别提到的成分之外，考虑到所关注的配制品类型，在此说明的这些化合物和组合物可包括本领域内常规的其他试剂，例如适合于口服给药的化合物可能包括调味剂。

配制品

在此所说明的这些化合物或组合物可以在泡状物(vesicle)例如脂质体中递送(例如见Langer，Science 1990，249，1527-1533；Treat et al.，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Bemsteinand Fidler，Ed.，Liss，N.Y.，pp.353-365，1989)。在此所说明的这些化合物和药物组合物还可以在控释***中递送。在一个实施方案中，可使用一个泵(见Sefton，1987，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201；Buchwald et al.Surgery，1980 88，507；Saudek et al.N.Engl.J.Med.1989，321，(574)。此外，可以将一个控释***放置在治疗目标附近。(见，Goodson，MedicalApplications of Controlled Release，1984，Vol.2，pp.115-138)。在此所说明的药物组合物也可以含有处于适合口服使用形式的活性成分，例如片剂、含片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊、或糖浆或酏剂。旨在用于口服的组合物可根据本领域已知的任何用于制造药物组合物的方法而制备，并且这种组合物可能含有一种或多种选自下组的试剂，该组的构成为：甜味剂、调味剂、着色剂和保护剂，以便提供美观可口的药物制剂。片剂中含有活性成分，并混有无毒的药学上可接受的赋形剂，这些赋形剂适用于生产片剂。这些赋形剂可能是例如：惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、或海藻酸；粘结剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或***胶、以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。这些片剂可能是未包被的或通过已知技术包被的，以掩盖药物的味道或延长药物在胃肠道的崩解和吸收，从而在一个更长的时期内提供持续活性。例如，可适当采用一种水溶性掩味材料，如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或时间延迟材料，如乙基纤维素或乙酸丁酸纤维素。口服使用的配制品，还可作为硬胶囊给出，其中活性成分与一种惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者作为软胶囊给出，其中活性成分与水溶性载体(例如聚乙二醇)混合或与一种油性介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。

水性悬浮液含有活性物质，该物质与适合制造水性悬浮液的赋形剂混合。这些赋形剂是助悬剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶、以及***树胶；分散剂或润湿剂可能是一种自然发生的磷脂，例如卵磷脂、或环氧烷烃与脂肪酸的缩合产品例如聚氧乙烯硬脂酸酯、或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产品例如十七烯氧基鲸蜡醇、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸的偏酯以及己糖醇的缩合产品例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸的偏酯以及己糖醇酐的缩合产品例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水性悬浮液也可能包含一种或多种防腐剂例如乙基或对羟基苯甲酸丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂、以及一种或多种甜味剂例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜。

油性悬浮液可通过将活性成分悬浮于以下植物油中配制：例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油；或悬浮于矿物油中制备，例如液体石蜡。油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇可以加入如以上给出的那些甜味剂和调味剂，以提供适口的口服制品。可以通过加入例如叔丁对甲氧酚或α-生育酚等抗氧化剂来保存这些组合物。

适合通过加水制备水性悬浮液的可分散的粉末和颗粒提供了活性成分，该成分与一种分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合。适当的分散剂或润湿剂以及助悬剂已经通过以上提及的方式进行了例证。还可能存在其他赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂(如抗坏血酸)保存这些组合物。

药物组合物也可能处于水包油型乳液形式。油相可能是植物油，例如橄榄油或花生油；或矿物油，例如液体石蜡或这些油的混合物。合适的乳化剂可能是自然发生的磷脂，例如大豆卵磷脂，以及衍生自脂肪酸与己糖醇酐的酯类或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。这些乳液也可能含有甜味剂、调味剂、防腐剂以及抗氧化剂。

糖浆和酏剂可以用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)配制。这些配制品可能还包含湿润剂、防腐剂、调味品和着色剂、以及抗氧化剂。

药物组合物可能是处于无菌注射水溶液的形式。可接受的运载体和溶剂中，可采用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制品也可能是灭菌注射的水包油微乳液，其中活性成分溶解在油相中。例如，可先将活性成分溶解在大豆油和卵磷脂的混合物中。然后，将油溶液引入水与甘油的混合物中并且处理以形成一种微乳液。通过局部弹丸注射，将这些可注射的溶液或微乳液引入到患者的血流中。作为替换，有利的是按照以下方式给予该溶液或微乳液，这种方式可保持该速溶化合物的稳定循环浓度。为了保持恒定的浓度，可利用一种连续静脉内递送装置。这种装置的例子是Deltec CADD-PLUS^TM模型5400静脉注射泵。药物组合物可处于以下形式：无菌注射水性悬浮液或油质悬浮液，用于肌内和皮下给药。这种悬浮液可根据已知的技术，使用以上已经提及的适合分散剂或润湿剂以及助悬剂进行配制。无菌注射制品也可能是一种无菌注射溶液或悬浮液，它处于一种无毒的胃肠外允许的稀释剂或溶剂中，例如在1，3-丁烷二醇中的溶液。此外，无菌的固定油通常可作用溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何无味的不挥发性油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸，可用于可注射的制品中。

药物组合物也可以按直肠给药的栓剂药物形式进行给药。这些组合物可以通过将抑制剂与一种合适的非刺激性赋形剂混合而制备，该赋形剂在普通温度下是固体，但在直肠温度下是液体，并且因此会在直肠融化释放药物。这些材料包括：可可脂、甘油化的明胶、氢化植物油、不同分子量的聚乙二醇与聚乙二醇脂肪酸酯的混合物。

对于局部使用，可以使用含有本发明的化合物或组合物的乳膏、软膏、果冻、溶液或悬浮液等。如在此所使用，局部应用可以包括漱口水和含漱液。

药物组合物可以通过以下方式给药：按鼻内形式，经由局部使用适当的鼻内递送运载体和递送装置或经由经皮路线，使用本领域的普通技术人员所熟知的经皮皮肤贴剂形式。为了按经皮递送***的形式给药，在整个剂量方案中给药剂量当然是连续的而不是间断的。

剂量

所给予的药物组合物的量值首先将取决于正在接受治疗的哺乳动物。当将药物组合物给予人类受试者时，每日剂量通常由处方医生确定，剂量一般根据以下情况而变化：年龄、性别、饮食、体重、总体健康状况和患者的反映、患者症状的严重程度、正在接受治疗的明确的适应症或病况、正在接受治疗的适应症或病况的严重程度、给药时间、给药途径，组合物的处置、***率、药物组合以及处方医师的酌情决定。此外，给药途径可以根据病况和其严重程度而变化。优选地，药物组合物处于单位剂型。在这种形式中，制品可以再分为含有适当量的活性成分的单位剂量，例如一个有效量已达到所希望的目的。在特定情况下确定适当的剂量是在本领域技术范围之内的。总体上，治疗从小于该化合物的最佳剂量的较小剂量开始。此后，剂量以少量值增加，直到达到最佳效果。为了方便，可将每日总剂量分成几份，并且如有需要可在一天中分部分给药。在此所说明的化合物的给药量和频率、以及其他治疗剂和/或治疗方法(如若合适)，将根据主治医生(内科医师)的判断、考虑如以上所述这些因素而调节。因此，药物组合物的给药量可能变化很大。给药量可能在每天约0.001mg/kg体重到约100mg/kg体重之间(单次或分剂量给药)，更优选每天至少约0.1mg/kg体重。一个具体的治疗剂量可以包括，例如从约0.01mg至约7000mg的化合物，并且优选包括，例如从约0.05mg至约2500mg。根据具体应用，在某一制品单位剂量中活性化合物的量值可能会从约0.1mg至1000mg调整或变化，优选从1mg至300mg，更优选是10mg至200mg。在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能是非常足够的，而在其他情况下，可采用更大剂量而不会造成任何有害的副作用，例如通过将较大的剂量分成几个小剂量进行全天给药。所给予的量值将根据所用化合物的具体IC₅₀值而变化。在组合应用中(其中化合物不是唯一的治疗方法)，有可能给予少量的化合物但仍然有治疗或预防性作用。

剂型

药物组合物可处于适于口服给药形式，例如片剂、胶囊、丸剂、粉末、持续释放配制品、溶液、悬浮液，用于肠胃外注射液，例如无菌溶液、悬浮液或乳液，用于局部给药，例如软膏或乳膏，或用于直肠给药，例如栓剂。药物组合物可能是适合精确剂量的单一给药的单位剂型。药物组合物将包括一种常规药用载体、或赋形剂、以及一种化合物(根据本发明是一种活性成分)。此外，它可能包括其他药品或药物试剂、载体、辅助剂等。

示例性肠胃外的给药形式包括无菌水溶液中活性化合物的溶液或悬浮液，例如丙二醇水溶液或葡萄糖溶液。如果希望的话，这种剂型可以是适当缓冲的。

合适的药物载体包括惰性稀释剂或填充剂、水和不同有机溶剂。如果希望的话，这些药物组合物可以含有其他成分，例如调味品、粘合剂、赋形剂以及类似物。因此，对于口服给药，含有不同赋形剂(如柠檬酸)的片剂，可以与不同的崩解剂(例如淀粉、海藻酸和某些硅酸盐络合物)一起使用，并且与粘结剂(例如蔗糖、明胶和***胶)一起使用。此外，润滑剂(例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石)对于压片通常是很有用的。类型相似的固体组合物，也可以采用明胶填充的软胶囊和硬胶囊。因此，优选的材料包括乳糖或乳糖以及高分子量的聚乙二醇。当口服给药希望使用水性悬浮液或酏剂时，其中的活性化合物可与不同甜味剂或调味剂、着色物质或染料组合，并且如果希望的话，乳化剂或悬浮剂与稀释剂(例如水、乙醇、丙二醇、甘油或它们的组合物)组合。

制备含有一个特定量值的活性化合物的不同药物组合物的方法是已知的，或对于本领域的普通技术人员而言应当是显而易见的。例如，见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Ester，Pa.，18版(1990)。

联合治疗

在此所说明的化合物或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或互变异构体可作为唯一的治疗药物进行给药。在此所说明的化合物或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或互变异构体还可与其他一种或多种治疗方法联合使用。

仅仅作为举例，如果患者接受在此所说明的一种化合物后所经历了副作用之一是高血压，那么抗高血压药与该化合物联合给药可能是适当的。或者，仅仅作为举例，在此所说明的化合物之一的治疗有效性可以通过给予辅助剂而增强(即，辅助剂其自身可能只有很小的治疗效果，但当与另一种治疗剂组合时，对患者的整体治疗效果将提高)。或者，仅仅作为举例，患者经历的益处可以通过给予在此所说明的一种化合物以及另一种治疗剂(它还包括一个治疗方案)而增加。仅仅作为举例，当涉及给予在此所说明的一种化合物用于治疗糖尿病时，通过另外向患者提供另一种糖尿病治疗药可以增加治疗效果。在任何情况下，不管正在接受治疗的疾病、紊乱或病况如何，患者所经历的整体益处可能仅仅是两种治疗剂之和或者患者可能经历协同效益。

其他治疗方法包括但不限于给予其他治疗剂、放射治疗或两者都有。在这些情况下，其中给予在此所说明的化合物与其他治疗剂，在此所说明的化合物不需要按与其他治疗剂相同的药物组合物给药，并且可能因为不同的物理和化学特性，而通过不同的路径给药。例如，可以将化合物1组合物口服给药以产生并保持其良好的血液水平，而其他的治疗剂可以静脉给药。给药模式和给药可取性的确定，在可能的情况下，在相同的药物组合物中，完全是在临床技术人员的知识范围内的。最初的给药可以根据本领域内已知的既定治疗方案进行，然后根据所观察到的效果、剂量、给药模式以及给药时间由熟练的医生进行修改。选择特定的化合物(以及若合适，其他治疗剂和/或放疗)将取决于主治医生的诊断，以及他们对患者的状况和适当治疗方案的判断。其他治疗剂可能包括：化疗剂，如抗肿瘤物质，例如选自有丝***抑制剂，如长春碱；烷化剂，如顺铂、卡铂和环磷酰胺；抗代谢产物，如5-氟脲嘧啶、阿糖胞苷和羟基脲，或例如在欧洲专利申请号0239362中披露的优选的抗代谢产物之一，如N-(p-在此所说明的化合物和组合物(以及若适当，化疗剂和/或放疗)可同时给药(例如，同时、基本上同时、或在相同的治疗方案中)或顺序给药，这取决于疾病的性质、患者的状况、以及化疗药的实际选择和/或将要与该化合物/组合物一起使用的放疗(即在一个单一治疗方案中)。

在组合应用和用途中，该化合物/组合物与化疗剂和/或放疗不需要同时或基本上同时给药，并且该化合物/组合物、与化疗剂和/或放疗的最初给药顺序不是很重要。因此，可以先给予本发明的化合物/组合物，随后给予化疗剂和/或放疗；或先给予化疗剂和/或放疗，随后给予本发明的化合物/组合物。在一个单一的治疗方案中，这种交替给药可以重复。在评估正在接受治疗的疾病和患者的病情后，在治疗方案期间确定给药顺序、以及每个治疗剂给药的重复次数，全部是在熟练的医生能力范围之内。例如，可以首先给予化疗剂和/或放疗，尤其当它是一种细胞毒剂时，接着继续给予本发明的化合物/组合物进行治疗，当确定有利时接着给予化疗剂和/或放疗，并依此类推，直至完成治疗方案。因此，随着治疗的进行，结合经验和知识，执业医师可依据各个患者的需要，修改治疗所用化合物/组合物给药的各个治疗方案。主治医生在判断在所给剂量下治疗是否有效时，将考虑患者的总体健康状况、以及更为明确的迹象，例如疾病相关症状的缓解、抑制肿瘤生长、肿瘤实际大小萎缩或转移受到抑制。肿瘤的大小可以通过标准的方法测量，例如放射性研究，例如CAT或MRI扫描，并且连续测量可以用来判断肿瘤的生长是否已经被延缓或甚至逆转。疾病相关症状(如疼痛)的缓解以及整体状况的改善，也可以用来帮助判断治疗的有效性。

可能的组合疗法的特异非限制实例包括使用本发明的化合物以及依据以下药物治疗分类找到的药物，如以下所示。这些列表不应当被解释为封闭性的，而应当作为与目前相关治疗领域相同的说明性实例。此外，组合方案可能包括多种给药途径，并且应当包括口服、静脉内、眼内、皮下、皮肤、以及局部吸入。

为了***疾病、增生性紊乱、以及癌症，可以将根据本发明的化合物与选自下组的试剂给药，该组的构成为：芳香酶抑制剂、抗***、抗雄激素药、皮质激素、戈那瑞林激动剂、拓扑异构酶1和2抑制剂、微管活性剂、烷化剂、亚硝基脲、抗肿瘤药物抗代谢药物、含铂化合物、脂质或蛋白激酶导向剂、IMiD、蛋白质或脂质磷酸酶抑制剂、IGF-I抑制剂、FGF3调节剂、mTOR抑制剂、Smac类似物、HDAC抑制剂、诱导细胞分化的试剂、缓激肽1受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、环氧合酶抑制剂、乙酰肝素抑制剂、淋巴因子抑制剂、细胞因子抑制剂、IKK抑制剂、P3gMAPK抑制剂、HSP90抑制剂、多激酶抑制剂、二磷酸盐(酯)、雷帕霉素衍生物、抗凋亡通路抑制剂、细胞凋亡通路激动剂、PPAR激动剂、RAS异构体的抑制剂、端粒酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、以及氨基肽酶抑制剂。

为了***疾病、增生性紊乱、以及癌症，可以将根据本发明的化合物与选自下组的试剂给药，该组的构成为：达卡巴嗪(DTIC)、放线菌素C，，C，，D和F、环磷酰胺、美法仑、雌莫司汀、美登醇、利福霉素、链伐立星、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、地托比星、洋红霉素、伊达比星、表柔比星、依索比星、米托蒽醌、博来霉素A、A₂和B、喜树碱、9-氨基喜树碱、10，11-亚甲二氧基喜树碱、9-硝基喜树碱、硼替佐米、替莫唑胺、TAS103、NPI0052、考布他汀、考布他汀A-2、考布他汀A-4、刺孢霉素、他汀类抗肿瘤药物、埃坡霉素A、B、C以及半合成的变体、CD40抗体、天门冬酰胺酶、白细胞介素、干扰素、亮丙立德、以及培门冬酶、5-氟脲嘧啶、氟尿苷、替加氟(ptorafur)、5′-脱氧氟尿苷、UFT、MITC、S-1卡培他滨、己烯雌酚、他莫西芬、托瑞米芬、雷替曲塞、诺拉曲特、氟他胺、氟***、比卡鲁胺、非那雄胺、***、曲沃昔芬、***、醋酸亮丙瑞林、雌莫司汀、屈洛昔芬、甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、氨鲁米特、睾内酯、睾酮、已烯雌酚、羟孕酮、丝裂霉素A、B和C、泊非霉素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、奥马铂(tetraplatin)、铂-DACH、四氟丙酸钠、沙利度胺、来那度胺、CI-973、telomestatin、CHIR258、RAD001、SAHA、Tubacin、17-AAG、索拉非尼、JM-216、鬼臼毒素、表鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷、米替福新氨基喋呤、甲氨喋呤、二氯甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、别嘌醇、克拉屈滨、氟达拉滨、喷司他丁、2-氯腺苷、脱氧胞苷、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿扎胞苷、5-氮杂胞嘧啶、吉西他滨、5-氮杂胞嘧啶阿糖胞苷、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春素、异长春碱和长春地辛、紫杉醇、多西他赛(taxotere)和多西他赛(docetaxel)。

为了治疗炎性疾病和疼痛，可以将根据本发明的化合物与选自下组的试剂给药，该组的构成为：皮质激素、非类固醇抗炎药、肌肉松弛剂以及它们与其他试剂的组合、麻醉剂以及它们与其他药物的组合、祛痰剂以及它们与其他药物的组合、抗抑郁药、抗惊厥药和它们的组合；抗高血压药、阿片样物质、局部用***素、以及其他试剂如辣椒辣素。

为了治疗炎性疾病和疼痛，可以将根据本发明的化合物与选自下组的试剂给药，该组的构成为：二丙酸贝塔米松(增强型和非增强型)、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索、***龙、醋酸二氟拉松、丙酸卤倍他索酯、安西奈德、***、***(dexosimethasone)、氟轻松、醋酸氟轻松、哈西奈德、氯可托龙新戊酸酯(clocortalone pivalate)、去羟米松(desosimetasone)、氟氢缩松(flurandrenalide)、水杨酸盐、布洛芬、酮洛芬、依托度酸、双氯芬酸、甲氯灭酸钠、萘普生、吡罗昔康、塞来考昔、环苯扎林、巴氯芬、环苯扎林/利多卡因、巴氯芬/环苯扎林、环苯扎林/利多卡因/酮洛芬、利多卡因、利多卡因/脱氧-D-葡萄糖、丙胺卡因、EMLA霜(局部麻醉剂(利多卡因2.5％和丙胺卡因2.5％)的低共熔物、愈创甘油醚、愈创甘油醚/酮洛芬环苯扎林、阿米替林、多塞平、地昔帕明、丙咪嗪、氯氧平、氯米帕明、去甲替林、普罗替林、度洛西汀、米氮平、尼索西汀、马普替林、瑞波西汀、氟西汀、氟伏沙明、卡马西平、非氨酯、拉莫三嗪、托吡酯、噻加宾、奥卡西平、酰胺咪嗪、唑尼沙胺、美西律、加巴喷丁氯压定(gabapentid clonidine)、加巴喷丁/卡马西平、卡马西平/环苯扎林(carbamazepinel cyclobenzaprine)、抗高血压药物包括***、可待因、洛哌丁胺、曲马多(tramdol)、***、芬太尼、羟考酮、氢可同、左啡诺、布托啡诺、薄荷脑、冬青油、樟脑桉油、松节油；CB1/CB2配体、对乙酰氨基酚、英夫利昔；一氧化氮合酶抑制剂，特别是诱导型一氧化氮合酶抑制剂；以及其他药物，例如辣椒素。

为了治疗眼科异常和眼部疾病，可以将根据本发明的化合物与选自下组的试剂给药，该组的构成为：β-受体阻滞剂，碳酸酐酶抑制剂，α-和β-肾上腺素受体拮抗剂包括α1-肾上腺素受体拮抗剂、α2受体激动剂，缩瞳剂，***素类似物，皮质激素，以及免疫抑制剂。

为了治疗眼科异常和眼部疾病，可以将根据本发明的化合物与选自下组的试剂给药，该组的构成为：噻吗洛尔、倍他洛尔、左倍他洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、***、布林佐胺、多佐胺、尼普地洛、阿可乐定、溴代莫尼定、毛果芸香碱、肾上腺素、拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素、乌诺前列酮、***、***、甲泼尼龙、硫唑嘌呤、环孢霉素、以及免疫球蛋白。

为了治疗自身免疫性紊乱，可以将根据本发明的化合物与选自下组的试剂给药，该组的构成为：皮质激素、免疫抑制剂、***素类似物和抗代谢药。

为了治疗自身免疫性紊乱，可以将根据本发明的化合物与选自下组的试剂给药，该组的构成为：***、***、甲泼尼龙、硫唑嘌呤、环孢霉素、免疫球蛋白、拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素、乌诺前列酮、英利昔单抗、利妥昔单抗和甲氨蝶呤。

为了治疗代谢性紊乱，可以将根据本发明的化合物与选自下组的试剂给药，该组的构成为：胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物、胰岛素促分泌素、胰岛素增敏剂、双胍类试剂、α-糖苷酶抑制剂、磺酰脲类促胰岛素受体的配体、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂、GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂、GLP-1(胰高血糖素样肽1)、GLP-1类似物、DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂、RXR配体的钠依赖葡萄糖共转运抑制剂、糖原磷酸化酶A抑制剂、AGE阻断剂、PPAR调节剂和非格列酮类PPARs的激动剂。

为了治疗代谢性紊乱，可以将根据本发明的化合物与选自下组的试剂给药，该组的构成为：胰岛素、二甲双胍、格列吡嗪、格列本脲、Amaryl、氯茴苯酸、纳格列奈、瑞格列奈、PT-112、SB-517955、SB4195052、SB-216763、NN-57-05441、NN-57-05445、GW-0791、AGN-.sup.194.sup.204、T-1095、BAY R3401、阿卡波糖毒蜥外泌肽-4、DPP728、LAF237、维格列汀、MK-0431、沙格列汀、GSK23A、吡格列酮、罗格列酮、在专利申请WO 031043985中说明的(R)-1-{4--苯磺酰基)2，3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸、如实例4的化合物19、以及GI-262570。

疾病

在此所说明的对患有所述疾病的个体治疗疾病的方法包括：对所述个体给予一个有效量的组合物，该组合物包括具有式(I)-(II)的化合物或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或互变异构体。

本发明还延伸到MEK激酶发挥用的任何疾病或紊乱的预防或治疗，包括但不限于：肿瘤学、血液学、炎性、眼科学、神经学、免疫学、心血管的疾病以及皮肤病、连同由产生过多或未调节的促炎性细胞因子(包括例如由人类或其他哺乳动物生产的过多或失调节的TNF、IL-1、IL-6和IL-8)而引起的疾病。本发明延伸至这些化合物的这种用途，用于制造治疗此类有细胞因子介导的疾病或紊乱的药物。此外，本发明延伸至对人类给予一个有效量的MEK抑制剂，用于治疗任何这类疾病或紊乱。

MEK激酶发挥作用的疾病和紊乱，直接或经由促炎症反应细胞因子(包括细胞因子TNF，IL-1，IL-6和IL-8)，包括但不限于：干眼症、青光眼、自身免疫性疾病、炎性疾病、骨破坏性紊乱、增生性紊乱、神经退行性疾病、病毒性疾病、过敏症、传染病、心脏病、血管原性紊乱、中风再灌注/局部缺血、血管增生、器官缺氧、心脏肥大、凝血酶诱导的血小板聚集以及与***素肽链内切酶合成酶2(COX-2)相关的病况。

在本发明的某些方面，该疾病是人体或动物体内的一种高增生病况，包括但不仅限于：癌症、增生、再狭窄、炎症、免疫紊乱、心肌肥厚、动脉硬化、疼痛、偏头痛、血管发生相关的病况或紊乱、医疗介入后诱导的细胞增殖包括但不限于手术、血管成形术、或其他条件。

在其他实施方案中，所述过度增生性病况选自下组，其构成为血液学癌症和非血液学癌症。在又其他的实施方案中，所述血液学癌症是选自下组，其构成为多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤。在又其他的实施方案中，所述白血病是选自下组，其构成为急性白血病和慢性白血病。在又其他的实施方案中，所述急性白血病是选自下组，其构成为急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)。在又其他的实施方案中，所述慢性白血病是选自下组，其构成为慢性淋巴细胞白血病(CLL)和慢性骨髓性白血病(CML)。在其他实施方案中，所述淋巴瘤选自下组，其构成为何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤。在其他实施方案中，所述血液学癌症是多发性骨髓瘤。在其他实施方案中，所述血液学癌症是低度、中度、或高度的。在其他实施方案中，所述非血液学癌症是选自下组，其构成为：脑部肿瘤、头颈部肿瘤、肺癌、乳腺癌、生殖***癌症、消化***癌症、胰腺癌、泌尿***癌症。在其他实施方案中，所述消化***癌症是一种上消化道癌症或大肠癌。在其他实施方案中，所述泌尿***的是膀胱癌或肾细胞癌。在其他实施方案中，所述生殖***癌症是***癌。

可以使用在此所说明的化合物和方法治疗的其他类型癌症包括：口腔和咽部的癌症、呼吸***癌症、骨骼和关节的癌症、软组织癌症、皮肤癌、生殖***癌症、眼球和眼眶的癌症、神经***癌症、淋巴***癌症、以及内分泌***癌症。在某些实施方案中，这些癌症可能是选自下组，其构成为：舌、口、咽、或口腔其他部分的癌症；食管癌、胃癌、或小肠癌；结肠癌或直肠、***、或***直肠的癌症；肝癌、肝内胆管癌、胆囊癌、胰腺癌、或其他胆道或消化器官癌症；喉癌、支气管癌、以及呼吸器官的其他癌症；心脏癌症、黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、其他非上皮皮肤癌、子宫或子***、子宫体癌；卵巢癌、外阴癌、***癌、或其他女性生殖器官癌症；***癌、睾丸癌、***癌或其他***癌；泌尿***达的膀胱癌、肾癌；肾、盆腔、或尿道癌或泌尿生殖器官的其他癌症；甲状腺癌或其他内分泌癌；慢性淋巴细胞白血病；以及皮肤T细胞淋巴瘤、粒细胞癌症和单核细胞癌症。

可以使用在此所说明的化合物和方法治疗的其他类型癌症包括：腺癌、血管肉瘤、星形胶质细胞瘤、听神经瘤、多形性成胶质细胞瘤、基底细胞癌、成胶质细胞瘤(blastoglioma)、软骨肉瘤、绒毛膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、皮肤黑色素瘤、囊腺癌、内皮肉瘤、胚胎瘤、室管膜瘤、尤因氏瘤、上皮癌、纤维肉瘤、胃癌、泌尿生殖道癌、多形性成胶质细胞瘤、成血管细胞瘤、肝细胞瘤、肝癌、卡波西氏肉瘤、大细胞瘤、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、***肉瘤、***内皮肉瘤、甲状腺髓样癌、髓母细胞瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、间皮瘤、骨髓瘤、含有粘液瘤组织的肉瘤、成神经细胞瘤、神经纤维肉瘤、少突神经胶质瘤、骨肉瘤、卵巢上皮癌、***状癌、***状腺癌、甲状腺瘤、嗜铬细胞瘤、松果体瘤、浆细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、皮脂腺癌、***瘤、皮肤癌、黑色素瘤、小细胞肺癌、鳞状细胞癌、汗腺瘤、滑膜瘤、甲状腺癌、葡萄膜黑色素瘤、以及肾母细胞瘤。

还说明了在哺乳动物体内用于治疗过度增生性紊乱的方法，包括向所述哺乳动物给予一个治疗有效量的具有式(I)-(II)的化合物、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物或互变异构体、并与一种抗肿瘤药联合使用。在某些实施方案中，抗肿瘤药选自下组，其构成为：有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢药、嵌入型抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶类、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素、血管发生抑制剂以及抗雄激素药。

使用在此所说明的化合物、组合物和方法来治疗的疾病可能是血液异常。在某些实施方案中，所述血液异常是选自下组，其构成为：镰状细胞贫血，骨髓增生异常障碍(MDS)，以及骨髓增生障碍。在其他实施方案中，所述骨髓增生异常是选自下组，其构成为：真性红细胞增多、骨髓纤维化和特发性血小板增多症。

在此所说明的化合物、组合物和方法可用作抗炎剂，并且具有其他益处，即有害的副作用明显减少。在此所说明的化合物、组合物和方法可用于治疗关节炎，包括但不限于：类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风关节炎、骨性关节炎、***性红斑狼疮、青少年关节炎、急性风湿性关节炎、肠道病原体关节炎、神经病变关节炎、牛皮癣关节炎、以及化脓性关节炎。在此所说明的化合物、组合物和方法还可用于治疗骨质疏松症和其他相关的骨骼异常。在此所说明的这些化合物、组合物和方法还可以用于治疗胃肠病况，例如返流性食管炎、腹泻、炎性肠病、克罗恩病、胃炎、肠道易激综合症、以及溃疡性结肠炎。在此所说明的这些化合物、组合物和方法还可以用于治疗肺部炎症，例如与病毒感染相关的炎症以及囊性纤维病。此外，在此所说明的这些化合物、组合物和方法还可以单独使用或与常规免疫调节剂联合，用于器官移植患者。此外，在此所说明的这些化合物、组合物和方法可用于治疗瘙痒症和白癜风(vitaligo)。具体而言，在此所说明的这些化合物、组合物和方法可用于治疗特定的炎性疾病，类风湿性关节炎。

可能被预防或治疗的其他炎性疾病包括但不限于：哮喘、过敏、呼吸窘迫综合征、或急性或慢性胰腺炎。此外，可能被预防或治疗的呼吸***疾病包括但不限于：慢性阻塞性肺病和肺纤维化。此外，在此所说明的MEK激酶抑制剂还与***素肽链内切酶合成酶-2(COX-2)相关联。衍生自花生四烯酸(例如***素)的环氧合酶通路促炎症反应介质是由诱导型COX-2酶产生的。调节COX-2将调控这些炎症介质，它们影响多种细胞并且对于多种疾病状态和病况是重要和关键的炎症介质。具体而言，这些炎症介质一直与疼痛有关，例如疼痛受体的敏化作用，与水肿有关。因此，可以被预防或治疗的其他MEK激酶介导的病况包括水肿、痛觉丧失、发热和疼痛例如肌肉痛、头痛、牙痛、关节炎疼痛和癌症引起的疼痛。

此外，使用在此所说明的化合物、组合物和方法来治疗的疾病可能是眼科异常。可以治疗或预防的眼科疾病和其他疾病(其中血管发生在其发病机制中起作用)包括但不限于：干眼症(包括干燥综合征)、黄斑变性、闭角型和开角型青光眼、视网膜神经节变性、眼球缺血、视网膜炎、视网膜病变、眼色素层炎、眼睛畏光、以及与眼组织急性损伤相关的炎症和疼痛。在此所说明的这些化合物、组合物和方法可以用于治疗青光眼视网膜病和/或糖尿病性视网膜病。在此所说明的这些化合物、组合物和方法还可以用于治疗手术(例如白内障外科手术和难治型外科)手术的炎症或疼痛。在其他实施方案中，所述眼科异常是选自下组，其构成为：干眼、闭角型青光眼和开角型青光眼。

此外，使用在此所说明的化合物、组合物和方法来治疗的疾病可能是自身免疫性疾病。可以防止或治疗的自身免疫性疾病包括但不限于：类风湿性关节炎、炎性肠病、炎性疼痛、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牙周病、颞下颌关节病、多发性硬化症、糖尿病、肾小球肾炎、***性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格氏病、溶血性贫血、自身免疫性胃炎、自身免疫性嗜中性白细胞减少症、血小板减少症、慢性活动性肝炎、重症肌无力、过敏性皮炎、移植物抗宿主病、以及牛皮癣。可以预防或治疗的炎性疾病包括但不限于：哮喘、过敏、呼吸窘迫综合征、或急性或慢性胰腺炎。具体而言，在此所说明的这些化合物，、组合物和方法客可用于治疗特定的自身免疫性疾病，类风湿性关节炎以及多发性硬化症。

此外，使用在此所说明的化合物、组合物和方法来治疗的疾病可能是皮肤异常。在某些实施方案中，所述皮肤异常是选自下组，其构成包括但不限于：黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、以及其他非上皮皮肤癌、连同牛皮癣和持久性瘙痒，以及与皮肤和皮肤结构相关的其他疾病。这些皮肤异常都可用本发明的MEK激酶抑制剂治疗或预防。

可以治疗或预防的代谢性疾病包括但不限于：代谢性综合征、胰岛素抵抗性、以及1型和2型糖尿病。此外，在此所说明的组合物可用于治疗胰岛素抵抗性和其他代谢性紊乱，例如典型地与聚集的炎性信号相关联的动脉硬化。

在此所说明的这些化合物、组合物和方法可用于治疗以下疾病中的组织损伤，例如血管疾病、偏头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、霍奇金病、硬皮病(sclerodoma)、风湿热、I型糖尿病、神经肌肉接头病(包括重症肌无力)、脑白质疾病(包括多发性硬化症)、肉样瘤病、肾炎、肾病综合症、白塞氏综合征、多发性肌炎、牙龈炎、牙周炎、过敏、受伤后出现的红肿、局部缺血(包括心肌缺血、心血管缺血、继发心脏停搏的缺血)、以及类似损伤。在此所说明的这些化合物、组合物和方法还可以用于治疗过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合征、内毒素休克综合征以及动脉硬化。

此外，使用在此所说明的化合物、组合物和方法所治疗的疾病可能是心血管病况。在某些实施方案中，所述心血管病况是选自下组，其构成为：动脉硬化、心肌肥厚、特发性心肌病、心脏衰竭、血管发生有关的病况或异常、以及医疗介入条件后诱导的增生现象(包括但不限于外科手术和血管成形术产生的再狭窄)。

此外，使用在此所说明的化合物、组合物和方法所治疗的疾病可能是神经紊乱。在某些实施方案中，所述神经紊乱是选自下组，其构成为：帕金森病、阿耳茨海默病、阿耳茨海默病性痴呆、以及由中风、局部缺血、以及创伤所产生的中枢神经***损伤。在其他实施方案中，所述神经紊乱是选自下组，其构成为：癫痫、神经病性疼痛、抑郁以及双相性精神障碍。

此外，使用在此所说明的这些化合物、组合物和方法所治疗的疾病可以是癌症，例如急性髓细胞性白血病、胸腺癌症、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑色素瘤、口腔及口咽癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、***、头颈部癌、肾癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、***癌、结肠直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、中枢神经***癌症、PNS癌症、艾滋病相关的癌症(如淋巴瘤和卡波济氏肉瘤)或病毒诱发的癌症。在一些实施方案中，这些化合物和组合物用于治疗一种非癌性的过度增生性紊乱，例如皮肤良性增生(如牛皮癣)、再狭窄良性增生或***良性增生(如良性***肥大(BPH))。

此外，在哺乳动物体内使用在此所说明的这些化合物、组合物和方法所治疗的疾病可以是胰腺炎、肾脏疾病(包括增生性肾小球肾炎和糖尿病引起的肾脏疾病)、疼痛、血管发生或血管新生相关的疾病、肿瘤血管发生、慢性炎性疾病例如类风湿性关节炎、炎性肠病、动脉硬化、皮肤疾例如牛皮癣、湿疹、硬皮病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、卡波西氏肉瘤以及卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、***癌、结肠癌和表皮样癌。

此外，在哺乳动物体内使用在此所说明的化合物、组合物和方法所治疗的疾病可能是预防球囊菌。

根据本发明的方法，能够使用所述化合物的化合物酯、药物前体、溶剂化物、水合物或衍生物所治疗的患者包括，例如已经被诊断为在此所说明的疾病的患者，或一种药学上可接受的盐：牛皮癣；再狭窄；动脉硬化；BPH；乳腺癌，例如乳腺导管组织中的导管瘤、髓样癌、胶质癌、管状癌、以及炎性乳腺癌；卵巢癌，包括卵巢上皮性肿瘤，例如卵巢腺癌和已经从卵巢转移至腹腔的腺癌；子宫癌；***，例如子宫颈上皮的腺癌，包括鳞状细胞癌和腺癌；***癌，例如选自以下的***癌：腺癌或已转移到骨的腺癌；胰腺癌，例如胰腺导管组织内的上皮癌和胰腺导管里的腺癌；膀胱癌，例如膀胱内的转移细胞癌、尿路上皮癌(转移细胞癌)、在衬于膀胱中的尿路上皮细胞中的肿瘤、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌；白血病，例如急性髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞白血病、毛细胞白血病、骨髓增生紊乱、以及骨髓增生障碍；骨癌；肺癌，如非小细胞肺癌(NSCLC)，这种癌症分为鳞状细胞癌、腺癌、以及大细胞未分化癌，以及小细胞肺癌；皮肤癌，如基底细胞癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌和光化性角化症，这是一种皮肤疾病，有时会发展成鳞状细胞癌；眼部视网膜母细胞瘤；皮肤或眼内(眼)黑色素瘤；原发性肝癌(在肝脏始发的肿瘤)；肾癌；甲状腺癌，如***状、滤泡状、髓样和未分化的癌症；与艾滋病相关的淋巴瘤，如弥漫性大B细胞淋巴瘤、B细胞免疫母细胞淋巴瘤和小无裂细胞淋巴瘤；卡波西氏肉瘤；病毒诱导的癌症，包括乙型肝炎病毒(乙肝)、丙型肝炎病毒(HCV)和肝细胞癌；人淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)和成人T细胞白血病/淋巴瘤；以及人***状瘤病毒(HPV)和***；中枢神经***癌症(CNS)，如原发性脑部肿瘤，其中包括胶质瘤(星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、或胶质母细胞瘤)、寡突胶质细胞瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、淋巴瘤、神经鞘瘤、以及髓母细胞瘤；周围神经***(PNS)的癌症，如听神经瘤和恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)，包括神经纤维瘤和神经鞘瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性脑膜瘤、恶性间皮瘤、以及恶性混合性苗勒氏管肿瘤；口腔和口咽癌，如喉咽癌、喉癌、鼻咽癌、以及口咽癌；胃癌，如淋巴瘤、胃间质瘤、类癌；睾丸癌，如生殖细胞瘤(GCTS)，其中包括***瘤和非***瘤，以及性腺间质肿瘤，其中包括***细胞瘤和睾丸细胞瘤；胸腺癌症，如胸腺瘤、胸腺癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤类癌或类癌；直肠癌；以及结肠癌。

试剂盒

在此所说明的这些化合物、组合物和方法提供了用于治疗诸如在此所说明的紊乱的试剂盒。这些试剂盒在一个容器中包括在此说明的一种或多种化合物、或组合物，以及可任选的根据不同方法和途径教授如何使用试剂盒的指示，例如科学参考文献、包装***材料、临床试验结果、和/或这些以及类似的摘要，这些表明或建立了该组合物的活性和/或优势、和/或这些描述了剂量、给药、副作用、药物相互作用、或其他对于卫生保健提供者有用的信息。这些信息可能基于不同研究的结果，例如使用涉及体内模型的实验动物研究，以及基于人类临床试验的研究。在此说明的试剂盒可以生产，市场化和/或介绍给健康工作者，包括医生、护士、药剂师、处方集官员、以及类似人员。在某些实施方案中，还可以将试剂盒直接上市，提供给消费者。

可以利用在此说明的化合物用于诊断并作为研究试剂。例如，在此所说明的化合物，不论单独使用或与其他化合物组合，都可在不同的和/或组合分析中用作工具，以阐明细胞和组织内基因表达的表达模式。作为一个非限制性例子，将使用一种或多种化合物处理的细胞或组织中的表达模式与未使用化合物处理的细胞或组织相比较，并且对所产生的模式分析基因表达的不同水平，因为它们例如涉及所检测基因的相关疾病、信号通路、细胞定位、表达水平、大小、结构或功能。可以在刺激或无刺激的细胞中并且在存在或不存在影响表达模式的其他化合物时进行这些分析。

除了用于人类治疗之外，本发明的化合物和配制品还可用于兽医治疗伴侣动物、珍稀动物和家畜(包括哺乳动物、啮齿动物)。更优选的动物包括马、狗和猫。

总体上，本发明所使用的化合物可通过本领域已知的标准技术，通过已知的其类似物的工艺和/或通过在此说明的工艺而制备，所使用的起始材料可商购获得或根据传统的常规化学方法生产。以下给出了制备方法，以帮助读者了解本发明化合物的合成。

实验性实例

通用实验方法

空气以及对湿度敏感的液体和溶液经由注射器或导管转移，并且通过橡胶隔引入到反应容器中。使用商业级试剂和溶剂，无需进一步纯化。术语在“减压下浓缩”或“真空下”是指在约15毫米汞柱下使用一台Buchi旋转蒸发器。所有温度以摄氏度(℃)报告，没有修改。

当进行溶液脱气时，这一操作是通过将氮气鼓泡穿过该溶液而完成的。

在预先镀膜玻璃(包被硅胶60 A F-254 250pm的板)的EM Science上进行薄层色谱法分析(TLC)。在一台使用32-63微米、预填充硅胶卡套柱的Combiflash***上进行柱色谱法(快速色谱法)分析。使用一个Gilson 215***(使用YMC Pro-C18 AS-342(150x20mm I.D.)柱)完成使用制备型反相高效液相色谱法的纯化。典型地，所使用的流动相是水(A)和乙腈(B)的混合物。可以将水与0.1％TFA混合。典型梯度说明如下：

HPLC法(方法H)：Phenomenex C18(150X30mm)5μ柱，20min内从5％乙腈至90％乙腈，流速为20mL/min。

LC-MS/MS法：Zorbax C18(15cm X2.1mm)柱，溶剂A：乙腈与0.1％的甲酸，溶剂B：水与0.1％的甲酸，梯度为15min内从5％A至85％A。

在400MHz或500MHz Varian Mercury-plus光谱仪上进行常规一维NMR光谱分析。将样品溶解在氘代溶剂中(获自剑桥同位素实验室)，并转移到5mm ID Wilmad NMR管中。在293°K得到光谱。将化学位移按ppm标度记录并且参考适当的残留溶剂信号，例如对于′H光谱，2.49ppm对应于DMSO-d₆、I.93ppm对应于CD₃CN、3.30ppm对应于CD₃OD、5.32ppm对应于CD₂CI₂、以及7.26ppm对应于CDCI₃；并且对于¹³C光谱，39.5ppm对应于DMSO-d₆、1.3ppm对应于CD₃CN、49.0ppm对应于CD₃OD、53.8ppm对应于CD₂Cl₂、以及77.0ppm对应于CDCI₃。

制备通用方法显示在反应方案中，并通过以下具体制备性实例进行说明。

缩略语

下列缩写当在此使用时具有以下含义：

AcOH             醋酸

anhy             无水

Bu               丁基

n-BuOH           正丁醇

t-BuOH           叔丁醇

t-BuOK           叔丁醇钾

CBS              Corey-Bakshi-Shibata催化剂

CD₃OD            甲醇-d₄

CI-MS            化学电离质谱

conc             浓缩的

DCC               二环己基碳二亚胺

DCM               二氯甲烷

DMAP              4-二甲氨基吡啶

DME               1，2-二甲氧基乙烷

DMF               N，N-二甲基甲酰胺

DMSO              二甲基亚砜

ee                对映体过量

El-MS             电子轰击质谱

ES-MS             电喷雾质谱

Et₃N              三乙胺

EtOAc             乙酸乙酯

EtOH              乙醇

Et₂O              ***

GC-MS             气相色谱-质谱法

h                 小时

HPLC              高效液相色谱法

IL-1(2，3，4，n)  白细胞介素-1(2，3，4，n)蛋白

LC-MS             液相色谱-质谱法

LG                离去基团

LHMDS             锂双(三甲基硅基)氨基

Me                甲基

MeOH              甲醇

mg                毫克

min               分钟

mL                毫升

mmol              毫摩尔

NMR               核磁共振

NMO               N-甲基吗啉-N-氧化物

ppm               百万分率

R_f                保留因子

t_R                保留时间

rt                室温

THF               四氢呋喃

TFA               三氟乙酸

TLC               薄层色谱法

UV                紫外线

以下给出具体的实例以说明在此说明的发明，但它们不应当被解释为以任何方式限制本发明的范围。

实验性实例

中间体1

制备丁-3-烯-1-磺酸的钠盐

将4-溴代-1-丁烯(1.0克，7.4mmol)和亚硫酸钠(1.12克，8.88mmol)的水溶液(7mL)回流16小时。用***提取反应混合物，并且将水层浓缩以产生丁-3-烯-1-磺酸(2.13g)。¹H-NMR(400MHz，D2O，SODIUMSALT)：δ2.30-2.36(2H，m)，2.82-2.85(2H，m)，4.91(1H，dd，J＝10，1.2)，5.00(1H，dd，J＝17.2，1.6)，5.72-5.79(1H，m).

中间体2

制备丁-3-烯-1-磺酸钠盐的磺酰氯

将丁-3-烯-1-磺酸钠(中间体1，7.0g)加入0℃的冷的草酰氯(70mL)中。将反应混合物加温到室温，并且将DMF(1mL)在10min内逐滴加入到该反应混合物中，在室温下搅拌3h。在减压条件下将多余的草酰氯去除，并将残余物溶解在***中。分离醚层并且浓缩，以产生丁3-烯-1-磺酰氯(4.5g)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.76-2.82(2H，m)，3.71-3.75(2H，m)，5.19-5.24(2H，m)，5.78-5.83(1H，m)。

中间体3

制备3，5-二氟-2-硝基苯酚

将浓硝酸(2.0mL，70％)逐滴加入到在冰醋酸(12mL)中3，5-二氟苯酚(2.0g，13.5mmol)的冰冷搅拌溶液中。当完成添加后，将反应混合物加温到室温并且搅拌1h。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物倒入冰-水中，并用乙酸乙酯萃取水层。用水洗涤有机层几次，经无水硫酸钠干燥，并浓缩以产生3，5-二氟-2-硝基酚与3，5-二氟-4-硝基酚的混合物(3.5g)，该混合物可继续使用，无需纯化。

中间体4

制备3，4，5-三氟-1-硝基苯酚

将3，4，5-三氟苯酚(14.81g，0.1mol)溶解在冰醋酸(50mL)中，冷却至4℃，同时在15min内逐滴加入浓硝酸(5mL，70％)，在此过程中该混合物的颜色变成黄色。当完成HNO₃添加后，将反应混合物加温到室温并且再搅拌30min。对乙酸乙酯萃取的等分进行的TLC分析表明，形成了一种新的非极性斑点，并且起始材料全部被用完。然后该混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，转移至分液漏斗，并且用足量的水(3×100mL)洗涤。最后，有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，并且在减压条件下蒸发以给出粗制品，为淡黄色油(17.3g，90％)。这种粗品在中间体6中所说明的后续反应中直接使用。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.84(m，1H，ArH)，10.28(brs，1H，OH)。

中间体5

合成3，5-二氟-2-硝基苯酚的烯丙基醚

3，5-二氟-2-硝基酚和3，5-二氟-4-硝基酚(3.54g，20mmol)、丙酮(50mL)中的烯丙基溴(2.9g，24mmol)和碳酸钾(8.3g，60mmol)回流2h。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物在25℃减压下浓缩。残余物用水稀释后，再用***萃取。有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并且在25℃减压下浓缩。将得到的残余物经硅胶柱色谱法(0-1％乙酸乙酯正己烷)纯化，以获得1-(烯丙氧基)-3，5-二氟-2-硝基苯(934mg)。¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ4.72(2H，d)，5.32(1H，dJ＝10.8)，5.42(1H，d，J＝17.2)，5.98-6.02(1H，m)，6.85(1H，dt)，6.96(1H，d)。

中间体6

制备3，4，5-三氟-2-硝苯基烯丙基醚

向丙酮(25mL)中的粗制3，4，5-三氟-2-硝基苯酚(中间体4，4.8g，25mmol)加入K₂CO₃(50mmol)和烯丙基溴(3.6g，30mmol)，并且将混合物加热回流2小时。此时，反应混合物(25％乙酸乙酯：己烷)的TLC分析显示所有起始材料被用尽并且出现一个非极性斑点。停止加热，并且将反应混合物冷却。将大部分丙酮在真空中蒸发，剩下的残余物用***(50mL)稀释，并接着用水洗涤。有机醚层经MgSO₄干燥，并且通过旋转蒸发在真空中浓缩。使用正己烷至15％正己烷：乙酸乙酯的梯度，通过快速柱色谱法经由硅胶进一步纯化粗制橙黄色的油。将TLC的均质馏分收集，合并，并且在减压条件下蒸发以产生烯丙基醚产品(5.5g，95％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.65(dt，J＝1.6，5.2Hz，2H，OCH₂)，5.39(d，J＝12.0Hz，1H，＝CH₂)，5.45(d，J＝18.0Hz，1H，＝CH₂)，5.98(m，1H，＝CH)，6.72(m，1H，ArH)。

中间体7

合成(3-烯丙氧基-5，6-二氟-2-硝基-苯基)-(2-氟-4-碘代-苯基)胺

在-78℃向在THF(50mL)中2-氟-4-碘代苯胺(1.1g，4.6mmol)的溶液逐滴加入LHMDS溶液(6.0mL，6.0mmol，在THF中1M)。在-78℃搅拌1小时后，将THF(10mL)中1-烯丙氧基-3，4，5-三氟-2-硝基苯(1.2g，5.1mmol)的溶液逐滴加入到反应混合物中。将反应混合物在-78℃再搅拌1小时，然后带到室温并且搅拌16小时。通过¹H NMR监测反应进展。完成后，减压除去溶剂。将获得的残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并且浓缩。用己烷滴定残余物以给出(3-烯丙氧基-5，6-二氟-2-硝基-苯基)-(2-氟-4-碘代-苯基)胺，为黄色固体(900mg)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.62(2H，d，J＝4.8)，5.33-5.36(1H，d，J＝10)，5.48(1H，d，J＝17.2)，5.98-6.02(1H，m)，6.22(1H，dd，J＝2.4，9.6)，6.36(1H，dd，J＝2，10.4)，7.04-7.08(1H，m)，7.45-7.52(2H，m)，7.79(1H，s)。

中间体8

合成(3-烯丙氧基-5，6-二氟-2-硝基-苯基)-(4-溴代-2-氟-苯基)胺

在-78℃向THF(50mL)中的4-溴代-2-氟-苯胺(0.815g，4.3mmol)的溶液逐滴加入LHMDS溶液(5.6mL，5.6mmol，在THF中1M)。在-78℃搅拌1小时后，将THF(10mL)中的1-烯丙氧基-3，4，5-三氟-2-硝基苯(1.1g，4.7mmol)的溶液逐滴加入到反应混合物中，将该混合物在-78℃搅拌1小时，并在室温搅拌16小时。通过¹H NMR监测反应进展。完成后，减压除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并且浓缩。用己烷滴定所获的残余物以给出(3-烯丙氧基-5，6-二氟-2-硝基-苯基)-(4-溴代-2-氟-苯基)胺，为黄色固体(724mg)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.55(2H，d，J＝5.6)，5.32-5.36(2H，m)，5.42(1H，d)，6.02-6.08(1H，m)，6.35(1H，t，J＝8.8)，6.60-6.65(1H，m)，7.06(1H，d，J＝8.4)，7.23(1H，dd，J＝2.0，10.4)。

中间体9

合成(3-烯丙氧基-5，6-二氟-2-硝基-苯基)-(4-碘代-苯基)胺

在-78℃向THF(50mL)中的4-碘代苯胺(0.940g，4.3mmol)的溶液逐滴加入LHMDS溶液(5.6mL，5.6mmol，在THF中1M)。在-78℃搅拌1小时后，将THF(10mL)中的1-烯丙氧基-3，4，5-三氟-2-硝基苯(1.1g，4.7mmol)的溶液逐滴加入到反应混合物中，将该混合物在-78℃搅拌1小时，并且在室温搅拌16小时。通过¹H NMR监测反应进展。完成后，将反应混合物在减压条件下浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并且浓缩。用己烷滴定所获的残余物以给出(3-烯丙氧基-5，6-二氟-2-硝基-苯基)-(4-碘代-苯基)胺，为橙色固体(1.1g)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.54(2H，d，J＝4.8)，5.24(1H，s)，5.32(1H，d，J＝10.8)，5.42(1H，d，J＝17.2)，6.06-6.02(1H，m)，6.45(2H，d，J＝8.4)，6.57-6.62(1H，m)，7.47(2H，d，J＝8.4)。

中间体10

合成(3-烯丙氧基-5，6-二氟-2-硝基-苯基)-(2-氯-4-碘代-苯基)胺

在-78℃向THF(50mL)中的2-氟-4-碘代-苯胺(1.09g，4.3mmol)的溶液逐滴加入LHMDS溶液(5.6mL，5.6mmol，在THF中1M)。在-78℃搅拌1小时后，将THF(10mL)中的1-烯丙氧基-3，4，5-三氟-2-硝基苯(1.1g，4.7mmol)的溶液逐滴加入到反应混合物中，将该混合物在-78℃搅拌1小时，并且在室温搅拌16小时。通过¹H NMR监测反应进展。完成后，减压除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并且浓缩。使所获的残余物在己烷中重结晶，以给出(3-烯丙氧基-5，6-二氟-2-硝基-苯基)-(2-氯-4-碘代-苯基)胺，为橙色固体(843mg)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.63(2H，d，J＝5.2)，5.37(1H，d，J＝10.4)，5.46(1H，d，J＝17.2)5.96-6.00(1H，m)，6.50-6.54(1H，m)，6.60-6.65(1H，m)，7.04(1H，s)，7.43(1H，d，J＝8)，7.68(1H，d，J＝2)。

中间体11

合成N-(3-(烯丙氧基)-5-氟-2-硝苯基)-2-氟-4-碘代苯基胺

在-78℃向THF(10mL)中的2-氟-4-碘代胺(933mg，3.94mmol)的溶液逐滴加入LHMDS溶液(5.1mL，5.1mmol，在THF中1M)。在-78℃搅拌30min后，将THF(5mL)中的2-硝基-3，5-二氟苯烯丙基醚(934mg，4.3mmol)的溶液逐滴加入到反应混合物中，将该混合物缓慢加温到室温并且搅拌16小时。完成后(通过TLC指示)，将反应混合物用水淬冷并且用***萃取。将有机层在无水Na₂SO₄上干燥并且浓缩。将所获的残余物在己烷中重结晶，以给出N-(3-(烯丙氧基)-5-氟-2-硝苯基)-2-氟-4-碘代苯基胺(1.56g)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：64.62(2H，d，J＝4.8)，5.33-5.36(1H，d，J＝10)，5.48(1H，d，J＝17.2)，5.98-6.02(1H，m)，6.22(1H，dd，J＝2.4，9.6)，6.36(1H，dd，J＝2，10.4)，7.04-7.08(1H，m)，7.45-7.52(2H，m)。

中间体12

合成2，3，5-三氟-N-(2-氟-4-碘代苯基)-6-硝苯基胺

在-78℃向THF(20mL)中的2-氟-4-碘代胺(1.0g，4.21mmol)的溶液逐滴加入LHMDS溶液(5.1mL，5.1mmol，在THF中1M)。在-78℃搅拌30min后，将THF(15mL)中的2，3，4，6-四氟硝苯基(0.823g，4.21mmol)的溶液逐滴加入到反应混合物中，将该混合物缓慢加温到室温并且搅拌16小时。完成后(通过TLC指示)，将反应混合物用水淬冷并且用***萃取。将有机层在无水Na₂SO₄上干燥并且浓缩。用己烷滴定所获的残余物以给出2，3，5-三氟-N-(2-氟-4-碘代苯基)-6-硝苯基胺(0.748g)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.71-6.76(2H，m)，7.40(1H，d，J＝8.8)，7.46(1H，d，J＝10)，7.69(1H，s)。

中间体13

合成(4-溴代-2-氟-苯基)-(2，3，5-三氟-6-硝基-苯基)胺

在-78℃向THF(80mL)中的4-溴代-2-氟-苯胺(2.0g，10.5mmol)的溶液逐滴加入LHMDS溶液(12.6mL，12.6mmol，在THF中1M)。在-78℃搅拌1小时后，将THF(20mL)中的1，2，3，5-四氟-4-硝基-苯基(2.05g，10.5mmol)的溶液逐滴加入到反应混合物中，将该混合物在-78℃搅拌1小时，并且在室温搅拌16小时。通过¹H NMR监测反应进展。完成后，将反应混合物在减压条件下浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并且浓缩。使所获的残余物在己烷中重结晶，以给出(4-溴代-2-氟-苯基)-(2，3，5-三氟-6-硝基-苯基)胺，为黄色固体(1.6g)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.73-6.75(1H，m)，6.86-6.87(1H，m)，7.22(1H，d，J＝8.4)，7.30(1H，dd，J＝2.0Hz，10.8)，7.71(1H，s)。

中间体14

合成2-氟-N-(3，5-二氟-2-硝苯基)-4-碘代苯基胺

在-78℃向THF(20mL)中的2-氟-4-碘代胺(1.0g，4.21mmol)的溶液逐滴加入LHMDS溶液(5.1mL，5.1mmol，在THF中1M)。在-78℃搅拌30min后，将THF(15mL)中的2，4，6-三氟硝苯基(0.747g，4.21mmol)的溶液逐滴加入到反应混合物中，将该混合物缓慢加温到室温并且搅拌16小时。完成后(通过TLC指示)，将反应混合物用水淬冷并且用***萃取。将有机层在无水Na₂SO₄上干燥并且浓缩。用己烷滴定所获的残余物以给出2-氟-N-(3，5-二氟-2-硝苯基)-4-碘代苯基胺(1.1g)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.42-6.47(2H，m)，7.08(1H，t，J＝8.0Hz)，7.52-7.58(2H，m)，8.60(1H，s)。

中间体15

2，5-二氟-N-(2-氟-4-碘代苯基)-3-甲氧基-6-硝苯基胺

在-78℃向THF(20mL)中的2，3，5-三氟-N-(2-氟-4-碘代苯基)-6-硝苯基胺(中间体12，700mg，1.7mmol)的溶液加入NaOMe溶液(通过将Na金属(39mg，1.7mmol)溶解在4mL甲醇中而制得)。将反应混合物达到室温，并且在相同温度下搅拌1小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物用水淬冷并且用***萃取。将有机层在Na₂SO₄上干燥并且在减压条件下浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物以给出2，5-二氟-N-(2-氟-4-碘代苯基)-3-甲氧基-6-硝基苯基胺，为黄色固体(597mg)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.95(3H，s)，6.51-6.56(1H，m)，6.57-6.65(1H，m)，7.34(1H，d，J＝8.8)，7.42(1H，dd，J＝1.6，10)，7.7(1H，s)。

中间体16

(4-溴代-2-氟-苯基)-(2，5-二氟-3-甲氧基-6-硝基-苯基)胺

在-78℃向THF(10mL)中的(4-溴代-2-氟-苯基)-(2，3，5-三氟-N-6-硝苯基)-胺(中间体13，1.5g，4.1mmol)的溶液逐滴加入NaOMe溶液(通过将Na金属(100mg，4.1mmol)溶解在甲醇(10mL)中而制得)。完成添加后，将反应混合物加温到室温并且搅拌1小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物在减压条件下浓缩，并且通过快速柱色谱法纯化所获的残余物以给出(4-溴代-2-氟-苯基)-(2，5-二氟-3-甲氧基-6-硝基-苯基)胺，为黄色固体(912mg)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.95(3H，s)，6.50-6.55(1H，m)，6.77(1H，m)，7.17(1H，d，J＝8.8)，7.25-7.28(1H，m)，7.71(1H，s)。

中间体17

2-氟-N-(3-氟-5-甲氧基-2-硝基苯基)-4-碘代苯基胺

在-78℃向THF(25mL)中的2-氟-N-(3，5-二氟-2-硝苯基)-4-碘代苯基胺(中间体14，1.05g，2.7mmol)的溶液加入NaOMe溶液(通过将Na金属(61mg，2.7mmol)溶解在6mL甲醇中而制得)。将反应混合物达到室温，并且在相同温度下搅拌1小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物用水淬冷并且用***萃取。将有机层经Na₂SO₄上干燥并且浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物以给出2-氟-N-(3-氟-5-甲氧基-2-硝苯基)-4-碘代苯基胺，为黄色固体(584mg)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.91(3H，s)，6.23(1H，d，J＝10.4)，6.35(1H，d，J＝10.8)，7.04-7.08(1H，m)，7.45-7.52(2H，m)，7.83(1H，s)。

中间体18

6-烯丙氧基-3.4-二氟-N2-(2-氟-4-碘代-苯基)-苯-1，2-二胺

在70℃搅拌乙醇(12mL)中的(3-烯丙氧基-5，6-二氟-2-硝基-苯基)-(2-氟-4-碘代-苯基)-胺(中间体7，0.9g，2mmol)的悬浮液，以获得澄清溶液。向这个热溶液加入新鲜制备的Na₂S₂O₄(1.04g，6mmol)水溶液(2.5mL)。将该反应混合物在90℃搅拌1小时。通过TLC监测反应进展。完成后，减压除去溶剂。用乙酸乙酯稀释残余物，用水洗涤，并且有机相用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩以产生6-烯丙氧基-3，4-二氟-N2-(2-氟-4-碘代-苯基)-苯-1，2-二胺，为棕色固体(730mg)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.86(2H，bs)，4.54(2H，d，J＝5.2)，5.34(1H，d，J＝10.8)，5.42(1H，d，J＝17.2)，5.66(1H，bs)，6.02-6.09(1H，m)，6.20(1H，d，J＝8.4)，6.62-6.66(1H，m)，7.33(1H，dd，J＝2，8.4)，7.63(1H，d，J＝2)。

中间体19

6-烯丙氧基-N2-(4-溴代-2-氟-苯基)-3，4-二氟-苯-1，2-二胺

在70℃搅拌乙醇(12mL)中的(3-烯丙氧基-5，6-二氟-2-硝基-苯基)-(4-溴代-2-氟-苯基)-胺(中间体8，0.7g，1.7mmol)的悬浮液，以获得澄清溶液。向这个热溶液加入新鲜制备的Na₂S₂O₄(0.9g，5.2mmol)水溶液(1.9mL)，并且在90℃将该反应混合物搅拌1小时。通过TLC监测反应进展。完成后，减压除去溶剂。用乙酸乙酯稀释残余物，用水洗涤，无水Na₂SO₄干燥并且浓缩以产生6-烯丙氧基-N2-(4-溴代-2-氟-苯基)-3，4-二氟-苯-1，2-二胺，为黄色固体(630mg)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.55(2H，d，J＝5.6)，5.32-5.36(2H，m)，5.42(1H，d)，6.02-6.08(1H，m)，6.35(1H，t，J＝8.8)，6.60-6.65(1H，m)，7.06(1H，d，J＝8.4)，7.23(1H，dd，J＝2.0，10.4)。

中间体20

6-烯丙氧基-3.4-二氟-N2-(4-碘代-苯基)-苯-1，2-二胺

在70℃搅拌乙醇(15mL)中的(3-烯丙氧基-5，6-二氟-2-硝基-苯基)-(4-碘代-苯基)-胺(中间体9，1.1g，2.5mmol)的悬浮液，以获得澄清溶液。向这个热溶液加入新鲜制备的Na₂S₂O₄(1.3g，7.6mmol)水溶液(3.1mL)，并且在90℃将该反应混合物搅拌1小时。通过TLC监测反应进展。完成后，减压除去溶剂。用乙酸乙酯稀释残余物，用水洗涤，有机相用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩以产生6-烯丙氧基-3，4-二氟-N2-(4-碘代-苯基)苯-1，2-二胺，为棕色固体(620mg)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.54(2H，d，J＝4.8)，5.24(1H，s)，5.32(1H，d，J＝10.8)，5.42(1H，d，J＝17.2)，6.06-6.02(1H，m)，6.45(2H，d，J＝8.4)，6.57-6.62(1H，m)，7.47(2H，d，J＝8.4)。

中间体21

6-烯丙氧基-N2-(2-氯-4-碘代-苯基)-3，4-二氟-苯-1，2-二胺

在70℃搅拌乙醇(12mL)中的(3-烯丙氧基-5，6-二氟-2-硝基-苯基)-(2-氯-4-碘代-苯基)-胺(中间体10，0.823g，1.8mmol)的悬浮液，以获得澄清溶液。向这个热溶液加入新鲜制备的Na₂S₂O₄(0.920g，5.3mmol)水溶液(2.4mL)，并且在90℃将该反应混合物搅拌1小时。通过TLC监测反应进展。完成后，减压除去溶剂。用乙酸乙酯稀释残余物，用水洗涤，并且有机相用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，以产生6-烯丙氧基-N2-(2-氯-4-碘代-苯基)-3，4-二氟-苯-1，2-二胺，为灰白色固体(570mg)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.86(2H，bs)，4.54(2H，d，J＝5.2)，5.34(1H，d，J＝10.8)，5.42(1H，d，J＝17.2)，5.66(1H，bs)，6.02-6.09(1H，m)，6.20(1H，d，J＝8.4)，6.62-6.66(1H，m)，7.33(1H，dd，J＝2，8.4)，7.63(1H，d，J＝2)。

中间体22

6-烯丙氧基-3-氟-N2-(2-氟-4-碘代-苯基)-4-甲氧基-苯-1，2-二胺

在-78℃向THF(8mL)中的(3-烯丙氧基-5，6-二氟-2-硝基-苯基)-(2-氟-4-碘代-苯基)-胺(中间体7，1.0g，2.22mmol)的溶液逐滴加入NaOMe溶液(通过将Na金属(51mg，2.2mmol)溶解在甲醇(5mL)中而制得)。完成添加后，将反应混合物加温到室温并且搅拌16小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物在减压条件下浓缩。将残余物溶解在水中，并用乙酸乙酯(20mL x3)萃取。合并的有机层用水(20mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩，以产生3-烯丙氧基-6-氟-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-(2-氟-4-碘代-苯基)-胺(820mg)。在70℃搅拌乙醇(10mL)中的(3-烯丙氧基-6-氟-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-(2-氟-4-碘代-苯基)-胺((800mg，1.73mmol)的悬浮液，以获得澄清溶液。向这个热溶液逐滴加入新鲜制备的Na₂S₂O₄(900mg，5.2mmol)水溶液(1.8mL)，并且在90℃将该反应混合物搅拌1小时。将反应混合物在减压条件下浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并且浓缩，以产生6-烯丙氧基-3-氟-N2-(2-氟-4-碘代-苯基)-4-甲氧基-苯-1，2-二胺(720mg)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.74(2H，bs)，3.83(3H，s)，4.56(2H，d，J＝5.6)，5.32(1H，d，J＝10.8)，5.40-5.45(2H，m)，6.04-6.09(1H，m)，6.24(1H，t)，6.52(1H，d，J＝7.6)，7.21(1H，d，J＝8.4)，7.36(1H，d，J＝10.4)。

中间体23

3-烯丙氧基-5-氟-N1-(2-氟-4-碘代苯基)苯-1，2-二胺

在70℃搅拌乙醇(20mL)中的N-(3-烯丙氧基-5-氟-2-硝基苯基)-2-氟-4-碘苯胺(中间体11，1.56g，3.73mmol)的悬浮液，以获得澄清溶液。向这个热溶液逐滴加入新鲜制备的Na₂S₂O₄(1.94g，11.19mmol)水溶液(3.5mL)，并且在90℃将该反应混合物搅拌1小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物在减压条件下浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，并且浓缩以产生3-(烯丙氧基)-5-氟-N1-(2-氟-4-碘代苯基)苯-1，2-二胺(600mg)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.65(2H，bs)，4.57(2H，d，J＝5.6)，5.32(1H，d)，5.40(1H，s)，5.46(1H，d)，6.03-6.10(1H，m)，6.45(1H，dd，J＝10.4，2.8)，6.52(1H，dd)，6.59(1H，t)7.27(1H，d，J＝9.2)，7.38(1H，dd，J＝10.4，2)。

中间体24

3，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘代苯基)-5-甲氧基苯-1，2-二胺

在70℃搅拌乙醇(12mL)中的2，5-二氟-N-(2-氟-4-碘代苯基)-3-甲氧基-6-硝基苯胺(中间体15，565mg，1.3mmol)的悬浮液，以获得澄清溶液。向这个热溶液逐滴加入新鲜制备的Na₂S₂O₄(695mg，3.9mmol)水溶液(2mL)，并且在90℃将该反应混合物搅拌1小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物浓缩并且将残余物溶解在乙酸乙酯中。有机层用水洗涤，无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，以产生3，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘代苯基)-5-甲氧基苯-1，2-胺(320mg)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.60(2H，bs)，3.82(3H，s)，5.41(1H，bs)，6.23-6.27(1H，m)，6.68-6.73(1H，m)，7.23(1H，s)，7.38(1H，d，J＝10.8)。

中间体25

N-2-(4-溴代-2-氟-苯基)-3，6-二氟-4-甲氧基-苯-1，2-二胺

在70℃搅拌乙醇(13mL)中的(4-溴代-2-氟-苯基)-(2，5-二氟-3-甲氧基-6-硝基-苯基)-胺(中间体16，0.850g，2.2mmol)的悬浮液，以获得清亮的溶液。向这个热溶液加入新鲜制备的Na₂S₂O₄(1.2g，6.7mmol)水溶液(2.4mL)，并且在90℃将该反应混合物搅拌1小时。通过TLC监测反应进展。完成后，减压除去溶剂。残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，并且有机相用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩，以产生N-2-(4-溴代-2-氟-苯基)-3，6-二氟-4-甲氧基-苯-1，2-二胺，为棕色固体(600mg)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.61(2H，bs)，3.82(3H，s)，5.40(1H，bs)，6.37(1H，t)，6.68-6.73(1H，m)，7.06(1H，d，J＝8.4)，7.24(1H，d，J＝14)。

中间体26

3-氟-N1-(2-氟-4-碘代苯基)-5-甲氧基苯-1，2-二胺

在70℃搅拌乙醇(12mL)中的2-氟-N-(3，5-二氟-2-硝基苯基)-4-碘苯胺(中间体17，550mg，1.35mmol)的悬浮液，以获得澄清溶液。向这个热溶液逐滴加入新鲜制备的Na₂S₂O₄(707mg，4.0mmol)水溶液(2mL)，并且在90℃将该反应混合物搅拌1小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物浓缩，并且将残余物溶解在乙酸乙酯中。有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥并且浓缩，以产生3-氟-N1-(2-氟-4-碘代苯基)-5-甲氧基苯-1，2-二胺(448mg)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.86(3H，s)，6.43-6.50(2H，m)，6.56-6.61(1H，m)，7.26-7.27(1H，m)，7.37(1H，d，J＝10.0)。

中间体27

向吡啶(30mL)中的3-(烯丙氧基)-5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘代苯基)苯-1，2-二胺(中间体18，3.0g，7.1mmol)溶液加入1-烯丙基环丙烷-1-磺酰氯(5.1g，28.6mmol)，并且在50℃搅拌反应混合物16小时。通过TLC监测反应进展。完成后，去除挥发物。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用0.5N当量HCl和水洗涤。将有机层经Na₂SO₄上干燥并且浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，以产生所希望的化合物(1.4g)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.78(2H，m)，1.24(2H，m)，2.70(2H，d，J＝7.2)，4.59(2H，d，J＝5.6)，5.03-5.11(2H，m)，5.39-5.48(2H，m)，5.62-5.70(1H，m)，6.02-6.15(1H，m)，6.07(1H，s)，6.39-6.45(1H，m)，6.51-6.55(1H，m)，7.26(1H，s)，7.35-7.39(2H，m)。

中间体28

向吡啶(10mL)中的3-(烯丙氧基)-N1-(4-溴-2-碘代苯基)-5，6-二氟苯-1，2-二胺(中间体19，500g，1.3mmol)溶液加入1-烯丙基环丙烷-1-磺酰氯(968mg，5.4mmol)，并且在50℃搅拌反应混合物16小时。通过TLC监测反应进展。完成后，使反应混合物浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用0.5N当量HCl和水洗涤。将有机层经Na₂SO₄上干燥并且浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，以产生所希望的化合物105mg。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.78(2H，m)，1.24(2H，m)，2.71(2H，d，J＝7.2)，4.59(2H，d，J＝5.6)，5.06(1H，d，J＝18)，5.11(1H，d，J＝10)，5.41(1H，d，J＝10)，5.47(1H，d，J＝17.2)，5.66-5.68(1H，m)，6.05-6.08(2H，m)，6.51-6.56(2H，m)，7.09(1H，d，J＝8.8)，7.21-7.28(1H，m)，7.33(1H，s)。

中间体29

向吡啶(10mL)中的3-(烯丙氧基)-5，6-二氟-N1-(4-碘代苯基)苯-1，2-二胺(中间体20，500g，1.2mmol)溶液加入1-烯丙基环丙烷-1-磺酰氯(898mg，4.9mmol)，并且在50℃搅拌反应混合物16小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物在减压条件下浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用0.5N当量HCl和水洗涤。将有机层经Na₂SO₄上干燥并且浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，以产生所希望的化合物115mg。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.79-0.76(2H，m)，1.24-1.21(2H，m)，2.69(2H，d，J＝7.2)，4.59(2H，d，J＝5.6)，5.05(1H，d，J＝17.2)，5.11(1H，d，J＝9.6)，5.41(1H，d，J＝10.8)，5.46(1H，d，J＝17.2)，5.65-5.67(1H，m)，6.00-6.15(1H，m)，6.07(1H，s)，6.48-6.56(3H，m)，7.32(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.4)。

中间体30

向吡啶(10mL)中的3-(烯丙氧基)-N1-(2-氯代-4-碘代苯基)-5，6-二氟苯-1，2-二胺(中间体21，500g，1.1mmol)溶液加入1-烯丙基环丙烷-1-磺酰氯(827mg，4.6mmol)，并且在50℃搅拌反应混合物16小时。通过TLC监测反应进展。完成后，使反应混合物浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用0.5N当量HCl和水洗涤。将有机层在Na₂SO₄上干燥并且在减压条件下浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，以产生所希望的化合物(90mg)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.78(2H，m)，1.23(2H，m)，2.71(2H，d，J＝7.6)，4.60(2H，d，J＝5.6)，5.04-5.11(2H，m)，5.41(1H，d，J＝10.4)，5.47(1H，d，J＝17.2)，5.64-5.68(1H，m)，6.03-6.15(1H，m)，6.05(1H，s)，6.31-6.34(1H，m)，6.56-6.60(1H，m)，7.35(1H，d，J＝8.8)，7.56(1H，s)，7.63(1H，d，J＝5.2)。

中间体31

向吡啶(20mL)中的3-(烯丙氧基)-6-氟-N1-(2-氟-4-碘代苯基)-5-甲氧基苯-1，2-二胺(中间体22，800mg，1.85mmol)溶液加入1-烯丙基环丙烷-1-磺酰氯(669mg，3.7mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物24小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用0.5N当量HCl和水洗涤。将有机层在Na₂SO₄上干燥并且在减压条件下浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，以产生所希望的化合物(400mg)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.76(2H，m)，1.22(2H，m)，2.71(2H，d，J＝7.2)，3.91(3H，s)，4.62(2H，d，J＝5.2)，5.03-5.10(2H，m)，5.39(1H，d，J＝10.4)，5.46(1H，d，J＝17.2)，5.63-5.68(1H，m)，5.98(1H，s)，6.05-6.09(1H，m)，6.35-6.40(2H，m)，7.20-7.26(2H，m)，7.33-7.37(1H，dd，J＝2，10.8)。

中间体32

向吡啶(20mL)中的3-(烯丙氧基)-5-氟-N1-(2-氟-4-碘代苯基)苯-1，2-二胺(中间体23，600mg，1.5mmol)溶液加入1-烯丙基环丙烷-1-磺酰氯(1.1g，6.0mmol)，并且在50℃搅拌反应混合物16小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用0.5N当量HCl和水洗涤。将有机层在Na₂SO₄上干燥并且在减压条件下浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，以产生所希望的化合物(289mg)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.77(2H，m)，1.24(2H，m)，2.73(2H，d，J＝7.6)，4.58(2H，d)，5.03-5.11(2H，m)，5.34-5.47(2H，m)，5.65-5.69(1H，m)，5.98(1H，s)，6.04(1H，m)，6.52(1H，t，J＝10.4)，7.32-7.36(1H，m)，7.40-7.44(2H，m)。

中间体33

向吡啶(15mL)中的3，6-二氟-N1-(2-氯代-4-碘代苯基)-5-甲氧基苯-1，2-二胺(中间体24，320mg，0.81mmol)溶液加入1-烯丙基环丙烷-1-磺酰氯(880mg，4.87mmol)，并且在50℃搅拌反应混合物16小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用0.5N当量HCl和水洗涤。将有机层经Na₂SO₄上干燥并且浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，以产生所希望的化合物(33mg)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.82-0.89(2H，m)，1.20-1.29(2H，m)，2.76(2H，d，J＝7.2)，3.87-3.92(3H，m)，5.15(2H，d，J＝11.6)，5.71-5.78(1H，m)，5.90(1H，s)，6.37-6.43(1H，m)，6.53-6.58(1H，m)，6.94(1H，s)，7.25(1H，d，J＝7.2)，7.37(1H，dd，J＝10.8，1.6)。

中间体34

向吡啶(10mL)中的N2-(4-溴代-2-氟苯基)-3，6-甲氧基苯-1，2-二胺(中间体25，500mg，1.44mmol)溶液加入1-烯丙基环丙烷-1-磺酰氯(1.04g，5.76mmol)，并且在50℃搅拌反应混合物16小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用0.5N当量HCl和水洗涤。将有机层经Na₂SO₄上干燥并且浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，以产生所希望的化合物(35mg)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.83(2H，m)，1.20(2H，m)，2.76(2H，d，J＝6.8)，3.90(3H，s)，5.14(2H，d，J＝12.8Hz)，5.70-5.74(1H，m)，5.98(1H，s)，6.54(2H，m)，6.92(1H，s)，7.07(1H，d，J＝8.0)，7.21(1H，d，J＝10.4)。

中间体35

向吡啶(20mL)中的3-氟-N1-(2-氟-4-碘代苯基)-5-甲氧基苯-1，2-二胺(中间体26，488mg，1.3mmol)溶液加入1-烯丙基环丙烷-1-磺酰氯(1.0g，5.2mmol)，并且在50℃搅拌反应混合物16小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物在减压条件下浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用0.5N当量HCl和水洗涤。将有机层经Na₂SO₄上干燥并且浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，以产生所希望的化合物(60mg)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.76(2H，m)，1.23(2H，m)，2.77(2H，d，J＝7.6)，3.88(3H，s)，5.06-5.13(2H，m)，5.67-5.71(1H，m)，5.94(1H，s)，6.23(1H，dd，J＝2.4，9.6)，6.50(1H，dd，J＝2.8，10.8)，7.01(1H，t)，7.35(1H，d，J＝8.8)，7.40-7.44(2H，m1。

中间体36

制备1-烯丙基-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基)-6-烯丙基氧苯基)环 丙烷-1-磺酰胺

将3-(烯丙氧基)-5，6-二氟-N-(2-氟-4-碘代苯基)苯-1，2-二胺(中间体18，420.2mg，1.0mmol)溶解在无水吡啶(10mL)中，并且在室温下向该溶液加入1-烯丙基-环丙基-1-磺酰氯(250.0mg，1.38mmol，新鲜制备)。在氮气下在油浴中加热该混合物48小时。TLC分析混合物表明，与起始材料相比较，形成了一个新的极性斑点。反应混合物后用乙酸乙酯稀释，用0.01M盐酸、水和盐水洗涤。将有机层在MgSO₄上干燥并且在减压条件下浓缩。将粗品在硅胶上进行快速色谱法分析，使用30％至40％正己烷：乙酸乙酯，提供了纯化合物(375毫克，66％)，MS分析：⁺565；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.81(t，J＝6.0Hz，2H，Cylopropyl-CH₂)，1.26(t，J＝6.0Hz，2H，Cylopropyl-CH₂)，2.73(d，J＝8.0Hz，2H，-CH₂)，4.62(dt，J＝1.2，5.2Hz，2H，OCH₂)，5.08(dd，J＝1.2，16.0Hz，1H，＝CH₂)，5.13(dt，J＝1.6，8.0Hz，1H，＝CH₂)，5.44(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H，＝CH₂)，5.51(dt，J＝1.6，8.0Hz，1H，＝CH₂)，5.69(m，1H，＝CH)，6.07(m，1H，＝CH)，6.12(1H，s，NH)，6.44(m，1H，ArH)，6.56(dd，J＝4.0，12.0Hz，1H，ArH)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.40(dd，J＝1.0，8.0Hz，2H，ArH)。

实例1

方法A.在室温下将CH₂Cl₂中的Zhang催化剂的稀释溶液(1.5mg/mL，50μL)加入到中间体27(6.3mg，0.011mmol)的CH₂Cl₂溶液(1.0mL)中，并且在室温下将该混合物再搅拌24小时。然后将混合物浓缩，并且通过制备级TLC(硅胶)纯化，用正己烷：乙酸乙酯显色，并且将新化合物的相应条带收集起来，用丙酮洗脱。TLC均质的纯实例1经分离，为固体(4.8mg，80％)。MS分析：⁺537；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.74(brs s，CH₂)，1.14(brs，CH₂)，3.14(m，2H，CH₂)，4.92(s，2H，OCH₂)，5.46(dd，J＝12.0Hz，1H，＝CH)，5.72(dd，J＝8.0，12.0Hz，1H，＝CH)，6.27(s，1H，NH)，6.51(m，2H，ArH)，7.18(s，1H，NH)，7.29(d，J＝8.0，1H，ArH)，7.41(d，J＝12.0Hz，1H，ArH)。

方法B.向二氯乙烷(60mL)中的双-烯烃(中间体27，930mg，1.64mmol)的脱气溶液加入Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(120mg，0.19mmol，10mol％)。在70℃下将该反应混合物搅拌3小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物在减压条件下浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，以产生所希望的化合物(225mg)。

实例2

向二氯乙烷(15mL)中的双-烯烃(中间体28，100mg，0.204mmol)的脱气溶液加入Hoveyda-Grubbs第2代催化剂。在70℃下将该反应混合物搅拌3小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物在减压条件下浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，以产生所希望的化合物(30mg)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.72(2H，m)，1.12(2H，m)，3.13(2H，d)，4.89(2H，d)，5.41-5.44(1H，m)，5.68-5.71(1H，m)，6.25(1H，s)，6.47-6.51(1H，m)，6.58-6.62(1H，m)，7.06-7.12(2H，m)，7.21-7.26(1H，m)。

实例3

向二氯乙烷(20mL)中的双-烯烃(中间体29，110mg，0.212mmol)的脱气溶液加入Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(14mg，0.02mmol，10mol％)。在70℃下将该反应混合物搅拌3小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物在减压条件下浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，以产生所希望的化合物(35mg)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.72(2H，m)，1.11(2H，m)，3.13(2H，d，J＝7.2)，4.88(2H，s)，5.41-5.46(1H，m)，5.68-5.72(1H，m)，6.22(1H，s)，6.44-6.48(1H，m)，6.59(2H，dd，J＝2.8，8.4)，7.07(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.8)。

实例4

向二氯乙烷(40mL)中的双-烯烃(中间体30，170mg，0.29mmol)的脱气溶液加入Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(40mg，0.058mmol)。在70℃下将该反应混合物搅拌3小时。通过TLC监测该反应进展。完成后，将反应混合物在减压条件下浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，以产生所希望的化合物(70mg)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.72(2H，m)，1.13(2H，m)，3.14(2H，d)，4.90(2H，s)，5.43-5.45(1H，m)，5.68-5.71(1H，m)，6.25(1H，s)，6.37-6.40(1H，m)，6.54-6.57(1H，m)，7.36-7.39(2H，m)，7.64(1H，s)。

实例5

向二氯乙烷(50mL)中的双-烯烃(中间体31，515mg，0.89mmol)的脱气溶液加入Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(90mg，0.14mmol，16mol％)。在70℃下将该反应混合物搅拌3小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物在减压条件下浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，以产生所希望的化合物(100mg)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.70(2H，m)，1.12(2H，m)，3.13(2H，d，J＝7.2)，3.92(3H，s)，4.91(2H，s)，5.42-5.45(1H，m)，5.68-5.70(1H，m)，6.16(1H，s)，6.30(1H，d，J＝7.2)，6.42-6.44(1H，m)，7.01(1H，s)，7.22(1H，s)，7.35(1H，d，J＝10.8)。

实例6

向二氯乙烷(40mL)中的双-烯烃(中间体32，290mg，0.53mmol)的脱气溶液加入Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(40mg，0.064mmol，12mol％)，并且在70℃下将该反应混合物搅拌3小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物在减压条件下浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，以产生所希望的化合物(50mg)。

实例7

向二氯乙烷(40mL)中的双-烯烃(中间体36，650mg，1.20mmol)的溶液加入Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(100mg，0.15mmol，13mol％)，并且在70℃下将该反应混合物搅拌2小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物浓缩，并且通过快速柱色谱法纯化残余物，以产生所希望的化合物(60mg)。

实例8

在室温下将NMO(5.0mg)经由注射器添加到在实例1中制备的化合物的THF溶液(0.5mL)，随后加入OsO₄溶液(5.0μL，水中重量分数4％)。将混合物搅拌过夜(14小时)。通过TLC分析，起始材料被完全用尽，以形成一种高极性的产物(50％己烷：乙酸乙酯)。该混合物用乙酸乙酯(5.0mL)稀释，用Na₂S₂O₃(1％溶液，2.0mL)、水并且最后用盐水洗涤。将有机层分离，在MgSO₄上干燥并且蒸发。将粗制化合物通过制备级TLC纯化，并且收集通过乙酸乙酯提出的最大极性条带。通过丙酮萃取所收集的硅胶条带，获得消旋的二醇产物(3.8mg，74％)。MSanalysis：⁺571；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.68(brs s，2H，CH₂)，0.75(m，1H)，1.17(brs，1H，CH₂)，2.07(s，2H，CH₂)，2.12(s，2H，CH₂)，3.10-2.50(m，3H)，3.65(m，1H)，3.85(d，1H)，4.04(brs，1H)，4.42(brt，1H)，6.40(m，1H)，6.88(s，1H，ArH)，7.28(d，1H，ArH)，7.30(d，J＝8.0，1H，ArH)。

实例8a

8a获自立体异构体8的混合物，通过手性HPLC分离以提供单一立体异构体8a。用于分离8a和8b的HPLC条件是：正己烷∶乙醇(90∶10v/v)；柱：Chiralcel OD-H(250X4.6mm)5uM；流速：1.5ml/min，温度：环境温度；浓度：1.0mg/ml，UV检测波长：220nm。化合物8a在15.4min洗脱。MS分析：⁺571.05。

实例8b

8b获自立体异构体8的混合物，通过HPLC手性分离以提供单一立体异构体8b。用于分离8a和8b的HPLC条件：正己烷∶乙醇(90∶10v/v)；柱：Chiralcel OD-H(250X4.6mm)5uM；流速：1.5ml/min，温度：环境温度；浓度：1.0mg/ml，UV检测波长：220nm。化合物8a在19.5min洗脱。MS分析：⁺571.00。

实例9

在室温下向THF(2mL)中的在实例2制备的复分解产品(37mg，0.075mmol)溶液加入NMO(11mg，0.094mmol)和OsO₄溶液(0.05mL，0.0075mmol，水中4％)。在室温下将该反应混合物搅拌16小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物在减压条件下浓缩，并且通过反相高效液相色谱法纯化残余物，以产生所希望的化合物(4mg)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.24(d，1H)，7.15(d，1H)，6.98(s，1H)，6.5(m，1H)，4.5(bs，1H)，4.08(bs，1H)，3.68(bs，2H)，3.5(m，1H)，3.22(bs，1H)，2.5(bs，2H)，2.3(bs，2H)，2.13(m，1H)，2.07(s，1H)，0.75(m，2H).MS：m/z 523.2and525.2(1∶1)⁺

实例10

在室温下向THF(2mL)中的在实例3制备的复分解产品(35mg，0.068mmol)溶液加入NMO(11mg，0.089mmol)和OsO₄溶液(0.05mL，0.0068mmol，水中4％)。在室温下将该反应混合物搅拌16小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物在减压条件下浓缩，并且通过反相高效液相色谱法纯化残余物，以产生所希望的化合物，为灰白色固体(13mg)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.5(d，2H)，6.87(s，1H)，6.58(d，2H)，4.42(bs，1H)，4.1(bs，1H)，3.81(d，1H)，3.65(m，1H)，3.4(m，3H)，2.58(bs，2H)，2.38(s，1H)，2.18(d，1H)，0.65-0.82(m，3H).MS：m/z 553.0⁺。

实例11

在室温下向THF(4mL)中的在实例4制备的复分解产品(70mg，0.13mmol)溶液加入NMO(60mg，0.5mmol)和OsO₄溶液(0.05mL，0.013mmol，水中4％)。在室温下将该反应混合物搅拌16小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物浓缩，并且通过反相高效液相色谱法纯化残余物，以产生所希望的化合物(25mg)。¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.62(s，1H)，7.4(d，1H)，6.9(m，1H)，6.4(m，1H)，4.4(bt，2H)，4.08(d，1H)，4.0(bs，1H)，2.8(bs，4H)，1.8-2.07(m，2H)，0.97(m，1H)，0.9(m，1H)，0.78(m，2H)。

实例12

在室温下向THF(4mL)中的在实例5制备的复分解产品(43mg，0.078mmol)溶液加入NMO(40mg，0.34mmol)和OsO₄溶液(0.06mL，0.0078mmol，水中4％)。在室温下将该反应混合物搅拌16小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物浓缩，并且通过反相高效液相色谱法纯化残余物，以产生所希望的化合物(15mg)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.38(d，1H)，7.21(d，1H)，6.97(s，1H)，6.4(m，1H)，4.5(bs，2H)，4.02-4.17(m，2H)，3.8(s，3H)，3.6(bs，2H)，3.1(bs，1H)，2.75(bs，1H)，2.18(d，2H)，0.9(bs，2H)，0.75(bs，2H)。

实例13

在室温下向THF(3mL)中的在实例6制备的复分解产品(50mg，0.1mmol)溶液加入NMO(50mg，0.4mmol)和OsO₄溶液(0.06mL，0.01mmol，水中4％)。在室温下将该反应混合物搅拌16小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，并且通过反相高效液相色谱法纯化残余物，以产生所希望的化合物(2mg)。¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.5(d，1H)，7.4(d，1H)，7.1(t，1H)，6.42(d，1H)，6.39(d，1H)，4.6(s，1H)，4.4(bs，1H)，4.0(m，2H)，1.9-2.03(d，2H)，0.96(bs，2H)，0.7(bs，2H).MS：m/z553.3⁺。

实例14

向THF(3mL)中的在实例7制备的复分解产品(60mg，0.1mmol)溶液加入NMO(60mg，0.5mmol)和OsO₄溶液(0.07mL，0.01mmol，水中4％)，并且在室温下将该反应混合物搅拌16小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物在减压条件下浓缩，并且通过反相高效液相色谱法纯化残余物，以产生所希望的化合物(6mg)。¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.41(d，1H)，7.3(d，1H)，6.95(m，1H)，6.5(m，1H)，4.6(s，1H)，4.4(bs，1H)，4.2(d，1H)，3.94(d，1H)，3.2(m，1H)，2.87(m，1H)，2.5(bs，1H)，2.1(bs，1H).MS：m/z 545.4⁺。

实例15

制备N-(3，6-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基胺)-4-甲氧苯基)-1-(2，3-二羟基 丙烷)环丙烷-1-磺酰胺

步骤1：合成2-氟-N-(2，3，5-三氟-6-硝基苯基)-4-碘苯胺

在氮气气氛下，在干冰丙酮浴中将干燥THF(100mL)中的4-碘-2-氟苯胺(3.64g，15.37mmol)溶液冷却至-78℃。通过注射器向该溶液逐滴加入THF中的1M的LHDMS溶液(15.4mL)。在加入过程中，溶液变绿，并且在此温度下将混合物再搅拌1小时。冷却混合物，然后通过注射器逐滴加入干燥THF中的1，2，3，5-四氟-4-硝基苯(3g，15.37mmol)溶液(10.0mL)。在加入过程中，混合物的颜色变为暗紫色。然后在-78℃将混合物搅拌1小时，然后加温到室温，搅拌过夜(12小时)。然后在真空中将混合物浓缩以去除2/3的THF，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水洗涤(2×50mL)，最后用盐水洗涤。将有机层在MgSO₄上干燥并且在减压条件下蒸发。通过仔细快速柱色谱法，在使用1％-5％乙酸乙酯/正己烷梯度的硅胶上将粗品纯化，以给出所希望的产品，为黄色固体(4.4g，70％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：6.85(t，1H)，7.35(d，1H)，7.60-7.65(m，2H)，8.78(s，1H)。

步骤2：合成2-氟-N-(2，5-二氟-3-甲氧基-6-硝基苯基)-4-碘苯胺

在-78℃向THF(40mL)中的2-氟-N-(2，3，5-三氟-6-硝基苯基)-4-碘苯胺(2.55g，6.16mmol)的溶液缓慢加入NaOMe溶液(在MeOH中25％，1.4mL，0.62mmol)。混合物的颜色立即变暗。添加完成后，将反应混合物加温到室温并且搅拌过夜。然后用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，然后干燥。去除挥发性物质后，将粗产物经硅胶快速柱(用2％-10％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液)纯化，以产生所希望的产品，为黄色粉末(1.2g，48％)。同时，回收未反应的起始材料2-氟-N-(2，3，5-三氟-6-硝基苯基)-4-碘苯胺(1g)。

步骤3：合成3，6-二氟-N ¹ -(2-氟-4-碘代苯基)-5-甲氧基-1，2-二胺

在70℃将EtOH(200毫升)中的2-氟-N-(2，5-二氟-3-甲氧基-6-硝基苯基)-4-碘苯胺(12.5g，29.5mmol)的悬浮体加热，以形成澄清透明的溶液，并将新鲜配制的亚硫酸钠水溶液(15g，86mmol，30mL)逐滴加入到此热溶液中。在90℃将该混合物再加热1小时。当冷却至室温时，将混合物浓缩，以便在减压条件下去除乙醇。然后，将残余物用乙酸乙酯(25mL)稀释，用水和盐水洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥并且在减压条件下浓缩，以给出灰白色固体(10.2g，88％)。该固体在下一反应中使用，无需纯化。

步骤4：合成1-烯丙基-N-(3，6-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基)-4-甲氧苯基) 环丙烷-1-磺酰胺

将3，6-二氟-N¹-(2-氟-4-碘代苯基)-5-甲氧基苯-1，2-二胺(10g，25.3mmol)溶解在无水吡啶(50mL)中，并且在室温下向该溶液加入磺酰氯(6.5g，50.6mmol，新鲜制备)。在氮气下在45℃油浴中将该混合物加热72小时。TLC分析该混合物表明，形成了一个新的极性斑点并且起始材料消失。将溶剂蒸发，并且在硅胶层析法(使用10％乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液)后从粗制混合物得到所希望的产品。产率(6.5g，48％)¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.81(m，2H)，1.21(m，2H)，2.73(d，2H)，3.88(s，3H)，5.11(d，2H)，5.75(m，1H)，5.8(s，1H)，6.4(t，1H)，6.51(m，1H)，6.8(s，1H)，7.2(s，1H)，7.33(m，1H)。

步骤5：合成N-(3，6-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基胺)-4-甲氧苯基)-1-(2，3- 二羟基丙烷)环丙烷-1-磺酰胺

方法A.在室温下通过注射器向THF(100mL)中的1-烯丙基-N-(3，6-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基)-4-甲氧苯基)环丙烷-1-磺酰胺(3.4g，6.3mmol)溶液加入N-甲基吗啉(0.85g，6.3mmol)，随后加入OsO₄溶液(4mL，0.63mmol，水中重量分数4％)。将混合物搅拌过夜(14小时)。通过TLC分析表明，起始材料被完全用尽，并且形成一种极性更高的产物(基线50％己烷：乙酸乙酯)。将混合物用乙酸乙酯稀释，用Na₂S₂O₃(1％溶液)、水并且最后用盐水洗涤。将有机层分离，在MgSO₄上干燥并且蒸发。通过快速硅胶层析法(使用8％-100％乙酸乙酯/正己烷)纯化粗制化合物。产率(2.5g，69％)¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.90(br s，2H)，1.20-1.22(m，2H)，1.28(m，1H)，1.45(m，1H)，1.75(m，1H)，2.45-2.48(m，1H)，3.48(m，1H)，3.62(m，1H)，3.80(s，3H)，4.06(m，1H)，6.40-6.45(m，1H)，6.50-6.52(m，1H)，6.80(s，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.30(m，1H)，7.42(s，1H1。

方法B.在室温下向THF(2mL)中的烯烃(中间体，33mg，0.061mmol)溶液加入NMO(10mg，0.079mmol)和OsO₄溶液(0.04mL，0.0061mmol，水中4％)。在室温下将该反应混合物搅拌16小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，并且通过反相HPLC纯化残余物，以产生所希望的化合物(19mg)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.39(d，1H)，6.82(s，1H)，6.58(m，1H)，6.4(m，1H)，4.1(bs，1H)，3.9(s，3H)，3.72(t，2H)，3.6(m，1H)，3.45(m，1H)，2.18(s，2H)，1.23(m，2H)，0.8-0.9(m，4H).MS：m/z 573.1⁺。

实例16

在室温下向THF(1mL)中的烯烃(35mg，0.065mmol)溶液加入NMO(10mg，0.08mmol)和OsO₄溶液(0.04mL，0.0065mmol，水中4％)。在室温下将该反应混合物搅拌16小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物在减压条件下浓缩，并且通过反相HPLC纯化残余物，以产生5mg所希望的化合物。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.2(d，1H)，7.07(d，1H)，6.8(s，1H)，6.58(m，1H)，4.1(bs，1H)，3.9(s，3H)，3.62(m，1H)，3.5(m，1H)，3.08(bs，1H)，2.4(m，1H)，2.0(m，2H)，1.62(d，2H)，0.79-0.95(m，4H).MS：m/z 525and527(1∶1)⁺。

实例17

在室温下向THF(5mL)中的烯烃(60mg，0.11mmol)溶液加入NMO(18mg，0.15mmol)和OsO₄溶液(0.07mL，0.011mmol，水中4％)。在室温下将该反应混合物搅拌16小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物在减压条件下浓缩，并且通过反相HPLC纯化残余物，以产生所希望的化合物(30mg)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.4(d，1H)，7.39(d，1H)，7.0(t，1H)，6.42(d，1H)，6.2(d，1H)，4.1(bs，1H)，3.82(s，3H)，3.75(t，1H)，3.62(m，1H)，3.5(m，1H)，2.5(bs，1H)，2.5(m，2H)，2.18(s，1H)，1.8(d，1H)，1.22(s，1H)，0.8(m，2H).MS：m/z 555.1⁺。

实例18

在室温下在氮气气氛下，向干燥THF(2mL)中的来自实例1的复分解产物(100mg，0.19mmol)溶液加入BH3-DMS溶液(0.3mL，0.6mmol)。将反应混合物搅拌3h。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物用2M当量的NaOH(2mL)淬冷。将30％的H₂O₂溶液(2mL)加入到反应混合物，将该混合物在室温下搅拌30min后，用乙酸乙酯萃取。将有机层在Na₂SO₄上干燥并且在减压下浓缩。通过反相HPLC纯化残余物，以产生同分异构的混合物18A和18B(10mg)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.38(d，1H)，7.27(d，1H)，6.43(m，1H)，6.38(s，1H)，4.6(t，1H)，4.22(m，1H)，3.8(bs，1H)，3.4(m，1H)，2.8(bs，1H)，2.42(m，1H)，2.0(m，2H)，1.5(bs，2H)，1.1(m，1H)，0.92(m，1H)，0.82(m，2H).MS：m/z 555.1⁺。

实例19

在室温下在氮气气氛下，向干燥THF(1mL)中的来自实例1的复分解产物(30mg，0.056mmol)溶液加入BH₃-DMS溶液(0.1mL，0.2mmol)。在50℃将该反应混合物搅拌16小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物用2M当量的NaOH(0.6mL)淬冷。将30％的H₂O₂溶液(0.6mL)加入到反应混合物，将该混合物在室温下搅拌30min后，用乙酸乙酯萃取。将有机层在Na₂SO₄上干燥并且在减压下浓缩。通过反相HPLC纯化残余物，以产生所希望的化合物(4mg)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.4(d，1H)，7.27(d，1H)，6.5(s，1H)，6.38(m，1H)，3.62(t，2H)，1.9(m，2H)，1.57(m，2H)，1.4(m，2H)，1.24(s，2H)，1.8(s，2H)。

实例20

向叔-丁氧基羰基氯胺钠(E.Herranz，K，B.Sharpless，J.Org.Chem.1980，45，2710-2713)26mg，0.15mmol)与乙腈(1mL)中的硝酸银(27mg，0.16mmol)的搅拌悬浮体中加入实例1的复分解产物(53.6mg，0.1mmol)和OsO₄溶液(0.01mL，0.01mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌5小时。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物过滤，并且在减压条件下过滤浓缩。通过反相HPLC纯化残余物，以产生Boc衍生物(10mg)，将该衍生物在室温下在30％TFA-DCM溶液中搅拌30min。将反应混合物浓缩，以产生7mg所希望的同分异构混合物20a和20b。¹H-NMR(400MHz，CD₃OD，TFA)：δ7.42(d，1H)，7.38(d，1H)，6.8(m，1H)，6.5(m，1H)，4.5(d，2H)，4.05-4.17(m，2H)，3.46(bs，1H)，3.1(bs，1H)，1.97(d，2H)，0.81-0.97(bs，2H)，0.65(bs，2H).MS：m/z 570.3⁺。

实例21

N-(3，4-二氟-6-甲氧基-2-(2-氟-4-碘代苯基胺)苯基-1-(2，3-二羟基)环丙 烷-1-磺酰胺

步骤1.制备3，4，5-三氟-2-硝基苯基甲醚

起始步骤为将用3，4，5-三氟-2-硝基酚和二甲基硫酸盐代替烯丙基溴，并且使用了与与制备中间体6类似的操作，制备了3，4，5-三氟-2-硝基-苯甲醚。

步骤2.制备N-(3，4-二氟-5-甲基-6-硝基苯基)-2-氟-4-碘代苯基)胺

使用与制备中间体7所说明的操作相类似的操作，4-碘代-2-氟苯胺与前述步骤的产物反应，提供了N-(3，4-二氟-5-甲氧基-6-硝基苯基)-2-氟-4-碘代苯基)胺。

步骤3和4.制备N-(3，4-二氟-6-甲氧基-2-(2-氟-4-碘代苯基胺)苯基 -1-(2，3-二羟基)环丙烷-1-磺酰胺

使用与实例15的步骤4和5所说明的操作相类似的操作，获得所希望的化合物。MS分析：m/z 572(M+1)，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：0.86(m，2H)，1.21-1.26(m，3H)，1.37(m，1H)，1.75(d，1H)，2.3(m，1H)，3.49(m，1H)，3.63(m，1H)4.06(Br s，1H)，6.43(m，1H)，6.53(m，1H)，6.87(s，1h)，7.24(m，1H)，7.38(m，1H)。

实例22

评估MEK抑制性活性

使用以下所述测试，检测这些化合物。

通过以下体外试验，按照不同标准，对实例8的ERK评估MEK介导的抗肿瘤活性。

对普遍具有RAS/RAF基因突变的多种肿瘤细胞系进行抗增殖活性(功能测定)的体外研究。该研究与野生型细胞系比较选择性。当ATP存在和不存在时，进行MEK激酶测定，以确定它的变构抑制作用模式；对ERK磷酸化作用进行研究，以确定其作用的细胞机制。

表2

比较具有RAS/RAF基因突变的不同癌细胞系的体外细胞生存测定

给出的IC₅₀值是两个实验的平均值。

本发明的化合物在HT29增殖细胞系中进行了测试，并且发现具有活性；这些化合物的结果列在表3中。

表3

MEK酶抑制性测定

材料和试剂准备：纯化的重组全长人GST-MEK1购自Cell Signaling技术公司(Beverly，MA，USA)。MAP激酶底物ERK1/ERK2肽购自EnzoLife Sciences(Plymouth Meeting，PA，USA)。

酶活性测定：将化合物在二甲基亚砜(DMSO)中稀释3倍，浓度范围为从1mM至1.37μM。典型的20微升测定包含：80ng MEK1、4μgErk1/Erk2肽、100μM或1mMATP、1μM至1.37nM测试化合物，以上物质包含于1X测定缓冲剂中，该缓冲剂含有5mMMOPS(pH 7.2)、2.5mMβ-甘油磷酸酯、1mM EGTA、0.4mM EDTA、5mM MgCl₂、0.05mMDTT。将酶反应在室温下孵育90min。当激酶反应结束时，加入20μLADP-Glo试剂(Promega，麦迪逊，威斯康星州，美国)，在室温孵育40min。加入40μL激酶检测试剂(Promega公司)，并在室温下孵育1小时。读取化学发光，使用softmax软件计算IC₅₀。

实例8的化合物的MEK酶活性结果：IC ₅₀ ＝21nM 体外癌症筛选

Colo205、Caki-1、HepG2、HCT116和HT29细胞获自美国菌种保藏中心。将Colo205、Caki-1、HepG2细胞生长于37℃湿润的5％CO₂培养箱中，培养基为RPMI 1640并补充有L-谷氨酰胺(Invitrogen公司)和10％胎牛血清(Hyclone公司)。将HCT116和HT29细胞生长于37℃湿润的5％CO₂培养箱中，培养基为DMEM并补充有L-谷氨酰胺(Invitrogen公司)和10％胎牛血清(Hyclone公司)。

通过按照每孔2000个细胞(100μL DMEM/10％FBS或RPMI/10％培养基)将细胞接种于96孔板中，并且在37℃湿润的5％CO₂培养箱中孵育过夜，进行增殖测定。将培养基换成100μL新鲜的RPMI/10％胎牛血清培养基或DMEM/10％胎牛血清培养基，其中含有不同浓度的化合物。按3倍稀释加入化合物，浓度范围为从3.3μM至4.5nM。将这些化合物在37℃湿润的5％CO₂培养箱中孵育72小时后，加入每孔100μLCellTiterGlo试剂(Promega公司)，然后用光度计测量细胞活力。使用softmax软件计算IC₅₀。

实例8的化合物的增殖结果：HT29：21nM，Colo205：17nM，HepG2：15nM，HCT116：544nM，Caki-1：＞1000nM。

上述数据表明，这些化合物总体上具体作为抗肿瘤剂治疗MEK调控疾病的用途。

等效物

尽管在此已经详细披露了具体实施方式，但这仅出于说明的目的通过举例的方式而进行，并且并非旨在限制所披露发明的确切形式或以下所附权利要求书的范围。特别是，发明人考虑到了对本发明做出的不同取代，更改和变换，而没有背离由权利要求所定义的本发明的精神和范围。本发明的不同更改和变换应当认为是本领域内具有在此说明的实施方案的知识的普通技术人员的常识。其他的方面、优势、和更改应当认为是在以下权利要求范围之内。

Claims (12)

1.一种具有式(I)的化合物：

其中

R¹是H或F；

R²是Br或I；

R⁴是H、F、Cl或Br；

表示一个双键或单键；

X和Y独立地选自

H、

OH、或

NH₂，

条件是当表示一个双键，X和Y是H；

Z是H或F；

并且

A和A’连同它们所连接的C原子一起形成一个环丙基、环丁基或环戊基环；

或它的一种药学上可接受的盐。

2.一种具有式(Ia)的化合物：

其中

R¹是H或F；

R²是Br或I；

R⁴是H、F、Cl或Br；

并且

Z是H或F；

或它的一种药学上可接受的盐。

3.如权利要求2所述的一种化合物，其中

R¹是H或F；

R²是I；

R⁴是H、F或Cl；并且

Z是H或F；

或它的一种药学上可接受的盐。

4.一种具有式(Ic)的化合物：

其中

R¹是H或F；

R²是Br或I；

R⁴是H、F、Cl或Br；

并且

Z是H或F；

或它的一种药学上可接受的盐。

5.一种选自以下各项的化合物

以及

6.一种选自以下各项的化合物

以及

7.权利要求1所述的具有式(I)的化合物或它的一种药学上可接受的盐在制备用于治疗包括人类的哺乳动物体内的过度增生性紊乱的药剂中的用途，其中所述药剂以一个治疗有效量被给予所述哺乳动物。

8.权利要求1所述的具有式(I)的化合物或它的一种药学上可接受的盐在制备用于治疗包括人类的哺乳动物体内的炎性疾病、病况或紊乱的药剂中的用途，其中所述药剂以一个治疗有效量被给予所述哺乳动物。

9.权利要求1所述的具有式(I)的化合物或它的一种药学上可接受的盐在制备用于治疗包括人类的哺乳动物体内的紊乱或病况的药剂中的用途，该紊乱或病况由MEK级联调控，其中所述药剂以一个治疗有效量被给予所述哺乳动物。

10.权利要求1所述的具有式(I)的化合物或它的一种药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防包括人类的哺乳动物体内的癌症的药剂中的用途，其中所述药剂以一个治疗有效量被给予所述哺乳动物。

11.一种药物组合物，该药物组合物包括一个治疗有效量的权利要求1所述的具有式(I)的化合物或它的一种药学上可接受的盐。

12.权利要求1所述的具有式(I)的化合物或它的一种药学上可接受的盐在制备用于抑制MEK酶的药剂中的用途，包括将该酶与一个有效抑制量的所述药剂接触。