CN101495118A

CN101495118A - Mek的n-(芳基氨基)磺酰胺抑制剂

Info

Publication number: CN101495118A
Application number: CNA2006800349355A
Authority: CN
Inventors: A·马德纳; J·-M·韦尼耶; D·巴劳卡; V·查马库拉; H·E·阿布德劳伊; Z·洪
Original assignee: Ardea Biociences Inc
Current assignee: Ardea Biociences Inc
Priority date: 2005-07-21
Filing date: 2006-07-21
Publication date: 2009-07-29
Anticipated expiration: 2026-07-21
Also published as: ZA200801443B; SI1912636T1; CN101495118B

Abstract

本发明涉及N－(2－芳基氨基)芳基磺酰胺，它们是MEK抑制剂并且可以用于癌症和其它过度增殖疾病的治疗中。

Description

MEK的N-(芳基氨基)磺酰胺抑制剂

对相关申请的交叉引用

本申请要求提交于2005年7月21日的美国临时申请系列No.60/701,814、提交于2005年8月8日的美国临时申请系列No.60/706,719和提交于2005年10月28日的美国临时申请系列No.60/731,633的优先权，它们的全部内容在此引入作为参考。

发明领域

本发明涉及为MEK抑制剂的N-(2-芳基氨基)芳基磺酰胺。所述化合物可以用于癌症和其它过度增殖疾病的治疗中。

发明背景

致癌基因(有助于癌症形成的基因)通常是某些正常细胞基因(“原癌基因”)的突变形式。致癌基因常常编码信号途径组分的异常形式，比如受体酪氨酸激酶、丝氨酸-苏氨酸激酶或者下游信号分子。中心的下游信号分子是Ras蛋白质，它们锚定在胞浆质膜的内表面上并且水解结合的鸟苷三磷酸(GTP)为鸟苷二磷酸(GDP)。当通过生长因子进行活化时，生长因子受体引发一连串的导致鸟嘌呤核苷酸在Ras上的交换活性活化的反应。Ras在具有结合GTP的活性的“开”状态(下文“Ras.GTP”)和具有结合GDP的非活性“关”状态之间交替变化。活性“开”状态，Ras.GTP结合和活化控制细胞生长和分化的蛋白质。

例如，在“促***原活化蛋白激酶(MAP激酶)级联”中，Ras.GTP导致丝氨酸/苏氨酸激酶级联的活化。已知自身活化需要Ras.GTP的几组激酶中的一组是Raf家族。Raf蛋白质激活为促***原活化ERK-活化激酶缩写的“MEK1”和“MEK2”(其中ERK是调节胞外信号的蛋白激酶，MAPK的另一种命名)。MEK1和MEK2是二官能丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸蛋白质激酶，并且还已知为MAP激酶激酶。由此，Ras.GTP活化Raf，其活化MEK1和MEK2(其活化MAP激酶(MAPK))。通过促细胞***剂产生的MAP激酶的活化对增殖似乎是必不可少的，并且该激酶的结构性活化足以诱发细胞转化。通过利用显性阴性的Raf-1蛋白质进行下游Ras的阻断可以完全抑制促有丝***，无论是细胞表面受体诱发的促有丝***还是致癌Ras变种诱发的促有丝***。

Raf和Ras的相互作用是控制细胞增殖中的关键调整步骤。迄今为止，没有鉴定出不是MAPK的MEK的底物；然而，最近报道表示，MEK还可以通过其它上游信号蛋白质进行活化，比如MEK激酶或者MEKK1和PKC。活化MAPK在细胞核中移位和累积，在此它可以进行磷酸化和激活转录因子(比如Elk-1和Sap 1a)，导致增强的基因表达，比如c-fos基因表达。

一旦得到活化，Raf和其它激酶将磷酸化在两个相邻丝氨酸残基上的MEK，在MEK-1的情形中两个相邻的丝氨酸残基为S²¹⁸和S²²²。为了将作为激酶活化MEK，这些磷酸化作用是需要的。进而，MEK磷酸化在通过单个氨基酸分离的两个残基上的MAP激酶：酪氨酸，Y¹⁸⁵和苏氨酸，T¹⁸³。在磷酸化它之前，MEK看起来与MAP激酶强烈相关，这表明MAP激酶通过MEK进行的磷酸化作用可能需要两种蛋白质之间的事先强烈相互作用。两种因素(MEK的异常特异性和在磷酸化之前需要与MAP激酶具有强相互作用)表明MEK的作用机制可能充分不同于其它关于虑及MEK选择性抑制剂的蛋白质激酶的机制。所述抑制剂可能将通过变构机制而不是通过涉及堵塞ATP结合位点的较通用机制工作。

由此，MEK1和MEK2是抗增殖疗法的确证和认可的靶体，即使当致癌突变体不影响MEK结构或者表达时也是如此。参见，例如Barrett等人的美国专利公开2003/0149015和Boyle等人的2004/0029898。

已经报道了MEK的1-取代-2(p-取代-苯基氨基)-芳基抑制剂的数个实例。美国专利Nos.6,440,966和6,750,217以及相应的公开WO00/42003描述了起MEK抑制剂作用的磺酰胺-取代-2-(4-碘苯基氨基)-苯甲酸酯和N-取代苯甲酰胺的羧酸和异羟肟酸酯以及N-取代酰胺衍生物。磺酰胺还可以被N-取代。

美国专利6,545,030和相应的公开WO 00/42029描述了为1-杂环基-2(4-碘苯基氨基)-苯的MEK抑制剂，其中杂环为五元含氮环，比如吡唑、***、噁唑、异噁唑和异噁唑啉酮。最近，美国专利公开2005/004186描述了相关化合物，其中’030专利的4-碘取代基被替代为非常宽泛的结构部分类别，包括烷基、烷氧基、酰氧基、烯基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、羧基、羧基烷基和N-酰基磺酰胺基和其它基团。

美国专利6,469,004和相应的公开WO 00/42022描述了一组杂环稠合的亚苯基化合物的羧酸和异羟肟酸酯，即苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、喹唑啉等等。所述杂环化合物为7-F-6-(4-碘-苯基氨基)-5-羧酸酯、羧酸酰胺或者异羟肟酸酯。最近公开的U.S.2005/0026970描述了类似化合物，其中4-碘取代基被替换为非常宽泛的结构类别。相关化合物描述在专利公开WO 03/077855、WO 03/77914和US2005/0554701中。据报道可以用作MEK抑制剂的2-(4-碘苯基氨基)-苯基羟肟酸酯的其它实例可以发现于WO 2005/028426中。

专利公开WO 02/06213和相应的美国申请系列No.10/333,399(U.S.2004/0054172)描述了1-草氨酸-2(4-卤代苯基氨基)-3，4-二氟代苯的羟基取代的酸酯。美国专利No.6,891,066和相应的公开WO 03/62191描述了类似化合物，其中4-卤素取代基被替换为非常宽泛的结构类别。在4-位取代基中，为甲基、乙基、乙炔基和2-羟乙基。具体的相关化合物描述在美国专利No.6,770,778中。

公开于2004年9月30日的专利公开WO 04/083167(日语)公开了超过两千个化合物，但是仅仅对400个1-(N-取代磺酰脲)-2-(2，4-二卤代苯基氨基)-3，4-二氟代苯提供了NMR数据和宣称它们可以用作MEK抑制剂。仅仅对十二个化合物的亚组呈现表明抑制MEK的数据。除了仲或者叔胺之外，这十二个化合物都含有以下基团之一：N，N-二取代的磺酰脲、N-哌嗪磺酰胺、N-哌啶磺酰胺或者N-吡咯烷磺酰胺。

MEK级联还与炎性疾病和病症具有错综复杂的关系。Koch等人的美国申请公开No.2006/0030610，Furue等人的美国申请公开No.2006/0140872。这包括急性和慢性炎症。所述病症的实例为变应性接触性皮炎、风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠道疾病、慢性梗塞性肺病、牛皮癣、多发性脑硬化、哮喘、与糖尿病并发症相关的疾病和病症，和心血管***的炎性并发症(比如急性冠脉综合症)。在炎性肠道疾病中包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。

所有在此引用的文件都在此引入作为参考。

发明概述

本发明提供式I化合物

其中G为R_1a、R_1b、R_1c、R_1d、R_1e、Ar₁、Ar₂或者Ar₃；

R⁰为H、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₃-C₆环烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基，所述烷基、环烷基、烯基和炔基基团任选被1～3个独立地选自卤素、OH、CN、氰甲基、硝基、苯基和三氟甲基的取代基取代，和所述C₁-C₆烷基和C₁-C₄烷氧基还任选被OCH₃或者OCH₂CH₃取代；

X为F、Cl或者甲基；

Y为I、Br、Cl、CF₃、C₁-C₃烷基、C₂-C₃烯基、C₂-C₃炔基、环丙基、苯基、吡啶基、吡唑基、OMe、OEt或者SMe，其中X和Y的所有所述甲基、乙基、C₁-C₃烷基和环丙基基团任选被OH取代，Y的所有所述苯基、吡啶基、吡唑基基团任选被卤素、乙酰基、甲基和三氟甲基取代，和X和Y的所有所述甲基任选被一个、两个或者三个氟原子取代；和Z为H或者F，

其中R_1a为甲基，任选被1-3个氟原子或者1-3个氯原子取代，或者被OH、环丙氧基或者C₁-C₄烷氧基取代，其中所述C₁-C₄烷氧基的C₁-C₄烷基部分任选被一个羟基或者甲氧基取代，和所述C₁-C₄烷氧基内的所有C₂-C₄烷基任选进一步被第二个OH基团取代；

R_1b为CH(CH₃)-C_1-3烷基或者C₃-C₆环烷基，所述甲基、烷基和环烷基基团任选被1-3个独立地选自F、Cl、Br、I、OH、C₁-C₄烷氧基和CN的取代基取代；

R_1c为(CH₂)_nO_mR’，其中m为0或者1；其中，当m为1时，n为2或者3，和当m为0时，n为1或者2；和其中R’为C₁-C₆烷基，任选被1-3个独立地选自F、Cl、OH、OCH₃、OCH₂CH₃和C₃-C₆环烷基的取代基取代；

R_1d为C(A)(A’)(B)-，其中B、A和A’独立地为H或者C_1-4烷基，任选被一个或者两个OH基团或者卤素原子取代，或者A和A’连同它们连接的碳原子合起来形成3-6元饱和环，所述环任选含有一个或者两个独立地选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或者两个独立地选自甲基、乙基和卤素的基团取代；

R_1e为苄基或者2-苯基乙基，其中苯基任选被取代

其中q为1或者2，R₂、R₃和R₄独立地为H、F、Cl、Br、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、OCH₃、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲磺酰基，和

R₄还可以是硝基、乙酰氨基、脒基、氰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-1H-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基和N-吡咯烷基羰基氨基；

R₅和R₆独立地为H、F、Cl或者甲基；

Ar₁为

其中U和V独立地为N、CR₂或者CR₃；R₂、R₃和R₄独立地为H、F、Cl、Br、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、OCH₃、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲磺酰基，和R₄还可以是硝基、乙酰氨基、脒基、氰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、5-甲基-1，3，4-噻二唑-1H-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基和N-吡咯烷基羰基氨基；R₅和R₆独立地为H、F、Cl或者甲基；

Ar₂为

其中虚线表示双键，其可以在形式上位于V和U与V之间的碳原子之间，或者U和U与V之间的碳原子之间；其中U为-S-、-O-或者-N＝，和其中当U为-O-或者-S-时，V为-CH＝、-CCl＝或者-N＝；和当U为-N＝时，V为CH＝或者-NCH₃-；R₇和R₈独立地为H、甲氧羰基、甲基氨基甲酰基、乙酰氨基、乙酰基、甲基、乙基、三氟甲基或者卤素，

Ar₃为

其中U为-NH-、-NCH₃-或者-O-；和R₇和R₈独立地为H、F、Cl或者甲基。

所述化合物是MEK抑制剂并且可以用于癌症和其它过度增殖疾病的治疗中。

本发明还涉及含有药学有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物或者水合物和药学上可接受的载体的药学组合物。所述组合物可以含有助剂、赋形剂、防腐剂、延迟吸收的试剂、填料、粘合剂、吸附剂、缓冲液、崩解剂、增溶剂、其它载体和其它惰性成分。所述组合物的配制方法在本领域中是熟知的。

本发明还涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗过度增殖病症的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐、盐、酯、前药或者水合物。

本发明还涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗炎性疾病、状况或者病症的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐、盐、酯、前药或者水合物。

本发明还涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗通过MEK级联调节的病症或者状况的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐、盐、酯、前药或者水合物。

对于具体患者的适当剂量可以根据已知的方法由本领域熟练技术人员确定。

在一种亚类实施方案中，本发明提供式IA-1化合物，

其中R_1a如上所定义。

在另一实施方案中，本发明提供式IA-2化合物，其中R_1a如上所定义，和其中R⁰’为以上定义的R⁰，但不是H。

在另一实施方案中，本发明提供式IB-1化合物，

其中X和Y如对于式I所定义，和其中R_1b如对于式I所定义。

在另一实施方案中，本发明提供式IB-2化合物，

其中R_1b如如上对于式I所定义，和其中R⁰’为以上定义的R⁰，但不是H。

在第三实施方案中，本发明提供式IC-1化合物，

其中R_1c为(CH₂)_nO_mR′，其中m为0或者1，当m为1时n为2或者3，和当m为0时n为1或者2，和R’为C₁-C₆烷基，任选被1-3个独立地选自F、Cl、OH、OCH₃、OCH₂CH₃和C₃-C₆环烷基的取代基取代。

在另一实施方案中，本发明提供式IC-2化合物，

其中R_1c如上所定义，和其中R⁰’为以上定义的R⁰，但不是H。

在另一实施方案中，本发明提供式ID-1化合物，

其中R_1d为C(A)(A’)(B)-，其中B、A和A′独立地为H或者任选被一个或者两个OH基团或者卤素原子取代的C_1-4烷基，或者A和A′与它们连接的碳原子合起来形成3-6元饱和环，所述环任选含有一个或者两个独立地选自O、N和S的杂原子并且任选被一个或者两个独立地选自甲基、乙基和卤素的基团取代。

在另一实施方案中，本发明提供式ID-2化合物，

其中R_1d如上所定义，和其中R⁰’为以上定义的R⁰，但不是H。

在另一实施方案中，本发明提供式IE-1化合物，

其中R_1e如上所定义。

在另一实施方案中，本发明提供式IE-2化合物，

其中R⁰’为以上定义的R⁰，但不是H。

在另一实施方案中，本发明提供式II-A化合物，其中G为Ar₁，

其中R_2-6、U和V如上所定义。

在另一实施方案中，本发明提供式II-B化合物，

其中R⁰’为以上定义的R⁰，但不是H。

在另一实施方案中，本发明提供式III-A化合物，

在另一实施方案中，本发明提供式III-B化合物，

其中R⁰’为以上定义的R⁰，但不是H。

在另外的亚实施方案中，本发明提供式IA-1、IA-2、IB-1、IB-2、IC-1、IC-2、ID-1、ID-2、II-A、II-B、III-A和III-B化合物，其中X为F、Cl或者CH₃；Y为I、Br、Cl、CF₃或者C₁-C₃烷基，和Z为H或者F。

在另外的亚实施方案中，本发明提供式IA-2、IB-2、IC-2、ID-2、II-B和III-B化合物，其中X为F、Cl或者CH₃；Y为I、Br、Cl、CF₃或者C₁-C₃烷基，和Z为H或者F，和R⁰为卤素、C₁-C₆烷基、单卤代C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、苯基、单取代苯基、OR₃、O-C(＝O)R₄或者C(＝O)OR₅。

在另外的亚实施方案中，本发明提供或者预期式IA-2、IB-2、IC-2、ID-2、II-B和III-B化合物，其中X为F、Cl或者CH₃；Y为I、Br、Cl、CF₃或者C₁-C₃烷基，Z为H或者F，和R⁰为呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或者吡唑基。

在另外的亚实施方案中，本发明提供式IA-2、IB-2、IC-2、ID-2、II-B和III-B化合物，其中X为F、Cl或者CH₃；Y为I、Br、Cl、CF₃或者C₁-C₃烷基，Z为H或者F，和R⁰为F、Cl、C₁-C₄烷基、C₁-C₃烷氧基、三氟甲氧基或者2-甲氧基-乙氧基。

在更具体的亚实施方案中，本发明提供式IA-1化合物，其中R_1a为甲基、单卤代甲基、C₁-C₃烷氧基甲基或者环丙氧基甲基。

在另一更具体的亚实施方案中，本发明提供式IA-2化合物，其中R_1a为甲基、单卤代甲基、C₁-C₃烷氧基甲基或者环丙氧基甲基，和其中R⁰’为F、Cl、C₁-C₃烷基、一氯C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、三氟甲氧基或者2-甲氧基-乙氧基。

在式IB-1的更具体亚实施方案中，本发明提供式IB-1化合物，其中R_1b为异丙基、2-丁基、2-戊基、环丙基、环丁基、环戊基或者环己基，所有都任选被1或者2个独立地选自F、Cl、OH和OCH₃的取代基取代；Y为Br、I、甲基或者三氟甲基。

在式IB-2的更具体亚实施方案中，本发明提供式IB-2化合物，其中R_1b为异丙基、2-丁基、2-戊基、环丙基、环丁基、环戊基或者环己基，任选被1或者2个独立地选自F、Cl、OH和OCH₃的取代基取代；Y为Br、I、甲基或者三氟甲基；和R⁰’为F、Cl、C₁-C₃烷基、一氯C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、三氟甲氧基或者2-甲氧基-乙氧基。

在式IB-1的更具体亚实施方案中，本发明提供式IB-1化合物，其中R_1b为异丙基、2-丁基、2-戊基、环丙基、环丁基、环戊基或者环己基，所有都任选被1个Cl或者被1或2个OH基团取代；和Y为Br、I、甲基或者三氟甲基。

在式IB-2的更具体亚实施方案中，本发明提供式IB-2化合物，其中R_1b为异丙基、2-丁基、2-戊基、环丙基、环丁基、环戊基或者环己基，任选被1个Cl或者被1或2个OH基团取代；Y为Br、I、甲基或者三氟甲基；和R⁰’为F、Cl、C₁-C₃烷基、一氯C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、三氟甲氧基或者2-甲氧基-乙氧基。

在另一更具体的亚实施方案中，本发明提供式IC-1或者IC-2化合物，其中m为零，n为1或者2，和R′为任选如上所述被取代的C₁-C₄烷基。

在另一更具体的亚实施方案中，本发明提供式IC-1或者IC-2化合物，其中m为1，n为2或者3，和R′为任选如上所述被取代的C₁-C₄烷基。

在更具体的亚实施方案中，本发明提供IC-1或者IC-2化合物，其中m为零，n为1或者2，和R’为任选被1-3个选自OH、OCH₃、Cl和环丙基的基团取代的C₁-C₄烷基。

在另一更具体的亚实施方案中，本发明提供式ID-1化合物，其中R_1d为环烷基或者1-烷基-环烷基，其中1-烷基任选被一个或者两个OH基团或被一个或者两个卤素原子取代。

在另外的更具体亚实施方案中，本发明提供式ID-2化合物，其中R⁰’为卤素、C₁-C₆烷基、单卤代C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、苯基、单取代苯基、OR₃、O-C(＝O)R₄或者C(＝O)OR₅；和R_1d为环烷基或者1-烷基-环烷基，其中1-烷基任选被一个或者两个OH基团或者被一个或者两个卤素原子取代。

在另一更具体的亚实施方案中，本发明提供式ID-2化合物，其中R⁰’为呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或者吡唑基；和R_1d为环烷基或者1-烷基-环烷基，其中1-烷基任选被一个或者两个OH基团或者被一个或者两个卤素原子取代。

在另一更具体的亚实施方案中，本发明提供式ID-1化合物，其中R_1d为环烷基或者1-烷基-环烷基，其中1-烷基任选被一个或者两个OH基团取代，和其中Y为Br、I、甲基或者三氟甲基。

在另一更具体的亚实施方案中，本发明提供式ID-1化合物，其中R_1d为环烷基或者1-烷基-环烷基，其中1-烷基任选被一个或者两个氟或者氯原子取代，和其中Y为Br、I、甲基或者三氟甲基。

在另一更具体的亚实施方案中，本发明提供式ID-2化合物，其中R_1d为环烷基或者(1-烷基)-环烷基，其中1-烷基任选被一个或者两个OH基团取代，和其中R⁰’为F、Cl、C₁-C₃烷基、一氯C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、三氟甲氧基或者2-甲氧基-乙氧基。

在另一更具体的亚实施方案中，本发明提供式ID-1化合物，其中R_1d为四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或者吗啉基，各自任选如上所述被取代，和其中Y为Br、I、甲基或者三氟甲基。

在另一更具体的亚实施方案中，本发明提供式ID-1化合物，其中R_1d为噁唑烷基、噻唑烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或者吗啉基，各自任选如上所述被取代，和其中Y为Br、I、甲基或者三氟甲基。

在另一更具体的亚实施方案中，本发明提供式ID-2化合物，其中R_1d为环丙基或者(1-烷基)-环丙基，其中1-烷基任选被一个或者两个OH基团取代，和其中R⁰’为F、Cl、甲基、乙基、氯甲基、C₁-C₂烷氧基、三氟甲氧基或者2-甲氧基-乙氧基。

在更具体的实施方案中，本发明提供式ID-1化合物，其中R_1d为1-(单羟基烷基)环烷基。

在另一更具体的实施方案中，本发明提供式ID-2化合物，其中R_1d为(1-单羟基烷基)环烷基，其中R⁰’为F、Cl、甲基、乙基、氯甲基、C₁-C₂烷氧基、三氟甲氧基或者2-甲氧基-乙氧基。

在更具体的实施方案中，本发明提供式ID-1化合物，其中R_1d为1-(二羟基烷基)环烷基。

在另一更具体的实施方案中，本发明提供式ID-2化合物，其中R_1d为(1-二羟基烷基)环烷基，其中R⁰’为F、Cl、甲基、乙基、氯甲基、C₁-C₂烷氧基、三氟甲氧基或者2-甲氧基-乙氧基。

在式IIA的更具体亚实施方案中，本发明提供为式II-A化合物的式II-A1化合物，其中U为CR₂和V为N。

在另一更具体的亚实施方案中，本发明提供为式II-B化合物的式IIB-1化合物，其中U和V都为N。

在更具体的亚实施方案中，本发明提供为式IIA化合物的式IIA-3化合物，其中U为CR₂和V为CR₃。

在更具体的亚实施方案中，本发明提供式I化合物，其中G为Ar₁和Ar₁为苯基或者单取代苯基，R⁰为F、甲基、乙基、C₁-C₃烷氧基、三氟甲氧基或者2-甲氧基-乙氧基；X为F、Cl或者CH₃；Y为I；和Z为F。

在另一亚实施方案中，本发明提供式I化合物，其中G为Ar₁，其中Ar₁为苯基或者单取代的苯基，R⁰为卤素、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基，所有所述烷基、环烷基、烯基和炔基任选被1-3个独立地选自卤素、OH、CN、氰甲基、硝基、苯基和三氟甲基的取代基取代；或者R⁰为苯基、OR₃、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或者吡唑基。

在更具体的亚实施方案中，本发明提供式I化合物，其中A为Ar₁，其中Ar₁为苯基或者单取代苯基，R⁰为F、Cl、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、2-甲氧基乙氧基、C₂-C₃烯基、C₂-C₃炔基、三氟甲基、苯基、呋喃基或者噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或者吡唑基；X为F、Cl或者甲基；Y为I、Br、Cl、CF₃或者C₁-C₃烷基；和Z为F。

在另一更具体的亚实施方案中，本发明提供式I的G化合物，其中G为Ar₁，其中Ar₁为苯基或者单取代苯基，R⁰为H；X为F、Cl或者CH₃；Y为Br或者I；和Z为F。

在另一亚实施方案中，本发明提供式I的G化合物，其中G为Ar₂，其中Ar₂为2-噻吩基、2-呋喃基、3-噻吩基、3-呋喃基、2-吡咯基或者3-吡咯基，所有任选被甲氧羰基、甲基氨基甲酰基、乙酰氨基、乙酰基、甲基、乙基、三氟甲基或者卤素取代。

在更具体的亚实施方案中，本发明提供式I的G化合物，其中G为Ar₂，其中Ar₂为2-噻吩基、2-呋喃基、3-噻吩基、3-呋喃基、2-吡咯基或者3-吡咯基，所有任选被甲氧羰基、甲基氨基甲酰基、乙酰氨基、乙酰基、甲基、乙基、三氟甲基或者卤素取代；R⁰不是H；X为F、Cl或者CH₃；Y为I、Br、Cl、CF₃或者C₁-C₃烷基，和Z为H或者F。

在另一亚实施方案中，本发明提供式I的G化合物，其中G为Ar₂，其中Ar₂为2-噻吩基、2-呋喃基、3-噻吩基、3-呋喃基、2-吡咯基或者3-吡咯基，所有任选被甲氧羰基、甲基氨基甲酰基、乙酰氨基、乙酰基、甲基、乙基、三氟甲基或者卤素取代；R⁰为F、Cl、C₁-C₃烷基、一氯C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、三氟甲氧基、甲氧基-甲氧基或者2-甲氧基-乙氧基；X为F、Cl或者CH₃；Y为I、Br、Cl、CF₃或者C₁-C₃烷基，和Z为H或者F。

在另一亚实施方案中，本发明提供式I的G化合物，其中G为Ar₂，其中Ar₂为2-噻吩基、2-呋喃基、3-噻吩基、3-呋喃基、2-吡咯基或者3-吡咯基，所有任选被甲氧羰基、甲基氨基甲酰基、乙酰氨基、乙酰基、甲基、乙基、三氟甲基或者卤素取代；R⁰为H；X为F、Cl或者CH₃；Y为I、Br、Cl、CF₃或者C₁-C₃烷基，和Z为H或者F。

在另一亚实施方案中，本发明提供式I的G化合物，其中G为Ar₂，其中Ar₂为噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或者吡唑基，所有任选被甲氧羰基、甲基氨基甲酰基、乙酰氨基、乙酰基、甲基、乙基、三氟甲基或者卤素取代；R⁰为H或者甲氧基；X为F、Cl或者CH₃；Y为I、Br、Cl、CF₃或者C₁-C₃烷基，和Z为H或者F。

发明详述

在此使用的“药学上可接受的盐”包括保持指定化合物的游离酸和碱的生物有效性并且并未在生物学或者其它方面不期望的盐。本发明化合物可以具有酸性或者碱性基团，并且由此可以与多种无机或者有机碱和无机和有机酸中的任意一种反应，从而形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例包括本发明化合物与无机或者有机酸或者无机碱反应制备的那些盐，所述盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、已酸盐、庚酸盐、丙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、酞酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。

在此使用的“前药”是可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为指定化合物或者转化为所述化合物的药学上可接受的盐的化合物。前药包括其中氨基酸残基、或者两个或者更多个氨基酸残基的多肽链通过酰胺或者酯键共价连接在式I化合物的游离氨基、羟基或者羧基上的化合物。预期的氨基酸残基包括但不限于天然存在的20种氨基酸。其它适宜的氨基酸包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、同型半胱氨酸、同型丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。另外的前药类型是本领域所熟知的。

下表显示了本发明提供或者预期的各个化合物。

表I显示了为式IA-1化合物的本发明实施方案。

表1：根据式IA-1的实施方案

表2：根据式IB的实施方案

表3显示了根据式IC的实施方案

表3根据式IC的实施方案

表4a和4b显示了根据式I的物质，其中A＝R_1d，但是其中R_1d为杂环；该类型的化合物存在于表5中。该表的各行对应于仅仅在Y位置上不同的五种物质。

表4a

对应于A＝R_1d的物质

Y_a＝CH₃；Y_b＝Br；Y_c＝I；Y_d＝Cl；

CMPD#	A，A′	B	R^o
CMPD#	A，A′	B	R^o	1(a-d)	H，H	H	OCH₃
2(a-d)	H，H	H	NHCH₃	1(a-d)	H，H	H	OCH₃
2(a-d)	H，H	H	NHCH₃	3(a-d)	H，H	H	CH₂CH₃
4(a-d)	H，H	H	CH₂CH＝CH₂	3(a-d)	H，H	H	CH₂CH₃
4(a-d)	H，H	H	CH₂CH＝CH₂	5(a-d)	H，H	H	CN
6(a-d)	H，H	H	CF₃	5(a-d)	H，H	H	CN
6(a-d)	H，H	H	CF₃	7(a-d)	H，H	H	F
8(a-d)	H，H	H	C₆H₆	7(a-d)	H，H	H	F
8(a-d)	H，H	H	C₆H₆	9(a-d)	H，H	-CH₂CH(OH)CH₂OH	OCH₃
10(a-d)	H，H	-CH₂CH(OH)CH₂OH	NHCH₃	9(a-d)	H，H	-CH₂CH(OH)CH₂OH	OCH₃
10(a-d)	H，H	-CH₂CH(OH)CH₂OH	NHCH₃	11(a-d)	H，H	-CH₂CH(OH)CH₂OH	CH₂CH₃
12(a-d)	-(CH₂)₂-	-CH₂(C₃H₅)	OCH₃	11(a-d)	H，H	-CH₂CH(OH)CH₂OH	CH₂CH₃
12(a-d)	-(CH₂)₂-	-CH₂(C₃H₅)	OCH₃	13(a-d)	-(CH₂)₂-	-CH₂(C₃H₅)	NHCH₃
14(a-d)	-(CH₂)₂-	-CH₂(C₃H₅)	CH₂CH₃	13(a-d)	-(CH₂)₂-	-CH₂(C₃H₅)	NHCH₃
14(a-d)	-(CH₂)₂-	-CH₂(C₃H₅)	CH₂CH₃	15(a-d)	-(CH₂)₂-	CH₃	F
16(a-d)	-(CH₂)₂-	-CH₂CH₂OH	F	15(a-d)	-(CH₂)₂-	CH₃	F
16(a-d)	-(CH₂)₂-	-CH₂CH₂OH	F	17(a-d)	-(CH₂)₂-	-(CH₂)₂CH(OH)CH₂OH	F
18(a-d)	CH₃，H	-(CH₂)₂CH(OH)CH₂OH	F	17(a-d)	-(CH₂)₂-	-(CH₂)₂CH(OH)CH₂OH	F
18(a-d)	CH₃，H	-(CH₂)₂CH(OH)CH₂OH	F	19(a-d)	-(CH₂)₂-	CH₃	OCH₃
20(a-d)	-(CH₂)₂-	-CH₂CH₂OH	OCH₃	19(a-d)	-(CH₂)₂-	CH₃	OCH₃
20(a-d)	-(CH₂)₂-	-CH₂CH₂OH	OCH₃	21(a-d)	-(CH₂)₂-	-(CH₂)₂CH(OH)CH₂OH	OCH₃

CMPD#	A，A′	B	R^o
CMPD#	A，A′	B	R^o	22(a-d)	CH₃，H	-(CH₂)₂CH(OH)CH₂OH	OCH₃
23(a-d)	-(CH₂)₂-	CH₃	H	22(a-d)	CH₃，H	-(CH₂)₂CH(OH)CH₂OH	OCH₃
23(a-d)	-(CH₂)₂-	CH₃	H	24(a-d)	-(CH₂)₂-	-CH₂CH₂OH	H
25(a-d)	-(CH₂)₂-	-(CH₂)₂CH(OH)CH₂OH	H	24(a-d)	-(CH₂)₂-	-CH₂CH₂OH	H
25(a-d)	-(CH₂)₂-	-(CH₂)₂CH(OH)CH₂OH	H	26(a-d)	CH₃，H	-(CH₂)₂CH(OH)CH₂OH	H

表2B

CMPD#	A，A′	B	R^o
CMPD#	A，A′	B	R^o	1(a-d)	H，H	H	2-呋喃基
2(a-d)	H，H	H	1，2，3***基-4-基	1(a-d)	H，H	H	2-呋喃基
2(a-d)	H，H	H	1，2，3***基-4-基	3(a-d)	H，H	H	4-咪唑基
4(a-d)	H，H	H	2-呋喃基	3(a-d)	H，H	H	4-咪唑基
4(a-d)	H，H	H	2-呋喃基	5(a-d)	H，H	H	1，2，3***基-4-基
6(a-d)	H，H	H	4-咪唑基	5(a-d)	H，H	H	1，2，3***基-4-基
6(a-d)	H，H	H	4-咪唑基	7(a-d)	H，H	-CH₂CH(OH)CH₂OH	2-呋喃基
8(a-d)	H，H	-CH₂CH(OH)CH₂OH	1，2，3***基-4-基	7(a-d)	H，H	-CH₂CH(OH)CH₂OH	2-呋喃基
8(a-d)	H，H	-CH₂CH(OH)CH₂OH	1，2，3***基-4-基	9(a-d)	H，H	-CH₂CH(OH)CH₂OH	4-咪唑基
10(a-d)	-(CH₂)₂-	-CH₂(C₃H₅)	2-呋喃基	9(a-d)	H，H	-CH₂CH(OH)CH₂OH	4-咪唑基
10(a-d)	-(CH₂)₂-	-CH₂(C₃H₅)	2-呋喃基	11(a-d)	-(CH₂)₂-	-CH₂(C₃H₅)	1，2，3***基-4-基
12(a-d)	-(CH₂)₂-	-CH₂(C₃H₅)	4-咪唑基	11(a-d)	-(CH₂)₂-	-CH₂(C₃H₅)	1，2，3***基-4-基
12(a-d)	-(CH₂)₂-	-CH₂(C₃H₅)	4-咪唑基	13(a-d)	-(CH₂)₂-	CH₃	4-噻唑基
14(a-d)	-(CH₂)₂-	-CH₂CH₂OH	4-噻唑基	13(a-d)	-(CH₂)₂-	CH₃	4-噻唑基
14(a-d)	-(CH₂)₂-	-CH₂CH₂OH	4-噻唑基	15(a-d)	-(CH₂)₂-	-(CH₂)₂CH(OH)CH₂OH	4-噻唑基
16(a-d)	CH₃，H	-(CH₂)₂CH(OH)CH₂OH	4-噻唑基	15(a-d)	-(CH₂)₂-	-(CH₂)₂CH(OH)CH₂OH	4-噻唑基
16(a-d)	CH₃，H	-(CH₂)₂CH(OH)CH₂OH	4-噻唑基	17(a-d)	-(CH₂)₂-	CH₃	2-噁唑基
18(a-d)	-(CH₂)₂-	-CH₂CH₂OH	2-噁唑基	17(a-d)	-(CH₂)₂-	CH₃	2-噁唑基
18(a-d)	-(CH₂)₂-	-CH₂CH₂OH	2-噁唑基	19(a-d)	-(CH₂)₂-	-(CH₂)₂CH(OH)CH₂OH	2-噁唑基
20(a-d)	CH₃，H	-(CH₂)₂CH(OH)CH₂OH	2-噁唑基	19(a-d)	-(CH₂)₂-	-(CH₂)₂CH(OH)CH₂OH	2-噁唑基

表5显示了式II-A和III-A的物质和通式ID-1的物质，其中R_1d为饱和杂环基团。该表的各行对应于仅仅在Y位置上不同的五种物质。在表中，代表性的物质通过结构式显示，并且用该表中的相应化合物编号标记。化合物1a-74d、85a-86d和93a-94d是其中G为苯基的化合物的例证；化合物37a-38d、77a-82d、87a-92d、95a-112d和115a-116d是式IA的例证；化合物127a-130d和137a-142d是式II的例证；化合物113a-114d和131a-136d是式III的例证；化合物117a-124d是式IV的例证；和化合物125a-126d是式V的例证。

表5通式ID-1、II-A和III-A的物质

Y_a＝SCH₃；Y_b＝Br；Y_c＝I；Y_d＝Cl；Y_e＝CH₃

化合物#	A＝R_1d，Ar₁，或Ar₂	X
化合物#	A＝R_1d，Ar₁，或Ar₂	X	1(a-e)	苯基	Cl
2(a-e)	苯基	F	1(a-e)	苯基	Cl
2(a-e)	苯基	F	3(a-e)	2-F-苯基	Cl
4(a-e)	2-F-苯基	F	3(a-e)	2-F-苯基	Cl
4(a-e)	2-F-苯基	F	5(a-e)	3-F-苯基	Cl
6(a-e)	3-F-苯基	F	5(a-e)	3-F-苯基	Cl
6(a-e)	3-F-苯基	F	7(a-e)	4-F-苯基	Cl
8(a-e)	4-F-苯基	F	7(a-e)	4-F-苯基	Cl
8(a-e)	4-F-苯基	F	9(a-e)	2，4-二-F-苯基	Cl
10(a-e)	2，4-二-F-苯基	F	9(a-e)	2，4-二-F-苯基	Cl
10(a-e)	2，4-二-F-苯基	F	11(a-e)	2，5-二-F-苯基	Cl
12(a-e)	2，5-二-F-苯基	F	11(a-e)	2，5-二-F-苯基	Cl
12(a-e)	2，5-二-F-苯基	F	13(a-e)	2，6-二-F-苯基	Cl
14(a-e)	2，6-二-F-苯基	F	13(a-e)	2，6-二-F-苯基	Cl
14(a-e)	2，6-二-F-苯基	F	15(a-e)	3，4-二-F-苯基	Cl
16(a-e)	3，4-二-F-苯基	F	15(a-e)	3，4-二-F-苯基	Cl
16(a-e)	3，4-二-F-苯基	F	17(a-e)	3，5-二-F-苯基	Cl
18(a-e)	3，5-二-F-苯基	F	17(a-e)	3，5-二-F-苯基	Cl
18(a-e)	3，5-二-F-苯基	F	19(a-e)	2，6-二-F-苯基	Cl
20(a-e)	2，6-二-F-苯基	F	19(a-e)	2，6-二-F-苯基	Cl
20(a-e)	2，6-二-F-苯基	F	21(a-e)	2，3，4-三-F-苯基	Cl
22(a-e)	2，3，4-三-F-苯基	F	21(a-e)	2，3，4-三-F-苯基	Cl
22(a-e)	2，3，4-三-F-苯基	F	23(a-e)	3，4，5-三-F-苯基	Cl
24(a-e)	3，4，5-三-F-苯基	F	23(a-e)	3，4，5-三-F-苯基	Cl
24(a-e)	3，4，5-三-F-苯基	F	25(a-e)	五-F-苯基	Cl
26(a-e)	五-F-苯基	F	25(a-e)	五-F-苯基	Cl
26(a-e)	五-F-苯基	F	27(a-e)	3-Cl-4-F-苯基	Cl
28(a-e)	3-Cl-4-F-苯基	F	27(a-e)	3-Cl-4-F-苯基	Cl
28(a-e)	3-Cl-4-F-苯基	F	29(a-e)	2-Cl-4-F-苯基	Cl
30(a-e)	2-Cl-4-F-苯基	F	29(a-e)	2-Cl-4-F-苯基	Cl
30(a-e)	2-Cl-4-F-苯基	F	31(a-e)	2-F-3-Cl-苯基	Cl

化合物#	A＝R_1d，Ar₁，或Ar₂	X
化合物#	A＝R_1d，Ar₁，或Ar₂	X	32(a-e)	2-F-3-Cl-苯基	F
33(a-e)	2-F-4-Cl-苯基	Cl	32(a-e)	2-F-3-Cl-苯基	F
33(a-e)	2-F-4-Cl-苯基	Cl	34(a-e)	2-F-4-Cl-苯基	F
35(a-e)	2-F-5-Cl-苯基	Cl	34(a-e)	2-F-4-Cl-苯基	F
35(a-e)	2-F-5-Cl-苯基	Cl	36(a-e)	2-F-5-Cl-苯基	F
37(a-e)	3-氰基-4-F-苯基	Cl	36(a-e)	2-F-5-Cl-苯基	F
37(a-e)	3-氰基-4-F-苯基	Cl	38(a-e)	3-氰基-4-F-苯基	F
39(a-e)	2-Cl-苯基	Cl	38(a-e)	3-氰基-4-F-苯基	F
39(a-e)	2-Cl-苯基	Cl	40(a-e)	2-Cl-苯基	F
41(a-e)	3-Cl-苯基	Cl	40(a-e)	2-Cl-苯基	F
41(a-e)	3-Cl-苯基	Cl	42(a-e)	3-Cl-苯基	F
43(a-e)	4-Cl-苯基	Cl	42(a-e)	3-Cl-苯基	F
43(a-e)	4-Cl-苯基	Cl	44(a-e)	4-Cl-苯基	F
45(a-e)	2，3-二-Cl-苯基	Cl	44(a-e)	4-Cl-苯基	F
45(a-e)	2，3-二-Cl-苯基	Cl	46(a-e)	2，3-二-Cl-苯基	F
47(a-e)	2，5-二-Cl-苯基	Cl	46(a-e)	2，3-二-Cl-苯基	F
47(a-e)	2，5-二-Cl-苯基	Cl	48(a-e)	2，5-二-Cl-苯基	F
49(a-e)	2，6-二-Cl-苯基	Cl	48(a-e)	2，5-二-Cl-苯基	F
49(a-e)	2，6-二-Cl-苯基	Cl	50(a-e)	2，6-二-Cl-苯基	F
51(a-e)	3，5-二-Cl-苯基	Cl	50(a-e)	2，6-二-Cl-苯基	F
51(a-e)	3，5-二-Cl-苯基	Cl	52(a-e)	3，5-二-Cl-苯基	F
53(a-e)	2，4-二-Cl-苯基	Cl	52(a-e)	3，5-二-Cl-苯基	F
53(a-e)	2，4-二-Cl-苯基	Cl	54(a-e)	2，4-二-Cl-苯基	F
55(a-e)	3，4-二-Cl-苯基	Cl	54(a-e)	2，4-二-Cl-苯基	F
55(a-e)	3，4-二-Cl-苯基	Cl	56(a-e)	3，4-二-Cl-苯基	F
57(a-e)	2，4，6-三-Cl-苯基	Cl	56(a-e)	3，4-二-Cl-苯基	F
57(a-e)	2，4，6-三-Cl-苯基	Cl	58(a-e)	2，4，6-三-Cl-苯基	F
59(a-e)	2-Cl-4-CF₃-苯基	Cl	58(a-e)	2，4，6-三-Cl-苯基	F
59(a-e)	2-Cl-4-CF₃-苯基	Cl	60(a-e)	2-Cl-4-CF₃-苯基	F
61(a-e)	2-CF₃-苯基	Cl	60(a-e)	2-Cl-4-CF₃-苯基	F
61(a-e)	2-CF₃-苯基	Cl	62(a-e)	2-CF₃-苯基	F
63(a-e)	3-CF₃-苯基	Cl	62(a-e)	2-CF₃-苯基	F
63(a-e)	3-CF₃-苯基	Cl	64(a-e)	3-CF₃-苯基	F
65(a-e)	4-CF₃-苯基	Cl	64(a-e)	3-CF₃-苯基	F
65(a-e)	4-CF₃-苯基	Cl	66(a-e)	4-CF₃-苯基	F
67(a-e)	2-CF₃O苯基	Cl	66(a-e)	4-CF₃-苯基	F
67(a-e)	2-CF₃O苯基	Cl	68(a-e)	2-CF₃O苯基	F
69(a-e)	3-CF₃O苯基	Cl	68(a-e)	2-CF₃O苯基	F
69(a-e)	3-CF₃O苯基	Cl	70(a-e)	3-CF₃O苯基	F
71(a-e)	4-CF₃O苯基	Cl	70(a-e)	3-CF₃O苯基	F
71(a-e)	4-CF₃O苯基	Cl	72(a-e)	4-CF₃O苯基	F
73(a-e)	4-CHF₂O-苯基	Cl	72(a-e)	4-CF₃O苯基	F
73(a-e)	4-CHF₂O-苯基	Cl	74(a-e)	4-CHF₂O-苯基	F
75(a-e)	2-甲基-5硝基-苯基	Cl	74(a-e)	4-CHF₂O-苯基	F
75(a-e)	2-甲基-5硝基-苯基	Cl	76(a-e)	2-甲基-5-硝基-苯基	F
77(a-e)	2-氰基-苯基	Cl	76(a-e)	2-甲基-5-硝基-苯基	F

化合物#	A＝R_1d，Ar₁，或Ar₂	X
化合物#	A＝R_1d，Ar₁，或Ar₂	X	78(a-e)	2-氰基-苯基	F
79(a-e)	3-氰基-苯基	Cl	78(a-e)	2-氰基-苯基	F
79(a-e)	3-氰基-苯基	Cl	80(a-e)	3-氰基-苯基	F
81(a-e)	4-氰基-苯基	Cl	80(a-e)	3-氰基-苯基	F
81(a-e)	4-氰基-苯基	Cl	82(a-e)	4-氰基-苯基	F
83(a-e)	4-甲氧基-苯基	Cl	82(a-e)	4-氰基-苯基	F
83(a-e)	4-甲氧基-苯基	Cl	84(a-e)	4-甲氧基-苯基	F
85(a-e)	3，4-二甲氧基-苯基	Cl	84(a-e)	4-甲氧基-苯基	F
85(a-e)	3，4-二甲氧基-苯基	Cl	86(a-e)	3，4-二甲氧基-苯基	F
87(a-e)	3-氨基甲酰基-苯基	Cl	86(a-e)	3，4-二甲氧基-苯基	F
87(a-e)	3-氨基甲酰基-苯基	Cl	88(a-e)	3-氨基甲酰基-苯基	F
89(a-e)	3-羧基-苯基	Cl	88(a-e)	3-氨基甲酰基-苯基	F
89(a-e)	3-羧基-苯基	Cl	90(a-e)	3-羧基-苯基	F
91(a-e)	3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基	Cl	90(a-e)	3-羧基-苯基	F
91(a-e)	3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基	Cl	92(a-e)	3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基	F
93(a-e)	4-甲基磺酰基-苯基	Cl	92(a-e)	3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基	F
93(a-e)	4-甲基磺酰基-苯基	Cl	94(a-e)	4-甲基磺酰基-苯基	F
95(a-e)	3-(1，3，4噁二唑-2-基)苯基	Cl	94(a-e)	4-甲基磺酰基-苯基	F
95(a-e)	3-(1，3，4噁二唑-2-基)苯基	Cl	96(a-e)	3-(1，3，4噁二唑-2-基)苯基	F
97(a-e)	3-(1，3，4噻二唑-2-基)苯基	Cl	96(a-e)	3-(1，3，4噁二唑-2-基)苯基	F
97(a-e)	3-(1，3，4噻二唑-2-基)苯基	Cl	98(a-e)	3-(1，3，4噻二唑-2-基)苯基	F
99(a-e)	3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑)苯基	Cl	98(a-e)	3-(1，3，4噻二唑-2-基)苯基	F
99(a-e)	3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑)苯基	Cl	100(a-e)	3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑)苯基	F
101(a-e)	3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑)苯基	Cl	100(a-e)	3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑)苯基	F
101(a-e)	3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑)苯基	Cl	102(a-e)	3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑)苯基	F
103(a-e)	3-脒-苯基	Cl	102(a-e)	3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑)苯基	F
103(a-e)	3-脒-苯基	Cl	104(a-e)	3-脒-苯基	F
105(a-e)	3-(1H-四唑基)苯基	Cl	104(a-e)	3-脒-苯基	F
105(a-e)	3-(1H-四唑基)苯基	Cl	106(a-e)	3-(1H-四唑基)苯基	F
107(a-e)	4-四唑基-苯基	Cl	106(a-e)	3-(1H-四唑基)苯基	F
107(a-e)	4-四唑基-苯基	Cl	108(a-e)	4-四唑基-苯基	F
109(a-e)	3-Cl-4-[(N-吗啉基羰基)氨基]苯基	Cl	108(a-e)	4-四唑基-苯基	F
109(a-e)	3-Cl-4-[(N-吗啉基羰基)氨基]苯基	Cl	110(a-e)	3-C1-4-[(N-吗啉基羰基)氨基]苯基	F
111(a-e)	3-Cl-4-[(N-吡咯烷基羰基)氨基]苯基	Cl	110(a-e)	3-C1-4-[(N-吗啉基羰基)氨基]苯基	F
111(a-e)	3-Cl-4-[(N-吡咯烷基羰基)氨基]苯基	Cl	112(a-e)	3-Cl-4-[(N-吡咯烷基羰基)氨基]苯基	F
113(a-e)	3，5-二甲基异噁唑基	Cl	112(a-e)	3-Cl-4-[(N-吡咯烷基羰基)氨基]苯基	F
113(a-e)	3，5-二甲基异噁唑基	Cl	114(a-e)	3，5-二甲基异噁唑基	F
115(a-e)	4-(N-吗啉基磺酰基)苯基	Cl	114(a-e)	3，5-二甲基异噁唑基	F
115(a-e)	4-(N-吗啉基磺酰基)苯基	Cl	116(a-e)	4-(N-吗啉基磺酰基)苯基	F
117(a-e)	3-F-苄基	Cl	116(a-e)	4-(N-吗啉基磺酰基)苯基	F
117(a-e)	3-F-苄基	Cl	118(a-e)	3-F-苄基	F
119(a-e)	4-F-苄基	Cl	118(a-e)	3-F-苄基	F

化合物#	A＝R_1d，Ar₁，或Ar₂	X
化合物#	A＝R_1d，Ar₁，或Ar₂	X	120(a-e)	4-F-苄基	F
121(a-e)	3-F-苯基-乙基	Cl	120(a-e)	4-F-苄基	F
121(a-e)	3-F-苯基-乙基	Cl	122(a-e)	3-F-苯基-乙基	F
123(a-e)	4-F-苯基-乙基	Cl	122(a-e)	3-F-苯基-乙基	F
123(a-e)	4-F-苯基-乙基	Cl	124(a-e)	4-F-苯基-乙基	F
125(a-e)	8-喹啉基	Cl	124(a-e)	4-F-苯基-乙基	F
125(a-e)	8-喹啉基	Cl	126(a-e)	8-喹啉基	F
127(a-e)	2-噻吩基	Cl	126(a-e)	8-喹啉基	F
127(a-e)	2-噻吩基	Cl	128(a-e)	2-噻吩基	F
129(a-e)	2，3-二-Cl-噻吩-5-基	Cl	128(a-e)	2-噻吩基	F
129(a-e)	2，3-二-Cl-噻吩-5-基	Cl	130(a-e)	2，3-二-Cl-噻吩-5-基	F
131(a-e)	1，3，5三甲基-1H-吡唑基	Cl	130(a-e)	2，3-二-Cl-噻吩-5-基	F
131(a-e)	1，3，5三甲基-1H-吡唑基	Cl	132(a-e)	1，3，5三甲基-1H-吡唑基	F
133(a-e)	1，3-二甲基-5-Cl-1H-吡唑基	Cl	132(a-e)	1，3，5三甲基-1H-吡唑基	F
133(a-e)	1，3-二甲基-5-Cl-1H-吡唑基	Cl	134(a-e)	1，3-二甲基-5-Cl-1H-吡唑基	F
135(a-e)	1-甲基-3-CF₃-1H-吡唑-4-基	Cl	134(a-e)	1，3-二甲基-5-Cl-1H-吡唑基	F
135(a-e)	1-甲基-3-CF₃-1H-吡唑-4-基	Cl	136(a-e)	1-甲基-3-CF₃-1H-吡唑-4-基	F
137(a-e)	2-乙酰胺基-4-甲基-噻唑-5-基	Cl	136(a-e)	1-甲基-3-CF₃-1H-吡唑-4-基	F
137(a-e)	2-乙酰胺基-4-甲基-噻唑-5-基	Cl	138(a-e)	2-乙酰胺基-4-甲基-噻唑-5-基	F
139(a-e)	2，4-二甲基-噻唑-5-基	Cl	138(a-e)	2-乙酰胺基-4-甲基-噻唑-5-基	F
139(a-e)	2，4-二甲基-噻唑-5-基	Cl	140(a-e)	2，4-二甲基-噻唑-5-基	F
141(a-e)	1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基	Cl	140(a-e)	2，4-二甲基-噻唑-5-基	F
141(a-e)	1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基	Cl	142(a-e)	1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基	F

合成方法和实施例

本发明化合物可以通过多种方法制备。以下方法意图说明那些方法，和给出的实施例意图用于说明本发明的范围。不应当认为所述方法或者实施例以任何方法限制本发明。

I.式VI化合物的制备如下所示

以上方案I图解说明了式VI的磺酰胺衍生物的制备。1，2二胺衍生物(式IV)可以在两步反应中方便地由期望的硝基衍生物(式I)制备。式IV化合物可以与磺酰氯衍生物(式V，参见下一方案)反应，从而形成期望的磺酰胺。另外地，可以在与相应的磺酰氯反应之前对1，2二胺衍生物IV进行保护，从而形成咪唑啉酮(式VII)。在碱性条件下使1，2二胺VIII去保护，提供期望的物质VI。

II.合成通式V化合物的一般路线如下所示

以上方案II显示了一种制备复杂磺酰氯的实施例。化合物XX可以由IX合成，进行烷基化和转化成钾盐XII。用SOCl₂或者POCl₃处理所述盐，提供期望的化合物。其它更具体的制备单一磺酰氯衍生物的方法报道于试验部分。

提供以下实施例，以便可以对本发明进行更充分地理解。这些实施例仅仅例证说明本发明的范围，不应当将其视为以任何方式限制本发明。

合成磺酰胺的一般方法：

方法A：向胺(1当量)的无水二氯甲烷(3毫升/毫摩尔)溶液中加入无水三乙胺(5当量)。向该溶液中加入磺酰氯(1当量)，并且在室温下将所得溶液搅拌16小时。将溶剂蒸发并且在二氧化硅上通过快速色谱法对所得残余物进行纯化。

方法B：向搅拌的胺(1当量)的无水吡啶(5毫升/毫摩尔)溶液中加入磺酰氯(1-5当量)。在40℃下将上述反应混合物搅拌48小时。将上述反应混合物分配在水和EtOAc之间。所得有机层用盐水洗涤、进行干燥(MgSO₄)并且在减压下进行浓缩。所得残余物在二氧化硅上通过快速色谱法进行纯化。

实施例1

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)甲磺酰胺：

步骤A：2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-6-硝基苯胺：

向0℃的2-氟-4-碘苯胺(11.40g，47mmol)的100ml无水THF溶液中滴加加入47ml1M LHMDS的THF溶液(47mmol)。溶液的颜色变为暗紫色。经套管将溶液转入滴液漏斗中，并且将溶液(含有胺游离碱)分小份加入到0℃的2，3，4-三氟硝基苯(8.321g，47.0mmol)的无水THF(50ml)溶液中。加入完成之后，在氩气中，在室温下将混合物搅拌15小时。减少溶剂的体积，随后利用乙酸乙酯和盐水进行提取。所得有机层用硫酸钠干燥，将溶剂除去，和通过快速色谱法(EtOAc/己烷1∶5，R_f＝0.58)对获得的深色油进行纯化，从而获得粗产品，其通过在真空中进行干燥变为棕色固体(收率：6.23g，33.6％)。m/z＝393[M-1]^-。

步骤B：5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺

向硝基-二芳基胺(6.23g，15.8mmol)的300ml乙醇溶液中加入铁粉(13.74g，246mmol)和氯化铵(13.59g，254mmol)，并且在100℃的油浴温度下，将混合物加热和搅拌14小时。对其进行过滤，和所得残余物用乙醇洗涤两次。在真空中将乙醇除去，和所得残余物用乙酸乙酯/1M NaOH溶液提取。在提取期间，形成更多沉淀，将其过滤和除去。合并的有机层用盐水洗涤并且用硫酸钠进行干燥。将溶剂除去，和所得粗产品在CHCl₃/己烷(1∶50)中进行重结晶。获得为棕色针状物的产品(2.094g，66％)。

R_f＝0.44(EtOAc/Hex 1∶3).¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ＝7.40-7.38(dd，1H，J＝11.3Hz，J＝1.5Hz).7.25-7.23(d，1H，J＝8.5Hz)，6.97-6.92(q，1H，J＝9Hz)，6.51-6.48(m，1H)，6.24-6.21(t，1H，J＝9Hz)，5.3(s，1H，NH，br)，3.80(s，2H，NH₂，br)；LRMS(ESI)：m/z＝365[M+H]⁺.

步骤C：N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)甲磺酰胺：

根据一般方法A，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺与甲磺酰氯反应，从而获得期望的产品。

¹H NMR：(500MHz，CDCl₃)：δ＝7.38-7.37(d，1H)，7.35-7.34(m，1H)，7.27-7.26(m，1H)，7.20-7.0(q，1H)，6.68(s，1H，br)，6.15-6.12(q，1H)，5.65(s，1H，br)，2.95(s，3H)；m/z＝441[M-1]^-.

实施例2

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环丙烷磺酰胺：

根据一般方法A，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺与环丙烷磺酰氯反应，从而获得期望的产品。

¹H NMR：(500MHz，CDCl₃)：δ＝7.38-7.37(d，1H)，7.35-7.34(m，1H)，7.27-7.26(m，1H)，7.20-7.0(q，1H)，6.68(s，1H，br)，6.15-6.12(q，1H)，5.65(s，1H，br)，3.25-3.20(m，1H)，2.4-2.3(m，2H)，2.0-1.8(m，2H)；m/z＝467[M-1]^-，

实施例3

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)丙烷-2-磺酰胺：

根据一般方法A，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺与异丙基磺酰氯反应，从而获得期望的产品。收率：39％。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ＝7.50-7.43(m，1H)，7.35-7.34(m，1H)，7.27-7.26(m，1H)，7.15-7.09(q，1H，J＝1.6Hz)，6.62(s，1H，br)，6.22-6.18(q，1H，J＝1.5Hz)，5.65(s，1H，br)，3.30-3.28(m，1H)，1.38-1.37(d，6H，J＝1.2Hz)；m/z＝469[M-1]^-.

实施例4

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)丁烷-1-磺酰胺：

根据一般方法A，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺与正丁基磺酰氯反应，从而获得期望的产品。收率：55％。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ＝7.50-7.43(m，1H)，7.35-7.34(m，1H)，7.27-7.26(m，1H)，7.15-7.09(q，1H，J＝1.6Hz)，6.62(s，1H，br)，6.22-6.18(q，1H，J＝1.5Hz)，5.65(s，1H，br)，3.06-3.031(t，2H，J＝1.4Hz)，1.75-1.71(m，2H)，1.38-1.36(m，2H)，0.87-0.86(t，3H，J＝1.3Hz)；m/z＝483[M-1]^-.

实施例5

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-2，2，2-三氟乙磺酰胺：

根据一般方法A，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺与1，1，1-三氟乙磺酰氯反应，从而获得期望的产品。收率：28％。m/z＝509[M-1]^-.

实施例6

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)丁烷-2-磺酰胺：

根据一般方法A，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺与仲丁基磺酰氯反应，从而获得期望的产品。收率：22％。

¹H-NMR(500MHz，MeOH[d4])：δ＝7.60-7.40(m，3H)，7.18-7.00(q，1H)，6.55-6.45(m，1H)，3.55-3.50(m，1H)，2.20-2.00(m，1H)，1.80-1.60(m，1H)，1.43-1.40(d，3H)，1.06-1.04(t.3H)；m/z＝483[M-1]^-.

实施例7

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-N-甲基环丙烷磺酰胺：

在-78℃下，向N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环丙烷-磺酰胺(参见实施例2)(283.9mg，0.61mmol)的3ml无水THF溶液中加入1M LHMDS溶液(0.6ml，0.6mol)，并且在此温度下将溶液搅拌10分钟。然后，将碘代甲烷(0.8ml，1.824g，12.9mmol)加入其中，使混合物升温至室温并且搅拌7小时。将溶剂除去，和所得残余物使用EtAc和盐水提取。所得有机组分使用Na₂SO₄干燥并且将溶剂除去。获得的粗产品利用快速柱色谱法(Si，EtAc/己烷1∶2，R_f＝0.45)进行纯化。收率：205mg，70％。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ＝7.41-7.39(d，1H，J＝10Hz)，7.30-7.29(d，1H，J＝8.0Hz)，7.23-7.20(m，1H)，6.98-6.93(q，1H，J＝8.5Hz)，6.60(s，1H，br)，6.51-6.47(m，1H)，3.23(s，3H)，2.46-2.42(m，1H)，1.19-1.16(m，2H)，1.04-1.02(m，2H)；m/z＝481[M-1]^-.

实施例8

1-氯-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)甲磺酰胺：

根据一般方法A，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺与氯甲烷磺酰氯反应，从而获得期望的产品。m/z＝475[M-1]^-。

实施例9

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺：

根据一般方法B，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺与2-甲基丙烷-2-磺酰氯(根据文献方法合成)反应，从而获得期望的产品。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.50(m，1H)，7.43(dd，J＝1.8&10.5Hz，1H)，7.28(br s，1H)，7.10(dd，J＝9.0&17.7Hz，1H)，6.48(br s，D₂O可交换的，1H)，6.19(t，J＝7.8&9.6Hz，1H)，5.58(br s，D₂O可交换的，1H)，1.39(s，9H)；m/z＝383[M-1]^-.

实施例10

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环戊烷磺酰胺：

根据一般方法B，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺与环戊烷磺酰氯反应，从而获得期望的产品。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.42(dd，J＝2.1&10.5Hz，1H)，7.36(ddd，J＝2.4，4.8，&9.3Hz，1H)，7.25(m，2H)，7.10(dd，J＝9.6&17.7Hz，1H)，6.67(br s，D₂O可交换的，1H)，6.20(dt，J＝1.5，8.4&17.4Hz，1H)，3.53(p，1H)，1.80(m，8H)；m/z＝495[M-1]^-.

实施例11

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环己烷磺酰胺：

根据一般方法B，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺与环己烷磺酰氯反应，从而获得期望的产品。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.43(dd，J＝1.5&10.2Hz，1H)，7.37(ddd，J＝2.4，4.8&9.6Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.11(dd，J＝9.3&18.0Hz，1H)，6.64(br s，1H)，6.18(dt，J＝1.5，9.0&17.4Hz，1H)，5.63(br s，1H)，2.95(三个三重峰，2.10-1.16(m，10H)；m/z＝509[M-1]^-.

实施例12

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-1-甲基环丙烷-1-磺酰胺：步骤A：3-氯-1-丙磺酸正丁酯：

在CH₂Cl₂(50ml)中的三乙胺(28ml，200mmol)缓缓加入到冰冷却的3-氯-1-丙磺酰氯(36.6g，200mmol)和1-丁醇(18.4g，240mmol)的CH₂Cl₂(250ml)溶液中，并且继续搅拌16小时。所得混合物用CH₂Cl₂(200ml)稀释、进行洗涤(HCl水溶液)和干燥(MgSO₄)，并且将溶剂蒸发，从而获得为轻微黄色油的粗形式的标题产品1(40.85g，95％)，其不需要进一步纯化即可用于下一反应中。

¹H NMR(CDCl₃))δ0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，1.44(六重峰，2H)，1.72(五重峰，2H)，2.31(五重峰，2H)，3.27(t，J＝6.9Hz，2H)，3.68(t，J＝6.3Hz)，4.23(t，J＝6.6Hz，2H).

步骤B：环丙烷磺酸1-丁酯：

在-78℃下，在氮气气氛中，将3-氯-1-丙磺酸1-丁酯(4.6g，21.39mmol的25ml THF溶液)和丁基锂(14.7ml，23.53mmol，1.6M，THF)的溶液同时加入到THF(150ml)中。使溶液升温至0℃，和然后用水(2ml)猝灭。挥发物在减压下蒸发和所得残余物用CH₂Cl₂(150ml)提取。所得提取物用水洗涤和进行干燥(MgSO₄)与蒸发，从而给出为浅黄色油的几乎纯形式的粗期望产品(3.23g，78.22％)，其不需要进一步纯化即可用于下一反应中。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，1.07(m，2H)，1.25(m，2H)，1.45(六重峰，2H)，1.74(五重峰，2H)，2.45(七重峰，1H)，4.23(t，J＝6.6Hz，2H).

步骤C：1-甲基-环丙烷磺酸丁酯

在-78℃下，在氮气气氛中，向环丙烷磺酸1-丁酯(1g，5.58mmol)的THF(15ml)溶液中缓缓加入丁基锂溶液(3.84ml，6,14mmol，1.6M，THF)。15分钟之后，将MeI(0.72ml，11.16mmol)加入其中，并且使溶液升温至0℃和用水(1ml)猝灭。挥发物在减压下蒸发和所得残余物用CH₂Cl₂(100ml)提取。所得提取物用水洗涤、进行干燥(MgSO₄)和蒸发。所得残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：己烷/CH₂Cl₂)进行纯化，从而获得为无色油的标题产品(0.59g，55.0％)。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃))δ0.84(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，1.43(m，4H)，1.53(s，3H)，1.74(m，2H)，4.21((t，J＝6.6Hz，2H).

步骤D：1-甲基-环丙烷磺酸1-钾：

使1-甲基-环丙烷磺酸1-丁酯(0.386g，2mmol)和硫氰酸钾(0.194g，2mmol)的DME(5ml)和水(5ml)的混合物回流16小时。将挥发物蒸发，在50℃下真空干燥16小时，从而获得粗磺酸盐(0.348g，定量)。该粗产品不需要进行进一步纯化即可用于下一反应中。

¹H NMR(300MHz，D₂O)δ0.56(t，J＝6.3Hz，2H)，0.96(t，J＝6.3Hz，2H)，1.26(s，3H).

步骤E：1-甲基-环丙烷磺酰氯：

使1-甲基-环丙烷磺酸1-钾(0.348g，2mmol)、亚硫酰氯(5ml)和DMF(5滴)的溶液在60℃下回流16小时。挥发物在减压下蒸发和所得残余物用CH₂Cl₂(50ml)提取。所得提取物用水洗涤、进行干燥(MgSO₄)和蒸发，从而得到为黄色胶质油的粗产品，其不需要进一步纯化即可用于下一反应中。

步骤F：N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-1-甲基环丙烷-1-磺酰胺：

根据一般方法B，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺与1-甲基-环丙烷磺酰氯反应，从而获得期望的产品。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.42(dd，J＝1.8&10.5Hz，1H)，7.36(ddd，J＝2.4，4.5&9.0Hz，1H)，7.27(d，J＝6，0Hz，1H)，7.07(dd，J＝9.3&17.7Hz，1H)，6.24(dt，J＝2.1，8.7&17.4Hz，1H)，5.86(br s，1H)，1.43(s，3H)，1.33(t，J＝5.4Hz，2H)，0.75(dd，J＝5.1&6.3Hz，2H)；m/z＝481[M-1]^-.

实施例13

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-1-(2，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺：

步骤A：环丙烷磺酸丁酯：

将环丙烷磺酰氯(5g，35毫摩尔，1当量)溶于过量BuOH(20ml)中，在-10℃下对反应混合物进行冷却，并且将吡啶(5.8mL，70毫摩尔，2当量)缓缓滴加入其中。使上述混合物缓缓升温至室温并且将其搅拌过夜。减压下将溶剂除去，和将所得白色固体溶于CHCl₃中。所得有机相用水和盐水洗涤，进行干燥(MgSO₄)和浓缩，从而给出油(4.8g，24.9毫摩尔，71％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ4.25(t，2H)，2.46(m，1H)，1.74(m，2H)，1.45(m，2H)，1.25(dd，2H)，1.09(dd，2H)，.93(t，3H).

步骤B：1-烯丙基环丙烷-1-磺酸丁酯：

在氮气气氛下，向-78℃的环丙烷磺酸1-丁酯(4.8g，24.9毫摩尔)的THF溶液中同时加入丁基锂溶液(15.6ml，24.9mmol，1.6M，THF)和烯丙基碘(24.9毫摩尔)。在-78℃下将上述反应混合物搅拌2小时，和在室温下搅拌3小时。在减压下将挥发物蒸发和所得残余物用CH₂Cl₂(100ml)提取。所得提取物用水洗涤、进行干燥(MgSO₄)和蒸发。所得残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：己烷/CH₂Cl₂)进行纯化，从而获得为无色油的标题产品(3.75g，69.0％)。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ5.6(m，1H)，5.13-5.08(t，2H)，4.21(t，2H)，2.65(d，2H)，1.7(m，2H)，1.4(m，4H)，.93(m，5H).

步骤C：1-烯丙基环丙烷-1-磺酸钾：

使1-甲基-环丙烷磺酸1-丁酯(3.75g，17.2mmol)和硫氰酸钾(1.7g，17.2mmol)的DME(20ml)和水(20ml)的混合物回流16小时。将挥发物蒸发，在50℃下真空干燥16小时，从而获得粗磺酸盐(3.44g，定量)。该粗产品不需要进行进一步纯化即可用于下一反应中。

¹H NMR(CDCl₃)：δ5.6(m，1H)，4.91-4.85(dd，2H)，2.471-2.397(d，2H)，0.756(m，2H)，0.322(m，2H).

步骤D：1-烯丙基环丙烷-1-磺酰氯：

使1-烯丙基环丙烷-1-磺酸钾(3.44g，17.2mmol)、亚硫酰氯(10ml)和DMF(5滴)的溶液在60℃下回流16小时。挥发物在减压下蒸发和所得残余物用CH₂Cl₂(50ml)提取。所得提取物用水洗涤、进行干燥(MgSO₄)和蒸发，用己烷洗涤，从而得到为黄色胶质油的粗产品(2.7g，15毫摩尔，87％)，其不需要进一步纯化即可用于下一反应中。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ5.728(m，1H)，5.191(t，2H)，2.9(d，2H)，0.756(m，2H)，0.322(m，2H).

步骤E：1-烯丙基-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环丙烷-1-磺酰胺：

根据一般方法B，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺与1-烯丙基环丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得期望的产品。m/z＝507[M-1]^-.

步骤F：N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-1-(2，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺：

将1-烯丙基-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环丙烷-1-磺酰胺(0,77g，1.52毫摩尔)和4-甲基吗啉N-氧化物(0，18g，1.52毫摩尔)溶于THF(50mL)中。在室温下将四氧化锇(0.152毫摩尔，0.965mL，4％H₂O溶液)加入其中，并且在室温下将反应混合物搅拌16小时。将EtOAc加入其中，所得有机相用水洗涤、进行干燥(MgSO₄)并且在减压下进行浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/MeOH)进行纯化，从而获得标题产品(0.65g，79％)。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃+D₂O)：δ7.38(dd，J＝1.8&10.5Hz，1H)，7.36(ddd，J＝2.4，5.1&9.3Hz，1H)，7.25(d，J＝8.7Hz，1H)，7.02(dd，J＝9.0&17.7Hz，1H)，6.27(dt，J＝3.0，8.7&17.4Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.54(dd，J＝3.9&11.1Hz，1H)，3.39(dd，J＝6.6&11.1Hz，1H)，2.16(dd，J＝9.6&15.9Hz，1H)，1.59(d，J＝14.1Hz，1H)，1.41(m，1H)，1.26(m，1H)，0.83(m，2H)；m/z＝542[M-1]^-.

实施例14

(S)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-1-(2，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺：

纯S异构体通过手性HPLC分离外消旋混合物(实施例13)获得。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃+D₂O)：δ7.38(dd，J＝1.8&10.5Hz，1H)，7.36(ddd，J＝2.4，5.1&9.3Hz，1H)，7.25(d，J＝8.7Hz，1H)，7.02(dd，J＝9.0&17.7Hz，1H)，6.27(dt，J＝3.0，8.7&17.4Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.54(dd，J＝3.9&11.1Hz，1H)，3.39(dd，J＝6.6&11.1Hz，1H)，2.16(dd，J＝9.6&15.9Hz，1H)，1.59(d，J＝14.1Hz，1H)，1.41(m，1H)，1.26(m，1H)，0.83(m，2H)；m/z＝542[M-1]^-.

实施例15

(R)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-1-(2，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺：

纯R异构体通过手性HPLC分离外消旋混合物(实施例13)获得。

实施例16

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-1-(2-羟乙基)环丙烷-1-磺酰胺：

步骤A：2-(1-溴环丙基)乙醇：

在0℃下，向纯二乙基锌(3.3ml，3.977g，30mmol)的100ml无水DCM溶液中非常缓慢地滴加加入三氟乙酸(2.31ml，3.4188g，30mmol)。(小心：气体猛烈逸出，放热！)。TFA加入完成之后，在相同温度下将悬浮液搅拌20分钟，随后加入二碘甲烷(2.45ml，8.134g，30.4mmol)。在0℃下将其进一步搅拌20分钟，然后在相同温度下将3-溴丁-3-烯-1-醇(1ml，1.523g，10.1mmol)的10ml DCM溶液加入其中。完全加入之后，将混合物升温至室温和搅拌4小时。上述混合物用100mlMeOH和40ml盐水猝灭，和进一步将其搅拌30分钟。减少溶剂，和所得残余物用CHCl₃/NH₄Cl水溶液提取。收集有机层，用盐水和水洗涤，和将溶剂除去，从而给出充分纯度的2-(1-溴环丙基)-乙醇(1.6564g，100％)。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ＝3.90-3.83(t，2H)，1.91-1.87(t，2H)，1.71(s，1H，br)，1.14-1.09(m，2H)，0.83-0.79(m，2H).

步骤B：TBS保护的2-(1-溴环丙基)乙醇：

向环丙醇(步骤A)(1.303g，7.95mmol)的30ml无水DCM溶液中加入无水吡啶(1.2ml，1,1736g，14.8mmol)和TBSOTf(2.7ml，3.1077g，11.76mol)，并且在室温下将溶液搅拌16小时。用CHCl₃/盐水提取和所得有机组分用MgSO₄干燥。减少溶剂和所得粗产品利用快速柱色谱法(Si，CHCl₃/己烷1∶10，R_f＝0.4)进行纯化。收率：0.796g，36％。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ＝3.95-3.75(t，2H)，1.95-1.85(t，2H)，1.15-1.05(m，2H)，0.95-0.80(m，11H)，0.15-0.05(s，6H).

步骤C：TBS保护的2-(1-氯磺酰基环丙基)乙醇：

在-78℃下，向步骤B中制备的环丙基溴(1.1227g，4.04mmol)的15ml无水***溶液中加入1.7M t-BuLi的戊烷溶液(4.8ml，8.16mmol)。在此温度下将溶液搅拌30分钟，然后在-78℃下经移液管将其转入新近蒸馏的磺酰氯(0.65ml，1.029g，8.1mmol)的8ml***溶液中。将该黄色悬浮液升温至室温。将溶剂除去，和在真空中对所得残余物进行干燥，从而除去过量的磺酰氯。然后，所得残余物用己烷提取两次，和过滤之后在真空中将溶剂蒸发，从而给出为无色油的充分纯度的磺酰氯。收率：870mg(72％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝3.95-3.85(t，2H)，2.35-2.25(t，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.45-1.38(m，2H)，0.90(s，9H)，0.10(s，6H).

步骤D：TBS-保护的N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-1-(2-羟乙基)环丙烷-1-磺酰胺：

根据一般方法B，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺与步骤C中制备的环丙基磺酰氯反应，从而获得期望的产品。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.44-7.39(dd，1H)，7.32-7.24(m，2H)，7.1-6.98(q，1H)，6.34-6.24(m，1H)，6.16(s，1H，br)，3.85-3.75(t，2H)，2.15-2.00(t，2H)，1.35-1.20(m，2H)，0.95-0.75(m，11H)，0.10(s，6H)；m/z＝625[M-1]^-.

步骤E：N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-1-(2-羟乙基)环丙烷-1-磺酰胺：

在0℃下，向步骤D中制备的TBS-保护的磺酰胺(21mg，0.033mmol)的1ml THF溶液中加入0.1ml 1.2N HCl水溶液，并且将所得溶液搅拌2小时。减少溶剂，和所得残余物使用NaHCO₃水溶液和EtAc提取。所得有机馏份用MgSO₄干燥，并且将挥发物除去。使用快速柱色谱法(Si，CHCl₃/MeOH 10∶1，R_f＝0.45)对所得粗产品进行纯化，从而给出纯产品。收率：16.9mg(100％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.44-7.39(dd，1H)，7.32-7.24(m，2H)，7.1-6.98(q，1H)，6.34-6.24(m，1H)，6.16(s，1H，br)，3.85-3.75(t，2H)，2.15-2.00(t，2H)，1.35-1.20(m，2H)，0.95-0.85(m，2H)；m/z＝511[M-1]^-.

实施例17

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-3-羟基丙烷-1-磺酰胺：

向3-氯-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-丙烷-1-磺酰胺(69.4mg，0.138mmol)的8ml 1，4-二噁烷和2ml H₂O混合物的溶液中加入KOH粉末(0.674g，12.0mmol)，并且将混合物在回流温度下加热3天。用EtAc/盐水提取，所得有机组分用Na₂SO₄干燥并且将挥发物除去。所得残余物使用快速柱色谱法(Si，DCM/MeOH 5∶1，R_f＝0.3)进行纯化。产量：41mg(62％)。

¹H-NMR(500MHz，MeOH[d4])：δ＝7.38-7.21(d，1H)，7.23-7.21(d，1H)，7.06-7.00(q，1H)，6.52-6.50(m，1H).6.17-6.13(t，1H)，3.30-3.27(t，2H)，2.86-2.83(t，2H)，2.05-2.00(m，2H)；m/z＝485[M-1]^-.

实施例18

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-2-甲基-5-(三氟甲基)呋喃-3-磺酰胺：

根据一般方法，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺(0.182毫摩尔)与2-甲基-5-(三氟甲基)呋喃-3-磺酰氯(0.5毫摩尔)反应，从而形成N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-2-甲基-5-(三氟甲基)呋喃-3-磺酰胺。

¹H NMR(CDCl₃)δ2.2(s，3H)，5.3(s，1H)，6.0(dt，1H)，6.8(s，1H)，6.95(s，1H)，7.0-7.3(m，3H)，7.4(dd，1H).

实施例19

N-(5-(N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基氨磺酰基)-甲基噻唑-2-基)乙酰胺：

根据一般方法，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺(0.182毫摩尔)与2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-磺酰氯(0.5毫摩尔)反应，从而获得N-(5-(N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)氨磺酰基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺。

¹HNMR(CDCl₃))δ2.1(s，3H)，2.2(s，3H)，5.9(dt，1H)，6.05(s，1H)，7.0-7.6(m，3H)，7.4(dd，1H)，8.0(s，1H).

实施例20

5-(5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)噻吩-2-磺酰胺：

根据一般方法，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺(0.182毫摩尔)与5-(5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基)噻吩-2-磺酰氯(0.5毫摩尔)反应，从而获得5-(5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)噻吩-2-磺酰胺。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃))δ5.8(dt，1H)，5.95(s，1H)，6.95(d，1H)，7.4(m，2H)，7.6(d，1H)，7.8(s，1H).

实施例21

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺：

根据一般方法，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺(0.182毫摩尔)与3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰氯(0.5毫摩尔)反应，从而获得N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃))δ2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，5.8(s，1H)，6.0(dt，1H)，5.95(s，1H)，6.9(s，1H)，7.0(q，1H)，7.2(m，3H)，7.4(dd，1H).

实施例22

5-氯-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺：

根据一般方法，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺(0.182毫摩尔)与5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(0.5毫摩尔)反应，从而获得5-氯-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃))δ2.1(s，3H)，3.6(s，3H)，5.8(s，1H)，5.95(dt，1H)，7.0(q，1H)，7.2(d，1H)，7.3(m，2H)，7.4(dd，1H).

实施例23

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-2，5-二甲基呋喃-3-磺酰胺：

根据一般方法，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺(0.182毫摩尔)与2，5-二甲基呋喃-3-磺酰氯(0.5毫摩尔)反应，从而获得N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-2，5-二甲基呋喃-3-磺酰胺。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃))δ2.2(s，3H)，2.3(s，3H)，5.8(s，1H)，6.0(dt，1H)，6.8(s，1H)，7.0(q，1H)，7.2(d，1H)，7.3(m，2H)，7.4(dd，1H).

实施例24

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-磺酰胺：

根据一般方法，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺(0.182毫摩尔)与1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-磺酰氯(0.5毫摩尔)反应，从而获得N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-磺酰胺。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃))δ3.8(s，3H)，5.7(s，1H)，6.0(dt，1H)，7.0(q，1H)，7.2(m，2H)，7.4(dd，1H)，7.8(s，1H).

实施例25

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-2，4-二甲基噻唑-5-磺酰胺：

根据一般方法，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺(0.182毫摩尔)与2，4-二甲基噻唑-5-磺酰氯(0.5毫摩尔)反应，从而获得N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-2，4-二甲基噻唑-5-磺酰胺。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃))δ2.3(s，3H)，2.6(s，3H)，5.7(s，1H)，5.9(dt，1H)，7.1(q，1H)，7.2(d，1H)，7.3(m，1H)，7.4(d，1H)，7.4(s，1H).

实施例26

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺：

根据一般方法B，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺与1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯反应，从而获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.95(br s，1H)，7.37(dd，J＝1.8&10.8Hz，1H)，7.32-7.14(m，3H)，6.98(dd，J＝9.6&17.7Hz，1H)，5.87(dt，J＝4.2，9.0&17.4Hz，1H)，5.55(br s，1H)，3.49(s，3H)，2.31(s，3H).

实施例27

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)噻吩-3-磺酰胺：

根据一般方法B，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺与噻吩-3-磺酰氯反应，从而获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.00(dd，J＝1.2&3.3Hz，1H)，7.45(dd，J＝0.9&5.1Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.27(m，2H)，6.91(dd，J＝9.3&17.1Hz，1H)，6.64(ddd，J＝2.1，4.8&8.7Hz，1H)，6.34(dt，J＝5.4，8.7&14.1Hz，1H)，5.98(br d，J＝2.1Hz，D₂O可交换的，1H).

实施例28

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)呋喃-2-磺酰胺：

根据一般方法B，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺与呋喃-2-磺酰氯反应，从而获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.53(br s，D₂O可交换的，1H)，7.38(dd，J＝1.8&10.5Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(d，J＝3.0Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.7&16.5Hz，1H)，6.87(ddd，J＝1.8，5.1&9.0Hz，1H)，6.53(dd，J＝1.8&3.6Hz，1H)，6.44(dt，J＝5.1，8.7&13.8Hz，1H)，6.22(br s，D₂O可交换的，1H).

实施例29

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-5-甲基噻吩-2-磺酰胺：

根据一般方法B，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺与5-甲基噻吩-2--磺酰氯反应，从而获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.34(dd，J＝0.9&10.2Hz，1H)，7.30(ddd，J＝2.1，4.8&9.0Hz，1H)，7.25(d，J＝3.9Hz，1H)，7.07(m，2H)，6.65(dd，J＝1.2&3.9Hz，1H)，5.89(dt，J＝2.4，8.7&17.4Hz，1H)，5.54(br s，D₂O可交换的，1H)，2.46(s，3H).

实施例30

5-氯-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)噻吩-2-磺酰胺：

根据一般方法B，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺与5-氯噻吩-2--磺酰氯反应，从而获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.38(dd，J＝1.5&10.2Hz，1H)，7.32(ddd，J＝2.1，5.1&9.3Hz，1H)，7.25(d，J＝3.9Hz，1H)，7.10(dd，J＝9.0&18.6Hz，3H)，6.84(d，J＝4.2Hz，1H)，5.86(dt，J＝1.8，8.7&17.4Hz，1H)，5.49(br s，D₂O可交换的，1H).

实施例31

5-溴-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)噻吩-2-磺酰胺：

根据一般方法B，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺与5-溴噻吩-2-磺酰氯反应，从而获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.39-7.29(m，2H)，7.20-7.05(m，3H)，6.96(d，J＝3.6Hz，1H)，5.85(dt，J＝2.1，9.0&17.4Hz，1H)，5.54(br s，1H).

实施例32

4-溴-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)噻吩-3-磺酰胺：

根据一般方法B，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺与4-溴噻吩-3-磺酰氯反应，从而获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.48(br m，2H)，7.39(dd，J＝1.8&10.5Hz，1H)，7.28(ddd，J＝2.4，4.8&9.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(m，1H)，6.02(dt，J＝2.4，8.7&17.4Hz，1H)，5.68(br s，1H).

实施例33

4-溴-5-氯-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)噻吩-2-磺酰胺：

根据一般方法B，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺与4-溴-5-氯噻吩-2-磺酰氯反应，从而获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.42-7.34(m，2H)，7.25(br m，3H)，7.13(dd，J＝9.0&17.1Hz，1H)，6.02(dt，J＝2.4，6.6&17.4Hz，1H)，5.52(br s，1H).

实施例34

3-溴-5-氯-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)噻吩-2-磺酰胺：

根据一般方法B，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺与3-溴-5-氯噻吩-2-磺酰氯反应，从而获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.41(dd，J＝2.1&10.5Hz，1H)，7.35(br m，2H)，7.31(dd，J＝2.1&4.2Hz，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，7.08(dd，J＝9.0&17.4Hz，1H)，6.02(dt，J＝2.1，8.4&17.1Hz，1H)，5.59(br s，1H).

实施例35

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-2，5-二甲基噻吩-3-磺酰胺：

根据一般方法B，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺与2，5-二甲基噻吩-3-磺酰氯反应，从而获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.39(dd，J＝1.8&10.2Hz，1H)，7.24-7.16(br m，2H)，7.13(dd，J＝9.0&17.4Hz，1H)，6.77(d，J＝9.6Hz，1H)，5.98(dt，J＝2.4，8.7&17.4Hz，1H)，5.55(br s，1H)，2.33(s，6H).

实施例36

2，5-二氯-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)噻吩-3-磺酰胺：

根据一般方法B，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺与2，5-二氯噻吩-3-磺酰氯反应，从而获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.41(dd，J＝1.5&10.5Hz，1H)，7.28-7.20(m，2H)，7.08(dd，J＝9.0&17.4Hz，2H)，6.99(s，1H)，6.03(dt，J＝2.1，8.7&17.4Hz，1H)，5.56(br s，1H).

实施例37

3-(N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)氨磺酰)噻吩-2-羧酸甲酯：

根据一般方法B，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺与3-(氯磺酰基)噻吩-2-羧酸甲酯反应，从而获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.58(s，1H)，7.43(dd，J＝5.1&10.8Hz，2H)，7.35(dd，J＝1.8&10.2Hz，1H)，7.31(ddd，J＝2.1，4.2&9.3Hz，1H)，7.04(m，2H)，5.88(dt，J＝2.7，8.7&17.4Hz，1H)，5.65(br s，1H)，3.85(s，3H).

实施例38

5-(N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)氨磺酰)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯：

根据一般方法B，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺与5-(氯磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯反应，从而获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.37(dd，J＝1.8&10.5Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.12-6.94(m，4H)，5.87(dt，J＝1.8，8.4&17.4Hz，1H)，5.56(br s，1H)，3.65(s，3H)，3.75(s，3H).

实施例39

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-5-甲基异噁唑-4-磺酰胺：

根据一般方法A，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺与相应的磺酰氯反应，从而获得标题化合物。收率：22％。m/z＝508[M-1]^-.

实施例40

3-氯-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺：

根据一般方法A，使5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺与3-氯丙烷-1-磺酰氯反应，从而获得期望的产品。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ＝7.39-7.38(d，1H)，7.35-7.34(m，1H)，7.27-7.26(m，1H)，7.10-7.0(q，1H)，6.63(s，1H，br)，6.15-6.11(q，1H)，5.60(s，1H，br)，3.60-3.56(t，2H)，3.22-3.20(m，2H)，2.22-2.16(m，2H).

一般方法C：N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-2-(烷基氨基)乙磺酰胺的合成：

将2-氯-乙磺酰氯(0.1ml，1mmol)加入到5，6-二氟-N¹-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺(0.364g，1mmol)和三乙胺(0.28ml，2mmol)的CH₂Cl₂(5ml)溶液中，并且在室温下将反应混合物搅拌16小时。然后用为溶液或者纯液体的过量胺(10当量)对其进行处理。将反应混合物在室温下另外搅拌6小时。反应混合物用CH₂Cl₂(10ml)和水(10ml)进行稀释。所得有机层顺序用稀HCl(2x20ml，2N)和饱和NaHCO₃(2x10ml)溶液洗涤。然后对CH₂Cl₂层进行干燥(MgSO₄)和蒸发，从而得到粗产品。所得不纯产品在制备HPLC条件下进行纯化，从而以50-60％收率获得纯产品。

实施例41

N-(2-(4-氯-2-氟苯基氨基)-3，4-二氟苯基)环丙烷磺酰胺：

参见实施例1。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.85-0.95(m，2H)，1.05-1.15(m，2H)，2.2-2.4(m，1H)，5.8(s，1H)，6.3(t，1H)，6.6-7.4(m，5H)；m/z＝375[M-1]^-.

实施例42

N-(3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)苯基)环丙烷磺酰胺：

参见实施例1。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.80-1.0(m，2H)，1.05-1.20(m，2H)，1.55(s，3H)，2.4-2.5(m，1H)，5.6(s，1H)，6.2(dd，1H)，6.4(s，1H)，7.1(q，1H).7.3-7.4(m，2H)，7.5(s，1H)；m/z＝463[M-1]^-.

实施例43

N-(2-(4-叔丁基-2-氯苯基氨基)-3，4-二氟苯基)环丙烷磺酰胺：

参见实施例1。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ0.9-1.0(m，2H)，1.05-1.20(m，2H)，1.3(s，9H)，2.4-2.5(m，1H)，5.8(s，1H)，6.3(dd，1H)，6.6(s，1H)，7.0-7.2(m，2H)，7.3-7.4(m，2H)；m/z＝413[M-1]^-.

实施例44

N-(2-(2，4-二氯苯基氨基)-3，4-二氟苯基)环丙烷磺酰胺：

参见实施例1。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.9-1.0(m，2H)，1.05-1.20(m，2H)，2.4-2.5(m，1H)，6.0(s，1H)，6.3(dd，1H)，6.6(s，1H)，7.0-7.2(m，2H)，7.3-7.4(m，2H)；m/z＝392[M-1]^-.

实施例45

3-氯-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-三氟甲基)苯基氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺：

参见实施例1。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.39-7.26(m，2H)，7.25(m，1H)，7.18(dd，J＝9.0&17.7Hz，1H)，6.78(br s，D₂O可交换的，1H)，6.50(t，J＝8.1Hz，1H)，6.00(br d，D₂O可交换的，J＝1.5Hz，1H)，3.63(t，J＝6.0&6.3Hz，2H)，3.29(t，J＝7.2&7.8Hz，2H)，2.26(五重峰，2H)；m/z＝445[M-1]^-.

实施例46

N-(3，4-二氟-2-(2-氯-4-三氟甲基)苯基氨基)甲磺酰胺：

参见实施例1。

¹HNMR(300M Hz，CDCl₃)：δ7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(m，2H)，7.19(dd，J＝9.3&17.4Hz，1H)，6.90(br s，D₂O可交换的，1H)，6.45(dd，J＝1.5&8.4Hz，1H)，6.39(br s，D₂O可交换的，1H)，3.02(s，3H)；m/z＝399[M-1]^-.

实施例47

3-氯-N-(3，4-二氟-2-(2-氯-4-三氟甲基)苯基氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺：

参见实施例1。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.66(d，J＝1.5Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.19(dd，J＝9.0&17.4Hz，1H)，6.91(br s，D₂O 可交换的，1H)，6.50(dd，J＝8.4&1.5Hz，1H)，6.37(s，D₂O可交换的，1H)，3.62(t，J＝6.0Hz，2H)，3.29(t，J＝7.5&7.8Hz，2H)，2.27(五重峰，2H)；m/z＝462[M-1]^-.

实施例48

3-氯-N-(3，4-二氟-2-(2-溴-4-三氟甲基)苯基氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺：

参见实施例1。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.82(s，1H)，7.38(m，2H)，7.20(dd，J＝9.0&17.7Hz，1H)，6.62(br s，D₂O可交换的，1H)，6.43(d，J＝8.4Hz，1H)，6.23(s，D₂O可交换的，1H)，3.65(t，J＝6.0Hz，2H)，3.30(t，J＝7.5Hz，2H)，2.28(五重峰，2H)；m/z＝506[M-1]^-.

实施例49

环丙烷磺酸(3，4，6-三氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯基)-酰胺：

步骤A(2-氟-4-碘-苯基)-(2，3，5-三氟-6-硝基-苯基)-胺：

在氮气下，将搅拌的2-氟-4-碘苯胺(3.64gm，15.37mmol)的无水THF(100ml)溶液冷却至-78℃，并且将1.0M六甲基二硅基胺基锂(LiN(SiMe₃)₂)，“LHMDS”，15.37ml，15.37mmol)缓缓加入其中。在-78℃下将该反应混合物保持搅拌另外1小时，然后将2，3，4，6-四氟硝基苯加入其中。使上述反应混合物升温至室温并且继续将其搅拌16小时。将乙酸乙酯(200ml)加入到反应混合物中并且用水洗涤。所得有机层用硫酸钠干燥和进一步通过柱色谱法进行纯化，从而提供黄色固体(3.75gm，收率：59.24％)。

M-H⁺：410.9.¹HNMR(DMSO，300MHz)：6.85(t，1H)；7.38(d，1H)；7.62(m，2H)；8.78(s，1H).

步骤B 3，4，6-三氟-N²-(2-氟-4-碘-苯基)-苯-1，2-二胺：

向搅拌的(2-氟-4-碘-苯基)-(2，3，5-三氟-6-硝基-苯基)-胺3(5.2gm，12.62mmol)的EtOH(200ml)溶液中加入氯化铵(10.12gm，189.3mmol)和铁粉(10.57gm，189.3mmol)。将上述反应混合物保持回流搅拌16小时。使反应混合物冷却并且将其滤过硅藻土和浓缩至干燥。将获得的残余物吸收入EtOAc中并且用水洗涤。所得EtOAc层用硫酸钠干燥和进一步通过在EtOH中结晶进行纯化，从而提供灰白色固体(3.2gm，收率：66.39％)。

M-H⁺：381.1.¹H NMR(DMSO，300MHz)：5.0(s，2H)；6.2(t，1H)；7，2-7.3(m，2H)；7.45(s，1H)；7.5(d，1H).

步骤C：4，6，7-三氟-1-(2-氟-4-碘-苯基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮：

向搅拌的3，4，6-三氟-N²-(2-氟-4-碘-苯基)-苯-1，2-二胺3(0.285gm，0.74mmol)的CH₂Cl₂(2ml)溶液中加入1，1′-羰二咪唑(0.125gm，0.75mmol)。当产品沉淀析出时，在室温下将上述反应混合物保持搅拌16小时。过滤该白色固体，不需要任何进一步纯化即可使用。(0.2gm，收率：65.85％)；m/z＝407[M-1]^-。

步骤D/E：环丙烷磺酸(3，4，6-三氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯基)-酰胺：

在氮气下，将搅拌的4，6，7-三氟-1-(2-氟-4-碘-苯基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(0.2gm，0.41mmol)的无水THF(4ml)溶液冷却至-78℃，并且将1.0M LiHMDS溶液(0.41ml，0.41mmol)缓缓加入其中。(2ml)随后加入环丙烷磺酰氯(0.050ml，0.49mmol)。在室温下将该反应混合物保持搅拌16小时，浓缩至干燥并且将其吸收入EtOAc中。EtOAc用水洗涤、用硫酸钠干燥并且将其浓缩至干燥。将获得的残余物1-环丙烷磺酰基-4，5，7-三氟-3-(2-氟-4-碘-苯基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮5吸收入二噁烷(2ml)中，并且向其中加入1.0N NaOH(0.5ml)，在室内在50℃下保持搅拌16小时。TLC表明反应不完全，产品通过HPLC进行纯化，从而提供灰白色固体(4.4mg)

M+H⁺：484.7，M-H⁺：486.7.¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：0.9-1.1(m，2H)；1.1-1.2(m，2H)；2.45-2.55(m，1H)；6.05(s，1H)；6.44-6.54(m，1H)；7.1(s，1H)；7.4-7.7(d，1H)；7.38-7.44(dd，1H)；m/z＝485[M-1]^-.

实施例50

N-(3，4-二氟-2-(4-氟-2-碘苯基氨基)-6-乙氧苯基)环丙烷磺酰胺：

步骤A：(2，3-二氟-5-甲氧基-6-硝基-苯基)-(2-氟-4-碘-苯基)-胺：

在氮气下，将搅拌的(2-氟-4-碘-苯基)-(2，3，5-三氟-6-硝基-苯基)-胺(1.23gm，3mmol)的无水THF(25ml)溶液冷却至-78℃，并且将25％NaOMe溶液(0.68ml，0.3mmol)缓缓加入其中。使上述反应混合物升温至室温并且继续搅拌16小时。TLC表明反应不完全。将乙酸乙酯(100ml)加入到反应混合物中并且用水洗涤。所得有机层用硫酸钠干燥和进一步通过柱色谱法进行纯化，从而提供黄色固体(0.6gm，收率：47.6％)。m/z＝424[M＝H]+.

步骤B：5，6-二氟-N1-(4-氟-2-碘苯基)-3-甲氧基苯-1，2-二胺：

向搅拌的(2，3-二氟-5-甲氧基-6-硝基-苯基)-(2-氟-4-碘-苯基)-胺(0.57gm，1.34mmol)的EtOH(20ml)溶液中加入氯化铵(1.18gm，20.16mmol)和铁粉(1.15gm，21.44mmol)。将上述反应混合物保持回流搅拌16小时。使反应混合物冷却并且将其滤过硅藻土和浓缩至干燥。将获得的残余物吸收入EtOAc中并且用水洗涤。所得EtOAc层用硫酸钠干燥和进一步通过在EtOH中结晶进行纯化，从而提供灰白色固体(0.47gm，收率：90.3％)。

M-H⁺：393.2.¹HNMR(DMSO，300MHz)：3.76(s，3H)；6.1(t，1H)；6.8-7.0(m，1H)；7.2(d，1H)；7.35(s，1H)；7.42(d，1H).

步骤C：6，7-二氟-1-(4-氟-2-碘苯基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮：

向搅拌的5，6-二氟-N1-(4-氟-2-碘苯基)-3-甲氧基苯-1，2-二胺(0.17gm，0.43mmol)的CH₂Cl₂(2ml)溶液中加入1，1’-羰二咪唑(0.085gm，0.53mmol)。当产品沉淀析出时，在室温下将上述反应混合物保持搅拌16小时。过滤该白色固体，和不需要任何进一步纯化即可使用。(0.089gm)；m/z＝419[M-1]^-。

步骤D/F：N-(3，4-二氟-2-(4-氟-2-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)环丙烷磺酰胺：

在氮气下，将搅拌的1-(环丙基磺酰基)-4，5-二氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(0.89gm，0.17mmol)的无水THF(4ml)溶液冷却至-78℃，并且将1.0M LiHMDS溶液(0.17ml，0.17mmol)缓缓加入其中。(2ml)随后加入环丙烷磺酰氯(0.021ml，0.21mmol)。在室温下将该反应混合物保持搅拌16小时，浓缩至干燥并且将其吸收入EtOAc中。EtOAc层用水洗涤、用硫酸钠干燥并且将其浓缩至干燥。将所得1-(环丙基磺酰基)-4，5-二氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮吸收入二噁烷(2ml)中，并且向其中加入1.0N NaOH(0.5ml)和在室内50℃下保持搅拌16小时。TLC表明反应不完全，产品通过HPLC进行纯化，从而提供灰白色固体(2.5mg)

M+H⁺：484.7，M-H⁺：497.3.¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：0.85-0.95(m，2H)；1.05-1.15(m，2H)；2.4-2.5(m，1H)；3.9(s，3H)；6.1(s，1H)；6.4-6.6(m，2H)；7.3(m，1H)；7.35-7.4(dd，1H)；m/z＝497[M-1]^-.

实施例51

甲磺酸N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲氧基-苯基)-酰胺：

向搅拌的5，6-二氟-N1-(4-氟-2-碘苯基)-3-甲氧基苯-1，2-二胺(0.150gm，0.38mmol)的无水CH₂Cl₂(4ml)溶液中缓缓加入TEA(0.264ml，1.9mmol)和甲磺酰氯。在室温下将该反应混合物保持搅拌16小时，TLC表明反应不完全，与原料一起观察到两种产品。所得反应混合物用水洗涤，有机层用硫酸钠干燥和浓缩至干燥，所得产品通过柱色谱进行纯化。发现次要的产品是预期的化合物(6.4mg)。

M-H⁺：471.5.¹H NMR(CDCl₃.300MHz)：3.9(s，3H)；6.05(s，1H)；6.4-6.5(m，1H)；6.5-6.6(m，1H)；7.2(s，1H)；7.28(d，1H)；7.35-7.4(d，1H)；m/z＝471[M-1]^-.

实施例52

1-(2，3-二羟基-丙基)-环丙烷磺酸[3，4，6-三氟-2-(4-氟-2-碘-苯基氨基)-苯基]-酰胺：

步骤A：1-烯丙基-环丙烷磺酸[3，4，6-三氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯基]-酰胺：

根据一般方法B，使1-烯丙基-环丙烷磺酰氯与3，5，6-三氟-N¹-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺反应，从而获得标题产品。

¹H MR(CDCl₃，300MHz)：δ7.41(dd，1H)，7.38(dd，1H)，7.09(s，1H)，6.78(m，1H)，6.49(m，1H)，5.96(s，1H)，5.86(m，1H)，5.18(d，2H)，2.76(d，2H)，1.23(m，2H)，0.872(m，2H).

步骤B：1-(2，3-二羟基丙基)-N-(3，4，6-三氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环丙烷-1-磺酰胺：

将1-烯丙基-环丙烷磺酸[3，4，6-三氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基]-酰胺(110mg，0.21毫摩尔)和4-甲基吗啉N-氧化物(24.6mg，0.21毫摩尔)溶于THF(8mL)中。在室温下将四氧化锇(0.021毫摩尔，0.153mL，4％H₂O溶液)加入其中，并且在室温下将反应混合物搅拌16小时。将EtOAc加入其中，所得有机相用水洗涤、进行干燥(MgSO₄)并且在减压下进行浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/MeOH)进行纯化，从而获得标题产品(0.89g，75％)。

¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.39(dd，J＝1.5&10.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.97(s，1H)，6.76(m，1H)，6.49(m，1H)，4.13(m，1H)，3.66(dd，J＝3.7&11.4Hz，1H)，3.53(dd.J ＝6.7&11.2Hz，1H)，2.50(dd，J ＝10.0&16.1Hz，1H),1.6(m，1H)，1.46(m，1H)，1.28(m，1H)，1.20(m，2H)，0.92(m，2H)；m/z＝559[M-1]^-.

实施例53

(S)-1-(2，3-二羟基丙基)-N-(3，4，6-三氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环丙烷-1-磺酰胺：

纯S异构体通过手性HPLC分离外消旋混合物(实施例56)获得。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.39(dd，J＝1.5&10.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.97(s，1H)，6.76(m，1H)，6.49(m，1H)，4.13(m，1H)，3.66(dd，J＝3.7&11.4Hz，1H)，3.53(dd.J＝6.7&11.2Hz，1H)，2.50(dd，J＝10.0&16.1Hz，1H)，1.6(m，1H)，1.46(m，1H)，1.28(m，1H)，1.20(m，2H)，0.92(m，2H)；m/z＝559[M-1]^-.

实施例54

(R)-1-(2，3-二羟基丙基)-N-(3，4，6-三氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环丙烷-1-磺酰胺：

纯R异构体通过手性HPLC分离外消旋混合物(实施例53)获得。

¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.39(dd，J＝1.5&10.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.97(s，1H)，6.76(m，1H)，6.49(m，1H)，4.13(m，1H)，3.66(dd，J＝3.7&11.4Hz，1H)，3.53(dd.J＝6.7&11.2Hz，1H)，2.50(dd，J＝10.0&16.1Hz，1H)，1.6(m，1H)，1.46(m，1H)，1.28(m，1H)，1.20(m，2H)，0.92(m，2H)；m/z＝559[M-1]^-.

实施例55

步骤A：1-烯丙基-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰胺；

根据一般方法B，使1-烯丙基-环丙烷磺酰氯与5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1，2-二胺反应，从而获得标题产品。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.417(dd，1H)，7.309(s，1H)，7.25(m，1H)，6.89(m，1H)，6.52(m，1H)，6.427(m，1H)，6.03(s，1H)，5.668(m，1H)，5.11(t，1H)，3.9(s，3H)，2.75(d，2H)，1.21(m，2H)，0.767(m，2H).

步骤B：N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-1-(2，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺：

将1-烯丙基-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰胺(97mg，0.18毫摩尔)和4-甲基吗啉N-氧化物(21mg，0.18毫摩尔)溶于THF(8mL)中。在室温下将四氧化锇(0.018毫摩尔，0.13mL，4％H₂O溶液)加入其中，并且在室温下将反应混合物搅拌16小时。将EtOAc加入其中，所得有机相用水洗涤、进行干燥(MgSO₄)并且在减压下进行浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/MeOH)进行纯化，从而获得标题产品(0.80g，78％)。

¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.38(dd，J＝1.7&10.3Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.14(s，1H)，6.87(s，1H)，6.53(dd，J＝6.8&11.4Hz，1H)，6.43(m，1H)，4.06(m，1H)，3.89(s，3H)，3.63(dd，J＝3.7&11.1Hz，1H)，3.49(dd，J＝6.4&11.1Hz，1H)，2.3(dd，J＝9.7&16.1Hz，1H)，1.77(dd，J＝1.9&16.0Hz，1H)，1.37(m，1H)，1.25(m，1H)，1.21(m，2H)，0.86(m，2H)；m/z＝571[M-1]^-.

实施例56

(S)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺：

纯S异构体通过手性HPLC分离外消旋混合物(实施例59)获得。

实施例57

(R)-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺：

纯R异构体通过手性HPLC分离外消旋混合物(实施例59)获得。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.38(dd，J＝1.7&10.3Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.14(s，1H)，6.87(s，1H)，6.53(dd，J＝6.8&11.4Hz，1H)，6.43(m，1H)，4.06(m，1H)，3.89(s，3H)，3.63(dd，J＝3.7&11.1Hz，1H)，3.49(dd，J＝6.4&11.1Hz，1H)，2.3(dd，J＝9.7&16.1Hz，1H)，1.77(dd，J＝1.9&16.0Hz，1H)，1.37(m，1H)，1.25(m，1H)，1.21(m，2H)，0.86(m，2H)；m/z＝571[M-1]^-.

实施例58

1-(2-羟乙基)-N-(3，4，6-三氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环丙烷-1-磺酰胺：

步骤A：TBS-保护的1-(2-羟乙基)-N-(3，4，6-三氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环丙烷-1-磺酰胺：

根据一般方法B，使实施例16步骤C中制备的磺酰氯与5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-氟苯-1，2-二胺反应，从而获得标题产品。收率：13％。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.51(s，1H，br)，7.37-7.35(d，1H)，7.27-7.25(d，1H)，6.94(s，1H，br)，6.78-6.68(m，1H)，6.46-6.44(m，1H)，3.90-3.88(t，2H)，2.12-2.10(t，2H)，1.31-1.28(m，2H)，0.91-0.89(m，2H)，0.86(s，9H)，0.05(s，6H)；m/z＝643[M-1]^-.

步骤B：1-(2-羟乙基)-N-(3，4，6-三氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环丙烷-1-磺酰胺：

与实施例16步骤E的方法相同。收率：100％。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.51(s，1H，br)，7.37-7.35(d，1H)，7.27-7.25(d，1H)，6.94(s，1H，br)，6.78-6.68(m，1H)，6.46-6.44(m，1H)，3.90-3.88(t，2H)，2.12-2.10(t，2H)，1.31-1.28(m，2H)，0.91-0.89(m，2H)；m/z＝529[M-1]^-.

实施例59

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2-羟乙基)环丙烷-1-磺酰胺：

步骤A：TBS-保护的N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2-羟乙基)环丙烷-1-磺酰胺：

根据一般方法B，使实施例16步骤C中制备的磺酰氯与5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基-苯-1，2-二胺反应，从而获得标题产品。收率：37％。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.40-7.34(dd，1H)，7.23-7.21(m，1H)，6.61(s，1H，br)，6.57-6.49(dd，1H)，6.48-6.39(m，1H)，3.9-3.7(m，5H)，2.15-2.05(t，2H)，1.30-1.20(m，2H)，0.95-0.80(m，11H)，0.05(s，6H)；m/z＝655[M-1]^-.

步骤B：N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2-羟乙基)环丙烷-1-磺酰胺：

与实施例16步骤E的方法相同。收率：100％。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.40-7.34(dd，1H)，7.23-7.21(m，1H)，6.61(s，1H，br)，6.57-6.49(dd，1H)，6.48-6.39(m，1H)，3.9-3.7(m，5H)，2.15-2.05(t，2H)，1.30-1.20(m，2H)，0.95-0.80(m，2H)；m/z＝541[M-1]^-.

实施例60

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2-(羟甲基)丙基)环丙烷-1-磺酰胺：

步骤A：2-(2-溴烯丙基)马来酸二甲酯：

在0℃下，在氩气中，向氢化钠(5.0g，125mmol)的HMPA(50ml，从氢化钙中蒸馏)的悬浮液中加入丙二酸二甲酯(11.7ml，100mmol)的HMPA(5ml)溶液。将上述混合物加热至50℃并且将其搅拌1小时。在此之后，将该溶液再次冷却至0℃，和将2，3-二溴丙烯(12.2ml，100mmol)的HMPA(5ml)溶液加入到反应混合物中。随后，将溶液升温至40℃和将其搅拌1小时。反应混合物用HCl水溶液(10％，88ml)猝灭并且用醚(3x45ml)提取。收集有机组分，用MgSO₄干燥并且在真空中将溶剂除去。所得粗油经硅胶色谱法(洗脱液：氯仿/己烷)进行纯化，从而获得为无色油的标题产品(16.3g，65％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ5.70(d，J＝1.8Hz，1H)，5.48(d，J＝1.8Hz，1H)，3.63(t，J＝7.5Hz，1H)，3.76(s，6H)，3.04(d，J＝7.5Hz，2H).

步骤B：2-(2-溴烯丙基)丙烷-1，3-二醇：

在无水***(50ml)中将氢化铝锂(1.9g，7.65mmol)制成浆液，并且在干冰/丙酮浴中将其冷却至-78℃。然后，将得自于步骤A的产品(0.639g，16.84mmol)的无水醚(26ml)溶液滴加加入其中。在将丙二酸酯加入其中之后，使溶液升温至室温并且继续搅拌3小时。用盐水(50mL)将反应猝灭，用乙酸乙酯(3×25mL)提取并且用MgSO₄进行干燥。在真空中将溶剂除去，从而给出期望的产品(1.3g，86％)，其不需要进一步纯化即可使用。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ5.66(d，J＝1.2Hz，1H)，5.48(d，J＝1.5Hz，1H)，3.86(m，2H)，3.73(m，2H)，2.51(d，J＝7.5Hz，2H)，2.40(br s，2H)，2.15(m，1H).

步骤C：二-叔丁基二甲基甲硅烷基保护的2-(2-溴烯丙基)丙烷-1，3-二醇：

将得自于步骤B的产品(2.8g，14.20mmol)溶于无水THF(140ml)中。将无水吡啶(2.5ml，31.24mmol)加入其中，并且将溶液冷却至0℃。将叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(7.2ml，31.24mmol)滴加加入其中，并且在完成上述滴加之后，将反应溶液加热至35℃。搅拌6天之后，反应用100ml盐水猝灭、用乙酸乙酯(3x50ml)提取并且用MgSO₄干燥。合并的有机相进行蒸发，从而获得为黄色油的粗产品(5.5g，91％)，其不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ5.54(d，J＝0.9Hz，1H)，5.40(d，J＝1.2Hz，1H)，3.55(d，J＝5.4，4H)，2.40(d，J＝6.9Hz，2H)，1.97(m，1H)，0.85(s，18H)，0.02(s，9H).

步骤D：二-叔丁基二甲基甲硅烷基保护的2-(1-溴环丙基)甲基)丙烷-1，3-二醇：

在0℃下，向反应烧瓶中充入无水CH₂Cl₂(10ml)和二乙基锌(1.0M己烷溶液，4.65ml，4.65mmol)。将三氟乙酸(0.358ml，4.65mmol)滴加加入其中，并且将溶液搅拌20分钟。然后，将二碘甲烷(0.375ml，4.65mmol)加入其中，并且溶液另外搅拌20分钟。最后，将得自于步骤C的产品(0.492g，1.16mmol加入其中，和使溶液升温至环境温度，搅拌16小时。反应用饱和NH₄Cl水溶液猝灭。对各层进行分配，和所得水相用氯仿(3x 5ml)提取。合并的有机相用盐水(10mL)洗涤、用MgSO₄干燥和在真空中将挥发物除去。所得粗产品经硅胶色谱法(洗脱液：氯仿/己烷)进行纯化，从而提供为透明油的产品(0.280g，64％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.66(d，J＝5.4，4H)，2.08(m，1H)，1.64(d，J＝6.9，2H)，1.13(m，2H)，0.88(s，18H)，0.81(m，2H)，0.04(s，9H).

步骤E：二-叔丁基二甲基甲硅烷基保护的1-(3-羟基-2-(羟基甲基)丙基)环丙烷-1-磺酰氯：

将得自于步骤D的产品(0.507g，1.16mmol)溶于无水醚(6ml)中，并且将反应溶液冷却至-78℃。在此之后，在5分钟时间内将叔丁基锂(1.7M戊烷溶液，1.50ml，2.55mmol)滴加加入其中。搅拌0.5小时之后，经套管将锂化产品转入-78℃的搅拌的磺酰氯(0.206ml，2.55mmol)的无水醚(6ml)溶液中。一旦转移完成，使溶液升温至室温，将溶剂蒸发和在无水己烷中将所得白色固体制成浆液。立即将该浆液滤过硅藻土，并且在真空中将所有挥发物除去。所得粗产品(0.376g，71％)被分离为黄色油，不需要进一步纯化即可用于以下步骤中。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.60(m，4H)，2.16(m，1H)，2.03(d，2H)，0.88(s，18H)，0.04(s，9H).

步骤F：二-叔丁基二甲基甲硅烷基保护的N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2-(羟甲基)丙基)环丙烷-1-磺酰胺：

在氩气气氛下，将5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1，2-二胺(8.8mg，0.022mmol)溶于无水吡啶(0.5ml)中。将溶于无水吡啶(0.5ml)中的得自于步骤E的产品(20.5mg，0.045mmol)加入到反应烧瓶中，并且在80℃下将混合物加热21小时。在真空中将有机溶剂除去，和所得粗产品经硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷)进行纯化，从而提供标题化合物(2.75mg，15％)。m/z 813.5(M-1).

步骤G：N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2-(羟甲基)丙基)环丙烷-1-磺酰胺：

将得自于步骤F的产品(27.9mg，0.0342mmol)溶于THF(1ml)中，并且在0℃下，用HCl水溶液(1.2N，0.2ml)处理。将所得溶液搅拌4小时。在此之后，用饱和NaHCO₃水溶液将反应猝灭，用乙酸乙酯提取、用MgSO₄干燥并且在真空中将挥发物除去。所得粗产品经硅胶色谱法(洗脱液：甲醇/氯仿)进行纯化，随后进行LC-MS纯化，从而提供标题化合物(11.8mg，59％)。

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ7.32(dd，1H)，7.21(d，1H)，6.76(dd，1H)，6.33(m，1H)，3.82(s，3H)，3.52(d，4H)，2.01(m，1H)，1.88(d，2H)，1.07(m，2H)，0.75(m，2H)，m/z 585.3(M-1).

实施例61

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)环丁烷磺酰胺：

步骤A：环丁烷磺酰氯：

在剧烈搅拌下，向Mg切屑(turning)(0.790g，32.5mmol)的20ml无水***悬浮液中分小份加入环丁基溴(1.8ml，2.5722g，19.1mmol)的20ml***溶液。在初始的放热反应停止之后，进一步将混合物加热至回流温度30分钟。将上述悬浮液冷却至室温，并且将上清液分小份加入到磺酰氯(4.6ml，7.728g，57.2mmol)的30ml无水DCM冰***液中。加入完成之后，将上述悬浮液升温至室温并且在真空中将挥发物除去。在油泵真空中将所得残余物干燥15分钟，然后用己烷(150ml)对其进行提取。对己烷悬浮液进行过滤并且在真空中将己烷除去，从而给出为暗紫色油的粗产品，其不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。其中仍然存在一些未反应的环丙基溴。粗收率：1.1g(38％)。

步骤B：N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)环丁烷磺酰胺

根据一般方法B，使以上步骤中制备的环丁基磺酰氯与5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基-苯-1，2-二胺反应，从而获得标题产品。收率：75％。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.44(s，1H，br)，7.41-7.36(dd，1H)，7.24-7.23(m，1H)，6.54-6.38(m，2H)，5.90(s，1H，br)，3.85-3.75(m，5H)，2.60-2.40(m，2H)，2.25-2.15(m，1H)，2.15-1.95(m，2H)；m/z＝511[M-1]^-.

实施例62

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲基苯基)-1-(2，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺：

步骤A：(3，4，5-三氟苯基)甲醇：

在30分钟时间内，向冷却的(-5℃)3，4，5-三氟苯甲醛(7.0g，43.75mmol)的THF和水混合物(50ml，9∶1)的溶液中分份缓缓加入NaBH₄(1.662g，43.75mmol)。在2小时的时间内，使反应混合物达到室温并且将其小心地倾倒入冰冷的HCl(200ml，1N)中。将所得油层提取入CH₂Cl₂(250ml)中，和所得有机层用水(200ml)洗涤、进行干燥(MgSO₄)和蒸发。获得的粗产品(7.08g，定量)不需进一步纯化即可使用。

步骤B：5-(溴甲基)-1，2，3-三氟苯：

向(3，4，5-三氟苯基)甲醇(40mmol)的CH₂Cl₂(150ml)溶液中缓缓加入亚硫酰溴(6.16ml，80mmol)的CH₂Cl₂(50ml)溶液。将此反应混合物在室温下搅拌16h，并且倒入冰水(200mL)中。将有机层分离，和用饱和NaHCO₃(2x200ml)洗涤、用水(200ml)洗涤、进行干燥(MgSO₄)和蒸发，从而以定量收率获得为浅黄色油的相应溴化合物。该粗产品不需要进行进一步纯化即可用于下一反应中。

步骤C：1，2，3-三氟-5-甲基苯：

将上述溴化合物(40mmol)与三乙基硅烷(48mmol)混合，和用固体PdCl₂(4mmol)分小份对所得反应混合物进行处理。几分钟之后，发生剧烈的放热反应，注意通过放置回流冷凝器回流烧瓶中的物质。在室温下将反应混合物另外搅拌6小时，和使其中物质沉淀16小时。然后，小心地将粗液体产品倾析出和不需要进行进一步纯化即可用于下一反应中。可以认为反应以定量收率进行。

步骤D：1，2，3-三氟-5-甲基-4-硝基苯：

在0-5℃下，将1，2，3-三氟-5-甲基苯(40mmol)加入到浓H₂SO₄(50ml)中。然后用浓HNO₃(3.39ml，48.44mmol，90％)对反应混合物进行缓慢处理，同时保持内部温度在20℃以下。在室温下将反应混合物搅拌16小时，将其倾倒在冰(300g)上和所得油层用CH₂Cl₂(2x125ml)提取。所得有机层用水(2x200ml)洗涤、用盐水(200ml)洗涤，并且进行干燥(MgSO₄)和蒸发，从而获得粗产品，通过快速硅胶色谱法进行纯化获得标题产品(6.5g，85％)。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.96(七重峰，1H)，2.39(s，3H).¹⁹FNMR(CDCl₃)：δ-128.18，-141.50，-159.05.

步骤E：2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基-6-硝基苯胺：

利用实施例1(步骤A)中描述的条件，使2-氟-4-碘苯胺与1，2，3-三氟-5-甲基-4-硝基苯反应，从而形成标题化合物。M-H⁺：4079

步骤F：5，6-二氟-N 1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲基苯-1，2-二胺：

使用实施例1(步骤B)所述的条件，对2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基-6-硝基苯胺进行还原，从而形成标题化合物。M-H⁺：377.4

步骤G：1-烯丙基-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲基苯基)环丙烷-1-磺酰胺：

根据一般方法B，使1-烯丙基-环丙烷磺酰氯(142mg，142mg)与5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲基苯-1，2-二胺(150mg，0.4毫摩尔)反应，从而获得标题产品(100mg，47％)；m/z＝521[M-1]^-。

步骤H：N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲基苯基)-1-(2，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺：

将1-烯丙基-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲基苯基)环丙烷-1-磺酰胺(150mg，0.29毫摩尔)和4-甲基吗啉N-氧化物(33mg，0.29毫摩尔)溶于THF(5mL)中。在室温下将四氧化锇(0.029毫摩尔，0.18mL，4％H₂O溶液)加入其中，并且在室温下将反应混合物搅拌16小时。将EtOAc加入其中，所得有机相用水洗涤、进行干燥(MgSO₄)并且在减压下进行浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/MeOH)进行纯化，从而获得标题产品(0.110g，68％)。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.07(m，1H)，6.97(br m，2H)，6.84(m，2H)，6.60(br m，2H)，3.98(br m，1H)，3.58(m，1H)，3.43(m，1H)，3.20(d，J＝3.9Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.31(dd，J＝9.9&15.6Hz，1H)，2.01(br t，1H)，2.31(dd，J＝9.9&15.6Hz，1H)，1.66(dd，J＝2.1&15.9Hz，1H)，1.52(m，1H)，1.40(m，1H)，0.91(m，2H).

实施例63

1-(2，3-二羟基丙基)-N-(6-乙基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环丙烷-1-磺酰胺：

步骤A：1-(3，4，5-三氟苯基)乙醇：

在-78℃下，将MeMgBr的醚溶液(17.41ml，52.24mmol，3M)缓缓加入到3，4，5-三氟苯甲醛(6.96g，43.53mmol)的THF(125ml)溶液中。在室温下将反应混合物搅拌16h，将其冷却(0℃)和顺序用过量乙酸乙酯(10ml)和水(5ml)猝灭。将过量无水MgSO₄(5g)加入其中并且在室温下搅拌30分钟。将所得悬浮液滤过硅藻土，和获得的固体用乙酸乙酯(2x25ml)洗涤。对合并的滤液进行蒸发，从而以定量收率获得产品(7.65g)。

步骤B：5-(1-溴乙基)-1，2，3-三氟苯：

向1-(3，4，5-三氟苯基)乙醇(7.65g，43.5mmol)的CH₂Cl₂(250ml)溶液中缓缓加入亚硫酰溴(18.1g，87mmol)的CH₂Cl₂(50ml)溶液。将此反应混合物在室温下搅拌16h，并且倒入冰水(200mL)中。将有机层分离，用饱和NaHCO₃(2x200ml)和水(200ml)洗涤，进行干燥(MgSO₄)和蒸发，从而以定量收率获得为浅黄色油的相应溴化合物(10.4g)。该粗产品不需要进行进一步纯化即可用于下一反应中。

步骤C：5-乙基-1，2，3-三氟苯：

将上述溴化合物(9.65g，40.4mmol)与三乙基硅烷(41mmol)混合，并且用固体PdCl₂(177mg，4mmol)分小份对上述反应混合物进行处理。几分钟之后，发生剧烈的放热反应，注意通过放置回流冷凝器回流烧瓶中的物质。在室温下将反应混合物另外搅拌6h，和使其中物质沉淀16小时。然后，将粗液体产品小心地倾析出和不需要进行进一步纯化即用于下一反应中。可以认为反应以定量收率进行。

步骤D：1-乙基-3，4，5-三氟-2-硝基苯：

在0-5℃下，将1，2，3-三氟-5-甲苯(6.46g，40.4mmol)加入到浓H₂SO₄(50ml)中。然后，用浓HNO₃(3.39ml，48.44mmol，90％)对反应混合物进行缓慢处理，同时保持内部温度在20℃以下。在室温下将反应混合物搅拌16小时并且倾倒在冰(300g)上，所得油层用CH₂Cl₂(2x125ml)提取。所得有机层用水(2x200ml)、盐水(200ml)洗涤，进行干燥(MgSO₄)和蒸发，从而获得粗产品，通过快速硅胶色谱法对其进行纯化，获得标题产品(6.6g，79％)。

¹HNMR(CDCl₃)：δ6.98(七重峰，1H)，2.68(q，2H)，1.26(t，J＝7.8&7.2Hz，3H).

步骤E：3-乙基-5，6-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-2-硝基苯胺：

使用实施例1(步骤A)中所述的条件，使2-氟-4-碘苯胺(2.05g，10毫摩尔)和1-乙基-3，4，5-三氟-2-硝基苯(2.37g，10毫摩尔)反应，从而形成标题化合物(2.47g，60％)；m/z＝407[M-1]^-。

步骤F：3-乙基-5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺：

使用实施例1(步骤B)中所述的条件，对1，2，3-三氟-5-甲基-4-硝基苯(2.47g，5.85毫摩尔)进行还原，从而形成标题化合物。M-H⁺：393

步骤G：1-烯丙基-N-(6-乙基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环丙烷-1-磺酰胺：

根据一般方法B，使1-烯丙基-环丙烷磺酰氯(230mg，1.27毫摩尔)与5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲基苯-1，2-二胺(100mg，0.255毫摩尔)反应，从而获得标题产品(72mg，53％)；m/z＝535[M-1]^-。

步骤H：1-(2，3-二羟基丙基)-N-(6-乙基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环丙烷-1-磺酰胺：

将1-烯丙基-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲基苯基)环丙烷-1-磺酰胺(70mg，0.13毫摩尔)和4-甲基吗啉N-氧化物(15mg，0.13毫摩尔)溶于THF(2mL)中。在室温下将四氧化锇(0.013毫摩尔，0.075mL，4％H₂O溶液)加入其中，并且在室温下将反应混合物搅拌16小时。将EtOAc加入其中，所得有机相用水洗涤、进行干燥(MgSO₄)并且在减压下进行浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/MeOH)进行纯化，从而获得标题产品。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.38(dd，J＝2.1&10.8Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.12(br s，1H)，6.91(dd，J＝8.1&10.8Hz，1H)，6.69(br s，1H)，6.36(dt，J＝4.8，8.7&13.5Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.62(dd，J＝3.6&10.5Hz，1H)，3.47(brm，2H)，2.81(q，2H)，2.40(dd，J＝10.2&15.9Hz，1H)，1.73(br m，2H)，1.58(m，1H)，1.43(m，1H)，0.94(m，2H).

实施例64

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-(2，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺：

步骤A：1，2.3-三氟-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯：

在0℃下，向3，4，5-三氟-2-硝基苯酚(1.93g，10mmol)、Ph₃P(3.93g，15mmol)和2-甲氧基-乙醇(1.18ml，15mmol)的无水THF(25ml)混合物中加入偶氮二羧酸二异丙酯(2.91ml，15mmol)的THF(5ml)溶液，并且在室温下将上述反应混合物搅拌16小时。将挥发物蒸发和将所得残余物溶于CH₂Cl₂(100ml)中，有机层用水(100ml)洗涤、用盐水(100ml)洗涤、进行干燥(MgSO₄)和蒸发。获得的残余物通过快速硅胶色谱法进行纯化，从而以68％的收率获得标题产品(1.70g)。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.78(ddd，J＝2.4，6.0，11.7Hz，1H)，4.19(t，J＝4.5Hz，2H)，3.72(t，J＝4.5Hz，2H)，3.39(s，3H).

步骤B：2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基苯胺：

使用实施例1(步骤A)中所述的条件使2-氟-4-碘苯胺(1.6g，6.8毫摩尔)和1，2，3-三氟-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯(1.7g，6.8毫摩尔)反应，从而形成标题化合物(1.02g，32％)；m/z＝467[M-1]^-。

步骤C：5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯-1，2-二胺：

使用实施例1(步骤B)中所述的条件，对2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基苯胺(1.017g，2.17毫摩尔)进行还原，从而形成标题化合物；m/z＝337[M-1]^-。

步骤D：1-烯丙基-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)环丙烷-1-磺酰胺：

根据一般方法B，使1-烯丙基-环丙烷磺酰氯(450mg，2.5毫摩尔)与5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯-1，2-二胺(219mg，2.5毫摩尔)反应，从而获得标题产品(230mg，78％)；m/z＝581[M-1]^-。

步骤E：N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-(2，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺：

将1-烯丙基-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)环丙烷-1-磺酰胺(230mg，0.395毫摩尔)和4-甲基吗啉N-氧化物(46mg，0.395毫摩尔)溶于THF(2mL)中。在室温下将四氧化锇(0.039毫摩尔，0.25mL，4％H₂O溶液)加入其中，并且在室温下将反应混合物搅拌16小时。将EtOAc加入其中，所得有机相用水洗涤、进行干燥(MgSO₄)并且在减压下进行浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/MeOH)进行纯化，从而获得标题产品。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.36(dd，J＝1.8&10.5Hz，1H)，7.27(m，2H)，6.56(dd，J＝6.9&11.4Hz，1H)，6.40(dt，J＝5.7，7.5&12.9Hz，1H)，4.17(m，2H)，4.01(m，1H)，3.78(m，2H)，3.60dd，J＝3.6&11.1Hz，1H)，3.47(m，1H)，3.45(s，3H)，2.36(dd，J＝9.6&15.9Hz，1H)，1.78(dd，J＝2.4&15.6Hz，1H)，1.45-1.25(m，2H)，0.89(m，2H).

实施例65

2，4-二氯-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)苯磺酰胺：

使用适当的磺酰氯通过方法A合成，m/z＝571[M-1]^-。

实施例66

2-氯-N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺：

使用适当的磺酰氯通过方法A合成，m/z＝605[M-1]^-。

实施例67

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺：

使用适当的磺酰氯通过方法A合成，m/z＝587[M-1]^-。

实施例68

4-(N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸：

使用适当的磺酰氯通过方法A合成，m/z＝584[M-1]^-。

实施例69

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)苯磺酰胺：

使用适当的磺酰氯通过方法A合成，m/z＝503[M-1]^-。

实施例70

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-2-氟苯磺酰胺：

使用适当的磺酰氯通过方法A合成，m/z＝521[M-1]^-。

一般方法D：碘原子的取代：

将在二噁烷和水(3∶1)的去氧混合物中的含有1当量芳基碘、1.5当量硼酸或者硼酸酯、0.25当量PdCl₂(dppf)x DCM和10当量无水K₂CO₃粉末的悬浮液在微波反应器中，在115℃下加热60分钟。

使用NH₄Cl水溶液/THF对其进行提取，和有机组分用Na₂SO₄干燥。所得粗反应产品用快速柱色谱法(Si，EtAc/己烷，或者CHCl₃/MeOH)进行纯化。收率：20-40％。

实施例71

N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-甲基苯基氨基)苯基)环丙烷磺酰胺：

一般方法D：

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ＝7.38-7.36(m，1H)，7.06-7.03(q，1H)，6.92-6.90(1H)，6.73-6.72(d，1H)，6.63(s，1H，br)，6.37-6.33(t，1H)，5.54(s，1H，br)，2.42-2.39(m，1H)，2.25(s，3H)，1.14-1.11(m，2H)，0.94-0.90(m，2H)；m/z＝355[M-1]^-.

其中手性化合物的外消旋混合物已经被拆分成单独的对映异构体，在此使用的措词“基本上不含”差向异构体是指光学异构过量至少90％。

生物活性

IC₅₀数据的产生

物质和试剂的制备：人类GST-MEK1和构成活性的等位基因GST-MEK1^CA(隐藏突变体Ser218Asp和Ser222Asp)都亚克隆入得自于野生型人类MEK1cDNA的酵母表达载体pGEM4Z(Promega，Madison，WI)中。GST-MEK1^CA表达在大肠杆菌中，和使用谷胱甘肽琼脂糖凝胶4B亲合性树脂(Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)进行部分纯化。ERK2等位基因从pUSEamp(Upstate Biotechnology，Inc.，Waltham MA)中的MAPK2/Erk2cDNA(野生型)亚克隆入载体pET21a(Novagen，Madison，WI)中，导致N-末端组氨酸-标记的鼠ERK2等位基因。使ERK2表达和进行纯化，从而获得均一性[Zhang，1993#33]。髓鞘碱性蛋白(MBP)购自于Gibco BRL(Rockville，MD)。EasyTides腺苷5’-三磷酸(ATP)([γ-³³P])(NEN Perkin Elmer，Wellesley，MA)是所有激酶反应的放射性标记源。活化的Raf-1(截断的)和活化的MAPKinase 2/ERK2购自于Upstate，Inc.(Lake Placid，NY)。4-20％Criterion Precast凝胶剂购自于Bio-Rad(Hercules，CA)。

酶活性的测定：化合物从二甲亚砜(DMSO)原料中稀释入1xHMNDE(20mM HEPES pH 7.2，1mM MgCl₂，100mM NaCl，1.25mMDTT，0.2mM EDTA)中。一般的25-微升测定含有0.002纳摩尔MEK1^CA，0.02纳摩尔ERK2，0.25纳摩尔MBP，0.25纳摩尔未标记的ATP和0.1μCi[γ³³P]ATP。筛选测定基本上包括四次加入。将5μl稀释的化合物分散到96-孔测定板中。然后，将10μl 2.5x酶合剂(仅仅MEK1^CA和ERK2)加入到各个孔中，随后在环境温度下预培养30分钟。然后，将10μl 2.5x基质合剂(标记和未标记的ATP加上MBP)加入其中，随后在环境温度下培养60分钟。最后，将100μl 10％三氯乙酸(TCA)加入其中，并且在室温下培养30分钟，从而停止反应和沉淀放射性标记的蛋白产品。将反应产品采集在用水和1％焦磷酸盐预湿润的玻璃纤维96孔滤板上。然后，该滤板用水洗涤5次。用绝对乙醇将水置换，和在室温下使板风干30分钟。人工施加背面密封，并且将40μl闪烁合剂分散到各个孔中。施加顶部密封，并且在TopCount对板进行计数，每孔计时两秒。

对于某些试验，使用需要通过Raf激酶活化的截断形式的MEK。

EC50数据的产生

化合物在细胞中的作用通过磷酸化ERK的Western印迹法进行确定。将MDA-MB-231乳腺癌细胞以20,000细胞/板置于48孔板中并且使其在37℃下，在湿润的CO₂培养器中生长。第二天，将生长培养基(DMEM+10％胎牛血清)除去和用饥饿的介质(DMEM+0.1％胎牛血清)替换。将细胞在饥饿的介质中培养十六小时，然后用多种浓度的化合物处理三十分钟。在用化合物培养之后，用100ng/ml EGF刺激细胞五分钟。然后，使细胞溶解，和通过Western印迹进行分析，使用提升(raise)至磷酸化ERK的单克隆抗体。使用缀合至邻近-IR染料的二级抗体使信号放大，和在Licor Odyssey扫描器上进行检测。对信号强度进行定量，该数据用于形成剂量响应曲线和进行EC50计算。

附注：A，EC₅₀＝＜2.0nM；B，EC₅₀＝2.0-15nM；C，EC₅₀＝15nM-100nM；D，EC₅₀＞100nM，IC₅₀＜20μM；F，EC₅₀＞100nM，IC₅₀＞20μM

Claims

1.式I的化合物

其中G为R_1a、R_1b、R_1c、R_1d、R_1e、Ar₁、Ar₂或者Ar₃；

R⁰为H、卤素、CH₃NH-、(CH₃)₂N-、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₃-C₆环烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基和炔基任选被1-3个独立地选自卤素、OH、CN、氰甲基、硝基、苯基和三氟甲基的取代基取代，和所述C₁-C₆烷基和C₁-C₄烷氧基还任选被OCH₃或者OCH₂CH₃取代；

X为F、Cl或者甲基；

Y为I、Br、Cl、CF₃、C₁-C₃烷基、C₂-C₃烯基、C₂-C₃炔基、环丙基、OMe、OEt或者SMe，其中X和Y的所有所述甲基、乙基、C₁-C₃烷基和环丙基任选被OH取代，其中Y的所有所述苯基、吡啶基、吡唑基任选被卤素、乙酰基、甲基和三氟甲基取代，和其中X和Y的所有所述甲基任选被一个、两个或者三个F原子取代；和

Z为H或者F；

其中R_1a为甲基，任选被1-3个氟原子或者1-3个氯原子取代，或者被OH、环丙氧基或者C₁-C₃烷氧基取代，其中所述环丙氧基或者所述C₁-C₃烷氧基的C₁-C₃烷基部分任选被一个羟基或者甲氧基取代，和其中所述C₁-C₄烷氧基内的所有C₃-烷基任选进一步被第二个OH基团取代；

R_1b为CH(CH₃)-C_1-3烷基或者C₃-C₆环烷基，所述烷基和环烷基任选被1-3个独立地选自F、Cl、Br、I、OH、OCH₃和CN的取代基取代；

R_1d为C(A)(A’)(B)-，其中B、A和A’独立地为H或者C_1-4烷基，任选被一个或者两个OH基团取代，或者A和A’连同它们连接的碳原子合起来形成3-6元饱和环；

R_1e为苄基或者2-苯基乙基，其中苯基任选被取代，如下所示，也就是说，R_1e为

其中q为1或者2，R₂、R₃和R₄独立地为H、F、Cl、Br、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、OCH₃、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲磺酰基，和R₄还可以是硝基、乙酰氨基、脒基、氰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、5-甲基-1，3，4-噻二唑、1H-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基和N-吡咯烷基羰基氨基；

R₅和R₆独立地为H、F、Cl或者甲基；

Ar₁为

其中U和V独立地为N、CR₂或者CR₃；

R₂、R₃和R₄独立地为H、F、Cl、Br、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、OCH₃、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙酰氨基、脒基、氰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、5-甲基-1，3，4-噻二唑、1H-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基、N-吡咯烷基羰基氨基和甲磺酰基；R₅和R₆独立地为H、F、Cl或者甲基；

Ar₂为

其中虚线表示第二个环双键的可供选择的形式上的位置；其中U为-S-、-O-或者-N＝，和其中当U为-O-或者-S-时，V为-CH＝、-CCl＝或者-N＝；和当U为-N＝时，V为-CH＝、-CCl＝或者-N＝；R₇为H或者甲基，和R₈为H、乙酰氨基、甲基、F或者Cl；

Ar₃为

2.权利要求1的化合物，其中X为F、Cl或者CH₃；Y为I、Br、Cl、CF₃或者C₁-C₃烷基；和Z为H或者F。

3.权利要求1的化合物，其中R⁰为F、Cl、C₁-C₄烷基或者C₁-C₄烷氧基，所述C₁-C₄烷基和所述C₁-C₄烷氧基的C₁-C₄烷基部分任选被F、Cl、OCH₃或者OCH₂CH₃取代。

4.权利要求2的化合物，其中R⁰为H、F、Cl、C₁-C₄烷基、甲氧基、乙氧基或者2-甲氧基-乙氧基。

5.权利要求4的化合物，其中G为R_1a和Z为F。

6.权利要求5的化合物，其中G为CH₃；R⁰为H；和Y为Br、I、CF₃或者CH₃。

7.权利要求1的化合物，其中G为R_1b。

8.权利要求4的化合物，其中G为R_1b和Z为F。

9.权利要求8的化合物，其中R⁰为H、F或者OCH₃，X为F或者CH₃，和Y为Br、I或者CH₃。

10.权利要求9的化合物，其中G为未被取代的C₃-C₆环烷基。

11.权利要求10的化合物，其中R⁰为H。

12.权利要求9的化合物，其中G为异丙基或者环丙基。

13.权利要求1的化合物，其中G为R_1c。

14.权利要求4的化合物，其中G为R_1c，Y为I、Br、CH₃或者CF₃；和Z为F。

15.权利要求14的化合物，其中m为零。

16.权利要求1的化合物，其中G为R_1d。

17.权利要求16的化合物，其中R⁰为氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、氟代甲基、甲氧基、氟代甲氧基、甲基氨基或者二甲基氨基；X为F、Cl、CH₃或者单、二或者三氟甲基；Y为I、Br、Cl或者单、二或者三氟甲基；和Z为H或者F。

18.权利要求16的化合物，其中R⁰为F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或者2-甲氧基-乙氧基；X为F、Cl或者CH₃；Y为I、Br、Cl或者单、二或者三氟甲基；和Z为H或者F。

19.权利要求16的化合物，其中R⁰为H；X为F、Cl、CH₃或者单、二或者三氟甲基；Y为I、Br、Cl或者单、二或者三氟甲基；和Z为H或者F。

20.权利要求17-19任一项的化合物，其中C(A)(A’)为C₁-C₆环烷基。

21.权利要求20的化合物，其中B为H。

22.权利要求21的化合物，其中C(A)(A’)为环丙基。

23.权利要求20的化合物，其中B为甲基，任选被一个OH基团取代，或者C₂-C₄烷基，任选被一个或者两个OH基团取代。

24.权利要求23的化合物，其中C(A)(A’)为环丙基。

25.权利要求24的化合物，其中B为甲基、乙基、2-羟乙基、正丙基、3-羟丙基、2，3-二羟基丙基、3，4-二羟基丁基、异丙基、1-甲基-2-羟基乙基、正丁基、仲丁基、异丁基或者2-羟甲基-3-羟基丙基。

26.权利要求25的化合物，其中B为2，3-二羟基丙基或者3，4-二羟基丁基。

27.权利要求26的化合物，其中B中的手性碳为R构型。

28.一种包含根据权利要求27的化合物的组合物，其基本上不含S异构体。

29.权利要求1的化合物，其中G为R_1e。

30.权利要求30的化合物，其中n为1。

31.权利要求30的化合物，其中R⁰为H，R_4-6为H；R₂和R₃独立地为H、F、Cl、Br、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、OCH₃、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲磺酰基；X为F和Y为I。

32.权利要求1的化合物，其中G为Ar₁。

33.权利要求32的化合物，其中G为苯基，任选被一个选自乙酰氨基、脒基、氰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、5-甲基-1，3，4-噻二唑基、1H-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基、N-吡咯烷基羰基氨基和甲磺酰基的基团取代；任选被1-3个独立地选自F、Cl和CH₃的取代基取代；R⁰为H；X为F、Cl或者甲基；Y为Br、I、CF₃、C₁-C₃烷基、C₂-C₃烯基、C₂-C₃炔基、环丙基、OCH₃、OCH₂CH₃或者SCH₃。

34.权利要求33的化合物，其中G为