JP5892612B2 - 疾患の処置に有用な新規のmek阻害剤 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D291/08—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
本出願は、2009年10月13日に出願された米国仮特許出願第61/250,936号明細書の利益を主張するものである。
参考文献
1.G.Pearson,et al.,Endocr.Rev.,2001,153−183。
2.J.S.Sebolt and R.Herrera,Nature Rev.Can.2004,937−947。
3.C.Fremin and S.Meloche,J.Hemato & onco.,2010,3−8。
4.C.Iverson,et al.Can.Res.,2009,6839−6847。
5.C.Montagut and J.Settleman,Cancer Lett.,2009,125−134
式中、
R1はHまたはFであり、
R2はBrまたはIであり、
R4はH、F、ClまたはBrであり、
は二重結合または単結合を表し、
XおよびYは独立に
H、
OH、
OR3もしくは
NH2
から選択され、
ただし、
が二重結合を表す場合、XおよびYはHであり、
ZはH、FまたはOR3であり、
式中、R3はC1〜C6アルキルであり、
AおよびA’は独立にHまたはC1〜C6アルキルであるか
または
AおよびA’はそれらが結合しているC原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成する
化合物
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは互変異性体を対象とする。
式中、
R1はHまたはFであり、
R2はBrまたはIであり、
R3はC1〜C6アルキであり、
R4はH、F、ClまたはBrであり、
かつ
AおよびA’は独立にHまたはC1〜C6アルキルであるか
または
AおよびA’は、それらが結合しているC原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成する
化合物
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは互変異性体を対象とする。
式中、
R1はHまたはFであり、
R2はBrまたはIであり、
R4はH、F、ClまたはBrであり、
Zは、H、FまたはMeOである
化合物
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは互変異性体である。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは互変異性体である。
式中、
R1はHまたはFであり、
R2はBrまたはIであり、
R4はH、F、ClまたはBrであり、
ZはH、FまたはOR3であり、
式中、R3はC1〜C6アルキルである
化合物
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは互変異性体である。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは互変異性体である。
式中、
R1はHまたはFであり、
R2はBrまたはIであり、
R3はC1〜C6アルキルであり、
R4はH、F、ClまたはBrである
化合物
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは互変異性体である。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは互変異性体である。
本発明の化合物の調製に利用され得る特定のプロセスは、所望の個々の化合物によって異なる。分子上の様々な位置で可能な特定の置換基などの因子はどれも、本発明の特定の化合物の調製の際にたどるべき経路で一定の役割を果たす。これらの因子は、当業者により容易に認識される。
は単結合を表す]を与える。
本明細書では医薬組成物について記載する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、有効量の式(I)−(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、有効量の式(I)−(II)の化合物、および少なくとも1種の薬学的に許容されるキャリアを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、障害を処置する医薬組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、哺乳動物の障害を処置する医薬組成物である。
また、本明細書では、MEKの活性を調節するのに十分な量の式(I)−(II)の化合物とMEKを接触させることによりMEK活性を調節する方法についても記載する。調節を行うと、MEK活性を阻害したり、または活性化したりすることができる。いくつかの実施形態では、本発明は、MEKの活性を阻害するのに十分な量の式(I)−(II)の化合物とMEKを接触させることにより、MEK活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、溶液中のMEK活性を阻害する方法であり、前記溶液のMEKの活性を阻害するのに十分な量の式(I)−(II)の化合物と前記溶液を接触させることにより、溶液中のMEK活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、細胞内のMEK活性を阻害する方法であり、前記細胞内のMEKの活性を阻害するのに十分な量の本明細書に記載の化合物と前記細胞を接触させることにより、細胞内のMEK活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、組織内のMEK活性を阻害する方法であり、前記組織内のMEKの活性を阻害するのに十分な量の本明細書に記載の化合物と前記組織を接触させることにより、組織内のMEK活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、生体内のMEK活性を阻害する方法であり、前記生体内のMEKの活性を阻害するのに十分な量の本明細書に記載の化合物と前記生体を接触させることにより、生体内のMEK活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、動物のMEK活性を阻害する方法であり、前記動物のMEKの活性を阻害するのに十分な量の本明細書に記載の化合物と前記動物を接触させることにより、動物のMEK活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物のMEK活性を阻害する方法であり、前記哺乳動物のMEKの活性を阻害するのに十分な量の本明細書に記載の化合物と前記哺乳動物を接触させることにより、哺乳動物のMEK活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒトのMEK活性を阻害する方法であり、前記ヒトのMEKの活性を阻害するのに十分な量の本明細書に記載の化合物と前記ヒトを接触させることにより、ヒトのMEK活性を阻害する方法を提供する。
また、本明細書では、異常な細胞増殖を阻害する化合物、医薬組成物および方法について記載する。いくつかの実施形態では、異常な細胞増殖は、哺乳動物で起こる。異常な細胞増殖を阻害する方法は、有効量の式(I)−(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与することを含み、異常な細胞増殖を阻害する。哺乳動物の異常な細胞増殖を阻害する方法は、一定量の式(I)−(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは誘導体哺乳動物に投与することを含み、化合物、塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物または誘導体の量は、哺乳動物の異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量である。
本明細書では、式(I)−(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体 プロドラッグについて記載する。また、式(I)−(II)の化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは互変異性体を含む医薬組成物についても記載する。本明細書に記載の化合物および組成物は、標準的な医療慣行に従い、単独で投与しても、あるいは医薬組成物として薬学的に許容されるキャリア、賦形剤または希釈液と組み合わせて投与してもよい。
本明細書に記載の化合物または組成物は、ベジクル、たとえば、リポソームで送達することができる(たとえば、Langer,Science 1990,249,1527−1533;Treat et al.,Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer,Lopez−Bemstein and Fidler,Ed.,Liss,N.Y.,pp.353−365,1989を参照されたい)。また、本明細書に記載の化合物および医薬組成物は、放出制御システムで送達することができる。一実施形態では、ポンプを用いてもよい(Sefton,1987,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201;Buchwald et al.Surgery,1980 88,507;Saudek et al.N.Engl.J.Med.1989,321,(574)を参照されたい。加えて、放出制御システムは、治療標的に近接して配置することができる。(Goodson,Medical Applications of Controlled Release,1984,Vol.2,pp.115−138を参照されたい)。また、本明細書に記載の医薬組成物は、経口使用に好適な形態、たとえば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシルとして活性成分を含むことができる。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造の技術分野で公知のどのような方法に従い調製してもよく、組成物は、口当たりがよくて飲みやすい調製物を提供するため、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される1つまたは複数の作用物質を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に好適な無毒の薬学的に許容される賦形剤との混合物として活性成分を含む。こうした賦形剤には、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;微結晶性セルロース、ナトリウムクロスカルメロースナトリウム、コムスターチ、またはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤;結合剤、たとえばデンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンまたはアカシア、ならびに滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクがある。錠剤は、非コーティングでも、あるいは、公知の技術によりコーティングして薬剤の味を隠したり、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせることにより、より長い期間にわたり作用を持続させたりしてもよい。必要に応じて、たとえば、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなど水溶性の味マスキング材料、またはエチルセルロースもしくはセルロースアセテートブチレートなどの時間遅延材料を利用してもよい。また、経口使用のための製剤は、活性成分を不活性な固体状の希釈剤、たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬質ゼラチンカプセルとして提供しても、あるいは、活性成分を水溶性のキャリア、たとえばポリエチレングリコール、または油媒体、たとえばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合した軟質ゼラチンカプセルとして提供してもよい。
投与される医薬組成物の量はまず、処置される哺乳動物によって左右される。医薬組成物をヒト被験者に投与する場合には、1日投与量は通常、処方する医師により決定されるが、投与量は一般に、個々の患者の年齢、性別、食事制限、体重、全体的な健康状態および応答、患者の症状の重症度、処置対象の正確な徴候または状態、処置対象の正確な徴候または状態の重症度、投与期間、投与経路、組成物の体内動態、***速度、薬剤の組み合わせ、および処方する医師の裁量に応じて異なる。さらに、投与経路も、状態およびその重症度に応じて異なる場合がある。好ましくは、医薬組成物は、単位剤形である。こうした形態では、適切な量の活性要素を含む単位用量、たとえば、所望の目的を達成する有効量に調製物を細分する。個々の状況に適切な投与量の決定は、当該技術分野の技術の範囲内である。一般に、処置は、化合物の至適用量未満の比較的少ない投与量から開始する。その後、その状況下で最適な効果に到達するまで投与量を少しずつ増加させる。便宜上、必要に応じて1日総投与量を分けて、その日のうちに分割して投与してもよい。本明細書に記載の化合物、さらに妥当な場合、他の治療薬および/または治療剤の投与の量および頻度は、上記のような因子を考慮しながら、担当臨床医(医師)の判断に従い調節する。このため、投与される医薬組成物の量は、種々様々であってもよい。投与は、1日約0.001mg/kg体重から〜約100mg/kg体重(単回または分割で投与)、一層好ましくは少なくとも1日約0.1mg/kg体重の量で行ってもよい。特定の治療投与量には、たとえば、約0.01mg〜約7000mgの化合物を含ませてもよく、好ましくは、たとえば、約0.05mg〜約2500mgを含ませる。調製物の単位用量中の活性化合物の量は、個々の適用に応じて、約0.1mg〜1000mg、好ましくは約1mg〜300mg、一層好ましくは10mg〜200mgで変動または調整してもよい。場合によっては、前述の範囲の下限を下回る投与量レベルが十分すぎることもある一方、他の場合には、さらにより多い用量を、たとえば、1日を通して投与するため複数の小用量に分割することにより、有害な副作用を何ら引き起こさずに利用できることもある。投与する量は、使用する化合物の個々のIC50値に応じて異なる。本化合物が単独の治療剤ではない組み合わせ適用では、より少量の化合物を投与してもなお、治療または予防効果を有することが可能である場合がある。
医薬組成物は、たとえば、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液として経口投与に好適な形態をとっても、滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンとして非経口注射に好適な形態をとっても、軟膏またはクリームとして局所(topical)投与に好適な形態をとっても、あるいは、坐剤として直腸投与に好適な形態をとってもよい。医薬組成物は、正確な投与量の単回投与のため単位剤形であってもよい。医薬組成物は、通常の薬学的キャリアまたは賦形剤、および活性成分としての本発明による化合物を含む。さらに、医薬組成物は、他の医療剤または医薬剤、キャリア、アジュバント等を含む。
本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは互変異性体は、単独の治療剤として投与してもよい。また、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは互変異性体は、別の治療剤と組み合わせて投与してもよい。
本明細書では、疾患に罹患している個体の前記疾患を処置する方法であって、式(I)−(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは互変異性体。を含む有効量の組成物を、前記個体に投与することを含む方法について記載する。
本明細書に記載の化合物、組成物および方法は、本明細書に記載したような障害を処置するためのキットを提供する。こうしたキットは、容器に本明細書に記載の化合物または組成物と、任意に、組成物の活性および/もしくは利点を示唆または証明する、ならびに/または、投薬、投与、副作用、薬剤相互作用、もしくは医療提供者に有用な他の情報を記載する、科学の参考文献、添付文書資料、臨床試験結果、および/またはその要約、ならびに同種のものなど、様々な方法およびアプローチによるキットの使用を教示する説明書を含む。こうした情報は、様々な研究、たとえば、インビボモデルに関する実験動物を用いた研究、およびヒト臨床試験を利用した研究に基づくものであってもよい。本明細書に記載のキットは、医師、看護師、薬剤師、処方作成者および同種のものなど医療従事者に提供、販売およびまたは販売促進してもよい。また、いくつかの実施形態では、キットを消費者に直接販売してもよい。
空気および湿気感受性の液体および溶液については、シリンジまたはカニューレで移し、ゴムセプタムを介して反応槽に導入した。市販グレードの試薬および溶媒を、さらに精製することなく使用した。「減圧下で濃縮」または「減圧」という用語は、Buchiロータリーエバポレーターを約15mmのHgで使用することをいう。温度はすべて未補正の摂氏温度(℃)で報告する。
本明細書で以下の略語を使用する場合、以下の意味を持つ。
AcOH 酢酸
anhy 無水
Bu ブチル
n−BuOH n−ブタノール
t−BuOH tert−ブタノール
t−BuOK カリウム−tert−ブトキシド
CBS Corey−Bakshi−Shibata触媒
CD3OD メタノール−d4
CI−MS 化学イオン化質量分析法
conc 濃縮
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DAMP 4−ジメチルアミノピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ee 鏡像体過剰率
El−MS 電子衝撃質量分析法
ES−MS エレクトロスプレー質量分析法
Et3N トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Et2O エチルエーテル
GC−MS ガスクロマトグラフィー−質量分析法
h 時間
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
IL−1(2、3,4、n) インターロイキン−1(2、3、4、n)タンパク質
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析法
LG 脱離基
LHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
Me メチル
MeOH メタノール
mg ミリグラム
min 分
mL ミリリットル
mmol ミリモル
NMR 核磁気共鳴
NMO N−メチルモルホリン−N−オキシド
ppm 百万分率
Rf 保持係数
tR 保持時間
rt 室温
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
TLC 薄層クロマトグラフィー
UV 紫外線
中間体1
ブト−3−エン−1−スルホン酸のナトリウム塩の調製
4−ブロモ−1−ブテン(1.0g、7.4mmol)および亜硫酸ナトリウム(1.12g、8.88mmol)を水(7mL)に溶かした溶液を16h還流させた。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、水層を濃縮してブト−3−エン−1−スルホン酸(2.13g)を得た。1H−NMR(400MHz,D2O,SODIUM SALT):δ 2.30−2.36(2H,m),2.82−2.85(2H,m),4.91(1H,dd,J=10,1.2),5.00(1H,dd,J=17.2,1.6),5.72−5.79(1H,m)。
ブト−3−エン−1−スルホン酸 ナトリウム塩のスルホニルクロリドの調製
ナトリウムブト−3−エン−1−スルホネート(中間体1、7.0g)を、0℃で冷やした塩化オキサリル(70mL)に加えた。反応混合物をrtまで加温し、反応混合物にDMF(1mL)を10minにわたり滴下して加え、これをrtで3h撹拌した。過剰量の塩化オキサリルを減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルに溶解させた。エーテル層を分離し、濃縮してブト−3−エン−1−スルホニルクロリド(4.5g)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.76−2.82(2H,m),3.71−3.75(2H,m),5.19−5.24(2H,m),5.78−5.83(1H,m)。
3,5−ジフルオロ−2−ニトロフェノールの調製
3,5−ジフルオロフェノール(2.0g、13.5mmol)を氷酢酸(12mL)に溶かした氷冷した撹拌溶液に、濃硝酸(2.0mL、70%)を滴下して加えた。添加が終了したら、反応混合物を室温まで加温し、1h撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を氷水に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2〜3回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して3,5−ジフルオロ−2−ニトロフェノールと3,5−ジフルオロ−4−ニトロフェノールとの混合物(3.5g)を得、これをさらに精製することなく使用した。
3,4,5−トリフルオロ−1−ニトロフェノールの調製
3,4,5−トリフルオロフェノール(14.81g、0.1mol)を氷酢酸(50mL)に溶解させ、15minにわたり濃硝酸(5mL、70%)を滴下して加えながら4℃まで冷却した。この間に混合物の色は黄色に変色する。HNO3の添加が終了したら、反応混合物を室温まで昇温し、さらに30min間撹拌した。酢酸エチルに抽出したアリコートのTLC解析は、非無極性のスポットが新たに形成され、出発材料の完全な消費を示した。次いで混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、分液漏斗に移し、水で大量に洗浄した(3×100mL)。最後に有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を黄色がかった油として得た。(17.3g、90%)。この粗材料を、中間体6に記載したその後の反応に直接使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3):6.84(m,1H,ArH),10.28(brs,1H,OH)。
3,5−ジフルオロ−2−ニトロフェノールのアリルエーテルの合成
3,5−ジフルオロ−2−ニトロフェノールおよび3,5−ジフルオロ−4−ニトロフェノール(3.54g、20mmol)、アリルブロミド(2.9g、24mmol)、ならびに炭酸カリウム(8.3g、60mmol)をアセトン(50mL)に溶かした溶液を2h還流させた。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を減圧下25℃で濃縮した。残渣を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下25℃で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜1%酢酸エチル−ヘキサン)により精製して1−(アリルオキシ)−3,5−ジフルオロ−2−ニトロベンゼン(934mg)を得た。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ 4.72(2H,d),5.32(1H,d J=10.8),5.42(1H,d,J=17.2),5.98−6.02(1H,m),6.85(1H,dt),6.96(1H,d)。
3,4,5−トリフルオロ−2−ニトロ−フェニルアリルエーテルの調製
粗3,4,5−トリフルオロ−2−ニトロフェノール(中間体4、4.8g、25mmol)をアセトン(25mL)に溶かした溶液に、K2CO3(50mmol)およびアリルブロミド(3.6g、30mmol)を加え、混合物を加熱して2h還流させた。この時点で反応混合物(25%EtOAc:ヘキサン)のTLC解析により、すべての出発材料が消費され、非無極性のスポットの存在が明らかになる。加熱を中止し、反応混合物を放冷した。アセトンの大部分を真空下で蒸発させ、残りの残渣をエーテル(50mL)で希釈し、水で連続的に洗浄した。有機エーテル層をMgSO4で乾燥させ、回転蒸発により減圧濃縮した。この粗黄色−オレンジ油を、ヘキサンから15%ヘキサン:酢酸エチルのグラジエントをかけてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。TLCで得られた均一な画分を集め、合わせて、減圧下で蒸発させてアリルエーテル生成物(5.5g、95%)を得た1H NMR(400MHz,CDCl3):4.65(dt,J=1.6,5.2Hz,2H,OCH2),5.39(d,J=12.0Hz,1H,=CH2),5.45(d,J=18.0Hz,1H,=CH2),5.98(m,1H,=CH),6.72(m,1H,ArH)。
(3−アリルオキシ−5,6−ジフルオロ−2−ニトロ−フェニル)−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−アミンの合成
2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミン(1.1g、4.6mmol)をTHF(50mL)に溶かした溶液に、LHMDS溶液(6.0mL、6.0mmol、1MのTHF溶液)を−78℃で滴下して加えた。−78℃で1h撹拌後、反応混合物に、1−アリルオキシ−3,4,5−トリフルオロ−2−ニトロベンゼン(1.2g、5.1mmol)をTHF(10mL)に溶かした溶液を滴下して加えた。反応混合物を−78℃でさらに1h撹拌し、室温に戻して16h撹拌した。反応の進行を1H NMRでモニターした。終了後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートして(3−アリルオキシ−5,6−ジフルオロ−2−ニトロ−フェニル)−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−アミンを黄色の固体として得た(900mg)。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 4.62(2H,d,J=4.8),5.33−5.36(1H,d,J=10),5.48(1H,d,J=17.2),5.98−6.02(1H,m),6.22(1H,dd,J=2.4,9.6),6.36(1H,dd,J=2,10.4),7.04−7.08(1H,m),7.45−7.52(2H,m),7.79(1H,s)。
(3−アリルオキシ−5,6−ジフルオロ−2−ニトロ−フェニル)−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−アミンの合成
4−ブロモ−2−フルオロ−フェニルアミン(0.815g、4.3mmol)をTHF(50mL)に溶かした溶液に、LHMDS溶液(5.6mL、5.6mmol、1MのTHF溶液)を−78℃で滴下して加えた。−78℃で1h撹拌後、反応混合物に、1−アリルオキシ−3,4,5−トリフルオロ−2−ニトロ−ベンゼン(1.1g、4.7mmol)をTHF(10mL)に溶かした溶液を滴下して加え、これを−78℃で1h、さらに室温で16h撹拌した。反応の進行を1H NMRでモニターした。終了後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をヘキサンでトリチュレートして(3−アリルオキシ−5,6−ジフルオロ−2−ニトロ−フェニル)−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−アミンを黄色の固体として得た(724mg)。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 4.55(2H,d,J=5.6),5.32−5.36(2H,m),5.42(1H,d),6.02−6.08(1H,m),6.35(1H,t,J=8.8),6.60−6.65(1H,m),7.06(1H,d,J=8.4),7.23(1H,dd,J=2.0,10.4)。
(3−アリルオキシ−5,6−ジフルオロ−2−ニトロ−フェニル)−(4−ヨード−フェニル)−アミンの合成
4−ヨードフェニルアミン(0.940g、4.3mmol)をTHF(50mL)に溶かした溶液に、LHMDS溶液(5.6mL、5.6mmol、1MのTHF溶液)を−78℃で滴下して加えた。−78℃で1h撹拌後、反応混合物に、1−アリルオキシ−3,4,5−トリフルオロ−2−ニトロ−ベンゼン(1.1g、4.7mmol)をTHF(10mL)に溶かした溶液を滴下して加え、これを−78℃で1h、さらに室温で16h撹拌した。反応の進行を1H NMRでモニターした。終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をヘキサンでトリチュレートして(3−アリルオキシ−5,6−ジフルオロ−2−ニトロ−フェニル)−(4−ヨード−フェニル)−アミンをオレンジ色の固体として得た(1.1g)。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 4.54(2H,d,J=4.8),5.24(1H,s),5.32(1H,d,J=10.8),5.42(1H,d,J=17.2),6.06−6.02(1H,m),6.45(2H,d,J=8.4),6.57−6.62(1H,m),7.47(2H,d,J=8.4)。
(3−アリルオキシ−5,6−ジフルオロ−2−ニトロ−フェニル)−(2−クロロ−4−ヨード−フェニル)−アミンの合成
2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミン(1.09g、4.3mmol)をTHF(50mL)に溶かした溶液に、LHMDS溶液(5.6mL、5.6mmol、1MのTHF溶液)を−78℃で滴下して加えた。−78℃で1h撹拌後、反応混合物に、1−アリルオキシ−3,4,5−トリフルオロ−2−ニトロ−ベンゼン(1.1g、4.7mmol)をTHF(10mL)に溶かした溶液を滴下して加え、これを−78℃で1h、さらに室温で16h撹拌した。反応の進行を1H NMRでモニターした。終了後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をヘキサンで再結晶して(3−アリルオキシ−5,6−ジフルオロ−2−ニトロ−フェニル)−(2−クロロ−4−ヨード−フェニル)−アミンをオレンジ色の固体として得た(843mg)。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 4.63(2H,d,J=5.2),5.37(1H,d,J=10.4),5.46(1H,d,J=17.2)5.96−6.00(1H,m),6.50−6.54(1H,m),6.60−6.65(1H,m),7.04(1H,s),7.43(1H,d,J=8),7.68(1H,d,J=2)。
N−(3−(アリルオキシ)−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)−2−フルオロ−4−ヨードベンゼンアミンの合成
2−フルオロ−4−ヨードアニリン(933mg、3.94mmol)をTHF(10mL)に溶かした溶液に、LHMDS溶液(5.1mL、5.1mmol、1MのTHF溶液)を−78℃で滴下して加えた。−78℃で30min間撹拌後、反応混合物に、2−ニトロ−3,5−ジフルオルフェニルアリルエーテル(934mg、4.3mmol)をTHF(5mL)に溶かした溶液を滴下して加え、これをゆっくりと室温まで加温し、16h撹拌した。終了後(TLCにより示される)、反応混合物を水でクエンチし、エーテルで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をヘキサンで再結晶してN−(3−(アリルオキシ)−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)−2−フルオロ−4−ヨードベンゼンアミン(1.56g)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 4.62(2H,d,J=4.8),5.33−5.36(1H,d,J=10),5.48(1H,d,J=17.2),5.98−6.02(1H,m),6.22(1H,dd,J=2.4,9.6),6.36(1H,dd,J=2,10.4),7.04−7.08(1H,m),7.45−7.52(2H,m)。
2,3,5−トリフルオロ−N−(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)−6−ニトロベンゼンアミンの合成
2−フルオロ−4−ヨードアニリン(1.0g、4.21mmol)をTHF(20mL)に溶かした溶液に、LHMDS溶液(5.1mL、5.1mmol、1MのTHF溶液)を−78℃で滴下して加えた。−78℃で30min間撹拌後、反応混合物に、2,3,4,6−テトラフルオロニトロベンゼン(0.823g、4.21mmol)をTHF(5mL)に溶かした溶液を滴下して加え、これをゆっくりと室温まで加温し、16h撹拌した。終了後(TLCにより示される)、反応混合物を水でクエンチし、エーテルで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をヘキサンでトリチュレートして2,3,5−トリフルオロ−N−(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)−6−ニトロベンゼンアミン(0.748g)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 6.71−6.76(2H,m),7.40(1H,d,J=8.8),7.46(1H,d,J=10),7.69(1H,s)。
(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−(2,3,5−トリフルオロ−6−ニトロ−フェニル)−アミンの合成
4−ブロモ−2−フルオロ−フェニルアミン(2.0g、10.5mmol)をTHF(80mL)に溶かした溶液に、LHMDS溶液(12.6mL、12.6mmol、1MのTHF溶液)を−78℃で滴下して加えた。−78℃で1h撹拌後、反応混合物に、1,2,3,5−テトラフルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(2.05g、10.5mmol)をTHF(20mL)に溶かした溶液を滴下して加え、これを−78℃で1h、さらに室温で16h撹拌した。反応の進行を1H NMRでモニターした。終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をヘキサンで再結晶して(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−(2,3,5−トリフルオロ−6−ニトロ−フェニル)−アミンを黄色の固体として得た(1.6g)。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 6.73−6.75(1H,m),6.86−6.87(1H,m),7.22(1H,d,J=8.4),7.30(1H,dd,J=2.0Hz,10.8),7.71(1H,s)。
2−フルオロ−N−(3,5−ジフルオロ−2−ニトロフェニル)−4−ヨードベンゼンアミンの合成
2−フルオロ−4−ヨードアニリン(1.0g、4.21mmol)をTHF(20mL)に溶かした溶液に、LHMDS溶液(5.1mL、5.1mmol、1MのTHF溶液)を−78℃で滴下して加えた。−78℃で30min間撹拌、反応混合物に、2,4,6−トリフルオロニトロベンゼン(0.747g、4.21mmol)をTHF(5mL)に溶かした溶液を滴下して加え、これをゆっくりと室温まで加温し、16h撹拌した。終了後(TLCにより示される)、反応混合物を水でクエンチし、エーテルで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートして2−フルオロ−N−(3,5−ジフルオロ−2−ニトロフェニル)−4−ヨードベンゼンアミン(1.1g)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 6.42−6.47(2H,m),7.08(1H,t,J=8.0Hz),7.52−7.58(2H,m),8.60(1H,s)。
2,5−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)−3−メトキシ−6−ニトロベンゼンアミン
2,3,5−トリフルオロ−N−(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)−6−ニトロベンゼンアミン(中間体12。700mg、1.7mmol)をTHF(20mL)に溶かした溶液に、NaOMe溶液(Na金属(39mg、1.7mmol)を4mLのメタノールに溶解して調製した)を−78℃で加えた。反応混合物をrtまで戻し、同じ温度で1h撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を水でクエンチし、エーテルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して2,5−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)−3−メトキシ−6−ニトロベンゼンアミンを黄色の固体として得た(597mg)。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 3.95(3H,s),6.51−6.56(1H,m),6.57−6.65(1H,m),7.34(1H,d,J=8.8),7.42(1H,dd,J=1.6,10),7.7(1H,s)。
(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−(2,5−ジフルオロ−3−メトキシ−6−ニトロ−フェニル)−アミン
(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−(2,3,5−トリフルオロ−6−ニトロ−フェニル)−アミン(中間体13、1.5g、4.1mmol)をTHF(10mL)に溶かした溶液に、NaOMe溶液[Na金属(100mg、4.1mmol)をメタノール(10mL)に溶解して調製]を−78℃で滴下して加えた。添加終了後、反応混合物を室温まで加温し、1hを撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−(2,5−ジフルオロ−3−メトキシ−6−ニトロ−フェニル)−アミンを黄色の固体として得た(912mg)。
2−フルオロ−N−(3−フルオロ−5−メトキシ−2−ニトロフェニル)−4−ヨードベンゼンアミン
2−フルオロ−N−(3,5−ジフルオロ−2−ニトロフェニル)−4−ヨードベンゼンアミン(中間体14、1.05g、2.7mmol)をTHF(25mL)に溶かした溶液に、NaOMe溶液(Na金属(61mg、2.7mmol)を6mLのメタノールに溶解して調製)を−78℃で加えた。反応混合物をrtまで戻し、同じ温度で1h撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を水でクエンチし、エーテルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して2−フルオロ−N−(3−フルオロ−5−メトキシ−2−ニトロフェニル)−4−ヨードベンゼンアミンを黄色の固体として得た(584mg)。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 3.91(3H,s),6.23(1H,d,J=10.4),6.35(1H,d,J=10.8),7.04−7.08(1H,m),7.45−7.52(2H,m),7.83(1H,s)。
6−アリルオキシ−3,4−ジフルオロ−N2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−ベンゼン−1,2−ジアミン
(3−アリルオキシ−5,6−ジフルオロ−2−ニトロ−フェニル)−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−アミン(中間体7、0.9g、2mmol)をエタノール(12mL)に溶かした懸濁液を70℃で撹拌して澄明な溶液を得た。この熱い溶液に、Na2S2O4(1.04g、6mmol)を水(2.5mL)に加えて新たに調製した溶液を加えた。反応混合物を90℃で1h撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して6−アリルオキシ−3,4−ジフルオロ−N2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−ベンゼン−1,2−ジアミンを褐色の固体として得た(730mg)。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 3.86(2H,bs),4.54(2H,d,J=5.2),5.34(1H,d,J=10.8),5.42(1H,d,J=17.2),5.66(1H,bs),6.02−6.09(1H,m),6.20(1H,d,J=8.4),6.62−6.66(1H,m),7.33(1H,dd,J=2,8.4),7.63(1H,d,J=2)。
6−アリルオキシ−N2−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3,4−ジフルオロ−ベンゼン−1,2−ジアミン
(3−アリルオキシ−5,6−ジフルオロ−2−ニトロ−フェニル)−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−アミン(中間体8、0.7g、1.7mmol)をエタノール(12mL)に溶かした懸濁液を70℃で撹拌して澄明な溶液を得た。この熱い溶液に、Na2S2O4(0.9g、5.2mmol)を水(1.9mL)に加えて新たに調製した溶液を加え、反応混合物を90℃で1h撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して6−アリルオキシ−N2−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3,4−ジフルオロ−ベンゼン−1,2−ジアミンを黄色の固体として得た(630mg)。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 4.55(2H,d,J=5.6),5.32−5.36(2H,m),5.42(1H,d),6.02−6.08(1H,m),6.35(1H,t,J=8.8),6.60−6.65(1H,m),7.06(1H,d,J=8.4),7.23(1H,dd,J=2.0,10.4)。
6−アリルオキシ−3,4−ジフルオロ−N2−(4−ヨード−フェニル)−ベンゼン−1,2−ジアミン
(3−アリルオキシ−5,6−ジフルオロ−2−ニトロ−フェニル)−(4−ヨード−フェニル)−アミン(中間体9、1.1g、2.5mmol)をエタノール(15mL)に溶かした懸濁液を70℃で撹拌して澄明な溶液を得た。この熱い溶液に、Na2S2O4(1.3g、7.6mmol)を水(3.1mL)に加えて新たに調製した溶液を加え、反応混合物を90℃で1h撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄し、有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して6−アリルオキシ−3,4−ジフルオロ−N2−(4−ヨード−フェニル)−ベンゼン−1,2−ジアミンを褐色の固体として得た(620mg)。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 4.54(2H,d,J=4.8),5.24(1H,s),5.32(1H,d,J=10.8),5.42(1H,d,J=17.2),6.06−6.02(1H,m),6.45(2H,d,J=8.4),6.57−6.62(1H,m),7.47(2H,d,J=8.4)。
6−アリルオキシ−N2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニル)−3,4−ジフルオロ−ベンゼン−1,2−ジアミン
(3−アリルオキシ−5,6−ジフルオロ−2−ニトロ−フェニル)−(2−クロロ−4−ヨード−フェニル)−アミン(中間体10、0.823g、1.8mmol)をエタノール(12mL)に溶かした懸濁液を70℃で撹拌して澄明な溶液を得た。この熱い溶液に、Na2S2O4(0.920g、5.3mmol)を水(2.4mL)に加えて新たに調製した溶液を加え、反応混合物を90℃で1h撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄し、有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して6−アリルオキシ−N2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニル)−3,4−ジフルオロ−ベンゼン−1,2−ジアミンをオフホワイトの固体として得た(570mg)。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 3.86(2H,bs),4.54(2H,d,J=5.2),5.34(1H,d,J=10.8),5.42(1H,d,J=17.2),5.66(1H,bs),6.02−6.09(1H,m),6.20(1H,d,J=8.4),6.62−6.66(1H,m),7.33(1H,dd,J=2,8.4),7.63(1H,d,J=2)。
6−アリルオキシ−3−フルオロ−N2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−4−メトキシ−ベンゼン−1,2−ジアミン
(3−アリルオキシ−5,6−ジフルオロ−2−ニトロ−フェニル)−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−アミン(中間体7、1.0g、2.22mmol)をTHF(8mL)に溶かした溶液に、NaOMe溶液[Na金属(51mg、2.2mmol)をメタノール(5mL)に溶かして調製]を−78℃で滴下して加えた。添加終了後、反応混合物を室温まで加温し、16h撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解させ、酢酸エチルで抽出した(20mL×3)。合わせた有機相を水で洗浄し(20mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して3−アリルオキシ−6−フルオロ−5−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−アミン(820mg)を得た。(3−アリルオキシ−6−フルオロ−5−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−アミン(800mg、1.73mmol)をエタノール(10mL)に溶かした懸濁液を70℃で撹拌して澄明な溶液を得た。この熱い溶液に、Na2S2O4(900mg、5.2mmol)を水(1.8mL)に溶かして新たに調製した溶液を滴下して加え、反応混合物を90℃で1h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して6−アリルオキシ−3−フルオロ−N2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−4−メトキシ−ベンゼン−1,2−ジアミンを得た(720mg)。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 3.74(2H,bs),3.83(3H,s),4.56(2H,d,J=5.6),5.32(1H,d,J=10.8),5.40−5.45(2H,m),6.04−6.09(1H,m),6.24(1H,t),6.52(1H,d,J=7.6),7.21(1H,d,J=8.4),7.36(1H,d,J=10.4)。
3−(アリルオキシ)−5−フルオロ−N1−(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)ベンゼン−1,2−ジアミン
N−(3−(アリルオキシ)−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)−2−フルオロ−4−ヨードベンゼンアミン(中間体11、1.56g、3.73mmol)をエタノール(20mL)に溶かした懸濁液を70℃で撹拌して澄明な溶液を得た。この熱い溶液に、Na2S2O4(1.94g、11.19mmol)を水(3.5mL)に溶かして新たに調製した溶液を滴下して加え、反応混合物を90℃で1h撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄し、濃縮して3−(アリルオキシ)−5−フルオロ−N1−(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)ベンゼン−1,2−ジアミン(600mg)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 3.65(2H,bs),4.57(2H,d,J=5.6),5.32(1H,d),5.40(1H,s),5.46(1H,d),6.03−6.10(1H,m),6.45(1H,dd,J=10.4,2.8),6.52(1H,dd),6.59(1H,t)7.27(1H,d,J=9.2),7.38(1H,dd,J=10.4,2)。
3,6−ジフルオロ−N1−(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)−5−メトキシベンゼン−1,2−ジアミン
2,5−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)−3−メトキシ−6−ニトロベンゼンアミン(中間体15、565mg、1.3mmol)をエタノール(12mL)に溶かした懸濁液を70℃で撹拌して澄明な溶液を得た。この熱い溶液に、Na2S2O4(695mg、3.9mmol)を水(2mL)に加えて新たに調製した溶液を滴下して加え、反応混合物を90℃で1h撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して3,6−ジフルオロ−N1−(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)−5−メトキシベンゼン−1,2−ジアミン(320mg)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 3.60(2H,bs),3.82(3H,s),5.41(1H,bs),6.23−6.27(1H,m),6.68−6.73(1H,m),7.23(1H,s),7.38(1H,d,J=10.8)。
N−2−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3,6−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンゼン−1,2−ジアミン
(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−(2,5−ジフルオロ−3−メトキシ−6−ニトロ−フェニル)−アミン(中間体16、0.850g、2.2mmol)をエタノール(13mL)に溶かした懸濁液を70℃で撹拌して澄明な溶液を得た。この熱い溶液に、Na2S2O4(1.2g、6.7mmol)を水(2.4mL)に加えて新たに調製した溶液を加え、反応混合物を90℃で1h撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮してN−2−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3,6−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンゼン−1,2−ジアミンを褐色の固体として得た(600mg)。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 3.61(2H,bs),3.82(3H,s),5.40(1H,bs),6.37(1H,t),6.68−6.73(1H,m),7.06(1H,d,J=8.4),7.24(1H,d,J=14)。
3−フルオロ−N1−(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)−5−メトキシベンゼン−1,2−ジアミン
2−フルオロ−N−(3,5−ジフルオロ−2−ニトロフェニル)−4−ヨードベンゼンアミン(中間体17、550mg、1.35mmol)をエタノール(12mL)に溶かした懸濁液を70℃で撹拌して澄明な溶液を得た。この熱い溶液に、Na2S2O4(707mg、4.0mmol)を水(2mL)に溶かして新たに調製した溶液を滴下して加え、反応混合物を90℃で1h撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して3−フルオロ−N1−(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)−5−メトキシベンゼン−1,2−ジアミン(448mg)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 3.86(3H,s),6.43−6.50(2H,m),6.56−6.61(1H,m),7.26−7.27(1H,m),7.37(1H,d,J=10.0)。
3−(アリルオキシ)−5,6−ジフルオロ−N1−(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)ベンゼン−1,2−ジアミン(中間体18、3.0g、7.1mmol)をピリジン(30mL)に溶かした溶液に、1−アリルシクロプロパン−1−スルホニルクロリド(5.1g、28.6mmol)を加え、反応混合物を50℃で16hを撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、揮発物を除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、0.5Nのaq HClおよび水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物(1.4g)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.78(2H,m),1.24(2H,m),2.70(2H,d,J=7.2),4.59(2H,d,J=5.6),5.03−5.11(2H,m),5.39−5.48(2H,m),5.62−5.70(1H,m),6.02−6.15(1H,m),6.07(1H,s),6.39−6.45(1H,m),6.51−6.55(1H,m),7.26(1H,s),7.35−7.39(2H,m)。
3−(アリルオキシ)−N1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5,6−ジフルオロベンゼン−1,2−ジアミン(中間体19、500g、1.3mmol)をピリジン(10mL)に溶かした溶液に、1−アリルシクロプロパン−1−スルホニルクロリド(968mg、5.4mmol)を加え、反応混合物を50℃で16hを撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、0.5Nのaq HClおよび水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して105mgの所望の化合物を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.78(2H,m),1.24(2H,m),2.71(2H,d,J=7.2),4.59(2H,d,J=5.6),5.06(1H,d,J=18),5.11(1H,d,J=10),5.41(1H,d,J=10),5.47(1H,d,J=17.2),5.66−5.68(1H,m),6.05−6.08(2H,m),6.51−6.56(2H,m),7.09(1H,d,J=8.8),7.21−7.28(1H,m),7.33(1H,s)。
3−(アリルオキシ)−5,6−ジフルオロ−N1−(4−ヨードフェニル)ベンゼン−1,2−ジアミン(中間体20、500g、1.2mmol)をピリジン(10mL)に溶かした溶液に、1−アリルシクロプロパン−1−スルホニルクロリド(898mg、4.9mmol)を加え、反応混合物を50℃で16hを撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、0.5Nのaq HClおよび水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して115mgの所望の化合物を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.79−0.76(2H,m),1.24−1.21(2H,m),2.69(2H,d,J=7.2),4.59(2H,d,J=5.6),5.05(1H,d,J=17.2),5.11(1H,d,J=9.6),5.41(1H,d,J=10.8),5.46(1H,d,J=17.2),5.65−5.67(1H,m),6.00−6.15(1H,m),6.07(1H,s),6.48−6.56(3H,m),7.32(1H,s),7.49(2H,d,J=8.4)。
3−(アリルオキシ)−N1−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−5,6−ジフルオロベンゼン−1,2−ジアミン(中間体21、500g、1.1mmol)をピリジン(10mL)に溶かした溶液に、1−アリルシクロプロパン−1−スルホニルクロリド(827mg、4.6mmol)を加え、反応混合物を50℃で16hを撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、0.5Nのaq HClおよび水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物(90mg)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.78(2H,m),1.23(2H,m),2.71(2H,d,J=7.6),4.60(2H,d,J=5.6),5.04−5.11(2H,m),5.41(1H,d,J=10.4),5.47(1H,d,J=17.2),5.64−5.68(1H,m),6.03−6.15(1H,m),6.05(1H,s),6.31−6.34(1H,m),6.56−6.60(1H,m),7.35(1H,d,J=8.8),7.56(1H,s),7.63(1H,d,J=5.2)。
3−(アリルオキシ)−6−フルオロ−N1−(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)−5−メトキシベンゼン−1,2−ジアミン(中間体22、800mg、1.85mmol)をピリジン(20mL)に溶かした溶液に、1−アリルシクロプロパン−1−スルホニルクロリド(669mg、3.7mmol)を加え、反応混合物を室温で24hを撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、0.5Nのaq HClおよび水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物(400mg)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.76(2H,m),1.22(2H,m),2.71(2H,d,J=7.2),3.91(3H,s),4.62(2H,d,J=5.2),5.03−5.10(2H,m),5.39(1H,d,J=10.4),5.46(1H,d,J=17.2),5.63−5.68(1H,m),5.98(1H,s),6.05−6.09(1H,m),6.35−6.40(2H,m),7.20−7.26(2H,m),7.33−7.37(1H,dd,J=2,10.8)。
3−(アリルオキシ)−5−フルオロ−N1−(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)ベンゼン−1,2−ジアミン(中間体23、600mg、1.5mmol)をピリジン(20mL)に溶かした溶液に、1−アリルシクロプロパン−1−スルホニルクロリド(1.1g、6.0mmol)を加え、反応混合物を50℃で16hを撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、0.5Nのaq HClおよび水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物(289mg)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.77(2H,m),1.24(2H,m),2.73(2H,d,J=7.6),4.58(2H,d),5.03−5.11(2H,m),5.34−5.47(2H,m),5.65−5.69(1H,m),5.98(1H,s),6.04(1H,m),6.52(1H,t,J=10.4),7.32−7.36(1H,m),7.40−7.44(2H,m)。
3,6−ジフルオロ−N1−(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)−5−メトキシベンゼン−1,2−ジアミン(中間体24、320mg、0.81mmol)をピリジン(15mL)に溶かした溶液に、1−アリルシクロプロパン−1−スルホニルクロリド(880mg、4.87mmol)を加え、反応混合物を50℃で16hを撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、0.5Nのaq HClおよび水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物(33mg)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.82−0.89(2H,m),1.20−1.29(2H,m),2.76(2H,d,J=7.2),3.87−3.92(3H,m),5.15(2H,d,J=11.6),5.71−5.78(1H,m),5.90(1H,s),6.37−6.43(1H,m),6.53−6.58(1H,m),6.94(1H,s),7.25(1H,d,J=7.2),7.37(1H,dd,J=10.8,1.6)。
N2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3,6−ジフルオロ−4−メトキシベンゼン−1,2−ジアミン(中間体25、500mg、1.44mmol)をピリジン(10mL)に溶かした溶液に、1−アリルシクロプロパン−1−スルホニルクロリド(1.04g、5.76mmol)を加え、反応混合物を50℃で16hを撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、0.5Nのaq HClおよび水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物(35mg)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.83(2H,m),1.20(2H,m),2.76(2H,d,J=6.8),3.90(3H,s),5.14(2H,d,J=12.8Hz),5.70−5.74(1H,m),5.98(1H,s),6.54(2H,m),6.92(1H,s),7.07(1H,d,J=8.0),7.21(1H,d,J=10.4)。
3−フルオロ−N1−(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)−5−メトキシベンゼン−1,2−ジアミン(中間体26、488mg、1.3mmol)をピリジン(20mL)に溶かした溶液に、1−アリルシクロプロパン−1−スルホニルクロリド(1.0g、5.2mmol)を加え、反応混合物を50℃で16hを撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、0.5Nのaq HClおよび水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物(60mg)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.76(2H,m),1.23(2H,m),2.77(2H,d,J=7.6),3.88(3H,s),5.06−5.13(2H,m),5.67−5.71(1H,m),5.94(1H,s),6.23(1H,dd,J=2.4,9.6),6.50(1H,dd,J=2.8,10.8),7.01(1H,t),7.35(1H,d,J=8.8),7.40−7.44(2H,m)。
1−アリル−N−(3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニアミノ)−6−アリルオキシフェニル)シクロプロパン−1−スルホンアミドの調製
3−(アリルオキシ)−5,6−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)ベンゼン−1,2−ジアミン(中間体18、420.2mg、1.0mmol)を無水ピリジン(1.0mL)に溶解させ、この溶液に、1−アリル−シクロプロピル−1−スルホニルクロリド(250.0mg、1.38mmol、新たに調製したもの)を室温で加える。混合物を窒素下、油浴で48h加熱する。混合物をTLC解析したところ、出発材料と比較して新たに極性のスポットが形成されていることが示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、0.01MのHCl、水およびブラインで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。30〜40%ヘキサン:酢酸エチルを用いた、粗材料のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、純粋な化合物(375mg、66%)が得られる MS解析:[M+H]+565;1H NMR(400MHz,CDCl3):0.81(t,J=6.0Hz,2H,シルオプロピル−CH2),1.26(t,J=6.0Hz,2H,シルオプロピル−CH2),2.73(d,J=8.0Hz,2H,−CH2),4.62(dt,J=1.2,5.2Hz,2H,OCH2),5.08(dd,J=1.2,16.0Hz,1H,=CH2),5.13(dt,J=1.6,8.0Hz,1H,=CH2),5.44(dd,J=1.6,8.0Hz,1H,=CH2),5.51(dt,J=1.6,8.0Hz,1H,=CH2),5.69(m,1H,=CH),6.07(m,1H,=CH),6.12(1H,s,NH),6.44(m,1H,ArH),6.56(dd,J=4.0,12.0Hz,1H,ArH),7.28(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.40(dd,J=1.0,8.0Hz,2H,ArH)。
方法A。Zhang触媒[Tetrahedron Letters 46(2005)7225−7228、化合物8に記載されているように調製]をCH2Cl2に溶かした希釈液(1.5mg/mL、50μL)を、中間体27(6.3mg、0.011mmol)のCH2Cl2溶液(1.0mL)に室温で加え、混合物を室温でさらに24h撹拌した。次いで混合物を濃縮し、分取TLC(シリカゲル)によりヘキサン:酢酸エチルで展開して精製し、新しい化合物に対応するバンドを集め、アセトンで溶出した。TLCにより均一で純粋な実施例1を固体として分離した(4.8mg、80%)。MS解析:[M+H]+537;1H NMR(400MHz,CDCl3):0.74(brs s,CH2),1.14(brs,CH2),3.14(m,2H,CH2),4.92(s,2H,OCH2),5.46(dd,J=12.0Hz,1H,=CH),5.72(dd,J=8.0,12.0Hz,1H,=CH),6.27(s,1H,NH),6.51(m,2H,ArH),7.18(s,1H,NH),7.29(d,J=8.0,1H,ArH),7.41(d,J=12.0Hz,1H,ArH)。
ビスオレフィン(中間体28、100mg、0.204mmol)をジクロロエタン(15mL)に溶かして脱気した溶液に、Hoveyda−Grubbs第2世代触媒[(1,3−ビス−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン)ジクロロ(o−イソプロポキシフェニルメチレン)ルテニウム、CAS# 301224−40−8、13mg、0.02mmol、10mol%]を加えた。反応混合物を70℃で3h撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物(30mg)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.72(2H,m),1.12(2H,m),3.13(2H,d),4.89(2H,d),5.41−5.44(1H,m),5.68−5.71(1H,m),6.25(1H,s),6.47−6.51(1H,m),6.58−6.62(1H,m),7.06−7.12(2H,m),7.21−7.26(1H,m)。
ビスオレフィン(中間体29、110mg、0.212mmol)をジクロロエタン(20mL)に溶かして脱気した溶液に、Hoveyda−Grubbs第2世代触媒(14mg、0.02mmol、10mol%)を加えた。反応混合物を70℃で3h撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物(35mg)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.72(2H,m),1.11(2H,m),3.13(2H,d,J=7.2),4.88(2H,s),5.41−5.46(1H,m),5.68−5.72(1H,m),6.22(1H,s),6.44−6.48(1H,m),6.59(2H,dd,J=2.8,8.4),7.07(1H,s),7.50(2H,d,J=8.8)。
ビス−オレフィン(中間体30、170mg、0.29mmol)をジクロロエタン(40mL)に溶かして脱気した溶液に、Hoveyda−Grubbs第2世代触媒(40mg、0.058mmol)を加えた。反応混合物を70℃で3h撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物(70mg)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.72(2H,m),1.13(2H,m),3.14(2H,d),4.90(2H,s),5.43−5.45(1H,m),5.68−5.71(1H,m),6.25(1H,s),6.37−6.40(1H,m),6.54−6.57(1H,m),7.36−7.39(2H,m),7.64(1H,s)。
ビス−オレフィン(中間体31、515mg、0.89mmol)をジクロロエタン(50mL)に溶かして脱気した溶液に、Hoveyda−Grubbs第2世代触媒(90mg、0.14mmol、16mol%)を加えた。反応混合物を70℃で3h撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物(100mg)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 0.70(2H,m),1.12(2H,m),3.13(2H,d,J=7.2),3.92(3H,s),4.91(2H,s),5.42−5.45(1H,m),5.68−5.70(1H,m),6.16(1H,s),6.30(1H,d,J=7.2),6.42−6.44(1H,m),7.01(1H,s),7.22(1H,s),7.35(1H,d,J=10.8)。
ビス−オレフィン(中間体32、290mg、0.53mmol)をジクロロエタン(40mL)に溶かして脱気した溶液に、Hoveyda−Grubbs第2世代触媒(40mg、0.064mmol、12mol%)を加え、反応混合物を70℃で3h撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物(50mg)を得た。
ビス−オレフィン(中間体36、650mg、1.20mmol)をジクロロエタン(40mL)に溶かした溶液に、Hoveyda−Grubbs第2世代触媒(100mg、0.15mmol、13mol%)を加え、反応混合物を70℃で2h撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物(60mg)を得た。
実施例1で調製した化合物(4.8mg、0.009mmol)のTHF溶液(0.5mL)に、NMO(5.0mg)、続いて溶液としてのOsO4(5.0μL、4%wt水溶液)をシリンジにて室温で加える。混合物を一晩(14h)撹拌する。TLC解析により出発材料は完全に消費されて、高極性の生成物を形成する(50%ヘキサン:酢酸エチル)。混合物を酢酸エチル(5.0mL)で希釈し、Na2S2O3(1%溶液、2.0mL)、水、最後にブラインで洗浄する。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させる。この粗化合物を分取TLCにより精製し、酢酸エチルにより移動する最も高極性のバンドを集める。集めたシリカバンドをアセトンで抽出すると、ラセミジオール生成物(3.8mg、74%)が得られる。MS解析:[M+H]+ 571;1H NMR(400MHz,CDCl3):0.68(brs s,2H,CH2),0.75(m,1H),1.17(brs,1H,CH2),2.07(s,2H,CH2),2.12(s,2H,CH2),3.10−2.50(m,3H),3.65(m,1H),3.85(d,1H),4.04(brs,1H),4.42(brt,1H),6.40(m,1H),6.88(s,1H,ArH),7.28(d,1H,ArH),7.30(d,J=8.0,1H,ArH)。
単一の立体異性体8aを得るためHPLCによるキラル分離により、立体異性体8の混合物から8aを得る。8aおよび8bを分離するHPLCの条件は、以下の通りである。ヘキサン:エタノール(90:10v/v);カラム:Chiralcel OD−H(250×4.6mm)5uM;流量:1.5ml/min、温度:周囲温度;濃度:1.0mg/ml、UV検出:220nm。化合物8aは、15.4minで溶出する。MS解析:[M+H]+571.05。
単一の立体異性体8bを得るためHPLCによるキラル分離により、立体異性体8の混合物から8bを得る。8aおよび8bを分離するHPLCの条件は、以下の通りである。ヘキサン:エタノール(90:10v/v);カラム:Chiralcel OD−H(250×4.6mm)5uM;流量:1.5ml/min、温度:周囲温度;濃度:1.0mg/ml、UV検出:220nm。化合物8aは、19.5minで溶出する。MS解析:[M+H]+571.00。
実施例2で調製したメタセシス生成物(37mg、0.075mmol)をTHF(2mL)に溶かした溶液に、NMO(11mg、0.094mmol)およびOsO4溶液(0.05mL、0.0075mmol、4%水溶液)を室温で加えた。反応混合物を室温で16h撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相HPLCにより精製して所望の化合物(4mg)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.24(d,1H),7.15(d,1H),6.98(s,1H),6.5(m,1H),4.5(bs,1H),4.08(bs,1H),3.68(bs,2H),3.5(m,1H),3.22(bs,1H),2.5(bs,2H),2.3(bs,2H),2.13(m,1H),2.07(s,1H),0.75(m,2H)。MS:m/z523.2および525.2(1:1)[M+H]+。
実施例3で調製したメタセシス生成物(35mg、0.068mmol)をTHF(2mL)に溶かした溶液に、NMO(11mg、0.089mmol)およびOsO4溶液(0.05mL、0.0068mmol、4%水溶液)を室温で加えた。反応混合物を室温で16h撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相HPLCにより精製して所望の化合物をオフホワイトの固体として得た(13mg)。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.5(d,2H),6.87(s,1H),6.58(d,2H),4.42(bs,1H),4.1(bs,1H),3.81(d,1H),3.65(m,1H),3.4(m,3H),2.58(bs,2H),2.38(s,1H),2.18(d,1H),0.65−0.82(m,3H).MS:m/z553.0[M+H]+。
実施例4で調製したメタセシス生成物(70mg、0.13mmol)をTHF(4mL)に溶かした溶液に、NMO(60mg、0.5mmol)およびOsO4溶液(0.1mL、0.013mmol、4%水溶液)を室温で加えた。反応混合物を室温で16h撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を濃縮し、残渣を逆相HPLCにより精製して所望の化合物(25mg)を得た。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.62(s,1H),7.4(d,1H),6.9(m,1H),6.4(m,1H),4.4(bt,2H),4.08(d,1H),4.0(bs,1H),2.8(bs,4H),1.8−2.07(m,2H),0.97(m,1H),0.9(m,1H),0.78(m,2H)。
実施例5で調製したメタセシス生成物(43mg、0.078mmol)をTHF(4mL)に溶かした溶液に、NMO(40mg、0.34mmol)およびOsO4溶液(0.06mL、0.0078mmol、4%水溶液)を室温で加えた。反応混合物を室温で16h撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を濃縮し、残渣を逆相HPLCにより精製して所望の化合物(15mg)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.38(d,1H),7.21(d,1H),6.97(s,1H),6.4(m,1H),4.5(bs,2H),4.02−4.17(m,2H),3.8(s,3H),3.6(bs,2H),3.1(bs,1H),2.75(bs,1H),2.18(d,2H),0.9(bs,2H),0.75(bs,2H)。
実施例6で調製したメタセシス生成物(50mg、0.1mmol)をTHF(3mL)に溶かした溶液に、NMO(50mg、0.4mmol)およびOsO4溶液(0.06mL、0.01mmol、4%水溶液)を室温で加えた。反応混合物を室温で16h撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相HPLCにより精製して所望の化合物(2mg)を得た。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.5(d,1H),7.4(d,1H),7.1(t,1H),6.42(d,1H),6.39(d,1H),4.6(s,1H),4.4(bs,1H),4.0(m,2H),1.9−2.03(d,2H),0.96(bs,2H),0.7(bs,2H)。MS:m/z553.3[M+H]+。
実施例7で調製したメタセシス生成物(60mg、0.1mmol)をTHF(3mL)に溶かした溶液に、NMO(60mg、0.5mmol)およびOsO4溶液(0.07mL、0.01mmol、4%水溶液)を加え、反応混合物を室温で16h撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を逆相HPLCにより精製して所望の化合物(6mg)を得た。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.41(d,1H),7.3(d,1H),6.95(m,1H),6.5(m,1H),4.6(s,1H),4.4(bs,1H),4.2(d,1H),3.94(d,1H),3.2(m,1H),2.87(m,1H),2.5(bs,1H),2.1(bs,1H)。MS:m/z545.4[M+H]+。
N−(3,6−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−4−メトキシフェニル)−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン−1−スルホンアミドの調製
ステップ1:2−フルオロ−N−(2,3,5−トリフルオロ−6−ニトロフェニル)−4−ヨードベンゼンアミンの合成
4−ヨード−2−フルオロアニリン(3.64g、15.37mmol)を乾燥THF(100mL)に溶かした溶液を、窒素雰囲気下、ドライアイス−アセトン浴で−78℃まで冷却した。この溶液に、LHDMSをTHF(15.4mL)に溶かした1Mの溶液をシリンジで滴下して加えた。溶液は添加中に緑色になる。混合物をその温度でさらに1h撹拌した。混合物を冷却し、次いでそれに、1,2,3,5−テトラフルオロ−4−ニトロベンゼン(3g、15.37mmol)を乾燥THF(10.0mL)に溶かした溶液をシリンジで滴下して加えた。添加中に混合物の色は、暗紫色に変化する。次いで混合物を−78℃で1h撹拌させ、次いで室温まで加温し、一晩(12h)撹拌した。次いで混合物を真空下で濃縮してTHFの2/3を除去し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(2×50mL)、最後にブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この粗材料を、1〜5%酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントをかけて慎重な(careful)シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を黄色の固体として得た(4.4g、70%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):6.85(t,1H),7.35(d,1H),7.60−7.65(m,2H),8.78(s,1H)。
2−フルオロ−N−(2,3,5−トリフルオロ−6−ニトロフェニル)−4−ヨードベンゼンアミン(2.55g、6.16mmol)をTHF(40mL)に溶かした溶液に、NaOMe溶液(25%MeOH溶液、1.4mL、0.62mmol)を−78℃でゆっくりと加えた。混合物の色はすぐに濃くなる。添加の終了後、反応混合物をrtまで加温し、一晩撹拌した。次いでこれを酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄してから乾燥させた。揮発物の除去後、この粗生成物を、溶離液として2〜10%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルフラッシュカラムにより精製して所望の生成物を黄色の粉末として得た(1.2g、48%)。未反応の出発材料2−フルオロ−N−(2,3,5−トリフルオロ−6−ニトロフェニル)−4−ヨードベンゼンアミン(1g)も回収した。
2−フルオロ−N−(2,5−ジフルオロ−3−メトキシ−6−ニトロフェニル)−4−ヨードベンゼンアミン(12.5g、29.5mmol)をEtOH(200mL)に溶かした懸濁液を70℃で加熱して、澄明で透明な溶液を形成し、この熱い溶液に、Na2S2O4を水に加えて新たに調製した溶液(15g、86mmol、30mL中)を滴下して加えた。混合物をさらに90℃で1h加熱した。室温まで冷却したら、混合物を減圧下で濃縮してエタノールを除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し(25mL)、水およびブラインで洗浄し、有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮してオフホワイトの固体(10.2g、88%)を得た。この固体を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
3,6−ジフルオロ−N1−(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)−5−メトキシベンゼン−1,2−ジアミン(10g、25.3mmol)を無水ピリジン(50mL)に溶解させ、この溶液に、スルホニルクロリド(6.5g、50.6mmol、新たに精製)を室温で加えた。混合物を、窒素下、油浴で45℃にて72h加熱した。混合物のTLC解析では、新しい極性のスポットの形成、および出発材料の消失が示される。溶媒を蒸発させ、溶離液として10%酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、この粗混合物から所望の生成物を得た。収率(6.5g、48%)1H NMR(400MHz,CDCl3):0.81(m,2H),1.21(m,2H),2.73(d,2H),3.88(s,3H),5.11(d,2H),5.75(m,1H),5.8(s,1H),6.4(t,1H),6.51(m,1H),6.8(s,1H),7.2(s,1H),7.33(m,1H)。
方法A。1−アリル−N−(3,6−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−4−メトキシフェニル)シクロプロパン−1−スルホンアミド(3.4g、6.3mmol)をTHF(100mL)に溶かした溶液に、シリンジにてN−メチルモルホリン(0.85g、6.3mmol)、続いて溶液としてのOsO4(4mL、4%wt水溶液、0.63mmol)を室温で加えた。混合物を一晩(14h)撹拌した。TLC解析によれば、出発材料が完全に消費され、より高極性の生成物が形成された(50%ヘキサン:酢酸エチルのベースライン)。混合物を酢酸エチルで希釈し、Na2S2O3(1%溶液)、水、最後にブラインで洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。この粗化合物を、8〜100%酢酸エチル/ヘキサンを用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収率(2.5g、69%)1H NMR(400MHz,CDCl3):0.90(br s,2H),1.20−1.22(m,2H),1.28(m,1H),1.45(m,1H),1.75(m,1H),2.45−2.48(m,1H),3.48(m,1H),3.62(m,1H),3.80(s,3H),4.06(m,1H),6.40−6.45(m,1H),6.50−6.52(m,1H),6.80(s,1H),7.20−7.25(m,1H),7.30(m,1H),7.42(s,1H)。
オレフィン(35mg、0.065mmol)をTHF(1mL)に溶かした溶液に、NMO(10mg、0.08mmol)およびOsO4溶液(0.04mL、0.0065mmol、4%水溶液)を室温で加えた。反応混合物を室温で16h撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相HPLCにより精製して5mgの所望の化合物を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.2(d,1H),7.07(d,1H),6.8(s,1H),6.58(m,1H),4.1(bs,1H),3.9(s,3H),3.62(m,1H),3.5(m,1H),3.08(bs,1H),2.4(m,1H),2.0(m,2H),1.62(d,2H),0.79−0.95(m,4H)。MS:m/z525および527(1:1)[M+H]+。
オレフィン(60mg、0.11mmol)をTHF(5mL)に溶かした溶液に、NMO(18mg、0.15mmol)およびOsO4溶液(0.07mL、0.011mmol、4%水溶液)を室温で加えた。反応混合物を室温で16h撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相HPLCにより精製して所望の化合物(30mg)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.4(d,1H),7.39(d,1H),7.0(t,1H),6.42(d,1H),6.2(d,1H),4.1(bs,1H),3.82(s,3H),3.75(t,1H),3.62(m,1H),3.5(m,1H),2.5(bs,1H),2.5(m,2H),2.18(s,1H),1.8(d,1H),1.22(s,1H),0.8(m,2H)。MS:m/z555.1[M+H]+。
実施例1で得られたメタセシス生成物(100mg、0.19mmol)を乾燥THF(2mL)に溶かした溶液に、窒素雰囲気下、BH3−DMS溶液(0.3mL、0.6mmol)を室温で加えた。反応混合物をrtで3h撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を2Mのaq.NaOH(2mL)でクエンチした。反応混合物に、30%H2O2溶液(2mL)を加え、これをrtで30min撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して異性体混合物18aおよび18b(10mg)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.38(d,1H),7.27(d,1H),6.43(m,1H),6.38(s,1H),4.6(t,1H),4.22(m,1H),3.8(bs,1H),3.4(m,1H),2.8(bs,1H),2.42(m,1H),2.0(m,2H),1.5(bs,2H),1.1(m,1H),0.92(m,1H),0.82(m,2H)。MS:m/z555.1[M+H]+。
実施例1で調製したメタセシス生成物(30mg、0.056mmol)を乾燥THF(1mL)に溶かした溶液に、窒素雰囲気下、BH3−DMS溶液(0.1mL、0.2mmol)を室温で加えた。反応混合物を50℃で16h撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を2Mのaq NaOH(0.6mL)でクエンチした。反応混合物に30%H2O2溶液(0.6mL)を加え、これをrtで30min撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して所望の化合物(4mg)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.4(d,1H),7.27(d,1H),6.5(s,1H),6.38(m,1H),3.62(t,2H),1.9(m,2H),1.57(m,2H),1.4(m,2H),1.24(s,2H),1.8(s,2H)。
ナトリウムtert−ブトキシカルボニルクロロアミド(E.Herranz,K,B.Sharpless,J.Org.Chem.1980,45,2710−2713)26mg、0.15mmol)および硝酸銀(27mg、0.16mmol)をアセトニトリル(1mL)に溶かした撹拌懸濁液に、実施例1のメタセシス生成物、53.6mg、0.1mmol)およびOsO4溶液(0.01mL、0.01mmol)を加えた。反応混合物を室温で5h撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。終了後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製してBoc誘導体(10mg)を得、これを30%TFA−DCM溶液中、rtで30min撹拌した。反応混合物を濃縮して7mgの所望の異性体混合物20aおよび20bを得た。1H−NMR(400MHz,CD3OD,TFA):δ 7.42(d,1H),7.38(d,1H),6.8(m,1H),6.5(m,1H),4.5(d,2H),4.05−4.17(m,2H),3.46(bs,1H),3.1(bs,1H),1.97(d,2H),0.81−0.97(bs,2H),0.65(bs,2H)。MS:m/z570.3[M+H]+。
N−(3,4−ジフルオロ−6−メトキシ)−2−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)フェニル−1−(2,3−ジヒドロキシ)シクロプロパン−1−スルホンアミド
ステップ1。3,4,5−トリフルオロ−2−ニトロ−フェニルメチルエーテルの調製
3,4,5−トリフルオロ−2−ニトロフェノールと、アリルブロミドに代わるジメチルスルフェートとを出発物質として、中間体6の調製に使用したのと類似の手順を用いて、3,4,5−トリフルオロ−2−ニトロ−フェニルメチルエーテルを調製した。
中間体7の調製で記載したのと類似の手順を用いて、4−ヨード−2−フルオロアニリンを前ステップの生成物と反応させ、N−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−6−ニトロルフェニル)−2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミンを得た。
実施例15のステップ4および5で上述したのと類似の手順を用いて、所望の化合物を得た。MS解析:m/z572(M+1)、1H NMR(400MHz,CDCl3):0.86(m,2H),1.21−1.26(m,3H),1.37(m,1H),1.75(d,1H),2.3(m,1H),3.49(m,1H),3.63(m,1H)4.06(Br s,1H),6.43(m,1H),6.53(m,1H),6.87(s,1h),7.24(m,1H),7.38(m,1H)。
MEK阻害活性の評価
本化合物を下記のアッセイを用いて試験した。
材料および試薬の調製:精製された組換え全長ヒトGST−MEK1をCell Signaling Technology,Inc(Beverly,MA,USA)から購入した。MAPキナーゼ基質Erk1/Erk2ペプチドは、Enzo Life Sciences(Plymouth Meeting,PA,USA)から購入した。
インビトロでの癌スクリーニング
Colo205細胞、Caki−1細胞、HepG2細胞、HCT116細胞およびHT29細胞をAmerican Type Culture Collectionから入手した。Colo205細胞、Caki−1細胞、HepG2細胞を、L−グルタミン(Invitrogen)および10%ウシ胎仔血清(Hyclone)を補充したRPMI−1640培地を用いて、37℃、5%CO2、加湿インキュベーターで増殖させた。HCT116細胞およびHT29細胞については、L−グルタミン(Invitrogen)および10%ウシ胎仔血清(Hyclone)を補充したDMEM培地を用いて、37℃、5%CO2、加湿インキュベーターで増殖させた。
特定の実施形態について本明細書に詳細に開示してきたが、これは、説明のみを目的として例示してきたものであり、開示された発明の正確な形態、または以下に添付された特許請求の範囲の範囲に対して限定的であることを意図するものではない。特に、本発明者らは、特許請求の範囲により規定される本発明の精神および範囲を逸脱しない範囲で、本発明に様々な置換、変更および修正をなし得ることを意図している。本発明の様々な変更および修正は、本明細書に記載の実施形態の知識を持った当業者にとって日常的なことと考えられる。他の態様、利点および修正は、以下の特許請求の範囲の範囲内にあると見なされる。
Claims (12)
- 下記式(I)の化合物において、
式中、
R1はHまたはFであり、
R2はBrまたはIであり、
R4はH、F、ClまたはBrであり、
は二重結合または単結合を表し、
XおよびYは独立に
H、
OH、
OR3もしくは
NH2
から選択され、
ただし、
が二重結合を表す場合、XおよびYはHであり、
ZはH、FまたはOR3であり、
式中、R3はC1〜C6アルキルであり、
AおよびA’は独立にHまたはC1〜C6アルキルであるか、
または
AおよびA’は、それらが結合しているC原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環を形成することを特徴とする
化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは互変異性体。 - 下記式(Ia)の化合物において、
式中、
R1はHまたはFであり、
R2はBrまたはIであり、
R4はH、F、ClまたはBrであり、
かつ
Zは、H、FまたはMeOであることを特徴とする化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは互変異性体。 - 下記式(Ia)の化合物において
式中、
R1はHまたはFであり、
R2はBrまたはIであり、
R4はH、F、ClまたはBrであり、
ZはH、FまたはOR3であり、
式中、R3はC1〜C6アルキルであることを特徴とする化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは互変異性体。 - 下記式(Ic)の化合物であって、
式中、
R1はHまたはFであり、
R2はBrまたはIであり、
R4はH、F、ClまたはBrであり、
ZはH、FまたはOR3であり、
式中、R3はC1〜C6アルキルである
化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは互変異性体。 - から選択されることを特徴とする化合物。
- から選択されることを特徴とする化合物。
- ヒトを含む哺乳動物の過剰増殖性障害を処置するための薬剤の調製における請求項1の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは互変異性体の使用であって、前記薬剤が前記哺乳動物に治療有効量で投与されるものである、ことを特徴とする使用。
- ヒトを含む哺乳動物の炎症性疾患、状態または障害を処置するための薬剤の調製における請求項1の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは互変異性体の使用であって、前記薬剤が前記哺乳動物に治療有効量で投与されるものである、ことを特徴とする使用。
- ヒトを含む哺乳動物のMEKカスケードにより調節される障害または状態を処置するための薬剤の調製における請求項1の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは互変異性体の使用であって、前記薬剤が前記哺乳動物に治療有効量で投与されるものである、ことを特徴とする使用。
- ヒトを含む哺乳動物の癌を処置または予防するための薬剤の調製における請求項1の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは互変異性体の使用であって、前記薬剤が前記哺乳動物に治療有効量で投与されるものである、ことを特徴とする使用。
- 治療有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは互変異性体を含むことを特徴とする医薬組成物。
- ヒトを含む哺乳動物においてMEK酵素を阻害することによって改善される障害または状態を処置するための薬剤の調製における請求項1の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは互変異性体の使用であって、前記薬剤が前記哺乳動物に治療有効量で投与されるものである、ことを特徴とする使用。
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