JP5782508B2 - がんならびに免疫および自己免疫疾患の治療のためのアポトーシス誘導剤 - Google Patents
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Description
A1は、NまたはC(A2)であり;
A2は、H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2またはC(O)OR1Aであり;
B1は、H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2またはC(O)OR1Aであり;
D1は、H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2またはC(O)OR1Aであり;
E1は、H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、_N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2またはC(O)OR1Aであり;
Y1は、H、CN、NO2、C(O)OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、R17、OR17、C(O)R17、C(O)OR17、SR17、NH2、NHR17、N(R17)2、NHC(O)R17、C(O)NH2、C(O)NHR17、C(O)N(R17)2、NHS(O)R17またはNHSO2R17であり;
G1は、R1B、OR1BまたはNHR1Bであり;
ここで、R1B、またはR1B上の置換基は、S(O)2(OH)、C(O)OR50OP(O)(OH)(OH)、C(O)R50OP(O)(OH)(OH)、C(O)NH(R50)NH2、C(O)R50C(O)NR50;OR50P(O)(OH)(OH)、OP(O)(OH)(OH)、またはOC(O)CH2OP(O)(OH)(OH)で置換またはさらに置換されており;
R1およびR1Bは、それぞれ独立に、R2、R3、R4またはR5であり;
R1Aは、C1−C6−アルキル、C3−C6−アルケニルまたはC3−C6アルキニルであり;
R2は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR2Aと縮合しているフェニルであり;R2Aは、シクロアルカンまたはヘテロシクロアルカンであり;
R3は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR3Aと縮合しているヘテロアリールであり;R3Aは、シクロアルカンまたはヘテロシクロアルカンであり;
R4は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR4Aと縮合しており;R4Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R5は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、独立に、置換されておらず、またはさらに置換されておらず、または1個もしくは2個もしくは3個の独立に選択されるR6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、NHR7、N(R7)2、C(O)R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、NHC(O)R7、NHSO2R7、NHC(O)OR7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換もしくはさらに置換されており;
R6は、C2−C5−スピロアルキルであり、これのそれぞれは、置換されておらずまたはOH、(O)、N3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)もしくはN(CH3)2で置換されており;
R6AおよびR6Bは、独立して選択されるアルキル、またはそれらが結合しているNと一緒になって、R6Cであり;
R6Cは、アジリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イルまたはピペリジン−1−イルであり、それぞれは、置き換えられていないまたはO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つのCH2部分を有し;
R7は、R8、R9、R10またはR11であり;
R8は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR8Aと縮合しているフェニルであり;R8Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R9は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR9Aと縮合しているヘテロアリールであり;R9Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R10は、C3−C10−シクロアルキルまたはC4−C10−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、それらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR10Aと縮合しており;R10Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R11は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは1個もしくは2個もしくは3個の独立に選択されるR12、OR12、NHR12、N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R12は、R13、R14、R15またはR16であり;
R13は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR13Aと縮合しているフェニルであり;R13Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R14は、ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR14Aと縮合しており;R14Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R15は、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR15Aと縮合しており;R15Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンであり;
R16は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
R17は、R18、R19、R20またはR21であり;
R18は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR18Aと縮合しているフェニルであり;R18Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R19は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR19Aと縮合しているヘテロアリールであり;R19Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R20は、C3−C10−シクロアルキルまたはC4−C10−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR20Aと縮合しており;R20Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R21は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは1個もしくは2個もしくは3個の独立に選択されるR22、OR22、NHR22、N(R22)2、C(O)NH2、C(O)NHR22、C(O)N(R22)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R22は、R23、R24またはR25であり;
R23は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR23Aと縮合しているフェニルであり;R23Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R24は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR24Aと縮合しているヘテロアレーンであり;R24Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R25は、C3−C6−シクロアルキルまたはC4−C6−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR25Aと縮合しており;R25Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R30は、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR30Aと縮合しており;R30Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
ここで、R30は、F、Cl、Br、I、CH2R37、CH(R31)(R37)、C(R31)(R31A)(R37)、C(O)R37、OR37、SR37、S(O)R37、SO2R37、NHR37またはN(R32)R37で置換されており;
R31およびR31Aは独立に、F、Cl、Brもしくはアルキルであるまたは一緒になって、C2−C5−スピロアルキルであり;
R32は、R33、C(O)R33またはC(O)OR33であり;
R33は、R34またはR35であり;
R34は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR34Aと縮合しているフェニルであり;R34Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R35は、置換されていないまたはR36で置換されているアルキルであり;
R36は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR36Aと縮合しているフェニルであり;R36Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R37は、R38、R39またはR40であり、これらのそれぞれは、F、Cl、Br、I、R41、OR41、NHR41、N(R41)2、NHC(O)OR41、SR41、S(O)R41またはSO2R41で置換されており;
R38は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR38Aと縮合しているフェニルであり;R38Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R39は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR39Aと縮合しているヘテロアリールであり;R39Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R40は、C3−C8−シクロアルキルまたはC4−C8−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR40Aと縮合しており;R40Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R41は、R42、R43、R44またはR45であり;
R42は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR42Aと縮合しているフェニルであり;R42Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R43は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR43Aと縮合しているヘテロアリールであり;R43Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R44は、C3−C9−シクロアルキルまたはC4−C7−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR44Aと縮合しており;R44Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R45は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは1個もしくは2個の独立に選択されるR46、OR46、NHR46、N(R46)2、C(O)NH2、C(O)NHR46、C(O)N(R46)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R46は、R47、R48またはR49であり;
R47は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR47Aと縮合しているフェニルであり;R47Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R48は、ヘテロアリールまたはR48Aであり;R48Aは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり;
R49は、C3−C6−シクロアルキルまたはC4−C6−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR49Aと縮合しており;R49Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルケンであり;
ここで、R2、R2A、R3、R3A、R4、R4A、R6、R6C、R8、R8A、R9、R9A、R10、R10A、R13、R13A、R14、R14A、R15、R15A、R18、R18A、R19、R19A、R20、R20A、R23、R23A、R24、R24A、R25、R25A、R30、R30A、一緒になったR31およびR31A、R34、R34A、R36、R36A、R38、R38A、R39、R39A、R40、R40A、R42、R42A、R43、R43A、R44、R44A、R47、R47A、R48、R48A、R49およびR49Aで表される部分は、独立に置換されておらず、またはさらに置換されておらず、または1個もしくは2個もしくは3個もしくは4個もしくは5個の独立に選択されるR50、OR50、SR50、S(O)R50、SO2R50、C(O)R50、CO(O)R50、OC(O)R50、OC(O)OR50、NH2、NHR50、N(R50)2、C(O)NH2、C(O)NHR50、C(O)N(R50)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR50、C(O)NHSO2R50、C(O)NR55SO2R50、SO2NH2、SO2NHR50、SO2N(R50)2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR50、C(N)N(R50)2、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換もしくはさらに置換されており;
R50は、R51、R52、R53またはR54であり;
R51は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR51Bと縮合しているフェニルであり;R51Bは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R52は、ヘテロアリールであり;
R53は、C3−C6−シクロアルキルまたはC4−C6−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR53Bと縮合しており;
ここで、R53Bは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R54は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは1個もしくは2個もしくは3個の独立に選択されるR55、OR55、SR55、S(O)R55、SO2R55、NHR55、N(R55)2、C(O)R55、C(O)NH2、C(O)NHR55、NHC(O)R55、NHSO2R55、NHC(O)OR55、SO2NH2、SO2NHR55、SO2N(R55)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR55、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R55は、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリールまたはR56であり;
ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、置換されておらずまたはOCH3で置換されており;
R56は、C3−C8−シクロアルキルまたはC4−C6−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有する。)
を有する。
(5−{5−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェノキシ}−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−イル)メチル二水素ホスフェート;
{5−[5−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−{[(4−{[(trans−4−メトキシシクロヘキシル)メチル]アミノ}−3−ニトロフェニル)スルホニル]カルバモイル}フェノキシ]−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−イル}メチル二水素ホスフェート;
(5−{5−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−[({4−[(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)カルバモイル]フェノキシ}−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−イル)メチル二水素ホスフェート;
3−[(4−{[4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンゾイル]スルファモイル}−2−ニトロフェニル)アミノ]−2,2−ジメチルプロピル二水素ホスフェート;
trans−4−[(4−{[4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンゾイル]スルファモイル}−2−ニトロフェノキシ)メチル]シクロヘキシル二水素ホスフェートである;式(I)、(II)または(III)を有する化合物;ならびにこの治療上許容される塩、および代謝産物に関する。
幾何異性体が本化合物に存在してもよい。本発明の化合物は、EまたはZ配置において炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有してもよく、ここで、「E」という用語は、カーン−インゴールド−プレローグ順位則(Cahn−Ingold−Prelog Priority Rules)によって決定して、炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の反対側のより高位の置換基を表し、「Z」という用語は、炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の同じ側のより高位の置換基を表す。本発明の化合物は、「E」および「Z」異性体の混合物として存在してもよい。シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの周りの置換基は、シスまたはトランス配置のものであると呼ばれる。さらに、本発明は、アダマンタン環系の周りの置換基の配置からもたらされる様々な異性体およびこれらの混合物を企図する。アダマンタン環系内の単一の環の周りの2個の置換基は、ZまたはE相対配置のものであると呼ばれる。例えば、C.D.Jones、M.Kaselj、R.N.Salvatore、W.J.le Noble J.Org.Chem.1998年、63、2758−2760頁およびE.L.ElielおよびS.H.Wilen、(1994年)Stereochemistry of Organic Compounds.New York、NY:John Wiley & Sons,Inc.を参照されたい。
本発明の化合物は、自然界において最も豊富に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する1個または複数個の原子を含有する同位体標識または富化形態で存在し得る。同位体は、放射性または非放射性同位体であり得る。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素などの原子の同位体には、それらに限定されないが、2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Clおよび125Iが含まれる。これらのおよび/または他の原子の他の同位体を含有する化合物は、本発明の範囲内である。
A1は、NまたはC(A2)であり;
A2は、H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2またはC(O)OR1Aであり;
B1は、H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2またはC(O)OR1Aであり;
D1は、H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、S(O)2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2またはC(O)OR1Aであり;
E1は、H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、_N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2またはC(O)OR1Aであり、
Y1は、H、CN、NO2、C(O)OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、R17、OR17、C(O)R17、C(O)OR17、SR17、NH2、NHR17、N(R17)2、NHC(O)R17、C(O)NH2、C(O)NHR17、C(O)N(R17)2、NHS(O)R17またはNHSO2R17であり;
G1は、R1B、OR1BまたはNHR1Bであり;
ここで、R1B、またはR1B上の置換基は、S(O)2OH、C(O)OR50OP(O)(OH)(OH)、C(O)R50OP(O)(OH)(OH)、C(O)NH(R50)NH2、C(O)R50C(O)NR50;OR50OP(O)(OH)(OH)、OP(O)(OH)(OH)またはOC(O)CH2OP(O)(OH)(OH)で置換またはさらに置換されており;
R1およびR1Bは、それぞれ独立に、R2、R3、R4またはR5であり;
R1Aは、C1−C6−アルキル、C3−C6−アルケニルまたはC3−C6−アルキニルであり;
R2は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR2Aと縮合しているフェニルであり;R2Aは、シクロアルカンまたはヘテロシクロアルカンであり;
R3は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR3Aと縮合しているヘテロアリールであり;R3Aは、シクロアルカンまたはヘテロシクロアルカンであり;
R4は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR4Aと縮合しており;R4Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R5は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは独立に、置換されておらず、さらに置換されておらず、1個もしくは2個もしくは3個の独立に選択されるR6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、NHR7、N(R7)2、C(O)R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、NHC(O)R7、NHSO2R7、NHC(O)OR7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはI置換基で置換またはさらに置換されており;
R6は、C2−C5−スピロアルキルであり、これのそれぞれは、置換されておらずまたはOH、(O)、N3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)またはN(CH3)2で置換されており;
R6AおよびR6Bは、独立に選択されるアルキルまたは、それらが結合しているNと一緒になって、R6Cであり;
R6Cは、アジリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イルまたはピペリジン−1−イルであり、それぞれは、置き換えられていないまたはO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つのCH2部分を有し;
R7は、R8、R9、R10またはR11であり;
R8は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR8Aと縮合しているフェニルであり;R8Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R9は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR9Aと縮合しているヘテロアリールであり;R9Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R10は、C3−C10−シクロアルキルまたはC4−C10−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR10Aと縮合しており;R10Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R11は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは1個もしくは2個もしくは3個の独立に選択されるR12、OR12、NHR12、N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R12は、R13、R14、R15またはR16であり;
R13は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR13Aと縮合しているフェニルであり;R13Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R14は、ヘテロアリールであり、これのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR14Aと縮合しており;R14Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R15は、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR15Aと縮合しており;R15Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R16は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
R17は、R18、R19、R20またはR21であり;
R18は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR18Aと縮合しているフェニルであり;R18Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R19は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR19Aと縮合しているヘテロアリールであり;R19Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R20は、C3−C10−シクロアルキルまたはC4−C10−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR20Aと縮合しており;R20Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R21は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは1個もしくは2個もしくは3個の独立に選択されるR22、OR22、NHR22、N(R22)2、C(O)NH2、C(O)NHR22、C(O)N(R22)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R22は、R23、R24またはR25であり;
R23は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR23Aと縮合しているフェニルであり;R23Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R24は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR24Aと縮合しているヘテロアレーンであり;R24Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R25は、C3−C6−シクロアルキルまたはC4−C6−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR25Aと縮合しており;R25Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R30は、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR30Aと縮合しており;R30Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
ここで、R30は、F、Cl、Br、I、CH2R37、CH(R31)(R37)、C(R31)(R31A)(R37)、C(O)R37、OR37、SR37、S(O)R37、SO2R37、NHR37またはN(R32)R37で置換されており;
R31およびR31Aは独立に、F、Cl、Brもしくはアルキルであるまたは一緒になって、C2−C5−スピロアルキルであり;
R32は、R33、C(O)R33またはC(O)OR33であり;
R33は、R34またはR35であり;
R34は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーン、もしくはR34Aと縮合しているフェニルであり;R34Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R35は、置換されていないまたはR36で置換されているアルキルであり;
R36は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR36Aと縮合しているフェニルであり;R36Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R37は、R38、R39またはR40であり、これらのそれぞれは、F、Cl、Br、I、R41、OR41、NHR41、N(R41)2、NHC(O)OR41、SR41、S(O)R41またはSO2R41で置換されており;
R38は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR38Aと縮合しているフェニルであり;R38Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R39は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR39Aと縮合しているヘテロアリールであり;R39Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R40は、C3−C8−シクロアルキルまたはC4−C8−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR40Aと縮合しており;R40Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R41は、R42、R43、R44またはR45であり;
R42は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR42Aと縮合しているフェニルであり;R42Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R43は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR43Aと縮合しているヘテロアリールであり;R43Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R44は、C3−C9−シクロアルキルまたはC4−C7−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR44Aと縮合しており;R44Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R45は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは1個もしくは2個の独立に選択されるR46、OR46、NHR46、N(R46)2、C(O)NH2、C(O)NHR46、C(O)N(R46)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R46は、R47、R48またはR49であり;
R47は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR47Aと縮合しているフェニルであり;R47Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R48は、ヘテロアリールまたはR48Aであり;R48Aは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり;
R49は、C3−C6−シクロアルキルまたはC4−C6−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR49Aと縮合しており;R49Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
ここで、R2、R2A、R3、R3A、R4、R4A、R6、R6C、R8、R8A、R9、R9A、R10、R10A、R13、R13A、R14、R14A、R15、R15A、R18、R18A、R19、R19A、R20、R20A、R23、R23A、R24、R24A、R25、R25A、R30、R30A、一緒になったR31およびR31A、R34、R34A、R36、R36A、R38、R38A、R39、R39A、R40、R40A、R42、R42A、R43、R43A、R44、R44A、R47、R47A、R48、R48A、R49およびR49Aで表される部分は独立に、置換されておらず、さらに置換されておらず、1個もしくは2個もしくは3個もしくは4個もしくは5個の独立に選択されるR50、OR50、SR50、S(O)R50、SO2R50、C(O)R50、CO(O)R50、OC(O)R50、OC(O)OR50、NH2、NHR50、N(R50)2、C(O)NH2、C(O)NHR50、C(O)N(R50)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR50、C(O)NHSO2R50、C(O)NR55SO2R50、SO2NH2、SO2NHR50、SO2N(R50)2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR50、C(N)N(R50)2、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrまたはI置換基で置換またはさらに置換されており;
R50は、R51、R52、R53またはR54であり;
R51は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR51Bと縮合しているフェニルであり;R51Bは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R52は、ヘテロアリールであり;
R53は、C3−C6−シクロアルキルまたはC4−C6−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR53Bと縮合しており;
ここで、R53Bは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R54は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは1個もしくは2個もしくは3個の独立に選択されるR55、OR55、SR55、S(O)R55、SO2R55、NHR55、N(R55)2、C(O)R55、C(O)NH2、C(O)NHR55、NHC(O)R55、NHSO2R55、NHC(O)OR55、SO2NH2、SO2NHR55、SO2N(R55)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR55、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R55は、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリールまたはR56であり;
ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、置換されておらずまたはOCH3で置換されており;
R56は、C3−C8−シクロアルキルまたはC4−C6−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有する。)
を有する。
A1は、C(A2)であり;
A2は、Hであり;
B1は、OR1またはNHR1であり;
D1は、Hであり;
E1は、Hであり;
Y1は、NO2であり;
G1は、R1B、OR1BまたはNHR1Bであり;
ここで、R1B、またはR1B上の置換基は、OP(O)(OH)(OH)で置換またはさらに置換されており;
R1およびR1Bは、それぞれ独立にR5であり;
R5は、アルキルであり、これは、独立にさらに置換されておらず、またはR7で置換されており;
R7は、R10であり;
R10は、C3−C10−シクロアルキルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるOで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分を有し;
R30は、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し
ここで、R30は、CH2R37で置換されており;
R37は、R40であり、これのそれぞれは、R41で置換されており;
R40は、C4−C8−シクロアルキルであり;
R41は、R42であり;
R42は、フェニルであり;
ここで、R10、R40およびR42で表される部分は独立に、置換されておらず、さらに置換されておらず、1個もしくは2個もしくは3個もしくは4個もしくは5個の独立に選択されるR50、OR50、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換またはさらに置換されており;
R50は、R54であり;
R54は、アルキルである。
(5−{5−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェノキシ}−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−イル)メチル二水素ホスフェート;
{5−[5−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−{[(4−{[(trans−4−メトキシシクロヘキシル)メチル]アミノ}−3−ニトロフェニル)スルホニル]カルバモイル}フェノキシ]−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−イル}メチル二水素ホスフェート;
(5−{5−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−[({4−[(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)カルバモイル]フェノキシ}−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−イル)メチル二水素ホスフェート;
3−[(4−{[4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンゾイル]スルファモイル}−2−ニトロフェニル)アミノ]−2,2−ジメチルプロピル二水素ホスフェート;
trans−4−[(4−{[4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンゾイル]スルファモイル}−2−ニトロフェノキシ)メチル]シクロヘキシル二水素ホスフェートである、式(I)、(II)または(III)を有する化合物;ならびにこの治療上許容される塩、および代謝産物に関する。
A1は、NまたはC(A2)であり;
A2は、H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2、NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2またはC(O)OR1Aであり;
D1は、H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)R1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2、NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2またはC(O)OR1Aであり;
E1は、H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)R1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2、NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、_N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2またはC(O)OR1Aであり;
Y1は、H、CN、NO2、C(O)OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、R17、OR17、C(O)R17、C(O)OR17、SR17、NH2、NHR17、N(R17)2、NHC(O)R17、C(O)NH2、C(O)NHR17、C(O)N(R17)2、NHS(O)R17またはNHSO2R17であり;
G1は、R1B、OR1BまたはNHR1Bであり;
ここで、R1B、またはR1B上の置換基は、S(O)2(OH)、C(O)OR50OP(O)(OH)(OH)、C(O)R50OP(O)(OH)(OH)、C(O)NH(R50)NH2、C(O)R50C(O)NR50;OR50P(O)(OH)(OH)、OP(O)(OH)(OH)またはOC(O)CH2OP(O)(OH)(OH)で置換またはさらに置換されており;
R1およびR1Bはそれぞれ独立に、R2、R3、R4またはR5であり;
R1Aは、C1−C6−アルキル、C3−C6−アルケニルまたはC3−C6−アルキニルであり;
R2は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR2Aと縮合しているフェニルであり;R2Aは、シクロアルカンまたはヘテロシクロアルカンであり;
R3は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR3Aと縮合しているヘテロアリールであり;R3Aは、シクロアルカンまたはヘテロシクロアルカンであり;
R4は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR4Aと縮合しており;R4Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R5は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、独立に、置換されておらず、さらに置換されておらず、1個もしくは2個もしくは3個の独立に選択されるR6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、NHR7、N(R7)2、C(O)R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、NHC(O)R7、NHSO2R7、NHC(O)OR7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換またはさらに置換されており;
R6は、C2−C5−スピロアルキルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたはOH、(O)、N3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)もしくはN(CH3)2で置換されており;
R6AおよびR6Bは、独立に選択されるアルキル、またはそれらが結合しているNと一緒になって、R6Cであり;
R6Cは、アジリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イルまたはピペリジン−1−イルであり、それぞれは、置き換えられていないまたはO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つのCH2部分を有し;
R7は、R8、R9、R10またはR11であり;
R8は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR8Aと縮合しているフェニルであり;R8Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R9は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR9Aと縮合しているヘテロアリールであり;R9Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R10は、C3−C10−シクロアルキルまたはC4−C10−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR10Aと縮合しており;R10Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R11は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;これらのそれぞれは、置換されておらずまたは1個もしくは2個もしくは3個の独立に選択されるR12、OR12、NHR12、N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R12は、R13、R14、R15またはR16であり;
R13は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR13Aと縮合しているフェニルであり;R13Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R14は、ヘテロアリールであり、これのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR14Aと縮合しており;R14Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R15は、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR15Aと縮合しており;R15Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R16は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
R17は、R18、R19、R20またはR21であり;
R18は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR18Aと縮合しているフェニルであり;R18Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R19は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR19Aと縮合しているヘテロアリールであり;R19Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R20は、C3−C10−シクロアルキルまたはC4−C10−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR20Aと縮合しており;R20Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R21は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは1個もしくは2個もしくは3個の独立に選択されるR22、OR22、NHR22、N(R22)2、C(O)NH2、C(O)NHR22、C(O)N(R22)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R22は、R23、R24またはR25であり;
R23は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR23Aと縮合しているフェニルであり;R23Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R24は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR24Aと縮合しているヘテロアレーンであり;R24Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R25は、C3−C6−シクロアルキルまたはC4−C6−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないもしくはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR25Aと縮合しており;R25Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R30は、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR30Aと縮合しており;R30Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
ここで、R30は、F、Cl、Br、I、CH2R37、CH(R31)(R37)、C(R31)(R31A)(R37)、C(O)R37、OR37、SR37、S(O)R37、SO2R37、NHR37またはN(R32)R37で置換されており;
R31およびR31Aは、独立にF、Cl、Brもしくはアルキルであり、または一緒になって、C2−C5−スピロアルキルであり;
R32は、R33、C(O)R33またはC(O)OR33であり;
R33は、R34またはR35であり;
R34は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR34Aと縮合しているフェニルであり;R34Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R35は、置換されていないまたはR36で置換されているアルキルであり;
R36は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR36Aと縮合しているフェニルであり;R36Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R37は、R38、R39またはR40であり、これらのそれぞれは、F、Cl、Br、I、R41、OR41、NHR41、N(R41)2、NHC(O)OR41、SR41、S(O)R41またはSO2R41で置換されており;
R38は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR38Aと縮合しているフェニルであり;R38Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R39は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR39Aと縮合しているヘテロアリールであり;R39Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R40は、C3−C8−シクロアルキルまたはC4−C8−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR40Aと縮合しており;R40Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R41は、R42、R43、R44またはR45であり;
R42は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR42Aと縮合しているフェニルであり;R42Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R43は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR43Aと縮合しているヘテロアリールであり;R43Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R44は、C3−C9−シクロアルキルまたはC4−C7−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR44Aと縮合しており;R44Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R45は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは1個もしくは2個の独立に選択されるR46、OR46、NHR46、N(R46)2、C(O)NH2、C(O)NHR46、C(O)N(R46)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R46は、R47、R48またはR49であり;
R47は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR47Aと縮合しているフェニルであり;R47Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R48は、ヘテロアリールまたはR48Aであり;R48Aは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり;
R49は、C3−C6−シクロアルキルまたはC4−C6−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR49Aと縮合しており;R49Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
ここで、R2、R2A、R3、R3A、R4、R4A、R6、R6C、R8、R8A、R9、R9A、R10、R10A、R13、R13A、R14、R14A、R15、R15A、R18、R18A、R19、R19A、R20、R20A、R23、R23A、R24、R24A、R25、R25A、R30、R30A、一緒になったR31およびR31A、R34、R34A、R36、R36A、R38、R38A、R39、R39A、R40、R40A、R42、R42A、R43、R43A、R44、R44A、R47、R47A、R48、R48A、R49およびR49Aで表される部分は独立に、置換されておらず、さらに置換されておらず、1個もしくは2個もしくは3個もしくは4個もしくは5個の独立に選択されるR50、OR50、SR50、S(O)R50、SO2R50、C(O)R50、CO(O)R50、OC(O)R50、OC(O)OR50、NH2、NHR50、N(R50)2、C(O)NH2、C(O)NHR50、C(O)N(R50)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR50、C(O)NHSO2R50、C(O)NR55SO2R50、SO2NH2、SO2NHR50、SO2N(R50)2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR50、C(N)N(R50)2、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrまたはI置換基で置換またはさらに置換されており;
R50は、R51、R52、R53またはR54であり;
R51は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR51Bと縮合しているフェニルであり;R51Bは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R52は、ヘテロアリールであり;
R53は、C3−C6−シクロアルキルまたはC4−C6−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR53Bと縮合しており;
ここで、R53Bは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R54は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは1個もしくは2個もしくは3個の独立に選択されるR55、OR55、SR55、S(O)R55、SO2R55、NHR55、N(R55)2、C(O)R55、C(O)NH2、C(O)NHR55、NHC(O)R55、NHSO2R55、NHC(O)OR55、SO2NH2、SO2NHR55、SO2N(R55)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR55、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R55は、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリールまたはR56であり;
ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、置換されておらずまたはOCH3で置換されており;
R56は、C3−C8−シクロアルキルまたはC4−C6−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有する。)
を有する。
A1は、C(A2)であり;
A2は、Hであり;
D1は、Hであり;
E1は、Hであり;
Y1は、NO2であり;
G1は、R1B、OR1BまたはNHR1Bであり;
ここで、R1B、またはR1B上の置換基は、OP(O)(OH)(OH)で置換またはさらに置換されており;
R1およびR1Bは、それぞれ独立にR5であり;
R5は、アルキルであり、これは、独立にさらに置換されておらず、またはR7で置換されており;
R7は、R10であり;
R10は、C3−C10−シクロアルキルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるOで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分を有し;
R30は、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し;
ここで、R30は、CH2R37で置換されており;
R37は、R40であり、これのそれぞれは、R41で置換されており;
R40は、C4−C8−シクロアルケニルであり;
R41は、R42であり;
R42は、フェニルであり;
ここで、R10、R40およびR42で表される部分は独立に、置換されておらず、さらに置換されておらず、1個もしくは2個もしくは3個もしくは4個もしくは5個の独立に選択されるR50、OR50、F、Cl、BrまたはI置換基で置換またはさらに置換されており;
R50は、R54であり;
R54は、アルキルである。
trans−4−[(4−{[4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンゾイル]スルファモイル}−2−ニトロフェノキシ)メチル]シクロヘキシル二水素ホスフェートである、式(I)を有する化合物;ならびにこの治療上許容される塩、および代謝産物に関する。
A1は、NまたはC(A2)であり;
A2は、H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2、NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2またはC(O)OR1Aであり;
B1は、H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2またはC(O)OR1Aであり;
D1は、H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2またはC(O)OR1Aであり;
E1は、H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、_N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2またはC(O)OR1Aであり;
Y1は、H、CN、NO2、C(O)OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、R17、OR17、C(O)R17、C(O)OR17、SR17、NH2、NHR17、N(R17)2、NHC(O)R17、C(O)NH2、C(O)NHR17、C(O)N(R17)2、NHS(O)R17またはNHSO2R17であり;
G1は、R1B、OR1BまたはNHR1Bであり;
ここで、R1B、またはR1B上の置換基は、S(O)2(OH)、C(O)OR50OP(O)(OH)(OH)、C(O)R50OP(O)(OH)(OH)、C(O)NH(R50)NH2、C(O)R50C(O)NR50;OR50P(O)(OH)(OH)、OP(O)(OH)(OH)またはOC(O)CH2OP(O)(OH)(OH)で置換またはさらに置換されており;
R1およびR1Bはそれぞれ独立に、R2、R3、R4またはR5であり;
R1Aは、C1−C6−アルキル、C3−C6−アルケニルまたはC3−C6−アルキニルであり;
R2は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR2Aと縮合しているフェニルであり;R2Aは、シクロアルカンまたはヘテロシクロアルカンであり;
R3は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR3Aと縮合しているヘテロアリールであり;R3Aは、シクロアルカンまたはヘテロシクロアルカンであり;
R4は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR4Aと縮合しており;R4Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R5は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、独立に、置換されておらず、またはさらに置換されておらず、または1個もしくは2個もしくは3個の独立に選択されるR6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、NHR7、N(R7)2、C(O)R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、NHC(O)R7、NHSO2R7、NHC(O)OR7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換もしくはさらに置換されており;
R6は、C2−C5−スピロアルキルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたはOH、(O)、N3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)もしくはN(CH3)2で置換されており;
R6AおよびR6Bは、独立に選択されるアルキル、またはそれらが結合しているNと一緒になって、R6Cであり;
R6Cは、アジリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イルまたはピペリジン−1−イルであり、それぞれは、置き換えられていないまたはO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つのCH2部分を有し;
R7は、R8、R9、R10またはR11であり;
R8は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR8Aと縮合しているフェニルであり;R8Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R9は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR9Aと縮合しているヘテロアリールであり;R9Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R10は、C3−C10−シクロアルキルまたはC4−C10−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR10Aと縮合しており;R10Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R11は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;これらのそれぞれは、置換されておらずまたは1個もしくは2個もしくは3個の独立に選択されるR12、OR12、NHR12、N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R12は、R13、R14、R15またはR16であり;
R13は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR13Aと縮合しているフェニルであり;R13Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R14は、ヘテロアリールであり、これのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR14Aと縮合しており;R14Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R15は、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR15Aと縮合しており;R15Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R16は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
R17は、R18、R19、R20またはR21であり;
R18は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR18Aと縮合しているフェニルであり;R18Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R19は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR19Aと縮合しているヘテロアリールであり;R19Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R20は、C3−C10−シクロアルキルまたはC4−C10−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR20Aと縮合しており;R20Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R21は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは1個もしくは2個もしくは3個の独立に選択されるR22、OR22、NHR22、N(R22)2、C(O)NH2、C(O)NHR22、C(O)N(R22)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R22は、R23、R24またはR25であり;
R23は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR23Aと縮合しているフェニルであり;R23Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R24は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR24Aと縮合しているヘテロアレーンであり;R24Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R25は、C3−C6−シクロアルキルまたはC4−C6−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないもしくはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR25Aと縮合しており;R25Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R30は、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR30Aと縮合しており;R30Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
ここで、R30は、F、Cl、Br、I、CH2R37、CH(R31)(R37)、C(R31)(R31A)(R37)、C(O)R37、OR37、SR37、S(O)R37、SO2R37、NHR37またはN(R32)R37で置換されており;
R31およびR31Aは、独立にF、Cl、Brもしくはアルキルであり、または一緒になって、C2−C5−スピロアルキルであり;
R32は、R33、C(O)R33またはC(O)OR33であり;
R33は、R34またはR35であり;
R34は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR34Aと縮合しているフェニルであり;R34Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R35は、置換されていないまたはR36で置換されているアルキルであり;
R36は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR36Aと縮合しているフェニルであり;R36Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R37は、R38、R39またはR40であり、これらのそれぞれは、F、Cl、Br、I、R41、OR41、NHR41、N(R41)2、NHC(O)OR41、SR41、S(O)R41またはSO2R41で置換されており;
R38は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR38Aと縮合しているフェニルであり;R38Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R39は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR39Aと縮合しているヘテロアリールであり;R39Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R40は、C3−C8−シクロアルキルまたはC4−C8−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR40Aと縮合しており;R40Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R41は、R42、R43、R44またはR45であり;
R42は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR42Aと縮合しているフェニルであり;R42Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R43は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR43Aと縮合しているヘテロアリールであり;R43Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R44は、C3−C9−シクロアルキルまたはC4−C7−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR44Aと縮合しており;R44Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R45は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは1個もしくは2個の独立に選択されるR46、OR46、NHR46、N(R46)2、C(O)NH2、C(O)NHR46、C(O)N(R46)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R46は、R47、R48またはR49であり;
R47は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR47Aと縮合しているフェニルであり;R47Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R48は、ヘテロアリールまたはR48Aであり;R48Aは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり;
R49は、C3−C6−シクロアルキルまたはC4−C6−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR49Aと縮合しており;R49Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
ここで、R2、R2A、R3、R3A、R4、R4A、R6、R6C、R8、R8A、R9、R9A、R10、R10A、R13、R13A、R14、R14A、R15、R15A、R18、R18A、R19、R19A、R20、R20A、R23、R23A、R24、R24A、R25、R25A、R30、R30A、一緒になったR31およびR31A、R34、R34A、R36、R36A、R38、R38A、R39、R39A、R40、R40A、R42、R42A、R43、R43A、R44、R44A、R47、R47A、R48、R48A、R49およびR49Aで表される部分は独立に、置換されておらず、またはさらに置換されておらず、または1個もしくは2個もしくは3個もしくは4個もしくは5個の独立に選択されるR50、OR50、SR50、S(O)R50、SO2R50、C(O)R50、CO(O)R50、OC(O)R50、OC(O)OR50、NH2、NHR50、N(R50)2、C(O)NH2、C(O)NHR50、C(O)N(R50)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR50、C(O)NHSO2R50、C(O)NR55SO2R50、SO2NH2、SO2NHR50、SO2N(R50)2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR50、C(N)N(R50)2、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換もしくはさらに置換されており;
R50は、R51、R52、R53またはR54であり;
R51は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR51Bと縮合しているフェニルであり;R51Bは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R52は、ヘテロアリールであり;
R53は、C3−C6−シクロアルキルまたはC4−C6−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR53Bと縮合しており;
ここで、R53Bは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R54は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは1個もしくは2個もしくは3個の独立に選択されるR55、OR55、SR55、S(O)R55、SO2R55、NHR55、N(R55)2、C(O)R55、C(O)NH2、C(O)NHR55、NHC(O)R55、NHSO2R55、NHC(O)OR55、SO2NH2、SO2NHR55、SO2N(R55)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR55、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R55は、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリールまたはR56であり;
ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、置換されておらずまたはOCH3で置換されており;
R56は、C3−C8−シクロアルキルまたはC4−C6−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有する。)
を有する。
A1は、C(A2)であり;
A2は、Hであり;
B1は、OR1またはNHR1であり;
D1は、Hであり;
E1は、Hであり;
Y1は、NO2であり;
G1は、R1B、OR1BまたはNHR1Bであり;
ここで、R1B、またはR1B上の置換基は、OP(O)(OH)(OH)で置換またはさらに置換されており;
R1およびR1Bは、それぞれ独立にR5であり;
R5は、アルキルであり、これは、独立にさらに置換されておらず、またはR7で置換されており;
R7は、R10であり;
R10は、C3−C10−シクロアルキルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるOで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分を有し;
R30は、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し;
ここで、R30は、CH2R37で置換されており;
R37は、R40であり、これのそれぞれは、R41で置換されており;
R40は、C4−C8−シクロアルケニルであり;
R41は、R42であり;
R42は、フェニルであり;
ここで、R10、R40およびR42で表される部分は独立に、置換されておらず、さらに置換されておらず、1個もしくは2個もしくは3個もしくは4個もしくは5個の独立に選択されるR50、OR50、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換またはさらに置換されており;
R50は、R54であり;
R54は、アルキルである。
A1は、NまたはC(A2)であり;
A2は、H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2またはC(O)OR1Aであり;
B1は、H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2またはC(O)OR1Aであり;
D1は、H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2またはC(O)OR1Aであり;
E1は、H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、_N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2またはC(O)OR1Aであり;
Y1は、H、CN、NO2、C(O)OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、R17、OR17、C(O)R17、C(O)OR17、SR17、NH2、NHR17、N(R17)2、NHC(O)R17、C(O)NH2、C(O)NHR17、C(O)N(R17)2、NHS(O)R17またはNHSO2R17であり;
G1は、R1B、OR1B、またはNHR1Bであり;
ここで、R1B、またはR1B上の置換基は、S(O)2(OH)、C(O)OR50OP(O)(OH)(OH)、C(O)R50OP(O)(OH)(OH)、C(O)NH(R50)NH2、C(O)R50C(O)NR50;OR50P(O)(OH)(OH)、OP(O)(OH)(OH)またはOC(O)CH2OP(O)(OH)(OH)で置換またはさらに置換されており;
R1およびR1Bはそれぞれ独立に、R2、R3、R4またはR5であり;
R1Aは、C1−C6−アルキル、C3−C6−アルケニルまたはC3−C6−アルキニルであり;
R2は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR2Aと縮合しているフェニルであり;R2Aは、シクロアルカンまたはヘテロシクロアルカンであり;
R3は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR3Aと縮合しているヘテロアリールであり;R3Aは、シクロアルカンまたはヘテロシクロアルカンであり;
R4は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR4Aと縮合しており;R4Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R5は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、独立に、置換されておらず、またはさらに置換されておらず、または1個もしくは2個もしくは3個の独立に選択されるR6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、NHR7、N(R7)2、C(O)R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、NHC(O)R7、NHSO2R7、NHC(O)OR7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換もしくはさらに置換されており;
R6は、C2−C5−スピロアルキルであり、これのそれぞれは、置換されておらずまたはOH、(O)、N3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)もしくはN(CH3)2で置換されており;
R6AおよびR6Bは、独立に選択されるアルキル、またはそれらが結合しているNと一緒になって、R6Cであり;
R6Cは、アジリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イルまたはピペリジン−1−イルであり、それぞれは、置き換えられていないまたはO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つのCH2部分を有し;
R7は、R8、R9、R10またはR11であり;
R8は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR8Aと縮合しているフェニルであり;R8Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R9は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR9Aと縮合しているヘテロアリールであり;R9Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R10は、C3−C10−シクロアルキルまたはC4−C10−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR10Aと縮合しており;R10Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R11は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;これらのそれぞれは、置換されておらずまたは1個もしくは2個もしくは3個の独立に選択されるR12、OR12、NHR12、N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R12は、R13、R14、R15またはR16であり;
R13は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR13Aと縮合しているフェニルであり;R13Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R14は、ヘテロアリールであり、これのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR14Aと縮合しており;R14Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R15は、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR15Aと縮合しており;R15Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R16は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
R17は、R18、R19、R20またはR21であり;
R18は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR18Aと縮合しているフェニルであり;R18Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R19は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR19Aと縮合しているヘテロアリールであり;R19Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R20は、C3−C10−シクロアルキルまたはC4−C10−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR20Aと縮合しており;R20Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R21は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは1個もしくは2個もしくは3個の独立に選択されるR22、OR22、NHR22、N(R22)2、C(O)NH2、C(O)NHR22、C(O)N(R22)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R22は、R23、R24またはR25であり;
R23は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR23Aと縮合しているフェニルであり;R23Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R24は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR24Aと縮合しているヘテロアレーンであり;R24Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R25は、C3−C6−シクロアルキルまたはC4−C6−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないもしくはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR25Aと縮合しており;R25Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R30は、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR30Aと縮合しており;R30Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
ここで、R30は、F、Cl、Br、I、CH2R37、CH(R31)(R37)、C(R31)(R31A)(R37)、C(O)R37、OR37、SR37、S(O)R37、SO2R37、NHR37またはN(R32)R37で置換されており;
R31およびR31Aは、独立にF、Cl、Brもしくはアルキルであり、または一緒になって、C2−C5−スピロアルキルであり;
R32は、R33、C(O)R33またはC(O)OR33であり;
R33は、R34またはR35であり;
R34は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR34Aと縮合しているフェニルであり;R34Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R35は、置換されていないまたはR36で置換されているアルキルであり;
R36は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR36Aと縮合しているフェニルであり;R36Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R37は、R38、R39またはR40であり、これらのそれぞれは、F、Cl、Br、I、R41、OR41、NHR41、N(R41)2、NHC(O)OR41、SR41、S(O)R41またはSO2R41で置換されており;
R38は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR38Aと縮合しているフェニルであり;R38Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R39は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR39Aと縮合しているヘテロアリールであり;R39Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R40は、C3−C8−シクロアルキルまたはC4−C8−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR40Aと縮合しており;R40Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R41は、R42、R43、R44またはR45であり;
R42は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR42Aと縮合しているフェニルであり;R42Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R43は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR43Aと縮合しているヘテロアリールであり;R43Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R44は、C3−C9−シクロアルキルまたはC4−C7−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR44Aと縮合しており;R44Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R45は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは1個もしくは2個の独立に選択されるR46、OR46、NHR46、N(R46)2、C(O)NH2、C(O)NHR46、C(O)N(R46)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R46は、R47、R48またはR49であり;
R47は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR47Aと縮合しているフェニルであり;R47Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R48は、ヘテロアリールまたはR48Aであり;R48Aは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり;
R49は、C3−C6−シクロアルキルまたはC4−C6−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR49Aと縮合しており;R49Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
ここで、R2、R2A、R3、R3A、R4、R4A、R6、R6C、R8、R8A、R9、R9A、R10、R10A、R13、R13A、R14、R14A、R15、R15A、R18、R18A、R19、R19A、R20、R20A、R23、R23A、R24、R24A、R25、R25A、R30、R30A、一緒になったR31およびR31A、R34、R34A、R36、R36A、R38、R38A、R39、R39A、R40、R40A、R42、R42A、R43、R43A、R44、R44A、R47、R47A、R48、R48A、R49およびR49Aで表される部分は独立に、置換されておらず、またはさらに置換されておらず、または1個もしくは2個もしくは3個もしくは4個もしくは5個の独立に選択されるR50、OR50、SR50、S(O)R50、SO2R50、C(O)R50、CO(O)R50、OC(O)R50、OC(O)OR50、NH2、NHR50、N(R50)2、C(O)NH2、C(O)NHR50、C(O)N(R50)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR50、C(O)NHSO2R50、C(O)NR55SO2R50、SO2NH2、SO2NHR50、SO2N(R50)2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR50、C(N)N(R50)2、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrまたはI置換基で置換もしくはさらに置換されており;
R50は、R51、R52、R53またはR54であり;
R51は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR51Bと縮合しているフェニルであり;R51Bは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R52は、ヘテロアリールであり;
R53は、C3−C6−シクロアルキルまたはC4−C6−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR53Bと縮合しており;
ここで、R53Bは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R54は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは1個もしくは2個もしくは3個の独立に選択されるR55、OR55、SR55、S(O)R55、SO2R55、NHR55、N(R55)2、C(O)R55、C(O)NH2、C(O)NHR55、NHC(O)R55、NHSO2R55、NHC(O)OR55、SO2NH2、SO2NHR55、SO2N(R55)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR55、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R55は、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリールまたはR56であり;
ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、置換されておらずまたはOCH3で置換されており;
R56は、C3−C8−シクロアルキルまたはC4−C6−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有する。)
を有する。
A1は、C(A2)であり;
A2は、Hであり;
B1は、OR1またはNHR1であり;
D1は、Hであり;
E1は、Hであり;
Y1は、NO2であり;
G1は、R1B、OR1BまたはNHR1Bであり;
ここで、R1B、またはR1B上の置換基は、OP(O)(OH)(OH)で置換またはさらに置換されており;
R1およびR1Bは、それぞれ独立にR5であり;
R5は、アルキルであり、これは、独立にさらに置換されておらず、またはR7で置換されており;
R7は、R10であり;
R10は、C3−C10−シクロアルキルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるOで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分を有し;
R30は、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し;
ここで、R30は、CH2R37で置換されており;
R37は、R40であり、これのそれぞれは、R41で置換されており;
R40は、C4−C8−シクロアルケニルであり;
R41は、R42であり;
R42は、フェニルであり;
ここで、R10、R40およびR42で表される部分は独立に、置換されておらず、またはさらに置換されておらず、または1個もしくは2個もしくは3個もしくは4個もしくは5個の独立に選択されるR50、OR50、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換もしくはさらに置換されており;
R50は、R54であり;
R54は、アルキルである。
{5−[5−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−{[(4−{[(trans−4−メトキシシクロヘキシル)メチル]アミノ}−3−ニトロフェニル)スルホニル]カルバモイル}フェノキシ]−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−イル}メチル二水素ホスフェート;
(5−{5−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−[({4−[(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)カルバモイル]フェノキシ}−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−イル)メチル二水素ホスフェートである式(III)を有する化合物;ならびにこの治療上許容される塩、および代謝産物に関する。
A1は、NまたはC(A2)であり;
A2は、H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2またはC(O)OR1Aであり;
B1は、H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2またはC(O)OR1Aであり;
D1は、H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2またはC(O)OR1Aであり;
E1は、H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、_N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2またはC(O)OR1Aであり;
Y1は、H、CN、NO2、C(O)OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、R17、OR17、C(O)R17、C(O)OR17、SR17、NH2、NHR17、N(R17)2、NHC(O)R17、C(O)NH2、C(O)NHR17、C(O)N(R17)2、NHS(O)R17またはNHSO2R17であり;
G1は、R1B、OR1BまたはNHR1Bであり;
ここで、R1B、またはR1B上の置換基は、S(O)2(OH)、C(O)OR50OP(O)(OH)(OH)、C(O)R50OP(O)(OH)(OH)、C(O)NH(R50)NH2、C(O)R50C(O)NR50;OR50P(O)(OH)(OH)、OP(O)(OH)(OH)またはOC(O)CH2OP(O)(OH)(OH)で置換またはさらに置換されており;
R1およびR1Bはそれぞれ独立に、R2、R3、R4またはR5であり;
R1Aは、C1−C6−アルキル、C3−C6−アルケニルまたはC3−C6−アルキニルであり;
R2は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR2Aと縮合しているフェニルであり;R2Aは、シクロアルカンまたはヘテロシクロアルカンであり;
R3は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR3Aと縮合しているヘテロアリールであり;R3Aは、シクロアルカンまたはヘテロシクロアルカンであり;
R4は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであり、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR4Aと縮合しており;R4Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R5は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは独立に、置換されておらず、またはさらに置換されておらず、または1個もしくは2個もしくは3個の独立に選択されるR6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、NHR7、N(R7)2、C(O)R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、NHC(O)R7、NHSO2R7、NHC(O)OR7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換もしくはさらに置換されており;
R6は、C2−C5−スピロアルキルであり、これのそれぞれは、置換されておらずまたはOH、(O)、N3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)もしくはN(CH3)2で置換されており;
R6AおよびR6Bは、独立に選択されるアルキル、またはそれらが結合しているNと一緒になって、R6Cであり;
R6Cは、アジリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イルまたはピペリジン−1−イルであり、それぞれは、置き換えられていないまたはO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つのCH2部分を有し;
R7は、R8、R9、R10またはR11であり;
R8は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR8Aと縮合しているフェニルであり;R8Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R9は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR9Aと縮合しているヘテロアリールであり;R9Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R10は、C3−C10−シクロアルキルまたはC4−C10−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR10Aと縮合しており;R10Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R11は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは1個もしくは2個もしくは3個の独立に選択されるR12、OR12、NHR12、N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R12は、R13、R14、R15またはR16であり;
R13は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR13Aと縮合しているフェニルであり;R13Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R14は、ヘテロアリールであり、これのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR14Aと縮合しており;R14Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R15は、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR15Aと縮合しており;R15Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R16は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
R17は、R18、R19、R20またはR21であり;
R18は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR18Aと縮合しているフェニルであり;R18Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R19は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR19Aと縮合しているヘテロアリールであり;R19Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R20は、C3−C10−シクロアルキルまたはC4−C10−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR20Aと縮合しており;R20Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R21は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは1個もしくは2個もしくは3個の独立に選択されるR22、OR22、NHR22、N(R22)2、C(O)NH2、C(O)NHR22、C(O)N(R22)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R22は、R23、R24またはR25であり;
R23は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR23Aと縮合しているフェニルであり;R23Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R24は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR24Aと縮合しているヘテロアレーンであり;R24Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R25は、C3−C6−シクロアルキルまたはC4−C6−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないもしくはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR25Aと縮合しており;R25Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
ここで、R2、R2A、R3、R3A、R4、R4A、R6、R6C、R8、R8A、R9、R9A、R10、R10A、R13、R13A、R14、R14A、R15、R15A、R18、R18A、R19、R19A、R20、R20A、R23、R23A、R24、R24A、R25、R25Aで表される部分は独立に、置換されておらず、またはさらに置換されておらず、または1個もしくは2個もしくは3個もしくは4個もしくは5個の独立に選択されるR50、OR50、SR50、S(O)R50、SO2R50、C(O)R50、CO(O)R50、OC(O)R50、OC(O)OR50、NH2、NHR50、N(R50)2、C(O)NH2、C(O)NHR50、C(O)N(R50)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR50、C(O)NHSO2R50、C(O)NR55SO2R50、SO2NH2、SO2NHR50、SO2N(R50)2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR50、C(N)N(R50)2、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換もしくはさらに置換されており;
R50は、R51、R52、R53またはR54であり;
R51は、縮合していないまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR51Bと縮合しているフェニルであり;R51Bは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R52は、ヘテロアリールであり;
R53は、C3−C6−シクロアルキルまたはC4−C6−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有し、これらのそれぞれは、縮合しておらずまたはベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR53Bと縮合しており;
ここで、R53Bは、シクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカンまたはヘテロシクロアルケンであり;
R54は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これらのそれぞれは、置換されておらずまたは1個もしくは2個もしくは3個の独立に選択されるR55、OR55、SR55、S(O)R55、SO2R55、NHR55、N(R55)2、C(O)R55、C(O)NH2、C(O)NHR55、NHC(O)R55、NHSO2R55、NHC(O)OR55、SO2NH2、SO2NHR55、SO2N(R55)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR55、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R55は、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリールまたはR56であり;
ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、置換されておらずまたはOCH3で置換されており;
R56は、C3−C8−シクロアルキルまたはC4−C6−シクロアルケニルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分、および置き換えられていないまたはNで置き換えられている1つまたは2つのCH部分を有する。)
を有する。
A1は、C(A2)であり;
A2は、Hであり;
B1は、OR1またはNHR1であり;
D1は、Hであり;
E1は、Hであり;
Y1は、NO2であり;
G1は、R1B、OR1BまたはNHR1Bであり;
ここで、R1B、またはR1B上の置換基は、OP(O)(OH)(OH)で置換またはさらに置換されており;
R1およびR1Bは、それぞれ独立にR5であり;
R5は、アルキルであり、これは、独立にさらに置換されておらず、またはR7で置換されており;
R7は、R10であり;
R10は、C3−C10−シクロアルキルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるOで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分を有し;
ここで、R10で表される部分は独立に、置換されておらず、さらに置換されておらず、1個もしくは2個もしくは3個もしくは4個もしくは5個の独立に選択されるR50、OR50、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換またはさらに置換されており;
R50は、R54であり;
R54は、アルキルである。
(5−{5−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェノキシ}−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−イル)メチル二水素ホスフェート;
{5−[5−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−{[(4−{[(trans−4−メトキシシクロヘキシル)メチル]アミノ}−3−ニトロフェニル)スルホニル]カルバモイル}フェノキシ]−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−イル}メチル二水素ホスフェート;
(5−{5−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−[({4−[(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)カルバモイル]フェノキシ}−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−イル)メチル二水素ホスフェート;
3−[(4−{[4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンゾイル]スルファモイル}−2−ニトロフェニル)アミノ]−2,2−ジメチルプロピル二水素ホスフェート;
trans−4−[(4−{[4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンゾイル]スルファモイル}−2−ニトロフェノキシ)メチル]シクロヘキシル二水素ホスフェートである、式(Ia)、式(IIa)または式(IIIa)を有する化合物;ならびにこの治療上許容される塩、および代謝産物に関する。
別の実施形態は、式(I)を有する化合物および添加剤を含む医薬組成物を含む。
抗アポトーシスBcl−2タンパク質への結合剤およびそれの阻害剤としての式(I)を有する化合物の有用性の決定は、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR−FRET)アッセイを使用して実施された。Tb−抗GST抗体は、Invitrogen(カタログ番号PV4216)から購入された。
すべての試薬は、特に断りのない限り、供給業者から入手した状態で使用された。ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、ジクロロメタン(DCM)、N−メチルピロリドン(NMP)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)およびピペリジンを含むペプチド合成試薬は、Applied Biosystems,Inc.(ABI)、Foster City、CAまたはAmerican Bioanalytical、Natick、MAから入手された。事前充填した9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)アミノ酸カートリッジ(Fmoc−Ala−OH、Fmoc−Cys(Trt)−OH、Fmoc−Asp(tBu)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−Phe−OH、Fmoc−Gly−OH、Fmoc−His(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Lys(Boc)−OH、Fmoc−Met−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Pro−OH、Fmor−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Arg(Pbf)−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、Fmoc−Thr(tBu)−OH、Fmoc−Val−OH、Fmoc−Trp(Boc)−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH)は、ABIまたはAnaspec、San Jose、CAから入手した。ペプチド合成樹脂(Fmoc−RinkアミドMBHA樹脂)およびFmoc−Lys(Mtt)−OHは、Novabiochem、San Diego、CAから入手された。単一異性体6−カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(6−FAM−NHS)は、Anaspecから入手された。トリフルオロ酢酸(TFA)は、Oakwood Products、West Columbia、SCから入手された。チオアニソール、フェノール、トリイソプロピルシラン(TIS)、3,6−ジオキサ−1,8−オクタンジチオール(DODT)およびイソプロパノールは、Aldrich Chemical Co.、Milwaukee、WIから入手された。マトリクス支援レーザー脱着イオン化質量スペクトル(MALDI−MS)は、Applied Biosystems Voyager DE−PRO MS)によって記録された。エレクトロスプレー質量スペクトル(ESI−MS)は、Finnigan SSQ7000(Finnigan Corp.、San Jose、CA)によって陽イオンモードおよび陰イオンモードの両方で記録された。
ペプチドは、250μmolスケールFastmoc(商標)カップリングサイクルを使用して、ABI 433Aペプチド合成機上で、多くて250μmolの事前充填したWang樹脂/容器によって合成された。フルオロフォアの結合位置を除いて、1mmolの標準Fmoc−アミノ酸を含む事前充填したカートリッジ(ここで、1mmolのFmoc−Lys(Mtt)−OHをカートリッジ中に入れた。)を、導電率フィードバックモニタリングとともに使用した。N−末端アセチル化は、標準的なカップリング条件下カートリッジ中1mmolの酢酸を使用することによって達成された。
合成機からの樹脂を、ジクロロメタンで3回洗浄し、湿潤状態に保持した。150mLの95:4:1ジクロロメタン:トリイソプロピルシラン:トリフルオロ酢酸を、樹脂ベッドを通して30分かけて流した。混合物は濃い黄色に変わり、次いで、淡黄色に薄くなった。100mLのN,N−ジメチルホルムアミドを、ベッドを通して15分かけて流した。次いで、樹脂をN,N−ジメチルホルムアミドで3回洗浄し、ろ過した。ニンヒドリン試験は、第一級アミンの強いシグナルを示した。
樹脂を1%DIEA/N,N−ジメチルホルムアミド中2当量の6−FAM−NHSで処理し、周囲温度で一晩撹拌または振とうした。完了後、樹脂を排出し、N,N−ジメチルホルムアミドで3回、(1×DCMおよび1×メタノール)で3回洗浄し、乾燥させて、オレンジ色の樹脂を得て、これはニンヒドリン試験で陰性であった。
ペプチドは、80%TFA、5%水、5%チオアニソール、5%フェノール、2.5%TISおよび2.5%EDTからなる切断カクテル(1mL/0.1g樹脂)中、周囲温度で3時間振とうすることによって、樹脂から切断された。樹脂を、ろ過およびTFAで2回すすぎ洗いすることによって除去した。TFAをろ液から蒸発させ、生成物をエーテル(10mL/0.1g樹脂)で沈殿させ、遠心分離で回収し、エーテル(10mL/0.1g樹脂)で2回洗浄し、乾燥させて、粗ペプチドを得た。
粗ペプチドは、100Åの細孔サイズを有するDelta−Pak(商標)C18の15μm粒子で充填され以下に記載された勾配法の1つによって溶出される2つの25×100mmのセグメントを収容するラジアル圧縮カラム上で、Unipoint(登録商標)分析ソフトウェア(Gilson,Inc.、Middleton、WI)を実行するGilson分取HPLCシステムによって精製された。1から2ミリリットルの粗ペプチド溶液(90%DMSO/水中10mg/mL)を注入ごとに精製した。それぞれの実行からの生成物(複数可)を含むピークをプールし、凍結乾燥させた。分取実行のすべてを、緩衝液A:0.1%TFA−水および緩衝液B:アセトニトリルとして溶離液を用いて20mL/分で実行した。
分析的HPLCは、出発条件で7分間予備平衡化後に、120Åの細孔サイズを有するODS−AQの5μm粒子で充填され以下に記載された勾配法の1つによって溶出される4.6×250mmのYMCカラム上で、HPLC 3D ChemStationソフトウェアバージョンA.03.04(Hewlett−Packard、Palo Alto、CA)を実行する、ダイオードアレイ検出器およびHewlett−Packard1046A蛍光検出器を備えたHewlett−Packard1200シリーズによって実施された。溶離液は、緩衝液A:0.1%TFA−水および緩衝液B:アセトニトリルであった。勾配のすべてについての流量は、1mL/minであった。
Fmoc−RinkアミドMBHA樹脂を、一般的なペプチド合成手順を使用して延長して、保護された樹脂結合ペプチド(1.020g)を得た。上記で説明されたとおりに、Mtt基を除去し、6−FAM−NHSで標識化し、切断し、脱保護して、粗生成物をオレンジ色の固体(0.37g)として得た。この生成物をRP−HPLCにより精製した。主ピークにわたる画分を分析的RP−HPLCによって試験し、純画分を単離し、凍結乾燥させ、主ピークは、表題化合物(0.0802g)を黄色の固体として与えた;MALDI−MS m/z=2137.1[(M+H)+]。
保護されたペプチドは、フルオレセイン(6−FAM)標識化リシンを除いて、前充填した1mmolのアミノ酸カートリッジ(ここで、1mmolのFmoc−Lys(4−メチルトリチル)を計量してカートリッジ中に入れた。)を使用して、Fastmoc(商標)カップリングサイクルを実行するApplied Biosystems433A自動化ペプチド合成機上で、0.25mmolのFmoc−RinkアミドMBHA樹脂(Novabiochem)上に構築された。1mmolの酢酸をカートリッジ中に入れること、および上記で説明されたとおりにカップリングすることによって、N−末端アセチル基を組み込んだ。4−メチルトリチル基の選択的除去は、樹脂を通して15分かけて流した95:4:1DCM:TIS:TFA(v/v/v)の溶液によって達成され、続いてジメチルホルアミド流によってクエンチした。単一異性体6−カルボキシフルオレセイン−NHSをN,N−ジメチルホルムアミド中1%DIEA中リシン側鎖と反応させ、ニンヒドリン試験によって完了を確認した。ペプチドを樹脂から切断し、側鎖を80:5:5:5:2.5:2.5TFA/水/フェノール/チオアニソール/トリイソプロピルシラン:3,6−ジオキサ−1,8−オクタンジチオール(v/v/v/v/v/v)で処理することによって脱保護し、粗ペプチドを、ジエチルエーテルで沈殿させることによって回収した。粗ペプチドは、逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し、それの純度および同一性を、分析的逆相高速液体クロマトグラフィーおよびマトリクス支援レーザー脱着質量分析によって確認した(m/z=2137.1((M+H)+))。
代表的化合物を、50μM(2×開始濃度;10%DMSO)で出発するジメチルスルホキシド(DMSO)中で連続的に希釈し、10μLを384ウェルプレートに移した。次いで、10μLのタンパク質/プローブ/抗体ミックスを、表1において記載された最終濃度で各ウェルに加えた。次いで、試料を振とう機上で1分間混合し、室温でさらに3時間インキュベートした。各アッセイについて、プローブ/抗体およびタンパク質/プローブ/抗体を、それぞれ、陰性対照および陽性対照として各アッセイプレートに含めた。蛍光を、340/35nm励起フィルターならびに520/525(F−Bakペプチド)および495/510nm(Tb−標識化抗ヒスチジン抗体)蛍光フィルター(emission filter)を使用するEnvision(Perkin Elmer)によって測定した。阻害定数(Ki)は、以下の表2において示されており、Wangの式(Wang Z.−X.An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule.FEBS Lett.1995年、360:111−4頁)を使用して決定された。
急性リンパ芽球性白血病(ALL)細胞系RS4;11を、初代ヒト細胞系として使用して、インビトロでのBcl−2選択的薬剤の細胞活性およびインビボでのそれらの効力を評価した。以前の研究は、BH3プロファイリング、固有のアポトーシス経路におけるブロックを分類するミトコンドリアアッセイにより、RS4;11細胞が、生存についてBCL−2に高度に依存性であり、Bcl−2ファミリーメンバー阻害剤ABT−737に対して感受性であることを示している(Blood、2008年、第111巻、2300−2309頁)。RS4;11においてアポトーシス促進性BH3タンパク質Bimと複合体形成したBcl−2の出現率は、これらの細胞が、生存について依存する抗アポトーシスタンパク質Bcl−2の拮抗作用によって「初回抗原刺激されている」または細胞死に対してより感受性であることを示唆する。
使用した試薬は、0.1N HCl、JT Baker Lot G08515;および50mMリン酸塩 pH7.4、μ=0.155w/NaCl、NB93214−089を含む。使用した装置/機器は、天秤:Mettler Toledo、UMX2、LC805269;レイニンピペット:1000μL RF09683μL、200μL RF20783;水浴:Vankel、LC 954896、25℃および25RPMに設定、温度計:TB085699);ならびに水浴:Vankel、LC 127535、37℃および25RPMに設定、温度計:TB096544)を含んだ。
以下の略語は、示された意味を有する。ADDPは、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジンを意味する;AD−ミックス−βは、(DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3およびK2SO4の混合物を意味する;9−BBNは、9−ボラビシクロ(3.3.1)ノナンを意味する;Bocは、tert−ブトキシカルボニルを意味する;(DHQD)2PHALは、ヒドロキニジン1,4−フタラジンジイルジエチルエーテルを意味する;DBUは、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンを意味する;DIBALは、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを意味する;DIEAは、ジイソプロピルエチルアミンを意味する;DMAPは、N,N−ジメチルアミノピリジンを意味する;DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドを意味する;dmpeは、1,2−ビス(ジメチルホスフィノ)エタンを意味する;DMSOは、ジメチルスルホキシドを意味する;dppbは、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)−ブタンを意味する;dppeは、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンを意味する;dppfは、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンを意味する;dppmは、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)メタンを意味する;EDAC・HClは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する;Fmocは、フルオレニルメトキシカルボニルを意味する;HATUは、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N’N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する;HMPAは、ヘキサメチルホスホルアミドを意味する;IPAは、イソプロピルアルコールを意味する;MP−BH3は、マクロポーラストリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロヒドリドを意味する;TEAは、トリエチルアミンを意味する;TFAは、トリフルオロ酢酸を意味する;THFは、テトラヒドロフランを意味する;NCSは、N−クロロスクシンイミドを意味する;NMMは、N−メチルモルホリンを意味する;NMPは、N−メチルピロリジンを意味する;PPh3は、トリフェニルホスフィンを意味する。
{5−[5−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−{[(4−{[(trans−4−メトキシシクロヘキシル)メチル]アミノ}−3−ニトロフェニル)スルホニル]カルバモイル}フェノキシ]−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−イル}メチル二水素ホスフェート
実施例1A
メチル4,4−ジメチル−2−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)シクロヘキサ−1−エンカルボキシレート
NaH(ヘキサンで前洗浄、17g)のジクロロメタン(700mL)中懸濁液に、5,5−ジメチル−2−メトキシカルボニルシクロヘキサノン(38.5g)を0℃で滴下した。30分間撹拌後、混合物を−78℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸(40mL)を加えた。反応混合物を室温に加温し、24時間撹拌した。有機層を、ブラインで洗浄し、脱水させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。
メチル2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エンカルボキシレート
2:1ジメトキシエタン/メタノール(600mL)中実施例1A(62.15g)、4−クロロフェニルボロン酸(32.24g)、CsF(64g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2g)を70℃に24時間加熱した。混合物を濃縮した。エーテル(4×200mL)を加え、混合物をろ過した。合わせたエーテル溶液を濃縮して、生成物を得た。
(2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メタノール
LiBH4(13g)、実施例1B(53.8g)およびエーテル(400mL)の混合物に、メタノール(25mL)を注射器でゆっくり加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。反応を、氷冷しながら1N HClでクエンチした。混合物を水で希釈し、エーテル(3×100mL)で抽出した。抽出物を脱水させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中0−30%の酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
tert−ブチル4−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート
塩化メタンスルホニル(7.5mL)を、CH2Cl2(500mL)中実施例1C(29.3g)およびトリエチルアミン(30mL)に0℃で注射器によって加え、混合物を1分間撹拌した。N−t−ブトキシカルボニルピペラジン(25g)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。懸濁液をブラインで洗浄し、脱水させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中10−20%酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
1−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン
実施例1D(200mg)およびトリエチルシラン(1mL)をジクロロメタン(15mL)およびトリフルオロ酢酸(15mL)中で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、NaH2PO4水溶液、およびブラインで2回洗浄し、脱水させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。
5−ブロモ−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(15.4g)のテトラヒドロフラン(250mL)中混合物に、テトラヒドロフラン(86mL)中1Mリチウムヘキサメチルジシラジドを加え、10分後に、トリイソプロピルクロロシラン(18.2mL)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。反応物をエーテルで希釈し、得られた溶液を水で2回洗浄した。抽出物を、脱水させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中10%酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
1−(トリイソプロピルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−オール
−78℃での実施例1F(24.3g)のテトラヒドロフラン(500mL)中混合物に、2.5MのBuLi(30.3mL)を加えた。2分後に、ホウ酸トリメチル(11.5mL)を加え、混合物を室温に1時間かけて放置して加温した。反応物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をテトラヒドロフラン(200mL)に0℃で溶解させ、1M NaOH(69mL)、続いて30%H2O2(8.43mL)を加え、溶液を1時間撹拌した。Na2S2O3(10g)を加え、pHを4−5に濃HClおよび固形NaH2PO4で調整した。溶液を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、脱水させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中5−25%酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
メチル2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)−4−フルオロベンゾエート
115℃での実施例1G(8.5g)、メチル2,4−ジフルオロベンゾエート(7.05g)およびK3PO4(9.32g)のジグリム(40mL)中混合物を24時間撹拌した。反応物を冷却し、エーテル(600mL)で希釈し、水、およびブラインで2回洗浄し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中2−50%酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
メチル2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)−4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾエート
135℃での実施例1H(1.55g)、実施例1E(2.42g)およびHK2PO4(1.42g)のジメチルスルホキシド(20mL)中混合物を24時間撹拌した。反応物を冷却し、エーテル(400mL)で希釈し、1MのNaOH水溶液、およびブラインで3回洗浄し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中10−50%酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)−4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸
50℃でのジオキサン(10mL)および1MのNaOH(6mL)中実施例1I(200mg)を24時間撹拌した。反応物を冷却し、NaH2PO4水溶液に加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、濃縮して、表題化合物を得た。
(4−メトキシシクロヘキシル)メタナミン
エタノール(10ml)中(4−メトキシフェニル)メタナミン(1.0g)を、5%Rh−Al2O3(99.8mg、0.048mmol)で、H2雰囲気(500psi)下50℃で16時間処理した。追加の5%Rh−Al2O3(0.4g)を加えた。得られた混合物をH2雰囲気(500psi)下60℃で2時間撹拌した。不溶性物質をろ別し、ろ液を濃縮して、シスおよびトランス生成物の混合物を油として得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
トランス−4−((4−メトキシシクロヘキシル)メチルアミノ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(20mL)中4−フルオロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミド(1.098g)および実施例1K(1g)を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.871mL)で一晩処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を、水中0.1%トリフルオロ酢酸中40−55%アセトニトリルで溶出させる逆相クロマトグラフィーにより25分かけて精製した。
Trans−4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−[(4−{[(4−メトキシシクロヘキシル)メチル]アミノ}−3−ニトロフェニル)スルホニル]−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンズアミド
実施例1L(35mg)、実施例1J(53mg)、4−ジメチルアミノピリジン(46mg)および1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(21.5mg)のジクロロメタン中混合物を一晩撹拌し、濃縮した。残渣を、0.1%トリフルオロ酢酸水中40%−70%アセトニトリルで溶出させる逆相HPLCにより40分かけて精製した。所望の画分を濃縮して、アセトニトリルを除去し、NaHCO3で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で脱水させ、ろ過し、濃縮し、乾燥させて表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ11.69(s,1H)、11.37(s,1H)、8.52−8.62(m,2H)、8.04(d,1H)、7.79(dd,1H)、7.47−7.55(m,3H)、7.34(d,2H)、7.02−7.09(m,3H)、6.68(dd,1H)、6.39(dd,1H)、6.19(d,1H)、3.21−3.27(m,5H)、3.02−3.12(m,5H)、2.75(s,2H)、2.20(s,4H)、2.14(s,2H)、1.93−2.04(m,4H)、1.79(d,2H)、1.55−1.65(m,1H)、1.38(t,2H)、0.97−1.12(m,4H)、0.92(s,6H)。
{5−[5−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−{[(4−{[(trans−4−メトキシシクロヘキシル)メチル]アミノ}−3−ニトロフェニル)スルホニル]カルバモイル}フェノキシ]−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−イル}メチル二水素ホスフェート
実施例1M(1.2g)のアセトニトリル(20mL)中溶液に、ジ−tert−ブチルクロロメチルホスフェート(1.1g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.2mL)を加えた。混合物を、Biotageマイクロ波合成機中80℃で1.5時間加熱し、濃縮した。残渣をジクロロメタン(5ml)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(5ml)で1時間処理し、濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィーにより精製し、0.1%トリフルオロ酢酸水中40%−65%アセトニトリルで溶出して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 8.73(d,1H)、8.60(t,1H)、8.53(d,1H)、8.46(d,1H)、7.98(d,1H)、7.81(dd,1H)、7.57(d,1H)、7.40(d,2H)、7.15(d,1H)、7.09(d,2H)、6.85(d,1H)、6.79(dd,1H)、6.46(d,1H)、6.25(d,2H)、3.28(m,4H)、3.22(s,3H)、3.03(m,3H)、2.25(m,3H)、2.01(m,5H)、1.78(m,3H)、1.61(m,2H)、1.46(m,4H)、1.03(m,6H)、0.95(s,6H)。
(5−{5−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェノキシ}−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−イル)メチル二水素ホスフェート
実施例2A
3−ニトロ−4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
4−フルオロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミド(2.18g)、1−(テトラヒドロピラン−4−イル)メチルアミン(1.14g)およびトリエチルアミン(1g)のテトラヒドロフラン(30mL)中混合物を一晩撹拌し、濃HClで中和し、濃縮した。残渣を酢酸エチル中に懸濁させ、沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンズアミド
実施例1J(3.39g)、実施例2A(1.87g)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(2.39g)および4−ジメチルアミノピリジン(1.09g)、CH2Cl2(40mL)中で24時間撹拌した。残渣を、ヘキサン中25−100%酢酸エチル、次いで1%酢酸を含む酢酸エチル中10%メタノールで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,ジメチルスルホキシド−d6)11.65(brs,1H)、8.55(br s,1H)、8.04(d,1H)、7.89(dd,1H)、7.51(m,3H)、7.33(d,2H)、7.08(m,1H)、7.04(d,2H)、6.68(dd,1H)、6.39(d,1H)、6.19(d,1H)、3.84(m,1H)、3.30(m,4H)、3.07(m,4H)、2.73(m,2H)、2.18(m,6H)、1.95(m,2H)、1.61(dd,2H)、1.38(m,2H)、1.24(m,4H)、0.92(s,6H)。
(5−{5−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェノキシ}−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−イル)メチル二水素ホスフェート
実施例1Mを実施例2Bで置換することにより、実施例1Nにおいて記載された手順に従って、表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm 8.72(d,1H)、8.61(t,1H)、8.53(t,1H)、8.46(d,1H)、7.98(d,1H)、7.82(dd,1H)、7.57(d,1H)、7.39(d,2H)、7.19(d,1H)、7.09(d,2H)、6.84(d,1H)、6.79(dd,1H)、6.46(d,1H)、6.25(d,2H)、3.85(m,6H)、3.29(m,8H)、2.23(m,3H)、2.03(s,3H)、1.89(m,2H)、1.62(m,3H)、1.46(t,2H)、1.27(m,3H)、0.95(s,6H)。
(5−{5−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−[({4−[(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)カルバモイル]フェノキシ}−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−イル)メチル二水素ホスフェート
実施例3A
1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタン−2−カルボニトリル
テトラヒドロピラン−4−オン(10mL)およびクロロアセトニトリル(6.4mL)のtert−ブタノール(10mL)中混合物を10分間撹拌した。この溶液に、カリウムtert−ブトキシド(12.11g)のtert−ブタノール200mL中溶液を室温で40分かけて加えた。反応混合物を16時間撹拌し、水で希釈し、1N HCl水溶液でゆっくりクエンチした。溶媒をロータリーエバポレーションによって一部除去した。次いで、それをエーテル(5×200mL)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、3:7から1:1の酢酸エチル:ヘキサンによってシリカ上フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
2−(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−ヒドロキシアセトニトリル
ポリプロピレンボトル中のジクロロメタン(40mL)中実施例3A(11.5g)を、一滴ずつ70%フッ化水素−ピリジン(10.4mL)で、0℃で処理した。溶液を室温に3時間かけて放置して加温し、さらに1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れた。泡立ちが止まるまで、追加の固形NaHCO3を注意深く使用した。有機層を単離し、水層を追加の酢酸エチルで3回(それぞれ150mL)抽出した。合わせた有機層を、5%HCl(それぞれ50mL、2回)、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水させ、ろ過し、濃縮して、所望の生成物を得て、これを次の工程において直接使用した。
(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール
2−プロパノール(150mL)および水(37.5mL)中実施例3B(11.7g、74mmol)を0℃に冷却した。この溶液に、NaBH4(4.20g、111mmol)を加えた。溶液を撹拌し、室温に3時間かけて放置して加温した。それをアセトンでクエンチし、さらに1時間撹拌した。デカントすることによって、透明な液体を固体から分離した。追加の酢酸エチル(2×100mL)を使用して、固体を洗浄し、混合物をデカントした。合わせた有機溶液を濃縮した。残渣を、1:1酢酸エチル:ヘキサンで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
4−((4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(30mL)中実施例3C(2.0g)および4−フルオロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミド(2.84g)を、60%NaH(1.377g)で一晩処理した。混合物を水中に注ぎ入れ、10%HClで中和し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水させ、ろ過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンの混合物で粉砕して、表題化合物を得た。
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({4−[(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンズアミド
実施例1Lを実施例3Dで置換することにより、実施例1Mにおいて記載された手順に従って表題化合物を調製した。1H NMR(ジメチルスルホキシド−d6)。11.64(s,2H)、8.33(s,1H)、8.00−8.01(m,2H)、7.39−7.57(m,4H)、7.33(d,J=8.24Hz,2H)、7.03(d,J=8.54Hz,2H)、6.65(dd,J=9,1.98Hz,1H)、6.37−6.38(m,1H)、6.19(d,J=1.53Hz,1H)、4.35(d,J=20.75Hz,2H)、3.74−3.78(m,2H)、3.55−3.60(m,2H)、3.07(br,4H)、2.80(br,2H)、2.25(br,4H)、2.13(br,2H)、1.81−1.94(m,6H)、1.38(t,J=6.26Hz,2H)、0.91(s,6H)。
(5−{5−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−[({4−[(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)カルバモイル]フェノキシ}−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−イル)メチル二水素ホスフェート
実施例1Mを実施例3Eで置換することにより、実施例1Nにおいて記載された手順に従って表題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 8.72(d,1H)、8.43(d,1H)、8.36(d,1H)、8.09(dd,1H)、7.95(d,1H)、7.59(d,1H)、7.53(d,1H)、7.40(d,2H)、7.09(d,2H)、6.84(d,1H)、6.80(dd,1H)、6.49(d,1H)、6.25(d,2H)、4.42(d,3H)、3.79(m,6H)、2.21(m,3H)、2.03(s,3H)、1.85(m,6H)、1.46(t,2H)、0.95(s,6H)。
3−[(4−{[4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンゾイル]スルファモイル}−2−ニトロフェニル)アミノ]−2,2−ジメチルプロピル二水素ホスフェート
実施例4A
4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピルアミノ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタナミンの代わりに3−アミノ−2,2−ジメチルプロパン−1−オールを使用して、実施例2Aにおいて記載されたとおりに表題化合物を調製した。
ジ−tert−ブチル2,2−ジメチル−3−(2−ニトロ−4−スルファモイルフェニルアミノ)プロピルホスフェート
実施例4A(540mg)のテトラヒドロフラン(5ml)中溶液に、ジ−tert−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト(0.84ml)および0.45M 1H−テトラゾール(7.91ml)を0℃で加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し、0℃に冷却した。30%過酸化水素(0.82ml)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。氷水および亜硫酸水素ナトリウム(1.1g)を加えた。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を、水層がpH中性になるまで水で何度も洗浄した。有機層を、Na2SO4で脱水させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中0−66%酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
3−(4−(N−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)−4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−ニトロフェニルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル ジ−tert−リン酸ブチル
実施例1Lの代わりに実施例4Bを使用して、実施例1Mにおいて記載されたとおりに表題化合物を調製した。
3−[(4−{[4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンゾイル]スルファモイル}−2−ニトロフェニル)アミノ]−2,2−ジメチルプロピル二水素ホスフェート
0℃でのジクロロメタン(25ml)中実施例4C(250mg)を、トリフルオロ酢酸(4ml)で処理した。混合物を、0℃で30分間および室温で1時間撹拌し、濃縮した。残渣をアセトニトリルに溶解させ、飽和NaHCO3をpH9まで加え、続いて、飽和Na2CO3(0.5ml)を加えた。混合物を濃縮し、残渣を、HPLCにより精製し、水中30%−70%メタノールで溶出して、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.41(s,1H)、8.21(s,1H)、7.83(d,1H)、7.52(d,1H)、7.25−7.42(m,4H)、6.89−7.09(m,4H)、6.64(s,1H)、6.29(d,1H)、6.08(d,1H)、2.91−3.12(m,6H)、2.68−2.79(m,2H)、2.06−2.26(m,6H)、1.88−1.99(m,2H)、1.37(s,2H)、0.67−0.98(m,12H)。
trans−4−[(4−{[4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンゾイル]スルファモイル}−2−ニトロフェノキシ)メチル]シクロヘキシル二水素ホスフェート
実施例5A
トランス−4−(4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキシル)メトキシ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例3Cをトランス−(4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキシル)メタノール(WO 2008/124878における手順に従って作製した)で置き換えることにより、実施例3Dにおいて記載されたとおりに表題化合物を調製した。
4−((トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メトキシ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
実施例5A(630mg)のメタノール(5ml)およびジクロロメタン(5ml)中溶液を、濃HCl(1.5ml)で1時間処理し、混合物を濃縮した。残渣を真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。
ジ−tert−ブチルトランス4−((2−ニトロ−4−スルファモイルフェノキシ)メチル)シクロヘキシルホスフェート
実施例4Aの代わりに実施例5Bを使用して、実施例4Bにおいて記載されたとおりに表題化合物を調製した。
Trans−4−((4−(N−(2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)−4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−2−ニトロフェノキシ)メチル)シクロヘキシル ジ−tert−リン酸ブチル
実施例1Lの代わりに実施例5Cを使用して、実施例1Mにおいて記載されたとおりに表題化合物を調製した。
trans−4−[(4−{[4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンゾイル]スルファモイル}−2−ニトロフェノキシ)メチル]シクロヘキシル二水素ホスフェート
実施例4Cの代わりに実施例5Dを使用して、実施例4Dにおいて記載されたとおりに表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.61(s,1H)、8.09(s,1H)、7.90(s,1H)、7.65−7.80(m,1H)、7.59(d,1H)、7.20−7.41(m,4H)、6.97−7.08(m,3H)、6.49−6.66(m,1H)、6.21−6.30(m,2H)、3.73−3.97(m,2H)、2.98(s,4H)、2.69(d,2H)、2.14(s,7H)、1.94(s,2H)、1.57−1.81(m,3H)、1.37(s,2H)、1.11(d,4H)、0.91(s,6H)。
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({4−[(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンズアミド
実施例1Lの代わりに実施例4Aを使用して、実施例1Mにおいて記載されたとおりに表題化合物を調製した。1H NMR(500MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ11.68(s,1H)、11.35(s,1H)、8.96(t,1H)、8.56(d,1H)、8.05(d,1H)、7.79(dd,1H)、7.46−7.56(m,3H)、7.34(d,2H)、7.10(d,1H)、7.04(d,2H)、6.68(dd,1H)、6.39(dd,1H)、6.19(d,1H)、5.10(t,1H)、3.29(d,1H)、3.24(d,1H)、3.07(s,4H)、2.75(s,2H)、2.17(d,6H)、1.95(s,2H)、1.38(t,2H)、0.93(d,12H)。
Trans−4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({4−[(4−ヒドロキシシクロヘキシル)メトキシ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンズアミド
実施例1Lの代わりに実施例5Bを使用して、実施例1Mにおいて記載されたとおりに表題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,ジメチルスルホキシド−d6)δ11.69(s,1H)、11.27(s,1H)、8.34(d,1H)、7.95−8.08(m,2H)、7.47−7.55(m,3H)、7.32−7.40(m,3H)、7.01−7.07(m,2H)、6.68(dd,1H)、6.39(dd,1H)、6.20(d,1H)、4.54(d,1H)、3.96−4.06(m,2H)、3.10(s,4H)、2.84(s,2H)、2.05−2.39(m,6H)、1.96(s,2H)、1.46−1.93(m,5H)、1.39(t,2H)、0.98−1.29(m,4H)、0.92(s,6H)。
Claims (5)
- 式(IIIa)
(式中、
A1は、C(A2)であり;
A2は、Hであり;
B1は、OR1 またはNHR 1 であり(式中、R 1 は、R 10 で置換したC 1 −C 10 アルキルである。);
D1は、Hであり;
E1は、Hであり;
Y1は、NO 2 であり;
G1は、OP(O)(OH)(OH)で置換されたアルキルであり;
R10は、C3−C10−シクロアルキルであり、それぞれは、置き換えられていないまたは独立に選択されるOで置き換えられている1つまたは2つのCH2部分を有し;
ここで、R 10 で表される部分は置換されておらず、または1個もしくは2個もしくは3個もしくは4個もしくは5個のR 50 、OR 50 、F、Cl、BrもしくはIから独立に選択される置換基で置換されており;
R50は、C 1 −C 10 アルキルである。)
を有する化合物、またはその治療上許容される塩。 - (5−{5−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−[({3−ニトロ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)カルバモイル]フェノキシ}−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−イル)メチル二水素ホスフェート;
{5−[5−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−{[(4−{[(trans−4−メトキシシクロヘキシル)メチル]アミノ}−3−ニトロフェニル)スルホニル]カルバモイル}フェノキシ]−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−イル}メチル二水素ホスフェート;および
(5−{5−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−[({4−[(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ]−3−ニトロフェニル}スルホニル)カルバモイル]フェノキシ}−7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−イル)メチル二水素ホスフェート
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその治療上許容される塩。 - 添加剤、および治療有効量の請求項1もしくは2に記載の化合物またはその治療上許容される塩を含む、医薬組成物。
- 膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、骨髄がん、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸がん、食道がん、肝細胞がん、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がんまたは脾臓がんを治療するための医薬の製造における、請求項1もしくは2に記載の化合物またはその治療上許容される塩の使用。
- 膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、骨髄がん、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸がん、食道がん、肝細胞がん、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がんまたは脾臓がんを治療するための、1種以上の追加の治療薬と共に投与されるべき医薬の製造における、請求項1もしくは2に記載の化合物またはその治療上許容される塩の使用。
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