CN102639496A - 赖氨酸特异性脱甲基酶-1抑制剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学式(I)的化合物：(A’)x-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)，其中：(A)是杂芳基或芳基；每个(A’)，如果存在的话，独立地选自芳基、芳烷氧基、芳烷基、杂环基、芳氧基、卤基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基、和氰基，其中每个(A’)被0、1、2、或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤基、卤代烷基、芳基、芳烷氧基、烷基、烷氧基、氰基、磺酰基、酰氨基、和亚硫酰基；X是0、1、2、或3；(B)是环丙基环，其中(A)和(Z)共价键合于(B)的不同碳原子；(Z)是-NH-；(L)选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、和-CH2CH2CH2CH2-；和(D)选自-N(-R 1)-R2、-O-R3、和-S-R3，其中：R1和R2连同R1和R2所连接的氮原子一起相互连结以形成杂环，其中所述杂环具有0、1、2、或3个取代基，该取代基独立地选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基，或R1和R2独立地选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中一起在R1和R2上的取代基的总数为0、1、2、或3个，并且该取代基独立地选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基；以及R3选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中R3具有0、1、2、或3个取代基，该取代基独立地选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基；或其对映体、非对映体、或混合物，或其药用盐或溶剂化物。本发明的化合物显示抑制性LSD1活性，其使得它们可用于治疗或预防疾病如癌症。
Description
技术领域
本发明涉及化合物以及它们在治疗中的应用。
背景技术
癌症是普遍存在的：在欧洲，存在约320万被诊断为癌症的病例（53%为男性，47%为女性）并且有170万人死于癌症（56%为男性，44%为女性）（Ferlay et al.(2007)Ann.Oncol.18(3):581-92）。在美国，对于活到70岁和年纪更大的女性和男性，发展浸润性癌症的概率分别为38%和46%。在美国，在2006年，预期有约140万新增的癌症病例。虽然现在癌症的五年存活率为65%，但在二十世纪七十年代中期，约50%以上的癌症是致命的。据估计，在2006年美国有565,000人死于癌症（American CancerSociety,Surveillance Research,2006）。尽管已在癌症治疗和诊断方面取得了巨大进步，但癌症仍是主要的公共健康问题。因此，需要治疗癌症的新疗法。
工业化国家还面临着另一个健康危机。随着在这些国家中的人口老龄化，神经变性疾病正在影响越来越多的人，从而造成国家卫生***的巨大经济负担。阿尔茨海默病是患病人数最多的神经变性疾病；人们长期以来寻求缓解疾病的药物（disease modifying drug），但迄今为止仍未确定任何缓解疾病的药物。其他神经变性病症包括帕金森病、亨廷顿病、路易体痴呆症，并且它们的特征均在于使患者丧失进行正常日常活动的能力并最终导致死亡的疾病恶化（disease progression）。
在许多癌症和神经变性疾病中一个类似的特点是异常的基因表达。许多化合物已表现出可以改变基因表达，包括组蛋白去乙酰基化酶抑制剂，其可以改变染色质的组蛋白乙酰化状况。已表明，组蛋白去乙酰基化酶抑制剂如SAHA、TSA以及许多其他的组蛋白去乙酰基化酶抑制剂能够在各种体外和体内动物模型中改变基因表达。涉及调节基因表达的另一种修饰是组蛋白甲基化。组蛋白能够经历许多修饰，包括赖氨酸和精氨酸甲基化。最近已表明，组蛋白赖氨酸的甲基化状态在动态调节基因表达中是重要的。
一组被称作组蛋白赖氨酸甲基转移酶和组蛋白赖氨酸脱甲基酶的酶参与组蛋白赖氨酸修饰。最近发现了一种被称作赖氨酸特异性脱甲基酶-1（LSD1）的特定人组蛋白赖氨酸脱甲基酶（Shi et al.(2004)Cell 119:941），参与这种关键的组蛋白修饰。果蝇属中的LSD1（dLSD1）的失活会严重影响单甲基-H3-K4和二甲基-H3-K4甲基化而不影响甲基-H3K9甲基化的整体水平，而一些其他组蛋白甲基化和乙酰化标记的水平仍保持不变。dLSD1失活导致一个亚组的基因的升高表达，包括非神经元细胞中的神经元基因，其类似于LSD1在人类细胞中的功能。在果蝇属中，dLsd1并不是必需基因，但在突变动物中以性别特异性方式使动物的生存能力显著降低（Destefano et al.(2007)Curr Biol.17(9):808-12）。小鼠纯合子LSD1敲除是胚胎致死的。
相对于多胺氧化酶和单胺氧化酶，LSD1具有合理程度的结构相似性、和氨基酸同一性/同源性，它们（即，MAO-A、MAO-B和LSD1）均是黄素依赖性胺氧化酶，其催化氮-氢键和/或氮-碳键的氧化。最近用LSD1进行的实验已表明，它参与不同的过程如致癌作用（Kahl et al.(2006)CancerRes.66:1341-11347）和血管炎症（Reddy et al.(2008)Circ.Res.103:615）。已发现市售的抗抑郁药，
其靶向单胺氧化酶（MAO），在临床相关浓度下还抑制LSD1（Lee et al.(2006)Chem.Biol.13:563-567）。Schmidt等人发现，“2-PCPA的IC50值，对于LSD1为20.7±2.1μM，对于MAO A为2.3±0.2μM，以及对于MAO B为0.95±0.07μM。”参见Schmidtet al.(2007)Biochemistry 46(14)4408-4416。因此，与LSD1相比，Parnate（硫酸反苯环丙胺制剂）（2-PCPA）是MAO-A和MAO-B的较好抑制剂。Schmidt等人注意到，LSD1如Parnate的不可逆抑制剂的IC50值可以在很大程度上取决于测定条件。另外，Parnate的衍生物也能够抑制LSD1（Gooden et al.(2008)Bioorg.Med.Chem.Let.18:3047-3051）。最近披露了能够抑制LSD1活性的另一类化合物：多胺（Huang et al.(2007)PNAS104:8023-8028）。这些多胺温和地抑制LSD1并且表现出引起在癌细胞中异常沉默的基因的再表达。
LSD1还参与调节不是组蛋白的一些蛋白的赖氨酸的甲基化，如P53和DNMT1，其在癌症中均具有关键作用。
Lee等（(2006)Chem.Biol.13:563-567）报道了，反苯环丙胺抑制组蛋白H3K4脱甲基化并且能够在一些癌细胞系中去阻遏Egr1基因表达。在许多文献中不断积累的大量证据表明，Egr-1是抑癌基因。Calogero等人（(2004)Cancer Cell International 4:1）报道了，在脑癌中Egr-1被下调以及在原代癌细胞系中Egr-1的外源性表达导致生长停滞和最终细胞死亡。Lucerna等人（(2006)Cancer Research 66,6708-6713）表明，在一些模型中Egr-1的持续表达会引起抗血管生成效应和抑制肿瘤生长。Ferraro等人（(2005)J Clin Oncol.Mar 20;23(9):1921-6）报道了，在具有较高复发风险的肺癌患者中Egr-1被下调并且对治疗有更高的抗性。Scoumanne等人（(2007)J Biol Chem.May 25;282(21):15471-5）观察到，LSD1是细胞增殖所需要的。他们发现，LSD1的缺乏导致在G2/M中的部分细胞周期阻滞并使细胞对由DNA损伤诱导的生长抑制敏感。Kahl等人（(2006)CancerRes.66(23):11341-7）发现，LSD1表达与***癌侵袭性相关。Metzger等人（(2005)Nature 15;437(7057):436-9）报道了，通过siRNA和帕吉林（Pargyline）的LSD1调节可以调节雄激素受体（AR）并且在其中AR发挥作用的癌症，如***癌、睾丸癌、和脑癌中可以具有治疗潜力。因此，大量的证据表明，LSD1已涉及多种癌症，这暗示了LSD1是癌症的治疗靶标。
苯基环丙胺已是旨在阐明用于MAO抑制的SAR的许多研究的主题。Kaiser等人（(1962)J.Med.Chem.5:1243-1265）和Zirkle等人（(1962)J.Med.Chem.1265-1284；美国专利号3,365,458；3,471,522；3,532,749）已披露了多种苯基环丙胺相关化合物的合成和活性。Zirkle等人（(1962)J.Med.Chem.1265-1284）报道了，用甲基对反式-2-苯基环丙胺的氨基的单取代和双取代仅稍微降低活性，而用较大的基团如烷基和芳烷基进行的单取代则导致在用于MAO活性的色胺增强测定中活性的巨大损失。还已用苯基环丙胺相关化合物进行研究以确定MAO-A对MAO-B的选择性，这是因为MAO-A抑制剂会引起危险的副作用（参见例如，Yoshida et al.(2004)Bioorg.Med Chem.12(10):2645-2652；Hruschka et al.(2008)Biorg MedChem.(16):7148-7166；Folks et al.(1983)J.Clin.Psychopharmacol.(3)249；以及Youdim et al.(1983)Mod.Probl.Pharmacopsychiatry(19):63）。在Bolesov等人（(1974)Zhurnal Organicheskoi Khimii 10:81661-1669）、Bolesov等人（(1974)Zhurnal Organicheskoi Khimii 10:102122-2128）和俄罗斯专利号230169（19681030）中披露了其他苯基环丙胺型化合物。Gooden等人（(2008)Bioorg.Med.Chem.Let.18:3047-3051）描述了苯基环丙胺衍生物和类似物的合成，以及它们相对于MAO-A、MAO-B、和LSD1的活性。在Gooden等人的披露中并没有制备这样的化合物，和MAO A或MAOB相比，其显示出对于LSD1的较低Ki。另外，和MAO-B相比，大多数的Gooden等人披露的苯基环丙胺衍生物是MAO-A的更好的抑制剂。
Lee等人（(2003)J.Comb.Chem.5:172-187，和相关的专利文献，包括美国专利公开号2006148904和WO2007005896）披露了[1,2]二胺的先导（化合物）优化（lead optimization）作为潜在的抗结核病临床前候选物。
鉴于缺乏对病症如癌症的适当治疗，因此迫切需要通过抑制新靶标来发挥作用的缓解疾病的药物和药物。需要开发LSD1选择性抑制剂，尤其是那些选择性地抑制LSD1的抑制剂。
通过在下文所附的实施例和权利要求中所表征的本发明的方面和实施方式可以解决上述问题。
发明内容
本发明涉及化合物的鉴定和它们在治疗或预防疾病中的应用。本发明提供了化学式I的化合物，包含化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物和药用载体的药物组合物，以及它们在治疗或预防疾病中的应用。化学式I的化合物的一种应用是用于治疗或预防癌症。化学式I的化合物的另一种应用是用来抑制LSD1。
本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
I
其中：
(A)是杂芳基或芳基，其共价键合于(B)并键合于(A’)，如果存在的话；
每个(A’)，如果存在的话，独立地选自芳基、芳烷氧基、芳烷基、杂环基、芳氧基、卤基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基、和氰基，其中每个(A’)具有0、1、2或3个取代基，该取代基独立地选自卤基、卤代烷基、芳基、芳烷氧基、烷基、烷氧基、氰基、磺酰基、酰氨基、和亚硫酰基；
X是0、1、2、或3；
(B)是环丙基环，其共价键合于(A)和(Z)，其中(A)和(Z)共价键合于(B)的不同碳原子；
(Z)是-NH-；因此(Z)是共价键合于(B)、(L)、和氢原子的氮原子；
(L)是共价键合于(Z)和(D)的接头，其中所述接头选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、和-CH2CH2CH2CH2-；以及
(D)选自-N(-R1)-R2、-O-R3、和-S-R3，其中：
R1和R2相互连结并连同R1和R2所连接的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环具有0、1、2、或3个取代基，该取代基独立地选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基，或
R1和R2独立地选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中在R1和R2上的取代基的总数是0、1、2、或3个，并且该取代基独立地选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基；以及
R3选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中R3具有0、1、2、或3个取代基，该取代基独立地选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基；
或其对映体、非对映异构体、或混合物。
按照上述定义，因此(D)是共价键合于R1和R2的氮原子，
其中R1和R2连同氮(D)一起形成具有0、1、2、或3个取代基的杂环，其中该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、烷基、卤基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基，或其中
R1和R2独立地选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中在R1和R2上的取代基的总数为0、1、2、或3个，并且该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、和氟基，或
(D)是共价键合于(L)的氧或硫原子并具有一个取代基R3，该取代基R3选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中所述一个取代基R3具有0、1、2、或3个取代基，该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、和氟基。
化学式I的范围不包括以下化合物：
N1-[(反式)-2-苯基环丙基]-N2-十一烷基-rel-1,2-乙二胺（rel表示未知构型的纯单一对映体）；
N1-[(反式)-2-苯基环丙基]-N2-三环[3.3.1.13,7]癸-2-基-rel-1,2-乙二胺；
N1-环辛基-N2-[(反式)-2-苯基环丙基]-rel-1,2-乙二胺；
N1,N1-二甲基-N2-(2-苯基环丙基)-1,3-丙二胺；
N1,N1-二甲基-N2-(2-苯基环丙基)-1,2-乙二胺；以及
反式-1-苯基-2-[(2-羟乙基)氨基]环丙烷。
在第一方面，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
I
其中：
(A)是杂芳基或芳基，其共价键合于(B)并键合于(A’)，如果存在的话；
每个(A’)，如果存在的话，独立地选自芳基、芳烷氧基、芳烷基、杂环基、芳氧基、卤基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基、和氰基，其中每个(A’)被0、1、或2个取代基取代，该取代基独立地选自卤基、卤代烷基、芳基、芳烷氧基、烷基、烷氧基、氰基、磺酰基、和亚硫酰基；
X是0、1、2、或3；
(B)是环丙基环，其共价键合于(A)和(Z)，其中(A)和(Z)共价键合于(B)的不同碳原子；
(Z)是-NH-；因此(Z)是共价键合于(B)、(L)、和氢原子的氮原子；
(L)是共价键合于(Z)和(D)的接头，其中所述接头选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、和-CH2CH2CH2CH2-；
(D)选自-N(-R1)-R2、-O-R3、和-S-R3，其中：
R1和R2相互连结以连同R1和R2所连接的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环具有0、1、2、或3个取代基，该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基，或
R1和R2独立地选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中在R1和R2上的取代基的总数为0、1、2、或3个，并且该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基；以及
R3选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中R3具有0、1、2、或3个取代基，该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基；
或其对映体、非对映异构体或混合物；
条件是，化学式I的化合物不是：
N1-[(反式)-2-苯基环丙基]-N2-十一烷基-rel-1,2-乙二胺；
N1-[(反式)-2-苯基环丙基]-N2-三环[3.3.1.13,7]癸-2-基-rel-1,2-乙二胺；
N1-环辛基-N2-[(反式)-2-苯基环丙基]-rel-1,2-乙二胺；
N1,N1-二甲基-N2-(2-苯基环丙基)-1,2-乙二胺；
N1,N1-二甲基-N2-(2-苯基环丙基)-1,3-丙二胺；
反式-1-苯基-2-[(2-羟乙基)氨基]环丙烷；
或所述化合物的对映体、非对映异构体、或它们的混合物。
按照上述定义，因此(D)是共价键合于R1、R2、和(L)的氮原子；
其中R1和R2连同氮(D)一起形成具有0、1、2、或3个取代基的杂环，该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基，或其中
R1和R2独立地选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中在R1和R2上的取代基的总数为0、1、2、或3个，并且该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基，或
(D)是共价键合于(L)的氧或硫原子并具有一个取代基R3，该取代基R3选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中所述一个取代基R3具有0、1、2、或3个取代基，该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基。
在一个相关方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如上文所定义的化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物以及药用载体。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中(A)是芳基以及其他变量是如上述在本发明的第一方面的最广义定义中所定义的。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中(A)是苯基以及其他变量是如上述在本发明的第一方面的最广义定义中所定义的。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中X是1或2以及其他变量是如上述在本发明的第一方面的最广义定义中所定义的。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中X是1；以及
(A’)选自芳基和芳烷氧基，其中所述芳基或芳烷氧基具有0或1个取代基，其选自卤基和卤代烷基，以及其他变量是如上述在本发明的第一方面的最广义定义中所定义的。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中R1和R2连同氮(D)一起形成具有0、1、2、或3个取代基的4、5、6、7、8、或9元杂环，该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基，以及其他变量是如上述在本发明的第一方面的最广义定义中所定义的。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中R1和R2独立地选自-H、烷基、环烷基、和卤代烷基，其中在R1和R2上的取代基的总数为0、1、2、或3个，其中该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基，以及其他变量是如上述在本发明的第一方面的最广义定义中所定义的。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中R1是-H，而R2选自具有0或1个取代基的3、4、5、6、或7元环烷基，该取代基选自-NH2和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，以及其他变量是如上述在本发明的第一方面的最广义定义中所定义的。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中R1和R2独立地选自-H、C3-C7环烷基、C2-C10烷基、卤代烷基、和杂环基，其中在R1和R2上的取代基的总数为0-3个，其中该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基，以及其他变量是如上述在本发明的第一方面的最广义定义中所定义的。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中R1和R2连同氮(D)一起形成杂环，其选自氮杂环丁基（azetidinyl）、吡咯烷基、哌啶基、和吗啉代，其中所述杂环具有0或1个取代基，该取代基选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基，以及其他变量是如上述在本发明的第一方面的最广义定义中所定义的。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中(A)是杂芳基以及其他变量是如上述在本发明的第一方面的最广义定义中所定义的。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中(A)是选自吡啶基、嘧啶基、和苯硫基的杂芳基，以及其他变量是如上述在本发明的第一方面的最广义定义中所定义的。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中(L)是选自-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-的接头，以及其他变量是如上述在本发明的第一方面的最广义定义中所定义的。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中(L)是-CH2CH2-，以及其他变量是如上述在本发明的第一方面的最广义定义中所定义的。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中(B)是共价键合于(A)和(Z)的环丙基环，其中(A)和(Z)共价键合于(B)的不同碳原子，并且其中(A)和(Z)相对于环丙基环(B)处于反式取向，以及其他变量是如上述在本发明的第一方面的最广义定义中所定义的。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中(B)是共价键合于(A)和(Z)的环丙基环，其中(A)和(Z)共价键合于(B)的不同碳原子，并且其中(A)和(Z)处于相对于环丙基环(B)的反式取向，并且其中存在1个(A’)基团（X=1）并且所述(A’)基团处于相对于环丙基环的间位或对位，以及其他变量是如上述在本发明的第一方面的最广义定义中所定义的。优选地，所述一个(A’)基团处于相对于环丙基环的对位，其中所述(A′)基团选自芳基和芳烷氧基，其中所述芳基或芳烷氧基具有0、1、或2个取代基，该取代基独立地选自卤基、卤代烷基、芳基、芳烷氧基、烷基、烷氧基、氰基、磺酰基、和亚硫酰基。优选地，上述在(A′)上的0、1、或2个取代基独立地选自卤基和卤代烷基。
在本发明的第一方面的一种实施方式中，提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中(D)是具有一个取代基R3的氧或硫原子，该取代基R3选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中所述一个取代基R3具有0、1、2、或3个取代基，该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基，条件是，当(D)是氧时，R3不是氢。
在第二方面，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
I
其中：
(A)是杂芳基或芳基，其共价键合于(B)和(A’)，如果存在的话；
每个(A’)，如果存在的话，独立地选自芳基、芳烷氧基、芳烷基、杂环基、芳氧基、卤基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基、和氰基，其中每个(A’)被0、1、或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤基、卤代烷基、芳基、芳烷氧基、烷基、烷氧基、氰基、磺酰基、和亚硫酰基；
X是0、1、2、或3；
(B)是共价键合于(A)和(Z)的环丙基环，其中(A)和(Z)共价键合于(B)的不同碳原子；
(Z)是-NH-；因而(Z)是共价键合于(B)、(L)、和氢原子的氮原子；
(L)是共价键合于(Z)和(D)的接头，其中所述接头选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、和-CH2CH2CH2CH2-；
(D)是共价键合于R1、R2、和(L)的氮原子，
其中R1和R2连同氮(D)一起形成具有0、1、2、或3个取代基的杂环，所述取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基，或其中
R1和R2独立地选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中在R1和R2上的取代基的总数为0、1、2、或3个，并且该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基，或
(D)是共价键合于(L)的氧或硫原子并且具有一个取代基R3，该取代基R3选自烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中所述一个取代基具有0、1、2、或3个取代基，该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基；
或其对映体、非对映异构体、或它们的混合物；
条件是，化学式(I)的化合物不是：
N1-[(反式)-2-苯基环丙基]-N2-十一烷基-rel-1,2-乙二胺；
N1-[(反式)-2-苯基环丙基]-N2-三环[3.3.1.13,7]癸-2-基-rel-1,2-乙二胺；
N1-环辛基-N2-[(反式)-2-苯基环丙基]-rel-1,2-乙二胺；
N1,N1-二甲基-N2-(2-苯基环丙基)-1,2-乙二胺；
N,N-二甲基-N'-(2-苯基环丙基)-1,3-丙二胺；
或所述化合物的对映体、非对映异构体、或它们的混合物。
在一个相关方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物（如上述所定义的）和药用载体。
在第三方面，本发明提供了用于治疗或预防疾病或病症的方法，该方法包括给予需要治疗或预防的主体/患者（优选人）治疗有效量的组合物，该组合物包含如上述在本发明的所述第一或第二方面或其实施方式中所定义的化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物和药用载体。在这方面，可以将其重新配制为供用作药物的化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物。因此，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如上述在本发明的所述第一或第二方面或其任何实施方式中所定义的化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物、和药用载体。
在第四方面，本发明提供了用于抑制LSD1活性的方法，该方法包括向有需要治疗的主体/患者（优选人）给予一定量的药物组合物，该药物组合物包含足以抑制LSD1活性的量的化学式I’的化合物或其药用盐：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
I’
其中：
(A)是杂芳基或芳基，其共价键合于(B)和(A’)，如果存在的话；
每个(A’)，如果存在的话，独立地选自芳基、芳烷氧基、芳烷基、杂环基、芳氧基、卤基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基、和氰基，其中每个(A’)具有0、1、或2个取代基，该取代基独立地选自卤基、卤代烷基、芳基,芳烷氧基、烷基、烷氧基、氰基、磺酰基、和亚硫酰基；
X是0、1、2、或3；
(B)是共价键合于(A)和(Z)的环丙基环，其中(A)和(Z)共价键合于(B)的不同碳原子；
(Z)是-NH-；因此Z是共价键合于(B)、(L)、和氢原子的氮原子；
(L)是共价键合于(Z)和(D)的接头，其中所述接头选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、和-CH2CH2CH2CH2-；
(D)是共价键合于R1、R2、和(L)的氮原子；
其中R1和R2连同氮(D)一起形成具有0、1、2、或3个取代基的杂环，该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基，或其中
R1和R2独立地选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中在R1和R2上的取代基的总数为0、1、2、或3个，并且该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基，或
(D)是共价键合于(L)的氧或硫原子并具有一个取代基R3，该取代基R3选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中所述一个取代基R3具有0、1、2、或3个取代基，该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基；
以及药用载体。
上文为(D)提供的定义可以被重新规定如下：(D)选自-N(-R1)-R2、-O-R3、和-S-R3，其中：
R1和R2相互连结以连同R1和R2所连接的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环具有0、1、2、或3个取代基，该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基，或
R1和R2独立地选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中在R1和R2上的取代基的总数为0、1、2、或3个，并且该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基；以及
R3选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中R3具有0、1、2、或3个取代基，该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基。
这个方面可以被重新用通式表示为如本文中所定义的化学式I’的化合物，供用作LSD1抑制剂。这个方面还可以被其重新用通式表示为化学式I’的化合物，供用于与LSD1有关的疾病的治疗或预防。
在第五方面，本发明提供了用于治疗或预防癌症的方法，该方法包括向需要治疗或预防的主体/患者（优选人）给予治疗有效量的组合物，该组合物包含化学式I’的化合物（如上述在本发明的第四方面中所定义的，其是LSD1抑制剂）和药用载体。这个方面可以被重新用通式表示为如上述在本发明的第四方面中所定义的化学式I’的化合物，以供用于治疗或预防癌症。这个方面可以被重新用通式表示为如在本发明的第四方面中所定义的化学式I’的化合物，以供用于治疗或预防癌症。优选地，癌症选自乳癌、结肠直肠癌、肺癌、***癌、皮肤癌、睾丸癌、血液癌症、以及脑癌。
在第六方面，本发明提供了用于治疗或预防癌症的方法，该方法包括向需要治疗或预防的主体/患者（优选人）给予治疗有效量的组合物，该组合物包含化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物（如上述在本发明的所述第一或第二方面和它们各自的实施方式中所定义的）、和药用载体。这个方面可以被重新用通式表示为化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物（如上述在本发明的所述第一或第二方面和它们各自的实施方式中所定义的），以供用于治疗或预防癌症。优选地，癌症选自乳癌、结肠直肠癌、肺癌、***癌、皮肤癌、睾丸癌、血液癌症、和脑癌。
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含药用载体和化学式I的化合物，其是LSD1的选择性抑制剂（如在本发明的第一或第二方面以及它们各自的实施方式中所定义的）。LSD1选择性抑制剂具有对于LSD1的Ki值，其为MAO-A和/或MAO-B的Ki值的二分之一或更小。在此方面的一种实施方式中，LSD1 Ki值为MAO-A和/或MAO-B的Ki值的五分之一或更小。在此实施方式的一个方面，LSD1 Ki值为MAO-A和MAO-B的Ki值的十分之一或更小。在此方面的一种实施方式中，包含化学式I的LSD1选择性抑制剂或其药用盐或溶剂化物的药物组合物可用于治疗或预防个体（优选人）的疾病。在一个更加具体的方面，疾病是癌症。在一个甚至更加具体的方面，疾病是癌症，其选自***癌、脑癌、结肠直肠癌、肺癌、乳癌、睾丸癌、皮肤癌、以及血液癌症。在一个具体方面，癌症是***癌。在一个具体方面，癌症是肺癌。在一个具体方面，癌症是脑癌。在一个具体方面，癌症是血液癌症（例如，白血病）。在一个具体方面，癌症是乳癌。在一个具体方面，癌症是结肠直肠癌。在一个具体方面，癌症是皮肤癌。在一个具体方面，癌症是睾丸癌。
除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有如由与本发明有关的领域中的技术人员通常理解的相同含义。虽然类似于或等效于那些本文描述的方法和材料的方法和材料可以用于本发明的实施或测试，但下文描述了适宜的方法和材料。在有冲突的情况下，将以本说明书，包括定义的限定为准。另外，材料、方法、以及实施例仅是说明性的而不是限制性的。
依据以下详细描述、以及依据权利要求，本发明的其他特点和优点将是显而易见的。
具体实施方式
本发明涉及化合物的鉴定以及它们在治疗或预防疾病中的应用。本发明提供了化学式I的化合物、包含化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物和药用载体的药物组合物、以及它们在治疗或预防疾病中的应用。化学式I的化合物的一种应用是用于治疗或预防癌症。化学式I的化合物可以用作LSD1选择性抑制剂，和MAO-A和MAO-B相比，其在更大程度上抑制LSD1。尤其是，发现，化学式I的(杂)芳基环丙胺衍生物，以及尤其是由化学式I包括的苯基环丙胺衍生物，会产生具有意外的强有力的LSD1抑制的化合物。本文描述的实施例表明，化学式I的化合物对于LSD1抑制具有低于500纳摩尔的Ki值（参见表1），对于LSD1抑制，其使得它们与反苯环丙胺（tranylcypromine）相比约至少40至50倍或更大倍数有效。这些化合物是LSD1选择性的，因为，与MAO-A和MAO-B相比，它们在更大程度上抑制LSD1。
因此，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
I
其中：
(A)是杂芳基或芳基，其共价键合于(B)和(A’)，如果存在的话；
每个(A’)，如果存在的话，独立地选自芳基、芳烷氧基、芳烷基、杂环基、芳氧基、卤基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基、和氰基，其中每个(A’)具有0、1、2或3个取代基，该取代基独立地选自卤基、卤代烷基、芳基、芳烷氧基、烷基、烷氧基、氰基、磺酰基、酰氨基、和亚硫酰基；
X是0、1、2、或3；
(B)是共价键合于(A)和(Z)的环丙基环，其中(A)和(Z)共价键合于(B)的不同碳原子；
(Z)是-NH-；因此(Z)是共价键合于(B)、(L)、和氢原子的氮原子；
(L)是共价键合于(Z)和(D)的接头，其中所述接头选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、和-CH2CH2CH2CH2-；
(D)是共价键合于R1和R2的氮原子，
其中R1和R2连同氮(D)一起形成具有0、1、2、或3个取代基的杂环，所述取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、烷基、卤基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基，或其中
R1和R2独立地选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中在R1和R2上的取代基的总数为0、1、2、或3个，并且该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、和氟基，或
(D)是共价键合于(L)的氧或硫原子并具有一个取代基R3，该取代基R3选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中所述一个取代基R3具有0、1、2、或3个取代基，该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、和氟基；或其对映体、非对映异构体、或混合物，
其中当X是0时以及
当(D)是氧时，那么R3选自烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基，或
当X是0时并且当(L)是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-以及(D)是氮时，那么R1和R2均不是甲基，或
当(L)是-CH2CH2-以及R1和R2之一是-H时，那么R1和R2的另一个不是十一烷基或三环[3.3.1.13,7]癸-2-基。
在第一方面，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
I
其中：
(A)是杂芳基或芳基，其共价键合于(B)和(A’)，如果存在的话；
每个(A’)，如果存在的话，独立地选自芳基、芳烷氧基、芳烷基、杂环基、芳氧基、卤基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基、和氰基，其中每个(A’)具有0、1、或2个取代基，该取代基独立地选自卤基、卤代烷基、芳基、芳烷氧基、烷基、烷氧基、氰基、磺酰基、和亚硫酰基；
X是0、1、2、或3；
(B)是共价键合于(A)和(Z)的环丙基环，其中(A)和(Z)共价键合于(B)的不同碳原子；
(Z)是-NH-；因此(Z)是共价键合于(B)、(L)、和氢原子的氮原子；
(L)是共价键合于(Z)和(D)的接头，其中所述接头选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、和-CH2CH2CH2CH2-；
(D)是共价键合于R1和R2的氮原子，
其中R1和R2连同氮(D)一起形成具有0、1、2、或3个取代基的杂环，其中上述取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基，或其中
R1和R2独立地选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中在R1和R2上的取代基的总数为0、1、2、或3个取代基，并且该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基，或
(D)是共价键合于(L)的氧或硫原子并具有一个取代基R3，该取代基R3选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中所述一个取代基R3具有0、1、2、或3个取代基，该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基；或其对映体、非对映异构体、或混合物，
条件是，化学式(I)的化合物不是：
N1-[(反式)-2-苯基环丙基]-N2-十一烷基-rel-1,2-乙二胺；
N1-[(反式)-2-苯基环丙基]-N2-三环[3.3.1.13,7]癸-2-基-rel-1,2-乙二胺；
N1-环辛基-N2-[(反式)-2-苯基环丙基]-rel-1,2-乙二胺；
N1,N1-二甲基-N2-(2-苯基环丙基)-1,2-乙二胺；
N1,N1-二甲基-N2-(2-苯基环丙基)-1,3-丙二胺；
反式-1-苯基-2-[(2-羟乙基)氨基]环丙烷；
或它们的对映体、非对映异构体、或混合物。
在一个相关方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如上述所定义的化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物和药用载体。在一个优选方面，该组合物用于治疗或预防癌症。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中(A)是芳基以及其他变量是如上述在本发明的第一方面的最广义定义中所定义的。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中(A)是苯基以及其他变量是如上述在本发明的第一方面的最广义定义中所定义的。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中X是1或2以及其他变量是如上述在本发明的第一方面的最广义定义中所定义的。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中X是1；并且(A’)选自芳基和芳烷氧基，其中所述芳基或芳烷氧基具有0或1个取代基，其选自卤基和卤代烷基，以及其他变量是如上述在本发明的第一方面的最广义定义中所定义的。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中R1和R2连同氮(D)一起形成具有0、1、2、或3个取代基的4、5、6、7、8、或9元杂环，上述取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基，以及其他变量是如上述在本发明的第一方面的最广义定义中所定义的。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中R1和R2独立地选自-H、烷基、环烷基、和卤代烷基，其中在R1和R2上的取代基的总数为0、1、2、或3个取代基，其中该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基，以及其他变量是如上述在本发明的第一方面的最广义定义中所定义的。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中R1是-H以及R2选自具有0或1个取代基的3、4、5、6、或7元环烷基，上述取代基选自-NH2和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，以及其他变量是如上述在本发明的第一方面的最广义定义中所定义的。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中R1和R2独立地选自-H、C3-C7环烷基、C2-C10烷基、卤代烷基、和杂环基，其中在R1和R2上的取代基的总数为0、1、2、或3个，其中该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基，以及其他变量是如上述在本发明的第一方面的最广义定义中所定义的。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中R1和R2连同氮(D)一起形成杂环，其选自氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、和吗啉代，其中所述杂环具有0或1个取代基，该取代基选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基，以及其他变量是如上述在本发明的第一方面的最广义定义中所定义的。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中(A)是杂芳基以及其他变量是如上述在本发明的第一方面的最广义定义中所定义的。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中(A)是杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、和苯硫基，以及其他变量是如上述在本发明的第一方面的最广义定义中所定义的。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中(L)是选自-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-的接头，以及其他变量是如上述在本发明的第一方面的最广义定义中所定义的。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中(L)是-CH2CH2-以及其他变量是如上述在本发明的第一方面的最广义定义中所定义的。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中(B)是共价键合于(A)和(Z)的环丙基环，其中(A)和(Z)共价键合于(B)的不同碳原子，并且其中(A)和(Z)处于相对地环丙基环(B)的反式取向，以及其他变量是如上述在本发明的第一方面的最广义定义中所定义的。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中(B)是共价键合于(A)和(Z)的环丙基环，其中(A)和(Z)共价键合于(B)的不同碳原子，其中(A)和(Z)处于相对于环丙基环(B)的反式取向，并且其中存在1个(A’)基团(X=1)以及所述(A’)基团处于相对于环丙基环的间位或对位，以及其他变量是如上述在本发明的第一方面的最广义定义中所定义的。优选地，上述一个(A’)基团处于相对于环丙基环的对位，其中所述(A’)基团选自芳基和芳烷氧基，其中所述芳基或芳烷氧基可以具有0、1、或2个取代基，该取代基独立地选自卤基、卤代烷基、芳基、芳烷氧基、烷基、烷氧基、氰基、磺酰基、和亚硫酰基。优选地，在(A’)基团上的0、1、或2个取代基独立地选自卤基和卤代烷基。
在本发明的第一方面的一种实施方式中，提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中(D)是具有一个取代基R3的氧或硫原子，该取代基R3选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中所述一个取代基R3具有0、1、2、或3个取代基，该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基，只要，当(D)是氧时，R3不是氢。
化学式I的化合物，当(D)是氮原子时，具有以下一般结构：
化学式I的化合物，当(D)是氧原子时，具有以下一般结构：
化学式I的化合物，当(D)是硫原子时，具有以下一般结构：
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物，其选自：
N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-N-[(反式)-2-苯基环丙基]胺；
N-环丙基-N'-[(反式)-2-苯基环丙基]乙烷-1,2-二胺；
N,N-二甲基-N'-(2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}乙基)乙烷-1,2-二胺；
(3R)-1-(2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}乙基)吡咯烷-3-胺；
(3S)-N,N-二甲基-1-(2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}乙基)吡咯烷-3-胺；
(3R)-N,N-二甲基-1-(2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}乙基)吡咯烷-3-胺；
N-[(反式)-2-苯基环丙基]-N-(2-哌嗪-1-基乙基)胺；
N1,N1-二乙基-N2-((反式)-2-苯基环丙基)乙烷-1,2-二胺；
N-[(反式)-2-苯基环丙基]-N-(2-哌啶-1-基乙基)胺；
(反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丙胺；
(反式)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-2-(3'-(三氟甲基)联苯基-4-基)环丙胺；
(反式)-2-(3'-氯代联苯基-4-基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丙胺；
(R)-1-(2-((反式)-2-(3'-(三氟甲基)联苯基-4-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺；以及
N1-环丙基-N2-((反式)-2-(3'-(三氟甲基)联苯基-4-基)环丙基)乙烷-1,2-二胺；
或其药用盐或溶剂化物。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物，其选自：
N-(反式)-2-(异丁硫基)-乙基-2-苯基环丙胺，
N-反式-(2-乙氧基乙基)-2-苯基环丙胺，以及
N-反式-(2-甲氧基乙基)-2-苯基环丙胺；
或其药用盐或溶剂化物。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物，其选自：
N1-((反式)-2-(4-(3-溴代苄氧基)苯基)环丙基)-N2-环丙基乙烷-1,2-二胺；
N1-((反式)-2-(3'-氯代联苯基-4-基)环丙基)-N2-环丙基乙烷-1,2-二胺；
N1-环丙基-N2-((反式)-2-(4-苯基乙氧基苯基)环丙基)乙烷-1,2-二胺；
N1,N1-二乙基-N2-((反式)-2-(4-(3-氟代苄氧基)苯基)环丙基)乙烷-1,2-二胺；
(反式)-2-(4-溴苯基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丙胺；
N1-((反式)-2-(三联苯-4-基)环丙基)-N2-环丙基乙烷-1,2-二胺；
(反式)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-(3′-(三氟甲基)联苯基-4-基)环丙胺；
N1,N1-二乙基-N2-((反式)-2-(3'-(三氟甲基)联苯基-4-基)环丙基)乙烷-1,2-二胺；
(反式)-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-2-(3'-(三氟甲基)联苯基-4-基)环丙胺；
(S)-1-(2-((反式)-2-(3'-(三氟甲基)联苯基-4-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺；
(R)-1-(2-((反式)-2-(3'-氯代联苯基-4-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺；
(R)-1-(2-((反式)-2-(4'-氯代联苯基-4-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺；
(R)-1-(2-((反式)-2-(3'-甲氧基联苯基-4-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺；
(R)-1-(2-((反式)-2-(4-(3-溴代苄氧基)苯基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺；以及
(R)-1-(2-((反式)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺；
或其药用盐或溶剂化物。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物，其选自：
(R)-1-(2-((反式)-2-(4-(4-溴代苄氧基)苯基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺；
(R)-1-(2-((反式)-2-(4-(4-氯代苄氧基)苯基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺；
(R)-1-(2-((反式)-2-(4-(联苯基-4-基甲氧基)苯基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺；
(R)-1-(2-((反式)-2-(3',5'-二氯代联苯基-4-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺；
N1-((反式)2-(2-[1,1';4',1″]三联苯-4″-基-环丙基)-N2-环丙基乙烷-1,2-二胺；
(R)-1-(2-((反式)-2-(6-(苄氧基)-4'-(三氟甲基)联苯基-3-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺；以及
(R)-1-(2-((反式)-2-(6-(苄氧基)联苯基-3-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺；
或其药用盐或溶剂化物。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物，其选自：
(R)-1-(2-((反式)-2-(4-苯基乙氧基苯基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺；
(R)-1-(2-((反式)-2-(6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺；
(R)-1-(2-((反式)-2-(6-(4-氯苯基)吡啶-3-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺；以及
4-((4-((反式)-2-(2-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)乙基氨基)环丙基)苯氧基)甲基)苯基腈；
或其药用盐或溶剂化物。
在第一方面的一种具体实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
I
其中：
(A)是杂芳基或芳基，其共价键合于(B)和(A’)，如果存在的话；
每个(A’)，如果存在的话，独立地选自芳基、芳烷氧基、芳烷基、杂环基、芳氧基、卤基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基、和氰基，其中每个(A’)具有0、1、或2个取代基，该取代基独立地选自卤基、卤代烷基、芳基、芳烷氧基、烷基、烷氧基、氰基、磺酰基、和亚硫酰基；
X是0、1、2、或3；
(B)是共价键合于(A)和(Z)的环丙基环，其中(A)和(Z)共价键合于(B)的不同碳原子；
(Z)是-NH-；因此(Z)是共价键合于(B)、(L)、和氢原子的氮原子；
(L)是共价键合于(Z)和(D)的接头，其中所述接头选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、和-CH2CH2CH2CH2-；
(D)是共价键合于R1、R2、和(L)的氮原子；
其中R1和R2连同氮(D)一起形成具有0、1、2、或3个取代基的4、5、或6元杂环，其中所述取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基；
或其药用盐或溶剂化物。
在一个相关方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如上述所定义的化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物和药用载体。在一种更加具体的实施方式中，R1和R2连同氮(D)一起形成具有0、1、2、或3个取代基的4、5、或6元杂环，其中上述取代基选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和烷基。在一个更加具体的方面，该4、5、或6元杂环选自具有0或1个取代基的氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、和吗啉代，其中所述取代基选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和烷基。优选地，此实施方式和更加具体的实施方式的化合物或其药用盐或溶剂化物用于治疗或预防癌症。
在第一方面的一种具体实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
I
其中：
(A)是杂芳基或芳基，其共价键合于(B)和(A’)，如果存在的话；
每个(A’)，如果存在的话，独立地选自芳基、芳烷氧基、芳烷基、杂环基、芳氧基、卤基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基、和氰基，其中每个(A’)具有0、1、或2个取代基，该取代基选自卤基、卤代烷基、芳基、芳烷氧基、烷基、烷氧基、氰基、磺酰基、和亚硫酰基；
X是0、1、2、或3；
(B)是共价键合于(A)和(Z)的环丙基环，其中(A)和(Z)共价键合于(B)的不同碳原子；
(Z)是-NH-；因而(Z)是共价键合于(B)、(L)、和氢原子的氮原子；
(L)是共价键合于(Z)和(D)的接头，其中所述接头选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、和-CH2CH2CH2CH2-；
(D)是共价键合于R1、R2、和(L)的氮原子；
其中R1和R2独立地选自-H、烷基、和环烷基，其中所述烷基或环烷基具有0、1、或2个取代基，该取代基独立地选自-NH2和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。
在一种更加具体的实施方式中，R1和R2之一是烷基，所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、和己基，其中所述烷基具有0或1个取代基，所述取代基选自-NH2和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。
在另一种具体实施方式中，R1和R2之一是环烷基，所述环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、和环己基，其中所述环烷基具有0或1个取代基，所述取代基选自-NH2和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如上述所定义的化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物和药用载体。
在本发明的第一方面的又一种具体实施方式中，R1和R2之一是-H，而另一个则是具有0、1、或2个取代基的环烷基，其中上述取代基独立地选自-NH2和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，以及其他变量是如上述在本发明的第一方面的最广义定义中所定义的。在一种更加具体的实施方式中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。在此实施方式的一个具体方面，环烷基具有0或1个取代基，该取代基选自-NH2和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。在一个相关方面，此实施方式的化合物或其药用盐或溶剂化物用于治疗或预防癌症。
在第一方面的又一种具体实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
I
其中：
(A)是杂芳基或芳基，其共价键合于(B)和(A’)；
(A’)选自芳基和芳烷氧基，其中(A’)被0、1、或2个取代基取代，上述取代基独立地选自卤基和卤代烷基；
X是1；
(B)是共价键合于(A)和(Z)的环丙基环，其中(A)和(Z)共价键合于(B)的不同碳原子；
(Z)是-NH-；因此(Z)是共价键合于(B)、(L)、和氢原子的氮原子；
(L)是共价键合于(Z)和(D)的接头，其中所述接头选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、和-CH2CH2CH2CH2-；
(D)是共价键合于R1、R2、和(L)的氮原子；
其中R1和R2连同氮(D)一起形成具有0、1、2、或3个取代基的3、4、5、6或7元杂环，上述取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基，或其中
R1和R2独立地选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中在R1和R2上的取代基的总数为0、1、2、或3个，并且该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基，或
(D)是共价键合于(L)的氧或硫原子并具有一个取代基R3，该取代基R3取代基R3选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中所述一个取代基R3具有0、1、2、或3个取代基，该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基。
在一种更优选的实施方式中，(A’)是位于环丙基环对位的苯基或苄氧基，其中(A’)具有0、1、或2个取代基，该取代基独立地选自卤基和卤代烷基，以及(D)是氮原子。
在一种甚至更优选的实施方式中，(A’)是位于环丙基环对位的苯基或苄氧基，其中(A’)具有0、1、或2个取代基，该取代基独立地选自卤基和卤代烷基，(D)是氮原子，R1是-H，和R2是环烷基，该环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和环庚基，其中所述环烷基具有0、1、2、或3个取代基，该取代式独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。
在另一种相关实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如上述在此段落中描述的实施方式中所定义的化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，和药用载体。在又一种相关实施方式中，本发明提供了一种药物组合物在治疗或预防癌症中的应用，其中上述药物组合物包含如上述在此段落中描述的实施方式中所定义的化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，和药用载体。
在第一方面的另一种具体实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
I
其中：
(A)是共价键合于(B)和(A’)的苯基；
(A’)是具有0或1个取代基的苯基，上述取代基选自芳基和芳烷氧基，其中所述芳基和芳烷氧基被0、1、或2个基团取代，上述基团独立地选自卤基和卤代烷基；
X是1；
(B)是共价键合于(A)和(Z)的环丙基环，其中(A)和(Z)共价键合于(B)的不同碳原子，其中环丙基环与(A)和(Z)基团的立体化学结构（stereochemistry）是反式；
(Z)是-NH-；因此(Z)是共价键合于(B)、(L)和氢原子的氮原子；
(L)是共价键合于(Z)和(D)的接头，其中所述接头选自-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-；
(D)是共价键合于R1、R2、和(L)的氮原子；
其中R1和R2一起形成具有0、1、2、或3个取代基的4、5、或6元杂环，上述取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和烷基，或其中
R1和R2独立地选自-H、烷基、卤代烷基、和环烷基，其中在R1和R2上的取代基的总数为0、1、2、或3个，并且该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基。
在一个相关方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包括如上述所定义的化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物和药用载体。
在第一方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，供用于治疗或预防癌症
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
I
其中：
(A)是共价键合于(B)和(A’)的苯基；
(A’)选自芳基和芳烷氧基，其中所述芳基或芳烷氧基具有0、1、或2个取代基，该取代基独立地选自卤基和卤代烷基；
X是1；
(B)是共价键合于(A)和(Z)的环丙基环，其中(A)和(Z)共价键合于(B)的不同碳原子，以及其中环丙基环与(A)和(Z)基团的立体化学结构是反式；
(Z)是-NH-；因此(Z)是共价键合于(B)、(L)和氢原子的氮原子；
(L)是共价键合于(Z)和(D)的接头，其中所述接头选自-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-；
(D)是共价键合于R1、R2、和(L)的氮原子，
其中R1和R2一起形成具有0、1、2、或3个取代基的4、5、或6元杂环，上述取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和烷基；或其中
R1和R2独立地选自-H、烷基、卤代烷基、和环烷基，其中在R1和R2上的取代基的总数为0、1、2、或3个取代基，并且该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基。
在一个相关方面，本发明提供了用于治疗或预防癌症的药物组合物，该药物组合物包含如上述在此段落中所定义的化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物和药用载体。
在一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物：
(A’)x-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
I
其中：
(A)是共价键合于(B)和(A’)的杂芳基，如果存在的话；
每个(A’)，如果存在的话，共价键合于(A)并且独立地选自芳基、芳烷氧基、芳烷基、杂环基、芳氧基、卤基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基、和氰基，其中(A’)被0、1、或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤基、卤代烷基、芳基、芳烷氧基、烷基、烷氧基、氰基、磺酰基、和亚硫酰基；
X是0、1、2、或3；
(B)是共价键合于(A)和(Z)的环丙基环，其中(A)和(Z)共价键合于(B)的不同碳原子；
(Z)是-NH-；因此(Z)是共价键合于(B)、(L)、和氢原子的氮原子；
(L)是共价键合于(Z)和(D)的接头，其中所述接头选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、和-CH2CH2CH2CH2-；
(D)是共价键合于R1、R2、和(L)的氮原子，
其中R1和R2连同氮(D)一起形成具有0、1、2、或3个取代基的杂环，所述取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基，或其中
R1和R2独立地选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中在R1和R2上的取代基的总数为0、1、2、或3个，并且该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基，或
(D)是具有一个取代基R3的氧或硫原子，所述取代基R3选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中所述一个取代基R3具有0、1、2、或3个取代基，该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基；
或其药用盐或溶剂化物。
在一个相关方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如上述所定义的化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物和药用载体。
在第二方面，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
I
其中：
(A)是共价键合于(B)和(A’)的杂芳基或芳基，如果存在的话；
每个(A’)，如果存在的话，共价键合于(A)，并且独立地选自芳基、芳烷氧基、芳烷基、杂环基、芳氧基、卤基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基、和氰基，其中(A’)被0、1、或2个取代基取代，上述取代基独立地选自卤基、卤代烷基、芳基、芳烷氧基、烷基、烷氧基、氰基、磺酰基、和亚硫酰基；
X是0、1、2、或3；
(B)是共价键合于(A)和(Z)的环丙基环，其中(A)和(Z)共价键合于(B)的不同碳原子；
(Z)是-NH-；因此(Z)是共价键合于(B)、(L)、和氢原子的氮原子；
(L)是共价键合于(Z)和(D)的接头，其中所述接头选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、和-CH2CH2CH2CH2-；
(D)是共价键合于R1、R2、和(L)的氮原子，
其中R1和R2连同氮(D)一起形成具有0、1、2、或3个取代基的杂环，上述取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基，或其中
R1和R2独立地选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中在R1和R2上的取代基的总数为0、1、2、或3个取代基，并且该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基，或
(D)是具有一个取代基R3的氧或硫原子，上述取代基R3独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中所述一个取代基R3具有0、1、2、或3个取代基，该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基；或其对映体、非对映异构体、或它们的混合物，
条件是，化学式(I)的化合物不是：
N1-[(反式)-2-苯基环丙基]-N2-十一烷基-rel-1,2-乙二胺；
N1-[(反式)-2-苯基环丙基]-N2-三环[3.3.1.13,7]癸-2-基-rel-1,2-乙二胺；
N1-环辛基-N2-[(反式)-2-苯基环丙基]-rel-1,2-乙二胺；
N1,N1-二甲基-N2-(2-苯基环丙基)-1,2-乙二胺；
N,N-二甲基-N'-(2-苯基环丙基)-1,3-丙二胺；
或其对映体、非对映异构体、或它们的混合物。
在一个相关方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如上述所定义的化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物和药用载体。在一个优选方面，化合物或其药用盐或溶剂化物、或药物组合物（如在此段落中描述的）用于治疗或预防癌症。因而，此相关方面提供了用于治疗或预防癌症的方法，其中通过给予需要上述治疗或预防的主体/患者(优选人)治疗有效量的化合物或其药用盐或溶剂化物、或药物组合物（如在此段落中描述的）。
在第二方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中(A)是芳基以及其他变量是如上述在本发明的第二方面的最广义定义中所定义的。在一种优选实施方式中，(A)是苯基。在另一种优选实施方式中，(A)是萘基。在又一种优选实施方式中，X=1。
在第二方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中(A)是苯基以及其他变量是如上述在本发明的第二方面的最广义定义中所定义的。在一种优选实施方式中，(A)是苯基，该苯基具有0、1、2、或3个取代基(A’)，其独立地选自芳基、芳烷氧基、芳烷基、杂环基、芳氧基、卤基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基、和氰基，其中每个(A’)被0、1、或2个取代基取代，上述取代基独立地选自卤基、卤代烷基、芳基、芳烷氧基、烷基、烷氧基、氰基、磺酰基、和亚硫酰基。在另一种优选实施方式中，(A)是苯基，该苯基具有1、2、或3个取代基(A’)，其独立地选自芳基、芳烷氧基、芳烷基、杂环基、芳氧基、卤基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基、和氰基，其中每个(A’)被0、1、或2个取代基取代，上述取代基独立地选自卤基、卤代烷基、芳基、芳烷氧基、烷基、烷氧基、氰基、磺酰基、和亚硫酰基。在一种相关的优选实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防癌症的方法，该方法包括给予个体(优选人)如在此段落中描述的化合物或其药用盐或溶剂化物。
在第二方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中X是1或2以及其他变量是如上述在本发明的第二方面的最广义定义中所定义的。在一种优选实施方式中，1或2个(A’)基团独立地选自芳基、芳烷氧基、芳烷基、杂环基、芳氧基、卤基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基、和氰基，其中每个(A’)被0、1、或2个取代基取代，上述取代基独立地选自卤基、卤代烷基、芳基、芳烷氧基、烷基、烷氧基、氰基、磺酰基、和亚硫酰基。在一种更优选的实施方式中，1或2个(A’)基团独立地选自芳基和芳烷氧基，其中所述(A’)基团具有0、1、或2个取代基，该取代基独立地选自卤基、卤代烷基、芳基、芳烷氧基、烷基、烷氧基、氰基、磺酰基、和亚硫酰基。在一种甚至更优选的实施方式中，1或2个(A’)基团独立地选自苯基、苄氧基、和苯乙氧基，其中所述(A’)具有0、1、或2个取代基，该取代基独立地选自卤基、卤代烷基、烷基、烷氧基、氰基、磺酰基、和亚硫酰基。在一种相关的优选实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防癌症的方法，该方法包括给予个体（优选人）如在此段落中描述的化合物或其药用盐或溶剂化物。
在第二方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中X是1；并且(A’)选自芳基和芳烷氧基，其中所述芳基或芳烷氧基具有0、1、或2个取代基，该取代基独立地选自卤基和卤代烷基，以及其他变量是如上述在本发明的第二方面的最广义定义中所定义的。在一种优选实施方式中，(A’)是具有0、1、或2个取代基的苯基或苄氧基，其中上述取代基独立地选自卤基和卤代烷基。在一种相关的优选实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防癌症的方法，该方法包括给予个体（优选人）如在此段落中描述的化合物或其药用盐或溶剂化物。
在第二方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物，其中R1和R2连同氮(D)一起形成具有0、1、2、或3个取代基有4、5、6、7、8、或9元杂环，其中上述取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基，以及其他变量是如上述在本发明的第二方面的最广义定义中所定义的。在一种优选实施方式中，4、5、6、7、8、或9元杂环并不是全芳族的而是具有0、1、2、或3个取代基，该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基。在一种更优选的实施方式中，4、5、6、7、8、或9元杂环选自吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉代、和高哌啶基，其中所述4、5、6、7、8、或9元杂环具有0、1、2或3个取代基，该取代式独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基。在一种相关的优选实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防癌症的方法，该方法包括给予个体（优选人）如在此段落中描述的化合物或其药用盐或溶剂化物。
在第二方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中R1和R2独立地选自-H、烷基、环烷基、和卤代烷基，其中在R1和R2上的取代基的总数为0、1、2、或3个取代基，并且该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基，以及其他变量是如上述在本发明的第二方面的最广义定义中所定义的。在一种相关的优选实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防癌症的方法，该方法包括给予个体（优选人）如在此段落中描述的化合物或其药用盐或溶剂化物。
在第二方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中R1是-H以及R2选自具有0或1个取代基的3、4、5、6、或7元环烷基，上述取代基选自-NH2和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，以及其他变量是如上述在本发明的第二方面的最广义定义中所定义的。在一种优选实施方式中，R1是-H以及R2是环丙基。在另一个优选方面，R1是-H以及R2是环丁基。在另一个优选方面，R1是-H以及R2是环戊基。在另一个优选方面，R1是-H以及R2是环己基。在此实施方式的环烷基上的优选取代基是-NH2、二甲基氨基、和/或二乙基氨基。在一种相关的优选实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防癌症的方法，该方法包括给予个体（优选人）如在此段落中描述的化合物或其药用盐或溶剂化物。
在第二方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中(D)是氮原子并且其中R1和R2独立地选自-H、C3-C7环烷基、C2-C10烷基、卤代烷基、和杂环基，其中在R1和R2上的取代基的总数为0、1、2、或3个取代基，并且该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基，以及其他变量是如上述在本发明的第二方面的最广义定义中所定义的。在此实施方式的一个优选方面，R1是-H以及R2选自C3-C7环烷基、C2-C8烷基、卤代烷基、和杂环基，其中所述R2具有0、1、2、或3个取代基，该取代基独立地选自-NH2、和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。在一种相关的优选实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防癌症的方法，该方法包括给予个体（优选人）如在此段落中描述的化合物或其药用盐或溶剂化物。
在第二方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中R1和R2连同氮(D)一起形成选自氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、和吗啉代的杂环，其中所述杂环具有0或1个取代基，该取代基选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基，以及其他变量是如上述在本发明的第二方面的最广义定义中所定义的。在一种优选实施方式中，(L)选自-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。在另一种优选实施方式中，(L)选自-CH2-和-CH2CH2-，(A)是由(A’)基团取代的苯基，上述(A’)基团选自苯基或芳烷氧基，其中所述(A’)苯基或(A’)芳烷氧基具有0、1、或2个取代基，该取代基独立地选自卤基、卤代烷基、烷基、烷氧基、氰基、磺酰基、和亚硫酰基。在一种相关的优选实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防癌症的方法，该方法包括给予个体（优选人）如在此段落中描述的化合物或其药用盐或溶剂化物。
在第二方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中(A)是杂芳基以及其他变量是如上述在本发明的第二方面的最广义定义中所定义的。在一个优选方面，(A)是杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、和苯硫基。在一种相关的优选实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防癌症的方法，该方法包括给予个体（优选人）如在此段落中描述的化合物或其药用盐或溶剂化物。
在第二方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中(A)是选自吡啶基、嘧啶基、和苯硫基的杂芳基，以及其他变量是如上述在本发明的第二方面的最广义定义中所定义的。在此实施方式的一个优选方面，X是0或1。在另一个优选方面，X是0或1以及(A’)是芳基或芳烷氧基，其中所述(A’)基团，如果存在的话，具有0、1、或2个取代基，该取代基独立地选自卤基、卤代烷基、烷基、烷氧基、氰基、磺酰基、和亚硫酰基。在一种相关的优选实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防癌症的方法，该方法包括给予个体（优选人）如在此段落中描述的化合物或其药用盐或溶剂化物。
在第二方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中(L)是选自-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-的接头以及其他变量是如上述在本发明的第二方面的最广义定义中所定义的。在一种更优选的实施方式中，X=1。在另一种优选实施方式中，(D)是氮原子以及R1和R2一起形成具有0或1个取代基的杂环，上述取代基选自-NH2、和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。在一种相关的优选实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防癌症的方法，该方法包括给予个体如在此段落中描述的化合物或其药用盐或溶剂化物。
在第二方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中(L)是-CH2CH2-以及其他变量是如上述在本发明的第二方面的最广义定义中所定义的。在一种更优选的实施方式中，X=1。在另一种优选实施方式中，(D)是氮原子以及R1和R2一起形成具有0或1个取代基的杂环，上述取代基选自-NH2、和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。在一种相关的优选实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防癌症的方法，该方法包括给予个体（优选人）如在此段落中描述的化合物或其药用盐或溶剂化物。
在第二方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中(B)是共价键合于(A)和(Z)的环丙基环，其中(A)和(Z)共价键合于(B)的不同碳原子，并且其中(A)和(Z)处于相对于环丙基环(B)的反式取向，以及其他变量是如上述在本发明的第二方面的最广义定义中所定义的。在一种更优选的实施方式中，X=1、2、或3。在一种相关的优选实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防癌症的方法，该方法包括给予个体（优选人）如在此段落中描述的化合物或其药用盐或溶剂化物。
在第二方面的一种实施方式中，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中(B)是共价键合于(A)和(Z)的环丙基环，其中(A)和(Z)共价键合于(B)的不同碳原子，并且其中(A)和(Z)处于相对于环丙基环(B)的反式取向，而且其中1个(A’)基团是存在的(X=1)和所述(A’)基团处于相对于环丙基环的间位或对位，以及其他变量是如上述在本发明的第二方面的最广义定义中所定义的，优选地，一个(A’)基团处于相对于环丙基环的对位，其中所述(A’)基团选自芳基和芳烷氧基，其中所述芳基或芳烷氧基可以具有0、1、或2个取代基，该取代基选自卤基、卤代烷基、芳基、芳烷氧基、烷基、烷氧基、氰基、磺酰基、和亚硫酰基。优选地，在(A’)上的0、1、或2个取代基选自卤基和卤代烷基。在一种相关的优选实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防癌症的方法，该方法包括给予个体(优选人)如在此段落中描述的化合物或其药用盐或溶剂化物。
在第三方面，本发明提供了用于治疗或预防疾病或病症的方法，该方法包括给予需要治疗或预防的主体/患者（优选人）治疗有效量的组合物，该组合物包含化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物、和药用载体，其中化学式I的化合物是上文在本发明的第一或第二方面或其实施方式中加以定义。这方面可以被重新用通式表示为供用作药物的化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物。
在第四方面，本发明提供了用于抑制LSD1活性的方法，该方法包括给予需要治疗的主体/患者（优选人）一定量的组合物，该组合物包含足以抑制LSD 1活性的化学式I’的化合物或其药用盐或溶剂化物：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
I’
其中：
(A)是共价键合于(B)和(A’)的杂芳基或芳基，如果存在的话；
每个(A’)，如果存在的话，独立地选自芳基、芳烷氧基、芳烷基、杂环基、芳氧基、卤基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基、和氰基，其中每个(A’)被0、1、或2个取代基取代，上述取代基独立地选自卤基、卤代烷基、芳基、芳烷氧基、烷基、烷氧基、氰基、磺酰基、和亚硫酰基；
X是0、1、2、或3；
(B)是共价键合于(A)和(Z)的环丙基环，其中(A)和(Z)共价键合于(B)的不同碳原子；
(Z)是-NH-；因此，(Z)是共价键合于(B)、(L)、和氢原子的氮原子；
(L)是共价键合于(Z)和(D)的接头，其中所述接头选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、以及-CH2CH2CH2CH2-；
(D)是共价键合于R1、R2、和(L)的氮原子；
其中R1和R2连同氮(D)一起形成具有0、1、2、或3个取代基的杂环，上述取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基，或其中
R1和R2独立地选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中在R1和R2上的取代基的总数为0、1、2、或3个取代基，并且该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基，或
(D)是共价键合于(L)的氧或硫原子，其中所述(D)基团具有选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基的一个取代基R3，其中所述一个取代基R3具有0、1、2、或3个取代基，该取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基；
以及药用载体。这方面可以被重新用通式表示为如本文中所定义的化学式I’的化合物或其药用盐或溶剂化物，供用作LSD1抑制剂。这方面还可以被重新用通式表示为化学式I’的化合物或其药用盐或溶剂化物，供用于治疗或预防与LSD1有关的疾病。
在第五方面，本发明提供了用于治疗或预防癌症的方法，该方法包括给予需要治疗或预防的主体/患者（优选人）治疗有效量的组合物，该组合物包含化学式I’的化合物（其是LSD1抑制剂，如上述在本发明的第四方面中所定义的）或其药用盐或溶剂化物、和药用载体。这方面可以被重新配制为化学式I’的化合物（其是LSD1抑制剂，如上述在本发明的第四方面中所定义的）或其药用盐或溶剂化物，供用于治疗或预防癌症。优选地，癌症选自乳癌、结肠直肠癌、肺癌、***癌、皮肤癌、睾丸癌、血液癌症、和脑癌。
在第六方面，本发明提供了用于治疗或预防癌症的方法，该方法包括给予需要治疗或预防的主体/患者（优选人）治疗有效量的组合物，该组合物包含化学式I的化合物（如上述在本发明的所述第一或第二方面和它们各自的实施方式中所定义的）或其药用盐或溶剂化物，和药用载体。这方面可以被重新配制为化学式I的化合物（如上述在本发明的所述第一或第二方面和它们各自的子实施方式中所定义的）或其药用盐或溶剂化物，供用于治疗或预防癌症。优选地，癌症选自乳癌、结肠直肠癌、肺癌、***癌、皮肤癌、睾丸癌、血液癌症、和脑癌。在一种优选实施方式中，本发明提供了用于治疗或预防乳癌的方法，该方法包括给予需要治疗或预防的主体/患者（优选人）治疗有效量的组合物，该组合物包含化学式I的化合物（如上述在本发明的所述第一或第二方面和它们各自的实施方式中所定义的）或其药用盐或溶剂化物，和药用载体。在一种优选实施方式中，本发明提供了用于治疗或预防***癌的方法，该方法包括给予需要治疗或预防的主体/患者（优选人）治疗有效量的组合物，该组合物包含化学式I的化合物（如上述在本发明的所述第一或第二方面和它们各自的实施方式中所定义的）或其药用盐或溶剂化物，和药用载体。在一种优选实施方式中，本发明提供了用于治疗或预防结肠直肠癌的方法，该方法包括给予需要治疗或预防的主体/患者（优选人）治疗有效量的组合物，该组合物包含化学式I的化合物（如上述在本发明的所述第一或第二方面和它们各自的实施方式中所定义的）或其药用盐或溶剂化物，和药用载体。在一种优选实施方式中，本发明提供了用于治疗或预防脑癌的方法，该方法包括给予需要治疗或预防的主体/患者（优选人）治疗有效量的组合物，该组合物包含化学式I的化合物（如上述在本发明的所述第一或第二方面和它们各自的实施方式中所定义的）或其药用盐或溶剂化物，和药用载体。在一种优选实施方式中，本发明提供了用于治疗或预防肺癌的方法，该方法包括给予需要治疗或预防的主体/患者（优选人）治疗有效量的组合物，该组合物包含化学式I的化合物（如上述在本发明的所述第一或第二方面和它们各自的实施方式中所定义的）或其药用盐或溶剂化物，和药用载体。
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含药用载体和化学式I的化合物（其是LSD1的选择性抑制剂，如在本发明的第一或第二方面和它们各自的实施方式中所定义的）或其药用盐或溶剂化物。LSD1选择性抑制剂具有对于LSD1的Ki值，其至少两倍低于对于MAO-A和/或MAO-B的Ki值。在此方面的一种实施方式中，LSD1Ki值至少5倍低于对于MAO-A和/或MAO-B的Ki值。在此实施方式的一个方面，LSD1Ki值至少10倍低于对于MAO-A的MAO-B的Ki值。在此方面的一种实施方式中，包含化学式I的LSD1选择性抑制剂或其药用盐或溶剂化物的药物组合物可用于治疗或预防个体（优选人）的疾病。在一个更加具体的方面，疾病是癌症。在一个甚至更加具体的方面，疾病是癌症，其选自***癌、脑癌、结肠直肠癌、肺癌、乳癌、皮肤癌、睾丸癌、和血液癌症。在一个具体方面，癌症是***癌。在一个具体方面，癌症是肺癌。在一个具体方面，癌症是脑癌。在一个具体方面，癌症是血液癌症（例如，白血病）。在一个具体方面，癌症是乳癌。在一个具体方面，癌症是结肠直肠癌。在一个具体方面，癌症是睾丸癌。在一个具体方面，癌症是皮肤癌。
在本发明的一些方面和实施方式中，本发明的化学式I的化合物并不包括：
N1-[(反式)-2-苯基环丙基]-N2-十一烷基-rel-1,2-乙二胺（对应于CAS注册号627525-03-5）；
N1-[(反式)-2-苯基环丙基]-N2-三环[3.3.1.13,7]癸-2-基-rel-1,2-乙二胺（对应于CAS注册号627519-38-4）；
N1-环辛基-N2-[(反式)-2-苯基环丙基]-rel-1,2-乙二胺（对应于CAS注册号627519-36-2）；
N1,N1-二甲基-N2-(2-苯基环丙基)-1,2-乙二胺（对应于CAS注册号106572-06-9)；
N,N-二甲基-N'-(2-苯基环丙基)-1,3-丙二胺（对应于CAS注册号100407-49-6）；以及
反式-1-苯基-2-[(2-羟乙基)氨基]环丙烷（对应于CAS注册号32752-04-8）；
或其对映体、非对映异构体、或它们的混合物。
在一个具体方面，本发明提供了化学式I的化合物：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
I
或其对映体、非对映异构体、或混合物，或其药用盐或溶剂化物，其中(A’)、X、(A)、(B)、(Z)、(L)和(D)具有在下文中所定义的含义或优选含义。
(A)是杂芳基或芳基。
所述芳基优选为苯基或萘基。更优选地，所述芳基是苯基。
所述杂芳基优选选自噻吩基(苯硫基)、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻嗯基、呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、吩噁噻（苯并氧硫杂环己二烯基，phenoxanthiinyl）、吡咯基（包括但不限于2H-吡咯基）、咪唑基、吡唑基、吡啶基（包括但不限于2-吡啶基、3-吡啶基、和4-吡啶基）、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、二氮杂萘基、喹喔啉基、邻二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋喃唑基（furazanyl）、吩噁嗪基、异香豆素、吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮、吡唑并[l,5-a]嘧啶基（包括但不限于吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-基）、l,2-苯并异噁唑-3-基、苯并咪唑基、2-羟吲哚基、和2-羟基苯并咪唑基。更优选地，所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、和苯硫基。
优选地，(A)是芳基。更优选地，(A)是苯基或萘基。甚至更优选地，(A)是苯基。
每个(A’)，如果存在的话，独立地选自芳基、芳烷氧基、芳烷基、杂环基、芳氧基、卤基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基、和氰基；优选地，每个(A’)，如果存在的话，独立地选自芳基和芳烷氧基；更优选地，每个(A’)，如果存在的话，独立地选自苯基、苄氧基、和苯乙氧基；甚至更优选地，每个(A’)，如果存在的话，独立地选自苯基和苄氧基。
另外，每个(A’)被0、1、2或3个取代基（优选地，0、1、或2个取代基；更优选地，0或1个取代基）取代，上述取代基独立地选自卤基、卤代烷基、芳基、芳烷氧基、烷基、烷氧基、氰基、磺酰基、酰氨基、和亚硫酰基。优选地，所述取代基独立地选自卤基、卤代烷基、芳基、芳烷氧基、烷基、烷氧基、氰基、磺酰基、和亚硫酰基。更优选地，所述取代基独立地选自卤基和卤代烷基。
因此，特别优选的是，每个(A’)，如果存在的话，独立地选自芳基和芳烷氧基（尤其是选自苯基、苄氧基、和苯乙氧基），其中所述芳基或芳烷氧基（或，因此，所述苯基、所述苄氧基、或所述苯乙氧基）被0或1个取代基取代，上述取代基选自卤基、卤代烷基、芳基、芳烷氧基、烷基、烷氧基、氰基、磺酰基、酰氨基、和亚硫酰基（尤其是选自卤基和卤代烷基）。
X是0、1、2、或3。
优选地，X是1、2、或3。更优选地，X是1或2。甚至更优选地，X是1。
特别优选的是，X是1以及一个(A’)基团是处于相对于环丙基环(B)的间位或对位。甚至更优选的是，X是1以及一个(A’)基团位于相对于环丙基环(B)的对位。
(B)是环丙基环，其中(A)和(Z)共价键合于(B)的不同碳原子。
优选的是，(A)和(Z)是处于相对于环丙基环(B)的反式取向。
(Z)是-NH-。
(L)选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、和-CH2CH2CH2CH2-。
优选地，(L)选自-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。更优选地，(L)是-CH2CH2-。
(D)选自-N(-R1)-R2、-O-R3、和-S-R3。
优选地，(D)是-N(-R1)-R2。
在此具体方面的一种实施方式中，R1和R2相互连结以连同R1和R2所连接的氮原子一起形成杂环。所述杂环具有0、1、2、或3个取代基（优选地，0、1、或2个取代基；更优选地，0或1个取代基），该取代基独立地选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基。
优选地，所述杂环是4、5、6、7、8、或9元杂环（即，具有4、5、6、7、8、或9个环原子的杂环），其优选为脂族的并且更优选饱和的。更优选地，所述杂环是4、5、或6元杂环（即，具有4、5、或6个环原子的杂环），其优选为脂族的并且更优选饱和的。甚至更优选地，所述杂环选自氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉代、和高哌啶基（即，氮杂基）。甚至更优选地，所述杂环选自氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、和吗啉代。
优选地，在杂环上的所述取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基。优选地，在杂环上的所述取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和烷基。
因此，特别优选的是，所述杂环选自氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉代、和高哌啶基(尤其是选自氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、和吗啉代)，以及所述杂环具有0或1个取代基，该取代基选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基。甚至更优选的是，所述杂环选自氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉代、和高哌啶基（尤其是选自氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、和吗啉代）以及所述杂环具有0或1个取代基，该取代基选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和烷基。
在此具体方面的另一种实施方式中，R1和R2独立地选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中在R1和R2上的取代基的总数为0、1、2、或3个（优选地，在R1和R2上的取代基的总数为0、1、或2个；更优选地，在R1和R2上的取代基的总数为0或1个）取代基，并且该取代基独立地选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基。
优选地，R1和R2独立地选自-H、烷基(例如，C2-C8烷基)、环烷基(例如，C3-C7环烷基)、和卤代烷基。更优选地，R1和R2独立地选自-H、烷基（例如，C2-C8烷基）、和环烷基（例如，C3-C7环烷基）。
优选地，在R1和/或R2上的所述取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基。更优选地，在R1和/或R2上的所述取代基独立地选自-NH2和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。
因此，优选的是，在本具体方面的此实施方式中，R1和R2独立地选自-H、烷基、环烷基、和卤代烷基(尤其是选自-H、烷基、和环烷基)以及在R1和R2上的取代基的总数为0或1个取代基，其中在R1或R2上的0或1个取代基选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基（尤其是选自-NH2和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)）。
另外，特别优选的是，R2是环烷基，该环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和环庚基(优选选自环丙基、环丁基、环戊基、和环己基)，其中所述环烷基具有0或1个取代基，该取代基选自-NH2和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。所述0或1个取代基优选选自-NH2、二甲基氨基、和二乙基氨基。甚至更优选的是，R1是-H以及R2是环烷基，该环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和环庚基(优选选自环丙基、环丁基、环戊基、和环己基)，其中所述环烷基具有0或1个取代基，该取代基选自-NH2和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，或，更优选地，选自-NH2、二甲基氨基、和二乙基氨基。
R3选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中R3具有0、1、2、或3个取代基（优选0、1、或2个取代基；更优选0或1个取代基），该取代基独立地选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基。
优选地，R3选自-H、烷基、环烷基、和卤代烷基。更优选地，R3选自烷基、环烷基、和卤代烷基。
优选地，在R3上的所述取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基。
因此，特别优选的是，R3选自烷基、环烷基、和卤代烷基，其中R3具有0或1个取代基，该取代基选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基。
在此具体方面，不包括以下化合物：
N1-[(反式)-2-苯基环丙基]-N2-十一烷基-rel-1,2-乙二胺；
N1-[(反式)-2-苯基环丙基]-N2-三环[3.3.1.13,7]癸-2-基-rel-1,2-乙二胺；
N1-环辛基-N2-[(反式)-2-苯基环丙基]-rel-1,2-乙二胺；
N1,N1-二甲基-N2(2-苯基环丙基)-1,3-丙二胺；
N1,N1-二甲基-N2(2-苯基环丙基)-1,2-乙二胺；以及
反式-1-苯基-2-[(2-羟乙基)氨基]环丙烷。
按照此具体方面，本发明提供了化学式I的化合物或其对映体、非对映异构体、或混合物，或其药用盐或溶剂化物（如在上文中所描述和定义的），供用作药剂。因此，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含药用载体和化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物（如在上文中所描述和定义的）。另外，本发明提供了用于治疗或预防疾病或病症的方法，该方法包括给予需要治疗或预防的主体/患者(优选人)治疗有效量的化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物（如在上文中所描述和定义的）、或药物组合物，该药物组合物包含药用载体和所述化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物。此外，本发明提供了化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物（如在上文中所描述和定义的）、或药物组合物，该药物组合物包含药用载体和所述化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，供用于治疗或预防癌症。因此，本发明提供了用于治疗或预防癌症的方法，该方法包括给予需要治疗或预防的(即，需要上述治疗或预防的)主体/患者(优选人)治疗有效量的化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物（如在上文中所描述和定义的）、或药物组合物，该药物组合物饮食药用载体和所述化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物。根据本发明待治疗或预防的癌症优选选自乳癌、结肠直肠癌、肺癌、***癌、皮肤癌、睾丸癌、血液癌症、和脑癌。
应当明了，如果基团被定义为具有0个取代基（或被0个取代基取代），该取代基选自若干取代基，那么各自的基团并不被来自上述若干取代基的任何取代基取代，但由氢取代。
应当进一步明了，氢（或基团-H）不能被取代。因此，当陈述若干不同基团（包括氢）具有n个取代基（例如，0、1、或2个取代基）时，那么氢总是具有0个取代基。
定义
如在本文中所使用的，术语“烷基”是指饱和脂族烃，其包括直链和/或支链基团，并具有1至20个碳原子（每当它在本文中出现时，数值范围如“1至20”是指在给定范围内的每个整数；例如，“1至20个碳原子”是指，烷基可以包括1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直到并包括20个碳原子）。优选地，“烷基”具有1至10个碳原子。更优选地，“烷基”或“低级烷基”具有1至6个碳原子，并且甚至更优选1至4个碳原子。
如在本文中所使用的，术语“卤基”是指氯基、氟基、溴基、和碘基。
如在本文中所使用的，术语“氢”是指氢原子（-H）。
如在本文中所使用的，术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中“烷基”具有上文提供的含义。“低级烷氧基”是指-O-低级烷基，其中术语“低级烷基”具有如上所述的相同含义。
如在本文中所使用的，术语“卤代烷基”是指由1至6个卤基取代的烷基。在一种具体实施方式中，卤代烷基是-CX3，其中X是卤基。可以独立地选择卤基。在一种更加具体的实施方式中，卤代烷基是指-CF3。
如在本文中所使用的，术语“卤代烷氧基”是指由1至6个卤基取代的烷氧基。在一种具体实施方式中，卤代烷氧基是-OCX3，其中X是卤基。可以独立地选择卤基。优选地，卤基是氟基。
如在本文中所使用的，术语“氰基”是指-C≡N。
如在本文中所使用的，术语“亚硫酰基”是指-S(=O)R"，其中R"是C1-C6烷基。
如在本文中所使用的，术语“磺酰基”是指-S(=O)2R"，其中R"是C1-C6烷基。
如在本文中所使用的，术语“酰氨基”是指-C(=O)NH2。
如在本文中所使用的，术语“碳环”、“碳环的”或“碳环基”是指源自已知环状***之一的自由基，上述环状***具有1至4个稠环(即，共享环碳原子的相邻对的环)，其中形成所述环状***的每个环是饱和或部分不饱和的，并且具有3-8个碳原子。碳环基团的实例包括但不限于环烷基如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环已烷、环庚烷，和环烯如环庚三烯、环戊烯、和环己二烯，以及基团如1,2-二氢化茚。
如在本文中所使用的，术语“环烷基”是指环状饱和脂族的(即，非芳族)烃基团，其并不包含任何碳-碳双键或任何碳-碳三键。优选地，环烷基具有3至7个碳原子。环烷基的非限制性实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
如在本文中所使用的，术语“杂环基”或“杂环的"是指具有1个环或2至4个稠环的环或环状***（优选已知的饱和或部分饱和的3-7元单环、或已知的7-10元双环***），其包括碳原子和1至4个杂原子，其独立地选自由O、N、和S组成的组，其中氮和硫杂原子可以可选地氧化，并且氮可以可选地被季铵化（包括例如，任何双环基团，其中任何上述定义的杂环融合于苯环）。饱和或部分饱和的杂环基团的非限制性实例包括四氢呋喃基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、奎宁环基、吗啉基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、四唑基（tetronoyl）和tetramoyl。“杂环基”或“杂环”的实例还包括但不限于吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代吗啉代、高哌嗪基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑烷基、二氧杂环己基和二氧戊环基。当杂环基的π-电子***被完全共轭时，"杂环基"可以包括杂芳基。
如在本文中所使用的，术语“芳基”是一种自由基，其源自具有1至4个稠环的已知的环状***的一种，其中形成所述环状***的每个环是芳族的，并具有5-6个碳原子。芳基的实例是但不限于苯基、萘基和蒽基。
如在本文中所使用的，术语“芳氧基”是指-O-芳基，其中“芳基”是如上述所定义的。
如在本文中所使用的，术语“杂芳基”是指一种自由基，其源自具有1个环或2至4个稠环的已知的环状***的一种，其中形成所述环状***的环的至少一个(优选地，形成所述环状***的环的每一个)是芳族的，以及至少一个环具有5-6个成员(优选地，形成所述环状***的环的每一个具有5或6个成员)，其中每个成员独立地选自C、CH、N、O、S，每个环的至少一个成员是N、O、或S。杂芳基的非限制性实例包括噻吩基(苯硫基)、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻嗯基、呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、吩噁噻（苯并氧硫杂环己二烯基，phenoxanthiinyl）、吡咯基（包括但不限于2H-吡咯基）、咪唑基、吡唑基、吡啶基（包括但不限于2-吡啶基、3-吡啶基、和4-吡啶基）、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、二氮杂萘基、喹喔啉基、邻二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋喃基、吩噁嗪基、异香豆素、吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮、吡唑并[l,5-a]嘧啶基（包括但不限于吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-基）、l,2-苯并异噁唑-3-基、苯并咪唑基、2-羟吲哚基和2-羟基苯并咪唑基。当杂芳基包含氮环原子时，这样的氮环原子可以具有N-氧化物的形式，例如，吡啶基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物和嘧啶基N-氧化物。
如在本文中所使用的，术语“芳烷基”是指由任何上文提及的芳基（如上述所定义的）取代的任何C1-10烷基。芳烷基的非限制性实例包括苄基、苯乙基、和萘甲基。
如在本文中所使用的，术语“芳烷氧基”是指由任何如本文定义的芳基取代的任何C1-10烷氧基。芳烷氧基的实例包括苄氧基和苯乙氧基。
如在本文中所使用的，术语“芳氧基”是指由任何上述定义的芳基取代的氧。
如在本文中所使用的，术语“预防症状增加”是指不容许症状增加或恶化、以及降低症状增加的速率。例如，症状可以测量为特定疾病标记（即，蛋白质）的量。在另一个实例中，症状可以是认知能力下降。按照本文提供的定义，预防增加是指，症状(例如，蛋白质或认知能力下降)的量并不增加，或它增加的速率被减小。
如在本文中所使用的，术语“治疗疾病或病症”是指疾病进展的放慢或逆转。治疗疾病或失调包括治疗疾病的症状和/或减轻疾病的症状。
“病症或疾病的治疗”意味着，在患者/主体中怀疑或已诊断患有失调或疾病。怀疑患有失调或疾病的患者/主体通常呈现特定的临床和/或病理症状，技术人员可以容易地将其归因于特定的病理状态(即，诊断失调或疾病)。
“失调或疾病的治疗”可以，例如，导致失调或疾病的进展的停止（例如，没有症状的恶化）或失调或疾病的进展的延迟（如果进展的停止仅具有短暂特性）。“失调或疾病的治疗”还可以导致患有失调或疾病的主体/患者的部分反应（例如，症状的改善）或完全反应（例如，症状的消失）。失调或疾病的“改善”可以，例如，导致失调或疾病的进展的停止或失调或疾病的进展的延迟。这样的部分或完全反应可以接着是复发。应当明了，主体/患者可以经历对治疗的广泛的反应（例如，如上文描述的典型反应）。
失调或疾病的治疗可以尤其包括治愈性治疗（优选导致完全反应并最终导致失调或疾病的治愈）和姑息性治疗（包括症状缓解）。
如在本文中所使用的，术语“预防疾病或失调”是指放慢疾病或疾病的发作或其症状。预防疾病或失调可以包括停止疾病的发作或其症状。如在本文中所使用的，术语“单位剂型”是指物理上分散的单位，如适合作为用于病人的单位剂量和胶囊剂或片剂。每个单位包含预定量的化学式I的化合物，发现或认为其可以产生所期望的药动学特征，其会产生所期望的治疗效应。剂量单位包括化学式I的化合物以及至少一种药用载体、盐、赋形剂、或它们的组合。
例如，怀疑易于患有失调或疾病（如本文定义的）的患者/主体可以特别受益于失调或疾病的预防。主体/患者可以具有对失调或疾病的易感性或素因，包括但不限于遗传素质。这样的素质可以通过标准测定来确定，其中利用，例如，基因标记或表型指标。应当明了，在患者/主体（例如，患者/主体并没有显示出任何临床或病理症状）中，按照本发明待预防的失调或疾病还未被诊断或不能被诊断。因此，术语“预防”包括在由主治医师诊断或确定或可以诊断或确定任何临床和/或病理症状以前使用本发明的化合物。
如在本文中所使用的，术语“剂量”是指，个体一次获取或被给予的活性组分的量。例如，就每日两次给药方案来说，40mg剂量的化学式I的化合物是指这样的情况，其中个体每日两次获取40mg化学式I的化合物，例如，上午40mg以及晚上40mg。可以将40mg化学式I的化合物剂量分成两个或更多剂量单位，例如，两个20mg剂量单位的片剂形式的化学式I的化合物或两个20mg剂量单位的胶囊形式的化学式I的化合物。
如在本文中所使用的，“药用前药"是一种化合物，其可以在生理条件下或通过溶剂分解被转化成指定化合物或转化成上述化合物的药用盐。
本发明还包括本文中描述和定义的化合物的药用前药，尤其是化学式I的化合物的前药。化学式I的化合物的前药是衍生物，这些衍生物具有化学或代谢可分解基团，并通过溶剂分解或在生理条件下变成具有体内药物活性的本发明的化合物。可以用常规方式并借助于化合物的官能团如借助于氨基、羟基或羧基，来形成根据本发明的化学式I的化合物的前药。前药衍生物形式的经常提供以下优点：在哺乳动物生物体中的可溶性、组织相容性或延迟释放（参见，Bundgaard,H.,Design of Prodrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam 1985）。前药包括本领域技术人员众所周知的酸衍生物，如，例如，通过母体酸性化合物和适当醇的反应所制备的酯，或通过母体酸化合物和适当胺的反应所制备的酰胺。当在本发明中采用的化合物具有羧基时，则通过反应羧基和适当醇所制备的酯衍生物或通过反应羧基和适当胺所制备的酰胺衍生物作为前药。作为前药的特别优选的酯衍生物是甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯、异丁酯、叔丁酯、吗啉基乙酯、N,N-二乙基乙二醇酰胺酯（N,N-diethylglycolamidoester）或α-乙酰氧基乙酯。当在本发明中采用的化合物具有羟基时，通过反应羟基和适当酰卤或适当酸酐所制备的酰氧基衍生物作为前药。作为前药的特别优选的酰氧基衍生物是-OC(=O)-CH3、-OC(=O)-C2H5、-OC(=O)-(t-Bu)、-OC(=O)-C15H31、-OC(=O)-(m-COONa-Ph)、-OC(=O)-CH2CH2COONa、-O(C=O)-CH(NH2)CH3或-OC(=O)-CH2-N(CH3)2。当在本发明中采用的化合物具有氨基时，通过反应氨基和适当酰基卤或适当混合酐所制备的酰胺衍生物作为前药。作为前药的特别优选的酰胺衍生物是-NHC(=O)-(CH2)2OCH3或-NHC(=O)-CH(NH2)CH3。
如在本文中所使用的，“药物活性代谢物”用来指，通过指定化合物或其盐的体内代谢所产生的药理活性产物。可以利用本领域已知的常规技术来鉴定化合物的代谢物，并利用如本文描述的那些测试来测定它们的活性。
如在本文中所使用的，“药用盐”用来指这样的盐，其保留指定化合物的游离酸和碱的生物有效性以及其并不是生物上或以其他方式不可取的。用于本发明的化合物可以具有足够酸性、足够碱性、或两者的官能团，并因而和任何的若干无机或有机碱、以及有机和无机酸反应，以形成药用盐。典型的药用盐包括通过本发明的化合物和矿物或有机酸或无机碱的反应所制备的那些盐，如盐，其包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-l,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、和扁桃酸盐。
如在本文中所使用的，“药用载体”是指在配制药剂产品中所使用的非API（API是指活性药物成分）物质如崩解剂、粘合剂、填料、和润滑剂。按照建立的政府标准，包括由美国食品和药物管理局以及欧洲医疗机构颁布的那些标准，对于给予人类，它们通常是安全的。
本发明还包括化学式I的化合物的固体形式并具有任何溶剂化形式，包括例如与水的溶剂化物，例如水合物，或与有机溶剂如，例如，甲醇、乙醇或乙腈，的溶剂化物，即分别作为甲醇合物、乙醇合物或乙腈合物；或具有任何多晶型物的形式。
如技术人员明了的，在取代基清单中的某些变量是重复的(用于相同取代基的不同名称)、与清单中的其他术语通用的、和/或在内容上与其他术语部分重叠的。在本发明的化合物中，技术人员明了，取代基可以经由若干位置连接于分子的其余部分并且优选位置是如在实施例中所说明的。
另外，化学式I或I’的化合物可以包含不对称碳原子，因此可以以外消旋和光学活性形式存在。因而，化学式I或I’的化合物还包括旋光异构体或对映体、外消旋物、互变异构体、和非对映异构体。本发明的方法包括使用所有上述异构体和它们的混合物。对映体和非对映异构体混合物的分离方法是本领域技术人员公知的。另外，可以通过物理方法来解析外消旋形式，例如，非对映异构体衍生物的分级结晶、分离或结晶，或通过手性柱层析的分离。利用常规方法，单一的旋光异构体可以获自外消旋物，如，例如，与旋光酸的盐的形成，接着结晶。本发明包括在化学式I或I’中描述的化合物的任何分离的外消旋或光学活性形式、或它们的任何混合物。在一个方面，本发明的化合物具有围绕环丙基环的反式构型，如在反式-苯基环丙胺中。在一个方面，本发明的化合物具有围绕环丙基环的顺式构型，如在顺式-苯基环丙胺中。在一个优选方面，化学式I或I’的化合物具有反式构型。
通常，基于总体重，按照化学式I或I’的化合物的有效量可以为约0.01μg/kg至约100mg/kg/天。可以一次给予活性组分，或可以将活性组分分成在预定的时间间隔给予的若干更小剂量。用于每次给予的适宜剂量单位可以是，例如，约1μg至约2000mg，优选约5μg至约1000mg。
应当明了，上述规定的剂量范围仅是示例性的而不是用来限制本发明的范围。每种活性化合物的治疗有效量可以随多种因素而变化，包括但不限于所用化合物的活性、活性化合物在患者体内的稳定性、待减轻病症的严重性、待治疗患者的总重量、给予途径、活性化合物的易于吸收、分布、和***（通过身体）、待治疗患者的年龄和敏感性等，如对于技术人员将是显而易见的。由于各种因素随着时间的推移而变化，所以可以调节给予量。
对于口服递送，可以将活性化合物加入配方，该配方包括药用载体如粘合剂（例如，明胶、纤维素、黄芪树胶）、赋形剂（例如，淀粉、乳糖）、润滑剂（例如，硬脂酸镁、二氧化硅）、崩解剂（例如，藻酸盐、Primogel、和玉米淀粉）、和甜味剂或增香剂（例如，葡萄糖、蔗糖、糖精、水杨酸甲酯、和欧薄荷）。可以以封闭的明胶胶囊或压制片剂的形式口服递送上述配方。可以用任何常规技术来制备胶囊剂和片剂。还可以用本领域已知的各种涂层来涂布胶囊剂和片剂，改进胶囊剂和片剂的风味、味道、颜色、和形状。此外，在胶囊剂中还可以包括液体载体如脂肪油。
适宜的口服制剂还可以具有混悬剂、糖浆剂、咀嚼口胶剂、糯米纸囊剂、酏剂等的形式。如果需要，还可以包括用于改进特殊形式的风味、味道、颜色、和形状的常规剂。另外，为了在不能吞服的患者中通过肠道供给管来方便给予，可以将活性化合物溶解于可接受的亲脂性植物油载体如橄榄油、玉米油和红花油。
还可以以溶液或悬浮液的形式、或以冻干形式（使用前，能够转化成溶液或悬浮液形式），胃肠道外给予活性化合物。在这样的剂型中，可以使用稀释剂或药用载体如无菌水和生理盐水缓冲液。可以包括其他常规溶剂、pH缓冲剂、稳定剂、抗菌剂、表面活性剂、和抗氧化剂。例如，有用的成分包括氯化钠、乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐缓冲剂、甘油、右旋糖、固定油、羟苯甲酯、聚乙二醇、丙二醇、硫酸氢钠、苯甲醇、抗坏血酸等。可以将胃肠道外剂型存储于任何常规容器如小瓶和安瓿。
局部给予途径包括鼻、口腔（bucal）、粘膜、直肠、或***途径。为了局部给予，可以将活性化合物配制成洗剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、散剂、糊剂、喷雾剂、混悬剂、滴剂和气雾剂。因此，剂型中可以包括一种或多种增稠剂、保湿剂、和稳定剂。上述制剂的实例包括但不限于聚乙二醇、山梨醇、黄原胶、凡士林、蜂蜡、或矿物油、羊毛脂、角鲨烯等。局部给予的特殊形式是通过透皮贴剂加以递送。用于制备透皮贴剂的方法例如披露于Brown,et al.(1988)Ann.Rev.Med.39:221-229，其以引用方式结合于本文。
用于活性化合物的持续释放的皮下植入也可以是适宜的给予途径。这要求外科手术将在任何适宜配方中的活性化合物植入皮下空间，例如，在前腹壁下方。参见例如，Wilson et al.(1984)J.Clin.Psych.45:242-247。水凝胶可以用作活性化合物的持续释放的载体。水凝胶在本领域中通常是已知的。通常它们的制作如下：将高分子量生物相容性聚合物交联成网络，其在水中溶胀以形成凝胶样材料。优选地，水凝胶是可生物降解的或可生物吸收的。对于本发明的目的，由聚乙二醇、胶原、或(乙醇酸-L-乳酸)共聚物构成的水凝胶可以有用的。参见，例如，Phillips et al.(1984)J.Pharmaceut.Sci.,73:1718-1720。
因此，可以通过任何方便的给予途径（全身地/***地或在所期望作用的部位）将化学式I或I’的化合物或包含化学式I或I’的化合物和药用载体的药物组合物给予主体，上述给予途径包括但不限于以下一种或多种：口服（例如，作为片剂、胶囊剂、或作为可摄取溶液），局部途径（例如，透皮、鼻内、眼、颊、和舌下途径），非肠道途径（例如，利用注射技术或输注技术，并且包括，例如，通过注射，例如皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊髓内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下、或胸骨内注射，通过例如长效制剂的植入物，例如，皮下方式或肌内方式），肺途径（例如，通过吸入或吹入疗法，其中利用，例如，气雾剂，例如通过口腔或鼻）、胃肠途径、子宫内途径、眼内途径、皮下途径、眼途径（包括玻璃体内或前房内）、直肠途径、和***途径。
还可以将活性化合物结合（缀合）于水溶性的非免疫原性的非肽类高分子量聚合物以形成聚合物结合物（缀合物）。例如，将活性化合物共价连结于聚乙二醇以形成结合物。通常，这样的结合物呈现改善的可溶性、稳定性、以及降低的毒性和免疫原性。因此，当给予患者时，在结合物中的活性化合物可以具有在体内的较长半衰期，并呈现较好疗效。一般参见，Burnham (1994)Am.J.Hosp.Pharm.15:210-218。聚乙二醇化蛋白目前正用于蛋白替代疗法和用于其他治疗用途。例如，聚乙二醇化干扰素（PEG-INTRON）临床用于治疗乙型肝炎。聚乙二醇化腺苷脱氨酶
正用来治疗重症联合免疫缺陷病（SCIDS）。聚乙二醇化L-天冬酰胺酶
正用来治疗急性成淋巴细胞白血病（ALL）。优选的是，在聚合物和活性化合物和/或聚合物本身之间的共价键在生理条件下是可水解降解的。上述结合物（称作“前药”）可以在体内容易释放活性化合物。还可以通过将活性组分加入微胶囊、纳米胶囊、或水凝胶（在本领域中通常已知的）来实现活性化合物的控释。本发明的化合物的其他药用前药包括但不限于酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸结合物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。
脂质体也可以用作本发明的活性化合物的载体。脂质体是由各种脂质构成的胶团，如胆固醇、磷脂、脂肪酸、和它们的衍生物。还可以使用各种修饰脂质。脂质体可以降低活性化合物的毒性，并增加它们的稳定性。用于制备其中包含活性组分的脂质体混悬剂的方法在本领域中通常是已知的。参见，例如，美国专利号4,522,811和Prescott,Ed.,Methods in CellBiology,Volume XIV，Academic Press,New York,N.Y.(1976)。
还可以连同另一种活性剂一起来给予活性化合物，其中上述活性剂协同地治疗或预防相同症状或有效用于所治疗患者的另一种疾病或症状，只要上述其他活性剂并不干扰或不利地影响本发明的活性化合物的效应。上述其他活性剂包括但不限于抗炎剂、抗病毒药、抗生素、抗真菌剂、抗血栓药、心血管药物、胆固醇降低剂、抗癌药物、高血压药物等。
可以连同本发明的化合物和方法一起使用的抗肿瘤药的实例（通常，以及视情况而定）包括烷化剂、抗代谢药、鬼臼素（epidophyllotoxins）、抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、丙卡巴肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物反应调节剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子。典型类型的抗肿瘤药包括蒽环霉素、长春花药物、丝裂霉素、博来霉素、细胞毒性核苷、埃博霉素、discodermolides、蝶啶、烯二炔类（diynenes）和鬼臼毒素。这些类型的特别有用的成员包括，例如，洋红霉素、红比霉素、氨基蝶呤、甲氨蝶呤、甲氨喋呤、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、紫菜霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物如鬼臼乙叉苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷、美法仑、长春碱、长春新碱、异长春碱、长春地辛、环氧长春碱、紫杉醇等。其他有用的抗肿瘤药包括雌莫司汀、卡铂、环磷酰胺、博来霉素、吉西他滨、异环磷酰胺、美法仑、六甲蜜胺、噻替派、阿糖胞苷、依达曲沙（idatrexate）、三甲曲沙、达卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、喜树碱、CPT-11、托泊替康、阿糖胞苷、比卡鲁胺、氟他胺、亮丙立德、吡啶并苯并吲哚（pyridobenzoindole）衍生物、干扰素和白细胞介素。
因而，在一种实施方式中，本发明的化合物，尤其是化学式I或I’的化合物，可以连同其他治疗剂一起使用。当化合物连同相对于相同疾病具有活性的第二治疗剂一起使用时，每种化合物的剂量可以不同于当单独使用化合物时的剂量。本发明的化合物和其他药物的组合可以包括连同本发明的化合物一起给予药物。上述给予可以包括同时/伴随给予。然而，还设想顺序/分开给予。
优选地，连同本发明的化合物一起给予的第二治疗剂是抗癌药物。连同本发明的化合物一起给予的抗癌药物可以是：肿瘤血管生成抑制剂（例如，蛋白酶抑制剂、表皮生长因子受体激酶抑制剂、或血管内皮生长因子受体激酶抑制剂）；细胞毒性药物（例如，抗代谢药，如嘌呤和嘧啶类似物抗代谢药）；抗有丝***药（例如，微管稳定药物或抗有丝***生物碱）；铂配合物；抗肿瘤抗生素；烷化剂（例如，氮芥或亚硝基脲）；内分泌剂（例如，肾上腺皮质类固醇、雄激素、抗雄激素、***、抗***、芳香酶抑制剂、促性腺素释放激素激动剂、或生长抑素类似物）；或靶向酶或受体的化合物，该化合物被过表达和/或以其他方式参与特定的代谢途径，其在肿瘤细胞被错调节（例如，ATP和GTP磷酸二酯酶抑制剂、组蛋白去乙酰基化酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂（如丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂（例如，埃布尔森蛋白酪氨酸激酶））和各种生长因子、它们的受体和激酶抑制剂为此（如表皮生长因子受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂、成纤维细胞生长因子抑制剂、***受体抑制剂和血小板衍生生长因子受体激酶抑制剂））；蛋氨酸；蛋氨酸抑制剂；蛋白酶体抑制剂；环氧化酶抑制剂（例如，环氧化酶-1或环氧化酶-2抑制剂）；或拓扑异构酶抑制剂（例如，拓扑异构酶I抑制剂或拓扑异构酶II抑制剂）。
可以连同本发明的化合物一起用作抗癌药物的烷化剂可以是，例如，氮芥（如环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、乌拉莫司汀、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、苯达莫司汀、或曲磷胺）、亚硝基脲（如卡莫司汀、链佐星、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、泼尼莫司汀、雷莫司汀、或司莫司汀）、烷基磺酸盐（如白消安、甘露舒凡、或曲奥舒凡）、环乙亚胺（如六甲蜜胺、曲他胺、ThioTEPA（N,N'N'-三亚乙基硫代磷酰胺）、卡波醌、或三亚胺醌）、肼（如丙卡巴肼）、三氮烯（如达卡巴嗪）、或咪唑四嗪（如替莫唑胺）。
可以连同本发明的化合物一起用作抗癌药物的铂配合物可以是，例如，顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、沙铂、或四硝酸三铂。
可以连同本发明的化合物一起用作抗癌药物的细胞毒性药物可以是，例如，抗代谢药，包括叶酸类似物抗代谢药（如氨基蝶呤、甲氨蝶呤、培美曲塞、或雷替曲塞）、嘌呤类似物抗代谢药（如克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、6-巯基嘌呤（包括它的前药形式硫唑嘌呤）、喷司他丁、或6-硫鸟嘌呤）、主嘧啶类似物抗代谢药（如阿糖胞苷、地西他滨、5-氟尿嘧啶（包括它的前药形式卡培他滨和替加氟）、氟尿苷、吉西他滨、依诺他滨、或卡培他滨）。
可以连同本发明的化合物一起用作抗癌药物的抗有丝***药可以是，例如，紫杉烷（如多西他赛、拉罗他赛、沃塔紫杉醇、紫杉醇/紫杉酚、或tesetaxel）、长春花生物碱（如长春碱、长春新碱、长春氟宁、长春地辛、或长春瑞滨)、埃博霉素（如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、埃博霉素E、或埃博霉素F）或埃博霉素B类似物(如伊沙匹隆/氮杂埃博霉素B）。
可以连同本发明的化合物一起用作抗癌药物的抗肿瘤抗生素可以是，例如，蒽环霉素（如阿柔比星、红比霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、氨柔比星、吡柔比星、戊柔比星、或佐柔比星）、蒽二酮（如米托蒽醌、或pixantrone）或分离自链霉菌的抗肿瘤抗生素（如放射菌素（包括放射菌素D）、博来霉素、丝裂霉素（包括丝裂霉素C）、或普卡霉素）。
可以连同本发明的化合物一起用作抗癌药物的酪氨酸激酶抑制剂可以是，例如，阿西替尼、博舒替尼、西地尼布、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼洛替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、或凡德他尼。
可以连同本发明的化合物一起用作抗癌药物的拓扑异构酶抑制剂可以是，例如，拓扑异构酶I抑制剂（如伊立替康、托泊替康、喜树碱、贝洛替康、卢比替康、或片螺素D）或拓扑异构酶II抑制剂（如安吖啶、鬼臼乙叉苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、或多柔比星）。
另外的抗癌药物可以连同本发明的化合物一起使用。抗癌药物可以包括生物或化学分子，如TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）、他莫昔芬、安吖啶、贝沙罗汀、雌莫司汀、伊罗夫文、曲贝替定、西妥昔单抗、帕尼单抗、托西莫单抗、阿仑单抗、贝伐单抗、依决可单抗、吉姆单抗、夫拉平度（alvocidib）、seliciclib、氨基乙酰丙酸、氨基乙酰丙酸甲酯、乙法昔罗、卟吩姆钠、他拉泊芬、替莫泊芬、维替泊芬、阿利维A酸、维A酸、阿那格雷、三氧化二砷、阿曲生坦、硼替佐米、卡莫氟、塞来考昔、地美可辛、伊利司莫、依沙芦星、依托格鲁、氯尼达明、硫蒽酮、马丙考、二溴甘露醇、米托胍腙、米托坦、奥利默森（oblimersen）、omacetaxine、腺病毒载体定位码基因注射剂（sitimagene ceradenovec）、替加氟、睾内脂、噻唑呋林、替吡法尼、和伏立诺他。
此外，在连同本发明的化合物一起的联合疗法方式中，可以采用针对参与增殖性疾病的癌症或肿瘤标志物/因子/细胞因子的生物药物，如抗体、抗体片段、抗体结构物（例如，单链结构物）、和/或修饰抗体（如CDR接枝抗体、人源化抗体、“完全人源化”抗体等）。上述生物分子的实例是抗HER2抗体(例如曲妥单抗，
）、抗CD20抗体（例如利妥昔单抗，
）、抗CD19/CD3结构物（参见，例如，EP-A-1071752）和抗TNF抗体（参见，例如，Taylor PC.Antibodytherapy for rheumatoid arthritis.Curr Opin Pharmacol.2003.3(3):323-328）。在联合疗法方式中，连同本发明的化合物一起使用的另外的抗体、抗体片段、抗体结构物和/或修饰抗体可以参见Taylor PC.Curr Opin Pharmacol.2003.3(3):323-328;Roxana A.Maedica.2006.1(1):63-65。
可以方便地以药物制剂的形式来提供上文提到的联合疗法。可以通过任何方便的途径，以分开或合并的药物制剂，顺序地或同时地/伴随地给予上述联合疗法的个别成分。当顺序给予时，可以首先给予本发明的化合物或第二治疗剂。当同时给予时，可以用相同或不同的药物组合物来给予。当合并在相同配方中时，应当明了，两种化合物必须是稳定的并且彼此相容而且相容于配方的其他成分。当分开地配制时，可以用任何方便的配方，并方便地以在本领域中对上述化合物已知的方式，来提供它们。
在另一种实施方式中，连同物理疗法（如放射疗法）一起来给予本发明的化合物，尤其是化学式I或I’的化合物。可以在给予化合物以前、以后、或同时来开始放射疗法。例如，可以在给予化合物1至10分钟、1至10小时或24至72小时以后开始放射疗法。然而，这些时间范围并不是限制性的。使主体暴露于辐射，优选γ辐射，从而可以以在经若干小时、天和/或周给予的单剂量或多剂量来提供辐射。可以按照标准放疗协议并利用标准剂量和疗程来递送γ辐射。不受限于理论，本发明的化合物可以用来使细胞，尤其是不受欢迎的增殖/高增殖细胞如癌症或肿瘤细胞变得对上述物理疗法（例如放射疗法）更敏感。
因此，本发明涉及化学式I或I’的化合物或其药用盐或溶剂化物、或包含任何上述实体以及药用载体的药物组合物，供用于治疗或预防癌症，从而连同抗增殖药物、抗癌药物、细胞抑制药物、细胞毒性药物和/或放射疗法一起来给予化合物或药物组合物。
在本发明范围内，“主体”或“患者”或“个体”，如需要治疗或预防的主体/患者，可以是动物、脊椎动物、哺乳动物、啮齿目动物（例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠）、鼠科动物（例如小鼠）、犬科动物（例如狗）、猫科动物（例如猫）、马科动物（例如马）、灵长目动物、类人猿（例如猴或猿）、猴（例如绒、狒狒）、猿（例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿）、或人。术语“动物”、“哺乳动物”等的意义在本领域中是众所周知的并且可以，例如，参见Wehner und Gehring（1995;Thieme Verlag）。在本发明范围内，特别设想，待治疗的动物在经济上、农业上或科学上是重要的。科学上重要的生物体包括但不限于小鼠、大鼠、和兔。农业上重要的动物的非限制性实例是羊、牛和猪，而，例如，猫和狗则可以被认为是经济上重要的动物。优选地，主体/患者/个体是哺乳动物。更优选地，主体/患者/个体是人。一般的合成路线描述
可以通过在方案1、2、3、4、5、6、和7中描述的一般路线来合成本发明的化合物。
如图1所示（方案1，其中：DCM（二氯甲烷），DMF（N,N-二甲基甲酰胺）），在室温下并使用甲醇作为溶剂，市售(反式)-2-苯基环丙胺盐酸盐和市售甲醇钠的反应导致产生化学式(II)的(反式)-2-苯基环丙胺游离碱。设想相应的顺式苯基环丙胺衍生物以及单独非对映异构体((1S,2S)、(1R,2R)、(1S,2R)、和(1R,2S))可以用来产生具有相应立体化学构型的本发明的化合物。在有干燥分子筛存在的条件下并利用二氯甲烷作为溶剂，使这些环丙胺和市售氯乙醛反应以获得相应的亚胺衍生物，其与作为还原剂的氰基硼氢化钠反应，以形成化学式(III)的N-(2-氯乙基)-N-[(反式)-2-苯基环丙基]胺。利用氯基衍生物，碳酸钾作为碱，和N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，市售的化学式(IV)的胺的烷基化导致形成化学式(V)的N-[(反式)-2-苯基环丙基]乙烷-1,2-二胺衍生物，其也是本发明的主题。利用***作为溶剂，在***中添加2M盐酸导致形成化学式(VI)的N-[(反式)-2-苯基环丙基]乙烷-1,2-二胺衍生物的相应盐酸盐，其是如上述所定义的本发明的主题。
可以按照在方案2中描述的一般路线并使用适当的起始原料来合成包含在苯基部分处被取代的苯基环丙基（R不同于在方案2中的氢原子）或包含杂芳基环丙基的衍生物。
如图2所示（方案2；其中DMSO是二甲亚砜），化学式(VII)的市售硝基苯乙烯经受环丙烷化反应，其中使用三甲基碘化亚砜（trimethylsulfoxonium iodide）和叔丁醇钾（potassium tert-butylate）。化学式I的硝基苯乙烯的杂芳基类似物可以用来产生本发明的化合物，其中(A)是杂芳基，代替方案2中所示的苯基。然后利用在盐酸中的锌，还原所获得的化学式(VIII)的硝基环丙基衍生物的硝基，以提供化学式(IX)的环丙基氨基衍生物。在室温下并使用三乙胺作为碱和二氯甲烷作为溶剂，使化学式(IX)的这些化合物和二碳酸叔丁酯反应，以形成高产率的化学式(X)的中间体。使用NaH作为碱和DMF作为溶剂，并借助于化学式(XI)的市售衍生物进行化学式(X)的衍生物的烷基化导致化学式(XII)的中间体。利用在二噁烷中的HCl，Boc基团的脱保护导致形成化学式(XIII)的衍生物，其也是本发明的主题。
如图3所示（方案3；ACN是乙腈），使用NaH作为碱和DMF作为溶剂，中间体H(X-Br)和化学式(XI)的市售衍生物的反应导致化学式(XII-Br)的中间体。利用在Et2O中的HCl，Boc基团的脱保护导致形成化学式(XIII-Br)的衍生物。使用乙腈和水作为溶剂、碳酸钾作为碱和四(三苯膦)钯(0)作为催化剂，使这些N-[(反式)-2-(4-溴苯基)环丙基]乙烷-1,2-二胺衍生物(XIII-Br)与化学式(XIV)的市售硼酸衍生物的反应导致形成N-((反式)-2-(联苯基-4-基)环丙基)乙烷-1,2-二胺衍生物(XV)，其也是本发明的主题。
如图4所示（方案4，其中ACN是乙腈），利用乙腈和水作为溶剂、碳酸钾作为碱和四(三苯膦)钯(0)作为催化剂，中间体H(X-Br)和化学式(XIV)的市售硼酸衍生物的反应导致化学式(XVI)的化合物的形成。利用在Et2O中的HCl，Boc基团的脱保护导致形成化学式(XVII)的衍生物。在有干燥分子筛存在的条件下并使用二氯甲烷作为溶剂，这些(反式)-2-(联苯基-4-基)环丙胺衍生物与市售氯乙醛反应以产生相应的亚胺衍生物，其与作为还原剂的氰基硼氢化钠反应，从而形成化学式(XVIII)的(反式)-2-(联苯基-4-基)-N-(2-氯乙基)环丙胺衍生物。利用K2CO3作为碱和DMF作为溶剂，并借助于化学式(IV)的市售胺，这些产物的烷基化导致形成N-((反式)-2-(联苯基-4-基)环丙基)乙烷-1,2-二胺衍生物(XV)，其也是本发明的主题。
如图5所示（方案5，其中：ACN（乙腈），DMF（N,N-二甲基甲酰胺），DMSO（二甲亚砜），THF（四氢呋喃）），在0°C下，利用在四氢呋喃中的膦酰基乙酸三乙酯和叔丁醇钾（potassium tert-butoxide），化学式(XIX)的市售醛已经受Horner-Wadsworth-Emmons反应（霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应），以获得化学式(XX)的丙烯酸乙酯衍生物，利用在作为溶剂的二甲亚砜中的三甲基碘化亚砜和氢化钠，其经受环丙烷化反应，从而导致化学式(XXI)的(反式)-环丙烷甲酸乙酯（(trans)-ethylcyclopropanecarboxylate）衍生物（是反式((1S,2R)、(1R,2S))混合物，但也可以使用相应于(1S,2R)和(1R,2S)的单独非对映异构体）。利用在MeOH中的NaOH，水解成化学式(XXII)的相应的(反式)-环丙烷羧酸衍生物。首先和丙酮中的氯甲酸乙酯和三乙胺、然后和水中叠氮化钠的反应导致化学式(XXIII)的(反式)-环丙烷羰基叠氮化物衍生物的形成。和叔丁醇的反应导致化学式(XXIV)的(反式)-环丙基氨基甲酸叔丁酯衍生物的形成。利用乙腈和水作为溶剂，碳酸钾作为碱和四(三苯膦)钯(0)作为催化剂，和化学式(XXV)的市售硼酸衍生物的反应导致化学式(XXVI)的(反式)-环丙基氨基甲酸叔丁酯衍生物的形成。使用***作为溶剂并利用在***中的2M HCl，Boc基团的脱保护导致化学式(XXVII)的(反式)-环丙胺衍生物的相应盐酸盐的形成。利用二氯甲烷作为溶剂，和市售氯乙醛的反应产生相应的亚胺衍生物，其和作为还原剂的氰基硼氢化钠反应，以形成化学式(XXVIII)的氯乙基环丙胺衍生物。利用K2CO3作为碱和DMF作为溶剂，借助于化学式(IV)的市售胺，这些产物的烷基化导致形成化学式(XXIX)的衍生物，其也是本发明的主题。
如图6所示（方案6，其中：ACN（乙腈），DMF（N,N-二甲基甲酰胺），DMSO（二甲亚砜），DPPA（叠氮磷酸二苯酯），MEM-Cl（甲氧基乙氧基甲基氯），p-TsOH（对甲基苯磺酸），THF（四氢呋喃）），在丙酮中，使用碳酸钾作为碱，使化学式(XXX)的市售醛和甲氧基乙氧基甲基氯的反应导致化学式(XXXI)的醛衍生物的形成。之后在0°C下利用在四氢呋喃中的膦酰基乙酸三乙酯和叔丁醇钾，Horner-Wadsworth-Emmons反应导致产生化学式(XXXII)的丙烯酸乙酯衍生物，利用在作为溶剂的二甲亚砜中的三甲基碘化亚砜和氢化钠，其经受环丙烷化反应，从而导致化学式(XXXIII)的环丙基甲酸(反式)乙酯衍生物（是反式((1S,2R),(1R,2S))混合物，虽然可以使用相应于(1S,2R)和(1R,2S)的单独非对映异构体）。利用在MeOH中的NaOH，水解成相应的化学式(XXXIV)的(反式)-环丙烷羧酸衍生物。和叔丁醇中的叠氮磷酸二苯酯的反应导致化学式(XXXV)的(反式)-环丙基氨基甲酸叔丁酯衍生物的形成。利用在乙醇中的对甲基苯磺酸进行的脱保护导致化学式(XXXVI)的衍生物的形成。利用三乙胺作为碱，和在四氢呋喃中的二碳酸叔丁酯的反应导致化学式(XXXVII)的(反式)-环丙基氨基甲酸叔丁酯衍生物。利用碳酸钾作为碱和N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，利用化学式(XXXVIII)的市售溴化物衍生物的烷基化导致化学式(XXXIX)的衍生物的形成。利用乙腈和水作为溶剂，碳酸钾作为碱和四(三苯膦)钯(0)作为催化剂，这些化合物和化学式(XXV)的市售硼酸衍生物反应，以形成化学式(XL)的(反式)-环丙基氨基甲酸叔丁酯衍生物。利用在***中的2MHCl并利用***作为溶剂，Boc基团的脱保护导致形成化学式(XLI)的(反式)-环丙胺衍生物的相应盐酸盐。利用二氯甲烷作为溶剂，和市售氯乙醛的反应产生相应的亚胺衍生物，其与作为还原剂的氰基硼氢化钠反应，从而形成化学式(XLII)的氯乙基环丙胺衍生物。利用K2CO3作为碱和DMF作为溶剂，并借助于化学式(IV)的市售胺，这些产物的烷基化导致形成化学式(XLIII)的衍生物，其也是本发明的主题。
如图7所示（方案7，其中：DCM（二氯甲烷），DMF（N,N-二甲基甲酰胺），DMSO（二甲亚砜），MEM-Cl（甲氧基乙氧基甲基氯），p-TsOH（对甲基苯磺酸），THF（四氢呋喃）），使用碳酸钾作为碱，化学式(XLIV)的市售醛和在丙酮中的甲氧基乙氧基甲基氯的反应导致形成化学式(XLV)的醛衍生物。此产物与硝基甲烷和乙酸铵（在四氢呋喃中）反应以获得化学式(XLVI)的硝基乙烯基衍生物。利用三甲基碘化亚砜和氢化钠（在作为溶剂的二甲亚砜中）进行的环丙烷化反应导致形成化学式(XLVII)的(反式)-硝基环丙烷衍生物（是反式((1S,2R),(1R,2S))混合物，但也可以使用相应于(1S,2R)和(1R,2S)的单独非对映异构体）。然后利用在盐酸中的锌来还原硝基以提供化学式(XLVIII)的(反式)-环丙基氨基衍生物。利用在乙醇中的对甲基苯磺酸进行的脱保护导致形成化学式(XLIX)的衍生物。利用三乙胺作为碱，在四氢呋喃中和二碳酸叔丁酯的反应导致形成化学式(L)的(反式)-环丙基氨基甲酸叔丁酯衍生物。利用碳酸钾作为碱和N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，利用化学式(XXXVIII)的市售溴化物衍生物的烷基化导致化学式(LI)的衍生物的形成。利用在***中的2M HCl并利用***作为溶剂，Boc基团的脱保护导致形成化学式(LII)的(反式)-环丙胺衍生物的相应盐酸盐。利用二氯甲烷作为溶剂，和市售氯乙醛的反应产生相应的亚胺衍生物，其与作为还原剂的氰基硼氢化钠反应，以形成化学式(LIII)的氯乙基环丙胺衍生物。利用K2CO3作为碱和DMF作为溶剂，借助于化学式(IV)的市售胺，这些产物的烷基化导致形成化学式(LIV)的衍生物，其也是本发明的主题。
实施例
用来产生对应于在以下示例性化合物中的结构的名称的程序是MDLISIS Draw 2.5（利用用于ISIS Draw附加的ACD/Name）或CHEMDRAW（ChemBioDraw Ultra version 11.0.1，通过CambridgeSoft）。此程序将分子命名为(1S,2R)构型（由于输入结构的构型）并且用由该程序规定的(1S,2R)术语来代替“反式”术语。下文针对以下示例性化合物所描述的结构显示为具有围绕苯基环丙胺核心的环丙基碳原子的一种特定的立体化学构型(1S,2R)。在实施例中合成的所有化合物是具有两种构型(1R,2S)和(1S,2R)的混合物，也就是说，相对于环丙基环***的环丙基环，它们是“反式”的。这是由于使用的苯基环丙胺起始原料是“反式”的。认为顺式构型起始原料或单独非对映异构体可以用作起始原料，其均是市售的或可合成获得的。因此，本发明涉及这样化合物，其具有围绕环丙基环的特定的立体化学构型，例如，反式((1R,2S)和(1S,2R))和顺式((1R,2R)和(1S,2S))，或它们的单独非对映异构体。围绕苯基环丙胺的环丙基环的优选的立体化学构型是反式。
还可以合成或以盐形式来提供实施例的化合物。技术人员明了并能够制备盐形式和/或转化本发明的化合物（包括实施例的那些化合物）的盐形式。在一些情况下，和游离碱相比，本发明的化合物（包括实施例的那些化合物）可以和盐形式一样更加稳定。
在名称和所示结构之间发生冲突的情况下，所示结构是控制定义（controlling definition）。
参照本文描述的合成方案，可以利用以下程序来制备以下中间体（和其类似中间体或衍生物）。
中间体A：(反式)-2-苯基环丙胺
将NaOMe（0.80g,11.8mmol）加入(反式)-2-苯基环丙胺盐酸盐（2.00g,11.8mmol）在MeOH（40mL）中的溶液，然后搅拌1小时。除去溶剂至干燥。
中间体B：N-(2-氯乙基)-N-[(反式)-2-苯基环丙基]胺
将之前获得的(反式)-2-苯基环丙胺加入活化的和干燥分子筛（3A），并进行若干真空和氩气循环。在添加氯乙醛（1.5mL,12.0mmol）以前添加和搅拌DCM（120mL），然后搅拌4小时。将反应冷却至0°C并添加NaBH3CN（0.88g,14.0mmol）。在室温下搅拌混合物过夜。添加NH4Cl（20mL），然后萃取有机层，用MgSO4干燥，并过滤。通过硅胶层析（己烷-MTBE 70:30）来纯化粗产物，以提供1.68g（8.56mmol）的N-(2-氯乙基)-N-[(反式)-2-苯基环丙基]胺。产率：72％。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.01(q，1H)，1.08(quin，1H)，1.93(m，1H)，2.37(quin，1H)，3.08(t，2H)，3.67(t，2H)，7.04(d，2H)，7.15(t，1H)，7.25(t，2H).MS(M+H)：195.88
中间体C：1-(苄氧基)-4-[(反式)-2-硝基环丙基]苯
将三甲基碘化亚砜(0.62g，2.82mmol)以若干份加入到t-BuOK(0.32g，2.82mmol)在无水DMSO(5mL)中的溶液中。在10分钟以后，经由导管转移1-(苄氧基)-4-[(E)-2-硝基乙烯基]苯(0.60g，2.35mmol)在DMSO(5mL)中的溶液，然后在室温下搅拌混合物6小时。将反应物倒入水(10mL)中并用Et2O(3×10mL)萃取；用盐水(2×15mL)洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥并过滤。在去除溶剂后，通过硅胶柱层析(5％EtOAc/己烷)来纯化残余橙色油，从而提供0.16g的1-(苄氧基)-4-[(反式)-2-硝基环丙基]苯[Rf＝0.5(20％EtOAc/己烷)，白色固体，产率为26％]。
中间体D：(反式)-2-[4-(苄氧基)苯基]环丙胺
经30分钟，将锌粉(1.97g，30mol)以小份加入1-(苄氧基)-4-[(反式)-2-硝基环丙基]苯(中间体C，0.81g，3.0mmol)在i-PrOH(25mL)和HCl(11mL水溶液，2.7N，30mmol)中的剧烈搅拌溶液。在17小时后，通过硅藻土(celite)垫过滤混合物，并用10mL甲醇对其进行洗涤。浓缩滤液并添加10mL水，然后用CH2Cl2(3×15mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并过滤。在去除溶剂后，通过硅胶柱层析(10％MeOH/CH2Cl2)来纯化粗制产物，以提供0.50g的(反式)-2-[4-(苄氧基)苯基]环丙胺[Rf＝0.2(10％MeOH/CH2Cl2)，白色固体，产率为70％]。1H NMR
：7.45-7.27(m，5H，ArH)；6.96(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)；6.86(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)；5.03(s，2H，CH2)；2.41-2.34(m，1H，CH)；1.86-1.76(m，1H，CH)；0.98-0.85(m，2H，CH2)。
中间体E：(反式)-2-[4-(苄氧基)苯基]环丙基氨基甲酸叔丁酯
将Boc2O(1.65当量)加入(反式)-2-[4-(苄氧基)苯基]环丙胺(中间体D；1当量)和Et3N(1.65当量)在THF中的溶液，然后搅拌3小时。在去除溶剂后，将粗制残余物溶解于EtOAc并先后用水、HCl(10％水溶液)和盐水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并过滤；在去除溶剂后，通过硅胶柱层析(10-20％EtOAc/己烷)来纯化残余物，从而提供目标化合物(产率为78％)。1H NMR
：7.45-7.27(m，5H，ArH)；6.93(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)；6.86(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)；5.03(s，2H，CH2)；2.41-2.34(m，1H，CH)；1.86-1.76(m，10H，CH；tBu)；0.98-0.85(m，2H，CH2)。
中间体F：1-溴-4-[(反式)-2-硝基环丙基]苯
利用在中间体C中描述的相同方法来合成该化合物，其中使用市售1-溴-4-[(反式)-2-硝基乙烯基]苯作为起始原料。产率为27％。
中间体G：(反式)-2-(4-溴苯基)环丙胺
利用在中间体D中描述的相同方法来合成该化合物，其中使用1-溴-4-[(反式)-2-硝基环丙基]苯作为起始原料。产率为10％。1HNMR(CD3OD)：1.45(m，2H)，2.61(m，1H)，2.86(m，1H)，6.98(d，2H)，7.11(d，2H).MS(M+H)：211.9
中间体H：(反式)-2-(4-溴苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯
将Boc2O（1.65当量）加入(反式)-2-(4-溴苯基)环丙胺（中间体G；1当量）和Et3N（1.65当量）在THF中的溶液，然后搅拌3小时。在去除溶剂后，将粗制残余物溶解于EtOAc，并先后用水、HCl（10%水溶液）和盐水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并过滤；在去除溶剂后，通过硅胶柱层析（10-20%EtOAc/己烷）来纯化残余物，从而提供(反式)-2-(4-溴苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯（产率为85%）。
中间体I：4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯甲醛
将2-甲氧基乙氧基甲基氯（5.10mL,45.0mmol）缓慢加入4-羟基苯甲醛（5.00g,40.9mmol）和K2CO3（6.20g,45.0mmol）在0°C下冷却的丙酮（70mL）中的混合物。允许混合物达到室温并搅拌40小时。在去除溶剂后，将粗制残余物溶解于EtOAc（50mL），并先后用水（50mL）和NaOH（10%水溶液，2×20mL）洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并过滤。在去除溶剂后，获得6.85g的4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯甲醛[Rf＝0.6（50%AcOEt/己烷），无色油，产率为80%]，其在没有进一步纯化的情况下使用。
中间体J：(E)-1-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-4-(2-硝基乙烯基)苯
回流4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯甲醛（中间体I，1.86g,8.85mmol）和NH4OAc（0.75g,9.73mmol）在无水THF（15mL）和CH3NO2（15mL）中的混合物20小时，并允许达到室温。通过旋转蒸发将反应的容积降低至大约1/3；将获得的溶液倒入水（15mL）中并用AcOEt（2×15mL）萃取。用盐水（20mL）洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并过滤。在去除溶剂后，通过硅胶柱层析（15-30%EtOAc/己烷）来纯化残余棕色油，从而提供1.77g的(E)-1-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-4-(2-硝基乙烯基)苯[Rf＝0.7（50%AcOEt/己烷），黄色固体，产率为79%]。
中间体K：1-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-4-((反式)-2-硝基环丙基)苯
将三甲基碘化亚砜（0.76g,3.44mmol）以几小份加入NaH[0.14g（60%，在矿物油中），3.44mmol]在无水DMSO（5mL）中的悬浮液。搅拌混合物直到气体逸出停止并形成澄清溶液（45分钟）。然后，经由导管（via cannula）转移(E)-1-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-4-(2-硝基乙烯基)苯（中间体J，0.73g,2.86mmol）在DMSO（5mL）中的溶液，并且再搅拌反应20小时。将混合物倒入水（20mL）中并用Et2O（3×15mL）萃取。用盐水（20mL）洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，然后过滤；在去除溶剂后，通过硅胶柱层析（10-20%EtOAc/己烷）来纯化残余橙色油，从而提供0.44g的1-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-4-((反式)-2-硝基环丙基)苯[Rf＝0.4（50%AcOEt/己烷），无色油，产率为36%]。
中间体L：(反式)-2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)环丙胺
在20分钟内，将锌粉（0.99g,15.1mol）以几小份加入1-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-4-((反式)-2-硝基环丙基)苯（中间体K，0.40g，1.51mmol）在i-PrOH（15mL）和HCl（5.6mL的2.7N水溶液，15.1mmol）的剧烈搅拌溶液。在16小时后，用NaOH（10%水溶液，10mL）碱化混合物并通过硅藻土垫（Celite）进行过滤，用10mL甲醇对其加以洗涤。浓缩滤液并添加15mL水，用CH2Cl2（3×15mL）萃取；用盐水（25mL）洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥并过滤。在去除溶剂后，通过硅胶柱层析（2-5%MeOH/CH2Cl2）来纯化粗制产物，从而提供0.26g(反式)-2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)环丙胺[Rf＝0.1（5%MeOH/CH2Cl2），白色固体，产率为73%]。
中间体M：4-((反式)-2-氨基环丙基)苯酚
在75°C下加热(反式)-2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)环丙胺（中间体L，62mg,0.26mmol）和p-TsOH.H2O（60mg，0.31mmol）在EtOH（5mL）中的溶液2小时。用NaOH（10%水溶液）将反应的pH值调节至7，将混合物倒入水（10mL）中并用EtOAc（4×10mL）萃取。用盐水（10mL）洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥并过滤。在去除溶剂后，获得带褐色的残余物（44mg，污染有p-TsOH的4-((反式)-2-氨基环丙基)苯酚），其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
中间体N：(反式)-2-(4-羟基苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯
将Boc2O（94mg,0.43mmol）加入4-((反式)-2-氨基环丙基)苯酚（中间体M，0.26mmol）和Et3N（59μL,0.43mmol）在THF（4mL）中的溶液并搅拌3小时。在去除溶剂后，将粗制残余物溶解于EtOAc（10mL），并先后用[水（5mL）和HCl（10%水溶液，1mL）]和盐水（5mL）洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并过滤；在去除溶剂后，通过硅胶柱层析（10-20%EtOAc/己烷）来纯化残余物，从而提供26mg(反式)-2-(4-羟基苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯[Rf＝0.7（50%AcOEt/己烷），无色油，产率为40%]。
1H-NMR(CDCl3,250MHz,δ):1.10-1.02(m,2H),1.46(s,9H),1.99-1.94(m,1H),2.66(br,1H),4.90(br,1H),6.46(br,1H),6.69(d,2H),6.93(d,2H)
实施例1：N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-N-[(反式)-2-苯基环丙基]胺二盐酸盐
将0.68mL（6.13mmol）N-甲基哌嗪加入0.6g（3.06mmol）N-(2-氯乙基)-N-[(反式)-2-苯基环丙基]胺（中间体B）在60mL DMF中的溶液，接着添加K2CO3（3.06mmol）。在80°C下搅拌混合物并通过TLC来监测进展，在反应完全以后，蒸发溶剂至干燥。将DCM和K2CO3溶液加入粗产物。萃取有机层，用水、盐水洗涤，然后用MgSO4干燥并过滤。通过硅胶层析（DCM-MeOH，100:0至80:20）来纯化粗产物。将3mL的HCl（2M，在***中）逐滴加入N-[(反式)-2-苯基环丙基]乙烷-1,2-二胺衍生物在***（10mL）中的溶液，直到固体析出。搅拌混合物2小时，过滤固体，用***洗涤并在减压下干燥，以产生0.58g的N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-N-[(反式)-2-苯基环丙基]胺盐酸盐。产率：56%。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.24(q,1H),1.63(quin,1H),2.62(m,1H),2.78(s,3H),3.00(m,1H),3.28(br，4H),3.73(br,2H),3.44(br,2H),3.61(br,4H),7.17(t,2H),7.20(d,1H),7.28(t,2H),10.12(br,1H),11.90(br，1H).MS(M+H):260.09
可以按照针对实施例1所描述的方法并使用相应的市售胺来合成以下化合物。
实施例2：N-环丙基-N'-[(反式)-2-苯基环丙基]乙烷-1,2-二胺二盐酸盐
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm):0.76(d,2H),0.91(br,2H),1.28(q,1H),1.58(quin,1H),2.57(m,1H),2.78(m,1H),3.07(m,1H),3.41(m,4H),7.17(d,2H),7.22(t,1H),7.29(t,2H),9.70(br，1H),10.02(br,1H).MS(M+H):217.05
实施例3：N,N-二甲基-N'-(2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}乙基)乙烷-1,2-二胺
1HNMR(CDCl3)δ(ppm):1.01(q,1H),1.14(quin,1H),2.25(s,3H),2.32(s,3H),2.45(q,2H),2.57(t,2H),2.82(t,2H),2.89(t,2H),2.96(t,2H),3.37(t,1H),3.57(q,1H),7.04(d,2H),7.15(t,1H),7.25(t,2H).MS(M+H):248.09
实施例4：(3R)-1-(2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.26(q,1H),1.60(quin,1H),2.59(m,1H),3.03(br,1H),3.44(b,6H),3.92(br,1H),7.18(t,2H),7.20(d,1H),7.29(t,2H),8.61(br,1H),10.04(br,1H).MS(M+H):246.01
实施例5：(3S)-N,N-二甲基-1-(2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.24(br，1H),1.63(b r,1H),2.34(br,2H),2.62(br，1H),2.76(s,6H),3.03(br,1H),3.49(b,6H),4.06(br，1H),7.17(t,2H),7.19(d,1H),7.28(t,2H),10.35(br,1H),11.76(br,1H).MS(M+H):274.10
实施例6：(3R)-N,N-二甲基-1-(2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}乙基)吡咯烷-3-胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.26(q,1H),1.61(m,1H),2.29(br,2H),2.48(br,1H),2.76(s,6H),3.03(br,1H),3.42(b,6H),3.98(br,1H),7.18(t,2H),7.20(d,1H),7.29(t,2H).MS(M+H):274.10
实施例7：N-[(反式)-2-苯基环丙基]-N-(2-哌嗪-1-基乙基)胺二盐酸盐
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.25(q,1H),1.61(quin,1H),2.59(m,1H),3.00(m,1H),3.21(br,4H),3.28(br,2H),3.44(m,2H),3.7(m,4H),7.17(t,2H),7.20(d,1H),7.28(t,2H),9.52(br，1H),9.79(br,1H).MS(M+H):245.95
实施例8：N1,N1-二乙基-N2-((反式)-2-苯基环丙基)乙烷-1,2-二胺二盐酸盐
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.28(t,7H),1.60(quin,1H),2.59(m,1H),3.01(m,1H),3.18(q,4H),3.43(br,2H),3.50(br,2H),7.18(t,2H),7.21(d,1H),7.29(t,2H),10.14(br,1H),10.72(br,1H).MS(M+H):233.01
实施例9：N-[(反式)-2-苯基环丙基]-N-(2-哌啶-1-基乙基)胺
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.35(q,1H),1.69(quin,1H),1.87(s,4H),2.70(m,1H),3.11(s,2H),3.43(br,4H),3.51(br,3H),3.62(br,2H),7.26(t,2H),7.30(d,1H),7.38(t,2H).MS(M+H):245.07
实施例10：(反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丙胺二盐酸盐
步骤1：
在0°C下，将中间体E（300mg，1当量）在无水DMF（2体积）中的溶液加入1.5当量NaH在无水DMF（10体积）中的悬浮液。在搅拌30分钟以后，添加1.1当量的1-(2-溴乙基)-4-甲基哌嗪并在0°C至RT下搅拌16小时。通过TLC来监测反应进展，在反应完全以后，将反应混合物倒入水中，用EtOAc（2×20mL）萃取。用水（10mL）、盐水（20mL）洗涤合并的萃取液，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以获得220mg粗产物。通过制备HPLC来纯化上述粗产物，以产生90mg的(反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丙胺。产率：28%。
步骤2：
在0°C下将在1,4-二噁烷（4mL）中的HCl加入到(反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丙胺（120mg，1当量）在二噁烷（5mL）的冷却溶液中，并搅拌16小时。通过TLC来监测反应进展。在反应完全以后，对它进行过滤以获得62mg的(反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丙胺盐酸盐。产率：43%。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.21(q,1H),1.54(quin（四重峰）,1H),2.76(s,3H),2.91(br,2H),3.09(br,2H),3.28(br,2H),3.44(br，2H),5.08(s,2H),6.94(d,2H),7.11(d,2H),7.33(m,1H),7.40(m,4H),9.50(br,1H),10.92(br,1H).MS(M+H):366.2
按照在方案3中描述的方法来合成以下化合物（实施例11和12）。
实施例11：(反式)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-2-(3'-(三氟甲基)联苯基-4-基)环丙胺二盐酸盐
1H-NMR1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.36(q,1H),1.68(quin,1H),2.68(m,1H),2.77(s,3H),3.08(br,2H),3.18(br,3H),3.39(br,3H),3.51(br,2H),7.33(d,2H),7.72(d,4H),7.97(m,2H),9.83(br，2H),11.33(br，2H).MS(M+H):404.1。
实施例12：(反式)-2-(3'-氯代联苯基-4-基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丙胺二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.34(q,1H),1.67(quin,1H),2.66(m,1H),2.77(s,3H),3.07(br,2H),3.18(br,3H),3.38(br，6H),3.49(br，2H),7.30(d,2H),7.41(d,1H),7.50(t,1H),7.64(t,3H),7.71(s,1H),9.78(br,2H),11.29(br,2H).MS(M+H):370.2。
按照在方案4中描述的方法来合成以下化合物(实施例13和14)。
实施例13：(R)-1-(2-((反式)-2-(3'-(三氟甲基)联苯基-4-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
1H-NMR(D2O)δ(ppm):1.53(q,1H),1.64(quin,1H),2.23(m,1H),2.66(m,2H),3.14(m,1H),3.55(br,1H),3.68(s,6H),3.88(m,1H),4.23(m,1H),7.34(d,2H),7.71(m,4H),7.91(m,1H),7.99(s,1H).MS(M+H):390.1
实施例14：N1-环丙基-N2-((反式)-2-(3'-(三氟甲基)联苯基-4-基)环丙基)乙烷-1,2-二胺
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.34(m,2H),0.46(m,2H),1.05(q,1H),1.15(quin,1H),1.96(m,1H),2.14(m,1H),2.40(m,1H),2.87(m,4H),7.15(d,2H),7.50(d,2H),7.58(m,2H),7.75(d,1H),7.81(s,1H).MS(M+H):361.1。
实施例15：N-(反式)-2-(异丁硫基)-乙基-2-苯基环丙胺盐酸盐
向四氢呋喃（THF,10mL）的溶液加入55mg氢化钠（1.35mmol）并冷却至0°C。然后添加异丁硫醇（0.14ml,1.35mmol）并在室温下搅拌溶液30分钟。向此悬浮液，滴加中间体B（0.2g,0.67mmol）在1mL THF中的溶液并在室温下搅拌获得的悬浮液12小时。然后浓缩悬浮液，并通过柱层析来纯化残余物以提供所期望化合物的游离碱。然后将游离碱溶解于二氯甲烷并添加HCl（2mL,2M）。过滤形成的固体，用冷醚洗涤并干燥，以提供0.17g（88%）所期望产物。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.05(m,7H),1.21(m,1H),1.44(m,1H),2.41(m,1H),2.92(m,1H),3.20(m,2H),3.61(m,2H),7.16-7.25(m,5H),8.5(bs,2H).MS(M+H):251。
实施例16：N-反式-(2-乙氧基乙基)-2-苯基环丙胺盐酸盐
按照针对实施例15所描述的程序并使用乙基-溴***作为烷化剂来合成上述化合物。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.05(t,3H),1.21(m,1H),1.44(m,1H),2.41(m,1H),2.92(m,1H),3.20(m,2H),3.42(q,2H),3.61(m,2H),7.16-7.25(m,5H),9.2(bs,2H)MS(M+H):206。
实施例17：N-反式-(2-甲氧基乙基)-2-苯基环丙胺盐酸盐
按照针对实施例15所描述的程序并使用甲基-溴***作为烷化剂来合成上述化合物。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.21(m,1H),1.44(m,1H),2.41(m,1H),2.92(m,1H),3.20(m,2H),3.61(m,2H),7.19-7.25(m,5H),9.2(bs,2H).MS(M+H):192。
利用相似程序并使用适当试剂和起始原料（如技术人员容易明了的）可以合成的类似于实施例15-17的那些化合物的其他化合物包括但不限于，
按照在方案2中描述的程序并使用中间体G作为起始原料和1-(2-溴乙基)-4-甲基哌嗪作为烷化剂，合成了以下化合物（实施例18）。
实施例18：(反式)-2-(4-溴苯基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丙胺
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.93(q,1H),1.08(quin,1H),1.85(m,1H),2.28(s,3H),2.30(m,2H),2.48(m,9H),2.81(t,2H),6.90(d,2H),7.35(d,2H).MS(M+H):338.0
实施例19：(R)-1-(2-((反式)-2-(4-(4-溴代苄氧基)苯基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
步骤1：
向(反式)-2-(4-羟基苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯（中间体N，10g,40.16mmol）在DMF中的溶液加入K2CO3（13.75g,100.40mmol）和4-溴苄基溴（10.03,40.16mmol），并在RT下搅拌18小时。在反应完全以后，通过TLC加以监测，将它倒入水（100mL）中并用EtOAc（2×100mL）萃取。用水（50mL）、盐水（50mL）洗涤合并有机萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过柱层析（SiO2）并通过使用EtOAc:Pet醚（2:8）来纯化粗制残余物，以提供(反式)-2-(4-(4-溴代苄氧基)苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯（11g,654.86%），其为白色固体。
步骤2：
在0°C下，向(反式)-2-(4-(4-溴代苄氧基)苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯（11g,26.37mmol）在二噁烷（110mL）中的溶液加入在二噁烷（110mL）中的HCl，并搅拌1小时。在反应完全以后，蒸发溶剂并用Et2O（15mL）研磨残余物，以得到粗制盐。将该粗制盐溶解于水（150mL），用Na2CO3溶液碱化，用EtOAc（3×100mL）萃取。用水（50mL）、盐水（50mL）洗涤合并的萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以获得（8.2g,98%）(反式)-2-(4-(4-溴代苄氧基)苯基)环丙胺。
步骤3：
向(反式)-2-(4-(4-溴代苄氧基)苯基)环丙胺（4.2g,13.24mmol）在DCM（42mL）中的溶液添加4°A分子筛，接着加入氯乙醛（1.0g,13.24mmol），在RT下搅拌1小时。在反应完全以后，通过TLC加以监测，将反应混合物冷却至-10°C并添加Na(CN)BH3（0.99mg,15.88mmol），然后在RT下搅拌2小时。在反应完全以后，用NH4Cl（5%）淬灭反应混合物，并通过硅藻土垫进行过滤。用DCM（2×150mL）萃取滤液，用水（50mL）洗涤合并的萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过快速柱层析并通过利用EtOAc:Pet醚来纯化残余物，以获得(反式)-2-(4-(4-溴代苄氧基)苯基)-N-(2-氯乙基)环丙胺（4g,80%）。
步骤4：
向(反式)-2-(4-(4-溴代苄氧基)苯基)-N-(2-氯乙基)环丙胺（5g,13.15mmol）在无水DMF（25mL）中的溶液添加N-Boc吡咯烷（5.13g,27.6mmol），然后在RT下搅拌18小时。在反应完全后，将反应混合物倒入冰水（50mL）中，用EtOAc（2×50mL）萃取。用水（50mL）、盐水洗涤合并的萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过柱层析（SiO2）并利用MeOH:CHCl3（4:96）来纯化粗制残余物，以获得(R)-1-(2-((反式)-2-(4-(4-溴代苄氧基)苯基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯（1.7g,24.63%），其为白色固体。
步骤5：
在0°C下，向(R)-1-(2-((反式)-2-(4-(4-溴代苄氧基)苯基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯（0.6g,1.132mmol）在二噁烷（6mL）中的冷却溶液中加入在1,4-二噁烷（6mL）中的HCl，然后在RT下搅拌16小时。通过TLC来监测反应进展。在反应完全以后，蒸发溶剂，用Et2O研磨残余物，以获得(R)-1-(2-((反式)-2-(4-(4-溴代苄氧基)苯基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐（500mg,82%），其为白色固体。
1H-NMR(D2O)δ(ppm):1.38(q,1H),1.50(quin,1H),2.17(m,1H),2.52(m,1H),2.61(m,1H),2.95(m,1H),3.43(m,2H),3.58(m,5H),3.78(m,1H),4.17(m,1H),5.11(s,2H),6.99(d,2H),7.14(d,2H),7.37(d,2H),7.56(d,2H).MS(M+H):430.1
可以按照针对实施例19所描述的方法并使用相应市售苄基溴和相应胺来合成以下化合物。
实施例20：(R)-1-(2-((反式)-2-(4-(3-溴代苄氧基)苯基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.22(q,1H),1.57(quin,1H),2.22(br,1H),2.57(m,1H),2.98(m,1H),3.50(br，7H),3.91(br，3H),5.11(s,2H),6.95(d,2H),7.13(d,2H),7.36(t,1H),7.43(d,1H),7.52(d,1H),7.64(s,1H),8.65(br,2H),10.04(br,2H).MS(M+H):430.1
实施例21：(R)-1-(2-((反式)-2-(4-(4-氯代苄氧基)苯基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.22(q,1H),1.54(quin,1H),2.25(br，1H),2.96(m,1H),3.45(br,4H),3.83(br,7H),5.09(s,2H),6.94(d,2H),7.12(d,2H),7.45(s,4H),8.50(br,2H),9.90(b r,1H).MS(M+H):386.2
实施例22：(R)-1-(2-((反式)-2-(4-(联苯基-4-基甲氧基)苯基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
1H-NMR(D2O)δ(ppm):1.36(q,1H),1.50(quin,1H),2.19(m,1H),2.51(br,1H),2.61(br,1H),2.94(br,1H),3.46(br,1H),3.59(br,6H),3.82(br1H),4.18(br,1H),5.16(br,2H),7.01(br,2H),7.12(br,2H),7.41(br,1H),7.50(br，4H),7.63(br，4H).MS(M+H):428.2
实施例23：N1-((反式)-2-(4-(3-溴代苄氧基)苯基)环丙基)-N2-环丙基乙烷-1,2-二胺
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.33(m,2H),0.43(m,2H),0.90(q,1H),1.02(quin,1H),1.84(m,1H),2.11(m,1H),2.26(m,1H),2.83(m,4H),5.00(s,2H),6.85(d,2H),6.97(d,2H),7.24(t,1H),7.34(d,1H),7.44(d,1H),7.58(s,1H).MS(M+H):401.0
实施例24：N1-环丙基-N2-((反式)-2-(4-苯基乙氧基苯基)环丙基)乙烷-1,2-二胺
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.32(m,2H),0.43(m,2H),0.89(q,1H),1.00(quin,1H),1.83(m,1H),2.10(m,1H),2.25(m,1H),2.83(m,4H),3.08(t,2H),4.14(t,2H),6.79(d,2H),6.96(d,2H),7.27(m,4H).MS(M+H):337.1
实施例25：N1,N1-二乙基-N2-((反式)-2-(4-(3-氟代苄氧基)苯基)环丙基)乙烷-1,2-二胺二盐酸盐
1H-NMR(D2O)δ(ppm):1.29(t,6H),1.40(q,1H),1.53(quin,1H),2.51(m,1H),2.98(m,1H),3.29(q,4H),3.56(m,2H),3.64(m,2H),5.10(s,2H),7.01(d,2H),7.13(t,4H),7.47(t,2H).MS(M+H):357.4
实施例26：(S)-1-(2-((反式)-2-(3'-(三氟甲基)联苯基-4-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
步骤1：
对(反式)-2-(4-溴苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯（中间体H，5g,16.02mmol）、3-三氟甲基硼酸（3.6g,19.23mmol）和K2CO3（7.9g,57.69mmol）在CH3CN:H2O（4:1）中的溶液脱气20分钟。添加Pd(PPh3)4（0.185g,0.160mmol）并在回流下加热4小时。在反应完全以后，将反应混合物倒入水(100mL)中并用EtOAc（2×50mL）萃取。用水（50mL）、盐水（50mL）洗涤合并的有机萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤和蒸发。通过柱层析（SiO2）并通过利用EtOAc:Pe醚（2:8）来纯化粗制残余物，以提供(反式)-2-(3'-(三氟甲基)联苯基-4-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯（5g,83%）。
步骤2：
在0°C下，向(反式)-2-(3'-(三氟甲基)联苯基-4-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯（5g）在***（50mL）中的溶液中添加在***（20mL）中的HCl，并搅拌1小时。在反应完全以后，蒸发溶剂并用Et2O（20mL）研磨残余物，以得到粗制盐。将该粗制盐溶解于水（50mL），用Na2CO3溶液碱化，用EtOAc（3×50mL）萃取。用水（50mL）、盐水（50mL）洗涤合并的萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以获得粗制物(反式)-2-(3'-(三氟甲基)联苯基-4-基)环丙胺（3.6g,98.09%），其为白色固体。
步骤3：
向(反式)-2-(3'-(三氟甲基)联苯基-4-基)环丙胺（3.6g,38.26mmol）在DCM（36mL）中的溶液添加4°A分子筛，接着加入氯乙醛（5.8mL,38.26mmol），然后在RT下搅拌1小时。在反应完全以后，通过TLC加以监测，在-10°C下冷却反应混合物并添加Na(CN)BH3（2.88g,45.92mmol），然后在RT下搅拌2小时。在反应完全以后，用NH4Cl（5%）淬灭反应混合物并通过硅藻土垫进行过滤。用DCM（2×50mL）萃取滤液，用水（40mL）洗涤合并的萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过快速柱层析并通过利用EtOAc:Pet醚来纯化残余物，以获得(反式)-N-(2-氯乙基)-2-(3'-(三氟甲基)联苯基-4-基)环丙胺（3.2g,72.72%），其为液体。
步骤4：
向(反式)-N-(2-氯乙基)-2-(3'-(三氟甲基)联苯基-4-基)环丙胺（750mg,2.21mmol）在无水DMF（7.5mL）中的溶液中添加(S)-叔丁基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯（864mg g,4.64mmol），并在RT下搅拌48小时。在反应完全以后，将反应混合物倒入冰水（25mL）中，用EtOAc（2×20mL）萃取。用水（25mL）、盐水（20mL）洗涤合并的萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过柱层析（SiO2）并利用MeOH:CHCl3（4:96）来纯化粗制残余物，以获得(S)-1-(2-((反式)-2-(3'-(三氟甲基)联苯基-4-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯（400mg，37%），其为白色固体。
步骤5：
在0°C下，向(S)-1-(2-((反式)-2-(3'-(三氟甲基)联苯基-4-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯（400mg）在二噁烷（5mL）中的冷却溶液中添加1,4-二噁烷（5mL）中的HCl，并在RT下搅拌16小时。通过TLC来监测反应进展。在反应完全以后，蒸发溶剂，用Et2O研磨残余物，以获得(S)-1-(2-((反式)-2-(3'-(三氟甲基)联苯基-4-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐（250mg，62%），其为白色固体。
1H-NMR(D2O)δ(ppm):1.36(q,1H),1.47(quin,1H),2.09(m,1H),2.49(m,2H),2.97(m,1H),3.42(m,3H),3.52(s,4H),3.74(m,1H),4.07(m,1H),7.16(s,2H),7.52(m,4H),7.71(m,1H),7.80(s,1H).MS(M+H):390.2
可以按照针对实施例26所描述的方法并利用相应市售硼酸和相应胺来合成以下化合物。
实施例27：(R)-1-(2-((反式)-2-(3'-甲氧基联苯基-4-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.35(q,1H),1.68(quin,1H),2.25(br,2H),2.65(m,1H),3.13(m,2H),3.50(br,6H),3.78(s,3H),3.93(br,2H),6.92(d,1H),7.17(s,1H),7.23(d,1H),7.30(d,2H),7.37(t,1H),7.61(d,2H),8.73(br,3H),10.15(br,2H).MS(M+H):352.2
实施例28：(R)-1-(2-((反式)-2-(3'-氯代联苯基-4-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.37(q,1H),1.67(quin,1H),2.26(br,1H),2.65(m,1H),3.13(m,2H),3.52(br，5H),3.96(br,4H),7.30(d,2H),7.43(d,1H),7.47(t,1H),7.65(t,3H),7.71(s,1H),8.63(br,2H),10.13(br,2H).MS(M+H):356.1
实施例29：(R)-1-(2-((反式)-2-(4'-氯代联苯基-4-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.35(q,1H),1.70(quin,1H),2.13(br,1H),2.35(br，1H),2.70(m,1H),3.13(m,1H),3.50(br,3H),3.63(br，4H),3.98(br，2H),7.30(d,2H),7.43(d,1H),7.50(d,2H),7.63(d,2H),7.70(d,2H),8.70(br,3H),10.20(br,2H).MS(M+H):356.1
实施例30：(R)-1-(2-((反式)-2-(3',5'-二氯联苯基-4-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
1H-NMR(D2O)δ(ppm):1.49(q,1H),1.59(quin,1H),2.19(m,1H),2.61(m,2H),3.08(m,1H),3.50(br,3H),3.63(m,5H),3.82(m,1H),4.18(m,1H),7.28(m,2H),7.44(d,1H),7.57(m,4H).MS(M+H):390.0
实施例31：N1-((反式)-2-(3'-氯代联苯基-4-基)环丙基)-N2-环丙基乙烷-1,2-二胺
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.33(m,2H),0.44(m,2H),1.01(q,1H),1.11(quin,1H),1.93(m,1H),2.11(m,1H),2.37(m,1H),2.84(m,4H),7.11(d,2H),7.29(d,1H),7.34(t,1H),7.44(t,3H),7.54(s,1H).MS(M+H):327.1
实施例32：N1-((反式)2-(2-[1,1';4',1″]三联苯-4″-基-环丙基)-N2-环丙基乙烷-1,2-二胺
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.35(m,2H),0.45(m,2H),1.04(q,1H),1.12(quin,1H),1.94(m,1H),2.12(m,1H),2.38(m,1H),2.87(m,4H),7.13(d,2H),7.35(t,1H),7.46(t,2H),7.53(d,2H),7.62(d,2H),7.65(s,4H).MS(M+H):369.1
实施例33：(反式)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-(3'-(三氟甲基)联苯基-4-基)环丙胺
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.03(q,1H),1.14(quin,1H),1.46(br,2H),1.63(br,4H),1.95(m,1H),2.5(m,8H),2.89(m,2H),7.13(d,2H),7.48(d,2H),7.54(m,2H),7.73(d,1H),7.80(s,1H).MS(M+H):389.1
实施例34：N1,N1-二乙基-N2-((反式)-2-(3'-(三氟甲基)联苯基-4-基)环丙基)乙烷-1,2-二胺
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.03(t,7H),1.16(quin,1H),1.97(m,1H),2.41(m,1H),2.56(quin,6H),2.83(t,2H),7.16(d,2H),7.50(d,2H),7.57(m,2H),7.75(d,1H),7.82(s,1H).MS(M+H):377.1
实施例35：(反式)-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-2-(3'-(三氟甲基)联苯基-4-基)环丙胺盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.35(q,1H),1.67(quin,1H),2.67(m,1H),3.10(br,1H),3.29(br，8H),3.42(br，3H),3.57(s,1H),7.32(d,2H),7.70(d,4H),7.95(s,1H),7.98(d,1H),9.46(br,2H),9.81(br,2H).MS(M+H):390.2
实施例36：(R)-1-(2-((反式)-2-(6-(苄氧基)-4'-(三氟甲基)联苯基-3-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
步骤1：
将(反式)-2-(4-(苄氧基)-3-溴苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯（1g,2.4mmol）、4-三氟甲基硼酸（545mg,2.86mmol）和K2CO3（1.17g,8.58mmol）在ACN:H2O（4:1）中的溶液脱气20分钟。添加Pd(PPh3)4（27mg,0.02mmol）并在回流下加热4小时。在反应完全以后，将反应混合物倒入水（20mL）中并用EtOAc（2×20mL）萃取。用水（20mL）、盐水（20mL）洗涤合并的有机萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过柱层析（SiO2）并通过利用EtOAc:Pet醚（2:8）来纯化粗制残余物，以提供(反式)-2-(6-(苄氧基)-4'-(三氟甲基)联苯基-3-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯（800mg，69.56%）。
步骤2：
在0°C下，向(反式)-2-(6-(苄氧基)-4'-(三氟甲基)联苯基-3-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯（800mg,1.65mmol）在***（8mL）中的溶液中添加***（8mL）中的HCl，并搅拌1小时。在反应完全以后，蒸发溶剂并用Et2O（5mL）研磨残余物，以产生粗制盐。将该粗制盐溶解于水（20mL），用Na2CO3溶液碱化，用EtOAc（3×20mL）萃取。用水（20mL）、盐水（20mL）洗涤合并的萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以获得粗产物(反式)-2-(6-(苄氧基)-4'-(三氟甲基)联苯基-3-基)环丙胺（520mg，82.5%），其为白色固体。
步骤3：
向(反式)-2-(6-(苄氧基)-4'-(三氟甲基)联苯基-3-基)环丙胺（520mg,2.08mmol）在DCM（6mL）中的溶液中添加4°A分子筛，接着添加氯乙醛（0.33mL,2.5mmol），并在RT下搅拌1小时。在反应完全以后，通过TLC加以监测，在-10°C下冷却反应混合物并添加Na(CN)BH3（157mg,2.5mmol），然后在RT下搅拌2小时。在反应完全以后，用NH4Cl（5%）淬灭反应混合物并通过硅藻土垫进行过滤。用DCM（2×20mL）萃取滤液，用水（20mL）洗涤合并的萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过快速柱层析并通过利用EtOAc:Pet醚来纯化残余物，以获得(反式)-2-(6-(苄氧基)-4'-(三氟甲基)联苯基-3-基)-N-(2-氯乙基)环丙胺（500mg，83.3%），其为液体。
步骤4：
向(反式)-2-(6-(苄氧基)-4'-(三氟甲基)联苯基-3-基)-N-(2-氯乙基)环丙胺（500mg,1.12mmol）在无水DMF（5mL）中的溶液中添加(R)-叔丁基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯（438mg,2.3mmol）并在RT下搅拌48小时。在反应完全以后，将反应混合物倒入冰水（20mL）中，用EtOAc（2×20mL）萃取。用水（25mL）、盐水洗涤合并的萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过柱层析（SiO2）并利用MeOH:CHCl3（4:96）来纯化粗制残余物，以获得(R)-1-(2-((反式)-2-(6-(苄氧基)-4'-(三氟甲基)联苯基-3-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯（400mg，60.6%），其为白色固体。
步骤5：
在0°C下，向(R)-1-(2-((反式)-2-(6-(苄氧基)-4'-(三氟甲基)联苯基-3-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯（400mg,0.67mmol）在二噁烷（8mL）中的冷却溶液中添加1,4-二噁烷（4mL）中的HCl，并在RT下搅拌16小时。通过TLC来监测反应进展。在反应完全以后，蒸发溶剂，用Et2O研制残余物，以获得(R)-1-(2-((反式)-2-(6-(苄氧基)-4'-(三氟甲基)联苯基-3-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐（380mg，95%），其为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.32(q,1H),1.59(quin,1H),2.25(br,2H),2.62(m,1H),3.08(m,1H),3.40-4.00(br,12H),5.15(s,2H),7.18(d,2H),7.23(d,1H),7.30(m,1H),7.35(s,4H),7.77(s,4H),8.60(br，3H),10.10(br,2H).MS(M+H):496.2
可以按照针对实施例36所描述的方法并利用相应的市售硼酸来合成以下化合物。
实施例37：(R)-1-(2-((反式)-2-(6-(苄氧基)联苯基-3-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.28(q,1H),1.59(quin,1H),2.25(br,2H),2.62(m,1H),3.06(m,1H),3.40-4.00(br，10H),5.15(s,2H),7.13(m,3H),7.34(m,6H),7.40(m,2H),7.54(d,2H),8.66(br,3H),10.10(br,2H).MS(M+H):428.3
实施例38：生物测定
可以测试本发明的化合物的抑制LSD1的能力。本发明的化合物抑制LSD1的能力可以测试如下。人重组LSD1蛋白购自BPS Bioscience Inc.。为了监测LSD1酶活性和/或我们的感兴趣的抑制剂对它的抑制率，二甲基化H3-K4肽（Millipore）被选为底物。利用
红色过氧化物/过氧化物酶偶联测定试剂盒（Invitrogen），在有氧条件下，通过测量在催化过程中产生的H2O2的释放来估计脱甲基酶活性。
简言之，在没有和/或在有各种浓度的抑制剂（例如，0至75μM，其取决于抑制剂强度）存在的条件下，在冰上温育固定量的LSD1，时间为15分钟。反苯环丙胺（Biomol International）用作抑制的对照。在实验中，重复三次测试每个浓度的抑制剂。在使酶与抑制剂相互作用之后，将12.5μM二甲基化H3-K4肽加入每个反应并在37°C下和在黑暗中进行实验1小时。在50mM磷酸钠缓冲液（pH 7.4）中进行酶促反应。在温育结束时，按照由供应商（Invitrogen）提供的建议，将Red试剂和辣根过氧化物酶（HPR）溶液加入反应，并在室温下和在黑暗中再温育30分钟。1μM H2O2溶液用作试剂盒效率的对照。通过荧光（在540nm处激发，在590nm处发射）并利用微量板读数器（Infinite 200，Tecan）来监测
Red试剂向试卤灵（resorufin）的转化（由于在测定中存在H2O2）。任意单位用来测量在没有和/或在有抑制剂存在的条件下产生的H2O2的水平。
在没有抑制剂存在的条件下获得LSD1的最大脱甲基酶活性并在没有LSD1存在的条件下校正背景荧光。在最大活性的一半处估计每种抑制剂的Ki。
在以下表1中列出的结果示出了若干示例性化合物的LSD1抑制研究的结果。发现，Parnate（2-反式苯基环丙胺）具有约15至35微摩尔的Ki，其取决于酶制剂。研究表明，本发明的化合物具有出人意料的强效LSD1抑制。
实施例39：生物测定-单胺氧化酶测定，用于确定本发明的化合物对LSD1的选择性
人重组单胺氧化酶蛋白MAO-A和MAO-B购买自Sigma Aldrich。MAO催化伯胺、仲胺和叔胺的氧化脱氨作用。为了监测MAO酶活性和/或感兴趣的抑制剂对它们的抑制率，进行了基于荧光的（抑制剂）筛选测定。3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙胺（犬尿胺二氢溴酸盐，Sigma Aldrich），一种非荧光化合物，被选为底物。犬尿胺是两种MAO活性的非特异性底物。当经历通过MAO活性的氧化脱氨作用时，犬尿胺被转化成4-羟基喹啉（4-HQ），一种所得到的荧光产物。
通过测量犬尿胺向4-羟基喹啉的转化来估计单胺氧化酶活性。在具有透明底部的96孔黑板（Corning）中并在100μL的最终体积中进行测定。测定缓冲液为100mM HEPES，pH 7.5。在相同实验中，每个实验重复进行三次。
简言之，在反应缓冲液中，在没有和/或在有不同浓度抑制剂（例如，0至50μM，取决于抑制剂强度）存在的条件下，在冰上温育固定量的MAO（MAO-A为0.25μg，以及MAO-B为0.5μg）15分钟。反苯环丙胺（Biomol International）用作抑制的对照。
在使酶与抑制剂相互作用之后，将60μM至90μM犬尿胺加入分别用于MAO-B和MAO-A测定的每个反应，并在37°C下和在黑暗中进行反应1小时。通过添加50μL（v/v）的2N NaOH来终止底物的氧化脱氨作用。通过荧光（在320nm处激发，在360nm处发射）并利用微量板读数器（Infinite 200,Tecan）来监测犬尿胺向4-羟基喹啉的转化。任意单位用来测量在没有和/或在有抑制剂存在的条件下产生的荧光的水平。
在没有抑制剂存在的条件下，通过测量由犬尿胺脱氨作用形成的4-羟基喹啉的量来获得最大氧化脱氨活性，并在没有MAO酶存在的条件下校正背景荧光。在Vmax/2处测量每种抑制剂的Ki。
表1：来自MAO-A、MAO-B、和LSD1抑制研究的数据汇总
ND=不确定
表1中报道的Ki值范围是：对于MAO-A-I=大于40μM和II=1μM至40μM；对于MAO-B-I=大于40μM，II=1μM至40μM，和III=0.1μM至1μM；对于LSD1-I=大于40μM，II=1μM至40μM，II=0.1μM至1μM，和IV为0.001μM至0.1μM。实施例7具有大约40μM的MAO-A Ki值。
发现实施例的大多数化合物具有对于MAO-A和MAO-B为大于1μM的Ki（IC50）值，而LSD1Ki值是在纳摩尔以及在100纳摩尔以下的较低纳摩尔范围。在本文描述的这些测定中，发现反式-2-苯基环丙胺（反苯环丙胺）具有以下Ki：对于MAO-A，为约2μM；对于MAO-B，为约0.6μM；以及对于LSD1，为约15-35μM。
因此，本发明提供了对于LSD具有选择性的抑制剂。LSD1选择性抑制剂对于LSD1的Ki值为对于MAO-A和/或MAO-B的Ki值的二分之一或更小。例如在实施例1和实施例2中给出LSD1选择性抑制剂的一个实例，其对于LSD1的Ki值为对于MAO-A和MAO-B抑制的Ki值的十分之一或更小。LSD1选择性抑制剂的另一个实例是在实施例4中，其对于LSD1的Ki值是对于MAO-A和MAO-B的IC50的百分之一或更小。
可以利用合成实验方案或其变型（如本文描述的）并利用适当的试剂和起始原料（如技术人员容易明了的）来合成的类似于实施例的那些化合物的其他化合物（如下文描述的），所述化合物包括但不限于：
(R)-1-(2-((反式)-2-(4-苯基乙氧基苯基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺
(R)-1-(2-((反式)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺
(R)-1-(2-((反式)-2-(6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺
(R)-1-(2-((反式)-2-(6-(4-氯苯基)吡啶-3-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺
4-((4-((反式)-2-(2-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)乙基氨基)环丙基)苯氧基)甲基)苯基腈
不受限于理论，应认为这些化合物是LSD1的有力的选择性抑制剂，如在本文披露的测定中描述的。
实施例40：癌细胞系研究
人结肠癌细胞系HCT116获自美国典型培养物保藏中心（ATCC;CCL-247）。将HCT116细胞系保持在补充有10%胎牛血清的DMEMGlutaMAX（Invitrogen）中。
在37°C和5%CO2的增湿温育器中使细胞生长。
阿尔玛蓝（AlamarBlue）测定
在添加药物以前24小时，在100μl培养基中，以6000个细胞/孔的密度在96孔板中平板接种细胞。然后以100μM至0.45nM的浓度添加它们（每种浓度重复三次）。这样做，制得两倍筛选浓度的药物稀释板。72小时以后，按照制造商的实验方案进行阿尔玛蓝（Biosource,Invitrogen）生存力测定。简单地说，将在培养基中稀释的阿尔玛蓝加入细胞以获得5%溶液。在37°C下温育细胞3小时，然后在在室温下温育细胞30分钟。不含药物的细胞、以及不含药物和用氚核X-100溶解的细胞用作对照。在530nm激发和590nm发射波长下监测荧光。利用Infinite F200微量板读数器（Tecan Group,Ltd.）来量化结果。借助于Origin 7.0计算机程序，计算EC50作为抑制50%细胞生长所需要的药物剂量。
对于HCT-116细胞，10号实施例化合物（(反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基）环丙胺，化学式(I)的化合物）所获得的EC50值（μM）为约11μM。不希望受限于理论，本发明的发明人相信，化学式I的化合物，其对于(A′)具有芳族基团（和其取代的变体）如芳烷基、芳基、和芳烷氧基（和其取代的变体），具有极好的细胞渗透和活性。这些类型的基团可以是位于相对于化学式I的化合物的环丙基环的间位或对位，并且优选为对位。
LSD1的以前的报告已发现，它参与细胞增殖和生长。一些研究已表明LSD1作为癌症的治疗靶标。Huang等人(2007)PNAS 104:8023-8028发现，LSD1的多胺抑制剂温和地引起在癌细胞以及尤其是在结肠直肠癌中异常沉默的基因的再表达(Huang et al.Clin Cancer Res.(2009)Dec1;15(23):7217-28.Epub 2009Nov 24.PMID:19934284)。Scoumanne等人（(2007)J.Biol.Chem.May 25;282(21):15471-5）发现，LSD1的缺乏导致在G2/M中的部分细胞周期阻滞并使细胞对由DNA损伤诱导的生长抑制敏感。Kahl等人（(2006)Cancer Res.66(23):11341-7）发现，LSD1表达相关与***癌侵袭性。Metzger等人报道了，通过siRNA和优降宁的LSD1调节会调节雄激素受体（AR）并且在其中AR发挥作用的癌症中，如***癌、睾丸癌、和脑癌，可以具有治疗潜力。Lee等人（((2006)Chem.Biol.13:563-567）报道了，在一些癌细胞系中，反苯环丙胺去阻遏Egr-1基因表达。不断积累的大量证据表明，在许多情况下，Egr-1是抑癌基因（参见例如，Calogero etal.(2004)Cancer Cell International 4:1exogenousexpression of EGR-1resulted in growth arrest and eventual cell death inprimary cancer cell lines)：Lucerna等人(2006)Cancer Research 66,6708-6713表明，在一些模型中，Egr-1的持续表达会引起抗血管生成效应并抑制肿瘤生长；Ferraro等人（(2005)J.Clin.Oncol.Mar 20;23(9):1921-6）报道了，Egr-1在具有较高复发风险的肺癌患者中被下调并且可以是更加抗治疗。因此，对于一些癌症，经由LSD1的抑制来增加Egr-1表达是一种治疗途径。最近的研究还表明，LSD1参与脑癌（Schulte et al.(2009)Cancer Res.Mar 1;69(5):2065-71）。其他研究已表明，LSD1参与乳癌（Limset al.Carcinogenesis.2009Dec 30.[印刷前的电子公开（Epub ahead ofprint）]PMID:20042638）。
因此，大量的证据表明，LSD1参与若干种癌症，这表明LSD1是癌症的治疗靶标。本发明的发明人已发现了一类LSD1抑制剂，其可以用来治疗其中LSD1涉及作为治疗靶点的疾病如癌症。因此，本发明的苯基环丙胺化合物可以用来治疗这样的疾病，如结肠直肠癌、脑癌、乳癌、肺癌、和***癌。
在文献中报道的以往的研究表明，在苯基环丙胺的氨基上的取代会降低化合物抑制胺氧化酶（其与LSD1具有显着的结构性同源性）的能力。例如，Zirkle等人（(1962)J.Med.Chem.1265-1284）发现，在氨基上的甲基取代基会稍微降低活性，而较大烷基和携带环状***的基团如芳烷基的取代则显著降低MAO活性。本发明的发明人已意外发现，在苯基环丙胺的氨基上的各种取代会产生有力的LSD1抑制剂。另外，在具有芳族基团的苯基环丙基氨基核心的苯环上的对位具有取代基的化学式I的化合物导致高活性和选择性的化合物。本发明的结果表明，对***核心（如本文描述的）的进一步修饰可以导致有力的LSD1抑制剂。实施例表明，和MAO-A和MAO-B相比，化合物选择性地抑制LSD1。因此，本发明的发明人已鉴定了新型的包含苯基环丙胺的LSD1抑制剂，其对于LSD1（在肿瘤学中的一种生物相关靶标）具有意想不到的效力和选择性。
在本说明书中提及的所有出版物和专利申请反映了在与本发明有关的领域中的技术人员的水平。所有出版物和专利申请以引用方式结合于本文。仅提及出版物和专利申请的并不是承认它们是本申请的在先技术。
虽然为了清晰理解的目的，上文通过说明和实施例已较详细地描述了本发明，但显而易见的是，在所附权利要求的范围内可以进行某些改变和改进。
Claims (38)
1.一种化学式I的化合物：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
I
其中：
(A)是杂芳基或芳基；
每个(A’)，如果存在的话，独立地选自芳基、芳烷氧基、芳烷基、杂环基、芳氧基、卤基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基、和氰基，其中每个(A’)被0、1、2、或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤基、卤代烷基、芳基、芳烷氧基、烷基、烷氧基、氰基、磺酰基、酰氨基、和亚硫酰基；
X是0、1、2、或3；
(B)是环丙基环，其中(A)和(Z)共价键合于(B)的不同碳原子；
(Z)是-NH-；
(L)选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、和-CH2CH2CH2CH2-；以及
(D)选自-N(-R1)-R2、-O-R3、和-S-R3，其中：
R1和R2连同R1和R2所连接的氮原子一起相互连结以形成杂环，其中所述杂环具有0、1、2、或3个取代基，所述取代基独立地选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基，或者
R1和R2独立地选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中在R1和R2上的取代基的总数是0、1、2、或3个，并且所述取代基独立地选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基；以及
R3选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中R3具有0、1、2、或3个取代基，所述取代基独立地选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基；
或其对映体、非对映体、或它们的混合物，或其药用盐或溶剂化物；
条件是，不包括以下化合物：
N1-[(反式)-2-苯基环丙基]-N2-十一烷基-rel-1,2-乙二胺；
N1-[(反式)-2-苯基环丙基]-N2-三环[3.3.1.13,7]癸-2-基-rel-1,2-乙二胺；
N1-环辛基-N2-[(反式)-2-苯基环丙基]-rel-1,2-乙二胺；
N1,N1-二甲基-N2-(2-苯基环丙基)-1,3-丙二胺；
N1,N1-二甲基-N2-(2-苯基环丙基)-1,2-乙二胺；以及
反式-1-苯基-2-[(2-羟乙基)氨基]环丙烷。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中，(A)是芳基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中，(A)是苯基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中，X是1或2。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中，X是1以及(A’)选自芳基和芳烷氧基，其中所述芳基或所述芳烷氧基具有0或1个取代基，所述取代基选自卤基和卤代烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中，(A’)选自苯基、苄氧基、和苯乙氧基，其中所述苯基、所述苄氧基、或所述苯乙氧基具有0或1个取代基，所述取代基选自卤基和卤代烷基。
7.根据权利要求5或6所述的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中，所述(A’)基团在相对于所述环丙基环(B)的对位。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中，(D)是-N(-R1)-R2，并且其中R1和R2连同R1和R2所连接的氮原子一起相互连结以形成杂环，其中所述杂环具有0、1、2、或3个取代基，所述取代基独立地选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中，所述杂环是4、5、6、7、8、或9元脂肪族杂环。
10.根据权利要求8或9所述的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中，所述杂环是4、5、或6元饱和杂环。
11.根据权利要求8-10中任一项所述的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中，所述杂环选自氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、和吗啉代。
12.根据权利要求8-11中任一项所述的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中，所述杂环具有0或1个取代基，所述取代基选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基。
13.根据权利要求8-12中任一项所述的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中，所述杂环具有0或1个取代基，所述取代基选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和烷基。
14.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中，(D)是-N(-R1)-R2，并且其中R1和R2独立地选自-H、烷基、环烷基、和卤代烷基，其中在R1和R2上的取代基的总数是0、1、2、或3个，并且所述取代基独立地选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基。
15.根据权利要求14所述的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中，R2是环烷基，所述环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和环庚基，其中所述环烷基具有0或1个取代基，所述取代基选自-NH2和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。
16.根据权利要求15所述的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中，R1是-H。
17.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中，(D)选自-O-R3和-S-R3，并且其中R3选自烷基、环烷基、和卤代烷基，其中R3具有0、1、2、或3个取代基，所述取代基独立地选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基。
18.根据权利要求1或4-17中任一项所述的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中，(A)是杂芳基。
19.根据权利要求1或4-18中任一项所述的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中，(A)是杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、和苯硫基。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中，(L)选自-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中，(L)是-CH2CH2-。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中，(A)和(Z)处于相对于所述环丙基环(B)的反式取向。
23.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自：
N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-N-[(反式)-2-苯基环丙基]胺；
N-环丙基-N'-[(反式)-2-苯基环丙基]乙烷-1,2-二胺；
N,N-二甲基-N'-(2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}乙基)乙烷-1,2-二胺；
(3R)-1-(2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}乙基)吡咯烷-3-胺；
(3S)-N,N-二甲基-1-(2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}乙基)吡咯烷-3-胺；
(3R)-N,N-二甲基-1-(2-{[(反式)-2-苯基环丙基]氨基}乙基)吡咯烷-3-胺；
N-[(反式)-2-苯基环丙基]-N-(2-哌嗪-1-基乙基)胺；
N1,N1-二乙基-N2-((反式)-2-苯基环丙基)乙烷-1,2-二胺；
N-[(反式)-2-苯基环丙基]-N-(2-哌啶-1-基乙基)胺；
(反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丙胺；
(反式)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-2-(3'-(三氟甲基)联苯基-4-基)环丙胺；
(反式)-2-(3'-氯代联苯基-4-基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丙胺；
(R)-1-(2-((反式)-2-(3'-(三氟甲基)联苯基-4-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺；以及
N1-环丙基-N2-((反式)-2-(3'-(三氟甲基)联苯基-4-基)环丙基)乙烷-1,2-二胺，
或它们的药用盐或溶剂化物。
24.如在权利要求1-23中任一项所定义的化学式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其用作药剂。
25.化学式I’的化合物或其药用盐或溶剂化物，其用作LSD1抑制剂：
(A’)x-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
(I’)
其中：
(A)是杂芳基或芳基；
每个(A’)，如果存在的话，独立地选自芳基、芳烷氧基、芳烷基、杂环基、芳氧基、卤基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基、和氰基，其中每个(A’)被0、1、或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤基、卤代烷基、芳基、芳烷氧基、烷基、烷氧基、氰基、磺酰基、和亚硫酰基；
X是0、1、2、或3；
(B)是环丙基环，其中(A)和(Z)共价键合于(B)的不同碳原子；
(Z)是-NH-；
(L)选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、和-CH2CH2CH2CH2-；以及
(D)选自-N(-R1)-R2、-O-R3、和-S-R3，其中：
R1和R2连同R1和R2所连接的氮原子一起相互连结以形成杂环，其中所述杂环具有0、1、2、或3个取代基，所述取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基，或者
R1和R2独立地选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中在R1和R2上的取代基的总数是0、1、2、或3并且所述取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基；以及
R3选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中R3具有0、1、2、或3个取代基，所述取代基独立地选自-NH2、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中，所述LSD1抑制剂用于治疗或预防癌症。
27.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自：
N1-((反式)-2-(4-(3-溴代苄氧基)苯基)环丙基)-N2-环丙基乙烷-1,2-二胺；
N1-((反式)-2-(3'-氯代联苯基-4-基)环丙基)-N2-环丙基乙烷-1,2-二胺；
N1-环丙基-N2-((反式)-2-(4-苯基乙氧基苯基)环丙基)乙烷-1,2-二胺；
N1,N1-二乙基-N2-((反式)-2-(4-(3-氟代苄氧基)苯基)环丙基)乙烷-1,2-二胺；
(反式)-2-(4-溴代苯基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)环丙胺；
N1-((反式)-2-(三联苯-4-基)环丙基)-N2-环丙基乙烷-1,2-二胺；
(反式)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2-(3'-(三氟甲基)联苯基-4-基)环丙胺；
N1,N1-二乙基-N2-((反式)-2-(3'-(三氟甲基)联苯基-4-基)环丙基)乙烷-1,2-二胺；
(反式)-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-2-(3'-(三氟甲基)联苯基-4-基)环丙胺；
(S)-1-(2-((反式)-2-(3'-(三氟甲基)联苯基-4-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺；
(R)-1-(2-((反式)-2-(3'-氯代联苯基-4-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺；
(R)-1-(2-((反式)-2-(4'-氯代联苯基-4-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺；
(R)-1-(2-((反式)-2-(3'-甲氧基联苯基-4-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺；
(R)-1-(2-((反式)-2-(4-(3-溴代苄氧基)苯基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺；以及
(R)-1-(2-((反式)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺，
或它们的药用盐或溶剂化物。
28.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自
N-(反式)-2-(异丁硫基)-乙基-2-苯基环丙胺，
N-反式-(2-乙氧基乙基)-2-苯基环丙胺，以及
N-反式-(2-甲氧基乙基)-2-苯基环丙胺，
或它们的药用盐或溶剂化物。
29.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自：
(R)-1-(2-((反式)-2-(4-(4-溴代苄氧基)苯基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺；
(R)-1-(2-((反式)-2-(4-(4-氯代苄氧基)苯基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺；
(R)-1-(2-((反式)-2-(4-(联苯基-4-基甲氧基)苯基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺；
(R)-1-(2-((反式)-2-(3',5'-二氯代联苯基-4-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺；
N1-((反式)-2-(2-[1,1';4',1″]三联苯-4″-基-环丙基)-N2-环丙基乙烷-1,2-二胺；
(R)-1-(2-((反式)-2-(6-(苄氧基)-4'-(三氟甲基)联苯基-3-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺；以及
(R)-1-(2-((反式)-2-(6-(苄氧基)联苯基-3-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺；
或它们的药用盐或溶剂化物。
30.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自：
(R)-1-(2-((反式)-2-(4-苯基乙氧基苯基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺；
(R)-1-(2-((反式)-2-(6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺；
(R)-1-(2-((反式)-2-(6-(4-氯苯基)吡啶-3-基)环丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-胺；以及
4-((4-((反式)-2-(2-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)乙基氨基)环丙基)苯氧基)甲基)苯基腈；
或它们的药用盐或溶剂化物。
31.一种药物组合物，包含权利要求1-23、或27-30中任一项所述的化合物或其药用盐或溶剂化物，以及药用载体。
32.权利要求1-23、或27-30中任一项所述的化合物或其药用盐或溶剂化物、或权利要求31所述的药物组合物，用于治疗或预防癌症。
33.一种用于治疗或预防疾病或病症的方法，包括向需要治疗或预防的主体给予治疗有效量的权利要求1-23、或27-30中任一项所述的化合物或其药用盐或溶剂化物、或权利要求31所述的药物组合物。
34.一种用于治疗或预防癌症的方法，包括向需要治疗或预防的主体给予治疗有效量的权利要求1-23、或27-30中任一项所述的化合物或其药用盐或溶剂化物、或权利要求31所述的药物组合物。
35.根据权利要求26或32所述的化合物或其药用盐或溶剂化物、或根据权利要求32所述的药物组合物、或根据权利要求34所述的方法，其中，所述癌症选自脑癌、结肠直肠癌、乳癌、肺癌、***癌、皮肤癌、睾丸癌、和血液癌症。
36.根据权利要求24-26、32或35中任一项所述的化合物或其药用盐或溶剂化物、或根据权利要求31、32或35中任一项所述的药物组合物、或根据权利要求33-35中任一项所述的方法，其中，所述化合物或所述其药用盐或溶剂化物或所述药物组合物与抗增殖药物、抗癌药物、细胞抑制药物、细胞毒性药物和/或放射疗法一起联合施用。
37.根据权利要求24-26、32、35或36中任一项所述的化合物或其药用盐或溶剂化物、或根据权利要求31、32、35或36中任一项所述的药物组合物、或根据权利要求33-36中任一项所述的方法，其中，通过以下途径中的任一种来给予所述化合物或其药用盐或溶剂化物、或所述药物组合物：口服途径；局部途径，包括通过透皮、鼻内、眼、颊、或舌下途径；利用注射技术或输注技术的非肠道途径，包括通过皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊髓内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下、胸骨内、心室内、尿道内、或颅内途径；肺途径，包括通过吸入或吹入疗法；胃肠途径；子宫内途径；眼内途径；皮下途径；眼途径，包括通过玻璃体内、或前房内途径；直肠途径；或***途径。
38.根据权利要求33-37中任一项所述的方法，其中，所述主体是人。
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