CN105940000A - 取代的嘧啶化合物及其作为syk抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)的化合物和用于抑制包括脾酪氨酸激酶的激酶的方法。还公开了通过向个体施用治疗有效量的式(I)的化合物来治疗激酶介导的疾病或病症的方法。

Description

取代的嘧啶化合物及其作为SYK抑制剂的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年10月21日提交的美国临时专利申请第61/893,866号的权益和优先权，其全部内容通过引用的方式并入本文。
发明背景
SYK(脾酪氨酸激酶)是参与将活化的免疫受体结合到介导多样化细胞应答(包括增殖、分化和吞噬)的下游信号事件的细胞内酪氨酸激酶。
SYK在信号转导中起到重要作用的受体包括例如肥大细胞和B细胞上的IgE受体(FcεR1)和IgG受体(FcγR1)、B细胞和T细胞上的B细胞受体(BCR)和T细胞受体(TCR)、呼吸道上皮细胞上的ICAM1受体(ICAM1R)、自然杀伤细胞、树突细胞和破骨细胞上的DAP12受体、辅助性T细胞(Th-17细胞)亚群上的dectin 1受体以及中性粒细胞，单核细胞和巨噬细胞上的β1、β2和β3整联蛋白的整联蛋白受体(Ruzza et al.,Expert Opin.Ther.Patents,2009,19(10),1361-1376；Ulanova et al.,Expert Opin.Ther.,Target.,2005,9(5),901-921；Wang et al.,J.Immunol.,2006,177,6859-6870；Slack et al.,European J.Immunol.,2007,37,1600-1612)。
不同细胞类型中SYK的不同信号转导途径的调节异常和/或误调节已牵涉多种疾病和紊乱，例如过敏性鼻炎、哮喘、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎(RA)、骨质缺乏、骨质疏松症、COPD和各种白血病和淋巴瘤。通过本发明对SYK活性的抑制可以为与SYK活性相关的许多疾病的治疗提供治疗选择。
类风湿性关节炎(RA)是一种自身免疫性疾病，以导致骨和软骨的衰弱性破坏的关节炎症为特征。
使用敲除SYK小鼠的细胞的研究显示了阻止B细胞发育的特征表型(M.Turner et al.,Nature,1995,378,298-302；Cheng et al.,Nature,1995,378,303-306)。这些研究以及其他研究证明B细胞的分化和活化需要SYK。因此，抑制RA患者的SYK活性可能会限制B细胞功能，并因此降低类风湿因子的产生。除了SYK在B细胞功能中的作用外，在Fc受体(FcR)信号转导中对SYK活性的需要与治疗RA相关。RA中由免疫复合物活化的FcR被认为有助于多种促炎介质的释放。
已证明通过抗体利妥昔(rituximab，B细胞消耗抗体)靶向B细胞功能是治疗自身免疫性疾病例如RA的适合的治疗策略(Edwards et al.,NewEng.J.Med.,2004,350(25),2572-2581)。此外，造血舱中SYK的基因缺陷完全阻断自身抗体诱导的关节炎小鼠模型的所有宏观和微观的关节炎症状的发展。另外，已证明SYK-/-突变预防关节周骨侵蚀的出现。最后，完全保护SYK-/-骨髓嵌合体使其免于关节炎诱导的关节功能的丧失(Jakuset al.,Arthritis Rheum.,2010,62(7),1899-1910)。
SYK抑制剂也可用于***性红斑狼疮(SLE)，这是一种慢性炎症性自身免疫性疾病并能够影响多个器官和***。一些研究显示患有SLE的患者其T细胞受体(TCR)信号被修改(Tsokos GC.,N Engl J Med,2011,365,2110-2121)。信号转导没有经由TCR至CD3ζ和Zap70，而是由一个涉及FcRγ和SYK的替代途径发挥作用。(Krishnan et l.,J Immunol.,2008,181,8145-8152)。FcRγ在形状和功能上与CD3ζ同源且在SLE的T细胞中替代CD3ζ并与Syk联系在一起。这一对替代的FcRγ/Syk比典型CD3ζ/Zap70的酶促更有效一百倍。结果是，激活后，SLE的T细胞表现出更高胞浆内的钙流量及细胞浆蛋白酪氨酸磷酸化(Nambiar et al.,J.Immunol.,2003,170,2871-2876)。
SYK抑制剂也可用于癌症治疗，特别是血红素恶性肿瘤，具体为非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin’s Lymphomas)，包括滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在各种原发性B淋巴瘤肿瘤中以及在B淋巴瘤细胞系中，发现通过超表达和/或组成型激活异常调节SYK。已知SYK通过PI3K/AKT途径、PLD途径和AKT独立信号传导激活mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶)，其反过来提高B细胞存活和增殖。SYK的体外抑制造成降低的mTOR活化和FL细胞中的阵挛减轻(Lesux L.et al.,Blood,2006,108(13),4156-4162和GuruajanM.et al.,J.Immun.,2007,178,111-121)。
SYK抑制剂也可用于治疗哮喘和鼻炎。过敏性鼻炎和哮喘是与超敏反应和涉及包括肥大细胞、嗜酸性细胞、T细胞和树突细胞在内的多种细胞类型的炎性事件相关的疾病。SYK适合于转导与交联FeεR1和FcγR1受体相关的下游细胞信号。在接触过敏原后，IgE(FcεR1)和IgG(FcγR1)的高亲和力免疫球蛋白受体变为交联状态且激活了肥大细胞与其它细胞类型中的下游过程，导致释放促炎介质和气道致痉原。在例如肥大细胞中，通过过敏原的IgE受体交联导致从预形成颗粒中释放包括组胺的介质，以及合成和释放新合成的导致炎性事件的包括***素和白三烯的脂质介质。
SYK抑制剂也可用于治疗由过敏反应引起的荨麻疹，但许多情况具有不清晰的病因。急性和慢性荨麻疹是常见的皮肤病。患有过敏原诱导的通过IgE活化的肥大细胞和嗜碱细胞脱粒反应的慢性荨麻疹患者有许多病理相似性。约40％的慢性自发性荨麻疹患者含有靶向IgE或FcεR的血清IgG自身抗体，并且这些被认为通过肥大细胞和嗜碱细胞脱粒驱动组胺和其它介质释放。SYK抑制剂会抑制IgE介导的FcεR活化后的信号响应和抑制已知在多种疾病中牵涉慢性瘙痒的介质释放。
SYK激酶活性抑制剂也可在临床上用于治疗由细菌和过敏原引起的慢性阻塞性肺病(COPD)。COPD以肺功能连续恶化和气道慢性炎症为特征，其由所有类型的有害物质引发和产生，并有助于保持疾病过程。在细胞水平上，在COPD中尤其有T淋巴细胞、嗜中性细胞、粒性白细胞和巨噬细胞的增殖。已知CD8阳性淋巴细胞数量的增加直接关系到肺功能损伤。COPD的另一特征为肺功能的急性退化(恶化)，其以病毒性(例如鼻病毒)或细菌性(例如肺炎双球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌)感染为特征。SYK激酶活性抑制剂也可在临床上用于鼻病毒引起的急性肺退化。
WO03/057695A1(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Inc.)描述了具有SYK抑制活性的新型1,6-萘啶。三个更近期的专利申请WO2010/015518A2、WO2010/015520A1和WO2011/092128A1(BoehringerIngelheim International GmbH)公开了具有SYK抑制活性的化合物。
WO 04/035604A2(Millennium Pharmaceuticals,Inc.)公开了人SYK蛋白的结构配合物。
WO 2011/134971A1(Glaxo Group Ltd.)公开了作为SYK抑制剂的7-(1H-吡唑-4-基)-l,6-萘啶化合物。
WO 2011/144585A1(F.Hoffmann-La Roche AG)公开了吡咯并[2,3-B]吡嗪-7-甲酰胺衍生物及其作为JAK和SYK抑制剂的用途。
然而，仍然需要确认作为脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂的其它化合物。
发明内容
本发明涉及对蛋白激酶SYK(脾酪氨酸激酶)显示抑制活性的新化合物、其制备和制剂及其治疗用途。
本发明提供了式(I)所示的嘧啶衍生物及其用于治疗病症例如呼吸***症状、过敏性疾病、骨质缺乏、骨质疏松症、胃肠疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和周围与中枢神经***疾病、哮喘、过敏性鼻炎、风湿性关节炎、过敏性皮炎和COPD，以及各种白血病和淋巴瘤的用途，或者可通过抑制SYK活性治疗的其他病症的用途。
本发明提供了式(I)的化合物，以及其药学上可接受的盐、非对映体、对映体、消旋体、水合物或溶剂，
式(I)
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、X和Y如本文所述。
X为CH或N；
Y为C、CH或N；
n为1或2；
为单键或双键，但如果当Y为C时,则代表双键；
当Y为N或CH，且代表双键时,不存在R2；
R1选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C8杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C(O)OR7,及S(O)2R7，其中C1-C6烷基、C5-C8杂环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、羟基或OR7取代；
当Y为C，且代表双键时，或当Y为CH或N，且代表单键时，则，
R2选自H、卤素、CF3、C1-C4烷基及芳基，其中所述C1-C4烷基或芳基任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、烷氧基或卤烷基取代；
R3选自H、卤素、C(O)NR7R7、C(O)R7、S(O)mR7及S(O)mNR7R7，其中各个m为1或2；
R4选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷基及C3-C7环烷基任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、烷氧基或卤烷基取代；
R5选自H、卤素、C1-C6烷基及C3-C7环烷基，其中C1-C6烷基或C3-C7环烷基任选且独立地被一个或多个卤素、烷氧基或卤烷基取代；
R6a选自H、卤素、羟基、CN、CH2OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、OR7,NR7R7,NHR7,及NHC(O)R7；
R6b选自H,CH2OH,CH2NH2,及C1-C6烷基；
R7独立地选自C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C7环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、卤烷基、杂芳基及杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C7环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、卤烷基、杂芳基或杂环烷基任选且独立地被一个或多个选自芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、烷基、卤素、氨基和羟基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本发明提供了包含式(I)的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在某些实施方案中，将这类药物组合物配制用于静脉给药、皮下给药、吸入、口服给药、直肠给药、肠胃外给药，玻璃体内给药、肌内给药、鼻内给药、经皮给药、局部给药、眼部给药、眼内给药、口腔给药、气管内给药，支气管给药或舌下给药。在其他实施方案中，将这类药物组合物配制为片剂、丸剂、胶囊剂、液体剂、吸入剂、鼻腔喷雾溶液、栓剂、溶液剂、凝胶剂、乳剂、软膏剂，滴眼剂或滴耳剂。
在一个方面，本发明提供了用于治疗细胞增殖疾病或病症例如癌症的方法，包括向需要这种治疗的个体施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物或药剂，其中所述细胞增殖疾病或病症包括例如B细胞淋巴瘤和/或T细胞淋巴瘤。在一个方面，本发明提供了用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐抑制癌细胞增长的方法。
在另一方面，本发明提供了用于治疗患者的SYK介导的疾病、紊乱或病症的药剂，其包含治疗有效量的式(I)的化合物。
在另一方面，本发明提供了用于抑制蛋白激酶的方法，包括对有需要的个体施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。蛋白激酶包括但不限于SYK激酶。
在另一方面，本发明提供了用于抑制蛋白激酶的方法，包括使细胞与式(I)的化合物接触。在某些实施方案中，式(I)的化合物有效抑制选自SYK、MLK1或PLK3的一种或多种激酶和相关突变体的活性。在某些实施方案中，蛋白激酶介导的疾病或病症为炎性疾病或病症、呼吸疾病或自身免疫性疾病或病症，如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、支气管炎、皮炎、过敏性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿关节炎、多发性硬化、癌症、乳腺癌、HIV相关的疾病或***性红斑狼疮(SLE)。
在另一方面，本发明提供了治疗激酶介导的疾病或病症的方法，其通过对个体施用治疗有效量的式(I)的化合物或药学上可接受的盐，并结合第二治疗剂。
在另一方面，本发明涉及本发明的化合物用于制备治疗激酶介导的疾病或病症的药剂的用途。
本发明还涉及包含这些化合物的组合物、制备这些化合物的方法、通过使用这些化合物抑制酶活性、特别是SYK激酶活性的方法，以及治疗哺乳动物的疾病或疾病症状的方法，特别是其中抑制激酶活性可以影响疾病疗效(disease outcome)。
通过以下说明，将清楚呈现本发明的其他方面和实施方案。
发明详述
本发明提供了一组取代的嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐，其有利于抑制SYK激酶活性并用于治疗由SYK激酶介导的疾病和紊乱，例如炎性疾病(包括类风湿关节炎)、自身免疫性疾病(包括***性红斑狼疮和鼻炎)、癌症(包括白血病)、淋巴瘤和骨质疏松症。本发明还提供了制备嘧啶衍生物的方法。本发明还提供了包含至少一种本发明的化合物及其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。本发明还提供了在合成该嘧啶衍生化合物的过程中产生的有用的中间体。
本发明提供了式(I)的化合物，或其各自的立体异构体、异构体的混合物或药学上可接受的盐，
其中︰
R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、X和Y如本文所述。
X为CH或N；
Y为C、CH或N；
n为1或2；
为单键或双键，但如果当Y为C时,则代表双键；
当Y为N或CH，且代表双键时,不存在R2；
R1选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C8杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C(O)OR7及S(O)2R7，其中C1-C6烷基、C5-C8杂环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、羟基或OR7取代；
当Y为C，且代表双键时，或当Y为CH或N，且代表单键时，则，
R2选自H、卤素、CF3、C1-C4烷基及芳基，其中所述C1-C4烷基或芳基任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、烷氧基或卤烷基取代；
R3选自H、卤素、C(O)NR7R7、C(O)R7、S(O)mR7及S(O)mNR7R7，其中各个m为1或2；
R4选自H、卤素、C1-C6烷基及C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷基或C3-C7环烷基任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、烷氧基或卤烷基取代；
R5选自H、卤素、C1-C6烷基及C3-C7环烷基，其中C1-C6烷基或C3-C7环烷基任选且独立地被一个或多个卤素、烷氧基或卤烷基取代；
R6a选自H、卤素、羟基、CN、CH2OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、OR7,NR7R7,NHR7,及NHC(O)R7；
R6b选自H,CH2OH,CH2NH2,及C1-C6烷基；
R7独立地选自C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C7环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、卤烷基、杂芳基及杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C7环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、卤烷基、杂芳基或杂环烷基任选且独立地被一个或多个选自芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、烷基、卤素、氨基或羟基的取代基所取代；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，R1选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、2-羟乙基、2-甲氧乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、乙基羰基、甲磺酰基或环丙基甲基。
在某些实施方案中，Y为C或CH。
在某些实施方案中，R2为H、卤素、CF3、C1-C4烷基或芳基，其中C1-C4烷基或芳基任选地被一个或多个卤素、烷氧基或卤烷基取代。
在某些实施方案中，Y为N。
在某些实施方案中，R3为H、卤素、C(O)NR7R7、C(O)R7、S(O)mR7、S(O)mNR7R7、其中各个m为1或2。
在某些实施方案中，R3选自乙酰基、丙酰基、环丙基羰基、氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基、甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、环丙烷磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰、N,N-二甲氨基羰基、吗啉羰基、或吡咯烷羰基。
在某些实施方案中，R4选自H、F、Cl、Br、CH3、CF3、乙基、环丙基或环丁基。
在某些实施方案中，R5选自H、Cl、Br、CH3、CF3、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、或苯基。
在某些实施方案中，R6a选自卤素、羟基、CN、CH2OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、OR7、NR7R7、NHR7、及NHC(O)R7。在某些实施方案中，R6a为羟基(-OH)。
在某些实施方案中，R6b为H。在某些实施方案中，R6a为羟基和R6b为H。
在另一方面，本发明提供的化合物选自下列群组︰
(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-1-(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-1-酮；
(S)-2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(S)-2,2-二氟-1-(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(S)-乙基3-乙酰基-5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-1-羧酸；
(S)-环丙基(1-乙基-5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-1-(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(R)-2,2-二氟-1-(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(R)-环丙基(1-乙基-5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
环丙基(1-乙基-5-(4-(4-((4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
环丙基(5-(4-(4-((4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
环丙基(5-(4-(4-((4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-1-(5-(5-氯-4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮；
(S)-2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-环丙基(1-乙基-5-(5-氟-4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-环丙基(1-乙基-5-(5-氟-4-(3-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-环丙基(1-乙基-5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-环丙基(1-(2-氟乙基)-5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
环丙基(1-(2-氟乙基)-5-(4-(4-(((S)-4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)吲哚-3-基)甲酮；
(S)-环丙基(5-(4-(3-环丙基-4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-乙基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-2-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(甲磺酰基)-1H-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)异噁唑烷-4-醇；
(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-(甲磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-环丙基(1-乙基-5-(4-(3-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-2-((1-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)异噁唑烷-4-醇；
(S)-环丙基(1-(2-氟乙基)-5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-环丙基(1-(2,2-二氟乙基)-5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；及
(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了包含化合物(即式(I)的化合物)的药物配方，与药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂的组合。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物的用途可用于治疗如本文所描述的疾病或病症。在某些实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病和/或过敏性紊乱如***性红斑狼疮(SLE)、盘状(皮肤)狼疮、Sjorgens综合征、威根奈肉芽肿和其他血管炎、特发性血小板减少性紫癜、巨细胞动脉病、肾小球肾炎、慢性移植排斥、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、重度哮喘、溃疡性结肠炎、克罗恩病、支气管炎、结膜炎、银屑病、硬皮病、(接触性和过敏性)皮炎、过敏、(过敏性)鼻炎、过敏性结膜炎、自身免疫性大疱病症包括天疱疮和类天疱疮、肥大细胞增多症、过敏症、慢性(自发)荨麻疹、伯杰氏病、埃文斯综合征、粒细胞减少、古德帕斯丘综合征、肝炎、亨-舍二氏紫癜、多发性硬化、免疫溶血性贫血、自身免疫性溶血性贫血、川崎综合征。在某些实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，可用于治疗类风湿关节炎和骨质疏松症、溶骨疾病和骨质缺乏。在某些实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，可用于治疗血红素恶性肿瘤，特别是包括滤泡(FL)、套细胞、囊细胞淋巴瘤、中性粒细胞减少、小淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、伯基特和弥漫性大B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤的非霍奇金淋巴瘤。
在另一方面，本发明提供了一个可用于治疗选自自身免疫病症、炎性疾病或过敏性紊乱的病症的方法，所述方法包括对需要该治疗的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物。在某些实施方案中，其中所述病症为***性红斑狼疮(SLE)、盘状(皮肤)狼疮、Sjorgens综合征、威根奈肉芽肿和其他血管炎、特发性血小板减少性紫癜、巨细胞动脉病、肾小球肾炎、慢性移植排斥、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、重度哮喘、溃疡性结肠炎、克罗恩病、支气管炎、结膜炎、银屑病、硬皮病、(接触性和过敏性)皮炎、过敏、(过敏性)鼻炎、过敏性结膜炎、天疱疮、类天疱疮、肥大细胞增多症、过敏症、慢性(自发)荨麻疹、伯杰氏病、埃文斯综合征、粒细胞减少、古德帕斯丘综合征、肝炎、亨-舍二氏紫癜、多发性硬化、免疫溶血性贫血、自身免疫性溶血性贫血或川崎综合征。在某些实施方案中，所述化合物可单独施用，或与一种或多种附加治疗剂联合施用。在某些实施方案中，所述化合物通过静脉给药、皮下给药、吸入、口服给药、直肠给药、肠胃外给药，玻璃体内给药、肌内给药、鼻内给药、经皮给药、局部给药、眼部给药、眼内给药、口腔给药、气管内给药，支气管给药或舌下给药来施用所述化合物。
在另一方面，本发明提供了一个可用于治疗血红素恶性肿瘤的方法，所述方法包括对有需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述血红素恶性肿瘤选自包括滤泡(FL)、套细胞、囊细胞淋巴瘤、中性粒细胞减少、小淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、伯基特和弥漫性大B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤的非霍奇金淋巴瘤。
在另一方面，本发明提供了制备式(I)化合物的过程，其过程包括︰
i.在第一有机溶剂中于第一碱的存在下，使式(a)的化合物与式(b)的化合物反应以得到式(c)的化合物；
ii.在第二溶剂中于第二碱、配体和钯催化剂的存在下，使式(c)的化合物与式(d)的苯胺衍生物反应以得到式(e)的化合物；
iii.在第三有机溶剂中于还原剂例如NaBH(OAc)3的存在下，使式(e)的化合物与式(f)的胺衍生物反应以得到式(I)的化合物；或
iv.在第四有机溶剂中于还原剂例如NaBH(OAc)3的存在下，使式(c)的化合物与式(f)的胺衍生物反应以得到式(g)的化合物；
v.于第二碱和钯催化剂的存在下，使式(g)的化合物与式(d)的苯胺衍生物反应以得到式(I)的化合物；
或式(e)的化合物是由以下步骤制备的：
vi.在第二有机溶剂中于第一碱的存在下，使式(h)的化合物与式(i)的化合物反应以得到式(j)的化合物；
vii.在第二有机溶剂中于第一碱的存在下，使式(j)的化合物与式(b)的化合物反应以得到式(e)的化合物；
其中：R1,R2,R3,R4,R5,R6a,R6b,n,X和Y如式(I)所述。
在某些方面，本发明还提供了(i)在第一有机溶剂中于第一碱的存在下，使式(a)的化合物与式(b)的化合物反应制备式(c)的化合物的方法(参见反应式1)；(ii)在第二有机溶剂中于第二碱、配体和钯催化剂的存在下，使式(c)的化合物与式(d)的苯胺衍生物反应制备式(e)的化合物的方法(参见反应式1)；(iii)在第三溶剂中使用还原剂通过式(e)的化合物与胺衍生物的还原胺化反应制备式(I)的化合物的方法(参见反应式1)。本发明还提供了根据反应式1(方法1)制备式(I)的化合物的方法。
反应式1(方法1)
在某些方面，本发明还提供了(i)在第一溶剂中通过式(i)的化合物与4-氯-2-(甲磺酰基)嘧啶(h)与NaH反应制备式(j)的化合物的方法；(ii)在第一溶剂中于NaH的存在下，通过式(j)的化合物与式(b)的化合物反应制备式(e)的化合物的方法(方法2)。
反应式2(方法2)
在某些方面，本发明还提供了(i)在第三溶剂中于还原剂的存在下，通过式(c)的化合物与胺衍生物(R6)的还原胺化制备式(g)的化合物的方法；(ii)在第二有机溶剂中于第二溶剂中的第二碱、配体、钯催化剂的存在下，通过式(g)的化合物与苯胺衍生物(d)反应制备式(I)的化合物的方法。
本发明还提供了根据反应式3(方法3)制备式(I)的化合物的方法。
反应式3(方法3)
关于方法1-3，可由本领域普通技术人员来选择适当的反应溶剂时，第一有机溶剂一般选自相对极性的非质子溶剂，例如丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷或乙腈；第二有机溶剂一般选自非质子溶剂，如甲苯、二噁烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吗啉；第三有机溶剂一般选自相对极性的溶剂，如四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺；第四溶剂一般选自相对极性的质子溶剂，如甲醇、乙醇、叔丁醇或水，以及第五溶剂一般选自溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或水。
关于方法1-3，可由本领域普通技术人员来选择碱和其他反应物时，第一碱一般选自碱如K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、NaH、tert-BuOK、ter-BuONa、三乙胺或二异丙基乙胺；第二碱一般选自碱如tert-BuOK、tert-BuONa、Cs2CO3或K2CO3；第三碱一般选自碱如NaH、n-BuLi或Cs2CO3；钯催化剂一般选自Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或Pd(dppf)Cl2；配体一般选自BiNap、Xantphose或S-Phose；氧化剂选自氧化剂如间氯过氧苯甲酸(mCPBA)或Oxone；以及还原剂一般选自NaBH(OAc)3、NaBH4或NaBH(CN)3。
在某些实施方案中，本发明提供了制备式(I)的化合物的方法，该方法包括在制备式(I)的化合物的条件下于碱和钯催化剂的存在下，使式(g)的化合物与式(d)的苯胺衍生物反应，
在式(g)的化合物中，R4、R5、R6a、R6b、n和X如式(I)中所定义，在式(d)的苯胺衍生物中，Y、R1、R2和R3如式(I)所定义。
式(I)的代表性化合物列于下表1中。
表1：式(I)的代表性化合物
表1中的化合物命名如下：
(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-1-(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-1-酮；
(S)-2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(S)-2,2-二氟-1-(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(S)-乙基3-乙酰基-5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-1-羧酸；
(S)-环丙基(1-乙基-5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-1-(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(R)-2,2-二氟-1-(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(R)-环丙基(1-乙基-5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
环丙基(1-乙基-5-(4-(4-((4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
环丙基(5-(4-(4-((4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
环丙基(5-(4-(4-((4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-1-(5-(5-氯-4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮；
(S)-2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-环丙基(1-乙基-5-(5-氟-4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-环丙基(1-乙基-5-(5-氟-4-(3-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-环丙基(1-乙基-5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-环丙基(1-(2-氟乙基)-5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
环丙基(1-(2-氟乙基)-5-(4-(4-(((S)-4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)吲哚-3-基)甲酮；
(S)-环丙基(5-(4-(3-环丙基-4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-乙基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-2-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(甲磺酰基)-1H-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)异噁唑烷-4-醇；
(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-(甲磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
环丙基(5-(4-(4-((4-羟基-4-甲基吗啉)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-环丙基(1-乙基-5-(4-(3-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-2-((1-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)异噁唑烷-4-醇；
(S)-环丙基(1-(2-氟乙基)-5-(4-(4-((4-羟基噁唑烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-环丙基(1-(2,2-二氟乙基)-5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
或其药学上可接受的盐。
术语“烷基”单独使用或作为较大部分如“芳基烷基”或“环烷基”的一部分使用时是指具有1至15个碳原子或1-8个碳原子或1-6个碳原子或1-4个碳原子(除非另有说明)的直链或支链烃基，并且包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。烷基可以是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。
术语“环烷基”是指单环或多环烃环基团具有3至10个碳原子或3至7个碳原子于烃环内(除非另有说明)，并且包括例如环丙基、环庚基、环辛基、环癸基、环丁基、金刚烷基、蒎烷基、十氢萘基、降莰基(norbornyl)、环己基、环戊基等。环烷基可以是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。
术语“杂”是指在环系中至少一个碳原子成员(member)被至少一个杂原子如氮、硫和氧取代。
术语“杂环烷基”是指包含具有2至9个碳原子或2至7个碳原子于环内(除非另有说明)以及至少一个杂原子(优选选自氮、硫(包括氧化硫如砜或亚砜)和氧的1至4个杂原子)的非芳族单环或多环。杂环烷基基团中的环或环系可以通过碳原子或氮原子连接到该化合物的另一个部分，假若这种原子存在的话。杂环烷基基团可以具有总共3-10或3-8或5-8个原子于环系内(除非另有说明)。杂环烷基在环基团中可以具有一个或多个碳-碳双键或碳-杂原子双键，只要环基团不因其存在而呈芳香性即可。
杂环烷基的实例包括氮杂啶基(azetidinyl)、吖丙啶基(aziridinyl)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩、四氢吡喃基、吡喃基等。杂环烷基可以是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。
如本文所用，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
如本文所用，术语“烷氧基”是指通过氧结合的上述烷基基团，其实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。此外，烷氧基也指聚醚，如-O-(CH2)2-O-CH3等。烷氧基可以是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。
如本文所用，术语“芳基”是指未取代的或取代的芳族单环或多环基团，并且包括例如碳环芳族基团，如苯基和萘基等,以及其芳杂环基团如吡啶基、呋喃基、噻吩等。术语“芳基”还包括与非芳族碳环或杂环稠合的芳环(如苯环或吡啶环)。术语“芳基”可以与“芳基环”、“芳香基团”和“芳环”互换使用。杂芳基团具有4至14个原子于芳杂环内，其中的1至9个独立地选自氧、硫和氮。在5-8元芳族基团中，杂芳基具有1-3个杂原子。芳基或杂芳基可以是单环或双环芳香基团。典型的芳基和杂芳基包括例如苯基、喹啉基、吲唑基、吲哚基、二氢苯并二恶英基(dihydrobenzodioxinyl)、3-氯苯基、2,6-二溴苯基、吡啶基、嘧啶基、3-甲基吡啶基、苯并噻吩、2,4,6-三溴苯基、4-乙基苯并噻吩基、呋喃基、3,4-二乙基呋喃基、萘基、4,7-二氯萘基、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑等。芳基或杂芳基可以是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。
如本文所用，术语“卤烷基”是指被卤原子取代的具有一个或多个氢原子的任何烷基。卤烷基的实例包括-CF3，-CFH2，-CF2H等。
如本文所用，术语“羟基(hydroxyl)”或“羟基(hydroxy)”是指-OH。
如本文所用，术语“氨基”是指-NH2。
如本文所用，“羟烷基”是指烷基基团的任何羟基衍生物。术语“羟烷基”包括被羟基取代的具有一个或多个氢原子的任何烷基基团。
如本文所用，术语"芳基烷基"包括被芳基基团取代的具有一个或多个氢原子的任何烷基基团。例如苄基基团、苯乙基基团等。
如本文所用，“取代基”是指与目标分子内的原子共价结合的分子部分。例如，环取代基可以是与作为环成员的原子(优选为碳原子或氮原子)共价结合的部分，如卤素、烷基、卤烷基或其他基团。芳族基团的取代基一般与环碳原子共价结合。术语“取代”是指用取代基取代分子结构中的氢原子，以使得不超过指定原子上的化合价，并由该取代获得化学上稳定的化合物(即，可被分离、表征并检测生物活性的化合物)。
如上所述，某些基团可以是未取代的，或者在一个或多个可用的位置，通常为1、2、3、4或5位上，被一个或多个合适的基团(其可以是相同或不同)取代为除氢以外的一个或多个合适的基团。某些基团在取代时被1、2、3或4个独立选择的取代基取代。合适的取代基包括卤素、烷基、卤烷基、芳基、羟基、烷氧基、羟烷基、氨基等。
如本文所用，术语“抑制剂”是指抑制本文所述的一种或多种激酶的化合物。例如，术语“SYK抑制剂”是指抑制SYK受体或降低信号转导效果的化合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指一种材料，如载体或稀释剂，其不消除本文所述的化合物的生物活性或性质。这样的材料被施用于个体而不会引起不希望的生物效应或以有害的方式与含有它的组合物中的任意组分反应。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指对所施用的有机体不引起显著刺激，并且不会消除本文所述的化合物的生物学活性和性质的化合物的制剂。如本文所用，术语“药物组合物”是指混合或结合一种以上活性成分而获得产品。
如本文所用，术语“药物组合物”是指本文所述的化合物与其它化学组分，如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。
如本文所用，术语“前药”是指在体内转化成体内药物的药剂。
如本文所用，术语“蛋白激酶介导的疾病”或“由不适当的蛋白激酶活性介导的紊乱或疾病或病症”是指通过本文所述的蛋白激酶介导或调节的任何疾病状态。这类疾病状态包括但不限于，***性红斑狼疮(SLE)，哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、支气管炎、皮炎、过敏性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹，大疱性疾病、胶原病、接触性皮炎湿疹、川崎病、红斑痤疮、Sjogren-Larsso综合征、类风湿关节炎、多发性硬化症、炎症性肠综合征、HIV、弥漫性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肾癌、***癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌、胰腺癌、神经癌、肺癌、子宫癌、胃肠道肿瘤、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、骨质疏松症、骨质减少、骨软化症、骨纤维、佩吉特氏病、糖尿病、血管增殖性疾病、眼部疾病、心血管疾病、再狭窄、纤维化、动脉粥样硬化、心律失常、心绞痛、心肌缺血、心肌梗塞、心脏或血管动脉瘤、血管炎、中风、外周阻塞性动脉病、器官或组织缺血后的再灌注损伤、内毒素、手术或外伤性休克、高血压、心脏瓣膜病、心脏衰竭、血压异常、血管收缩、血管畸形、移植物排斥和感染性疾病，包括病毒和真菌感染。
如本文所用，术语“激酶介导的疾病”或“激酶介导的疾病”或“由不适当的激酶活性介导的紊乱或疾病或病症”是指由激酶机制介导或调节的任何疾病状态。例如“SYK介导的疾病”是指由SYK机制介导或调节的任何疾病状态。这类SYK介导的疾病状态包括但不限于，炎症、呼吸***疾病和自身免疫性疾病，仅以示例的方式举例：类风湿关节炎、***性红斑狼疮(SLE),哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、支气管炎、皮炎、过敏性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿关节炎、多发性硬化症、癌症、HIV相关疾病和包括弥漫性大B细胞淋巴瘤的非霍奇金淋巴瘤。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指相比未接受任意量的化合物的相应个体，使疾病、紊乱或副作用的治疗、治愈、预防或缓解得到改善或降低疾病或紊乱的发展速率的化合物的量。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。
如本文所用，术语“治疗(treat)”中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指减轻、消除或缓解疾病或病症症状，预防其它症状，改善或预防症状的潜在代谢病因，抑制疾病或病症，阻止疾病或病症的发展，减轻疾病或病症，使疾病或病症消退，减轻由疾病或病症引起的病症，或预防和/或治疗性终止疾病或病症的症状。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指由溶质(本发明中为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。用于本发明目的的这类溶剂不会影响溶质的生物活性。合适溶剂的非限制性实例包括水、丙酮、甲醇、乙醇和乙酸。优选使用的溶剂是药学上可接受的溶剂。合适的药学上可接受的溶剂的非限制性实例包括水、乙醇和乙酸。
如本文所用，术语“个体”或“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于，人、黑猩猩、猿猴、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔，狗，猫，大鼠，小鼠，豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟，鱼等。
如本文所用，本发明化合物的术语“给药(administration)”或“施用(administering)”指的是对需要治疗的个体提供本发明的化合物和/或其前药。
如本文所用，术语“载体”是指促进本文所述的化合物进入细胞或组织的化合物或化学药剂。
如本文所用，相对于制剂、组合物或成分而言的术语“可接受的”在本文使用时是指对被治疗的个体的一般健康没有持久的有害作用。
如本文所用，术语“稀释剂”是指在施药前用于稀释本文所述的化合物的化合物。稀释剂还可用于稳定本文所述的化合物。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的本文所述化合物将所治疗的疾病或病症的一种或多种症状减轻到某种程度的充足量。其结果可能是降低或减轻病征、症状或疾病的病因，或生物***的任何其它期望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是为提供疾病症状的临床显著降低所需的包含本文所公开的化合物的组合物的量。适当的“有效”量在任何个别情况下可以使用如剂量递增(dose escalation)研究的技术来确定。仅以示例的方式举例，本发明的化合物的治疗有效量可以在例如约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天，或约0.1mk/kg/天至约10mg/kg/天的范围内。
1、人类蛋白激酶
本发明的化合物进行了对激酶板(kinase panel)的筛选，并且抑制板上的至少一种激酶的活性。激酶的实例包括但不限于SYK及其突变体形式。
本文所述的化合物是SYK激酶活性的抑制剂，并对治疗与不适当的激酶活性相关的紊乱，特别是治疗和预防由包括SYK激酶在内的激酶介导的疾病状态上具有治疗效果。因此，本发明提供了调节且特别是抑制其中激酶起作用的信号转导级联的方法。该方法一般包括对个体施用或使表达激酶的细胞接触有效量的本文所述的化合物、其前药或可接受的盐、水合物、溶剂化物N-氧化物和/或组合物，以调节或抑制信号转导级联。该方法也可用于调节且特别是抑制由激活特定激酶信号转导级联引发的下游过程或细胞反应。该方法也在体外环境或体内环境中作为治疗或预防以激活激酶依赖性信号转导级联为特征、由其引发或与其相关的疾病的治疗方法而实施。
2、药物组合物
对于本文所提供的化合物，包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药或异构体的治疗用途，将这些化合物以治疗有效量单独或作为药物组合物的一部分来施用。因此，本文提供的药物组合物，包括本文提供的至少一种化合物(包括至少一种式(I)的化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂化物)，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。此外，这类化合物和组合物可以单独施用或与一种或多种附加治疗剂组合施用。这类化合物和组合物的给药方法包括但不限于，静脉给药、吸入、口服给药、直肠给药、肠胃外给药、玻璃体内给药、皮下给药、肌内给药、鼻内给药、经皮给药、局部给药、眼部给药、口腔给药、气管内给药、支气管给药、舌下给药或眼部给药(optic administration)。本文提供的化合物通过已知的药物剂型的方式施用，所述药物剂型包括用于口服给药的片剂、胶囊剂或酏剂，用于直肠给药的栓剂、用于肠胃外或肌内给药的无菌溶液或悬浮剂，用于局部给药的洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂等。
治疗有效量会根据尤其是适应症、疾病严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所施用化合物的效力、给药方式和所需的治疗而有所变化。所需剂量也会根据给药模式，待治疗的具体病症和希望的效果而变化。
药学上可接受的盐形式包括药学上可接受的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。药学上可接受的酸性/阴离子盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐以及三乙基铵盐。药学上可接受的碱性/阳离子盐包括钠、钾、钙、镁、二乙醇胺、N-甲基-D-葡糖胺、L-赖氨酸、L-精氨酸、铵、乙醇胺、哌嗪和三乙醇胺盐。
药学上可接受的酸的盐是由式(I)的化合物的游离碱形式与合适的无机酸或有机酸反应而形成的，所述合适的无机酸或有机酸包括但不限于，氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、天冬氨酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸例如2-萘磺酸，或己酸。式(I)的化合物的药学上可接受的酸加成盐可以包括或者可以是例如氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乙酸盐、丙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐(例如2-萘磺酸盐)，或己酸盐。
本发明的化合物的游离酸或游离碱形式可从相应的碱加成盐或酸加成盐形式分别制备。例如酸加成盐形式的本发明的化合物可通过用合适的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理而转化成相应的游离碱形式。碱加成盐形式的本发明的化合物可通过用合适的酸(如盐酸等)处理而转化成相应的游离酸。
本发明化合物的前药衍生物可通过本领域普通技术人员已知的方法来制备(例如，详细内容参见Saulnier et ah,Bioorg.Med.Chem.Letters,1994,4,1985；其全部教导通过引用的方式并入本文)。
本发明的化合物的保护性衍生物可通过本领域普通技术人员已知的手段来制备。适用于产生保护基和脱去保护基的技术的详细描述可见于T.W.Greene,“Protecting Groups in Organic Chemistry,”3rd edition,JohnWiley and Sons,Inc.,1999,其全部教导通过引用的方式并入本文。
通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映体并回收旋光纯的对映体，可将本发明的化合物以其单独的立体异构体制备。对映体的拆分可以通过使用本发明的化合物的共价非对映体衍生物或者通过使用可离解的络合物(例如结晶的非对映体盐)来进行。非对映体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，并且通过利用这些不相似性，可以容易地进行分离。非对映体可通过色谱法或者通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。然后通过不会导致外消旋化的任何实施手段回收旋光纯的对映异构体以及拆分剂。适用于从外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述见于Jean Jacques,Andre Collet and Samuel H.Wilen,"Enantiomers,Racemates and Resolutions(对映体、外消旋体和拆分),"JohnWiley And Sons,Inc.,1981,其全部教导通过引用的方式并入本文。
用于本发明的药物组合物的合适的药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或赋形剂包括由例如克利酮(collidone)或虫胶(shellac)、***胶、滑石、二氧化钛或糖制成的片剂(包衣片)，胶囊(明胶)，溶液(含水或水-乙醇溶液)，含有活性物质的糖浆，乳剂或可吸入粉末(各种糖如乳糖或葡萄糖，盐和这些赋形剂彼此的混合物)，和气雾剂(含或不含推进剂吸入溶液)。
可以使用的赋形剂包括，例如水、药学上可接受的有机溶剂如石蜡(例如石油馏份)、植物油(例如花生油或芝麻油)、单官能或多官能醇(例如乙醇或甘油)，载体如天然矿物粉末(例如高岭土、粘土、滑石、白垩)，合成矿物粉末(例如高度分散的硅酸和硅酸盐)，糖(如蔗糖，乳糖及葡萄糖)，乳化剂(如木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯吡咯烷酮)，以及润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。
用于制备本发明的化合物的示例性方法在本文中进行描述，并包括在实施例中。
在某些实施方案中，式(I)的化合物由下列方式来制备：
(a)任选地将本发明的化合物转化为药学上可接受的盐；(b)任选地将本发明的化合物的盐形式转化为非盐形式；(c)任选地将本发明的化合物的非氧化形式转化为药学上可接受的N-氧化物；(d)任选地从异构体的混合物中拆分出本发明的化合物的单独的异构体；(e)任选地将本发明的未衍生化的化合物转化为药学上可接受的前药衍生物；以及(f)任选将本发明的化合物的前药衍生物转化为其非衍生化形式。
本文引用的所有专利、公布的申请和参考文献的教导通过引用的方式全文并入。
实施例
以下实施例示出了本发明的式(I)的化合物的制备方法，通过这些实施例对本发明进一步举例说明。实施例仅用于说明目的，并不意图也不应理解为以任何方式限制本发明。本领域技术人员将认识到，可以在不改变本发明的范围的情况下作出变化和修改。
下面的实施例中描述的化合物和本文所述的化合物所获得的核磁共振(NMR)和质谱(MS)谱图与本文化学式中的化合物一致。
液相色谱-质谱(LC-MS)方法：
1、使样品在室温下运行的具有Zorbax Eclipse XDB-C18(3.5μ)反向柱(4.6×50mm)的Agilent Technologies 6120MSD***中以1.5mL/分钟的流速过柱(run)。
2、流动相使用溶剂A(水/0.1％甲酸)和溶剂B(乙腈/0.1％甲酸)：95％/5％至0％/100％(A/B)进行5分钟。
3、使用电喷雾电离(ESI)记录质谱(m/z)。
4、电离数据被舍入最接近的整数。
质子NMR谱：
除非另有说明，所有的1H NMR谱在Varian series Mercury300Hz上运行。所有观察到的质子报告为从四甲基硅烷的低场处的百万分率(ppm)，并使用指定主要特征峰的常规缩写：例如，s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)和brs(宽峰)。
制备1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛；中间体1
在室温下向乙基3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(6.4g,58.0mmol)在60mL的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的溶液中加入碳酸钾(10.8g,77.8mmol)和2,4-二氯嘧啶(8.64g,58.0mmol)。在室温下将所得悬浮液搅拌14小时，并用LC-MS或薄层色谱(TLC)监控反应。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水(×2)洗涤。收集的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。通过硅胶层析使用庚烷和乙酸乙酯的混合物纯化所得残余物，得到呈白色固体的所需中间体1(5.47g,42％)；MS(ESI)m/z 223[M+H]+，1H NMR(300MHz,CDC13)δ10.06(s,1H)，9.04(s,1H)，8.70(d,1H，J＝5.4Hz)，7.87(1H,d,J＝5.4Hz)，2.59(s,3H)。
方法1：制备(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基) 甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲 酮；化合物1
a)Pd(OAc)2,Xantphos,K2CO3,二氧己环,b)(S)-异噁唑烷-4-醇盐酸盐,NaBH(OAc)3,Et3N,DCM
制备(3-甲基-l-(2-(l-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基-1H-吡唑-4-基) 甲醇；中间体2
向圆底烧瓶中盛入1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(400mg,1.78mmol)、(5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)(环丙基)甲酮(385mg,1.0当量)、碳酸钾(0.74g,3.0当量)、醋酸钯(20mg,0.05当量)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(Xantphos,100mg,0.1当量)和40mL的无水二氧己环。在用氮气脱气后，将反应混合物在100℃下加热12小时。将水加入反应混合物中以形成固体。通过过滤收集所得固体，用水洗涤，随后用乙酸乙酯以获得棕色粉末(430mg，60％)。收集到的固体在真空中干燥，然后在不经进一步纯化下于一个步骤使用；MS(ESI)m/z401[M+H]+。
制备(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3- 甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；化合 物1
在室温下向中间体2(500mg,1.14mmol)、(S)-异噁唑烷-4-醇盐酸盐(220mg,Tetrahedron Lett.,2006,47,7635-7639)和三乙胺(0.79mL)在10mL二氯甲烷和10mL N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)中加入NaBH(OAc)3(730mg,3.42mmol)。在真空下除去浑发物。将其用二氯甲烷(×3)萃取。收集的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。通过硅胶层析(DCM/MeOH)纯化所得残余物，得到270mg(50％)呈淡黄色固体的所需化合物1；MS(ESI)m/z 474[M+H]+，1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H)，9.30(s,1H)，9.02(s,1H)，8.48(d,J＝5.4Hz,1H)，7.47(d,J＝9.0Hz,1H)，7.3 6(d,J＝8.7Hz,1H)，7.13(d,J＝5.4Hz,1H)，5.19(s,1H)，4.60(s,1H)，4.10(m,1H)，3.94(d,2H)，3.87(s,3H)，3.81(m,1H)，2.86(m,1H)，2.65(m,1H)，2.29(s,1H)，0.92(d,J＝6.0Hz,2H)。
方法2：制备(S)-1-(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3- 甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-1- 酮；化合物2
制备1-(5-(4-氯嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙 -1-酮；中间体5
在0℃下向N-(3-异丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲酰胺(450mg,1.84mmol)在3mL的无水THF和3mL的无水DMF的溶液中加入60％NaH(228mg,5.52mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将其冷却至0℃。向该溶液中加入4-氯-2-(甲磺酰基)嘧啶(466mg,2.43mmol)，然后搅拌2小时。通过加入冰和2N氢氧化钠溶液(2mL)淬灭反应产生棕色固体沉淀。另外加入20ml水以完成固体的形成。通过过滤收集所得固体，并用水冲洗，然后在真空下干燥，得到呈棕色固体的所需中间体5；(542mg,89％)；MS(ESI)m/z 329[M+H]+。
制备1-(2-(3-异丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-甲醛；中间体6
在0℃向3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(273mg,2.48mmol)在5mL的无水DMF的溶液中加入60％NaH(130mg,3.25mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将其冷却至0℃。向该溶液中加入中间体5(542mg,1.65mmol)，然后在60℃下搅拌6小时。通过加入冰和20mL水淬灭反应产生棕色固体沉淀。通过过滤收集所得固体，并用水冲洗，然后在真空下干燥，得到呈棕色固体的所需中间体6；(424mg,80％)；MS(ESI)m/z 403[M+H]+。
在室温下向中间体6(200mg,0.5mmol)、(S)-异噁唑烷-4-醇盐酸盐(95mg,0.75mmol)和三乙胺(0.4mL)在10mL二氯甲烷中加入NaBH(OAc)3(0.32g,1.5mmol)。在室温下搅拌反应12小时，然后在真空下除去浑发物。所得残余物用二氯甲烷萃取并用盐水洗涤。收集的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。通过硅胶层析(DCM/MeOH)纯化所得残余物，得到呈淡黄色固体的所需化合物2(178mg,75％)；MS(ESI)m/z 476[M+H]+，1H NMR(300MHz,CD-Cl3)δ9.21(s,1H)，9.01(s,1H)，8.41(d,J＝5.4Hz,1H)，7.74(s,1H)，7.25-7.73(m,3H)，4.71-4.73(m,1H),4.05-4.17(m,3H),3.88(s,3H),3.75-3.81(m,1H),3.01-3.17(m,1H),2.42-3.00(m,1H),2.42(s,3H),1.30(d,J＝6.6Hz,6H)。
方法3：制备1-((1-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4- 基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-醇；化合物31
制备1-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-甲醛；中间体3
向圆底烧瓶盛入l-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(574mg,2.58mmol)、2-氯-l,3-二甲基-1H-吲哚-5-胺(502mg,1.0当量)、碳酸钾(1.1g,3.0当量)、醋酸钯(58mg,0.1当量)、Xantphos(298mg,0.2当量)和50mL无水二氧己环。在用氮气脱气后，将反应混合物在100℃下加热3小时。在真空下除去浑发物，并用二氯甲烷萃取所得残余物。收集的有机层用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶层析(DCM/MeOH)纯化所得残余物，得到467mg(48％)的呈淡黄色固体的中间体3。MS(ESI)m/z381[M+H]+。
制备(S)-2-((1-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4- 基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)异噁唑烷-4-醇；化合物31
在室温下向中间体3(190mg,0.5mmol)、(S)-异噁唑烷-4-醇盐酸盐(95mg,0.75mmol)和三乙胺(0.4mL)在10mL二氯甲烷中加入NaBH(OAc)3(0.32g,1.5mmol)。在室温下搅拌反应12小时，并用1N-NaOH淬灭。用乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤两次。收集的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。通过硅胶层析(DCM/MeOH)纯化所得残余物，得到呈淡黄色固体的所需化合物No.31(159mg,70％)；MS(ESI)m/z 454[M+H]+,1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.34(d,J＝5.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.68(s,1H),7.14-7.16(m,3H),4.73(brs,1H),4.23(brs,1H),3.92-3.96(m,2H),3.84(brs,1H),3.63(s,3H),3.25(brs,1H),2.73(brs,1H),2.40(s,3H),2.36(s,3H)。
化合物4至化合物30和化合物32至化合物34的制备
通过与所述的用于制备化合物No.1(方法1)、化合物No.2(方法2)或化合物No.31(方法3)类似的方法使用适当的2-氨基取代的嘧啶基醛和适当的胺在使用碱或无碱的情况下通过还原胺化制备以下化合物。
(S)-2,2-二氟-1-(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3- 甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；化合 物4
MS(ESI)m/z 484[M+H]+
(S)-乙基3-乙酰基-5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3- 甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-1-羧酸；化合物5
MS(ESI)m/z 505[M+H]+
(S)-环丙基(1-乙基-5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基) -3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；化合物6
MS m/z:488(M+H)+,1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.19(brs,1H),8.96(brs,1H),8.38(d,J＝5.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.63(s,1H),7.20-7.31(m,1H),4.68-4.72(m,1H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),4.06-4.10(m,2H),3.93-3.99(m,1H),3.78-3.80(m,1H),3.19-3.24(m,1H),2.95-2.97(m,1H),2.42-2.46(m,1H),2.39(s,3H),1.56(t,J＝7.2Hz,3H),1.20-1.27(m,2H),0.92-0.96(m,2H)。
(S)-2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3- 甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酮；化合物7
MS m/z:488(M+H)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),9.17(s,1H),8.87(s,1H),8.52(d,J＝5.4Hz,1H),8.41(s,1H),7.53(d,2H),7.17(d,J＝5.4Hz,1H),5.16(s,1H),4.60(s,1H),4.07(brs,1H),3.90(m,2H),3.82(s,1H),2.88(s,1H),2.73(m,1H),2.29(s,3H)。
(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基 -1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)甲酮；化合物 8
MS m/z:502(M+H)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),9.28(s,1H),9.0 1(s,1H),8.63(s,1H),8.48(d,J＝5.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(d,J＝5.4Hz,1H),5.10-5.31(m,1H),4.79-4.8 3(m,1H),4.59-4.65(m,1H),3.91(d,J＝12.6Hz,2H),3.20-3.30(m,1H),2.71-2.90(m,1H),2.70(s,2H),2.29(s,3H,CH3),1.55(d,J＝6.6Hz,6H),1.02-1.04(m,2H),0.90-0.92(m,2H)。
(S)-1-(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H- 吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；化合物9
MS m/z:448(M+H)+。
(R)-2,2-二氟-1-(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3- 甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；化合 物10
MS m/z:484(M+H)+。
(R)-环丙基(1-乙基-5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基) -3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；化合物11
MS m/z:488(M+H)+,1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.16(brs,1H),8.94(brs,1H),8.39(d,J＝5.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.54(s,1H),7.21-7.54(m,2H),4.71(brs,1H),4.22(q,J＝7.5Hz,2H),4.06-4.11(m,2H),3.98(brs,1H),3.76-3.78(m,1H),3.19(brs,1H),2.81-2.89(m,1H),2.44-2.47(m,1H),2.39(s,3H),1.57(t,J＝7.5Hz,2H),1.20-1.25(m,2H),0.92-0.96(m,2H)。
(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基 -1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；化合物12
MS m/z:460(M+H)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),9.98(s,1H),9.12(s,2H),8.53(d,J＝5.4Hz,1H),7.42(m,2H),7.18(d,J＝5.4Hz,1H),4.80(s,1H),4.54(m,1H),4.2 1(m,2H),4.02(s,1H),3.58(s,1H),2.77(d,1H),2.68(m,1H),2.36(s,3H),1.04(m,2H),0.90(s,2H)。
环丙基(1-乙基-5-(4-(4-((4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基)甲基) -3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；化合物13
MS m/z:502(M+H)+,1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.20(brs,1H),8.97(brs,1H),8.40(d,J＝5.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.43(s,1H),7.22-7.34(m,2H),4.24(q,J＝7.5Hz,2H),4.10-4.14(m,2H),3.87(brs,2H),3.10-3.17(m,1H),2.97-3.02(m,1H),2.44-2.50(m,1H),2.40(s,3H),1.58(t,J＝7.5Hz,3H),1.45(s,3H),1.27-1.29(m,2H),0.93-0.98(m,2H)。
环丙基(5-(4-(4-((4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基 -1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；化合物14
MS m/z:488(M+H)+,1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.23(brs,1H),8.99(brs,1H),8.37(d,J＝5.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.34(s,1H),7.21-7.26(m,2H)3.99-4.14(m,4H),3.86(s,3H),3.16-3.19(m,1H),2.60-2.71(m,1H),2.44-2.47(m,1H),2.40(s,3H),1.45(s,3H),1.17-1.26(m,2H),0.92-0.96(m,2H)。
(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基 -1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基)甲 酮；化合物15
MS m/z:542(M+H)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),9.27(s,1H),8.97(s,1H),8.56(s,1H),8.50(d,J＝5.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(d,J＝9.0Hz,1H),7.16(d,J＝5.4Hz,1H),5.32(m,2H),5.14(s,1H),4.60(s,1H),4.08(s,1H),3.93(m,2H),3.82(s,1H),2.88(s,1H),2.59(m,1H),2.30(s,3H),1.08(m,2H),0.98(m,2H)。
环丙基(5-(4-(4-((4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基 -1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基)甲 酮；化合物16
MS m/z:556(M+H)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),9.29(s,1H),9.00(s,1H),8.56(s,1H),8.50(d,J＝5.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(d,J＝9.0Hz,1H),7.15(d,J＝5.4Hz,1H),5.35(m,2H),5.05(s,1H),3.97(m,2H),3.89(brs,1H),3.62(brs,1H),3.00(brs,1H),2.67(m,1H),2.30(s,3H),1.32(s,3H),1.09(s,2H),0.9 5(m,2H)。
(S)-1-(5-(5-氯-4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基 -1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮； 化合物17
MS m/z:536(M+H)+
(S)-2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3- 甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮； 化合物18
MS m/z:516(M+H)+
(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基 -1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；化 合物19
MS m/z:488(M+H)+
(S)-环丙基(1-乙基-5-(5-氟-4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲 基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；化合 物20
MS m/z:506(M+H)+
(S)-环丙基(1-乙基-5-(5-氟-4-(3-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲 基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；化合 物21
MS m/z:505(M+H)+
(S)-环丙基(1-乙基-5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基) -3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；化 合物22
MS m/z:502(M+H)+
(S)-环丙基(1-(2-氟乙基)-5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基) 甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；化 合物23
MS m/z:506(M+H)+
环丙基(1-(2-氟乙基)-5-(4-(4-(((S)-4-羟基异噁唑烷-2-基) 甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)吲哚-3-基)甲酮；化合物 24
MS m/z:508(M+H)+
(S)-环丙基(5-(4-(3-环丙基-4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基) -1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-乙基-1H-吲哚-3-基)甲酮；化合物25
MS m/z:514(M+H)+,1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H)8.97(s,1H)8.37(d,J＝5.4Hz,1H)7.92(s,1H),7.20-7.38(m,4H)4.60-4.70(m,1H)4.17-4.29(m,4H)4.04-4.10(m,1H)3.80-3.88(m,1H)3.19-3.23(m,1H)2.84-2.90(m,1H)2.40-2.50(m,2H)1.58-1.61(m,3H)1.25-1.30(m,2H)0.93-0.98(m,6H)。
(S)-2-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(甲磺酰基)-1H-吲唑-5-基氨 基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)异噁唑烷-4-醇；化合物26
MS m/z:485(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.90(s,1H),8.66(s,1H),8.55(d,J＝5.7Hz,1H),7.81(d,J＝9.3Hz),7.67(d,J＝9.3Hz,1H),7.21(d,J＝5.4Hz,1H),5.25(brs,1H),4.64(s,1H),4.18(s,3H),4.17(brs,1H),3.87(m,2H),3.35(s,3H),2.88(s,1H),2.29(s,3H)。
(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基 -1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-(甲磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；化 合物27
MS m/z:538(M+H)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),9.32(s,1H),8.96(s,1H),8.71(s,1H),8.52(d,J＝5.4Hz,1H),7.82(d,J＝9.0Hz,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.19(d,J＝5.4Hz,1H),5.21(s,1H),4.61(s,1H),4.11(s,1H),3.92(d,2H),3.64(s,3H),2.98(s,1H),2.70(m,1H),2.29(s,3H),1.12(m,2H),1.02(m,2H)。
环丙基(5-(4-(4-((4-羟基-4-甲基吗啉)甲基)-1H-吡唑-1-基) 嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；化合物28
MS m/z:502(M+H)+,1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),8.75(s,1H),8.31(d,J＝5.7Hz,1H),7.85(s,1H),7.37-7.40(m,2H),7.16(d,J＝5.7Hz,1H),4.00-4.08(m,1H),3.85(s,3H)3.70-3.79(m,3H),3.50(d,J＝10.8Hz,1H),3.32(d,J＝10.8Hz,1H),2.40-2.47(m,1H),2.35(s,3H),2.18-2.27(m,1H),2.04-2.14(m,1H),1.31(s,3H),1.16-1.20(m,2H),0.89-0.93(m,2H)。
(S)-环丙基(1-乙基-5-(4-(3-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基) -4-甲基-1H-吡咯-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；化合物29
MS m/z:487(M+H)+,1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),8.30(d,J＝5.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.63(s,1H),7.39-7.41(m,2H),7.30-7.35(m,2H),6.58(d,J＝5.7Hz,1H),4.71(brs,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),4.13-4.15(m,2H),3.79-3.85(m,,2H),3.20(brs,1H),2.85(brs,1H),2.41-2.48(m,1H),2.17(s,3H),1.58(t,J＝7.2Hz,3H),1.26-1.28(m,2H),0.88-0.96(m,2H)。
(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-1H-吡 唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；化合物30
MS m/z:460(M+H)+,1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.21(s,1H),9.05(s,1H),8.42(d,J＝5.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,2H),7.38(s,1H),7.30(d,J＝5.7Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(s,1H)4.70(s,1H),4.25(brs,1H),4.23(d,2H),4.10(brs,1H),3.87(s,3H),3.19(brs,1H),2.82(s,1H),2.46(m,1H),1.24(d,2H),0.92(m,2H)。
(S)-环丙基(1-(2-氟乙基)-5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基) 甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；化合物32
MS m/z:492(M+H)+
(S)-环丙基(1-(2,2-二氟乙基)-5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2- 基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；化合 物33
MS m/z:510(M+H)+
(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-1H-吡 唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；化 合物34
MS m/z:528(M+H)+
生物试验
1、激酶抑制试验
试验本发明的化合物以测定其抑制脾酪氨酸激酶(SYK)的能力。
脾酪氨酸激酶(SYK)是酪氨酸激酶的SYK家族成员，其是具有被连接体结构域分离的特征双SH2结构域的非受体胞质酪氨酸激酶。SYK起到从各种细胞表面受体(包括CD74、Fc受体以及整合素)传递信号的作用。与SYK功能异常有关的情况为类风湿关节炎，***性红斑狼疮(SLE)和造血***恶性肿瘤例如非霍奇金淋巴瘤包括弥漫性大B细胞淋巴瘤。已知几种转化病毒如EB病毒、牛白血病病毒和小鼠乳腺肿瘤病毒，含有导致SYK活化的“免疫受体酪氨酸活化基序”(ITAM)。
方法
酶促SYK激酶活性的抑制
首先，将本发明的化合物在100％DMSO(CALBIOCHEMTM)中稀释至10mM进行储存，并制成激酶缓冲溶液以使化合物浓度范围为1μM至10μM。将本发明的化合物的系列稀释液分配到96孔板(GREINERBIOSCIENCESTM)，每个孔6μL。将纯化的全长人SYK(CARNABIOSCIENCESTM)在激酶缓冲液中稀释，加入化合物溶液中，并在室温下预培养(incubate)30分钟。接着，将Km(15μM)的ATP(TEKNOVATM)和底物溶液(建议PerkinElmerTM制造的底物，用于SYK的UlightTM-TK肽)加入(每次12μL)含有化合物溶液和酶的孔中。将反应混合物培养1小时。培养后，加入用EDTA、水和兰斯(Lance)检测缓冲液(PERKINELMERTM)制备的终止溶液(各12μL)以终止磷酸化。加入终止溶液并摇动5分钟后，将含铕标记抗体(建议PerkinElmerTM制造的底物，SYK的PT66)、水和兰斯检测缓冲液的检测溶液加入(各12μL)至反应混合物中并再培养50分钟。底物磷酸化是加入检测溶液并培养50分钟后测得的665nm发射的函数。
结果
式(I)的化合物显示出有效的药理学性质。如本文所用，描述抑制活性(nM)效力的方式是抑制活性为50％时的值(IC50)。将参比化合物R406(R788的活性形式，Rigel Pharmaceutical Inc.)用于SYK以判断式(I)化合物的抑制活性。
表2示出了式(I)的代表性化合物对SYK的抑制。
表2SYK的抑制活性
如表2所示，参比化合物R406能产生多种效果，表明没有激酶选择性，而本发明的化合物显示出比R406更好的效力和更好的选择性。
2、肿瘤坏死因子(TNF)-α释放测定
为了解决式(I)化合物的细胞效力，在一系列SYK抑制剂浓度治疗的THP-1细胞，其TNF-α的生成被测定。所述实验指出SYK抑制剂能多有效地抑制细胞中的目标SYK激酶，从而抑制炎症性细胞因子包括引起各种炎症性疾病和其他疾病的TNF-α。
方法
用于SYK依赖性TNF-α释放试验(即通过IgG刺激)的从人单核细胞衍生的THP-1细胞购自美国典型培养物保藏中心(ATCC，Manassas，VA)。用含有10％胎牛血清(FBS；GIBCO)和0.05mM的2-巯基乙醇溶液的洛斯维公园纪念研究所(RPMI)培养基(GIBCO)保持该细胞系。将THP-1细胞以1×105个细胞/100μL/孔接种到人IgG(10ng/孔，INVITROGEN)涂覆的96孔培养板中，然后加入连续(serially)稀释的化合物。在37℃的18小时孵育期后，收集上清液，以通过酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定TNF-α的水平，剩余细胞进行MTT(黄色四唑鎓盐)检测，以确定该化合物的细胞毒性。除非另有规定，在Gradpad Prism 5上计算测试化合物的IC50值。结果
式(I)的化合物显示出有效药理学性质。如本文所用，所使用的无抑制剂存在的对照组显示出在IC50的对TNF-α释放的抑制。
大部分的式(I)化合物在SYK依赖性方式(例如，IgG的刺激)下都显示出比R406对照组更强的抑制。本发明式(I)的代表性化合物的抑制数据(IC50值)示于表3。
表3式(I)的代表性化合物通过抑制SYK依赖性途径对TNF-α释放的抑制
n.d.未检出。IgG刺激代表SYK依赖性途径。
3.***性红斑狼疮的细胞模型(SLE)
***性红斑狼疮是一种慢性炎症的自身免疫性疾病，并且可以影响多个器官和***。其以大量生成针对细胞核化合物的自身抗体为特征。TLR7/8/9负责核酸识别并触发通过激活NK-κB与I型IFN的生成而产生的炎症反应，作为先天和适应性免疫***之间的桥梁。TLR9信号传导途径被采用为SLE的细胞模型，使用人外周血B细胞来测试式(I)的SYK抑制剂的效力。
方法
健康的成年捐赠者外周血CD19+B细胞购自Sanguine Biosciences(Sherman Oaks,CA)。将B细胞培养于含有辅以10％热灭活FBS(LifeTechnologies,Grand Island,NY)和青霉素/链霉素(Corning)的完全RPMI1640培养基(Corning,Tewksbury,MA)的96孔培养板中。用1μMODN2006(InvivoGen,San Diego,CA)和20ng/ml的IFNα(PBL AssayScience,Piscataway,NJ)来刺激B细胞3天以用于toll样受体-9(TLR-9)介导的B细胞生长。为使初始B细胞分化成血浆细胞，外周B细胞在不同浓度的SYK抑制剂的存在下6天，以50nM ODN2006和10ng/ml的IL-2使其分化。收集培养物上清液，通过人IgM或IgG ELISA试剂盒(Biolegend公司)测定IgM和IgG的生成。
结果
通过抑制ODN2006and IFNα对TLR9的刺激，化合物1和30在IgM和IgG的生成表现出强效的抑制。化合物1和30的抑制数据(IC50值)示于表4。
表4人类B细胞免疫球蛋白生成的抑制
4、胶原诱发的关节炎(CIA)：预临床疗效模型
在5-6周龄的DBA/1J小鼠(日本查尔斯河育种实验室，神奈川县，日本)中诱导CIA小鼠模型。将动物保持在20±5℃的温度和40-60％的相对湿度下。
在等体积的弗氏(Freund’s)完全佐剂(4mg/ml的结核分枝杆菌菌株H37Ra，Chondrex，Redmond，WA)中乳化牛II型胶原(CII，2mg/ml，溶于0.05M乙酸，Chondrex，Redmond，WA)。在第0天，在小鼠尾巴根处用乳化于弗氏完全佐剂的100μg牛II型胶原给小鼠皮内免疫。在第21天，对所有小鼠以腹膜内注射100μg II型胶原进行升压(boost)。
方法：化合物的口服给药
将化合物1、6和R788(参比，R406前药)用于本实验。将这些化合物溶解于比例为5:45:50的NMP/20％cyclodextrin/PEG400溶液，并通过0.25μM膜过滤器过滤。所有试验物质每日一次以30mg/kg/日通过口服填喂给药3周。
方法：CIA小鼠的得分
关节炎的逐渐发病通常在初次免疫后的大约3周开始。以3日的时间间隔通过爪子的宏观得分评价CIA的发展。如先前所描述的，对每个爪子的水肿和肿胀进行目视评分，使用0-4的衡量标准，其中0＝没有可见的异常，1＝腕关节轻度发红或肿胀或至多三个趾发炎，2＝超过三个趾发炎或踝关节或腕关节中度发红和肿胀，3＝重度的踝关节和腕关节的炎症，4＝非常重度的踝关节和腕关节的炎症，包括所有的趾。由此，对每只小鼠的四肢计算得分(每只小鼠的最高总分为16)(Courtenay JS,Dallman MJ,Dayan AD,et al.,Immunisation against heterologous type IIcollagen induces arthritis in mice,Nature,1980,283,666-668)。
如果评分>2，则认为有关节炎。盲评得分是由四个独立的观察者进行。在这项研究中，可以用下式计算数据。
抗关节炎活性(％)＝{测试化合物组的关节炎得分/媒介处理组的关节炎得分}×100
结果
式(I)的化合物显示出有效药理学性质。如本文所用，所使用的不存在抑制剂的对照组显示出CIA指数。
在某些实施方案中，式(I)的化合物显示出比R788对照组更强的抑制。具体而言，相比R788，本发明的化合物No.1在由CIA表示的关节炎表型方面表现出更强的抑制作用。
表5式(I)的代表性化合物的CIA指数
天数 媒介 化合物编号：1 化合物编号：6 R788
4 100.0 3.0±2.8 0.0±0.0 36.7±22.7
7 100.0 24.0±9.2 10.9±8.9 82.2±45.2
10 100.0 40.1±13.8 32.3±11.5 80.3±27.3
13 100.0 36.2±12.0 45.3±10.5 97.8±25.0
17 100.0 33.5±10.5 53.3±7.4 73.3±11.2
19 100.0 33.6±10.4 63.4±4.0 72.1±11.2
虽然本发明已在示例性实施例中具体示出和说明其实施方案，但本领域技术人员应理解，在不脱离由所附权利要求涵盖的本发明的范围的情况下可以在形式和细节上做出各种变化。
5.对于弥漫大B细胞淋巴瘤的细胞模型
若干条证据支持B细胞受体(BCR)介导的存活信号在某些B细胞恶性肿瘤，例如非霍奇金淋巴瘤(NHL)，其包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的作用。B细胞受体(BCR)的信号传导途径组分在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和另外的B细胞肿瘤表现出有希望的治疗目标。为了解决式(I)的化合物是否为SYK抑制剂，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的细胞活力在一系列SYK抑制剂浓度的细胞治疗后被测定。实验表明SYK抑制剂是否抑制DLBCL细胞的增殖。
方法
DLBCL细胞，从人单核细胞衍生的SUDHL4，SUDHL6和OCI-LY1自美国典型培养物保藏中心(ATCC,Manassas,VA,USA)或DSMZ(Braunschweig,Germany)获得。从供应商的建议方案保持这些细胞系。将SUDHL4，SUDHL6和OCI-LY1细胞以1×105个细胞/100μL/孔接种到96孔培养板，然后加入连续稀释的化合物。在37℃下的72小时孵育期后，细胞进行一个ATPLite测定(PerkinElmer)，以确定化合物的细胞毒性作用。除非另有规定，在Gradpad Prism 5上计算测试化合物的IC50值。
结果
化合物1和30在SUDHL4，SUDHL6和OCI-LY1的增殖表现出强效的抑制作用。本发明式(I)的代表性化合物的抑制数据(IC50值)示于表6。
表6DLBCL细胞的增殖抑制
本文引用的所有专利公开的专利申请和其他参考文献的全部内容在此明确通过引用以其整体并入本文中。
那些本领域的技术人员将认识到，或能够使用不多于常规的实验确定，许多等同于本文描述的具体程序。这些等同物被认为在本发明的范围内，并且由下面的权利要求所覆盖。

Claims (24)

1.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、X和Y如本文所述；
X为CH或N；
Y为C、CH或N；
n为1或2；
为单键或双键，但如果当Y为C时,则代表双键；
当Y为N或CH，且代表双键时，不存在R2；
R1选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C5-C8杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C(O)OR7,及S(O)2R7，其中C1-C6烷基、C5-C8杂环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、羟基或OR7取代；
当Y为C，且代表双键时，或当Y为CH或N，且代表单键时，则，
R2选自H、卤素、CF3、C1-C4烷基及芳基，其中所述C1-C4烷基或芳基任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、烷氧基或卤烷基取代；
R3选自H、卤素、C(O)NR7R7、C(O)R7、S(O)mR7及S(O)mNR7R7，其中各个m为1或2；
R4选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷基及C3-C7环烷基任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、烷氧基或卤烷基取代；
R5选自H、卤素、C1-C6烷基及C3-C7环烷基，其中C1-C6烷基或C3-C7环烷基任选且独立地被一个或多个卤素、烷氧基或卤烷基取代；
R6a选自H、卤素、羟基、CN、CH2OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、OR7,NR7R7,NHR7,及NHC(O)R7；
R6b选自H,CH2OH,CH2NH2,及C1-C6烷基；
R7独立地选自C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C7环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、卤烷基、杂芳基及杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C7环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、卤烷基、杂芳基或杂环烷基任选且独立地被一个或多个选自芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、烷基、卤素、氨基和羟基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、2-羟乙基、2-甲氧乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、乙基羰基、甲磺酰基、芳基烷基或环丙基甲基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中Y为C或CH。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R2为H、卤素、CF3、C1-C4烷基或芳基，其中C1-C4烷基或芳基任选地被一个或多个卤素、烷氧基或卤烷基取代。
5.如权利要求1所述的化合物，其中Y为N。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R3为H、卤素、C(O)NR7R7、C(O)R7、S(O)mR7、S(O)mNR7R7、其中各个m为1或2。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R3选自乙酰基、丙酰基、环丙基羰基、氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基、甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、环丙烷磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、N,N-二甲氨基羰基、吗啉羰基、或吡咯烷羰基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中R4选自H、F、Cl、Br、CH3、CF3、乙基、环丙基或环丁基。
9.如权利要求1所述的化合物，其中R5选自H、Cl、Br、CH3、CF3、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、或苯基。
10.如权利要求1所述的化合物，其中R6a选自卤素、羟基、CN、CH2OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、OR7、NR7R7、NHR7、和NHC(O)R7。
11.选自下组的化合物：
(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-1-(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-1-酮；
(S)-2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(S)-2,2-二氟-1-(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(S)-乙基3-乙酰基-5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-1-羧酸；
(S)-环丙基(1-乙基-5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-1-(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(R)-2,2-二氟-1-(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(R)-环丙基(1-乙基-5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
环丙基(1-乙基-5-(4-(4-((4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
环丙基(5-(4-(4-((4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
环丙基(5-(4-(4-((4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-1-(5-(5-氯-4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮；
(S)-2,2,2-三氟-1-(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮；
(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-环丙基(1-乙基-5-(5-氟-4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-环丙基(1-乙基-5-(5-氟-4-(3-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-环丙基(1-乙基-5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-环丙基(1-(2-氟乙基)-5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
环丙基(1-(2-氟乙基)-5-(4-(4-(((S)-4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)吲哚-3-基)甲酮；
(S)-环丙基(5-(4-(3-环丙基-4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-乙基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-2-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(甲磺酰基)-1H-吲唑-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)异噁唑烷-4-醇；
(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-(甲磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-环丙基(1-乙基-5-(4-(3-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-2-((1-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)异噁唑烷-4-醇；
(S)-环丙基(1-(2-氟乙基)-5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
(S)-环丙基(1-(2,2-二氟乙基)-5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；及
(S)-环丙基(5-(4-(4-((4-羟基异噁唑烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基)甲酮；
或其药学上可接受的盐。
12.包含权利要求1所述的化合物的药物制剂，其与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂结合。
13.用于制备权利要求1所述的式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
viii.在第一有机溶剂中于第一碱的存在下，使式(a)的化合物与式(b)的化合物反应以得到式(c)的化合物；
ix.在第二溶剂中于第二碱、配体和钯催化剂的存在下，使式(c)的化合物与式(d)的苯胺衍生物反应以得到式(e)的化合物；
x.在第三有机溶剂中于还原剂例如NaBH(OAc)3的存在下，使式(e)的化合物与式(f)的胺衍生物反应以得到式(I)的化合物；
xi.在第四有机溶剂中于还原剂例如NaBH(OAc)3的存在下，使式(c)的化合物与式(f)的胺衍生物反应以得到式(g)的化合物；
xii.于第二碱和钯催化剂的存在下，使式(g)的化合物与式(d)的苯胺衍生物反应以得到式(I)的化合物；
或式(e)的化合物是由以下步骤制备的：
xiii.在第二有机溶剂中于第一碱的存在下，使式(h)的化合物与式(i)的化合物反应以得到式(j)的化合物；
xiv.在第二有机溶剂中于第一碱的存在下，使式(j)的化合物与式(b)的化合物反应以得到式(e)的化合物；
其中：R1,R2,R3,R4,R5,R6a,R6b,n,X和Y如权利要求1)所述。
14.制备权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括在制备式I的化合物的条件下于碱和钯催化剂的存在下，使式(g)的化合物与式(d)的苯胺衍生物反应，
在式(g)的化合物中，R4、R5、R6a、R6b,n和X如权利要求1所定义，在式(d)的苯胺衍生物中，R1、R2、R3和Y如权利要求1所定义。
15.如权利要求1所定义的化合物或其药学上可接受的盐在用于制备治疗通过抑制SYK酶可治疗的疾病的药物上的用途。
16.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病和/或过敏性紊乱如***性红斑狼疮(SLE)、盘状(皮肤)狼疮、Sjorgens综合征、Wegners肉芽肿和其他血管炎、特发性血小板减少性紫癜、巨细胞动脉病、肾小球肾炎、慢性移植排斥、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、重度哮喘、溃疡性结肠炎、克罗恩病、支气管炎、结膜炎、银屑病、硬皮病、(接触性和过敏性)皮炎、过敏、(过敏性)鼻炎、过敏性结膜炎、自身免疫性大疱病症包括天疱疮和类天疱疮、肥大细胞增多症、过敏症、慢性(自发)荨麻疹、伯杰氏病、埃文斯综合征、粒细胞减少、古德帕斯丘综合征、肝炎、亨-舍二氏紫癜、多发性硬化、免疫溶血性贫血、自身免疫性溶血性贫血、川崎综合征。
17.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗类风湿性关节炎和骨质疏松症、溶骨疾病和骨质缺乏。
18.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗血红素恶性肿瘤，特别是包括滤泡(FL)、套细胞、囊细胞淋巴瘤、中性粒细胞减少、小淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、伯基特和弥漫性大B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤的非霍奇金淋巴瘤。
19.用于治疗选自自身免疫病症、炎性疾病或过敏性紊乱的病症的方法，所述方法包括对需要该治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述病症为***性红斑狼疮(SLE)、盘状(皮肤)狼疮、Sjorgens综合征、威根奈肉芽肿和其他血管炎、特发性血小板减少性紫癜、巨细胞动脉病、肾小球肾炎、慢性移植排斥、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、重度哮喘、溃疡性结肠炎、克罗恩病、支气管炎、结膜炎、银屑病、硬皮病、(接触性和过敏性)皮炎、过敏、(过敏性)鼻炎、过敏性结膜炎、天疱疮、类天疱疮、肥大细胞增多症、过敏症、慢性(自发)荨麻疹、伯杰氏病、埃文斯综合征、粒细胞减少、古德帕斯丘综合征、肝炎、亨-舍二氏紫癜、多发性硬化、免疫溶血性贫血、自身免疫性溶血性贫血或川崎综合征。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述化合物单独施用，或与一种或多种附加治疗剂联合施用。
22.如权利要求19所述的方法，其中通过静脉给药、皮下给药、吸入、口服给药、直肠给药、肠胃外给药，玻璃体内给药、肌内给药、鼻内给药、经皮给药、局部给药、眼部给药、眼内给药、口腔给药、气管内给药，支气管给药或舌下给药来施用所述化合物。
23.用于治疗血红素恶性肿瘤的方法，所述方法包括对有需要的患者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述血红素恶性肿瘤选自包括滤泡(FL)、套细胞、囊细胞淋巴瘤、中性粒细胞减少、小淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、伯基特和弥漫性大B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤的非霍奇金淋巴瘤。
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