JP6542236B2 - 有機化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、CK1阻害剤として有用な新規化合物、該化合物を含んでなる医薬組成物、およびCK1を阻害する方法、並びに治療上有効量のCK1阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含んでなるCK1関連障害の治療方法に関する。
第1の態様として、本発明は、遊離形または塩形態の、式I
[式中、
(i)R3は、ハロ(例えば、フルオロ)であり;および
(ii)R1およびR2は一緒になってピペラジン環を形成し、該ピペラジンはC1−6アルキルで置換されていてもよい]
で示される化合物を提供する。
1.1. ピペラジン環がC1−6アルキル(例えば、メチル)で置換された(例えば4−メチルピペラジン−1−イルである)式Iの化合物;
1.2. R3がフルオロである式Iまたは式1.1の化合物;
1.3.
で示される式Iの化合物。
[式中、
(i)R1、R2、R3およびR4は、H、C1−6アルキル(例えば、メチル)およびハロ(例えば、クロロ)からなる群から独立に選択され;
(ii)AはC1−4アルキレン(例えば、メチレンまたはエチレン)であり;
(iii)Bは、場合により−N(H)(Ra)(ここで、Raは−C(O)−C1−6アルキル(例えば、−C(O)CH3)である)で置換された、単環系または二環系アリールまたはヘテロアリール(例えば、フェニル、ナフチルまたはピリジル)である]
で示される化合物を提供する。
2.1. R1、R2、R3およびR4は、H、C1−6アルキル(例えば、メチル)およびハロ(例えば、クロロ)からなる群から独立に選択される式IIの化合物;
2.2. R1、R2、R3およびR4は独立にHである、式IIまたは式2.1の化合物;
2.3. R1、R2、R3およびR4は独立にC1−6アルキル(例えば、メチル)である、式IIまたは式2.1または2.2の化合物;
2.4. R1、R2、R3およびR4は独立にハロ(例えば、クロロ)である、式IIまたは式2.1〜2.3のいずれかの化合物;
2.5. R3およびR4は独立にHまたはメチルである、式IIまたは式2.1〜2.4のいずれかの化合物;
2.6. R3は、ハロ(例えば、クロロ)またはC1−6アルキル(例えば、メチル)である、式IIまたは式2.1〜2.5のいずれかの化合物;
2.7. AはC1−4アルキレン(例えば、メチレンまたはエチレン)である、式IIまたは式2.1〜2.6のいずれかの化合物;
2.8. Aはメチレンである、式IIまたは式2.1〜2.6のいずれかの化合物;
2.9. Aはエチレンである、式IIまたは式2.1〜2.6のいずれかの化合物;
2.10. Bは、場合により−N(H)(Ra)(ここで、Raは−C(O)−C1−6アルキル(例えば、−C(O)CH3)である)で置換された、モノ−環状または二環系アリールまたはヘテロアリール(例えば、フェニル、ナフチルまたはピリジル)である、式IIまたは式2.1〜2.9のいずれかの化合物;
2.11. Bは単環系または二環系ヘテロアリール(例えば、ピリジル)である、式IIまたは式2.1〜2.9のいずれかの化合物;
2.12. Bはピリジル(例えば、ピリジン−3−イル)である、式IIまたは式2.1〜2.9のいずれかの化合物;
2.13. Bは、場合により−N(H)(Ra)(ここで、Raは−C(O)−C1−6アルキル(例えば、−C(O)CH3)である)で置換された、単環系または二環系アリール(例えば、フェニルまたはナフチル)である、式IIまたは式2.1〜2.9のいずれかの化合物;
2.14. Bは−N(H)(Ra)であり、Raは−C(O)−C1−6アルキル(例えば、−C(O)CH3)で置換された、単環系または二環系アリール(例えば、フェニルまたはナフチル)である、式IIまたは式2.1〜2.9のいずれかの化合物;
2.15. (i)R1、R2、R3およびR4はHであり;
(ii)AはC1−4アルキレン(例えば、メチレン)であり;
(iii)Bは単環系または二環系ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えばピリジン−3−イル)である、
式IIまたは上記式のいずれかの化合物;
2.16. 以下からなる群:
[式中、
(i)R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eは、H、ハロ(例えば、ブロモまたはフルオロ)、ヒドロキシおよび−N(R4)(R5)からなる群から独立に選択され;
(ii)R2a、R2b、R2cおよびR2dは、H、C1−4アルキル(例えば、メチル、エチル、tert−ブチル、アルキニル、即ち、−CCH)およびC1−4アルキルカルボニル(例えば、−C(O)−CH3)、からなる群(但し、R2aはメチルではない)から独立に選択され;
(iii)R3は、H、ヒドロキシおよび−NH2からなる群から選択され;
(iv)R4およびR5は、H、C1−4アルキル(例えば、メチル)およびC1−4アルキルカルボニル(例えば、−C(O)−CH3)からなる群から独立に選択され;
(v)但し、R1a、R1b、R1c、R1d、R1eおよびR3がHであるとき、R2a、R2b、R2cおよびR2dは独立にHまたは不飽和C2−4アルキル(例えば、アルキニル)である]
で示される化合物を提供する。
3.1. R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eは、H、ハロ(例えば、ブロモまたはフルオロ)、ヒドロキシおよび−N(R4)(R5)からなる群から独立に選択される、式IIIの化合物;
3.2. R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eは独立にHである、式IIIまたは式3.1の化合物;
3.3. R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eがいずれもHであるか、またはR1a、R1b、R1dおよびR1eがいずれもHであって、R1cはハロ(例えば、ブロモまたはフルオロ)、ヒドロキシおよび−N(R4)(R5)からなる群から選択される、式IIIまたは式3.1の化合物;
3.4. R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eは独立にハロ(例えば、ブロモまたはフルオロ)である、式IIIまたは式3.1、3.2または3.3の化合物;
3.5. R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eは独立にヒドロキシである、式IIIまたは式3.1〜3.4のいずれかの化合物;
3.6. R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eは独立に−N(R4)(R5)である、式IIIまたは式3.1〜3.5のいずれかの化合物;
3.7. R1a、R1b、R1dおよびR1eはHであり、R1cはハロ(例えば、ブロモまたはフルオロ)、ヒドロキシおよび−N(R4)(R5)からなる群から選択される(例えばR1cはブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたは−NHC(O)CH3である)、式IIIの化合物;
3.8. R4およびR5は、H、C1−4アルキル(例えば、メチル)、およびC1−4アルキルカルボニル(例えば、−C(O)−CH3)からなる群から独立に選択される、式IIIまたは式3.6または3.7のいずれかの化合物;
3.9. R4またはR5はHである、式IIIまたは式3.6、3.7または3.8の化合物;
3.10. R4またはR5は、C1−4アルキル(例えば、メチル)である、式IIIまたは式3.6〜3.9のいずれかの化合物;
3.11. R4またはR5は、C1−4アルキルカルボニル(例えば、−C(O)−CH3)である、式IIIまたは式3.6〜3.10のいずれかの化合物;
3.12. R4はHであり、R5は、C1−4アルキル(例えば、メチル)である、式IIIまたは式3.6〜3.10のいずれかの化合物;
3.13. R4およびR5がいずれもC1−4アルキル(例えば、メチル)である、式IIIまたは式3.6、3.7または3.8の化合物;
3.14. R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eは、ハロ(例えば、ブロモまたはフルオロ)、ヒドロキシおよび−N(R4)(R5)からなる群から独立に選択される、式IIIまたは式3.1〜3.13のいずれかの化合物;
3.15. R2a、R2b、R2cおよびR2dは、H、C1−4アルキル(例えば、メチル、エチル、tert−ブチルまたはアルキニル、即ち、−CCH)およびC1−4アルキルカルボニル(例えば、−C(O)−CH3)からなる群から独立に選択され、R2aはメチルではない、式IIIまたは式3.1〜3.14のいずれかの化合物;
3.16. R2a、R2b、R2cおよびR2dは独立にHである、式IIIまたは上記式のいずれかの化合物;
3.17. R2a、R2b、R2cおよびR2dは独立にHまたはC1−4アルキル(例えば、メチル、エチル、tert−ブチルまたはアルキニル、即ち、−CCH)であり、R2aはメチルではない、式IIIまたは上記式のいずれかの化合物;
3.18. R2a、R2b、R2cおよびR2dは独立にHまたはC1−4アルキルカルボニル(例えば、−C(O)−CH3)である、式IIIまたは上記式のいずれかの化合物;
3.19. R2aはHである、式IIIまたは上記式のいずれかの化合物;
3.20. R2cはC1−4アルキル(例えば、メチル、エチル、tert−ブチルまたはアルキニル、即ち、−CCH)およびC1−4アルキルカルボニル(例えば、−C(O)−CH3)からなる群から選択される、式IIIまたは上記式のいずれかの化合物;
3.21. R2cはC1−4アルキル(例えば、メチル、エチル、tert−ブチルまたはアルキニル、即ち、−CCH)である、式IIIまたは上記式のいずれかの化合物;
3.22. R2dはC1−4アルキル(例えば、アルキニル、即ち、−CCH)である、式IIIまたは上記式のいずれかの化合物;
3.23. R3は、H、ヒドロキシおよび−NH2からなる群から選択される、式IIIまたは上記式のいずれかの化合物;
3.24. R3はHである、式IIIまたは上記式のいずれかの化合物;
3.25. R3は−OHである、式IIIまたは上記式のいずれかの化合物;
3.26. R3は−NH2である、式IIIまたは上記式のいずれかの化合物;
3.27. (i)R1a、R1b、R1dおよびR1eはHであり、R1cは−N(R4)(R5)であり;
(ii)R2a、R2bおよびR2dはHであり、R2cはC1−4アルキル(例えば、エチル)であり;
(iii)R3はHであり;
(iv)R4はHであり、R5は、C1−4アルキルカルボニル(例えば、−C(O)−CH3)である、式IIIで示される化合物;
3.28. 以下のいずれか:
a)遊離または塩(例えば、製薬上許容し得る塩)の形態の、式I:
[式中、
(i)R3はF18であり;および
(ii)R1およびR2は一緒になってピペラジン環を形成し、該ピペラジンはC1−6アルキルで置換されていてもよい]
で示される化合物;
b)遊離または塩(例えば、製薬上許容し得る塩)の形態の、式II:
[式中、
(i)R1、R2、R3およびR4は独立にF18またはI123;
(ii)AはC1−4アルキレン(例えば、メチレンまたはエチレン);
(iii)Bは、場合により−N(H)(Ra)(ここで、Raは−C(O)−C1−6アルキル(例えば、−C(O)CH3)である)で置換された、単環系または二環系アリールまたはヘテロアリール(例えば、フェニル、ナフチルまたはピリジル)]
で示される化合物;および
c)遊離または塩(例えば、製薬上許容し得る塩)の形態の、式III:
[式中、
(i)R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eは独立にF18;
(ii)R2a、R2b、R2cおよびR2dは、H、C1−4アルキル(例えば、メチル、エチル、tert−ブチル、アルキニル、即ち、−CCH)およびC1−4アルキルカルボニル(例えば、−C(O)−CH3)からなる群(但し、R2aはメチルではない)から独立に選択され;
(iii)R3は、H、ヒドロキシおよび−NH2からなる群から選択され;
(iv)但し、R1a、R1b、R1c、R1d、R1eおよびR3がHであるとき、R2a、R2b、R2cおよびR2dは独立にHまたは不飽和C2−4アルキル(例えば、アルキニル)である]
で示される化合物。
a)遊離または塩(例えば、製薬上許容し得る塩)の形態の、式I:
[式中、
(iii)R3は、F18であり;および
(iv)R1およびR2は一緒になってピペラジン環を形成し、該ピペラジンはC1−6アルキルで置換されていてもよい]
で示される化合物;
b)遊離または塩(例えば、製薬上許容し得る塩)の形態の、式II:
[式中、
(iv)R1、R2、R3およびR4は独立にF18またはI123;
(v)AはC1−4アルキレン(例えば、メチレンまたはエチレン);
(vi)Bは、場合により−N(H)(Ra)(ここで、Raは−C(O)−C1−6アルキル(例えば、−C(O)CH3)である)で置換された、単環系または二環系アリールまたはヘテロアリール(例えば、フェニル、ナフチルまたはピリジル);および
で示される化合物;および
c)遊離または塩(例えば、製薬上許容し得る塩)の形態の、式III:
[式中、
(v)R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eは独立にF18;
(vi)R2a、R2b、R2cおよびR2dは、H、C1−4アルキル(例えば、メチル、エチル、tert−ブチル、アルキニル、即ち、−CCH)およびC1−4アルキルカルボニル(例えば、−C(O)−CH3)からなる群(但し、R2aはメチルではない)から独立に選択され;
(vii)R3は、H、ヒドロキシおよび−NH2からなる群から選択され;
(viii)但し、R1a、R1b、R1c、R1d、R1eおよびR3がHであるとき、R2a、R2b、R2cおよびR2dは独立にHまたは不飽和C2−4アルキル(例えば、アルキニル)である]
で示される化合物。
本明細書において用いられる用語は、単に具体的な実施形態の説明を目的としたものであって、本発明の範囲の限定を意図するものではないことは理解されよう。
本明細書において言及した刊行物はすべて、本発明に関して用い得る、その刊行物に記載された材料および方法論を説明および開示することを目的として、参照することにより本明細書の一部を構成する。
a.本明細書において用いられる用語「アルキル」は、好ましくは1〜6個の炭素原子の長さ、場合によっては1〜4炭素原子の長さの、直鎖または分岐鎖であってよい、場合により、例えばハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)またはヒドロキシで置換された、例えばモノ−、ジ−、またはトリ−置換された、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、炭化水素部分である。
b.本明細書において用いられる用語「シクロアルキル」は、好ましくは3〜9個の炭素原子からなり、少なくともそのいくつかは非芳香族の単環系または二環系のまたは架橋を有する環構造を形成し、場合により、例えばハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)またはヒドロキシで置換されていてもよい、完全または部分飽和または不飽和の非芳香族性炭化水素部分である。
c.本明細書において用いられる用語「アリール」は、場合により、例えばアルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)またはヒドロキシで置換された、単環系または二環系の芳香族炭化水素、好ましくはフェニルである。
d.本明細書において用いられる用語「ヘテロアリール」は、芳香族環を構成する原子の1以上が、炭素ではなく、硫黄、酸素または窒素である、例えばアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたは、ヒドロキシで置換されていてもよい、単環系または二環系の芳香族部分(例えば、ピリジルまたはチアジアゾリル)である。
e.「場合により置換された」は、置換されたまたは置換されていないことを意図する。
特定の一実施形態では、置換基は置換されていない。別の実施形態では置換基は置換されている。例えば、「ピペラジンは、場合によりC1−6アルキルで置換され」は、置換されていないピペラジン、C1−6アルキルで置換されたピペラジンを包含する。
単位用量は、計量された量を送達するバルブにより決定される。吸入または吹送に用いるための、カプセルおよびカートリッジ(例えばゼラチンの)は、本化合物と適当な粉末基剤(ラクトースまたはデンプン等)の混合粉末を含有するように製剤化することができる。
経口投与の単位投与形態は、製薬上許容し得る希釈剤または担体と共に、例えば約0.2〜250mg、例えば約0.2または2.0〜50、75、100または200mgのCK1阻害剤を含有し得る。
3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソ−2−(ピリジン−4−イル)プロパンニトリル(330mg,1.37mmol)を室温にてPOCl3(5mL)に加えた。混合物を120℃に1時間加熱した後、室温に冷却した。過剰のPOCl3を減圧下で留去し、残留物をジクロロメタンおよび氷で処理した後、10NのNaOHでアルカリ性にした。有機層を分液し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。得られた粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、200mgの(Z)−3−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−4−イル)アクリロニトリルを褐色の油として得た(収率57%)。MS(ESI)m/z 259.1[M+H]+。
(Z)−3−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−2−(ピリジン−4−イル)アクリロニトリル(190mg,0.74mmol)のエタノール(5mL)溶液に、ヒドラジン水和物(0.075mL,1.5mmol)を加えた。混合物を100℃に一晩加熱した後、室温に冷却した。溶媒を減圧下で留去して粗製の3−(4−フルオロフェニル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−アミンを赤みがかった固体として得、これを精製することなく次のステップに直接用いた。MS(ESI)m/z 255.1[M+H]+。
3−(4−フルオロフェニル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(61mg,0.24mmol)のDMF(4mL)溶液に、(E)−エチル3−エトキシアクリル酸塩(0.053mL,0.37mmol)、次いでK2CO3(47mg,0.24mmol)を加えた。混合物を110℃に9時間加熱した後、室温に冷却した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して50mgの2−(4−フルオロフェニル)−3−(ピリジン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5(4H)−オンを褐色の固体として得た(収率68%)。MS(ESI)m/z 307.1[M+H]+。
2−(4−フルオロフェニル)−3−(ピリジン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5(4H)−オン(15mg,0.05mmol)およびK2CO3(20.6mg,0.15mmol)をDMF(1.0mL)に懸濁した後、n−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(35.8mg,0.1mmol)を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。1−メチルピペラジン0.5mLを加え、混合物をさらに2時間攪拌した。溶媒を留去後、得られた残留物を分取TLCにより精製して5mgの2−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−(ピリジン−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを褐色の固体として得た(収率26%)。MS(ESI)m/z 389.2[M+H]+。
4mLの濃塩酸にO−フェニレンジアミン(2.2g,20mmol)およびジシアンジアミド(1.7g,20mmol)を加えた。混合物を攪拌しながら加熱還流した。1時間還流した後、混合物を室温に冷却し、次いで、温度を30℃以下に制御しながら注意深く10NのNaOH(5mL)を添加した。生じた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥して2.5gの粗製物を黄褐色の粉末として得(収率70%)、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。MS(ESI)m/z 176.1[M+H]+。
2mLのDMFに、1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)グアニジン(175mg,1.0mmol)、2−(ピリジン−3−イル)酢酸(165mg,1.2mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(222μL,1.3mmol)、およびO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩(TBTU,385mg,1.2mmol)を順に加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を水(1mL)で処理した後、ジクロロメタンで3回抽出した(3×3mL)。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取TLC、次いでHPLCで精製して最終産物を淡黄色の粉末として得た。MS(ESI)m/z 295.1[M+H]+。
2−(4−アセタミドフェニル)酢酸(1.34g,6.9mmol)を20mLのCH3CNに溶解し、攪拌しながらトリホスゲン(0.69g,0.33mmol)を加えた。DMF6滴をゆっくりと加え、混合物を60℃に1時間加熱した。室温に冷却した後、アンモニウムイソシアネート(1.05g,13.8mmol)を加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。粗製の2−(4−アセトアミドフェニル)アセチルイソチオシアネートを、さらに精製することなく直接用いた。
4−tert−ブチルベンゼンアミン(149mg,1.0mmol)を1.0mLのCH3CNに溶解し、上記で調製した粗製の2−(4−アセトアミドフェニル)アセチルイソチオシアネート(3mL,1.0mmol)を滴加し、黄色の混合物を室温にて攪拌した。1.0時間後、混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して黄色の固体として得た(100mg,収率26%)。MS(ESI)m/z 384.2[M+H]+。
2−(4−アセタミドフェニル)−n−(4−tert−ブチルフェニルカルバモチオイル)アセトアミド(38mg,0.1mmol)を、室温にて1.0mLのCH3SO3Hと0.2mLの氷酢酸に溶解した。攪拌しながら、臭素3滴を注意深く加えた。赤色の混合物を室温にて1.0時間激しく攪拌した後、氷上に注いで反応をクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機溶液を乾燥し、濃縮した。得られた残留物を分取TLC(酢酸エチル:ヘキサン=2:1)、次いでHPLCで精製して最終産物を明黄色の粉末(14mg,36%収率)として得た。MS(ESI)m/z 382.1[M+H]+。
γ−33P−ATPを放射性リガンドとして用いることによりキナーゼ阻害アッセイを行った。標的とするキナーゼをヒトCK1δ(登録商標)とした。MilliporeにてATPおよびCK1(登録商標)に対するKmは70〜77μMと測定された。このアッセイに用いたATPの濃度は、ATPに対する見かけのKm15μM以内とした。実験はすべて二重で行った。スタウロスポリンを内部参照阻害剤として用い、そのIC50は3.798μM〜34.18μMの範囲内であった。実施例化合物を最初のスクリーニングでは10μMで、確認アッセイでは1μMで試験した。当業者に知られている方法(本明細書の一部を構成する、Hsien C. Cheng、Journal of Pharmacological and Toxicological Methods (2002) 46:61-71に記載のチェン=プルソフ(Cheng-Prusoff)式等)を用いることにより、IC50値をKi値に変換することができる。
反応物の最終容量25μl中、CK1δ(5〜10mU)を8mMのMOPS(pH7.0)、0.2mMのEDTA、200μMのKRRRALS(p)VASLPGL、10mMのMgAcetateおよび[γ−33P−ATP](比活性約500cpm/pmol、必要な濃度)とインキュベーションした。ATP/Mgミックスを添加することにより反応を開始した。40分間室温にてインキュベーションした後、5μlの3%リン酸溶液を添加することにより反応を止めた。次いで、10μlの反応物をP30フィルターマット(filtermat)上にスポットし、75mMのリン酸中で5分間3回、メタノール中で1回洗浄し、乾燥およびシンチレーションカウントに供した。
Claims (15)
- 前記ピペラジン環が場合によりハロゲンで置換されたC1−6アルキルで置換され、R3がフルオロである、遊離形または塩形態の式Iで示される、請求項1に記載の化合物。
- 化学的に結合した放射性核種で放射標識されている、遊離形または製薬上許容し得る塩形態の、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- 放射性核種が、炭素−11、フッ素−18、テクネチウム−99m、インジウム−111およびヨウ素−123から選択される、請求項4に記載の化合物。
- 遊離形または製薬上許容し得る塩形態の、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物を、製薬上許容し得る希釈剤または担体と組み合わせてまたは配合して含んでなる、医薬組成物。
- CK1阻害により恩恵を受けうる疾患の治療のためのまたは予防的処置、制御または管理のための、請求項7記載の医薬組成物。
- CK1がCK1δまたはCK1εである、請求項8記載の医薬組成物。
- 異常に過剰リン酸化されたTau状態、がん、注意欠陥・多動性障害(ADHD)、概日リズムの脱同調に伴う障害、気分障害、抑鬱障害、双極性障害、またはアルツハイマー病に伴う概日リズムの脱同調、認知症、ダウン症、17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症(FTDP−17)、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、拳闘家認知症、ピック病、神経原線維型認知症、急性神経疾患および精神障害、AIDS誘発性認知症、血管性認知症、混合型認知症、加齢による記憶障害、ハンチントン舞踏病、眼損傷、網膜症、認知障害、突発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋攣縮および振戦を含む筋攣縮を伴う障害、てんかん、ひきつけ、片頭痛、片頭痛頭痛、尿失禁、物質耐性、物質離脱症、鎮痛剤、ニコチン、タバコ、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、および睡眠薬からの離脱症状、精神病、軽度認知障害、健忘認識機能障害、マルチドメイン認識障害、肥満症、統合失調症、不安、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、躁病、三叉神経痛、難聴、耳鳴り、目の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性および慢性疼痛状態、激痛、難治性疼痛、神経障害性の疼痛、外傷後疼痛、遅発性ジスキネジー、ナルコレプシー、自閉症、アスペルガー病、または哺乳類における行為障害の、治療のためのまたは予防的処置、制御または管理のための、請求項7に記載の医薬組成物。
- 異常に過剰リン酸化されたTau状態がアルツハイマー病であり、概日リズムの脱同調に伴う障害が睡眠障害であり、抑鬱障害が鬱であり、双極性障害が双極性I型または双極性II型障害であり、急性神経疾患および精神障害が、心臓バイパス外科手術および移植、卒中、脳虚血、脊髄損傷、頭部損傷、周生期低酸素症、心拍停止後の脳障害または血糖降下薬神経損傷であり、認知障害が統合失調症および双極性障害に伴う認知障害である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 睡眠障害が、睡眠相前進症候群、睡眠相後退症候群、時差ぼけ、または交代勤務睡眠障害である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 異常に過剰リン酸化されたTau状態、がん、注意欠陥・多動性障害(ADHD)、概日リズムの脱同調に伴う障害、気分障害、抑鬱障害、双極性障害、またはアルツハイマー病に伴う概日リズムの脱同調、認知症、ダウン症、17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症(FTDP−17)、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、拳闘家認知症、ピック病、神経原線維型認知症、急性神経疾患および精神障害、AIDS誘発性認知症、血管性認知症、混合型認知症、加齢による記憶障害、ハンチントン舞踏病、眼損傷、網膜症、認知障害、突発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋攣縮および振戦を含む筋攣縮を伴う障害、てんかん、ひきつけ、片頭痛、片頭痛頭痛、尿失禁、物質耐性、物質離脱症、鎮痛剤、ニコチン、タバコ、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤および睡眠薬からの離脱症状、精神病、軽度認知障害、健忘認識機能障害、マルチドメイン認識障害、肥満症、統合失調症、不安、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、躁病、三叉神経痛、難聴、耳鳴り、目の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性および慢性疼痛状態、激痛、難治性疼痛、神経障害性の疼痛、外傷後疼痛、遅発性ジスキネジー、ナルコレプシー、自閉症、アスペルガー病、または哺乳類における行為障害の治療のためのまたは予防的処置、制御または管理のための医薬の製造における、請求項1〜6のいずれかに記載の遊離形または製薬上許容し得る塩形態の化合物の使用。
- 異常に過剰リン酸化されたTau状態がアルツハイマー病であり、概日リズムの脱同調に伴う障害が睡眠障害であり、抑鬱障害が鬱であり、双極性障害が双極性I型または双極性II型障害であり、急性神経疾患および精神障害が、心臓バイパス外科手術および移植、卒中、脳虚血、脊髄損傷、頭部損傷、周生期低酸素症、心拍停止後の脳障害または血糖降下薬神経損傷であり、認知障害が統合失調症および双極性障害に伴う認知障害である、請求項13に記載の使用。
- 睡眠障害が、睡眠相前進症候群、睡眠相後退症候群、時差ぼけ、または交代勤務睡眠障害である、請求項14に記載の使用。
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