ES2335319T3 - Nuevos microbiocidas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I **(Ver fórmula)** en la que X es oxígeno o azufre; A es un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene uno a tres heteroátomos, cada uno seleccionado de forma independiente de oxígeno, nitrógeno y azufre; estando sustituido el anillo heterocíclico con los grupos R6, R7 y R8; cada uno de R6, R7 y R8 es, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, halogenoalcoxi C1-4, alcoxi C1-4 (alquilo C1-4) o halogenoalcoxi C1-4 (alquilo C1-4), con la condición de que al menos uno de R6, R7 y R8 no es hidrógeno; R1, R2, R3 y R4, independientemente uno de otro, representan hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes Ra, cicloalquilo C3-C6, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes Ra, alquenilo C2-C6, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes Ra o alquinilo C2-C6, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes Ra; cada Ra, independientemente uno de otro, representa halógeno, ciano, nitro, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C1-C6-tio, halogenoalquil C1-C6-tio o -C(Rb)=N(ORc); Rb es hidrógeno o alquilo C1-C6; Rc es alquilo C1-C6; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; R5 es hidrógeno, alquilo C1-4, CH2CH=CHR5a, CH2C\equiv CR5b o COR5c; cada uno de R5a y R5b es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, COO-alquilo C1-C4, COO-alquenilo C3-C6, COO-alquinilo C3-C6 o CN; R5c es hidrógeno, alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6alquilo C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquil C1-C6-tio, halogenoalquil C1-C6-tio, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6, alqueniloxi C3-C6, halogenoalqueniloxi C3-C6, alquiniloxi C3-C6 o halogenoalquiniloxi C3-C6; B es un grupo fenilo, naftilo o quinolinilo, que está sustituido con uno o más sustituyentes R9; cada sustituyente R9, independientemente uno de otro, representa halógeno, ciano, nitro, - C(Rd)=N(ORe) o un grupo -L-Rf; cada Rd es, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo C1-C6; cada Re es, independientemente uno de otro, alquilo C1-C6; cada L es, independientemente uno de otro, un enlace, -O- o -S-; cada Rf es, independientemente uno de otro, alquilo C1-C6, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes Rh, cicloalquilo C3-C6, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes Rh, bicicloalquilo C6-C14, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes Rh, alquenilo C2-C6, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes Rh, alquinilo C2-C6, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes Rh, fenilo, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes Rh o heteroarilo, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes Rh; cada Rh es, independientemente uno de otro, halógeno, ciano, nitro, alcoxi C1-C6, halogenoalcoxi C1-C6, alquil C1-C6-tio, halogenoalquil C1-C6-tio, alqueniloxi C3-C6, alquiniloxi C3-C6 o -C(Rj)=N(ORk); cada Rj es, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo C1-C6; cada Rk es, independientemente uno de otro, alquilo C1-C6; y los tautómeros/enantiómeros de estos compuestos.
Description
Nuevos microbiocidas.
La presente invención se refiere a nuevas
ciclopropil amidas con actividad microbiocida, en particular con
actividad fungicida. Se refiere además a composiciones que
comprenden estos compuestos y a su uso en agricultura y
horticultura para controlar o prevenir la infestación de plantas por
microorganismos fitopatógenos, de preferencia hongos.
Se describen derivados de
N-[2-(2-piridinil)cicloalquil]-carboxamida
y su uso como fungicidas en los documentos WO 05/103006 y WO
05/103004. Se describen derivados de fenetilamida del ácido
2,6-di-cloro-isonicotínico
y su uso como pesticidas en el documento
JP-09-165-374.
Se han encontrado que las nuevas ciclopropil
amidas tienen actividad microbiocida.
La presente invención proporciona de este modo
compuestos de la fórmula
en la
que
- \quad
- X es oxígeno o azufre;
- \quad
- A es un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene uno a tres heteroátomos, cada uno seleccionado de forma independiente de oxígeno, nitrógeno y azufre; estando sustituido el anillo heterocíclico con los grupos R_{6}, R_{7} y R_{8};
- \quad
- cada uno de R_{6}, R_{7} y R_{8} es, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1-4}, halogenoalquilo C_{1-4}, halogenoalcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} (alquilo C_{1-4}) o halogenoalcoxi C_{1-4} (alquilo C_{1-4}), con la condición de que al menos uno de R_{6}, R_{7} y R_{8} no es hidrógeno;
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, independientemente uno de otro, representan hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{a}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{a}, alquenilo C_{2}-C_{6}, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{a} o alquinilo C_{2}-C_{6}, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{a};
- \quad
- cada R^{a}, independientemente uno de otro, representa halógeno, ciano, nitro, alcoxi C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-tio, halogenoalquil C_{1}-C_{6}-tio o -C(R^{b})=N(OR^{c}); R^{b} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- R^{c} es alquilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, CH_{2}CH=CHR_{5a}, CH_{2}C\equiv CR_{5b} o COR_{5c};
- \quad
- cada uno de R_{5a} y R_{5b} es, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, COO-alquilo C_{1}-C_{4}, COO-alquenilo C_{3}-C_{6}, COO-alquinilo C_{3}-C_{6} o CN;
- \quad
- R_{5c} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}alquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-tio, halogenoalquil C_{1}-C_{6}-tio, alcoxi C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6}, alqueniloxi C_{3}-C_{6}, halogenoalqueniloxi C_{3}-C_{6}, alquiniloxi C_{3}-C_{6} o halogenoalquiniloxi C_{3}-C_{6};
- \quad
- B es un grupo fenilo, naftilo o quinolinilo, que está sustituido con uno o más sustituyentes R_{9};
- \quad
- cada sustituyente R_{9}, independientemente uno de otro, representa halógeno, ciano, nitro, - C(R^{d})=N(OR^{e}) o un grupo -L-R^{f};
- \quad
- cada R^{d} es, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- cada R^{e} es, independientemente uno de otro, alquilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- cada L es, independientemente uno de otro, un enlace, -O- o -S-;
- \quad
- cada R^{f} es, independientemente uno de otro, alquilo C_{1}-C_{6}, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{h}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{h}, bicicloalquilo C_{6}-C_{14}, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{h}, alquenilo C_{2}-C_{6}, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{h}, alquinilo C_{2}-C_{6}, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{h}, fenilo, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{h} o heteroarilo, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{h};
- \quad
- cada R^{h} es, independientemente uno de otro, halógeno, ciano, nitro, alcoxi C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-tio, halogenoalquil C_{1}-C_{6}-tio, alqueniloxi C_{3}-C_{6}, alquiniloxi C_{3}-C_{6} o -C(R^{j})=N(OR^{k});
- \quad
- cada R^{j} es, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- cada R^{k} es, independientemente uno de otro, alquilo C_{1}-C_{6};
y los
tautómeros/isómeros/enantiómeros de estos
compuestos.
Los grupos alquilo que aparecen en las
definiciones de los sustituyentes pueden ser de cadena lineal o
ramificada y son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo,
n-butilo, n-pentilo,
n-hexilo, iso-propilo, n-butilo,
sec-butilo, iso-butilo o terc-butilo. Los
radicales alcoxi, alquenilo y alquinilo provienen de los radicales
alquílicos mencionados. Los grupos alquenilo y alquinilo pueden ser
mono- o di-insaturados.
Los grupos cicloalquilo que aparecen en las
definiciones de los sustituyentes son, por ejemplo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Los grupos bicicloalquilo que aparecen en las
definiciones de los sustituyentes son, dependiendo del tamaño del
anillo, biciclo[2.1.1]hexano,
biciclo[2.2.1]heptano,
biciclo[2.2.2]octano,
biciclo[3.2.1]octano,
biciclo[3.2.2]nonano,
biciclo[4.2.2]decano,
biciclo[4.3.2]undecano, adamantano y similares.
El halógeno es, por lo general, flúor, cloro,
bromo o yodo, preferentemente flúor, bromo o cloro. Esto se aplica
también, de manera equivalente, a halógeno en combinación con otros
significados, tales como halogenoalquilo o halogenoalcoxi.
Los grupos halogenoalquilo tienen
preferiblemente una longitud de cadena desde 1 hasta 4 átomos de
carbono. Halogenoalquilo es, por ejemplo, fluorometilo,
difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo,
triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
2-fluoroetilo, 2-cloroetilo,
pentafluoroetilo,
1,1-difluoro-2,2,2-tricloroetilo,
2,2,3,3-tetrafluoroetilo y
2,2,2-tricloroetilo; preferiblemente triclorometilo,
difluoroclorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y
diclorofluorometilo.
Los grupos halogenoalquenilo adecuados son
grupos alquenílicos que están mono- o
poli-sustituidos con halógeno, siendo el halógeno
flúor, cloro, bromo y yodo, y en particular flúor y cloro, por
ejemplo
2,2-difluoro-1-metilvinilo,
3-fluoropropenilo,
3-cloropropenilo, 3-bromopropenilo,
2,3,3-trifluoropropenilo,
2,3,3-tricloropropenilo y
4,4,4-trifluorobut-2-en-1-ilo.
Los grupos halogenoalquinilo adecuados son, por
ejemplo, grupos alquinílicos que están mono- o
poli-sustituidos con halógeno, siendo el halógeno
bromo, yodo, y en particular flúor y cloro, por ejemplo
3-fluoropropinilo,
3-cloropropinilo, 3-bromopropinilo,
3,3,3-trifluoropropinilo y
4,4,4-trifluorobut-2-in-1-ilo.
Alcoxi es, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi,
i-propoxi, n-butoxi, isobutoxi,
sec-butoxi y terc-butoxi;
preferiblemente metoxi y etoxi. Halogenoalcoxi es, por ejemplo,
fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi,
2,2,2-trifluoroetoxi,
1,1,2,2-tetrafluoroetoxi,
2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi,
2,2-difluoroetoxi y
2,2,2-tricloroetoxi; preferiblemente
difluorometoxi, 2-cloroetoxi y trifluorometoxi.
Alquiltio es, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio,
isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio,
sec-butiltio o terc-butiltio,
preferiblemente metiltio y etiltio.
Alcoxialquilo es, por ejemplo, metoximetilo,
metoxietilo, etoximetilo, etoxietilo,
n-propoximetilo, n-propoxietilo,
isopropoximetilo o isopropoxietilo.
En el contexto de la presente invención,
"sustituido con uno o más sustituyentes" en la definición de
los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R^{f},
significa de forma típica, dependiendo de la estructura química de
los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R^{f},
monosustituido a sustituido nueve veces, de preferencia,
monosustituido a sustituido cinco veces, más preferentemente mono-,
di- o trisustituido.
En el contexto de la presente invención
"sustituido con uno o más sustituyentes" en la definición del
sustituyente B, significa de forma típica, dependiendo de la
estructura química del sustituyente B, monosustituido a sustituido
siete veces, preferentemente monosustituido a sustituido cinco
veces, más preferentemente, mono- di- o trisustituido.
En el contexto de la presente invención
"anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene uno a tres
heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de oxígeno,
nitrógeno y azufre" significa preferentemente pirazolilo (en
especial pirazol-4-ilo), tiazolilo
(en especial tiazol-5-ilo),
pirrolilo (en especial
pirrol-3-ilo), 1,2,3 triazolilo u
oxazolilo (en especial
oxazol-5-ilo).
\newpage
\global\parskip0.990000\baselineskip
En el contexto de la presente invención
"heteroarilo" se sobreentiende de preferencia que es un grupo
heteroarilo de 5 ó 6 miembros unido a través de un átomo de carbono
o un átomo de nitrógeno, pudiendo estar dicho grupo interrumpido
por oxígeno, una vez con azufre y/o una vez, dos veces o tres veces
con nitrógeno. Dichos grupos unidos a través de un átomo de carbono
son, por ejemplo, pirazol-3-ilo,
pirazol-4-ilo,
3-isoxazolilo,
pirrol-2-ilo,
pirrol-3-ilo,
2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
imidazol-2-ilo,
imidazol-4-ilo,
imidazol-5-ilo,
2-oxazolilo, 5-oxazolilo,
4-oxazolilo, 2-tiazolilo,
5-tiazolilo, 4-tiazolilo,
4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo,
3-isotiazolilo,
1,2,3-triazol-4-ilo,
1,2,3-triazol-2-ilo,
1,2,4-triazol-3-ilo,
1,2,3-oxadiazol-4-ilo,
1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
1,2,3-tiadiazol-4-ilo,
1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
1,2,4-tiadiazol-3-ilo,
1,2,5-tiadiazol-3-ilo,
1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
2-piridilo, 4-piridilo,
3-piridilo, 3-piridazinilo,
3-piridazinilo, 2-pirimidinilo,
4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo,
2-pirazinilo,
1,3,5-triazin-2-ilo,
1,2,4-triazin-5-ilo
o
1,2,4-triazin-6-ilo.
Dichos grupos unidos mediante un átomo de nitrógeno son, por
ejemplo,
1H-pirrol-1-ilo,
1H-pirazol-1-ilo,
1H-1,2,4-triazol-1-ilo
o
4H-1,2,4-triazol-4-ilo.
Todos los compuestos de fórmula I se presentan
en al menos dos formas isoméricas diferentes: I_{I} (cis) y
I_{II} (trans):
La invención abarca todos estos isómeros y
mezclas de los mismos.
Los compuestos de la fórmula I pueden
presentarse en diferentes formas tautoméricas. Por ejemplo,
compuestos de fórmula I, en la que X es oxígeno y R_{2} es
hidrógeno, existen en las formas tautoméricas I_{III}, y
I_{IV}:
La invención abarca todas estas formas
tautoméricas y mezclas de los mismos.
Dentro de dicho grupo preferente de compuestos,
más preferentemente A es A_{1}
en la
que
- \quad
- R_{18} es halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{4}, halogenoalquilo C_{1}-C_{4}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4} o halogenoalcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- R_{17} es alquilo C_{1}-C_{4}, halogenoalquilo C_{1}-C_{4}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4} o halogenoalcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}; y
- \quad
- R_{18} es hidrógeno, halógeno o ciano;
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
o A es
A_{2}
en la
que
- \quad
- R_{26} es halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{4}, halogenoalquilo C_{1}-C_{4}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4} o halogenoalcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}; y
- \quad
- R_{27} es alquilo C_{1}-C_{4}, halogenoalquilo C_{1}-C_{4}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4} o halogenoalcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4};
\vskip1.000000\baselineskip
o A es
A_{3}
en la
que
- \quad
- R_{36} es halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{4}, halogenoalquilo C_{1}-C_{4}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4} o halogenoalcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- R_{37} es alquilo C_{1}-C_{4}, halogenoalquilo C_{1}-C_{4}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4} o halogenoalcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}; y
- \quad
- R_{38} es hidrógeno, halógeno o ciano;
\vskip1.000000\baselineskip
o A es
A_{4}
en la
que
- \quad
- R_{46} y R_{47} independientemente uno de otro son halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{4}, halogenoalquilo C_{1}-C_{4}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4} o halogenoalcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Dentro de dicho grupo preferente de compuestos,
más preferentemente A es A_{1}.
Dentro de dicho grupo preferente de compuestos,
más preferentemente A es A_{2}.
Dentro de dicho grupo preferente de compuestos,
más preferentemente A es A_{3}.
Dentro de dicho grupo preferente de compuestos,
más preferentemente A es A_{4}.
En un grupo preferente particular de compuestos
A es A_{1}, donde R_{18} es hidrógeno. En otro grupo preferente
particular de compuestos A es A_{1}, donde R_{16} es alquilo
C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4}, preferentemente haloalquilo
C_{1}-C_{4}; R_{17} es alquilo
C_{1}-C_{4}; y R_{18} es hidrógeno o
halógeno, preferentemente hidrógeno.
En otro grupo preferente particular de
compuestos A es A_{2}, donde R_{26} es alquilo
C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4}; y R_{27} es alquilo
C_{1}-C_{4}.
En otro grupo preferente particular de
compuestos A es A_{3}, donde R_{36} es alquilo
C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4}; R_{37} es alquilo
C_{1}-C_{4}; y R_{38} es hidrógeno o
halógeno;
En otro grupo preferente particular de
compuestos A es A_{4}, donde R_{46} es alquilo
C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4}; y R_{47} es alquilo
C_{1}-C_{4}.
En otro grupo preferente particular de
compuestos A es A_{4}, donde R_{46} es halometilo,
preferentemente R_{46} se selecciona de CF_{3}, CF_{2}H y
CFH_{2}; y R_{47} es alquilo
C_{1}-C_{4}.
Una realización de la invención está
representada por compuestos, en los que X es oxígeno. Otra
realización de la invención está representada por compuestos, en
los que X es azufre. Se prefieren compuestos, en los que X es
oxígeno.
En un grupo preferente de compuestos R_{5} es
hidrógeno.
En un grupo preferente de compuestos R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} independientemente uno de otro,
representa hidrógeno, halógeno, ciano o alquilo
C_{1}-C_{6}, que no está sustituido o está
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno,
ciano, alcoxi C_{1}-C_{6} y halogenoalcoxi
C_{1}-C_{6}; más preferentemente R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4}, independientemente uno de otro,
representan hidrógeno, halógeno, ciano o alquilo
C_{1}-C_{6}, que no está sustituido o está
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno y
alcoxi C_{1}-C_{6}; lo más preferente R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4}, independientemente uno de otro,
representan hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}.
En un grupo preferente de compuestos
R_{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{6};
y R_{4} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{6}; En dicha realización,
preferentemente, R_{1} es hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}; y cada uno de R_{2}, R_{3} y
R_{4} se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6}. En dicha realización, más
preferentemente R_{3} y R_{4} son hidrógeno. En una realización
R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno. En otra realización,
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno.
Una realización de la invención está
representada por compuestos, en los que B es un grupo fenilo, que
está sustituido con uno o más sustituyentes R_{9}.
En dicha realización, preferentemente B es un
grupo fenilo, que está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes
R_{9}; más preferentemente B es un grupo fenilo, que está
sustituido con uno o dos sustituyentes R_{9};
Además preferentemente, B es un grupo fenilo,
que está sustituido con al menos un sustituyente R_{9} en
posición para.
En un grupo preferente de compuestos, cada
sustituyente R_{9}, independientemente uno de otro, representa
halógeno, -C(R^{d})=N(OR^{e}) o
-L-R^{f}; más preferentemente cada sustituyente
R_{9}, independientemente uno de otro, representa halógeno o
-L-R^{f}. En un grupo preferente de compuestos,
cada L, independientemente uno de otro, es un enlace u -O-. En un
grupo preferente de compuestos, cada sustituyente R^{f},
independientemente uno de otro, representa alquilo
C_{1}-C_{6}, que no está sustituido o está
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno y
alcoxi C_{1}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6}, que no está sustituido o está
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno y
alcoxi C_{1}-C_{6}; o fenilo, que no está
sustituido o está sustituido con uno o más halógenos.
En dicha realización, más preferentemente B es
B_{1}
en la
que
- \quad
- R_{19a} es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con uno o más halógenos;
- \quad
- R_{19b} es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con uno o más halógenos;
- \quad
- R_{19c} es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con uno o más halógenos;
- \quad
- R_{19d} es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con uno o más halógenos;
- \quad
- R_{19e} es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con uno o más halógenos;
con la condición de que al menos
uno de R_{19a}, R_{19b}, R_{19c}, R_{19d} y R_{19e} no es
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la invención, R_{19b} y
R_{19d} es hidrógeno; y R_{19a}, R_{19c} y R_{19e},
independientemente uno de otro, se seleccionan de hidrógeno,
halógeno, ciano, alquinilo C_{2}-C_{6},
halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi
C_{1}-C_{6} o fenilo, que es halógeno
sustituido; con la condición de que al menos uno de R_{19a},
R_{19c} y R_{19e} no es hidrógeno.
Otra realización de la invención está
representada por compuestos, en los que B es un grupo naftilo o
quinolinilo, que está sustituido con uno o más sustituyentes
R_{9}.
Otra realización de la invención está
representada por compuestos, en los que B es un grupo naftilo, que
está sustituido con uno o más sustituyentes R_{9}.
En dicha realización, preferentemente B es un
grupo naftilo, que está sustituido con uno o dos sustituyentes
R_{9}; En dicha realización, en un grupo preferente de compuestos,
cada sustituyente R_{96}, independientemente uno de otro,
representa halógeno, -C(R^{d})=N(OR^{e}) o
-L-R^{f}; más preferentemente cada sustituyente
R_{6}, independientemente uno de otro, representa halógeno o
-L-R^{f}. En un grupo preferente de compuestos,
cada L, independientemente uno de otro, es un enlace u -O-. En un
grupo preferente de compuestos, cada sustituyente R^{f},
independientemente uno de otro, representa alquilo
C_{1}-C_{6}, que no está sustituido o está
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno y
alcoxi C_{1}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6}, que no está sustituido o está
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno y
alcoxi C_{1}-C_{6}; o fenilo, que no está
sustituido o está sustituido con uno o más
halógenos.
halógenos.
Otra realización de la invención está
representada por compuestos, en los que B es un grupo quinolinilo,
que está sustituido con uno o más sustituyentes R_{9}.
En dicha realización, preferentemente B es un
grupo quinolinilo, que está sustituido con uno o dos sustituyentes
R_{9}; En dicha realización, en un grupo preferente de compuestos,
cada sustituyente R_{96}, independientemente uno de otro,
representa halógeno, -C(R^{d})=N(OR^{e}) o
-L-R^{f}; más preferentemente cada sustituyente
R_{6}, independientemente uno de otro, representa halógeno o
-L-R^{f}. En un grupo preferente de compuestos,
cada L, independientemente uno de otro, es un enlace u -O-. En un
grupo preferente de compuestos, cada sustituyente R^{f},
independientemente uno de otro, representa alquilo
C_{1}-C_{6}, que no está sustituido o está
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno y
alcoxi C_{1}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6}, que no está sustituido o está
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno y
alcoxi C_{1}-C_{6}; o fenilo, que no está
sustituido o está sustituido con uno o más halógenos.
Se pueden preparar compuestos de fórmula I, en
la que R_{5} es hidrógeno y X es oxígeno haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que B, R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} son como se definen en la fórmula I; con un
compuesto de fórmula
III
en la que A es como se define en la
fórmula I, y R* es halógeno, hidroxi o alcoxi
C_{1-8}, preferentemente cloro, en presencia de
una base, tal como trietilamina, base de Hunig, bicarbonato sódico,
carbonato sódico, carbonato potásico, piridina o quinolina, pero
preferentemente trietilamina, en un disolvente tal como éter
dietílico, TBME, THF, diclorometano, cloroformo, DMF o NMP, durante
entre 10 minutos y 48 horas, preferentemente de 12 a 24 horas, y de
0ºC a reflujo, preferentemente 20 a
25ºC.
Cuando R* es hidroxi, se puede usar un agente de
acoplamiento, tal como hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-ilooxitris(dimetilamino)
fosfonio, cloruro de ácido
bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico
(BOP-Cl),
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o
1,1'-carbonil-diimidazol (CDI).
Intermedios de la fórmula II, en la que B,
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se definen en la
fórmula I se pueden preparar de acuerdo con los siguientes esquemas
de reacción (esquema 1 y 2) o de forma análoga a los esquemas
de
reacción.
reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios de la fórmula IIB
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que B es como se define en la
fórmula I (intermedios de fórmula II, en la que R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} son hidrógeno y B es como se define en la fórmula
I) se pueden preparar por el esquema de reacción
1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1, ruta a (síntesis
cis-selectiva)
De acuerdo con un procedimiento de Varinder K.
Aggarwal et al, Organic Lett. 2001, Vol. 3, Nº 17,
2785-2788, se hacen reaccionar aldehídos de fórmula
VIII, en la que B es como se define en la fórmula I, con compuestos
de fórmula VII para dar tosilhidrazonas de fórmula VI, en la que B
es como se define en la fórmula I. Estos
diazo-precursores de fórmula VI se pueden inducir
para que reaccionen directamente con
N-vinilftalamida (V) para proporcionar ftalamidas
de la fórmula IV, en la que B es como se define en la fórmula I y,
seguido de hidrazinolisis para proporcionar las
cis-2-arilciclopropilaminas de la
fórmula IIB, en la que B es como se define en la fórmula I.
Las reacciones se llevan a cabo a temperaturas
de entre 0 - 50ºC en un disolvente orgánico conveniente tal como
metanol, etanol, cloroformo, diclorometano o dioxano.
Para la reacción de ciclopropanación se puede
usar una diversidad de catalizadores metálicos tales como los
derivados de cobre, paladio, hierro o rodio. El catalizador
preferente es acetato de rodio que reacciona con la sal de sodio o
litio de la tosilhidrazona y N-vinilftalamida (V) en
presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como
cloruro de benciltrietilamonio para dar ftalimidas de la fórmula
IV.
Las ftalimidas de la fórmula IV se convierten a
las amidas de fórmula IIB con hidrato de hidrazina en un disolvente
conveniente tal como etanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1, ruta b: síntesis de
compuestos
trans
De acuerdo con el procedimiento de A. Burger
et al, J. Am. Soc., 70, 2198 (1948), J. of Med. Chem,
1962, 5, 1243-1265, se pueden preparar
2-arilciclopropilaminas de la fórmula IIB, en la que
B es como se define en la fórmula I, con una selectividad trans
moderada.
Los ciclopropil-ésteres trans/cis-(IX), en los
que B es como se define en la fórmula I, se pueden preparar por
ciclopropanación catalizada por metal de un diazoacetato de alquilo
de la fórmula N_{2}CHCO_{2}R, en la que R es alquilo
C_{1}-C_{6}, con una olefina de la fórmula X, en
la que B es como se define en la fórmula I. Disolventes adecuados
para este proceso incluyen éter, CH_{2}Cl_{2} y
ClCH_{2}CH_{2}Cl, de preferencia éter. Las temperaturas de
reacción varían de temperatura ambiente hasta 60ºC, de preferencia
40ºC. Catalizadores adecuados para la ciclopropanación son
Cu(acac)_{2} o
Pd(OAc)_{2}.
Pd(OAc)_{2}.
Las 2-arilciclopropilaminas
trans/cis-(IIB) se preparan entonces a partir de ciclopropil-ésteres
trans/cis-(IX) usando una secuencia de tres etapas: hidrólisis
básica del éster (J. Vallgarda et al, J. Chem. Soc. Perkin
Trans. 1 1994), transposición de Curtius y finalmente hidrólisis del
isocianato (P.A.S. Smith, Org. Reactions, III, 337 1946). Las
trans-2-arilciclopropilaminas de
fórmula trans-(IIB) se pueden purificar por recristalización de los
D- y L-tartratos correspondientes a partir de
2-propanol acuoso de acuerdo con procedimientos
conocidos. Se pueden hidrolizar de forma selectiva
2-arilciclopropilésteres trans/cis-(IX) mediante una
modificación del procedimiento de H.M Walborsky and L. Plonsker, J.
Am. Soc., 83, 2138 (1961).
De forma alternativa, se pueden preparar
ciclopropil-ésteres trans/cis-(IX), en los que B es como se define
en la fórmula I, mediante la reacción de diazometano con un cinamato
de alquilo de fórmula XI, en la que B es como se define en la
fórmula I, en presencia de Pd(OAc)_{2} como se
describe por U. Mende et al. THL Nº 9,
629-632, 1975. Tales ciclopropanaciones con
diazometano y complejos quirales de paladio(II) también se
describen por Scott E. Denmark et al. J. Org. Chem. 1997, 62,
3375-3389. Las
trans-2-arilciclopropilaminas de
fórmula trans-(IIB) se pueden preparar entonces a partir de los
ciclopropil-ésteres trans/cis-(IX) como se ha descrito antes.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios de la fórmula IIC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que B es como se define en la fórmula I y (II),
- \quad
- R_{1} es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{a}, o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{a}, donde cada R^{a}, independientemente uno de otro, representa halógeno, ciano, nitro, alcoxi C_{1}-C_{8}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-tio o halogenoalquil C_{1}-C_{6}-tio; R_{2} es hidrógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{a}, o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{a}; donde cada R^{a}, independientemente uno de otro, representa halógeno, ciano, nitro, alcoxi C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-tio o halogenoalquil C_{1}-C_{6}- tio;
- \quad
- R_{3} y R_{4}, independientemente uno de otro, representan hidrógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{a}, o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{a}; donde cada R^{a}, independientemente uno de otro, representa halógeno, ciano, nitro, alcoxi C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-tio o halogenoalquil C_{1}-C_{6}-tio;
se pueden preparar por el esquema
de reacción
2.
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el esquema 2, la reacción de
compuestos de fórmula XVI, en la que R_{1}, R_{3}, R_{4} y B
son como se definen en la fórmula IIC, con derivados de diazoacetato
de alquilo de fórmula XV, en la que R_{2} es como se define en la
fórmula IIC y R' es alquilo C_{1}-C_{6}, y
Vitamina B_{12} como catalizador (Y. Chen and X. P. Zhang, J.
Org. Chem. 2004, 69, 2431-2435), da una mezcla
diastereoisomérica de ciclopropilcarboxilatos de fórmula XIV, en la
que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y B son como se definen en la
fórmula IIC. Los diastereómeros se pueden separar bien de forma
cromatográfica o, después de saponificación, por recristalización
de los ácidos carboxílicos correspondientes de fórmula XIII, en la
que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y B son como se definen en
la fórmula IIC. La degradación de Curtius a las aminas protegidas
con BOC de fórmula XII, en la que R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4} y B son como se definen en la fórmula IIC, y desprotección
con cloruro de hidrógeno produce los compuestos de fórmula IIC en la
forma de hidrocloruros (véase PCT/US2004/021505 y G. Haufe et
al, J. Med. Chem. 2004, 47, 5860-5871). Los
isómeros cis y trans de (XIV) o (XII) se pueden separar por
cromatografía.
Las reacciones se llevan a cabo a temperaturas
de entre 0 - 100ºC en un disolvente orgánico conveniente tal como
metanol, etanol, terc-butanol, trifluoroetanol,
cloroformo, diclorometano o dioxano.
Se pueden usar otros catalizadores tales como
acetato de cobre como una alternativa a la Vitamina B_{12}a para
la reacción de ciclopropanación.
La transposición de Curtius de los ácidos
carboxílicos de fórmula XIII a las aminas protegidas con BOC de
fórmula XII se puede llevar a cabo usando azida de difenilfosforilo
con una base conveniente tal como trietilamina seguida por
tratamiento con carbonato de
di-terc-butilo (D. Kim and S. M.
Weinreb, J. Org. Chem. 1978, 43, 125-131). El grupo
protector BOC se puede retirar por tratamiento secuencial con ácido
y base.
Los compuestos de las fórmulas VIII, X, XI o
XVI, los cuales en todos B es un grupo fenilo, que está sustituido
con uno o más sustituyentes R_{9}, se conocen y están disponibles
de forma comercial o se pueden preparar de acuerdo con las
referencias citadas anteriormente o de acuerdo con procedimientos
conocidos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula III son conocidos y
están disponibles de forma comercial. Estos se pueden preparar de
forma análoga a como se describe, por ejemplo, en los documentos WO
00/09482, WO 02138542, WO 04/018438,
EP-0-589-301, WO
93/11117 y Arch. Pharm. Res. 2000, 23(4),
315-323.
Los compuestos de fórmula VII, V, y XV son
conocidos y están disponibles de forma comercial o se pueden
preparar de acuerdo con las referencias citadas anteriormente o de
acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica.
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Compuestos de la fórmula XVII
en la que R_{9} es como se define
en la fórmula I; n es 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, de preferencia 1 ó 2;
R_{1} es hidrógeno, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, que no está sustituido o está
sustituido con uno o más sustituyentes R^{a}, o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, que no está sustituido o está
sustituido con uno o más sustituyentes R^{a}, donde cada R^{a},
independientemente uno de otro, representa halógeno, ciano, nitro,
alcoxi C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}-tio o halogenoalquil
C_{1}-C_{6}-tio; y R_{3} y
R_{4}, independientemente uno de otro, representan hidrógeno,
ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, que no está
sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{a}, o
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, que no está
sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{a};
donde cada R^{a}, independientemente uno de otro, representa
halógeno, ciano, nitro, alcoxi C_{1}-C_{6},
halogenoalcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}-tio o halogenoalquil
C_{1}-C_{6}-tio; se pueden
preparar de acuerdo con el esquema de reacción 3 o de forma análoga
al esquema de reacción 3. Dichos compuestos de fórmula XVII
corresponden a compuestos de fórmula X o XVI, en la que B es un
grupo naftilo, que está sustituido con uno o más sustituyentes
R_{9}, con la excepción de los compuestos de acuerdo con la
fórmula XVI, en la que R_{1} es
halógeno.
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Esquema
3
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De acuerdo con el esquema 3, se pueden preparar
compuestos de la fórmula XVII, en la que R_{9}, n, R_{1},
R_{3} y R_{4} con como se han definido antes, a partir de
compuestos de fórmula XVIII, en la que R_{9}, n, R_{1}, R_{3}
y R_{4} son como se definen en la fórmula XVII, o a partir de
compuestos de fórmula XIX, en la que R_{9}, n, R_{1}, R_{3} y
R_{4} son como se definen en la fórmula XVII, por deshidratación
de alcohol sobre KHSO_{4} de acuerdo con Charles C. Price et
al. J Org Chem (1949), 14 111-117.
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Compuestos de la fórmula XX
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en la que Hal es F o Cl; se pueden
preparar de acuerdo con el esquema 4. Los compuestos de fórmula XX
forman un subgrupo de compuestos de fórmula X o
XVI.
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Esquema
4
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Se pueden preparar
monohalogeno-vinilnaftalenos de fórmula XX, en la
que Hal es F o Cl, por una vinilación catalizada por paladio de los
bromuros de naftilo de fórmula XXI, en la que Hal es F o Cl, usando
TBAF como activador y un donante de vinilo no tóxico y asequible
tal como
1,3,5,7-tetrametil-1,3,5,7-tetravinilciclotetrasiloxano,
como se publica por Scott E. Denmark Organic Letters 2006 Vol. 8,
Nº 1 163-66.
Además, se conoce la síntesis de
6-cloro-2-vinilnaftaleno,
véase J. Am. Chem. Soc., (1948), 70,
4265-4266.
Los compuestos de las fórmulas XIX, XVIII y XXI
son conocidos y están disponibles de forma comercial o se pueden
preparar de acuerdo con las referencias citadas anteriormente o de
acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica.
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Los compuestos de las fórmulas XXII o XXIII
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en la que R_{9} es como se define
en la fórmula I; n es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, de preferencia 1 ó 2; y
R_{1}, R_{3} y R_{4} son como se definen en la fórmula XVI,
se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción 5 o de una
forma análoga al esquema de reacción 5. Dichos compuestos de fórmula
XXII y XXIII corresponden a compuestos de fórmula X o XVI, en la
que B es un grupo quinolinilo, que está sustituido con uno o más
sustituyentes
R_{9}.
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Esquema
5
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De acuerdo con el esquema 5, los compuestos de
las fórmulas XXII y XXIII, en las que R_{9}, n, R_{1}, R_{3}
y R_{4} con como se han definido antes, se pueden preparar a
partir de compuestos de fórmula XXIV y XXV, respectivamente
mediante una reacción de Wittig con compuestos de fórmula XXVI, en
la que R_{2} es como se define en la fórmula
I.
I.
Los compuestos de las fórmulas XXIV y XXV se
conocen y están disponibles de forma comercial o se pueden preparar
a partir de precursores conocidos de acuerdo con procedimientos
conocidos en la técnica. En especial, algunos
4-quinolincarboxaldehídos monoclorosustituidos y
3-quinolincarboxaldehídos monoclorosustituidos están
disponibles de forma comercial o son conocidos, por ejemplo, los
compuestos XXIVa a XXIVj están registrados con los siguientes
números de registro CAS.
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Los compuestos de acuerdo con la fórmula ID
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en la que A y B son como se definen
en R_{5} es alquilo C_{1-4},
CH_{2}CH=CHR_{5a}, CH_{2}C= CR_{5b} o COR_{5c}; cada uno
de R_{5a} y R_{5b} es, independientemente, hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, COO-alquilo
C_{1}-C_{4}, COO-alquenilo
C_{3}-C_{8}, COO-alquinilo
C_{3}-C_{6} o CN; R_{5c} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}alquilo
C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi
C_{1}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}-tio, halogenoalquil
C_{1}-C_{6}-tio, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi
C_{1}-C_{6}, alqueniloxi
C_{3}-C_{6}, halogenoalqueniloxi
C_{3}-C_{6}, alquiniloxi
C_{3}-C_{6} o halogenoalquiniloxi
C_{3}-C_{6}; se pueden preparar de acuerdo con
el esquema de reacción
6.
6.
\newpage
Esquema
6
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En compuestos de fórmula XXVI B, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se definen en la
fórmula IID.
Los compuestos de fórmula I, en la que X es
azufre, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula I, en
la que X es oxígeno, por ejemplo, por reacción con P_{2}S_{5} en
un disolvente inerte tal como benceno, tolueno, tetrahidrofurano,
dioxano o mezclas de los mismos.
Los compuestos de la fórmula III son conocidos y
están disponibles de forma comercial. Estos se pueden preparar de
forma análoga a como se describe, por ejemplo, en los documentos WO
00/09482, WO 0238542, WO 04/018438,
EP-0-589-301, WO
93/11117 y Arch. Pharm. Res. 2000, 23(4),
315-323.
Los compuestos de fórmula VII, V, XI y XII son
conocidos y están disponibles de forma comercial o se pueden
preparar de acuerdo con las referencias citadas anteriormente o de
acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica.
Para preparar todos los compuestos restantes de
fórmula I funcionalizados de acuerdo con las definiciones de A, B,
X, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}, existe un gran
número de procedimientos convencionales adecuados, tales como
alquilación, halogenación, acilación, amidación, oximación,
oxidación y reducción. La elección de los procedimientos de
preparación que son adecuados depende de las propiedades
(reactividad) de los sustituyentes en los intermedios.
Las reacciones para dar compuestos de la fórmula
I se llevan a cabo ventajosamente en disolventes orgánicos inertes
apróticos. Tales disolventes son hidrocarburos como benceno,
tolueno, xileno o ciclohexano, hidrocarburos clorados como
diclorometano, triclorometano, tetraclorometano o clorobenceno,
éteres como éter dietílico, éter dimetílico de etilenglicol, éter
dimetílico de dietilenglicol, tetrahidrofurano o dioxano, nitrilos
tales como acetonitrilo o propionitrilo, amidas como
N,N-dimetilformamida, dietilformamida o
N-metilpirrolidinona. Las temperaturas de reacción
varían ventajosamente de -20ºC a +120ºC. En general, las reacciones
son ligeramente exotérmicas y, como norma, éstas se pueden llevar a
cabo a temperatura ambiente. Para acortar el tiempo de reacción, o
incluso iniciar la reacción, la mezcla se puede calentar rápidamente
hasta el punto de ebullición de la mezcla de reacción. Los tiempos
de reacción se pueden acortar también añadiendo unas pocas gotas de
base como catalizador de reacción. Bases adecuadas son, en
particular, aminas terciarias tales como trimetilamina,
trietilamina, quinuclidina,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
o
1,5-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno.
Sin embargo, también se pueden usar como bases inorgánicas tales
como hidruros, por ejemplo, hidruro sódico o hidruro de calcio,
hidróxidos, por ejemplo, hidróxido sódico o hidróxido potásico,
carbonatos tales como carbonato sódico y carbonato potásico o
hidrogenocarbonatos tales como hidrogenocarbonato potásico o
hidrogenocarbonato sódico. Las bases se pueden usar como tales o
incluso con cantidades catalíticas de un catalizador de
transferencia de fase, por ejemplo, un éter corona, en particular
18-corona-6, o una sal de
tetraalquilamonio.
Los compuestos de fórmula I se pueden aislar de
la forma convencional concentrando y/o evaporando el disolvente y
purificando por recristalización o trituración el residuo sólido en
disolventes en los que no son fácilmente solubles, tales como
éteres, hidrocarburos aromáticos o hidrocarburos clorados.
Los compuestos I y, cuando sea apropiado, sus
tautómeros, pueden estar presentes en forma de uno de los isómeros
que son posibles, o como una mezcla de éstos, por ejemplo, en forma
de isómeros puros, tales como enantiómeros y/o diastereoisómeros, o
como mezclas de isómeros, tales como mezclas de enantiómeros, por
ejemplo racematos, mezclas de diastereoisómeros o mezclas de
racematos, dependiendo del número, configuración absoluta y relativa
de los átomos de carbono asimétricos que existen en la molécula,
y/o dependiendo de la configuración de los dobles enlaces no
aromáticos que existen en la molécula; la invención se refiere a los
isómeros puros y también a todas las mezclas de isómeros que sean
posibles, y ha de entenderse en este sentido en cada caso anterior
y que aparezca más adelante, incluso cuando los detalles
estereoquímicos no se mencionen específicamente en cada caso.
Las mezclas de diastereoisómeros o mezclas de
racematos de los compuestos I, que pueden obtenerse dependiendo de
qué materiales de partida y qué procedimientos se han elegido,
pueden separarse de una manera conocida en los diastereoisómeros o
racematos puros, basándose en las diferencias fisicoquímicas de los
componentes, por ejemplo mediante cristalización fraccionada,
destilación fraccionada y/o cromatografía.
Mezclas de enantiómeros, tales como racematos,
que se pueden obtener de una forma similar se pueden resolver en
las antípodas ópticas por procedimientos conocidos, por ejemplo, por
recristalización en un disolvente ópticamente activo, por
cromatografía o adsorbentes quirales, por ejemplo, cromatografía
líquida de alta resolución (HPLC) sobre acetilcelulosa, con la
ayuda de microorganismos adecuados, por ruptura con enzimas
específicas inmovilizadas, mediante la formación de compuestos de
inclusión, por ejemplo, usando éteres corona quirales, donde solo
se compleja un enantiómero o por conversión a sales
diastereoméricas, por ejemplo, haciendo reaccionar un racemato
producto final básico con un ácido carboxílico ópticamente activo,
tal como un ácido carboxílico, por ejemplo, ácido canfórico,
tartárico o málico, o ácido sulfónico, por ejemplo, ácido
canfosulfónico, y separando la mezcla de diastereómeros que se
puede obtener de este modo, por ejemplo, por cristalización
fraccionada basada en diferencias de solubilidad, para dar los
diastereómeros, a partir de los cuales se puede obtener libre el
enantiómero deseado mediante la acción de agentes adecuados, por
ejemplo agentes básicos. Se pueden obtener diastereómeros o
enantiómeros puros de acuerdo con la invención no solo separando
mezclas de isómeros adecuadas, sino también por procedimientos
conocidos de forma general de síntesis diastereoselectiva o
enantioselectiva, por ejemplo, llevando a cabo el proceso de
acuerdo con la invención con materiales de partida de una
estereoquímica adecuada.
Es ventajoso aislar o sintetizar en cada caso el
isómero más eficaz biológicamente, por ejemplo, enantiómero o
diastereoisómero, o mezcla de isómeros, por ejemplo mezcla de
enantiómeros o mezcla de diastereoisómeros, si los componentes
individuales tienen una diferente actividad biológica.
Los compuestos I y, cuando sea apropiado, sus
tautómeros, pueden, si es apropiado, obtenerse también en forma de
hidratos y/o incluir otros disolventes, por ejemplo, los que pueden
haberse usado para la cristalización de los compuestos que están
presentes en forma sólida.
Se ha encontrado ahora que los compuestos de
fórmula I de acuerdo con la invención tienen, con fines prácticos,
un espectro muy ventajoso de actividades para proteger plantas
útiles contra enfermedades que son causadas por microorganismos
fitopatógenos, tales como hongos, bacterias o virus.
La invención se refiere a un procedimiento para
controlar o prevenir la infestación de plantas útiles por
microorganismos fitopatógenos, en el que se aplica un compuesto de
fórmula I como ingrediente activo a las plantas, a partes de la
misma o al emplazamiento donde se encuentra. Los compuestos de
fórmula I de acuerdo con la invención se distinguen por una
actividad excelente a bajas dosis de aplicación, siendo bien
tolerados por lantas y siendo medioambientalmente inocuos. Ellos
tienen propiedades curativas, preventivas y sistémicas muy útiles y
se utilizan para proteger numerosas plantas útiles. Los compuestos
de la fórmula I se pueden utilizar para inhibir o destruir las
enfermedades que aparecen en las plantas o en partes de las plantas
(frutos, flores, hojas, tallos, tubérculos, raíces) de diferentes
cosechas de plantas útiles, mientras que al mismo tiempo protegen
también aquellas partes de las plantas que crecen más tarde, por
ejemplo frente a los microorganismos fitopatógenos.
Es posible también utilizar los compuestos de la
fórmula I como agentes de recubrimiento para el tratamiento del
material de propagación de la planta, en particular de las semillas
(frutos, tubérculos, granos) y esquejes de plantas (por ejemplo
arroz), para la protección frente a infecciones fúngicas así como
frente a hongos fitopatógenos que aparecen en el suelo.
Además, los compuestos de fórmula I de acuerdo
con la invención se pueden usar para controlar hongos en áreas
relacionadas, por ejemplo, en la protección de materiales técnicos,
incluyendo madera y productos técnicos relacionados con la madera,
en el almacenamiento de alimentos o en el tratamiento higiénico.
Los compuestos de fórmula I son, por ejemplo,
eficaces contra los hongos fitopatógenos de las siguientes clases:
Fungi imperfecti (por ejemplo, Botrytis, Pyricularia,
Helminthosporium, Fusarium, Septoria, Cercospora y
Alternaria) y Basidiomicetos (por ejemplo, Rhizoctonia,
Hemileia, Puccinia). Adicionalmente, son también eficaces frente
a las clases de Ascomicetos (por ejemplo, Venturia y
Erysiphe, Podosphaera, Monilinia, Uncinula) y las
clases de Oomicetos (por ejemplo, Phytophthora, Pythium,
Plasmopara). Se ha observado una actividad destacada frente al
oídio (Erysiphe spp.). Además, los nuevos compuestos de la
fórmula I son eficaces frente a las bacterias y virus fitopatógenos
(por ejemplo, frente a Xanthomonas spp, Pseudomonas
spp, Erwinia amylovora así como frente al virus del mosaico
del tabaco). Se ha observado buena actividad contra la roya de la
soja asiática (Phakopsora pachyrhizi).
Dentro del alcance de la invención, las plantas
útiles para ser protegidas comprenden típicamente las siguientes
especies de plantas: cereales (trigo, cebada, centeno, avena, arroz,
maíz, sorgo y especies relacionadas); remolacha (remolacha de
azúcar y remolacha forrajera); frutas de pipas, frutas con hueso y
frutas blandas (manzanas, peras, ciruelas, melocotones, almendras,
cerezas, fresas, frambuesas y moras); plantas leguminosas (judías,
lentejas, guisantes, soja); plantas oleaginosas (colza, mostaza,
amapola, aceitunas, girasoles, coco, plantas de aceite de ricino,
semillas de cacao, cacahuetes); plantas cucurbitáceas (calabazas,
pepinos, melones); plantas fibrosas (algodón, lino, cáñamo, yute);
frutas cítricas (naranjas, limones, pomelos, mandarinas); verduras
(espinaca, lechuga, espárrago, coles, zanahorias, cebollas, tomates,
patatas, paprika); lauráceas (aguacate, canela, alcanfor) o plantas
tales como tabaco, nueces, café, berenjenas, caña de azúcar, té,
pimienta, viñas, lúpulos, bananas y plantas de caucho natural, así
como las plantas ornamentales.
La expresión "plantas útiles" ha de
entenderse que incluye también plantas útiles que se han vuelto
tolerantes a herbicidas como bromoxinil o clases de herbicidas
(tales como, por ejemplo, inhibidores de la enzima HPPD,
inhibidores de ALS, por ejemplo primisulfuron, prosulfuron y
trifloxisulfuron, inhibidores de EPSPS
(5-enol-piruvil-siquimato-3-fosfato
sintetasa), inhibidores de GS (glutamina-sintetasa)
o inhibidores de PPO (protoporfirinogen-oxidasa)),
como resultado de métodos convencionales de reproducción o
ingeniería genética. Como ejemplo de un cultivo que se ha vuelto
tolerante a imidazolinonas, por ejemplo imazamox, mediante métodos
convencionales de reproducción (mutagénesis) es la colza de verano
Clearfield® (Canola). Los ejemplos de cultivos que se han vuelto
tolerantes a herbicidas o clases de herbicidas mediante métodos de
ingeniería genética, incluyen variedades de maíz resistentes al
glifosato y glufosinato, disponibles comercialmente con los nombres
comerciales RoundupReady®, Herculex I® y
Libertilink®.
Libertilink®.
La expresión "plantas útiles" ha de
entenderse que incluye también plantas útiles que se han
transformado mediante el uso de técnicas recombinación de ADN, de
modo que son capaces de sintetizar una o más toxinas que actúan
selectivamente, tales como las que se conocen, por ejemplo, de
bacterias productoras de toxinas, especialmente las del género
Bacillus.
La expresión "plantas útiles" ha de
entenderse como que incluye también plantas útiles que se han
transformado mediante el uso de técnicas de recombinación de ADN de
modo que son capaces de sintetizar sustancias antipatógenas que
tengan una acción selectiva, tal como, por ejemplo, las denominadas
"proteínas relacionadas con la patogenia" (PRP, véase, por
ejemplo, el documento de patente
EP-A-0 392 225). Los ejemplos de
tales sustancias antipatógenas y plantas transgénicas capaces de
sintetizar tales sustancias antipatógenas se conocen, por ejemplo,
de los documentos de patente EP-A-0
392 225, WO 95/33818, y EP-A-0 353
191. Los métodos para la preparación de tales plantas transgénicas
son conocidos generalmente por los expertos en la técnica, y están
descritos, por ejemplo, en las publicaciones mencionadas
anteriormente.
El término "emplazamiento" de una planta
útil tal como se usa en la presente memoria pretende incluir el
emplazamiento sobre el que crecen las plantas útiles, donde se
siembran los materiales de propagación de las plantas útiles o
donde serán colocados en el suelo los materiales de propagación de
la planta de las plantas útiles. Un ejemplo de dicho emplazamiento
es un campo, sobre el cual crecen las plantas cultivadas.
La expresión "material de propagación de la
planta" se sobreentiende que denota partes generativas de la
planta, tales como semillas, que se pueden usar para la
multiplicación de esta última, y material vegetativo, tales como
esquejes o tubérculos, por ejemplo patatas. Se pueden mencionar por
ejemplo semillas (en el sentido estricto), raíces, frutos,
tubérculos, bulbos, rizomas y partes de plantas. También se pueden
citar plantas germinadas y plantas jóvenes que se van a trasplantar
después de germinar o después de brotar del suelo. Estas plantas
jóvenes se pueden proteger antes de trasplantar por un tratamiento
total o parcial por inmersión. De preferencia, "material de
propagación de la planta" se sobreentiende que denota a
semillas.
Los compuestos de la fórmula I se pueden usar
sin modificar o, preferiblemente, junto con vehículos y adyuvantes
convencionalmente empleados en la técnica de la formulación.
Por tanto, la invención se refiere también a
composiciones para controlar y proteger contra microorganismos
fitopatógenos, que comprenden un compuesto de fórmula I y un
vehículo inerte, y a un procedimiento para controlar o prevenir la
infestación de plantas útiles por microorganismos fitopatógenos, en
el que se aplica a las plantas, a sus partes o al emplazamiento de
la misma una composición que comprende un compuesto de fórmula I
como ingrediente activo y un vehículo inerte.
Para este fin, los compuestos de fórmula I y
vehículos inertes se formulan convenientemente de forma conocida
hasta concentrados emulsionables, pastas de recubrimiento,
soluciones directamente pulverizables o diluibles, emulsiones
diluidas, polvos humectables, polvos solubles, polvos, granulados, y
también encapsulaciones por ejemplo, en sustancias poliméricas.
Como con el tipo de las composiciones, los métodos de aplicación,
tales como pulverización, atomización, espolvoreado, dispersión,
recubrimiento, o vertido, se eligen de acuerdo con los objetivos
pretendidos y las circunstancias prevalecientes. Las composiciones
pueden contener también otros adyuvantes tales como estabilizantes,
antiespumas, reguladores de la viscosidad, aglutinantes o adherentes
así como fertilizantes, aportadores de micronutrientes u otras
formulaciones para obtener efectos especiales.
\newpage
Los excipientes y adyuvantes adecuados pueden
ser sólidos o líquidos y son sustancias útiles en la tecnología de
la formulación, por ejemplo, sustancias minerales naturales o
regeneradas, disolventes, dispersantes, agentes humectantes,
adherentes, espesantes, aglutinantes o fertilizantes. Dichos
excipientes se describen por ejemplo en el documento
WO97/9733890.
Los compuestos de fórmula I o composiciones, que
comprenden un compuesto de fórmula I como ingrediente activo y un
vehículo inerte, se pueden aplicar al emplazamiento de la planta o
se trata la planta, de forma simultánea o sucesiva con otros
compuestos. Estos compuestos adicionales pueden ser por ejemplo,
fertilizantes o aportadores de micronutrientes u otras
preparaciones que influyen en el crecimiento de las plantas. También
pueden ser herbicidas selectivos así como insecticidas, fungicidas,
bactericidas, nematicidas, moluscicidas o mezclas de varias de
estas preparaciones, si se desea junto con excipientes adicionales,
tensioactivos o adyuvantes que favorecen la aplicación
habitualmente empleados en la técnica de la formulación.
Un procedimiento preferido para aplicar un
compuesto de fórmula I, o una composición que comprende un compuesto
de fórmula I como ingrediente activo y un vehículo inerte, es por
aplicación foliar. La frecuencia de aplicación y la tasa de
aplicación dependerá del riesgo de infestación por el
correspondiente patógeno. Sin embargo, los compuestos de la fórmula
I pueden penetrar también en la planta por las raíces a través del
suelo (acción sistémica) empapando el emplazamiento de la planta
con una formulación líquida, o aplicando los compuestos en forma
sólida al suelo, por ejemplo, en forma granular (aplicación al
suelo). En las cosechas de arroz en agua tales granulados se pueden
aplicar al campo de arroz inundado. Los compuestos de la fórmula I
se pueden aplicar también a las semillas (recubrimiento)
impregnando las semillas o tubérculos con una formulación líquida
del fungicida o recubriéndolas con una formulación sólida.
Una formulación, es decir, una composición que
comprende el compuesto de la fórmula I y, si se desea, un adyuvante
sólido o líquido, se prepara de una forma conocida, típicamente
mezclando íntimamente y/o triturando el compuesto con diluyentes,
por ejemplo disolventes, excipientes sólidos y, opcionalmente,
compuestos tensioactivos (tensioactivos).
Las formulaciones agroquímicas habitualmente
contienen de 0,1 a 99% en peso, preferiblemente de 0,1 a 95% en
peso, del compuesto de la fórmula I, de 99,9 a 1% en peso,
preferiblemente de 99,8 a 5% en peso, de un adyuvante sólido o
líquido, y de 0 a 25% en peso, preferiblemente de 0,1 a 25% en peso,
de un tensioactivo.
Teniendo en cuenta que se prefiere formular los
productos comerciales como concentrados, el usuario final utilizará
normalmente formulaciones diluidas.
Las proporciones ventajosas de aplicación son
normalmente de 5 g a 2 kg de ingrediente activo (i.a.) por hectárea
(ha), preferiblemente de 10 g a 1 kg de i.a./ha, lo más
preferiblemente de 20 g a 600 g de i.a./ha. Cuando se utiliza como
un agente para sumergir las semillas, las tasas de aplicación
convenientes son de 10 mg a 1 g de sustancia activa por kg de
semillas. La tasa de aplicación para la acción deseada se puede
determinar de forma experimental. Depende por ejemplo, del tipo de
acción, el estadio de desarrollo de la planta útil y de la
aplicación (localización, programa y procedimiento de aplicación) y
puede, debido a estos parámetros, variar dentro de amplio
límites.
De forma sorprendente, se ha encontrado que los
compuestos de fórmula I también se pueden usar en procedimientos
para proteger cultivos de plantas útiles contra el ataque por
organismos fitopatógenos así como el tratamiento de cultivos de
plantas útiles infestadas por organismos fitopatógenos que comprende
administrar una combinación de glifosato y al menos un compuesto de
fórmula I a la planta o a su emplazamiento, siendo la planta
resistente o sensible al glifosato.
Dichos procedimientos pueden proporcionar un
control inesperadamente mejorado de enfermedades comparado con el
uso de los compuestos de fórmula I en ausencia de glifosato. Dichos
procedimientos pueden ser eficaces para potenciar el control de
enfermedades por los compuestos de fórmula I. Aunque la mezcla de
glifosato y al menos un compuesto de fórmula I puede aumentar el
espectro de enfermedad controlada, al menos en parte, por el
compuesto de fórmula I, el efecto observado también puede ser un
aumento en la actividad del compuesto de fórmula I sobre especies
de enfermedades ya conocidas por ser controladas en cierto grado por
el compuesto de fórmula I.
Dichos procedimientos son particularmente
eficaces contra los organismos fitopatógenos del reino Hongos,
phylum Basidiomycot. clase Uredinomycetes, subclase
Urediniomycetidae y el orden Uredinales (denominados
corrientemente como royas). Especies de royas que tienen un impacto
particularmente grande sobre la agricultura incluyen las de la
familia Phakopsoraceae, en particular las del género
Phakopsora, por ejemplo Phakopsora pachyrhizi, que
también se denomina roya de la soja asiática, y las de la familia
Pucciniaceae, en particular las del género Puccinia
tales como Puccinia graminis, también conocida como roya del
tallo o roya negra de los cereales, que es una enfermedad
problemática en cultivos de cereales y Puccinia recondita,
también conocida como roya parda de los cereales.
Una realización de dicho procedimiento es un
procedimiento para proteger cultivos de plantas útiles contra el
ataque por un organismo fitopatógeno y/o el tratamiento de cultivos
de plantas útiles infestados por un organismo fitopatógeno,
comprendiendo dicho procedimiento aplicar de forma simultánea
glifosato, incluyendo sus sales o ésteres, y al menos un compuesto
de fórmula I, que tiene actividad contra el organismo fitopatógeno
a al menos un miembro seleccionado del grupo consistente en la
planta, una parte de la planta y el emplazamiento de la planta.
De forma sorprendente, se ha encontrado ahora
que los compuestos de fórmula I, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, descritos antes también tienen un
espectro ventajoso de actividad para el tratamiento y/o prevención
de infección microbiana en un animal.
"Animal" puede ser cualquier animal, por
ejemplo, insecto, mamífero, reptil, pez, anfibio, de preferencia
mamífero, lo más preferente un ser humano. "Tratamiento"
significa el uso sobre un animal que tiene infección microbiana con
el fin de reducir o ralentizar o detener el aumento o dispersión de,
o reducir la infección o curar la infección. "Prevención"
significa el uso sobre un animal que no presenta signos aparentes de
infección microbiana con el fin de prevenir cualquier futura
infección, o reducir o ralentizar el aumento o dispersión de
cualquier futura infección.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación
de un medicamento para uso en el tratamiento y/o prevención de
infección microbiana en un animal. Se proporciona también el uso de
un compuesto de fórmula I como un agente farmacéutico. También se
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I como un agente
antimicrobiano en el tratamiento de un animal. De acuerdo con la
presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que
comprende como ingrediente activo un compuesto de fórmula I, o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable. Esta composición se puede usar para el
tratamiento y/o prevención de infecciones antimicrobianas en un
animal. Esta composición farmacéutica puede estar en una forma
adecuada para administración oral, tal como un comprimido,
pastillas, cápsulas duras, suspensiones acuosas, suspensiones
oleosas, emulsiones, polvos dispersables, gránulos dispersables,
jarabes y elixires. De forma alternativa, esta composición
farmacéutica puede estar en una forma adecuada para aplicación
tópica, tal como un pulverizador, una crema o una loción. De forma
alternativa, esta composición farmacéutica puede estar en una forma
adecuada para administración parenteral, por ejemplo, inyección. De
forma alternativa, esta composición farmacéutica puede estar en una
forma inhalable, tal como un pulverizador de aerosol.
Los compuestos de fórmula I son eficaces contra
diversas especies de microbios capaces de causar una infección
microbiana en un animal. Ejemplos de tales especies de microbios son
aquellas que causan Aspergillosis tales como Aspergillus
fumigatus, A. flavus, A. terrus, A. nidulans y A. niger,
las que causan Blastomicosis tales como Blastomyces
dermatitidis; las que causan Candidiasis tales como Candida
albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis, C.
krusei y C. lusitaniae; las que causan Coccidioidomicosis
tales como Coccidioides immitis; las que causan
Criptococcosis tales como Cryptococcus neoformans; las que
causan Histoplasmosis tales como Histoplasma capsulatum y
las que causan Zigomicosis tales como Absidia corymbifera,
Rhizomucor pusillus y Rhizopus arrhizus. Otros ejemplos
son Fusarium Spp tales como Fusarium oxisporum y Fusarium
solani y Scedosporium Spp tales como Scedosporium
apiospermum y Scedosporium prolificans. Todavía otros
ejemplos son Microsporum Spp, Trichophyton Spp,
Epidermophyton Spp, Mucor Spp, Sporothorix Spp,
Phialophora Spp, Cladosporium Spp,
Petriellidium spp, Paracoccidioides Spp e
Histoplasma Spp.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran
la invención anteriormente descrita con mayor detalle pero sin
limitarla.
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Ejemplo
P1
La amina bruta Z1.001 del Ejemplo P4 se
suspendió en diclorometano (10 ml) y trietilamina (250 mg, 2,5
mmol). A esta solución se añadió a 0ºC una solución de cloruro de
3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonilo
(194 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y se agitó durante una
hora. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo 1:9). Rendimiento: 92 mg (28,2% del
teórico) del isómero cis de
[2-(4-clorofenil)-ciclopropil]-amida
del ácido
3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
(compuesto nº 1.001) en forma de un sólido de p.f.127ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
1,06-1,17 (m,1H,CHH),1,44 (q,1H,CHH),
2,32-2,38 (q, 1H,CHAr),
3,23-3,29 (m, 1H,CHN), 3,73 (s,3H,NCH_{3}),
6,08(s,1H,NH), 6,48-6,75 (t,
1H,CHF_{2}),7,14-7,17
(d,2H,Ar-H), 7,20-7,23
(d,2H,Ar-H), 7,70
(s,1H,pirazol-H).
MS [M+H]^{+} 326/328.
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Ejemplo
P2
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Una solución de cloruro de
3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonilo
(0,105 g; 0,54 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió gota a gota
a una solución agitada de la amina del ejemplo P5 (compuesto Z1.004;
2-(4-clorofenil)-2-fluoro-ciclopropilamina;
0,100 g; 0,54 mmol) y trietilamina (0,15 ml; 1,08 mmol) en
diclorometano. (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1
hora a temperatura ambiente y luego se dejó reposar durante 18 h. La
mezcla de reacción se lavó con HCl 2M (5 ml) y con NARC% saturado
(5 ml) y luego se secó sobre MgSO_{4}. La evaporación del
disolvente proporcionó 0,15 g de
(2-(4-clorofenil)-2-fluoro-ciclopropil)-amida
del ácido
3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
en la forma de un sólido amarillo (81% del teórico) como una mezcla
7:3 de isómeros
cis/trans.
cis/trans.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): Isómero
cis: 1,50 \delta (m; 1H): 1,92 \delta (ddd; 1H): 3,62 \delta
(m; 1H): 3,85 \delta (s; 3H): 6,05 \delta (s ancho; 1H): 6,60
\delta (t; 1H): 7,30 \delta-7,40\delta (m;
4H): 7,80\delta (s; 1H). Isómero trans: 1,57\delta (m; 1H):
1,67\delta (ddd; 1H): 3,32\delta (m; 1H): 6,70\delta (s
ancho; 1H): 6,85\delta (t; 1H): 7,30
\delta-7,40\delta (m; 4H): 7,95\delta (s;
1H).
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Ejemplo
P3
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A una suspensión agitada de hidrazida de
p-toluenosulfonilo (5,0 g, 26,8 mmol) en metanol (20
ml) se añadió gota a gota
4-cloro-benzaldehído (3,3 g, 23,3
mol). Después de 0 horas la mezcla se enfrió hasta 0ºC y el
producto se separó por filtración, se lavó con metanol frío (10 ml)
y luego se cristalizó en metanol caliente dando 5,5 g (76,5% del
teórico) de tosil hidrazona de 4-clorobenzaldehído
en forma de un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO): \delta 11,5 (s
ancho,1H), 7,91 (s,1H), 7,77 (d,2H), 7,57 (d,2H), 7,44 (d,2H), 7,49
(d,2H), 2,35 (s,3H).
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Se preparó una solución 1M de metóxido sódico
añadiendo sodio (423 mg, 18,39 mmol) a metanol anhidro (19 ml) con
enfriamiento externo. Una vez se hubo disuelto todo el metal, se
añadió tosil hidrazona de 4-clorobenzaldehído (5,39
g, 17,51 mmol) y la mezcla se agitó hasta que se disolvió el sólido.
Después de agitar durante otros 15 minutos a temperatura ambiente,
se eliminó el metanol a presión reducida a temperatura ambiente. Se
obtuvieron 5,73 g de sal sódica de tosil hidrazona de
4-clorobenzaldehído en forma de un polvo blanco (99%
del teórico).
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Se agitó a temperatura ambiente durante un día
en nitrógeno una mezcla de sal sódica de tosil hidrazona de
4-clorobenzaldehído (1,67 g, 5,05 mmol), cloruro de
benciltrietilamonio (115 mg, 0,5 mmol), acetato de rodio (20 mg,
0,05 mmol) y N-vinilftalimida (4,32 g, 25,0 mmol) en
1,4-dioxano seco (13 ml). Se añadió agua (35 ml) a
la mezcla y la fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano.
Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La
evaporación dio el material bruto, que se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo
1:1). Proporcionando 392 mg (26,3% del teórico) de
2-[2-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-isoindol-1,3-diona
en forma de un sólido.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,73-7,62 (m,4H), 7,04-7,01 (m,4H),
3,08 (td, 1H,CHN), 2,50 (q,1H,CHPh), 2,19
(ddd,1H,CHH), 1,63 (q,1H,CHH).
MS [M+H]^{+} 298/300.
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Se agitó a 50ºC durante 0,5 horas una mezcla de
2-[2-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-isoindol-1,3-diona
(320 mg, 1,07 mmol) e hidrato de hidrazina (0,5 ml) en etanol (8
ml). La solución se evaporó a presión reducida. La amina resultante
(compuesto Z1.001) se usó en el ejemplo P1 sin purificación
posterior.
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Ejemplo
P4
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Se disolvió vitamina B12a (1,00 g; 0,723 mmol)
en trifluoroetanol seco (70 ml) y se añadieron
1-cloro-4-(1-fluoro-vinil)-benceno
(6,50 g; 41,5 mmol) y diazoacetato de etilo (6,30 g; 50 mmol; 90%
de pureza). La solución se agitó a reflujo, en atmósfera de
nitrógeno durante 18 horas. Después de enfriar, el disolvente se
evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
usando hexano/acetato de etilo 9:1. Se obtuvieron 6,9 g de éster
etílico del ácido
2-(4-clorofenil)-2-fluorociclopropanocarboxílico
en forma de un aceite (81% del teórico) como una mezcla 7:3 de
isómeros cis/trans.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): Isómero
cis: 1,05 \delta (t: 3H): 1,82\delta (ddd; 1H): 1,95\delta
(ddd; 1H): 2,57\delta (ddd; 1H): 3,95 \delta (m; 2H): 7,20
\delta-7,42\delta (m; 4H). Isómero trans: 1,30
\delta (t: 3H): 1,60\delta (ddd; 1H): 2,17\delta (ddd; 1H):
2,30\delta (ddd; 1H): 4,25 \delta (m; 2H): 7,20
\delta-7,42\delta (m; 4H).
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El éster del ejemplo P5a) (6,90 g; 28 mmol) se
añadió gota a gota a una solución agitada de KOH en metanol (0,956
M; 300 ml; 0,28 m) con enfriamiento en hielo/agua. La solución se
agitó a continuación a temperatura ambiente durante 18 horas y se
concentró a presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se
mezcló con agua fría y se extrajo con diclorometano. La porción
acuosa se acidificó con HCl concentrado con enfriamiento en hielo y
se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron. Se obtuvieron 5,10 g de ácido
2-(4-clorofenil)-2-fluorociclopropanocarboxílico
en forma de un sólido amarillo (85% del teórico) como una mezcla
7:3 de isómeros cis/trans.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): Isómero
cis: 1,85 \delta-2,00\delta (m; 2H):
2,55\delta (ddd; 1H); 7,20 \delta-7,40\delta
(m; 4H). Isómero trans: 1,67\delta (ddd; 1H): 2,12\delta (ddd;
1H): 2,30\delta (ddd; 1H): 7,20
\delta-7,40\delta (m; 4H).
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El ácido carboxílico del ejemplo P5b) (5,09 g;
23,7 mmol) se disolvió en una mezcla de ciclohexano (150 ml) y
terc-butanol (17,70 g; 0,237 m). Se añadieron
trietilamina (2,86 g; 0,0284 m) y azida de difenilfosforilo (7,30
g; 0,0262 m) y la solución se agitó a reflujo en nitrógeno durante
18 horas. Después de enfriar, se añadió carbonato de
di-terc-butilo (7,86 g; 0,0359 m) y
la mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar,
la mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con
solución de ácido cítrico al 5% (50 ml) seguido por solución
saturada de NaHCO_{3}. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó. El residuo oleoso se trituró con pentano (50 ml) y el
sólido blanco se separó por filtración y se recristalizó en hexano.
Se obtuvieron 4,3 g de éster terc-butílico del ácido
(2-(4-clorofenil)-2-fluoro-ciclopropil)-carbámico
en forma de un sólido blanco (63% del teórico) como una mezcla 7:3
de isómeros cis/trans.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): Isómero
cis: 1,32\delta (s; 9H): 1,42 \delta (m; 1H): 1,80\delta
(ddd; 1H): 3,30 \delta (m; 1H): 4,25 \delta (s ancho; 1H): 7,30
\delta-7,40\delta (m; 4H). Isómero trans: 1,40
\delta (m; 1H): 1,50\delta (s; 9H): 2,97 \delta (m; 1H): 4,95
\delta (s ancho; 1H): 7,30 \delta-7,40\delta
(m; 4H).
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Se disolvió éster terc-butílico
del ácido
(2-(4-clorofenil)-2-fluoro-ciclopropil)-carbámico
del ejemplo P5c) (1,00 g; 3,5 mmol) en metanol (10 ml) y se añadió
una solución saturada de HCl en etanol (10 ml). La solución se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se evaporó
dejando un sólido blanco. Se añadió entonces agua (50 ml) y la
mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase acuosa se
alcalinizó con NaOH 2M y se extrajo dos veces con acetato de etilo.
Los extractos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. Se
obtuvieron 0,60 g de
2-(4-clorofenil)-2-fluorociclopropilamina
en forma de un aceite amarillo (92% del teórico) como una mezcla
7:3 de isómeros
cis/trans.
cis/trans.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): Isómero
cis: 1,15\delta (ddd; 1H): 1,60\delta (ddd; 1H): 3,10 \delta
(ddd; 1H): 7,30 \delta-7,45\delta (m; 4H).
Isómero trans: 1,27\delta (ddd; 1H): 1,40 \delta (m; 1H):
2,57\delta (ddd; 1H): 7,10 \delta-7,30\delta
(m; 4H).
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Tablas 1 a
5
La invención se ilustra además por los
compuestos individuales preferentes de fórmula (IA) enumerados a
continuación en las Tablas 1 a 5. Los datos de caracterización se
dan en la Tabla 12.
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Cada una de las Tablas 1 a 5, que van a
continuación de la Tabla Y siguiente, comprende 274 compuestos de
la fórmula (IA) en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{9a}, R_{9b} y R_{9c} tienen los valores dados en la Tabla
Y y A tiene el valor dado en la correspondiente Tabla 1 a 5. Así, la
Tabla 1 corresponde a la Tabla Y cuando Y es 1 y A tiene el valor
dado en el encabezado de la Tabla 1, la Tabla 2 corresponde a la
Tabla Y cuando Y es 2 y A tiene el valor dado en el encabezado de la
Tabla 2, y así sucesivamente para las Tablas 3 a 5.
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(Tabla pasa a página
siguente)
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La Tabla 1 proporciona 274 compuestos de fórmula
(IA), en la que A es
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que las líneas discontinuas
indican el punto de unión del grupo A al grupo amida, y R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{9a}, R_{9b} y R_{9c} son como
se definen en la Tabla Y. Por ejemplo, el compuesto 1.001 tiene la
siguiente
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La Tabla 2 proporciona 274 compuestos de fórmula
(IA), en la que A es
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que las líneas discontinuas
indican el punto de unión del grupo A al grupo amida, y R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{9a}, R_{9b} y R_{9c} son como
se definen en la Tabla
Y.
La Tabla 3 proporciona 274 compuestos de fórmula
(IA), en la que A es
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que las líneas discontinuas
indican el punto de unión del grupo A al grupo amida, y R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{9a}, R_{9b} y R_{9c} son como
se definen en la Tabla
Y.
La Tabla 4 proporciona 274 compuestos de fórmula
(IA), en la que A es
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que las líneas discontinuas
indican el punto de unión del grupo A al grupo amida, y R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{9a}, R_{9b} y R_{9c} son como
se definen en la Tabla
Y.
La Tabla 5 proporciona 274 compuestos de fórmula
(IA), en la que A es
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que las líneas discontinuas
indican el punto de unión del grupo A al grupo amida, y R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{9a}, R_{9b} y R_{9c} son como
se definen en la Tabla
Y.
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Tablas 6 a
10
La invención se ilustra además por los
compuestos individuales preferentes de fórmula (IB) enumerados a
continuación en las Tablas 6 a 10. Los datos de caracterización se
dan en la Tabla 12.
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Cada una de las Tablas 6 a 10, que van a
continuación de la Tabla W siguiente, comprende 872 compuestos de
la fórmula (IB) en la que B, R_{1}, R_{7}, R_{3} y R_{4}
tienen los valores dados en la Tabla W y A tiene el valor dado en
la correspondiente Tabla 6 a 10. Así, la Tabla 6 corresponde a la
Tabla W cuando W es 6 y A tiene el valor dado en el encabezado de
la Tabla 6, la Tabla 7 corresponde a la Tabla W cuando W es 7 y A
tiene el valor dado en el encabezado de la Tabla 7, y así
sucesivamente para las Tablas 8 a 10.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La Tabla 6 proporciona 872 compuestos de fórmula
(IB), en la que A es
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que las líneas discontinuas
indican el punto de unión del grupo A al grupo amida, y B, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{9a}, R_{9b} y R_{9c} son como
se definen en la Tabla W. Por ejemplo, el compuesto 6.001 tiene la
siguiente
estructura:
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La Tabla 7 proporciona 872 compuestos de fórmula
(IB), en la que A es
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que las líneas discontinuas
indican el punto de unión del grupo A al grupo amida, y B, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{9a}, R_{9b} y R_{9c} son como
se definen en la Tabla
W.
La Tabla 8 proporciona 872 compuestos de fórmula
(IB), en la que A es
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que las líneas discontinuas
indican el punto de unión del grupo A al grupo amida, y B, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{9a}, R_{9b} y R_{9c} son como
se definen en la Tabla
W.
La Tabla 9 proporciona 872 compuestos de fórmula
(IB), en la que A es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que las líneas discontinuas
indican el punto de unión del grupo A al grupo amida, y B, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{9a}, R_{9b} y R_{9c} son como
se definen en la Tabla
W.
La Tabla 10 proporciona 872 compuestos de
fórmula (IB), en la que A es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que las líneas discontinuas
indican el punto de unión del grupo A al grupo amida, y B, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{9a}, R_{9b} y R_{9c} son como
se definen en la Tabla
W.
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
11
Ejemplos ilustrativos de los compuestos de la
fórmula (IIA) son los compuestos enumerados en la Tabla 11
siguiente. Los datos de caracterización para estos compuestos se
dan en la Tabla 12.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla
12
La Tabla 1 muestra los datos de punto de fusión
seleccionados y de RMN seleccionados para compuestos de las Tablas
1 a 11. Se usó CDCl_{3} como disolvente para las medidas de RMN, a
no ser que se indique de otro modo. Si está presente una mezcla de
disolventes, esto se indica, por ejemplo:
CDCl_{3}-d_{6}-DMSO). No se ha
pretendido listar en todos los casos todos los datos de
caracterización.
En la Tabla 12 y a lo largo de la siguiente
descripción, las temperaturas se dan en grados Celsius; "RMN"
significa espectro de resonancia magnética nuclear; MS significa
espectro de masas; "%" es tanto por ciento en peso, a menos
que las concentraciones correspondientes estén expresadas en otras
unidades; A lo largo de esta descripción se utilizan las siguientes
abreviaturas:
p.f. = punto de fusión
s = singlete
d = doblete
t = triplete
m = multiplete
p.e. = punto de ebullición
a = ancho
dd = doblete de dobletes
q = cuartete
ppm = partes por millón.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo F-1.1 a
F-1.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden preparar emulsiones de cualquier
concentración deseada diluyendo tales concentrados con agua.
\newpage
Ejemplo
F-2
Se pueden preparar emulsiones de cualquier
concentración deseada diluyendo tales concentrados con agua.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos F-3.1 a
F-3.4
Las disoluciones son adecuadas para usar en
forma de microgotas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos F-4.1 a
F-4.4
El nuevo compuesto se disuelve en diclorometano,
se pulveriza la solución sobre el vehículo y se elimina a
continuación el disolvente por destilación a vacío.
\newpage
Ejemplos F-5.1 y
F-5.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtienen polvos para espolvoreo listos para
usar mezclando íntimamente todos los componentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos F-6.1 a
F-6.3
Todos los componentes se mezclan y la mezcla se
muele cuidadosamente en un molino adecuado dando polvos mojables
que se pueden diluir con agua hasta suspensiones de cualquier
concentración deseada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
F7
El ingrediente activo finamente triturado se
mezcla íntimamente con los adyuvantes, dando un concentrado en
suspensión del que se puede obtener cualquier dilución deseada por
dilución con agua. Usando tales diluciones, se pueden tratar y
proteger plantas vivas así como el material de propagación de la
planta de la infestación por microorganismos, mediante
pulverización, vertido o inmersión.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B-1
Plantas de semillero de manzanas de la variedad
McIntosh de 5 semanas, se tratan con el compuesto de ensayo
formulado (ingrediente activo al 0,02%) en una cámara de
pulverización. Un día después, se inoculan las plantas de manzanas
con la aplicación sacudiendo plantas infectadas con el oídio de las
manzanas por encima de las plantas de ensayo. Después de un periodo
de incubación de 12 días a 22ºC y 60% de humedad relativa bajo un
régimen de luz de 14/10 horas (luz/oscuridad) se evalúa la
incidencia de la enfermedad. Los compuestos 1.001, 1.004, 1.079,
1.143, 1.222, 2.079, 2.143 y 2.222 muestran buena actividad en este
ensayo (<20% de infestación).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B-2
Plantas de semillero de manzanas de la variedad
McIntosh de 4 semanas, se tratan con el compuesto de ensayo
formulado (ingrediente activo al 0,02%) en una cámara de
pulverización. Un día después de la aplicación, se inoculan las
plantas de manzanas pulverizando una suspensión de esporas (2 x
10^{5} conidios/ml) sobre las plantas de ensayo. Después de un
periodo de incubación de 4 días a 21ºC y 95% de humedad relativa, se
mantienen las plantas durante 4 días a 21ºC y 60% de humedad
relativa, en un invernadero. Después de otro periodo de 4 días de
incubación a 21ºC y 95% de humedad relativa, se evalúa la incidencia
de la enfermedad. Los compuestos 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222,
2.079, 2.143 y 2.222 muestran buena actividad en este ensayo
(<20% de infestación).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B-3
Plantas de cebada variedad Express de 1 semana,
se tratan con el compuesto de ensayo formulado (ingrediente activo
al 0,02%) en una cámara de pulverización. Un día después de la
aplicación, se inoculan plantas de cebada sacudiendo plantas
infectadas con el oídio por encima de las plantas de ensayo. Después
de un periodo de incubación de 6 días a 20ºC/18ºC (día/noche) y 60%
de humedad relativa en un invernadero, se evalúa la incidencia de
la enfermedad. Los compuestos 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222,
2.079, 2.143 y 2.222 muestran buena actividad en este ensayo
(<20% de infestación).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B-4
En una manzana variedad Golden Delicious se
practican 3 orificios y se llena cada uno con gotitas de 30 \mul
del compuesto de ensayo formulado (0,02% de ingrediente activo). Dos
horas después de la aplicación se depositan en los sitios de
aplicación 50 \mul de una suspensión de esporas de B.
cinerea (4 x 10^{5} conidios/ml). Después de un periodo de
incubación de 7 días a 22ºC en una cámara de crecimiento se evalúa
la incidencia de la enfermedad. Los compuestos 1.001, 1.004, 1.079,
1.143, 1.222, 2.079, 2.143 y 2.222 muestran buena actividad en este
ensayo (<20% de infestación).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B-5
Plantas de semillero de uvas de la variedad
Gutedel de 5 semanas, se tratan con el compuesto de ensayo formulado
(ingrediente activo al 0,02%) en una cámara de pulverización. Dos
días después de la aplicación, se inoculan las plantas de vid
pulverizando una suspensión de esporas (1 x 10^{5} conidios/ml)
sobre las plantas de ensayo. Después de un periodo de incubación de
4 días a 21ºC y 95% de humedad relativa en un invernadero se evalúa
la incidencia de la enfermedad. Los compuestos 1.001, 1.004, 1.079,
1.143, 1.222, 2.079, 2.143 y 2.222 muestran buena actividad en este
ensayo (<20% de infestación).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B-6
Plantas de tomates variedad Roter Gnom de 4
semanas, se tratan con el compuesto de ensayo formulado (ingrediente
activo al 0,02%) en una cámara de pulverización. Dos días después
de la aplicación, se inoculan las plantas de tomate pulverizando
una suspensión de esporas (1 x 10^{5} conidios/ml) sobre las
plantas de ensayo. Después de un periodo de incubación de 4 días a
20ºC y 95% de humedad relativa en una cámara de crecimiento se
evalúa la incidencia de la enfermedad. Los compuestos 1.001, 1.004,
1.079, 1.143, 1.222, 2.079, 2.143 y 2.222 muestran buena actividad
en este ensayo (<20% de infestación).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B-7
Plantas de cebada variedad Express de 1 semana
se tratan con el compuesto de ensayo formulado (ingrediente activo
al 0,02%) en una cámara de pulverización. Dos días después de la
aplicación, se inoculan las plantas de cebada pulverizando una
suspensión de esporas (3 x 10^{4} conidios/ml) sobre las plantas
de ensayo. Después de un periodo de incubación de 2 días a 20ºC y
95% de humedad relativa, se mantienen las plantas durante 2 días a
20ºC y 60% de humedad relativa, en un invernadero. La incidencia de
la enfermedad se evalúa 4 días después de la inoculación. Los
compuestos 1.001, 1.004, 1.079, 1.1.43, 1.222, 2.079, 2.143 y 2.222
muestran buena actividad en este ensayo (<20% de
infestación).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B-8
Plantas de trigo variedad Riband de 2 semanas,
se tratan con el compuesto de ensayo formulado (ingrediente activo
al 0,02%) en una cámara de pulverización. Un día después de la
aplicación, se inoculan las plantas de trigo pulverizando una
suspensión de esporas (2 x 10^{5} conidios/ml) sobre las plantas
de ensayo. Después de un periodo de incubación de 1 día a 23ºC y
95% de humedad relativa, se mantienen las plantas durante 16 días a
23ºC y 60% de humedad relativa, en un invernadero. La incidencia de
la enfermedad se evalúa 18 días después de la inoculación.
Los compuestos 1.001, 1.004, 1.079, 1.143,
1.222, 2.079, 2.143 y 2.222 muestran buena actividad en este ensayo
(<20% de infestación).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B-9
Plantas de semillero de uvas de la variedad
Gutedel de 5 semanas, se tratan con el compuesto de ensayo formulado
(ingrediente activo al 0,02%) en una cámara de pulverización. Un
día después de la aplicación, se inoculan las plantas de uvas
sacudiendo plantas infectadas con el oídio de las uvas por encima de
las plantas de ensayo. Después de un periodo de incubación de 7
días a 26ºC y 60% de humedad relativa bajo un régimen de luz de
14/10 horas (luz/oscuridad) se evalúa la incidencia de la
enfermedad. Los compuestos 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222,
2.079, 2.143 y 2.222 muestran buena actividad en este ensayo
(<20% de infestación).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B-10
Plantas de tomates variedad Roter Gnom de 4
semanas, se tratan con el compuesto de ensayo formulado (ingrediente
activo al 0,02%) en una cámara de pulverización. Dos días después
de la aplicación, se inoculan las plantas de tomate pulverizando
una suspensión de esporas (2 x 10^{5} conidios/ml) sobre las
plantas de ensayo. Después de un periodo de incubación de 3 días a
20ºC y 95% de humedad relativa en una cámara de crecimiento se
evalúa la incidencia de la enfermedad. Los compuestos 1.001, 1.004,
1.079, 1.143, 1.222, 2.079, 2.143 y 2.222 muestran buena actividad
en este ensayo (<20% de infestación).
Claims (13)
1. Un compuesto de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- X es oxígeno o azufre;
- \quad
- A es un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene uno a tres heteroátomos, cada uno seleccionado de forma independiente de oxígeno, nitrógeno y azufre; estando sustituido el anillo heterocíclico con los grupos R_{6}, R_{7} y R_{8};
- \quad
- cada uno de R_{6}, R_{7} y R_{8} es, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1-4}, halogenoalquilo C_{1-4}, halogenoalcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} (alquilo C_{1-4}) o halogenoalcoxi C_{1-4} (alquilo C_{1-4}), con la condición de que al menos uno de R_{6}, R_{7} y R_{8} no es hidrógeno;
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, independientemente uno de otro, representan hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{a}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{a}, alquenilo C_{2}-C_{6}, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{a} o alquinilo C_{2}-C_{6}, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{a};
- \quad
- cada R^{a}, independientemente uno de otro, representa halógeno, ciano, nitro, alcoxi C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-tio, halogenoalquil C_{1}-C_{6}-tio o -C(R^{b})=N(OR^{c});
- \quad
- R^{b} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- R^{c} es alquilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
- \quad
- R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, CH_{2}CH=CHR_{5a}, CH_{2}C\equiv CR_{5b} o COR_{5c};
- \quad
- cada uno de R_{5a} y R_{5b} es, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, COO-alquilo C_{1}-C_{4}, COO-alquenilo C_{3}-C_{6}, COO-alquinilo C_{3}-C_{6} o CN; R_{5c} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}alquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-tio, halogenoalquil C_{1}-C_{6}-tio, alcoxi C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6}, alqueniloxi C_{3}-C_{6}, halogenoalqueniloxi C_{3}-C_{6}, alquiniloxi C_{3}-C_{6} o halogenoalquiniloxi C_{3}-C_{6};
- \quad
- B es un grupo fenilo, naftilo o quinolinilo, que está sustituido con uno o más sustituyentes R_{9};
- \quad
- cada sustituyente R_{9}, independientemente uno de otro, representa halógeno, ciano, nitro, - C(R^{d})=N(OR^{e}) o un grupo -L-R^{f};
- \quad
- cada R^{d} es, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- cada R^{e} es, independientemente uno de otro, alquilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- cada L es, independientemente uno de otro, un enlace, -O- o -S-;
- \quad
- cada R^{f} es, independientemente uno de otro, alquilo C_{1}-C_{6}, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{h}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{h}, bicicloalquilo C_{6}-C_{14}, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{h}, alquenilo C_{2}-C_{6}, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{h}, alquinilo C_{2}-C_{6}, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{h}, fenilo, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{h} o heteroarilo, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{h};
- \quad
- cada R^{h} es, independientemente uno de otro, halógeno, ciano, nitro, alcoxi C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-tio, halogenoalquil C_{1}-C_{6}-tio, alqueniloxi C_{3}-C_{6}, alquiniloxi C_{3}-C_{6} o -C(R^{j})=N(OR^{k});
- \quad
- cada R^{j} es, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- cada R^{k} es, independientemente uno de otro, alquilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- y los tautómeros/enantiómeros de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que X es oxígeno.
3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que R_{5} es hidrógeno.
4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que B es un grupo fenilo, que está
sustituido con uno o más sustituyentes R_{9}.
5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que B es B_{1}.
- \quad
- en la que R_{19a} es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con uno o más halógenos; R_{19b} es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con uno o más halógenos; R_{19c} es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con uno o más halógenos; R_{19d} es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}. halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con uno o más halógenos; R_{19e} es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi C_{1}-C_{6} o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con uno o más halógenos; con la condición de que al menos uno de R_{19a}, R_{19b}, R_{19c}, R_{19d} y R_{19e} no es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 5, en la que R_{19b} y R_{19d} es hidrógeno; y
R_{19a}, R_{19c} y R_{19e}, independientemente uno de otro, se
seleccionan de hidrógeno, halógeno, ciano, alquinilo
C_{2}-C_{6}, halogenoalquilo
C_{1}-C_{6}, halogenoalcoxi
C_{1}-C_{6} o fenilo, que es halógeno
sustituido; con la condición de que al menos uno de R_{19a},
R_{19c} y R_{19e} no es hidrógeno.
7. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que B es un grupo naftilo o quinolinilo,
que está sustituido con uno o más sustituyentes R_{9}.
8. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}
independientemente uno de otro, representan hidrógeno, halógeno,
ciano o alquilo C_{1}-C_{6}, que no está
sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados de halógeno, ciano, alcoxi
C_{1}-C_{6} y halogenoalcoxi
C_{1}-C_{6};
9. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}
independientemente uno de otro, representan hidrógeno, halógeno,
ciano o alquilo C_{1}-C_{6}, que no está
sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados de halógeno y alcoxi
C_{1}-C_{6}.
10. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4},
independientemente uno de otro, representan hidrógeno, halógeno o
alquilo C_{1}-C_{6}.
11. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que R_{1} es hidrógeno, halógeno o
alquilo C_{1}-C_{6}; y R_{2}, R_{3} y
R_{4} son hidrógeno.
12. Un procedimiento para controlar o prevenir
la infestación de plantas útiles por microorganismos fitopatógenos,
en el que se aplica a las plantas, a sus partes o al emplazamiento
de la misma un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación I, o una composición que comprende este compuesto
como ingrediente activo.
13. Una composición para controlar y proteger
contra microorganismos fitopatógenos, que comprende un compuesto de
fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo
inerte.
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