CN102633905B - 一种肝素钠中不被亚硝酸降解且在肝素钠保留时间附近出峰的物质的去除方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种肝素钠中不被亚硝酸降解且在肝素钠保留时间附近出峰的物质的去除方法，具体是去除一种与肝素钠具有类似性质的物质A，此物质对亚硝酸降解作用具有抗御性，在未分级肝素钠降解过程中，该物质不被亚硝酸降解。根据新版肝素钠欧洲药典标准要求在检查有关物质时，在满足***适应性的前提下，采用亚硝酸降解肝素之后的样不得有除硫酸皮肤素、硫酸软骨素和多硫酸软骨素之外的其他杂质。如果肝素中混有杂质A时，在检测有关物质时，采用亚硝酸降解后的样会在原肝素钠的保留时间附近出现一个杂质峰。本发明通过控制在肝素钠生产过程中醇沉的盐度和醇沉乙醇终浓度、增加醇洗步骤及提高醇沉、醇洗和脱水过程的固液分离度，有效的避免此物质A混进肝素钠粗品中。
Description
技术领域
本发明涉及到肝素钠的提纯方法，具体是一种采用醇沉的方式对肝素钠中的不被亚硝酸降解且在肝素钠保留时间附近出峰的物质去除方法。
背景技术
肝素钠（Heparin Sodium）是粘多糖硫酸酯类抗凝血药。肝素钠是由猪、牛或羊的肠粘膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的钠盐，属粘多糖类物质。目前肝素是世界上最有效和临床用量最大的抗凝血药物，主要应用于心脑血管疾病和血液透析治疗，其在血液透析治疗中是唯一有效的特效药物。临床应用及研究显示，肝素除具有抗凝血作用外，还具有其他多种生物活性和临床用途，包括降血脂作用、抗中膜平滑肌细胞（SMC）增生、促进纤维蛋白溶解等作用。此外，低分子肝素是由肝素原料药作为原料进一步加工成的一大类抗血栓的药物，具有更为广泛的临床医学用途，成为治疗急性静脉血栓和急性冠脉综合症（心绞痛、心肌梗塞）等疾病的首选药物。
肝素是世界上迄今为止已知的分子结构最复杂的化合物，短期内无法人工化学合成，目前只有来源于猪小肠粘膜的肝素能够用于临床治疗。肝素原料药的原料是肝素钠粗品，其提取只能源自健康生猪的小肠粘膜，由于含有大量杂质蛋白、杂质核酸、微生物等杂质，需经过物理和化学提取分离过程，定向获取天然结构基团完整的肝素钠，从而制成肝素钠原料药。肝素钠原料药是标准肝素制剂的唯一有效成分和低分子肝素原料的生产起点，这使得肝素钠原料药需要很大的纯度。2008年肝素事件之后，欧洲药典委员会于2009年底对肝素钠原有标准进行提高，修订了现行的新版肝素钠欧洲药典标准，其中新增了有关物质检查项，本发明针对的是该有关物质中的疑是糖类物质。
发明内容
本发明的目的是为了满足新版肝素钠欧洲药典标准中有关物质检查项的要求，去除肝素钠中具有与肝素钠相似性质却不被亚硝酸降解的杂质。
本发明的技术方案为：
一种肝素钠中不被亚硝酸降解且在肝素钠保留时间附近出峰的物质的去除
方法，其特征在于：步骤如下：
A. 对车间的脱附液进行离心，将上清液打入醇沉罐，调节盐度15°-20°，加
90-98%质量体积浓度的乙醇，静置至少8h，控制醇沉乙醇终浓度为10-45%；
B. 用真空抽去醇沉罐中上部清液，底部采用离心机离心，固体沉淀物入醇洗桶，
加入5-20倍沉淀重量体积的预先准备的温度为10-70℃，浓度为15-50%的温热乙醇进行醇洗，搅拌时间10-60min，使固体沉淀与温热乙醇充分混合均匀；
C.采用高速离心机对醇洗样进行离心，收集固体沉淀入脱水桶；
D.向脱水桶中加入90%-98%的乙醇，搅拌使固体沉淀和高浓度乙醇充分混合均
匀；
E.采用高速离心机对脱水样进行离心，收集固体沉淀，65℃以下烘干后即得不含
不被亚硝酸降解且在肝素钠保留时间附近出峰的物质的肝素钠。
工作原理：本发明去除的是类似糖类物质，具有与肝素类似的结构与性质，由于其不能被亚硝酸降解，所以此物质与肝素不同之处在于其结构中不存在能被亚硝酸降解的作用位点，即此物质的分子量小于肝素，所以可以通过控制醇沉浓度来去除此物质。
本发明的优点：
以前的报道均未涉及此类杂质的去除方法，本发明能有效去除该杂质，能满足2009年底的新版肝素钠欧洲药典标准中有关物质检测项中亚硝酸降解之后在肝素钠保留时间附近不出峰。此方法操作简单，效果明显，可进行工业化生产。
具体实施方式
实施例1
取车间脱附液约2000ml，离心后取上清液，用纯化水补足至2000ml，液体温度为24℃时测得盐度为17°，加入93%的食用乙醇1540ml，搅拌均匀，静置8h。离心，将沉淀用30℃的45%的乙醇搅拌均匀，醇洗。离心，向所得固体中加入无水乙醇洗涤脱水。对脱水样进行离心，55℃干燥，得20.9g效价为79U/mg的肝素钠粗品。
实施例2
取车间脱附液约2750ml，离心后取上清液，用纯化水补足至3000ml，液体温度为19℃时测得盐度为17°，加入93%的食用乙醇1050ml，搅拌均匀，静置8h。离心，将沉淀用30℃的35%的乙醇搅拌均匀，醇洗。离心，向所得固体中加入无水乙醇洗涤脱水。对脱水样进行离心，55℃干燥，得17.1g效价为82.6U/mg的肝素钠粗品。
实施例3
取车间脱附液约3000ml，离心后取上清液，用纯化水补足至3000ml，液体温度为17℃时测得盐度为17°，加入93%的食用乙醇1950ml，搅拌均匀，静置8h。离心，将沉淀用30℃的40%的乙醇搅拌均匀，醇洗。离心，向所得固体中加入无水乙醇洗涤脱水。对脱水样进行离心，55℃干燥，得39g效价为75U/mg的肝素钠粗品。
Claims (1)
1.一种肝素钠中不被亚硝酸降解且在肝素钠保留时间附近出峰的物质的去除方法，其特征在于：步骤如下：
A．对车间的脱附液进行离心，将上清液打入醇沉罐，调节盐度15°-20°，加入体积浓度为90-98%的乙醇，静置不少于8h，控制醇沉乙醇终体积浓度为10-45%；
B． 用真空抽去醇沉罐中上部清液，底部采用离心机离心，固体沉淀物入醇洗桶，加入5-20倍沉淀体积的预先准备的温度为10-70℃，体积浓度为15-50%的温热乙醇进行醇洗，搅拌时间10-60min，使固体沉淀与温热乙醇充分混合均匀；
C． 采用高速离心机对醇洗样进行离心，收集固体沉淀入脱水桶；
D．向脱水桶中加入体积浓度为90%-98%的乙醇，搅拌使固体沉淀和高浓度乙醇充分混合均匀；
E． 采用高速离心机对脱水样进行离心，收集固体沉淀，65℃以下烘干后即得不含不被亚硝酸降解且在肝素钠保留时间附近出峰的物质的肝素钠。
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