CN102459183A - 人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂 - Google Patents

人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN102459183A
CN102459183A CN2010800315919A CN201080031591A CN102459183A CN 102459183 A CN102459183 A CN 102459183A CN 2010800315919 A CN2010800315919 A CN 2010800315919A CN 201080031591 A CN201080031591 A CN 201080031591A CN 102459183 A CN102459183 A CN 102459183A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
mixture
compound
independently
het
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010800315919A
Other languages
English (en)
Inventor
C.约雅基姆
M.D.贝利
F.比洛迪厄
R.J.卡森
L.费德
S.卡瓦伊
S.拉普兰特
B.西蒙尼厄
S.瑟普里南特
C.希比厄尔特
Y.S.桑特里佐斯
S.莫林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of CN102459183A publication Critical patent/CN102459183A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及用作HIV复制抑制剂的式I化合物，其中a、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文中所定义。

Description

人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂
相关申请
本申请要求2009年5月15日提交的美国申请61/178551和2009年12月11提交的美国申请61/285766的优先权，将这些申请以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的化合物、组合物和方法。具体地，本发明提供新的HIV整合酶抑制剂、含有这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物来减少HIV复制并用于治疗HIV感染的方法。
发明背景
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)由人类免疫缺陷病毒(HIV)，尤其HIV-1病毒株引起。大部分现今已经批准的HIV感染疗法以病毒逆转录酶和蛋白酶为靶点。还存在两种以HIV进入为靶点的已批准药物和一种以整合酶为靶点的已批准药物。在逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂类型中，HIV对现有药物的耐药性是个问题。因此，发现和研发新型抗逆转录病毒的化合物是至关重要的。
国际专利申请WO 2007/131350和美国公开专利申请US 2006/0106070描述了具有对抗HIV复制的活性的化合物。
发明概述
本发明提供对HIV复制具有抑制活性的一系列新的化合物。因此，本发明化合物可用于抑制HIV整合酶的活性，且可用于减少HIV复制。
本发明的一个方面提供式(I)化合物和式(I)化合物的外消旋体、对映异构体或非对映异构体：
Figure BDA0000130678870000021
其中
R1为(C1-6)烷基、(C2-6)烯基或(C3-6)环烷基，其中该(C1-6)烷基任选被-O(C1-6)烷基或-S(C1-6)烷基取代；
R2为(C1-8)烷基或(C3-8)环烷基，其中该(C3-8)环烷基任选被(C1-6)烷基取代；
R3为芳基，其中该芳基任选稠合至一个或多个环，其中至少一个环为杂环，以形成杂多环，且其中该芳基或杂多环任选被1至4个各自独立地选自(C1-6)烷基、卤素和-O(C1-6)烷基的取代基取代；
R4为(C1-6)烷基、-CN、卤素、(C1-6)卤代烷基、(C3-5)环烷基，或-O(C1-6)烷基；且
a为双键，R6不存在，且R5为R51或-(C1-3)烷基-R51；或
a为单键，且R5与R6与其所键结的原子一起形成任选具有1至3个各自独立地选自O、N和S的其它杂原子的5元环，其中该5元环任选被1至3个R51取代基取代；
其中R51在各情况下独立地选自R52、-OR53、-N(R54)R53、-C(＝O)R52、-C(＝O)OR53、-C(＝O)N(R54)R53、-OC(＝O)N(R54)R53、-N(R54)C(＝O)R52、-N(R54)C(＝O)N(R54)R53和-N(R54)C(＝O)OR53；其中
R52在各情况下独立地选自R53、(C2-8)烯基和(C2-8)炔基；
R53在各情况下独立地选自(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het和Het-(C1-6)烷基-；且
R54在各情况下独立地选自H和(C1-3)烷基；
其中各R52和R53任选被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：R55、卤素、-CN、-OR56、-SR56、-SOR56、-SO2R56、-N(R54)R56、-N(R54)C(＝O)R55、-N(R54)C(＝O)N(R54)R56、-N(R54)C(＝O)OR56、-OC(＝O)N(R54)R56、-C(＝O)R55、-C(＝O)OR56和-CON(R54)R56，其中
R55在各情况下独立地选自R56、(C2-8)烯基和(C2-8)炔基；且
R56在各情况下独立地选自H、(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het和Het-(C1-6)烷基-；
其中可能时，各R55和R56在各情况下独立地任选被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、卤素、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2和-NH(C＝O)(C1-6)烷基；
其中Het为具有1至4个各自独立地选自O、N和S的杂原子的4至7元饱和、不饱和或芳香的杂环，或可能时为具有1至5个各自独立地选自O、N和S的杂原子的7至14元饱和的、不饱和的或芳香的杂多环；
或其盐。
式(I)的另一方面提供一种式(II)化合物和式(II)化合物的外消旋体、对映异构体或非对映异构体：
Figure BDA0000130678870000031
其中
R1为(C1-6)烷基、(C2-6)烯基或(C3-6)环烷基，其中该(C1-6)烷基任选被-O(C1-6)烷基或-S(C1-6)烷基取代；
R2为(C1-8)烷基或(C3-8)环烷基，其中该(C3-8)环烷基任选被(C1-6)烷基取代；
R3为芳基，其中该芳基任选稠合至一个或多个环，其中至少一个环为杂环，以形成杂多环，且其中该芳基或杂多环任选被1至4个各自独立地选自(C1-6)烷基、卤素和-O(C1-6)烷基的取代基取代；
R4为(C1-6)烷基、-CN、卤素、(C1-6)卤代烷基、(C3-5)环烷基，或-O(C1-6)烷基；且
a为双键，R6不存在，且R5为R51或-(C1-3)烷基-R51；或
a为单键，且R5与R6与其所键结的原子一起形成任选具有1至3个各自独立地选自O、N和S的其它杂原子的5元环，其中该5元环任选被1至3个R51取代基取代；
其中R51在各情况下独立地选自R52、-OR53、-N(R54)R53、-C(＝O)R52、-C(＝O)OR53、-C(＝O)N(R54)R53、-OC(＝O)N(R54)R53、-N(R54)C(＝O)R52、-N(R54)C(＝O)N(R54)R53和-N(R54)C(＝O)OR53；其中
R52在各情况下独立地选自R53、(C2-8)烯基和(C2-8)炔基；
R53在各情况下独立地选自(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C5-14)螺环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het和Het-(C1-6)烷基-；且
R54在各情况下独立地选自H和(C1-3)烷基；
其中各R52和R53任选被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：R55、卤素、-CN、-OR56、-SR56、-SOR56、-SO2R56、-N(R54)R56、-N(R54)C(＝O)R55、-N(R54)C(＝O)N(R54)R56、-N(R54)C(＝O)OR56、-OC(＝O)N(R54)R56、-C(＝O)R55、-C(＝O)OR56和-CON(R54)R56，其中
R55在各情况下独立地选自R56、(C2-8)烯基和(C2-8)炔基；且
R56在各情况下独立地选自H、(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het和Het-(C1-6)烷基-；
其中可能时，各R55和R56在各情况下独立地任选被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、卤素、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2和-NH(C＝O)(C1-6)烷基；
其中Het为具有1至4个各自独立地选自O、N和S的杂原子的4至7元饱和、不饱和或芳香的杂环，或可能时为具有1至5个各自独立地选自O、N和S的杂原子的7至14元饱和的、不饱和的或芳香的杂多环；
或其盐。
本发明的另一方面提供一种或多种选自以下各式的中间体：
Figure BDA0000130678870000041
Figure BDA0000130678870000051
本发明的另一方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其作为药物。
本发明的另一方面提供药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；以及一种或多种药学上可接受的载体。
根据此方面的一个实施方案，本发明的药物组合物还包含至少一种其它抗病毒剂。
本发明还提供如上文所述的药物组合物用于治疗患有HIV感染或处于患该感染风险中的人的HIV感染中的用途。
本发明的另一方面包括一种治疗患有HIV感染或处于患该感染风险中的人的HIV感染的方法，该方法包括向人类给药治疗有效量的如上文所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐，或其组合物。
本发明的另一方面包括一种治疗患有HIV感染或处于患该感染风险中的人的HIV感染的方法，该方法包括向人类给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与至少一种其它抗病毒剂的组合，或其组合物。
如本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗患有HIV感染或处于患该感染风险中的人的HIV感染中的用途还在本发明范围内。
本发明的另一方面提供如本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有HIV感染或处于患该感染风险中的人的HIV感染的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及一种制品，其包含可有效治疗HIV感染的组合物；及包含指示可使用该组合物来治疗HIV感染的标签的包装材料；其中该组合物包含本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及一种抑制HIV复制的方法，该方法包括在抑制HIV复制的条件下使病毒暴露于有效量的(I)化合物或其盐。
本发明范围内还包括式(I)化合物用于抑制HIV整合酶的活性的用途。
本发明范围内还包括式(I)化合物或其盐用于抑制HIV复制的用途。
发明详述
定义
如本文中所使用，除非另外说明，否则适用以下定义：
如本文中所使用且除非另外说明，否则术语“取代基”是指可与可形成分子或其片段的一部分的碳原子、杂原子或任何其它原子键结(否则这些原子将与至少一个氢原子键结)的原子或基团。在特定分子或其片段的情况下所包括的取代基为产生化学上稳定的化合物的那些取代基，例如本领域技术人员认可的那些取代基。
除非具体指出，否则在本说明书及随附权利要求中，指定化学式或名称应包括盐，包括其药学上可接受的盐及其溶剂合物(例如水合物)，包括游离化合物的溶剂合物或化合物的盐的溶剂合物。例如，本发明化合物可以以非溶剂合物以及与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)形成的溶剂合物形式存在。一般而言，出于本发明的目的，认为溶剂合物形式与非溶剂合物形式等效。
在本发明的一个方面中还提供所有药学上可接受的经同位素标记的本发明化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数，但原子质量或质量数不同于主要见于自然界中的原子质量或质量数的原子置换。适合包括在本发明化合物中的同位素的实例包括氢同位素，例如2H或3H。被同位素标记的本发明化合物，例如化合物的氘化形式，可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本申请中所描述的合成方法，使用适当被同位素标记的试剂替代其中所提及的未经标记试剂来制备。
如本文中所使用的术语“(C1-n)烷基”(其中n为整数)在单独或与另一基团组合时是指含有1至n个碳原子的非环状、直链或支链烷基。“(C1-6)烷基”包括但不限于甲基、乙基、丙基(正丙基)、丁基(正丁基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、戊基及己基。缩写Me表示甲基；Et表示乙基，Pr表示丙基，iPr表示1-甲基乙基，Bu表示丁基且tBu表示1，1-二甲基乙基。
如本文中所使用的术语“(C2-n)烯基”(其中n为整数)在单独或与另一基团组合时是指含有2至n个碳原子的不饱和非环状、直链或支链基团，其中至少两个碳原子通过双键彼此键结。(C2-6)烯基的实例包括但不限于乙烯基(ethenyl，vinyl)、1-丙烯基、2-丙烯基及1-丁烯基。应当理解，除非另外说明，否则术语“(C2-n)烯基”在可能时将包括个别立体异构体，包括但不限于(E)及(Z)异构体以及其混合物。当(C2-n)烯基被取代时，应当理解，除非另外说明，否则取代可在其任何碳原子(在未取代时该碳原子将带有氢原子)上发生，使得所述取代产生化学上稳定的化合物，正如本领域的普通技术人员所认识的那样。
如本文中所使用的术语“(C2-n)炔基”(其中n为整数)在单独或与另一基团组合时是指含有2至n个碳原子的不饱和、非环状直链或支链基团，其中至少两个碳原子通过叁键彼此键结。(C2-6)炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基及1-丁炔基。当(C2-n)炔基被取代时，应当理解，除非另有说明，否则取代可在其任何碳原子(在未取代时该碳原子将带有氢原子)上发生，使得所述取代产生化学上稳定的化合物，正如本领域的普通技术人员所认识的那样。
如本文中所使用的术语“(C3-m)环烷基”(其中m为整数)在单独或与另一基团组合时是指含有3至m个碳原子的环烷基取代基。(C3-7)环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。
术语“(C5-n)螺环烷基”(其中n为整数)在单独或与另一基团组合时表示具有通过一个共同原子连接的两个环的环烷基多环***。(C5-14)螺环烷基的实例包括但不限于
Figure BDA0000130678870000071
如本文中所使用的术语“(C3-m)环烷基-(C1-n)烷基-”(其中n及m均为整数)在单独或与另一基团组合时是指如上文所定义的具有1至n个碳原子的烷基自身被如上文所定义的含有3至m个碳原子的环烷基取代。(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-的实例包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、1-环丁基乙基、2-环丁基乙基、1-环戊基乙基、2-环戊基乙基、1-环己基乙基及2-环己基乙基。当(C3-m)环烷基-(C1-n)烷基-基团被取代时，应当理解，除非另有说明，否则取代基可连接至其环烷基或烷基部分或二者，使得所述取代产生化学上稳定的化合物，正如本领域的普通技术人员所认识的那样。
如本文中所使用的术语“芳基”在单独或与另一基团组合时是指含有6个碳原子的碳环芳香单环基团，其可进一步稠合至可为芳香、饱和或不饱和环的第二个5或6元碳环基团。芳基包括但不限于苯基、茚满基、茚基、1-萘基、2-萘基、四氢萘基及二氢萘基。
如本文中所使用的术语“芳基-(C1-n)烷基-”(其中n为整数)在单独或与另一基团组合时是指如上文所定义的具有1至n个碳原子的烷基自身被如上文所定义的芳基取代。芳基-(C1-6)烷基-的实例包括但不限于苯基甲基(苄基)、1-苯基乙基、2-苯基乙基及苯基丙基。当芳基-(C1-n)烷基-基团被取代时，应当理解，除非另有说明，否则取代基可连接至其芳基或烷基部分或两者，使得所述取代形成化学上稳定的化合物，正如本领域的普通技术人员所认识的那样。
除非另外说明，否则如本文中所使用的术语“Het”在单独或与另一基团组合时是指具有1至4个各自独立地选自O、N及S的杂原子的4至7元饱和、不饱和或芳香的杂环，或可能时为具有1至5个各自独立地选自O、N及S的杂原子的7至14元饱和的、不饱和的或芳香的杂多环。当Het基团被取代时，应当理解，除非另有说明，否则取代基可连接至其任何碳原子或杂原子(在未取代时该原子将带有氢原子)，使得所述取代产生化学上稳定的化合物，正如本领域的普通技术人员所认识的那样。
如本文中所使用且除非另外说明，否则术语“Het-(C1-n)烷基-”(其中n为整数)在单独或与另一基团组合时是指如上文所定义的具有1至n个碳原子的烷基自身经如上文所定义的Het取代基取代。Het-(C1-6)烷基-的实例包括但不限于噻吩基甲基、呋喃基甲基、哌啶基乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、喹啉基丙基等。当Het-(C1-n)烷基-基团被取代时，应当理解，除非另外说明，否则取代基可连接至其Het或烷基部分或两者，使得所述取代产生化学上稳定的化合物，正如本领域的普通技术人员所认识的那样。
如本文中所使用的术语“杂原子”是指O、S或N。
如本文中所使用的术语“碳环”在单独或与另一基团组合时是指3至8元饱和、不饱和或芳香的环状基团，其中所有环成员均为碳原子，且其可稠合至一个或多个3至8元饱和、不饱和或芳香碳环基。当碳环被取代时，应当理解，除非另外说明，否则取代基可连接至任何碳原子(在未取代时该原子将带有氢原子)，使得所述取代产生化学上稳定的化合物，正如本领域的普通技术人员所认识的那样。
如本文中所使用且除非另外说明，否则术语“杂环”在单独或与另一基团组合使用时是指含有1至4个各自独立地选自O、N及S的杂原子的3至7元饱和、不饱和或芳香的杂环；或通过自其移除氢原子而衍生的单价基团。这些杂环的实例包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、噻唑烷、
Figure BDA0000130678870000091
唑烷、吡咯、噻吩、呋喃、吡唑、咪唑、异
Figure BDA0000130678870000092
唑、
Figure BDA0000130678870000093
唑、异噻唑、噻唑、***、四唑、哌啶、哌嗪、氮杂
Figure BDA0000130678870000094
二氮杂
Figure BDA0000130678870000095
吡喃、1，4-二
Figure BDA0000130678870000096
烷、4-吗啉、4-硫吗啉、吡啶、吡啶-N-氧化物、哒嗪、吡嗪及嘧啶及其饱和、不饱和及芳香衍生物。
如本文中所使用且除非另外说明，否则术语“杂多环”在单独或与另一基团组合时是指如上文所定义的杂环稠合至一个或多个其它环，包括碳环、杂环或任一其它环；或通过自其移除氢原子而衍生的单价基团。这些杂多环的实例包括但不限于吲哚、异吲哚、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并二氧杂环戊烯(benzodioxole)、苯并二
Figure BDA0000130678870000097
烷(benzodioxane)、苯并噻唑、喹啉、异喹啉及萘啶及其饱和、不饱和及芳香衍生物。
如本文中所使用的术语“卤素”是指选自氟、氯、溴或碘的卤素取代基。
如本文中所使用的术语“(C1-n)卤代烷基”(其中n为整数)在单独或与另一基团组合时是指如上文所定义的具有1至n个碳原子的烷基，其中该一个或多个氢原子各自经卤素取代基置换。当两个或两个以上氢原子经卤素取代基置换时，这些卤素取代基可相同或不同。(C1-6)卤代烷基的实例包括但不限于氯甲基、氯乙基、二氯乙基、溴甲基、溴乙基、二溴乙基、氯溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基及二氟乙基。
如本文中可互换使用的术语“-O-(C1-n)烷基”(其中n为整数)在单独或与另一基团组合时是指氧原子进一步键结至如上文所定义的具有1至n个碳原子的烷基。-O-(C1-n)烷基的实例包括但不限于甲氧基(CH3O-)、乙氧基(CH3CH2O-)、丙氧基(CH3CH2CH2O-)、1-甲基乙氧基(异丙氧基；(CH3)2CH-O-)及1，1-二甲基乙氧基(叔丁氧基；(CH3)3C-O-)。当-O-(C1-n)烷基被取代时，应当理解，取代可在其(C1-n)烷基部分上发生，使得所述取代产生化学上稳定的化合物，正如本领域的普通技术人员所认识的那样。
如本文中可互换使用的术语“-S-(C1-n)烷基”(其中n为整数)在单独或与另一基团组合时是指硫原子进一步键结至如上文所定义的具有1至n个碳原子的烷基。-S-(C1-n)烷基的实例包括但不限于甲硫基(CH3S-)、乙硫基(CH3CH2S-)、丙硫基(CH3CH2CH2S-)、1-甲基乙硫基(异丙硫基；(CH3)2CH-S-)及1，1-二甲基乙硫基(叔丁硫基；(CH3)3C-S-)。当-S-(C1-n)烷基或其氧化衍生物(例如-SO-(C1-n)烷基或-SO2-(C1-n)烷基)被取代时，应当理解，各取代可在其(C1-n)烷基部分上发生，使得所述取代产生化学上稳定的化合物，正如本领域的普通技术人员所认识的那样。
如本文所用的术语“保护基”是指可在合成转化期间使用的保护基，包括但不限于Greene，“Protective Groups in Organic Chemistry”，John Wiley &Sons，New York(1981)及其近期版本中所列的实例，该文献以引用的方式并入本文中。
以下符号
Figure BDA0000130678870000101
及可在子式中互换使用，用于指示连接至所定义的分子的其余部分的化学键。
如本文中所使用的术语“其盐”是指本发明化合物的任何酸和/或碱加成盐，包括但不限于其药学上可接受的盐。
本文所采用的词组“药学上可接受”是指那些在合理医学判断范围内适用于与人及动物组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，且与合理效益/风险比相称的化合物、物质、组合物和/或剂型。
如本文所使用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制造其酸或碱盐而得以修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱金属盐或有机盐；等等。例如，这些盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物/氢溴酸盐、乙二胺四乙酸钙/乙二胺四乙酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物/盐酸盐、柠檬酸盐、环己氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙烷二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸酯(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐(2，5-二羟基苯甲酸的盐)、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘氨酸盐、羟乙酸盐、乙内酰胺苯胂酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴胺(hydrabamine)、羟基马来酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、杏仁酸盐、甲烷磺酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、糖酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、磺酰胺、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物、羟萘甲酸盐(1-羟基-2-萘甲酸的盐)、铵盐、精氨酸盐、二苄基乙二胺盐(benzathine)盐、氯普鲁卡因(chloroprocaine)盐、胆碱盐、二乙醇胺盐、乙二胺盐、赖氨酸盐、葡甲胺盐、TRIS(C，C，C-三(羟基甲基)-氨基甲烷或氨基丁三醇(Trometamol))盐及普鲁卡因盐。其它药学上可接受的盐可与来自金属(如铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等)的阳离子形成。(还参见Pharmaceutical salts，Berge，S.M.等人，J.Pharm.Sci.，(1977)，66，1-19及Handbook of PharmaceuticalSalts，P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth (编)，Wiley-VCH、2002，该两个文献均以引用的方式并入本文中)。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，这些盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与足量适当碱或酸在水中或在有机稀释剂(如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈，或其混合物)中反应来制备。
除上述以外，适用于例如纯化或分离本发明化合物的其它酸的盐也构成本发明的一部分。
如本文中所用的术语“治疗”是指给药本发明的化合物或组合物以缓解或消除HIV感染症状和/或减少患者体内的病毒负载。术语“治疗”还包括在个体暴露于病毒后，但在疾病症状出现之前和/或在于血液中检测到病毒之前，给药本发明的化合物或组合物，以防出现疾病症状和/或防止病毒在血液中达到可检测的量；以及通过将本发明化合物或组合物在产前给予母亲及在幼儿出生的最初数天内给予幼儿，以给药本发明化合物或组合物来预防HIV在产期前后自母亲传播至婴儿。
如本文中所使用的术语“抗病毒剂”是指有效抑制病毒在人体内形成和/或复制的药物(化合物或生物剂)，包括但不限于干扰病毒在人体内形成和/或复制所必需的宿主或病毒机制的药物。
如本文中所用的术语“HIV复制的抑制剂”是指能够降低或消除HIV在宿主细胞中(体外、离体或体内)复制的能力的药物。
本文中可互换使用的术语“HIV整合酶”或“整合酶”是指由1型人类免疫缺陷病毒所编码的整合酶。HIV-1的NL4.3病毒株的整合酶的多肽序列提供为SEQ ID NO：1。
术语“治疗有效量”是指本发明化合物当给药有需要的患者时足以实现治疗该化合物所适用的疾病状况、病症或障碍的量。该量将足以引发研究人员或临床医师所寻求的组织***或患者的生物学或医学反应。构成治疗有效量的本发明化合物的量将根据例如以下的因素而变化：化合物及其生物活性、用于给药的组合物、给药时间、给药途径、化合物的***速率、治疗持续时间、所治疗的疾病状况或病症的类型及其严重性、与本发明的化合物组合使用或同时使用的药物和患者的年龄、体重、基本健康状况、性别及饮食。该治疗有效量通常可由一般技术人员根据其所拥有的知识、现有技术及本发明来决定。
优选实施方案
在以下优选实施方案中，详细描述本发明式(I)化合物的基团及取代基：
Figure BDA0000130678870000121
本文所述的任一及各个定义均可与本文所述的任一及各个定义组合。
R1：
R1-A：
在至少一个实施方案中，R1为(C1-4)烷基、(C2-4)烯基或(C3-5)环烷基，其中该(C1-4)烷基任选被-O(C1-3)烷基或-S(C1-3)烷基取代。
R1-B：
在至少一个实施方案中，R1选自：
-CH3、-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2SMe、-CH＝CH2及
Figure BDA0000130678870000122
R1-C：
在至少一个实施方案中，R1为(C1-4)烷基。
R1-D：
在至少一个实施方案中，R1为-CH3。
R2：
R2-A：
在至少一个实施方案中，R2为(C3-8)烷基或(C3-8)环烷基，其中该(C3-8)环烷基任选被(C1-6)烷基取代。
R2-B：
在至少一个实施方案中，R2选自：
Figure BDA0000130678870000131
R2-C：
在至少一个实施方案中，R2为(C3-8)烷基。
R2-D：
在至少一个实施方案中，R2为
Figure BDA0000130678870000132
R3：
R3-A：
在至少一个实施方案中，R3为苯基，或R3为稠合至一个或多个环的苯基，其中该至少一个环为杂环，以形成具有1或2个各自独立地选自N、O及S的杂原子的9至13元杂多环；其中该苯基或杂多环任选被1至4个各自独立地选自(C1-6)烷基、卤素及-O(C1-6)烷基的取代基取代。
R3-B：
在至少一个实施方案中，R3为苯基或选自以下的杂多环：
Figure BDA0000130678870000133
其中该苯基或杂多环任选被1至4个各自独立地选自(C1-6)烷基、卤素及-O(C1-6)烷基的取代基取代。
R3-C：
在至少一个实施方案中，R3选自：
R3-D：
在至少一个实施方案中，R3选自：
Figure BDA0000130678870000142
Figure BDA0000130678870000151
本领域技术人员会理解，当R3取代基对于连接R3与核心的键的旋转轴被不对称取代时，本发明化合物将具有不对称旋转轴，且因而可能为旋转异构体。当旋转的能垒相对较低时，旋转异构体在室温快速相互转变，且被视为构象异构体(conformer)。相反，当旋转的能垒相对较高时，旋转异构体在室温缓慢地相互转变以致其可分离，且被视为阻转异构体(atropisomer)。
由于本发明化合物还具备至少另一个手性中心，即键结至-OR2的手性碳原子，因此旋转异构体将以非对映异构体形式存在。例如，当被不对称取代的R3取代基在连接R3与核心的键的邻位带有取代基R3a时，其中R3a为作为R3的取代基的除氢以外的任何原子或基团(根据本文所述的任何R3定义)，可能存在以下阻转异构体式A-1及A-2，其中，依照公认立体化学注释，颜色加深和/或实体楔形键指示R3取代基中朝向观察者突出的一侧或边缘：
Figure BDA0000130678870000152
虽然出于例示的目的，在式A-1及A-2中将R3表示为在邻位被取代基R3a不对称取代的苯基，但本领域技术人员应理解，对于其它经不对称取代的R3取代基存在类似阻转异构体。
已发现，当有可能分离个别非对映异构阻转异构体以便可测量其个别抗HIV活性时，当例如通过下文实施例48的操作进行测量时，与具有类似于上文A-2的式的阻转异构体(其中R3基团上的取代基与-OR2基团在吡啶环平面的同一侧)相比，具有类似于上文A-1的式的阻转异构体(其中R3基团上的取代基与-OR2基团在吡啶环平面的相对侧)在某些情况下具有更强的抗HIV活性。
R4：
R4-A：
在至少一个实施方案中，R4为(C1-6)烷基、-CN、卤素或(C1-6)卤代烷基。
R4-B：
在至少一个实施方案中，R4为(C1-6)烷基、-CN或卤素。
R4-C：
在至少一个实施方案中，R4选自-CH3、-CN及-F。
R4-D：
在至少一个实施方案中，R4为(C1-6)烷基。
R4-E：
在至少一个实施方案中，R4为-CH3。
核心及R5/R6：
核心-A：
在至少一个实施方案中，a为双键，且R6不存在，因此本发明化合物为式(Ia)化合物：
Figure BDA0000130678870000161
其中R1、R2、R3、R4及R5如本文中所定义。
R5/R6-A：
在至少一个实施方案中，a为双键，R6不存在，且R5为R51或-(C1-3)烷基-R51；
其中R51选自R52、-OR53、-N(R54)R53、-C(＝O)R52、-C(＝O)OR53、-C(＝O)N(R54)R53、-N(R54)C(＝O)R52、-N(R54)C(＝O)N(R54)R53及-N(R54)C(＝O)OR53；其中
R52选自R53及(C2-8)烯基，且
R53选自(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，且
R54在各情况下独立地选自H及(C1-3)烷基；
其中各R52及R53任选被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：R56、卤素、-CN、-OR56、-SR56、-SO2R56、-N(R54)R56及-CON(R54)R56，其中
R56在各情况下独立地选自H、(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，
其中可能时，R56在各情况下独立地任选被1至3个各自独立地选自(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、卤素、-O(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2及-NH(C＝O)(C1-6)烷基的取代基取代；
其中Het为具有1至4个各自独立地选自O、N及S的杂原子的4至7元饱和、不饱和或芳香的杂环，或在可能时具有1至5个各自独立地选自O、N及S的杂原子的7至14元饱和的、不饱和的或芳香的杂多环。
R5/R6-B：
在至少一个实施方案中，a为双键，R6不存在，且R5为R51或-(C1-3)烷基-R51；
其中R51选自R52、-OR53、-N(R54)R53、-C(＝O)R52、-C(＝O)OR53、-C(＝O)N(R54)R53、-N(R54)C(＝O)R52、-N(R54)C(＝O)N(R54)R53及-N(R54)C(＝O)OR53；其中
R52选自R53及(C2-8)烯基，且
R53选自(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，
其中Het及Het-(C1-6)烷基-的Het部分在各情况下独立地选自具有1至3个各自独立地选自O、N及S的杂原子的5或6元饱和、不饱和或芳香的杂环，和具有1至3个各自独立地选自O、N及S的杂原子的8、9或10元饱和的、不饱和的或芳香的杂多环；且
R54在各情况下独立地选自H及(C1-3)烷基；
其中各R52及R53任选被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：R56、卤素、-CN、-OR56、-SR56、-SO2R56、-N(R54)R56及-CON(R54)R56，其中
R56在各情况下独立地选自H、(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，
其中Het及Het-(C1-6)烷基-的Het部分在各情况下独立地选自具有1至3个各自独立地选自O、N及S的杂原子的5或6元饱和、不饱和或芳香的杂环；
其中可能时，R56在各情况下独立地任选被1至3个各自独立地选自(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、卤素、-O(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2及-NH(C＝O)(C1-6)烷基的取代基取代。
R5/R6-C：
在至少一个实施方案中，a为双键，R6不存在，且R5为R51或-(C1-3)烷基-R51；
其中R51选自R52、-OR53、-N(R54)R53、-C(＝O)R52、-C(＝O)OR53、-C(＝O)N(R54)R53、-N(R54)C(＝O)R52、-N(R54)C(＝O)N(R54)R53及-N(R54)C(＝O)OR53；其中
R52选自R53及(C2-8)烯基，且
R53选自(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基，
其中Het及Het-(C1-6)烷基-的Het部分在各情况下独立地选自：
Figure BDA0000130678870000181
且
R54在各情况下独立地选自H及(C1-3)烷基；
其中各R52及R53任选被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：R56、卤素、-CN、-OR56、-SR56、-SO2R56、-N(R54)R56及-CON(R54)R56，其中
R56在各情况下独立地选自H、(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，
其中Het及Het-(C1-6)烷基-的Het部分在各情况下独立地选自：
其中可能时，R56在各情况下独立地任选被1至3个各自独立地选自(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、卤素、-O(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2及-NH(C＝O)(C1-6)烷基的取代基取代。
R5/R6-D：
在至少一个实施方案中，a为双键，R6不存在，且R5选自：
Figure BDA0000130678870000191
Figure BDA0000130678870000201
R5/R6-E：
在至少一个实施方案中，a为双键，R6不存在，且R5为R51或-(C1-3)烷基-R51；
其中R51选自R52、-OR53、-C(＝O)R52、-C(＝O)OR53、-C(＝O)N(R54)R53、-N(R54)C(＝O)R52、-N(R54)C(＝O)N(R54)R53及-N(R54)C(＝O)OR53；其中
R52选自R53及(C2-8)烯基，且
R53选自(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-6)烷基、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，
其中Het及Het-(C1-6)烷基-的Het部分在各情况下独立地选自：
Figure BDA0000130678870000211
Figure BDA0000130678870000212
且
R54在各情况下独立地选自H及(C1-3)烷基；
其中各R52及R53任选被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：R56、卤素、-CN、-OR56、-SR56、-SO2R56、-N(R54)R56及-CON(R54)R56，其中
R56在各情况下独立地选自H、(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，
其中Het及Het-(C1-6)烷基-的Het部分在各情况下独立地选自：
Figure BDA0000130678870000213
其中可能时，R56在各情况下独立地任选被1至3个各自独立地选自(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、卤素、-O(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2及-NH(C＝O)(C1-6)烷基的取代基取代。
R5/R6-F：
在至少一个实施方案中，a为双键，R6不存在，且R5为R51或-(C1-3)烷基-R51；
其中R51选自R52、-OR53、-C(＝O)R52、-C(＝O)OR53、-C(＝O)N(R54)R53、-N(R54)C(＝O)R52、-N(R54)C(＝O)N(R54)R53及-N(R54)C(＝O)OR53；其中
R52选自R53及(C2-8)烯基，且
R53选自(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C7-12)螺环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，
其中Het及Het-(C1-6)烷基-的Het部分在各情况下独立地选自：
Figure BDA0000130678870000221
且
R54在各情况下独立地选自H及(C1-3)烷基；
其中各R52及R53任选被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：R56、卤素、-CN、-OR56、-SR56、-SO2R56、-N(R54)R56及-CON(R54)R56，其中
R56在各情况下独立地选自H、(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-，
其中Het及Het-(C1-6)烷基-的Het部分在各情况下独立地选自：
Figure BDA0000130678870000223
其中可能时，R56在各情况下独立地任选被1至3个各自独立地选自(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、卤素、-O(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2及-NH(C＝O)(C1-6)烷基的取代基取代。
本发明优选的子实施方案的实施例陈述于下表中，其中各实施方案的各取代基根据上文所述的定义来定义：
  实施方案   R1   R2   R3   R4   核心   R5/R6
  E-1   R1-A   R2-A   R3-A   R4-A   核心-A   R5/R6-A
  E-2   R1-A   R2-A   R3-A   R4-A   核心-A   R5/R6-B
  E-3   R1-A   R2-A   R3-A   R4-B   核心-A   R5/R6-A
  E-4   R1-A   R2-A   R3-A   R4-B   核心-A   R5/R6-B
  E-5   R1-A   R2-A   R3-A   R4-D   核心-A   R5/R6-A
  E-6   R1-A   R2-A   R3-A   R4-D   核心-A   R5/R6-B
  E-7   R1-A   R2-C   R3-A   R4-A   核心-A   R5/R6-A
  E-8   R1-A   R2-C   R3-A   R4-A   核心-A   R5/R6-B
  E-9   R1-A   R2-C   R3-A   R4-B   核心-A   R5/R6-A
  E-10   R1-A   R2-C   R3-A   R4-B   核心-A   R5/R6-B
  E-11   R1-A   R2-C   R3-A   R4-D   核心-A   R5/R6-A
  E-12   R1-A   R2-C   R3-A   R4-D   核心-A   R5/R6-B
  E-13   R1-B   R2-B   R3-D   R4-E   核心-A   R5/R6-C
  E-14   R1-B   R2-B   R3-D   R4-E   核心-A   R5/R6-E
  E-15   R1-B   R2-D   R3-B   R4-B   核心-A   R5/R6-D
  E-16   R1-B   R2-A   R3-B   R4-D   核心-A   R5/R6-D
  E-17   R1-B   R2-D   R3-D   R4-D   核心-A   R5/R6-A
  E-18   R1-C   R2-A   R3-A   R4-A   核心-A   R5/R6-A
  E-19   R1-C   R2-A   R3-A   R4-A   核心-A   R5/R6-B
  E-20   R1-C   R2-A   R3-A   R4-B   核心-A   R5/R6-A
  E-21   R1-C   R2-A   R3-A   R4-B   核心-A   R5/R6-B
  E-22   R1-C   R2-A   R3-A   R4-D   核心-A   R5/R6-A
  E-23   R1-C   R2-A   R3-A   R4-D   核心-A   R5/R6-B
  E-24   R1-C   R2-C   R3-A   R4-A   核心-A   R5/R6-A
  E-25   R1-C   R2-C   R3-A   R4-A   核心-A   R5/R6-B
  E-26   R1-C   R2-C   R3-A   R4-B   核心-A   R5/R6-A
  E-27   R1-C   R2-C   R3-A   R4-B   核心-A   R5/R6-B
  E-28   R1-C   R2-C   R3-A   R4-D   核心-A   R5/R6-A
  E-29   R1-C   R2-C   R3-A   R4-D   核心-A   R5/R6-B
  E-30   R1-C   R2-B   R3-B   R4-A   核心-A   R5/R6-C
  E-31   R1-C   R2-A   R3-A   R4-B   核心-A   R5/R6-F
  E-32   R1-D   R2-B   R3-B   R4-E   核心-A   R5/R6-C
  E-33   R1-D   R2-D   R3-C   R4-E   核心-A   R5/R6-E
  实施方案   R1   R2   R3   R4   核心   R5/R6
  E-34   R1-D   R2-D   R3-C   R4-B   核心-A   R5/R6-E
  E-35   R1-D   R2-B   R3-C   R4-B   核心-A   R5/R6-B
  E-36   R1-D   R2-D   R3-C   R4-E   核心-A   R5/R6-F
  E-37   R1-D   R2-D   R3-C   R4-B   核心-A   R5/R6-F
本发明最优选化合物的实施例为以下表1至表6中所列出的各个单一化合物。
除非具体指出，否则在本说明书及随附权利要求中，指定化学式或名称应包括互变异构体及由手性中心(不再另外描述其具体立体化学)处的所有可能立体化学所产生的所有立体、光学及几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体、阻转异构体)及其外消旋体，以及各个对映异构体以不同比例的混合物、非对映异构体混合物，或其中存在这些异构体及对映异构体的任何上述形式的混合物。
本领域中公知化合物的生物学与药理学活性对化合物的立体化学敏感。因此，例如，对映异构体经常展示显著不同的生物学活性，包括但不限于药代动力学性质上的差异(包括但不限于新陈代谢、蛋白结合等)与药理学性质上的差异(包括但不限于所显示活性的类型，活性、毒性的程度等)。因此，本领域技术人员理解，当相对于另一种对映异构体富集或当与另一种对映异构体分离时一种对映异构体可更有活性或可显示有利作用。此外，本领域技术人员知道如何自此公开内容与本领域的知识，分离、富集或选择性地制备本发明化合物的对映异构体。
纯立体异构体例如对映异构体与非对映异构体或所需对映异构体过量(ee)或对映异构体纯的混合物，其制备经本领域技术人员已知的(a)对映异构体的分离或拆分，或(b)对映选择性合成方法中的一种或多种或其组合达成。这些拆分方法一般依赖手性识别，且包括但不限于使用手性固定相的色谱、对映选择性主体-客体复合、使用手性辅助剂的拆分或合成、对映选择性合成、酶与非酶动力学拆分或自发性对映选择性结晶化作用。该方法一般地公开在Chiral Separation Techniques：A Practical Approach(2nd Ed.)，G.Subramanian(ed.)，Wiley-VCH，2000；T.E.Beesley and R.P.W.Scott，Chiral Chromatography，John Wiley & Sons，1999；and Satinder Ahuja，Chiral  Separations byChromatography，Am.Chem.Soc.，2000中。另外，关于对映异构体过量或纯度的定量，有同样公知的方法，包括但不限于GC、HPLC、CE或NMR，以及绝对构型与构象的指定，包括但不限于CD、ORD、X-射线晶体学或NMR。
药物组合物
用于给药本发明化合物的合适的制剂对一般技术人员将显而易见，且包括例如片剂、丸剂、胶囊、栓剂、***片、糖衣片、溶液、糖浆、酏剂、药囊、注射剂、吸入剂及粉剂。该药物活性化合物的含量应在组合物整体的0.05至90重量％、优选0.1至50重量％范围内。
合适的片剂可通过例如混合一种或多种本发明化合物与已知赋形剂(例如惰性稀释剂、载体、崩解剂、佐剂、表面活性剂、粘合剂和/或润滑剂)来获得。片剂还可由若干层组成。
当手性活性成分的一种对映异构体相较于另一种具有不同生物学活性时，涵盖根据本发明的药物组合物可包含活性成分的外消旋混合物、富集活性成分的一种对映异构体的混合物或活性成分的纯对映异构体。富集活性成分的一种对映异构体的混合物预期包含超过50％至约100％的活性成分的一种对映异构体，与约0％至低于50％活性成分的另一种对映异构体。优选地，当此组合物包含富集活性成分的一种对映异构体的混合物或活性成分的纯对映异构体时，此组合物包含超过50％至约100％或只有生理学活性较强的对映异构体和/或较低毒性对映异构体。公知活性成分的一种对映异构体对于一种治疗适应征可更有生理学活性，同时活性成分的另一种对映异构体对于不同治疗适应征可更有生理学活性；因此，该药物组合物的优选对映异构体组成可针对组合物在治疗不同治疗适应征上的用途而有所不同。
因此，根据一个实施方案，本发明药物组合物包含式(I)化合物的外消旋混合物或其药学上可接受的盐。
另一实施方案提供一种包含式(I)化合物的一种对映异构体富集的混合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
另一实施方案提供一种包含式(I)化合物的纯对映异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明化合物的每天适用的剂量范围通常为0.001至100mg/kg体重，优选为0.01至50mg/kg体重。各剂量单位方便地含有5％至95％活性化合物(w/w)。这些制剂优选含有20％至80％活性化合物。
实际药学有效量或治疗剂量固然将根据本领域技术人员已知的因素确定，例如患者的年龄及体重、给药途径及疾病的严重性。在任何情况下，将根据患者的独特病症以允许递送药学有效量的剂量及方式给药该组合。
当本发明组合物包含本发明化合物与一种或多种其它治疗剂或预防剂的组合时，该化合物及其它药物应以单一疗法方案中通常所给药量的约10％至100％之间且更优选约10％与80％之间的剂量含量存在。
组合疗法
本发明包括组合疗法，其中根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种其它抗病毒剂共同给药。其它药物可与本发明化合物组合，以产生单一剂型。或者，这些其它药物可共同地或相继地分别给药，作为多重剂型的一部分。
当本发明的药物组合物包含根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其它抗病毒剂的组合时，该化合物与该其它药物两者应以单一疗法方案中正常给予剂量的约10至100％(且更优选为约10与80％)之间的剂量水平存在。在本发明化合物与一种或多种其它抗病毒剂间的协同相互作用的情况下，与单一治疗服用法中正常给予的剂量相比，可降低任何或所有活性剂在组合中的剂量。
既定用于该组合疗法中的抗病毒剂包括在人中有效抑制病毒的形成和/或复制的药物(化合物或生物制剂)，包括但不限于会干扰对于病毒在人中的形成和/或复制所必须的宿主或病毒机制的药物。该药物可选自：
●NRTI(核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂)，包括但不限于齐多夫定/RETROVIR
Figure BDA0000130678870000261
(GSK)、去羟肌苷/VIDEX
Figure BDA0000130678870000262
(BMS)、司他夫定/ZERIT
Figure BDA0000130678870000263
(BMS)、拉米夫定/EPIVIR
Figure BDA0000130678870000264
(GSK/Shire)、恩曲他滨/EMTRIVA(Gilead Sciences)、阿巴卡韦/ZIAGEN
Figure BDA0000130678870000266
(GSK)与替诺福韦/VIREAD
Figure BDA0000130678870000267
(Gilead Sciences)、阿立他滨(Avexa)、艾夫他滨(Achillion)及OBP-601(Oncolys)、氨多索韦(RFS Pharma)；
●NNRTI(非核苷逆转录酶抑制剂)，包括但不限于奈韦拉平/VIRAMUNE
Figure BDA0000130678870000268
(Boehringer Ingelheim)、地拉韦啶/RESCRIPTOR
Figure BDA0000130678870000269
(Pfizer)、依法韦仑/SUSTIVA
Figure BDA00001306788700002610
(BMS)、依曲韦林/INTELENCE(Johnson & Johnson)、利匹韦林(Johnson & Johnson)、UK-453,061(Pfizer)、RDEA806(Ardea Biosciences)及IDX-899(GSK)；
●蛋白酶抑制剂，包括但不限于利托那韦/NORVIR
Figure BDA0000130678870000271
(Abbott)、替拉那韦/APTIVUS(Boehringer Ingelheim)、沙奎那韦/INVIRASE
Figure BDA0000130678870000273
(HoffmannLaRoche)、那非那韦/VIRACEPT
Figure BDA0000130678870000274
(Pfizer)、茚地那韦/CRIXIVAN(Merck)、福沙那韦/LEXIVA(GSK/Vertex)、阿扎那韦/REYATAZ
Figure BDA0000130678870000277
(BMS)、洛匹那韦/KALETRA
Figure BDA0000130678870000278
(Abbott)及达芦那韦/PREZISTA
Figure BDA0000130678870000279
(Johnson & Johnson)；
●进入抑制剂(entry inhibitor)，包括但不限于
●CCR5拮抗剂，包括但不限于马拉韦罗/SELZENTRY
Figure BDA00001306788700002710
(Pfizer)、维克韦罗(Schering-Plough)、INCB9471(Incyte)、PF-232798(Pfizer)、PRO-140(Progenics Pharm)、GSK706769(GSK)、PF-232798(Pfizer)、TBR-220及TBR-652(Tovira Therapeutics)；
●CXCR4拮抗剂，包括但不限于AMD-11070(Genzyme)，
●融合抑制剂，包括但不限于恩夫韦肽/FUZEON
Figure BDA00001306788700002711
(Trimeris)、西夫韦肽(Fasogen)、艾博韦肽(Frontier Bio)、FRI-1144(Trimeris)；及
●其它，包括但不限于BMS-488043(BMS)；
●整合酶抑制剂，包括但不限于雷特格韦/ISENTRESS
Figure BDA00001306788700002712
(Merck)、埃替格韦(elvitegravir)(Gilead Sciences)、GSK1349572及GSK1265744(GSK)、JTK-656(Japan Tobacco)；
●TAT抑制剂；
●成熟抑制剂，包括但不限于贝韦立马(Myriad Genetics)、威维康(vivecon)(Myriad Genetics)；
●免疫调节，包括但不限于左旋四咪唑/ERGAMISOL(Janssen-Ortho)；以及
●其它抗病毒剂，包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12及喷他夫西(pensafuside)。
另外，根据本发明的化合物可与至少一种其它根据本发明的化合物或与一种或多种抗真菌剂或抗细菌剂(包括但不限于氟康唑)一起使用。
因此，根据一项实施方案，本发明的药物组合物还包含一种或多种抗病毒剂。
另一项实施方案提供本发明的药物组合物，其中一种或多种抗病毒剂包括至少一种NNRTI。
根据本发明药物组合物的另一项实施方案，一种或多种抗病毒剂包括至少一种NRTI。
根据本发明药物组合物的另一项实施方案，一种或多种抗病毒剂包括至少一种蛋白酶抑制剂。
根据本发明药物组合物的另一项实施方案，一种或多种抗病毒剂包括至少一种进入抑制剂。
根据本发明药物组合物的另一项实施方案，一种或多种抗病毒剂包括至少一种整合酶抑制剂。
方法及合成
根据以下方案中所概述的一般操作方便地实施本发明式(I)化合物的合成，其中a、R1、R2、R3、R4、R5及R6如本文中所定义。可用于制备本发明化合物的其它操作在本领域中为公知常识，或阐述于以下实施例中。
方案1
Figure BDA0000130678870000281
中间体II(其中a、R1、R2、R4、R5及R6如本文所定义；L为离去基团，包括但不限于碘、溴、氯或-OTf；且P为选自常用羧酸保护基的保护基团，包括但不限于甲酯或乙酯)及中间体III(其中R3如本文所定义；且M为适合在偶合反应中与基团L反应的基团，例如本领域中公知，包括但不限于-B(OH)2或硼酸酯(包括但不限于-B(OCH3)2及-B(OC(CH3)2C(CH3)2O))；-I；-SnR3(其中R为(C1-6)烷基)；或-ZnX(其中X为卤素)可市售获得，或可通过本领域中公知或以下实施例中所述的反应来制备。式(I)化合物的经保护衍生物可通过已公知的中间体II与III的偶合反应来制备，包括但不限于硼酸或硼酸酯衍生物III与卤代或三氟甲磺酸酯衍生物II之间的Suzuki交叉偶合；碘代衍生物II与III之间的铜催化Ullmann交叉偶合、芳基锌试剂III与碘代或三氟甲磺酸酯衍生物II之间的Negishi交叉偶合、及芳基锡试剂III与溴代或碘代衍生物II之间的Stille偶合。偶合反应的经保护产物接着通过例如皂化脱保护，获得式(I)化合物。
或者，如以下方案2中所示，中间体IV与V(其中a、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L、M及P如本文所定义)可使用上文所描述的交叉偶合方法进行偶合，接着脱保护，获得式(I)化合物。
方案2
Figure BDA0000130678870000291
此外，式(Ia)化合物(其中a为单键，R6不存在，且R1、R2、R3、R4及R5如本文所定义)可使用以下方案3中所说明的一般操作方便地制备。
方案3
Figure BDA0000130678870000292
中间体VI及VIII(其中R1、R2、R3、R4及R5如本文所定义，且P为合适的本领域中公知的保护基)可市售获得或可通过本领域中已公知或以下实施例中所述的反应来制备。中间体VI可使用本领域技术人员已公知的条件方便地转化成中间体VII，包括但不限于中间体VI与R3-I之间的Sonogashira偶合。中间体VII及VIII在公知条件下进行环缩合反应，包括但不限于在2-氯吡啶存在下与(CF3SO2)2O(三氟甲磺酸酐)反应，获得中间体IX。脱除中间体IX的保护基，接着使用本领域中公知的条件氧化伯醇，包括但不限于用戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)氧化，接着进行次氯酸钠氧化，获得式(Ia)化合物。
本领域技术人员将显而易见，式(I)化合物或其制备中所涉及的中间体II至XI中的任一者(其中任一取代基a、R1、R2、R3、R4、R5及R6均具有一种本文所定义的含义)可在适当时转化成另一种式(I)化合物或其制备中所涉及的任一中间体II至XI(其中任一取代基a、R1、R2、R3、R4、R5及R6在制备中的任何化学上适宜的步骤中均具有本文所定义的不同含义)。这些转化的实施例包括但不限于烷基化、使用Sandmeyer反应使芳香伯氨基转化成氯或溴取代基以及还原脱卤反应。此外，如本领域技术人员所了解，取代基R1、R2、R3、R4、R5及R6可在制备式(I)化合物时于中间步骤中进行保护和/或脱保护。
实施例
根据以下非限制性实施例，本发明的其它特征将显而易见，这些实施例举例说明本发明的原理。本领域技术人员将显而易见，以下所例示的操作可在适当修改后用于制备如本文所述的其它本发明化合物。
如本领域技术人员所公知，必要时在惰性氛围(包括但不限于氮气或氩气)中进行反应以保护反应组分免受空气或水分影响。温度以摄氏度(℃)给出。除非另外说明，否则溶液百分比及比例表示体积比。根据W.C.Still等人，J.Org.Chem.，(1978)，43，2923的操作，在硅胶(SiO2)上进行快速色谱。使用电喷雾质谱记录质谱分析。使用购自Teledyne Isco Inc的CombiFlashCompanion或RF装置，采用预填充硅胶柱以及EtOAc及己烷作为溶剂来纯化许多中间体及最终产物。这些柱可从Silicycle Inc(SiliaFlash，40-63μm二氧化硅)或TeledyneIsco(RediSep，40-63μm二氧化硅)获得。在标准条件下，使用SunFireTM PrepC18 OBD 5μM反相柱(19×50mm)及采用0.1％TFA/乙腈及0.1％TFA/水作为溶剂的线性梯度来进行制备型HPLC。适当时将化合物分离为TFA盐。
或者，在标准条件下，使用SunFireTM Prep C18 OBD 5μM反相柱(19×50mm)及采用10mM甲酸铵水溶液(pH＝3.8)及MeOH的线性梯度来进行制备型HPLC。或者，在标准条件下，使用XBridgeTM Prep C18 OBD 5μm反相柱(19×50mm)及采用10mM碳酸氢铵水溶液(pH＝10.0)及MeOH的线性梯度来进行制备型HPLC。
在标准条件下，使用SunFireTM C18(3.5μm，4.6×30mm)反相柱在220nm用下表中所述的线性梯度(溶剂A为含0.06％TFA的H2O；溶剂B为含0.06％TFA的CH3CN)洗脱进行分析型HPLC：
  时间(分钟)   流速(mL/分钟)   溶剂A(％)   溶剂B(％)
  0   2.5   98   2
  0.5   2.5   98   2
  6.0   2.5   50   50
  10.5   3.0   0   100
  11.5   3.0   0   100
或者，在标准条件下，使用SunFireTM C18(3.5μm，4.6×30mm)反相柱在220nm用下表中所述的线性梯度(溶剂A为含0.06％TFA的H2O；溶剂B为含0.06％TFA的CH3CN)洗脱进行分析型HPLC：
  时间(分钟)   流速(mL/分钟)   溶剂A(％)   溶剂B(％)
  0   2.5   98   2
  0.6   2.5   98   2
  5.5   2.5   50   50
  7.3   3.0   0   100
  7.9   3.0   0   100
或者，在标准条件下，使用SunFireTM C18(3.5μm，4.6×30mm)反相柱在220nm用下表中所述的线性梯度(溶剂A为含0.06％TFA的H2O；溶剂B为含0.06％TFA的CH3CN)洗脱进行分析型HPLC：
  时间(分钟)   流速(mL/分钟)   溶剂A(％)   溶剂B(％)
  0   2.5   98   2
  0.6   2.5   98   2
  3.4   2.5   50   50
  4.5   3.0   0   100
  4.9   3.0   0   100
或者，在标准条件下，使用SunFireTM C18(3.5μm，4.6×30mm)反相柱在220nm用下表中所述的线性梯度(溶剂A为10mM甲酸铵水溶液(pH＝3.8)；溶剂B为MeOH)洗脱进行分析型HPLC：
  时间(分钟)   流速(mL/分钟)   溶剂A(％)   溶剂B(％)
  0   4.0   98   2
  2.85   4.0   0   100
  2.86   5.0   0   100
  3.60   5.0   0   100
或者，使用较短操作时间，使用AquityTM HSST3(1.8μm，2.1×50mm)反相柱在220nm用下表中所述的线性梯度(溶剂A为含0.06％TFA的H2O；溶剂B为含0.06％TFA的CH3CN)洗脱进行分析型UPLC：
  时间(分钟)   流速(mL/分钟)   溶剂A(％)   溶剂B(％)
  0   0.9   98   2
  1.5   0.9   50   50
  2.6   0.9   0   100
或者，使用较短操作时间，使用AquityTM HSST3(1.8μm，2.1×50mm)反相柱在220nm用下表中所述的线性梯度(溶剂A为10mM甲酸铵水溶液(pH＝3.8)；溶剂B为MeOH)洗脱进行分析型UPLC：
  时间(分钟)   流速(mL/分钟)   溶剂A(％)   溶剂B(％)
  0   0.8   95   5
  2.30   0.9   0   100
  2.32   1.0   0   100
  3.00   1.0   0   100
本文中所使用的缩写及符号包括：
Ac：乙酰基；AcOH：乙酸；Ac2O：乙酸酐；BOC或Boc：叔丁氧基羰基；BSA：牛血清白蛋白；Bu：丁基；DABCO：1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCE：二氯乙烷；DEAD：偶氮二甲酸二乙酯；DCM：二氯甲烷；DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯；DIBAL：二异丁基氢化铝；DMA：二甲基乙酰胺；DMAP：N，N-二甲基-4-氨基吡啶；DME：1，2-二甲氧基乙烷；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲亚砜；DPPA：二苯基磷酰基叠氮化物；Dppf：1，1′-双(二苯膦)二茂铁；EC50：50％有效浓度；eq：当量；Et：乙基；Et3N：三乙胺；Et2O：***；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；HPLC：高效液相色谱；IC50：50％抑制浓度；iPr或i-Pr：1-甲基乙基(异丙基)；LiHMDS：六甲基二硅基胺基锂；Me：甲基；MeCN：乙腈；MeOH：甲醇；MOI：感染倍数；MS：质谱分析(ES：电喷雾)；n-BuONa：正丁醇钠；n-BuOH：正丁醇；n-BuLi：正丁基锂；NMP：N-甲基吡咯烷酮；NMR：核磁共振波谱；Ph：苯基；PhMe：甲苯；PG：保护基；Pr：丙基；RPMI：罗斯威尔公园纪念研究所(Roswell Park Memorial Institute)(细胞培养基)；RT：室温(约18℃至25℃)；SM：起始原料；TBTU：2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
Figure BDA0000130678870000321
四氟硼酸盐；tert-butyl或t-butyl：1，1-二甲基乙基；Tf：三氟甲烷磺酰基；Tf2O：三氟甲烷磺酸酐；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃；TLC：薄层色谱；及UPLC：超高效液相色谱。
实施例1
化合物1029的合成(表1)
Figure BDA0000130678870000331
步骤1：
将醛1a(5.85g，28.6mmol；根据Michel，P.及Ley，S.V.Synthesis 2003，10，1598-1602制备)、膦酸酯1b(6.6g，34mmol)及K2CO3(8.8g，64mmol)于MeOH(125mL)中的混合物在室温搅拌过夜。浓缩混合物至接近干燥，且残余物在H2O(250mL)与EtOAc(500mL)之间分配。水层用EtOAc(2×250mL)洗涤，且合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩，获得炔烃1c。
步骤2：
将炔烃1c(5.0g，25mmol)于TFA(35mL)及水(3.6mL)中的混合物在室温搅拌约30分钟。在减压下浓缩该混合物，且残余物通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000332
Companion纯化，获得二醇1d。
步骤3：
将二醇1d(1.2g，14mmol)及Et3N(1.7mL，12mmol)于DCM(80mL)中的溶液在N2下冷却至0℃。逐滴添加三甲基乙酰氯，且在室温搅拌所得混合物过夜。用MeOH(100mL)终止反应，且继续搅拌约20分钟。在减压下浓缩混合物，且通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000341
Companion纯化残余物，获得所需单酯1e。
步骤4：
在可密封的反应烧瓶中，将丙炔醇1e(375mg，2.20mmol)及Amberlyst
Figure BDA0000130678870000342
H-15树脂(150mg)于己烷(3mL)中的溶液冷却至-78℃。接着，使异丁烯鼓泡通过溶液，直至体积大致加倍。接着密封该管，使其达到室温，且搅拌过夜。该管接着冷却至-78℃，打开，且回升至室温。混合物接着经由SiO2垫过滤(EtOAc洗涤)，且在减压下浓缩，获得纯的叔丁基醚1f。
步骤5：
向1g(10g，34mmol)及炔烃1f(11g，55mmol)于DMF(23mL)及Et2NH(115mL)中的混合物中依次添加固体Pd(PPh3)4(444mg，0.385mmol)及CuI(146mg，0.769mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，且接着浓缩，用EtOAc(300mL)稀释，且依次用盐水、1N HCl水溶液及水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，且通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000343
Companion纯化残余物，获得炔烃1h。
步骤6：
向3，4-二甲基苯甲醛(1i；500mg，3.73mmol)及Et2O(12mL)的混合物中逐滴添加乙基溴化镁(3M，1.4mL，1.2mmol)。15分钟之后，用饱和NH4Cl水溶液(50mL)终止反应，且分离各层。有机层用饱和NH4Cl水溶液(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，获得中间体苄醇。向此物质与DCM(28mL)的混合物中依次添加硅胶(2.2g)及氯铬酸吡啶
Figure BDA0000130678870000344
(pyridinium chlorochromate)(1.5g，7.2mmol)。搅拌该混合物45分钟，且混合物经由二氧化硅垫(3×1.5cm)过滤，该垫接着用DCM(总共50mL)洗涤。滤液蒸发至干燥，获得中间体酮。此物质在MeOH(0.8mL)中与乙酸钠(102mg，1.25mmol)及羟胺盐酸盐(87mg，1.25mmol)混合，且在密封管中加热至85℃。1小时之后，使反应冷却至室温，且浓缩在硅胶(2g)上。通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000345
Companion纯化产物，获得呈顺式异构体与反式异构体的混合物形式的肟1j。
步骤7：
将肟1j(130mg，0.73mmol)与PhMe(1.7mL)的混合物通过使N2气体鼓泡通过该溶液30分钟进行脱气。添加Ph3P(0.23g，0.88mmol)且在室温搅拌混合物10分钟。添加Ac2O(84μL，0.89mmol)且在回流下搅拌混合物16小时，冷却至室温并在真空中浓缩。残余物、MeOH(3mL)及过量K2CO3(200mg)的混合物搅拌1小时，且在真空中移除甲醇。残余物溶解于EtOAc(10mL)及水(5mL)中。有机层用水洗涤，浓缩，且通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000351
Companion纯化，获得呈顺式异构体及反式异构体的混合物形式的酰胺1k。
步骤8：
在-78℃，经由注射器经1分钟向酰胺1k(55mg，0.27mmol)与2-氯吡啶(34μL，0.36mmol)于DCM(0.7mL)中的搅拌混合物中添加Tf2O(48μL，0.29mmol)。5分钟后，将反应烧瓶置于冰水浴中且升温至0℃。经由注射器添加于DCM(0.7mL)中的炔烃1h(69mg，0.19mmol)，且使混合物升温至室温。搅拌30分钟后，添加Et3N(1mL)且将混合物蒸发至干燥。残余物溶解于EtOAc(10mL)中，且用水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，且通过CombiFlash 
Figure BDA0000130678870000352
Companion纯化残余物，获得吡啶1l。
步骤9：
向酯1l(51mg，0.094mmol)溶解于THF(0.85mL)中的溶液中添加LiBH4的THF溶液(2M，470μL，0.940mmol)，且将反应混合物加热至85℃，并搅拌30分钟。用HCl(2mL)终止过量试剂，且用NaHCO3(10mL)中和混合物，并用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，获得醇1m。
步骤10：
向醇1m(43mg，0.094mmol)与DCM(1.7mL)的混合物中添加戴斯-马丁高碘烷(71mg，0.17mmol)。2小时后，浓缩反应混合物，残余物溶解于1∶1THF/tBuOH(2mL)中，且添加2，3-二甲基-2-丁烯(1M的THF溶液，0.75mL，0.75mmol)。NaClO2(71mg，0.79mmol)与NaH2PO4(71mg，0.59mmol)于水(1mL)中的独立混合物添加至第一混合物中，且在室温搅拌混合物。30分钟后，用水(5mL)稀释混合物且用EtOAc(3×10mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，获得化合物1029(表1)。
实施例2
中间体2H的合成
Figure BDA0000130678870000361
步骤1：
在室温，向乙醇钠溶液(1.48L，3.74mol，21％w/w的EtOH溶液)中添加甲基丙二酸二乙酯2a(645mL，3.72mol)于无水PhMe(330mL)中的溶液。搅拌所得溶液30分钟，且添加3-氨基巴豆酸乙酯2b(485mL，3.71mol)于无水PhMe(490mL)中的溶液。混合物在回流下搅拌39小时，通过真空蒸馏移除EtOH(1-1.5L)，冷却混合物且添加水(1.6L)。在40℃搅拌混合物约2小时，接着冷却并分离各相。水相用PhMe(2×50mL)洗涤，且接着用浓盐酸调节至pH5-6。过滤固体并干燥，获得二羟基吡啶2c。
步骤2：
在环境温度，经16分钟向二羟基吡啶2c(100g，0.718mol)与DCM(800mL)的混合物中逐滴添加于DCM(550mL)中的Br2(37mL，150g，0.72mol)。所得混合物在室温搅拌1小时，并通过过滤收集中间体2d(HBr盐)。
步骤3：
溴吡啶2d(191g，HBr盐)在回流下于POCl3(850mL)中加热18小时，且冷却至室温。通过蒸发移除过量POCl3，且将残余物倾至冰上。使用10NNaOH及固体NaHCO3将混合物调节至碱性pH值。过滤混合物，且用DCM(3×800mL)萃取滤液，并经Na2SO4干燥。溶液通过SiO2(600g)柱并浓缩，获得2e。
步骤3的替代操作：
溴吡啶2d(370g，HBr盐)在回流下于POCl3(1.25L)中加热18小时。冷却混合物，且蒸发过量POCl3。向残余物中添加PhPOCl2(1.2L)，且混合物在150℃加热28小时。使混合物冷却至室温，且倾至冰上，接着用固体Na2CO3调节至碱性pH值。过滤混合物，且用EtOAc(3×1500mL)萃取滤液，经Na2SO4干燥并过滤。滤液通过SiO2(600g)柱并浓缩，且残余物用EtOAc研磨，获得2e(196g)。浓缩滤液，且通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000371
Companion纯化，获得第二批2e。
步骤4：
向溴化物2e(105g，0.411mol)于无水THF(1.14L)中的溶液中添加Cu(I)Br(15g，0.1mol)。在室温，经30分钟向所得混合物中添加iPrMgCl-LiCl(400mL，0.52mol，1.3M的THF溶液)。搅拌混合物1小时，添加氯氧代乙酸甲酯(methyl chlorooxoacetate)(80mL，0.87mol)且继续搅拌1小时。反应用饱和NaHCO3及固体NaHCO3终止，且用EtOAc(3×1.2L)萃取混合物。有机萃取物经Na2SO4干燥并过滤。萃取物通过SiO2(300g)柱，浓缩，且残余物通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000372
Companion(EtOAc/己烷)纯化，获得2f。
步骤5：
在搅拌下，在装备磁性搅拌棒、加料漏斗、温度计及气体入口的5L 3颈圆底烧瓶中，向含酯2f(65g，0.248mol)的无水PhMe(400mL)混合物中添加(R)-2-甲基-CBS-
Figure BDA0000130678870000373
唑硼烷(oxazoborolidine)(1M的甲苯溶液，50mL，50mmol)。混合物冷却至-35℃，且经2小时的时间添加儿茶酚基甲硼烷(catecholoborane)(36mL，40.5g，338mmol)于甲苯(240mL)中的溶液。在-35℃继续搅拌30分钟。使混合物升温至-15℃，且用EtOAc(400mL)及Na2CO3水溶液(15wt％，800mL)稀释。混合物剧烈搅拌30分钟，且分离有机相并用Na2CO3水溶液(15wt％，2×200mL；每次剧烈搅拌30分钟)及NH4Cl水溶液(15wt％，2×300mL；每次剧烈搅拌30分钟)洗涤。分离有机层，通过SiO2(300g)，用EtOAc洗脱，且在真空中浓缩。残余物通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000374
Companion纯化，获得2g。
步骤6：
2g(33.8g，0.128mol)与乙酸叔丁酯(2.4L)的混合物在冰浴中冷却，且快速添加过氯酸(70％水溶液)(300mL)。密封烧瓶，且在约0-5℃搅拌6小时。用Na2CO3饱和溶液(850mL)终止反应，且用固体Na2CO3调节混合物至pH 8-9。过滤混合物，分离有机层且用EtOAc(3×750mL)萃取水层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。向残余物中添加DCM，且过滤混合物。浓缩有机相，且使用CombiFlash
Figure BDA0000130678870000375
Companion(己烷/EtOAc：1％至30％)纯化，获得2h(＞98％ee，通过手性HPLC)，且回收起始原料2g。
实施例3
中间体3G及3H的合成
Figure BDA0000130678870000381
步骤1：
向2-氯-6-氟硝基苯3a(6.62g，37.7mmol)及LiOH·H2O(6.33g，151mmol)于THF(45mL)及水(65mL)中的混合物中添加H2O2水溶液(30％，8.6mL，80.0mmol)。密封混合物，且在快速搅拌下加热至60℃。3天后，冷却混合物，添加至半饱和的硫代硫酸钠水溶液(200mL)中，且在分液漏斗中剧烈振荡。混合物用1N HCl酸化至pH＜3，用EtOAc(500mL)萃取，且用盐水(400mL)洗涤。合并的萃取物经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，获得酚3b。
步骤2：
向酚3b(6.37g，36.7mmol)及THF(100mL)的混合物中依次添加锡粉(17.4g，147mmol)及1N HCl(220mL，220mmol)，且在室温剧烈搅拌混合物16小时。混合物冷却至0℃，且用10N NaOH(22mL)中和，并剧烈搅拌约15分钟。混合物经由Celite
Figure BDA0000130678870000382
垫过滤，且固体用EtOAc(4×200mL)充分洗涤。滤液用1N HCl(4mL)酸化且用盐水(400mL)稀释，并且用盐水(400mL)洗涤有机相。萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得氨基酚3c。
步骤3：
在N2氛围下，向氨基酚3c(2.91g，20.3mmol)及K2CO3(8.40g，60.8mmol)于无水DMF(200mL)中的冰冷混合物中添加氯乙酰氯(1.94mL，24.3mmol)。5分钟后，使反应升温至室温，且再在45分钟后加热至50℃。15小时后，冷却反应且用EtOAc(600mL)萃取，并且用水/盐水(1L)、半饱和的碳酸氢钠(1L)及盐水(600mL)洗涤。接着，有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得内酰胺3d。
步骤4：
在室温向内酰胺3d(3.15g；17.1mmol)于无水DCM(40mL)中的搅拌混合物中缓慢逐滴添加溴(1.8mL，35mmol)。3小时后，混合物缓慢添加至饱和的硫代硫酸钠水溶液(200mL)中且用DCM(4×100mL)萃取。合并的萃取物用盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，获得溴化物3e。
步骤5：
甲硼烷于THF中的溶液(1.0M，18.5mL，18.5mmol)逐滴添加至内酰胺3e(4.00g，15.2mmol)于无水THF(75mL)中的冰冷混合物中，且使反应升温至室温。约30分钟后，溶液在N2氛围下加热至平缓回流。2小时后，混合物冷却至0℃，用1N NaOH(19mL)小心终止，且搅拌约15分钟。用水(30mL)稀释混合物且蒸发THF。含水残余物用EtOAc(400mL+50mL)萃取，且用水/盐水(200mL)、0.5N NaOH(200mL)及盐水(100mL)洗涤。合并的萃取物经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，获得吗啉衍生物3f。
步骤6：
向装有芳基溴化物3f(1.84g，7.42mmol)、双(频哪醇基)二硼烷(2.83g，11.1mmol)及乙酸钾(2.47g，26.0mmol)的烧瓶中添加无水DMF(30mL)，且通过用N2气体流鼓泡通过混合物约15分钟来使混合物脱氧。添加1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(909mg，1.11mmol)，且混合物再脱氧约5分钟，且接着加热至95℃。约16小时后，冷却反应混合物，用EtOAc(300mL)萃取，且萃取物用1∶1水/盐水(500mL)及盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱(EtOAc/己烷)纯化，获得污染有0.8当量二硼烷试剂的硼酸盐3g。
步骤7：
向芳基氯化物3g(3.0g，10mmol)及甲酸铵(6.4g，0.10mol)于MeOH(75mL)中的混合物中添加钯/活性炭(10重量％Pd，1.08g)。混合物在回流下加热30分钟，冷却至室温，且经由Celite
Figure BDA0000130678870000391
过滤。滤饼用MeOH冲洗，滤液浓缩至干，且残余物在水(50mL)与EtOAc(100mL)之间分配。有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水MgSO4干燥并浓缩，获得硼酸酯3h。
实施例4化合物1163的合成(表1)
Figure BDA0000130678870000401
步骤1：
向二氯吡啶2h(实施例2)(2.0g，6.25mmol)及3，4-二甲基苯基硼酸4a(1.12g，7.5mmol)于DMF(20mL)中的溶液中依次添加2M Na2CO3(7.8mL，16mmol)及PdCl2(PPh3)2(440mg，0.62mmol)。通过用氩气(10min)鼓泡使反应混合物脱气，密封反应容器且在110℃加热混合物16小时。经冷却的混合物用EtOAc稀释，用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥并过滤。通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000402
Companion(己烷/EtOAc)纯化残余物，获得4b。
步骤2：
向氯吡啶4b(250mg，0.64mmol)于DMA(5.6mL)中的混合物中添加硼酸酯3h(实施例3)(218mg，0.83mmol)、Pd([P(t-Bu)3]2(33mg，0.064mmol)及NaHCO3(269mg，3.2mmol)，接着添加水(565μL)。通过在超声处理下用氩气鼓泡10分钟使混合物脱气，密封反应容器，且在130℃加热混合物16小时。反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，且用盐水(2×)、水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，且残余物通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000403
Companion(30％EtOAc/己烷)纯化，获得4c。
步骤3：
在室温向酯4c(191mg，0.39mmol)与THF(8mL)/MeOH(4mL)的混合物中添加1.0N NaOH(4mL，4.0mmol)。在50℃搅拌混合物18小时，冷却至室温，用AcOH终止，且用EtOAc稀释。混合物用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在真空下浓缩。通过CombiFlashCompanion(DCM/MeOH，0-5％)纯化残余物，且产物用MeCN/H2O稀释，冷冻干燥，获得化合物1163(表1)。
实施例5
化合物2003的合成(表2)
步骤1：
向氯吡啶4b(实施例4)(2.0g，5.1mmol)于DMA(40mL)中的溶液中依次添加4-(4，4，5，5-四甲基-1，2，3-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.6g；7.2mmol)及NaHCO3(2.2g，26mmol)及蒸馏水(3mL)。将混合物分入两个微波烧瓶中，且将氩气气体流鼓泡通过剧烈搅拌的混合物30分钟。向各烧瓶中添加双-(三-叔丁基膦)钯(0)催化剂(131mg；0.256mmol)且继续氩气鼓泡10分钟。密封烧瓶，且在130℃加热16小时。将两份反应混合物合并在一起，用EtOAc(300mL)稀释，且用水/盐水(1∶1v/v；5×100mL)及盐水(2×100mL)洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤且浓缩。残余物用CombiFlash
Figure BDA0000130678870000421
Companion纯化，产生中间体5a。
步骤2：
在0℃，在氮气氛围下向氯化铜(II)(558mg，4.15mmol)与无水MeCN(20mL)的混合物中逐滴添加亚硝酸叔丁酯(0.55mL；4.17mmol)。经5分钟逐滴添加苯胺5a(1.3g，2.9mmol)于无水MeCN(20mL)中的溶液，且在15分钟后移除冰浴。16小时后，蒸发溶剂，且使残余物吸附在硅胶上，通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000422
Companion纯化，且在高真空下干燥，获得中间体5b。
步骤3：
向吡啶5b(546mg，1.17mmol)于无水DCM(10mL)中的搅拌混合物中添加间氯过氧苯甲酸(80％，455mg，2.11mmol)，且在环境温度搅拌反应。2天后，再添加间氯过氧苯甲酸(200mg)及DCM(2mL)，且继续搅拌。又过一天后，用EtOAc(2×50mL)萃取混合物，且用饱和NaHCO3及盐水洗涤。合并的有机相经MgSO4干燥并浓缩，获得N-氧化物5c。
步骤4：
在氮气氛围下，将吡啶N-氧化物5c(1.17mmol)溶解于Ac2O(7.5mL，79mmol)中且将所得溶液加热至60℃。2小时后，在高真空下浓缩溶液，且在高真空下干燥残余物1小时。残余物用EtOAc(100mL)萃取，且用饱和NaHCO3及盐水洗涤。萃取物经MgSO4干燥并浓缩，获得中间体5d。
步骤5：
向冷却至0℃的5d(1.17mmol)与无水MeOH(4.2mL)的搅拌混合物中添加HCl的二
Figure BDA0000130678870000423
烷溶液(4N；1.0mL，4.0mmol)，且使混合物升温至环境温度。21小时后，用EtOAc(80+20mL)萃取混合物，且用饱和NaHCO3及盐水洗涤。合并的萃取物经MgSO4干燥并且蒸发，获得醇5e。
步骤6：
在环境温度向醇5e(1.17mmol)与无水DCM(8mL)的搅拌混合物中依次添加CBr4(427mg，1.3mmol)及三苯基膦(339mg；1.3mmol)。混合物在环境温度搅拌16小时，接着用DCM稀释，吸附在硅胶上，且通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000424
Companion纯化，获得溴化物5f。
步骤7：
向溴化物5f(30mg，0.055mmol)、无水THF(0.5mL)与无水MeOH(50μL，1.2mmol)的混合物中添加NaH(60％油分散液；约2mg)，且混合物在环境温度于密封瓶中搅拌。2小时后，再添加NaH(约2mg)且继续搅拌。17小时后，反应混合物用乙酸酸化，用水稀释，经由Millex过滤器过滤，分成两份，且通过制备型HPLC纯化。合并相关级分且冻干，获得化合物2003(表2，TFA盐)。
实施例6
化合物2004的合成(表2)
Figure BDA0000130678870000431
使用实施例5的步骤7中所述的操作(除了以无水EtOH替换MeOH以外)将中间体5f(实施例5)转化成化合物2004(表2)。
实施例7
化合物2002的合成(表2)
Figure BDA0000130678870000441
步骤1至步骤4：
使用实施例5的步骤3至6中所述的操作将中间体4b(实施例4)转化成中间体7d。
步骤5：
在环境温度，向溴化物7d(314mg，0.67mmol)于无水DMF(2.0mL)中的搅拌溶液中添加甲硫醇钠(57mg，0.81mmol)。继续搅拌1小时，且用EtOAc(75mL)萃取溶液，并用饱和NaHCO3及盐水洗涤。萃取物经MgSO4干燥，并浓缩，并且通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000442
Companion纯化残余物，获得硫醚7e。
步骤6：
向于微波瓶中的氯吡啶7e(63mg，0.14mmol)、硼酸酯3h(实施例3)(53mg，0.20mmol)、双-(三-叔丁基膦)钯(0)催化剂(16mg；0.031mmol)、Dave-Phos配体(24mg，0.061mmol)与NaHCO3(60mg，0.71mmol)于DMA(1.3mL)中的混合物中添加蒸馏水(0.13mL)，且混合物以氩气鼓泡15分钟进行脱氧。密封该瓶，且加热至130℃。16小时之后，用EtOAc(40mL)萃取混合物，并且用水及盐水洗涤。萃取物经MgSO4干燥，且浓缩，并且通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000451
Companion纯化残余物，获得中间体7f。
步骤7：
向酯7f(15mg，0.028mmol)与LiOH·H2O(10mg，0.24mmol)的混合物中添加THF(0.70mL)，随后添加蒸馏水(0.15mL)及MeOH(0.1mL)，且混合物加热至45℃。16小时后，用AcOH酸化混合物，用MeCN/水稀释，分成两份，并通过制备型HPLC纯化。合并相关级分并冻干，获得化合物2002(表2)(TFA盐)。
实施例8
化合物2007的合成(表2)
步骤1：
醇5e(实施例5)(200mg，0.49mmol)、戴斯-马丁高碘烷(251mg；0.59mmol)与无水DCM(6mL)的混合物在室温于氮气氛围下搅拌18小时。反应混合物与饱和NaHCO3/Na2S2O3(1∶1，v/v，12mL)一起剧烈搅拌20分钟，且用DCM萃取。合并的萃取物用饱和NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥，且浓缩，获得醛8a。
步骤2：
在氮气氛围下，向冷却至-35℃的醛8a(125mg，0.26mmol)于无水THF(2.0mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三甲基硅基甲基溴化镁(90％，1M的Et2O溶液，0.34mL，0.31mmol)。1小时后，再添加三甲基硅基甲基溴化镁溶液(0.26mL；0.23mmol)。再过2小时后，用饱和NH4Cl(1mL)终止反应，且用EtOAc(20mL)萃取混合物，并且用5％NaHCO3及盐水洗涤。萃取物经MgSO4干燥，过滤并蒸发，并且通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000461
Companion纯化残余物，获得内酯8b。
步骤3：
在氮气氛围下，向内酯8b(98mg；0.183mmol)与无水THF(3.0mL)的搅拌混合物中逐滴添加四丁基氟化铵溶液(1M的THF溶液；0.27mL；0.27mmol)。在0℃搅拌混合物30分钟，接着升温至环境温度。1小时后，浓缩反应至干燥，且将残余物溶解于MeCN(10mL)中。取出等份样品(1mL)且剩余溶液吸附在硅胶上，并通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000462
纯化，获得化合物2007(表2)。该1ml等份样品通过制备型HPLC纯化，获得化合物2007(表2)(TFA盐)。
实施例9
化合物2008的合成(表2)
Figure BDA0000130678870000463
步骤1：
经由塑料吸液管向化合物2007(实施例8)(12mg，0.026mmol)的搅拌、冰***液中逐滴添加重氮甲烷于Et2O中的溶液(约0.7M，2mL)。5分钟后，添加乙酸钯(II)(5mg，0.02mmol)且搅拌混合物15分钟。氮气鼓泡通过该溶液以移除过量的重氮甲烷，且残余物在高真空下干燥10分钟，获得中间体9a。
步骤2：
使用实施例7的步骤7中所描述的操作将中间体9a转化成化合物2008。
实施例10
中间体10B的合成
Figure BDA0000130678870000471
步骤1：
二氯吡啶2h(实施例2)(11g，33mmol)、Zn(CN)2(7.8g，66mmol)及Pd[PPh3]4(1.9g，1.6mmol)混合于DMA(100mL)中，且在密封管中加热至115℃。6小时后，使反应冷却至室温，添加Pd[PPh3]4(1.9g，1.6mmol)，且继续反应1小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(250mL)稀释，且用水(250mL)洗涤。用EtOAc(100mL)洗涤水层，且用水(250mL)洗涤合并的有机层。有机层经Na2SO4干燥且浓缩。通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000472
Companion纯化残余物，获得10a。
步骤2：
腈10a(1.0g，3.2mmol)、NaOH水溶液(10N，3.4mL，32mmol)与EtOH(3.2mL)的混合物在90℃于密封管中加热16小时。混合物冷却至室温，且用浓盐酸水溶液(12N，4mL，48mmol)及水(50mL)稀释。用EtOAc(3×50mL)萃取混合物，且合并的有机层经Na2SO4干燥，并浓缩至干。残余物溶解于MeOH(1mL)及Et2O(10mL)中，且用TMSCH2N2的己烷溶液(2M，3.5mL，7.0mmol)缓慢处理，并且搅拌混合物10分钟。蒸发混合物至干燥，且通过CombiFlashCompanion纯化产物，获得二酯10b。
实施例11
合成中间体10B的替代方案
Figure BDA0000130678870000474
向在经烘干且装备经Teflon
Figure BDA0000130678870000475
涂布的磁性搅拌棒的圆底烧瓶(100mL)中的干燥4A分子筛(3.0g)中添加Pd(OAc)2(70mg，0.31mmol)、双(二环己基四氟硼酸)1，3-亚丙基酯(0.38g，0.63mmol)、二氯吡啶2h(实施例2)(2.0g，6.2mmol)与碳酸钾(1.3g，9.4mmol)的混合物，用橡胶塞密封且在真空下冷却。橡胶塞通过以绝缘带缠绕来固定，且经由注射器添加DMF(20mL)及MeOH(2.5mL，62mmol)。使用长度较短的橡胶管(约1英寸)、针头转接器及20G针头将CO气球连接至反应容器。接着，通过简单地将反应容器暴露至真空(1-2秒)且以一氧化碳回填(3次)而将惰性氛围交换成一氧化碳。反应混合物在120℃加热，且剧烈搅拌16小时，接着冷却至室温，且用EtOAc(20mL)稀释，合并且经由硅藻土垫过滤(用EtOAc洗脱)。用水及盐水洗涤滤液，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000481
Companion(EtOAc/己烷)纯化，获得二酯10b。
实施例12
化合物1187的合成(表1)
Figure BDA0000130678870000482
步骤1：
将腈10a(实施例10)(1.7g，5.4mmol)、2-氨基苯基硼酸(1.0g，7.3mmol)、双[三-叔丁基膦]钯(0)(276mg，0.54mmol)、NaHCO3(2.25g，26.7mmol)、DMA(50mL)与水(5mL)的混合物在超声处理下以Ar(气体)鼓泡5分钟来脱气。混合物加热至130℃，并搅拌15小时，接着冷却至室温并在EtOAc(225mL)与水(200mL)之间分配。水层用EtOAc(2×100mL)萃取，且合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过CombiFlashCompanion纯化残余物，获得苯胺12a。
步骤2：
使用实施例5的步骤2中所述的操作，将苯胺12a转化成中间体12b。
步骤3：
将12b(3.8g，9.8mmol)、NaOH水溶液(10N，9.8mL，98mmol)与EtOH(10mL)的混合物在密封管中于90℃加热16小时。混合物冷却至室温，且用浓盐酸(12N，10mL，120mmol)及水(500mL)稀释。用EtOAc(3×500mL)萃取混合物，且合并的有机层经Na2SO4干燥，并浓缩至干。残余物溶解于MeOH(5mL)及Et2O(50mL)中，且用TMSCH2N2的己烷溶液(2M，3.5mL，15.0mmol)缓慢处理，并搅拌混合物10分钟，接着蒸发至干燥。通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000492
Companion纯化残余物，获得二酯12c。
步骤4：
二酯12c(2.9g，6.9mmol)、THF(9mL)与MeOH(3mL)的混合物用LiOH(1N，9.7mL，9.7mmol)处理。搅拌混合物10分钟，接着用HCl水溶液(1N，15mL，15mmol)酸化，用盐水稀释，且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，获得羧酸12d。
步骤5：
向12d(1.9g，4.6mmol)及Et3N(1.3mL，9.3mmol)于PhMe(63mL)中的混合物中依次添加水(0.4mL，23mmol)及DPPA(2.0mL，9.3mmol)。混合物在90℃加热30分钟，且接着再添加一份DPPA(500μL，2.3mmol)。继续搅拌40分钟，且将混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，且用饱和NaHCO3水溶液、水及盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，且通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000493
Companion纯化残余物，获得中间体12e。
步骤6：
依次用Et3N(22μL，0.16mmol)及苯甲酰氯(12μL，0.10mmol)处理氨基吡啶12e(30mg，0.08mmol)于THF(2mL)中的混合物，且混合物在50℃加热2小时。用MeOH(0.5mL)稀释混合物，添加NaOH水溶液(5N，80μL，0.40mmol)，且在55℃搅拌混合物2小时。将混合物浓缩至接近干燥，且用AcOH(1.5mL)及DMF(0.5mL)稀释，且通过制备型HPLC纯化，获得化合物1187(表1)。
实施例13
化合物1268的合成(表1)
Figure BDA0000130678870000501
步骤1：
腈12b(实施例12)(6g，15.4mmol)与AcOH(100mL)的混合物用10％Pd/C(1.64g，1.54mmol)处理。混合物用氢气吹扫，且在室温搅拌1.5小时。排空烧瓶数次，且通过经由Celite
Figure BDA0000130678870000502
过滤移除催化剂，用EtOAc洗涤。混合物在真空中浓缩，且残余物溶解于EtOAc中，用饱和NaHCO3及饱和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000503
Companion(1％-10％MeOH/DCM梯度，含1％Et3N)纯化残余物，浓缩后获得胺13a。
步骤2：
向胺13a(85mg，0.22mmol)于DCM(2mL)中的溶液中依次添加Et3N(61μL，0.44mmol)及叔丁基乙酰氯(34μL，0.24mmol)。将混合物在室温搅拌2小时且浓缩至干。含酰胺13b的粗物质用于下一步骤中。
步骤3：
用5N NaOH(217μL，1.08mmol)处理13b(106mg，0.22mmol)、MeOH(0.5mL)与THF(1.5mL)的混合物。将混合物在50℃搅拌16小时且浓缩至干。残余物溶解于AcOH/DMSO(各1mL)中，且通过制备型HPLC纯化，冷冻干燥后获得化合物1268(表1)。
实施例14
化合物3010的合成(表3)
步骤1：
经由注射器向于干燥RB烧瓶中的固体P2O5(652mg，4.6mmol)中缓慢添加85％H3PO4(503μL，7.34mmol)。搅拌此混合物数分钟；接着依次添加DCM(20mL)及醇2g(实施例2)(970mg，3.67mmol)。向此混合物中添加BF3·Et2O(931μL，7.34mmol)及亚甲基环丁烷(3.4mL，37mmol)。混合物在室温搅拌2小时，接着用NaHCO3水溶液快速终止。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩。残余物使用CombiFlash
Figure BDA0000130678870000512
Companion (己烷/EtOAc)纯化，获得醚14a，且回收起始醇1g。
步骤2：
将14a(825mg，2.48mmol)、Zn(CN)2(583mg，5mmol)、Pd(PPh3)4(430mg，0.37mmol)与DMA(12mL)的混合物密封在微波容器中，且使用BiotageInitiator Sixty在微波中于125℃加热(10分钟)。冷却反应混合物，倾入EtOAc中，且用饱和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，且通过Combi-FlashCompanion(己烷/EtOAc)纯化残余物，获得腈14b。
步骤3：
使用实施例12的步骤1及2中所述的操作将中间体14b转化成中间体14c。
步骤4：
向于MeOH(4mL)中的腈14c(176mg，0.44mmol)中添加5N NaOH(441μL，4.4mmol)。混合物在65℃加热(24小时)，冷却至室温，用1N HCl酸化(pH值约1-2)，且用EtOAc(3×)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并浓缩，获得二酸14d。
步骤5：
在室温，向二酸14d(181mg，0.45mmol)于无水THF(8mL)中的溶液中添加Et3N(263μL，1.9mmol)及特戊酰氯(116μL，0.94mmol)，且搅拌混合物1小时。向此储备溶液的一部分(2mL，0.11mmol)中添加苯胺(11.3μL，0.12mmol)，且在室温搅拌混合物16小时。反应混合物用10N NaOH(112μL，1.12mmol)处理4小时，并浓缩至干，通过制备型HPLC纯化并冻干，获得化合物3010(表3)。
实施例15
中间体15F的合成
Figure BDA0000130678870000521
步骤1：
硝基酚15a(5.23g，34.1mmol)与AcOH(20mL)的混合物在冰浴中冷却，且在搅拌下逐滴添加溴(1.75mL，34.15mmol，溶解于5mL AcOH中)。在0℃搅拌混合物约1小时，且倾入冰水(250mL)中。用EtOAc(2×100mL)萃取混合物，用5％NaHCO3洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得15b。此物质不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2：
向充分搅拌的15b(8.1g，34.9mmol)的乙醇溶液(75mL)中添加SnCl2(20g，105mmol)，且反应混合物在回流下搅拌2.5小时。再添加一份SnCl2(2g，10mmol)且继续在回流下加热1小时。将混合物冷却至室温，且倾于冰(250g)上，且用5％NaHCO3水溶液将pH值调节至约7.5。用EtOAc(3×100mL)萃取混合物，且用盐水洗涤有机萃取物，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，获得苯胺中间体15c。
步骤3：
在氮气下，向K2CO3(2.05g，14.8mmol)、苯胺15c(750mg，3.71mmol)与DMF(5mL)的搅拌冰冷混合物中逐滴添加氯乙酰氯(355μL，4.45mmol)。混合物经约15分钟的时间升温至室温，且接着加热至60℃维持1小时。使混合物冷却至室温，倾入冰/水混合物(250mL)中，且搅拌约15分钟。将悬浮液离心且弃去上清液。留下固体物质供抽吸干燥过夜，获得中间体15d。
步骤4：
在氮气下，向环状酰胺15d(280mg，1.16mmol)与THF(6mL)的冰冷混合物中缓慢添加甲硼烷-THF溶液(1M的THF溶液，1.74mL，1.74mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温，接着在室温搅拌1.5小时，且接着平缓加热至回流维持1小时。混合物在冰浴中冷却，且用1M NaOH水溶液(4mL)经约10分钟小心终止。反应混合物在EtOAc(150mL)与水(25mL)之间分配。有机层用1N NaOH水溶液(20mL)及饱和NaCl水溶液洗涤，且经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得15e。
步骤5：
将芳基溴化物15e(0.50g，2.2mmol)、乙酸钾(728mg，7.7mmol)及双(频哪醇基)二硼烷(0.83g，3.3mmol)于DMF(15mL)中的充分搅拌混合物通过使Ar鼓泡通过溶液约20分钟来脱气。添加PdCl2(dppf)-DCM(320mg，0.44mmol)且继续脱气约15分钟。在Ar下密封该***(特氟龙(teflon)螺纹盖容器)且加热至90℃维持5小时。使反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释(150mL)，用盐水及水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000531
Companion(EtOAc/己烷)纯化，获得所需硼酸酯15f。
实施例16
中间体16C的合成
Figure BDA0000130678870000541
步骤1：
在Ar氛围下，向酚16a(350mg，2.1mmol；根据Doi等人Bull.Chem.Soc.Jpn.200477，2257-2263制备)及吡啶(0.91mL，11mmol)于DCM(10mL)中的冷却(0℃)混合物中逐滴添加纯Tf2O(0.56mL，3.3mmol)。使混合物升温至室温，且搅拌2小时。通过添加10％柠檬酸溶液(20mL)终止反应，且用DCM(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩至干。通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000542
Companion纯化残余物，获得三氟甲磺酸酯16b。
步骤2：
三氟甲磺酸酯16b(510mg，1.7mmol)、双[频哪醇基]二硼烷(560mg，2.2mmol)及乙酸钾(500mg，5.1mmol)于DMF(18mL)中的混合物用Ar脱气5分钟，且添加PdCl2dppf-DCM络合物(140mg，0.17mmol)。反应混合物再脱气5分钟，且通过微波辐射10分钟加热至100℃，接着冷却至室温。混合物用EtOAc(60mL)稀释，且用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000543
Companion进一步纯化，获得硼酸酯16c。
实施例17
中间体17F的合成
步骤1：
向冷却至15℃的NaH(60％于油中，0.60g，15mmol)于无水DMF(1mL)中的混合物中逐滴添加酚17a(0.91g，5.74mmol)于无水DMF(1mL)中的溶液，且搅拌混合物20分钟。逐滴添加3-溴丙酸(1.1g，6.9mmol)于无水DMF(0.5mL)中的溶液，且混合物在室温搅拌过夜。16小时后，添加MeOH(1.2mL)且将反应混合物添加至稀HCl(12mL的1N HCl于100mL水中)中，并且用EtOAc(80mL；水相的pH值调节至pH＜3)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，获得污染有一定量未反应起始物质的17b。
步骤2：
将17b(1.53g，6.63mmol)与聚磷酸(7g)的混合物加热至75℃。4小时后，冷却反应，且在快速搅拌下缓慢添加冰及水。混合物用EtOAc(100mL)萃取，且有机萃取物用水、饱和NaHCO3及盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并浓缩，获得17c(粗产物)。
步骤3：
向色满酮17c(6.2g，29mmol)与新活化的锌粉(38g，580mmol)的混合物中添加AcOH(80mL)。混合物在100℃搅拌15小时，且经由硅藻土过滤，并且用EtOAc(4×25mL)重复冲洗硅藻土垫。浓缩滤液，且用EtOAc(400mL)萃取，并且用饱和NaHCO3(2×400mL)及盐水(200mL)洗涤有机萃取物。有机相经MgSO4干燥并蒸发，获得粗产物色满17d。
步骤4：
将苯甲醚17d(4.0g，20mmol)与无水二氯甲烷(40mL)的混合物冷却至-78℃。逐滴添加BBr3溶液(1M的DCM溶液，44mL，44mmol)，且接着自干燥冰浴移除反应混合物。45分钟之后，冷却混合物(约0℃)，且通过逐滴添加水(25mL)来终止反应。混合物用水(400mL)稀释，且用饱和NaHCO3水溶液小心中和(最终pH值约8)。接着用DCM(300mL，且接着100mL)萃取此混合物，且合并的有机层经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。产物通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000561
Companion纯化，获得酚17e。
步骤5：
使用实施例16的步骤1及2中所描述的操作，将化合物17e转化成化合物17f。
实施例18
化合物1356的合成(表1)
Figure BDA0000130678870000571
步骤1：
向溴化物18a(1.0g，5.3mmol)、双-(频哪醇基)二硼烷(1.9g，7.4mmol)与乙酸钾(1.6g，16mmol)的混合物中添加无水DMF(20mL)，且通过使N2气流鼓泡通过该混合物约25分钟使该混合物脱氧。添加1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(0.58mg，0.79mmol)，且混合物再脱氧约5分钟，接着加热至95℃。5小时后，冷却反应混合物，用EtOAc(200mL)稀释，且用盐水(2×100mL)洗涤。各层经由硅藻土垫过滤并再分离。有机相经无水MgSO4干燥，过滤且浓缩，并且通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000572
Companion(EtOAc/己烷)纯化残余物，获得硼酸酯18b。
步骤2：
使用实施例12的步骤1中所描述的操作使中间体18b与中间体10b(实施例10)偶合，获得中间体18c。
步骤3：
使用实施例5的步骤2中所描述的操作将中间体18c转化成中间体18d。
步骤4：
使用实施例12的步骤4中所描述的操作将中间体18d转化成中间体18e。
步骤5：
用Et3N(58μL，0.42mmol)及TBTU(67mg，0.21mmol)处理羧酸18e(44mg，0.10mmol)于NMP中的混合物。搅拌混合物5分钟，且添加反式-4-甲基环己胺(35μL，0.31mmol)。搅拌混合物1小时，用EtOAc(40mL)稀释，用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗混合物通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000581
Companion使用EtOAc/己烷梯度纯化，获得所需酰胺18f。
步骤6：
酰胺18f(42mg，0.080mmol)、THF(1.5mL)与MeOH(0.75mL)的混合物用1.0N LiOH(0.75mL，0.75mmol)处理。混合物在55℃搅拌1小时，用AcOH中和，且通过制备型HPLC纯化。产物与DCM(3mL)的混合物用1N NaOH调节至pH＞10，且用AcOH中和。混合物通过相分离器过滤器，且有机层在真空中浓缩，用MeCN/水混合物稀释并冻干，获得化合物1356。
实施例19
中间体19D的合成
Figure BDA0000130678870000582
步骤1：
向锌粉(108g，1.65mol)于AcOH(150mL)中的混合物中添加色满酮19a(9.78g，66.0mmol)与AcOH(20mL)的混合物。将该混合物加热至100℃且搅拌过夜，接着经由Celite
Figure BDA0000130678870000583
(用EtOAc洗涤，100mL)过滤，用PhMe(300mL)稀释并浓缩，获得中间体19b。
步骤2：
向19b(8.45g，63.0mmol)与MeOH(225mL)的混合物中依次添加AgNO3(12.0g，70.6mmol)及I2(15.8g，62.3mmol)。搅拌混合物约1小时，且经由Celite过滤，并且在减压下浓缩滤液。残余物用EtOAc(250mL)稀释，并用饱和硫代硫酸钠(250mL)洗涤。有机层用水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000592
Companion进一步纯化，获得6-碘色满19c。
步骤3：
6-碘色满19c(1.0g，3.85mmol)、双[频哪醇基]二硼烷(1.22g，4.81mmol)及乙酸钾(1.10g，11.5mmol)于DMF(36mL)中的混合物用Ar脱气约5分钟，接着添加PdCl2dppf-DCM络合物(314mg，0.38mmol)。接着，反应混合物再脱气约5分钟，且加热至95℃维持5小时。混合物接着冷却至室温，用水稀释，且用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机萃取物用水(100mL)及盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000593
Companion使用EtOAc/己烷梯度进一步纯化，获得中间体19d。
实施例20
中间体20H的合成
Figure BDA0000130678870000594
步骤1：
用烯丙基溴(6.55mL，75.7mmol)处理酚20a(6.75g，47.3mmol)与DMF(270mL)的混合物。向此混合物中逐份添加NaH(60％，4g，99.4mmol)，且继续搅拌过夜。反应混合物用EtOAc(500mL)稀释且用H2O洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤且浓缩至干，获得所需产物20b。
步骤2：
搅拌醚20b(8.6g)且在微波瓶中于240℃加热20分钟，获得20c。
步骤3：
在0℃，向烯丙基中间体20c(9.3g，45.8mmol)于无水THF(300mL)中的混合物中添加甲硼烷(1M的THF溶液，96mL，96mmol，2.1eq)。使混合物升温至室温，且接着搅拌2.5小时。混合物接着冷却至0℃，且用10N NaOH逐滴处理，接着缓慢添加30％H2O2(104ml，916mmol)。使所得混合物升温至室温，且在室温搅拌1小时。反应混合物用HCl(10％，100mL)稀释，且用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥并浓缩。残余物通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000601
Companion纯化，获得20d。
步骤4：
向二醇20d(7.1g，35.3mmol)于THF(500mL)中的混合物中依次添加PPh3(12g，45.9mmol)及DEAD(7.2mL，45.9mmol)。混合物在室温搅拌4小时。反应混合物在减压下浓缩且通过CombiFlashCompanion纯化，获得所需产物20e。
步骤5：
用AcOH(40mL)中的Br2(19.2mL，37.4mmol)处理色满衍生物20e(5.26g，28.8mmol)与AcOH(70mL)的混合物。将该混合物在室温搅拌15分钟，接着用甲苯稀释并浓缩至干。残余物溶解于EtOAc(25mL)中，且用饱和Na2S2O3(25mL)及饱和NaHCO3(25mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，浓缩，且通过CombiFlashCompanion纯化，获得所需产物20f。
步骤6：
溴化物20f(2.71g，10.4mmol)与DMF(120mL)的混合物用双频哪醇基甲硼烷(4g，15.5mmol)及乙酸钾(3.45g，36.3mmol)处理。使混合物脱气(使用Ar气球)且添加PdCl2dppf(845mg，1.04mmol)。再次使混合物脱气(使用Ar气球)且在95℃加热16小时。混合物冷却至室温，用H2O(300mL)稀释，且用EtOAc(2×300mL)萃取。合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000604
Companion纯化，且用己烷研磨，获得中间体20g。
步骤7：
向芳基氯化物20g(0.91g，2.95mmol)及甲酸铵(1.92g，30.4mmol)溶解于MeOH中的溶液中添加钯/活性炭(10重量％Pd，0.63mg，0.59mmol)，且将混合物加热至回流。15分钟后，使反应冷却至室温并经由Celite
Figure BDA0000130678870000605
过滤，并且用MeOH冲洗Celite垫。浓缩滤液至干燥，且将残余物在水与EtOAc(各10mL)之间分配。有机层经无水MgSO4干燥并浓缩，获得硼酸酯20h。
实施例21
中间体21E的合成
Figure BDA0000130678870000611
步骤1：
将21a(1.0g，4.5mmol)、21b(0.72g，5.2mmol)、碳酸钾(1.6g，12mmol)及反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.36g，0.62mmol)于DMF(8.3mL)及水(0.88mL)中的混合物在微波下在130℃加热15分钟。混合物在EtOAc(25mL)与水(25mL)之间分配，且有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过CombiFlashCompanion使用EtOAc/己烷梯度纯化，获得所需醇21c。
步骤2：
将醇21c(0.70g，3.7mmol)于吡啶(15mL)中的混合物用Tf2O(0.95mL，5.6mmol)处理，且在23℃搅拌30分钟。浓缩混合物且将残余物在DCM(50mL)与10％HCl(50mL)之间分配。有机层用10％HCl及饱和NaHCO3溶液洗涤，且通过相分离器。蒸发有机层，获得三氟甲磺酸酯21d。
步骤3：
将三氟甲磺酸酯21d(1.2g，3.7mmol)、双(频哪醇基)二硼烷(1.4g，5.5mmol)及乙酸钾(1.2g，13mmol)于DMF(50mL)中的溶液用Ar脱气约5分钟，接着添加PdCl2dppf-DCM络合物(0.39mg，0.48mmol)。反应混合物接着再脱气约5分钟，接着加热至95℃过夜。反应混合物接着冷却至室温，用水(150mL)稀释，且用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机萃取物用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000613
Companion使用EtOAc/己烷梯度纯化，获得硼烷21e。
实施例22
化合物2006的合成(表2)
Figure BDA0000130678870000621
步骤1：
使用T.Kato；Y.Kubota；M.Tanaka；H.Takahashi及T.Chiba；Heterocycles1978，9，811所述的操作合成4-羟基吡啶酮22c。
步骤2：
使用实施例2的步骤2中所述的操作，将中间体22c转化成中间体22d。
步骤3：
使用实施例2的步骤3中所述的操作，将中间体22d转化成中间体22e。
步骤4：
使用实施例2的步骤4中所述的操作，将中间体22e转化成中间体22f。
步骤5：
使用实施例2的步骤5中所述的操作，将中间体22f转化成中间体22g。
步骤6：
使用实施例2的步骤6中所述的操作，将中间体22g转化成中间体22h。
步骤7：
使用实施例4的步骤1中所述的操作，将中间体22h转化成中间体22i。
步骤8：
使用实施例5的步骤1中所述的操作，将中间体22i转化成中间体22j。
步骤9：
使用实施例5的步骤2中所述的操作，将中间体22j转化成中间体22k。
步骤10：
使用实施例4的步骤3中所述的操作，将中间体22k转化成化合物2006。
实施例23
中间体23K的合成
Figure BDA0000130678870000641
步骤1：
将1，3-丙酮二甲酸23a(30g；205.3mmol)逐份添加至Ac2O(55g；587.7mmol)中，且混合物在35℃搅拌23小时，接着过滤。滤液用苯(200mL)稀释，且溶液在5℃储存3小时。过滤沉淀物且在真空下干燥，获得中间体23b。
步骤2：
向苯胺23c(7.5g，44mmol)于AcOH(50mL)中的搅拌溶液中逐份添加23b(8.0g，40mmol)。反应混合物升温至35℃维持2小时，接着冷却至室温，并倾入冰/水(600mL)中。通过过滤分离所得沉淀物，用水(100mL)冲洗并在真空下干燥，获得23d。
步骤3：
在室温向浓硫酸(20mL)中逐份添加中间体23d(5.7g，15.4mmol)，以便在添加期间保持反应混合物的温度在30℃以下。混合物在室温搅拌30分钟，且倾入冰/水(400mL)中。通过过滤分离所得沉淀物，用水冲洗，且在真空下干燥，获得23e。
步骤4：
在氮气氛围下，将甲硼烷溶液(1.0M的THF溶液，10.5ml，10.5mmol)逐滴添加至喹喏酮23e(1.5g，4.8mmol)于无水THF(40mL)中的冰***液中。混合物升温至室温，且搅拌22小时。在0℃再添加1当量BH3且反应混合物加热至45℃维持2小时。用1.0N NaOH(10mL)小心终止反应，且在真空下移除THF。将混合物倾入EtOAc(100mL)中，且通过过滤收集沉淀物，并在真空下干燥，获得23f。
步骤5：
在-78℃向23f(1.1g，3.8mmol)与DCM(60mL)的混合物中逐滴添加1.0MBBr3溶液(23mL，23mmol)。1小时后移除冷却浴，且在室温搅拌混合物16小时。将混合物倾入冰/水(100mL)中，且通过过滤收集沉淀物并在真空下干燥，获得23g。
步骤6：
向中间体23g(773mg，2.27mmol)于THF(30mL)中的溶液中依次添加PPh3(928mg，3.5mmol)及DIAD(0.69ml，3.5mmol)(逐滴)，且溶液在室温搅拌2小时。在真空下浓缩反应混合物，并且在室温将粗产物直接逐份添加至POCl3(2mL)中。反应混合物在100℃搅拌45分钟，且接着冷却至室温。在真空下浓缩混合物，且用DCM稀释粗产物。有机相用1.0N NaOH、水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。通过combiFlash
Figure BDA0000130678870000651
(Hex/EtOAc 9/1至1/1)纯化粗产物，获得23h。
步骤7：
向氯喹啉23h(300mg，1mmol)于TFA(10mL)中的溶液中添加锌(340mg，5mmol)，且混合物在室温搅拌16小时。过滤混合物，且在真空中浓缩，并且用1.0N NaOH(50mL)稀释残余物，且用DCM(3×)萃取。合并的有机萃取物用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在真空下浓缩。通过combiFlash
Figure BDA0000130678870000652
(Hex/EtOAc 6/4至4/6)纯化残余物，获得23i。
步骤8：
芳基卤化物23i(5g，20mmol)、Et2O(400mL)的混合物在氮气氛围下加热至43℃，接着在干冰/丙酮浴中冷却至-75℃。逐滴添加正丁基锂溶液(1.38M的己烷溶液，21.7mL，30mmol)(添加时间4分钟，内部温度低于70℃)。再搅拌混合物5分钟，且添加正丁基锂溶液(880μL，1.2mmol)。5分钟后，添加硼酸三异丙酯(16.9mL，72mmol)，同时将温度保持在-74℃。使反应混合物升温至-42℃，且添加5mL(21mmol)硼酸三异丙酯。在-18℃搅拌混合物10分钟，且依次添加2.5mL(11mmol)硼酸三异丙酯及2N HCl水溶液(200mL，400mmol)。混合物在室温搅拌2.5小时，接着用Et2O(50mL)及2N HCl(50mL)稀释。(分离各层，且用10N NaOH(45mL)及1N NaOH(20mL)将水层调节至pH＝7。过滤沉淀物且在高真空下干燥16小时，获得所需化合物23k。
实施例24
中间体24B的合成
Figure BDA0000130678870000661
向溴化物24a(152mg，0.71mmol)及DMF(5mL)的混合物中添加双(频哪醇基)二硼烷(234mg，0.92mmol)及KOAc(210mg，2.13mmol)。溶液在超声处理下用氩气脱气(10分钟)，且添加二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)DCM加合物(87mg，0.10mmol)。混合物在90℃加热16小时且冷却至室温。混合物用EtOAc稀释，用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩。通过使用CombiFlash
Figure BDA0000130678870000662
Companion(己烷/EtOAc)纯化残余物，获得硼酸酯24b。
实施例25
中间体25E的合成
Figure BDA0000130678870000663
步骤1：
向25a(15.0g，118mmol)与DMF(180mL)的冷(0℃)混合物中添加K2CO3(48.9g，354mmol)，接着逐滴添加氯乙酰氯(9.40mL，118mmol)。使反应混合物升温至室温，且接着加热至60℃维持2小时。将反应混合物冷却至室温，倾入冰水(2.0L)中，且搅拌30分钟。过滤混合物，且用水冲洗固体，并在减压下干燥，获得25b。
步骤2：
经1.5小时向25b(12.4g，74.4mmol)、DCM(150mL)与冰Ac2O(150mL)的冷(10℃)混合物中逐滴添加Br2(4.6mL，89mmol)于DCM(75mL)中的溶液。在10℃2小时后，在10℃于搅拌下经1小时再添加一定量的于DCM(40mL)中的Br2(2.30mL，44.6mmol)。继续搅拌1小时，且在减压下浓缩反应混合物。残余物用Et2O(500mL)研磨，获得溴化物25c。
步骤3：
在0℃向25c(13.4g，54.5mmol)于THF(300mL)中的溶液中缓慢添加甲硼烷-甲硫醚络合物(borane-methyl sulfide)(55.0mL，2.0M的THF溶液，110mmol)。使混合物升温至室温，且接着在回流下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，用1M HCl水溶液(27mL)缓慢终止，且接着回流1小时。混合物用Et2O稀释，用1M NaOH水溶液中和，且在进一步萃取后浓缩。通过快速柱色谱(15％至30％EtOAc/己烷)纯化残余物，获得中间体25d。
步骤4：
25d(10.0g，43.1mmol)、双(频哪醇基)二硼烷(16.4g，64.7mmol)及KOAc(12.7g，129mmol)于1，4-二
Figure BDA0000130678870000671
烷(430mL)中的混合物在室温用氮气脱气30分钟，且在100℃于氮气氛围下加热。30分钟后，添加二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)DCM加合物(3.5g，4.3mmol)且在100℃继续搅拌(15小时)。反应混合物冷却至室温，且经由Celite垫过滤。Celite
Figure BDA0000130678870000673
垫用EtOAc冲洗，且在减压下浓缩合并的滤液。通过快速柱色谱(两次，依次用25％EtOAc/己烷及5％EtOAc/DCM)纯化残余物，获得25e。
实施例26
中间体26E的合成
Figure BDA0000130678870000681
步骤1：
向1，2，3，4-四氢喹啉-8-醇26a(6.00g，40mmol)于DMF(60mL)中的冷(0℃)溶液中添加K2CO3(16.7g，121mmol)，接着逐滴添加氯乙酰氯(4.25mL，53.6mmol)。反应混合物升温至室温，且在60℃加热2小时。反应混合物冷却至室温，倾入冰水(1.5L)中，且搅拌30分钟。过滤所得混合物且用水冲洗固体，并在减压下干燥(16小时)，获得酰胺26b。
步骤2、3及4：
使用实施例25的步骤2至4中所描述的操作将中间体26b转化成中间体26e。
实施例27
中间体27E的合成
Figure BDA0000130678870000682
步骤1：
向4-溴-2-氟-6-硝基酚27a(12.0g，51mmol)与EtOH(375mL)的混合物中添加连二亚硫酸钠(35.4g，203mmol)于水(125mL)中的溶液。混合物在回流下加热1小时，接着冷却至0℃，且用饱和NaHCO3水溶液(150mL)缓慢中和。浓缩混合物且残余物用10％MeOH/EtOAc(1.0L)研磨，并且经由Celite
Figure BDA0000130678870000691
垫过滤。在减压下浓缩滤液，获得苯胺27b。
步骤2：
使用实施例25的步骤1中所描述的操作，将中间体27b转化成中间体27c。
步骤3及4：
使用实施例25的步骤3及4中所描述的操作，将中间体27c转化成中间体27e。
实施例28
中间体28E的合成
Figure BDA0000130678870000692
步骤1至4：
使用实施例25的步骤1至4中所描述的操作，将中间体28a转化成中间体28e。
实施例29
化合物4007的合成(表4)
Figure BDA0000130678870000701
步骤1：
向12e(实施例12)(570mg，1.5mmol)、EtOH(11mL)与丙酮(2.2mL)的混合物中添加NaHCO3(197mg，1.6mmol)及溴丙酮酸甲酯(177μL，1.7mmol)。混合物在85℃加热16小时，且在真空中蒸发溶剂。残余物溶解于DCM(20mL)中，用水洗涤两次，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩，获得29a。
步骤2：
将29a(620mg，1.4mmol)、THF(18.7mL)与MeOH(6.2mL)的混合物在23℃用LiOH(1N，1.4mL，1.4mmol)处理15小时。再添加一份1N LiOH(1.4mL，1.4mmol)，且在23℃搅拌混合物4小时。接着添加1N NaOH(0.1mL，0.1mmol)，且继续反应直至UPLC-MS检测到完全转化成产物。用1N HCl将混合物调节至pH 1，且用DCM萃取(3×)，并且有机萃取物经MgSO4干燥。残余物通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000702
(5％MeOH/94％DCM/1％AcOH)纯化，获得29b。
步骤3：
向29b(50mg，0.11mmol)与NMP(1mL)的混合物中依次添加Et3N(63μL，0.45mmol)及N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并***-1-基)脲四氟硼酸盐(72mg，0.22mmol)。搅拌混合物10分钟，用新戊胺29c(30mg，0.34mmol)处理，且在23℃搅拌16小时。向反应混合物中添加1N NaOH(0.5mL，0.5mmol)且在60℃继续搅拌2小时。用AcOH中和溶液，且添加EtOAc(75mL)。有机层用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩，并且通过制备型HPLC纯化残余物。产物与DCM(3mL)的混合物用1N NaOH(pH＞10)处理且用AcOH中和。混合物通过相分离器过滤器，且在真空中浓缩有机层。残余物用MeCN/水混合物稀释，并冻干，获得化合物4007。
实施例30
化合物5002的合成(表5)
Figure BDA0000130678870000711
步骤1：
使用实施例4的步骤2中所描述的操作将中间体10b(实施例10)与3h(实施例3)转化成中间体30a。
步骤2：
使用实施例12的步骤4中所描述的操作将中间体30a转化成中间体30b。
步骤3：
在0℃向30b(700mg，1.5mmol)、Et3N(420μL，3.0mmol)与THF(15mL)的混合物中逐滴添加氯甲酸异丁酯(205μL，1.6mmol)。混合物在0℃搅拌30分钟，且添加重氮甲烷(0.67M的Et2O溶液，11.2mL，7.5mmol)。使混合物达到23℃且搅拌2小时，接着在真空中浓缩。向残余物中添加EtOAc与水的混合物，分离各层且用饱和NaHCO3、水及盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，获得30c。
步骤4：
将30c(125mg，0.28mmol)与DCM(1mL)的混合物用新戊胺29c(实施例29)(65μL，0.55mmol)及Et3N(47μL，0.34mmol)处理，接着添加苯甲酸银(16mg，0.07mmol)。混合物在23℃搅拌16小时。混合物用DCM稀释，用饱和NH4Cl、饱和NaHCO3及水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，获得30d。
步骤5：
将30d(40mg，0.08mmol)、氯乙醛(50％水溶液，15μL，0.12mmol)及NaHCO3(19.7mg，0.23mmol)于EtOH(0.5mL)中的混合物在回流下加热16小时。将混合物冷却至23℃并过滤，并且在真空中蒸发溶剂。残余物与THF(1mL)及MeOH(0.3mL)混合，且添加1N NaOH(0.3mL，0.3mmol)。混合物在45℃搅拌，直至反应完成，接着冷却至23℃，用AcOH调节至pH 5，且通过制备型HPLC纯化，获得化合物5002。
实施例31
化合物6002的合成(表6)
Figure BDA0000130678870000731
步骤1：
向中间体2h(实施例2)(5g，15.6mmol)于AcOH(100mL)中的混合物中添加锌(15.3g，234mmol)。混合物在60℃搅拌120分钟，接着冷却至23℃，且经由Celite
Figure BDA0000130678870000732
垫过滤，并且在真空中浓缩滤液。残余物用饱和NaHCO3缓慢中和，且用EtOAc萃取两次。合并有机层，用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得所需中间体31a。
步骤2：
将DMA(15.8mL)与蒸馏水(1.58mL)的混合物用氮气脱气10分钟，且在氮气氛围下，通过注射器添加至在装备磁性搅拌棒且用橡胶塞固定的48mL可再密封容器中的中间体31a(1g，3.5mmol)、6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-色满19d(实施例19)(1g，3.85mmol)与NaHCO3(1.47g，17.5mmol)的混合物中。向反应混合物中添加双(三-叔丁基膦)钯(179mg，0.35mmol)，且将容器置于超声处理器中10分钟，同时用氮气净化。容器用特氟龙盖密封，且在130℃加热4小时。混合物用EtOAc稀释，且经由Celite
Figure BDA0000130678870000741
过滤，并且有机萃取物用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。通过快速色谱(10-25-100％乙酸乙酯∶己烷)纯化残余物，获得31b。
步骤3：
向装备磁性搅拌棒的15mL可重复密封容器中添加中间体31b(500mg，1.3mmol)、O-(2，4-二硝基苯基)羟基胺(300mg，1.5mmol；根据Tet.Lett.1972，28，3833-3843中所描述制备)及MeCN(1.7mL)。用特氟龙盖密封反应容器，且混合物在40℃搅拌24小时，接着冷却至23℃，并在真空中浓缩，获得31c。
步骤4：
向31c(521mg，1.3mmol)与DMF(17.4mL)的混合物中添加K2CO3(198mg，1.43mmol)。在23℃搅拌反应混合物5分钟(暴露于空气)，接着添加丙酸甲酯(132mg，1.56mmol)且继续搅拌18小时。混合物用EtOAC稀释，且用饱和NaHCO3、水及盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩，并且通过快速色谱(10-100％乙酸乙酯∶己烷)纯化残余物，获得31d。
步骤5：
将31d(250mg，0.52mmol)、THF(2.5mL)与MeOH(0.83mL)的混合物在60℃用10N NaOH溶液(0.42mL，4.2mmol)处理18小时。混合物用1N HCl调节至pH 1，且用DCM(3×)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得中间体31e。
步骤6：
使用实施例29的步骤3中所描述的操作将中间体31e转化成化合物6002。
实施例32
中间体32A的合成
向硼酸酯3h(实施例3)(0.80g，3.1mmol)与丙酮(20mL)的混合物中依次添加K2CO3(5.23g，38mmol)及碘甲烷(2.9mL，39mmol)。密封反应容器，且在室温搅拌混合物(24小时)。用EtOAc及饱和盐水稀释混合物。用EtOAc(2×)萃取水相，且干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并浓缩至干，获得所需硼酸酯32a。
实施例33
中间体33C的合成
Figure BDA0000130678870000752
步骤1：
向甲基环戊醇33a(2.0g，20mmol)与AcOH(2.0mL)的混合物中逐份添加KCN(1.43g，22mmol)，接着以保持温度在30-35℃的速率逐滴添加浓硫酸(3.0mL)。将混合物加热至60℃维持30分钟，且接着在室温搅拌(16小时)。添加冰水(35mL)，且用固体K2CO3将混合物调节至碱性pH值，并用Et2O(5×)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤且浓缩，获得33b。
步骤2：
将衍生物33b(1.5g，11.8mmol)与二
Figure BDA0000130678870000753
烷(8mL)的混合物用5N HCl(8.0mL)及EtOH(4mL)处理。混合物在缓和回流下加热4小时，接着在真空下移除乙醇及二
Figure BDA0000130678870000754
烷。用己烷洗涤水相且接着浓缩。通过与EtOH一起共沸移除痕量水。在高真空下干燥所得固体，获得胺盐酸盐33c。
实施例34
中间体34D的合成
Figure BDA0000130678870000761
步骤1：
将1-甲基环己烷甲酸34a(25g，176mmol)于DCM(125mL)中的混合物冷却至0℃，且添加催化量的DMF(250μL)。接着，经30分钟逐滴添加草酰氯(20mL，228mmol)，且搅拌混合物45分钟。反应混合物接着升温至室温，且再搅拌2.5小时。将混合物浓缩至干，并干燥，且将残余物与1，4-二
Figure BDA0000130678870000762
烷(125mL)混合。在室温，向此混合物中逐份添加20％氢氧化铵溶液(125mL)(1小时)。用水(200mL)稀释混合物，且用EtOAc(3×)萃取。合并的有机萃取物用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，获得粗产物固体。将此物质溶解于热己烷(125mL)中且保持在4℃(18小时)。过滤所形成的固体，且用冷己烷洗涤，获得酰胺34b。
步骤2：
在装备冷凝器的2颈圆底烧瓶中添加于亚硫酰氯(12mL，106mmol)中的34b(18.0g，128mmol)。将混合物加热至回流维持2小时直至停止放出气体，接着冷却至室温且用Et2O(125mL)稀释，小心添加水(75mL)。剧烈搅拌混合物5分钟，且接着用固体Na2CO3调节至碱性pH值。分离有机相，且用饱和Na2CO3及饱和盐水洗涤，经MgSO4干燥，用炭处理并经由Celite
Figure BDA0000130678870000763
过滤。在室温，在真空下浓缩滤液，获得34c。
步骤3：
在0℃向EtOH(50mL)与HCl(气体)(8.3g，0.23mmol)的混合物中依次添加34c(14.7g，119mmol)及氧化铂(400mg)。将混合物置于Parr振荡器中，且用H2(气体)在40psi下处理48小时。吹扫氛围，且混合物经由Celite
Figure BDA0000130678870000764
过滤，并用EtOH洗涤。浓缩滤液至干燥，且用***洗涤残余物，过滤并干燥，获得呈盐酸盐形式的中间体34d。
实施例35
化合物1363的合成(表1)，包括分离阻转异构体
Figure BDA0000130678870000771
步骤1：
向二酯10b(1.0g，2.91mmol)、DCM(7mL)与MeOH(0.25mL)的混合物中添加TFA(8mL)。在室温搅拌混合物2小时，且浓缩至干。残余物溶解于EtOAc中，且用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，获得醇35a。
步骤2：
将硼酸酯28e(400mg，1.43mmol)、醇35a(420mg，1.46mmol)、2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(S-Phos，59mg，0.1mmol)、叁(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(39mg，0.04mmol)及Na2CO3(607mg，5.7mmol)于2-甲基四氢呋喃(5.6mL)及水(1.4mL)中的混合物置于可密封容器中。通过使氩气鼓泡通过溶液(10分钟)将混合物脱气，且密封容器并在75℃加热(20小时)。再添加数份催化剂及配体，且再次在75℃加热混合物(20小时)。过滤经冷却的混合物，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000781
Companion纯化残余物，获得异构体混合物35b。
步骤3：
将醇35b(362mg，0.90mmol)于乙酸叔丁酯(7.1mL，53mmol)中的混合物在冰浴中冷却至0℃且用过氯酸(70％w/w水溶液，1.2mL，13.4mmol)逐份处理。盖上容器，且在0℃搅拌反应混合物直至约50％完成。用1NNaOH(pH～9)终止反应且用EtOAc萃取混合物。有机相用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000782
Companion(20％至100％EtOAc/己烷)纯化残余物，获得分离的异构体35c及35d加上未反应的起始醇35b。
步骤4：
向二酯35d(87mg，0.19mmol)、MeOH(0.4mL)及THF(1.2mL)的混合物中添加1N LiOH(0.21mL，0.21mmol)。在室温搅拌混合物(16小时)，接着用1N HCl酸化，且用EtOAc(2×)萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，获得酸35e。
步骤5：
将酸35e(30mg，0.06mmol)与NMP(1mL)的混合物用TBTU(40mg，0.12mmol)及Et3N(35μL，0.25mmol)处理。在室温搅拌混合物5分钟，接着添加反式-4-甲基环己基胺(25μL，0.19mmol)。在室温搅拌反应(2小时)，且接着用EtOAc稀释。有机相用饱和NH4Cl、H2O及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，获得酰胺35f。
步骤6：
将酰胺35f、THF(0.9mL)及MeOH(0.3mL)的混合物在50℃用1N NaOH(0.29ml，0.29mmol)处理(1小时)。溶液用AcOH酸化，且通过制备型HPLC纯化。合并纯级分，浓缩以移除MeCN且接着在DCM中萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将此固体再溶解于DCM中，且用10滴1N NaOH处理，并接着用AcOH中和。分离各相，且用DCM萃取水层。浓缩合并的有机层，并冻干，获得化合物1363。
实施例36
合成中间体12C的替代方案
Figure BDA0000130678870000791
步骤1：
向钢反应釜中装入化合物2h(11g，34.3mmol)、Pd(OAc)2(0.17mg，0.68mmol)、双(二苯基膦)二茂铁(0.42g，0.76mmol)及2，6-二甲基吡啶(8.0mL，68.7mmol)。添加经脱气的MeOH(50mL)且密封***。***用N2(2×)及CO(3×)净化。混合物在200psi CO下在110℃搅拌48小时。过滤反应混合物，浓缩并通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000792
Companion纯化，获得10b。
步骤2：
使用实施例12的步骤1中所描述的操作，将中间体10b转化成中间体36a。
步骤3：
使用实施例5的步骤2中所描述的操作，将中间体36a转化成中间体12c。
实施例37
化合物1142的合成(表1)
Figure BDA0000130678870000801
步骤1：
使用实施例35的步骤5中所描述的操作，将中间体12d转化成中间体37a。
步骤2：
将酰胺37a(30mg，0.06mmol)、THF(2.5mL)与MeOH(0.75mL)的混合物在60℃用5N NaOH(65μL，0.33mmol)处理(1小时)。用AcOH(19μL，0.33mmol)中和溶液，且蒸发至干燥。接着，通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000802
Companion纯化残余物，获得化合物1142。
实施例38
化合物1438的合成(表1)
Figure BDA0000130678870000803
步骤1：
在0℃向含12d(1g，2.5mmol)及Et3N(481μL，3.5mmol)的THF(13mL)中逐滴添加氯甲酸异丁酯(448μL，3.5mmol)。混合物在0℃搅拌1小时。缓慢添加重氮甲烷溶液(0.67M的***溶液，37mL，25mmol)且使混合物达到23℃。1小时后，在真空中浓缩混合物，且接着添加EtOAc及水。有机层用NaHCO3饱和水溶液、水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000811
Companion纯化，获得38a。
步骤2：
在0℃向38a(828mg，2.5mmol)于THF(16mL)中的溶液中逐滴添加HBr溶液(48％水溶液，1.09mL，9.6mmol)。在0℃搅拌混合物1小时。用EtOAc稀释溶液，用NaHCO3(饱和)、水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，获得38b。
步骤3：
在密封管中，向含38b(50mg，0.1mmol)的EtOH(750μL)与丙酮(150μL)的混合物中添加NaHCO3(8.1mg，0.11mmol)及2-氨基-5-氯吡啶(14.7mg，0.11mmol)。混合物在85℃加热30分钟，接着在真空中浓缩。残余物用THF(1mL)、MeOH(300μL)及NaOH溶液(5N，103μL，0.52mmol)稀释，且接着在60℃搅拌所得混合物15分钟。将混合物冷却至23℃，且用AcOH调节至pH约5-6。通过制备型HPLC(MeOH/含10mM碳酸氢铵的水(Ph 10))纯化粗混合物。收集所需级分且在减压下浓缩。将残余物溶解于MeCN(1.5mL)中，且冷冻干燥，获得1438。
实施例39
中间体39C的合成
Figure BDA0000130678870000812
步骤1：
在室温，向39a(7.2g，38mmol)的THF溶液(90mL)中添加固体NaHCO3(16g，190mmol)及水(9mL)。搅拌此混合物10分钟，接着逐份添加固体焦碳酸二-叔丁酯(16.5g，76mmol)。在55℃搅拌混合物16小时，或直至反应完成。过滤混合物，且接着在EtOAc与水之间分配。水相用EtOAc萃取，且合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩。通过CombiFlashCompanion纯化粗产物，获得39b。
步骤2：
向溶解于无水1，4-二
Figure BDA0000130678870000821
烷(120mL)中的39b(11g，37.8mmol)中添加双(频哪醇基)二硼烷(13.7g，54mmol)及乙酸钾(9.9g，101mmol)，接着通过氩气流鼓泡15分钟来脱氧。向此混合物中添加1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(2.75g，3.4mmol)。此混合物再脱气5分钟，接着在100℃回流16小时。冷却的混合物用EtOAc及水稀释，且接着经由硅藻土过滤。分离各相，且有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩。通过CombiFlashCompanion纯化所得残余物，获得中间体39c。
实施例40
化合物1453的合成(表1)
Figure BDA0000130678870000823
步骤1：
使用实施例12的步骤1中所描述的操作，用硼酸酯39c(5.2g，15.5mmol)处理中间体10a(4.0g，12.9mmol)，获得40a。
步骤2：
使用实施例12的步骤3中所描述的操作，将中间体40a转化成二酯40b。
步骤3：
使用实施例5的步骤2中所描述的操作，将苯胺40b(2.86g，6.84mmol)转化成中间体40c。在此阶段通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000831
Companion分离阻转异构体，获得40c。
步骤4：
使用实施例12的步骤4中所描述的操作，将二酯40c转化成单酸40d。
步骤5：
使用实施例12的步骤5中所描述的操作，将中间体40d转化成中间体40e。
步骤6：
在室温向4-甲氧基-2-喹啉甲酸(302mg，1.5mmol)及DMF(15μL)于DCM(7mL)中的溶液中逐滴添加2M草酰氯的DCM溶液(968μL，1.94mmol)(同时析出气体)。20分钟后，将溶液浓缩至干，且接着溶解于THF(2mL)中。向此溶液中添加中间体40e(294mg，0.74mmol)及DIPEA(650μL，3.72mmol)，接着在50℃加热2小时。冷却的反应混合物用EtOAC稀释，且连续用NH4Cl溶液(饱和)、NaHCO3溶液(饱和)及盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机相，过滤并浓缩至干。在50℃加热粗产物酯(431mg，0.74mmol)于THF(4mL)及MeOH(2mL)中的溶液，接着用5NNaOH(743μL，3.72mmol)处理。反应在用AcOH(500μL)终止1小时后停止，且将混合物浓缩至干。残余物溶解于MeOH中，且通过制备型HPLC纯化，在冻干后获得化合物1453。
实施例41
中间体41D的合成
Figure BDA0000130678870000832
步骤1：
如J.Am.Chem.Soc.、1980、102、1404-1408中所描述，使用二甲亚砜钠(dimsyl sodium)及甲基-三苯基溴化
Figure BDA0000130678870000833
将化合物41a转化成41b。
步骤2：
将中间体41b(250mg，1.18mmol)溶解于***(5mL)中，且冷却至0℃接着用重氮甲烷的***溶液(40mL，2.8mmol)处理。向此冷却溶液中逐份添加乙酸钯(II)(5×5mg)。重复此顺序直至反应完成(通过NMR分析)。过滤溶液并浓缩，获得41c。
步骤3：
向41c(261mg，1.16mmol)中添加4M HCl/二
Figure BDA0000130678870000841
烷(5mL，20mmol)，且在室温搅拌混合物2小时。浓缩溶液，且接着用***处理。此混合物经超声处理以获得固体，过滤该固体并干燥后获得呈盐酸盐形式的41d。
实施例42
化合物1440的合成(表1)
Figure BDA0000130678870000842
步骤1：
将2-氨基苯胺(27mg，0.25mmol)、HATU(110mg，0.30mmol)及12d(0.10g，0.25mmol)于DMF(3mL)中的溶液在室温用Et3N(0.10mL，0.74mmol)处理。在室温搅拌此混合物1小时。添加EtOAc(10mL)，且溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。粗产物酰胺溶解于AcOH(4mL)中，且在80℃加热(1小时)。浓缩溶液，添加EtOAc(10mL)，且用饱和NaHCO3及盐水洗涤溶液。分离各层，且蒸发有机层，获得粗产物苯并咪唑。通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000851
Companion纯化产物，获得42a。
步骤2：
将苯并咪唑42a(120mg，0.25mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液用NaH(于矿物油中的60％分散液，11mg，0.27mmol)处理，且搅拌混合物15分钟。添加碘乙烷(30μL，0.37mmol)，且搅拌反应1小时。反应用水(15mL)稀释并用EtOAc(15mL)萃取。干燥(MgSO4)有机层，且蒸发至干燥，获得化合物42b。
步骤3：
将酰胺42b(125mg，0.25mmol)于THF(3.5mL)及MeOH(0.5mL)中的混合物在50℃用5N NaOH(250μL，1.5mmol)处理(3小时)。溶液用AcOH酸化，且蒸发至干燥。接着将残余物溶解于MeOH(1mL)中，且通过制备型HPLC纯化。合并含纯化合物的级分，蒸发至干燥，再溶解于1∶1MeCN/水(50mL)中，冷冻并冻干，获得化合物1440。
实施例43
化合物1437的合成(表1)
步骤1：
向化合物43a(1.9g，10mmol)于THF中的溶液中添加锡粉及1N HCl(50mL，50mmol)。剧烈搅拌1小时后，向反应中缓慢添加1N NaOH(50mL)。混合物经硅藻土过滤，且用EtOAc(200mL)洗涤滤饼。用EtOAc萃取滤液，且干燥(Na2SO4)合并的有机层并浓缩至干，获得化合物43b。
步骤2：
使用实施例42的步骤1中所述的操作使中间体43b与12d偶合，获得中间体43c。
步骤3：
使用实施例42的步骤3中所述的操作将中间体43c转化成化合物1437。
实施例44
化合物1450的合成(表1)
Figure BDA0000130678870000861
步骤1：
将苯并咪唑42b(88mg，0.19mmol)、环丙基硼酸(32mg，0.37mmol)、乙酸铜(34mg，0.19mmol)、2，2-联吡啶(29mg，0.19mmol)及Na2CO3(39mg，0.37mmol)于DCE(3ml)中的混合物加热至70℃维持18小时。混合物冷却至室温，且用水/饱和NH4Cl(各15mL)混合物洗涤。用DCM萃取水层，且用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，获得化合物44a。
步骤2：
使用实施例42的步骤3中所述的操作将中间体44a转化成化合物1450。
实施例45
化合物1447的合成(表1)
步骤1：
使用实施例12的步骤1中所述的操作将中间体10b转化成中间体36a。
步骤2：
在氮气氛围下，向冷却至0℃的CuBr2(1.6g，7.3mmol)于无水脱氧MeCN(12mL)中的搅拌悬浮液中添加亚硝酸叔丁酯(90％w/w，1.0mL，7.9mmol)。逐滴添加化合物36a于无水脱氧MeCN(15mL+5mL冲洗)中的溶液，且使反应升温至室温。4小时后，再添加亚硝酸叔丁酯(0.3mL，2.4mmol)，且继续搅拌。16小时后，添加硅胶(30g)且蒸发溶剂。通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000872
Companion纯化产物，获得中间体45a。
步骤3：
使用实施例12的步骤4中所述的操作将中间体45a转化成中间体45b
步骤4：
使用实施例42的步骤1中所述的操作将中间体45b转化成中间体45c。
步骤5：
使用实施例42的步骤3中所述的操作将中间体45c转化成中间体1447。
实施例46
化合物1443的合成(表1)
步骤1：
使用实施例35的步骤5中所述的操作，使中间体12d与市售D-11环己胺(CDN Isotopes)偶合，获得中间体46a。
步骤2：
使用实施例37的步骤2中所述的操作将中间体46a转化成化合物1443。
实施例47
化合物1470的合成(表1)
Figure BDA0000130678870000882
步骤1：
向于N-甲基吡咯烷酮(2.5mL)中的12d(200mg，0.49mmol)中依次添加Et3N(137μL，0.99mmol)及N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并***-1-基)脲四氟硼酸盐(320mg，0.99mmol)。搅拌混合物10分钟，用N，O-二甲基羟胺盐酸盐(96mg，0.99mmol)处理，且接着在23℃搅拌60小时。向混合物中添加饱和氯化铵水溶液。溶液用水稀释并用EtOAc(2×)萃取。合并的有机层用水(2×)、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。粗产物通过CombiFlash
Figure BDA0000130678870000892
Companion以20％至100％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，获得47a。
步骤2：
在-78℃，向47a(163mg，0.36mmol)于THF(3.6mL)中的溶液中逐滴添加乙基溴化镁溶液(2.2M的THF溶液，198μL，0.44mmol)。混合物在-40℃搅拌30分钟。向反应混合物中添加1N HCl溶液(约10-15mL)，且接着用***(2×)萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。粗产物通过CombiFlashCompanion用5％至20％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，获得纯47b。
步骤3：
向于THF(1mL)中的47b(100mg，0.24mmol)中添加苯基三甲基三溴化铵(94.5mg，0.25mmol)。反应混合物在回流下搅拌20小时。溶液溶解于EtOAc中，用NaHCO3(饱和)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空中浓缩，获得47c。
步骤4：
在可重复密封管中，向含47c(50mg，0.1mmol)的EtOH(729μL)与丙酮(145μL)的混合物中添加NaHCO3(8.8mg，0.11mmol)及2-氨基吡啶(14.2mg，0.11mmol)。混合物在85℃加热2小时，接着在真空中浓缩。残余物用THF(1mL)、MeOH(300μL)、NaOH水溶液(5N，140μL，0.70mmol)稀释，且在23℃搅拌60小时。混合物的pH值用AcOH调节至约5-6。粗混合物通过制备型HPLC(MeOH∶水，含10mM甲酸铵(pH 3.8))纯化。收集所需级分，且在减压下浓缩。残余物溶解于AcCN(1.5mL)中，且冷冻干燥，获得1470。
实施例48
C8166HIV-1荧光素酶测试(EC50)
C8166细胞来源于1型人类T-淋巴细胞病毒永生化的(immortalized)但不表达该病毒的脐带血淋巴细胞株(获自J.Sullivan且最初产生于R.Gallo实验室中，Virology 1983；129：51-64)，且其高度容许HIV-1感染。pGL3 BasicLTR/TAR质粒通过将荧光素酶基因上游的核苷酸-138至+80的HIV-1 HxB2LTR序列(Sca1-HindIII)引入已克隆有灭瘟素(blasticidine)抗性基因的pGL3Basic载体(一种无启动子的荧光素酶表达载体，来自Promega目录号E1751)中而制得。报导细胞(reporter cell)通过以pGL3Basic LTR/TAR电穿孔C8166细胞且选择具有灭瘟素的阳性克隆而制得。通过在灭瘟素选择下连续3轮限制稀释来选择克隆C8166-LTRluc#A8-F5-G7。培养物维持在具有5μg/ml灭瘟素的完全培养基(由以下组成：罗斯威尔公园纪念研究所培养基(RPMI)1640+10％FBS+10-5Mβ-巯基乙醇+10μg/ml庆大霉素)中，然而，在进行病毒复制测试前从细胞移除灭瘟素选择。
荧光素酶测试
制备化合物
在完全培养基中，由10mM DMSO储备溶液制备HIV-1抑制剂化合物的连续稀释液。在1mL深孔滴定板(96孔)中，以8×所需最终浓度制备11份2.5×连续稀释液。第12个孔含有无抑制剂的完全培养基且充当阳性对照。所有样品均含有相同浓度的DMSO(≤0.1％DMSO)。将抑制剂的25μL等份样品以一式三份添加至经组织培养物处理的96孔透明黑色微量滴定板(Corning Costar目录号3904)的孔中。每孔中含有细胞及抑制剂的培养基总体积为200μl。预留最后一列为未经感染的C8166 LTRluc细胞，作为背景空白对照，且第一列为仅含培养基。
细胞的感染
对C8166 LTRluc细胞进行计数，且置于组织培养烧瓶中的最小体积的完全RPMI 1640中(例如，30×106个细胞于10mL培养基/25cm2烧瓶中)。用HIV-1或如下文所述产生的具有变异型整合酶的病毒感染细胞，感染倍数(moi)为0.005。细胞在37℃在5％CO2培养箱中于旋转台上培养1.5小时，再悬浮于完全RPMI中，获得25,000个细胞/175微升的最终浓度。向含有25μL 8×抑制剂的96孔微量滴定板的孔中添加175μL细胞混合物。向最后一列的每个孔中添加于200μL完全RPMI中的25,000个未经感染的C8166-LTRluc细胞用作背景对照。细胞在37℃于5％CO2培养箱中培养3天。
荧光素酶测试
向96孔滴定板的各孔中添加50μL Steady Glo(荧光素酶底物，T1/2＝5小时，Promega目录号E2520)。使用LUMIstar Galaxy光度计(BMG LabTechnologies)测定荧光素酶的相对光单位(RLU)。滴定板自底部读取，每孔读取2秒，增益值为240。
含有抑制剂的各孔的抑制程度(％抑制)计算如下：
Figure BDA0000130678870000911
使用以下等式，通过SAS的非线性回归常规NLIN操作，使用所计算的％抑制值来测定EC50、斜率因子(n)及最大抑制(Imax)：
表1至表6的所有化合物对抗HIV-1NL4.3病毒株整合酶(SEQ ID NO：1)的EC50值为500nM或500nM以下，如通过实施例48的测试所测得。代表化合物的效力提供于表7中。
化合物表
以下表格列举本发明化合物。本发明化合物在抑制HIV整合酶方面尤其有效。使用实施例中所述的标准分析型HPLC或(指定时)UPLC条件测量各化合物的保留时间(tR)。如本领域技术人员所公知，保留时间值易受具体测量条件影响。因此，即使使用相同的溶剂、流速、线性梯度等因素的条件，保留时间值也可能不同，例如当在不同HPLC或UPLC仪器上测量时。即使在相同仪器上测量时，这些值也可能不同，例如当使用不同的个别HPLC或UPLC柱测量时；或当在相同仪器及相同个别柱上测量时，例如在不同时刻进行的个别测量之间的值也可能不同。
表1
Figure BDA0000130678870000921
*存在两种相互转变的构象异构体(根据HPLC)
**最具活性的阻转异构体
$通过UPLC所测得的保留时间(tR)
Figure BDA0000130678870000922
Figure BDA0000130678870000931
Figure BDA0000130678870000941
Figure BDA0000130678870000961
Figure BDA0000130678870000971
Figure BDA0000130678870000981
Figure BDA0000130678870000991
Figure BDA0000130678870001001
Figure BDA0000130678870001011
Figure BDA0000130678870001021
Figure BDA0000130678870001031
Figure BDA0000130678870001051
Figure BDA0000130678870001061
Figure BDA0000130678870001071
Figure BDA0000130678870001081
Figure BDA0000130678870001091
Figure BDA0000130678870001101
Figure BDA0000130678870001111
Figure BDA0000130678870001121
Figure BDA0000130678870001131
Figure BDA0000130678870001141
Figure BDA0000130678870001161
Figure BDA0000130678870001171
Figure BDA0000130678870001181
Figure BDA0000130678870001211
Figure BDA0000130678870001221
Figure BDA0000130678870001241
Figure BDA0000130678870001251
Figure BDA0000130678870001261
Figure BDA0000130678870001271
Figure BDA0000130678870001281
Figure BDA0000130678870001291
Figure BDA0000130678870001301
Figure BDA0000130678870001311
Figure BDA0000130678870001321
Figure BDA0000130678870001341
Figure BDA0000130678870001351
Figure BDA0000130678870001361
Figure BDA0000130678870001381
Figure BDA0000130678870001391
表2
Figure BDA0000130678870001402
*存在两种相互转变的构象异构体(根据HPLC)
**最具活性的阻转异构体
Figure BDA0000130678870001403
Figure BDA0000130678870001411
表3
*存在两种相互转变的构象异构体(根据HPLC)
**最具活性的阻转异构体
Figure BDA0000130678870001422
Figure BDA0000130678870001431
表4
Figure BDA0000130678870001441
Figure BDA0000130678870001451
Figure BDA0000130678870001461
表5
Figure BDA0000130678870001471
*存在两种相互转变的构象异构体(根据HPLC)
Figure BDA0000130678870001472
表6
Figure BDA0000130678870001481
*存在两种相互转变的构象异构体(根据HPLC)
Figure BDA0000130678870001482
Figure BDA0000130678870001501
表7
抗病毒效力
Figure BDA0000130678870001502
Figure BDA0000130678870001511
每篇参考文献，包括本申请中所引用的所有专利、专利申请及公布，均以全文引用的方式并入本文中，如同其中每一篇分别地并入。此外，应当理解，在本发明的上述教导中，本领域技术人员可对本发明进行一些改变或修改，且这些等效变化仍在本申请的随附权利要求所定义的本发明范围内。

Claims (15)

1.式(I)化合物和式(I)化合物的外消旋体、对映异构体或非对映异构体，或其盐
Figure FDA0000130678860000011
其中
R1为(C1-6)烷基、(C2-6)烯基或(C3-6)环烷基，其中该(C1-6)烷基任选被-O(C1-6)烷基或-S(C1-6)烷基取代；
R2为(C1-8)烷基或(C3-8)环烷基，其中该(C3-8)环烷基任选被(C1-6)烷基取代；
R3为芳基，其中该芳基任选稠合至一个或多个环，其中至少一个环为杂环，以形成杂多环，且其中该芳基或杂多环任选被1至4个各自独立地选自(C1-6)烷基、卤素和-O(C1-6)烷基的取代基取代；
R4为(C1-6)烷基、-CN、卤素、(C1-6)卤代烷基、(C3-5)环烷基，或-O(C1-6)烷基；且
a为双键，R6不存在，且R5为R51或-(C1-3)烷基-R51；或
a为单键，且R5与R6与其所键结的原子一起形成任选具有1至3个各自独立地选自O、N和S的其它杂原子的5元环，其中该5元环任选被1至3个R51取代基取代；
其中R51在各情况下独立地选自R52、-OR53、-N(R54)R53、-C(＝O)R52、-C(＝O)OR53、-C(＝O)N(R54)R53、-OC(＝O)N(R54)R53、-N(R54)C(＝O)R52、-N(R54)C(＝O)N(R54)R53和-N(R54)C(＝O)OR53；其中
R52在各情况下独立地选自R53、(C2-8)烯基和(C2-8)炔基，
R53在各情况下独立地选自(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het和Het-(C1-6)烷基-，且
R54在各情况下独立地选自H和(C1-3)烷基；
其中各R52和R53任选被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：R55、卤素、-CN、-OR56、-SR56、-SOR56、-SO2R56、-N(R54)R56、-N(R54)C(＝O)R55、-N(R54)C(＝O)N(R54)R56、-N(R54)C(＝O)OR56、-OC(＝O)N(R54)R56、-C(＝O)R55、-C(＝O)OR56和-CON(R54)R56，其中
R55在各情况下独立地选自R56、(C2-8)烯基和(C2-8)炔基，且
R56在各情况下独立地选自H、(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het和Het-(C1-6)烷基-，
其中可能时，各R55和R56在各情况下独立地任选被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、卤素、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2和-NH(C＝O)(C1-6)烷基；
其中Het为具有1至4个各自独立地选自O、N和S的杂原子的4至7元饱和的、不饱和的或芳香的杂环，或若可能时具有1至5个各自独立地选自O、N和S的杂原子的7至14元饱和的、不饱和的或芳香的杂多环。
2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0000130678860000021
其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1中所定义。
3.权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1选自：
-CH3、-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2SMe、-CH＝CH2和
Figure FDA0000130678860000022
4.权利要求1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2选自：
Figure FDA0000130678860000023
5.权利要求1-4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为苯基或选自以下的杂多环：
其中该苯基或杂多环任选被1至4个各自独立地选自(C1-6)烷基、卤素和-O(C1-6)烷基的取代基取代。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为(C1-6)烷基、-CN、卤素或(C1-6)卤代烷基。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为-CH3。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中a为双键，R6不存在，且R5为R51或-(C1-3)烷基-R51；
其中R51选自R52、-OR53、-C(＝O)R52、-C(＝O)OR53、-C(＝O)N(R54)R53、-N(R54)C(＝O)R52、-N(R54)C(＝O)N(R54)R53和-N(R54)C(＝O)OR53；其中
R52选自R53和(C2-8)烯基，且
R53选自(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het和Het-(C1-6)烷基-，
其中Het和Het-(C1-6)烷基-的Het部分在各情况下独立地选自：
Figure FDA0000130678860000032
且
R54在各情况下独立地选自H和(C1-3)烷基；
其中各R52和R53任选被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：R56、卤素、-CN、-OR56、-SR56、-SO2R56、-N(R54)R56和-CON(R54)R56，其中
R56在各情况下独立地选自H、(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het和Het-(C1-6)烷基-，
其中Het和Het-(C1-6)烷基-的Het部分在各情况下独立地选自：
Figure FDA0000130678860000033
其中可能时，R56在各情况下独立地任选被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、卤素、-O(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2和-NH(C＝O)(C1-6)烷基。
9.具有下式的化合物和具有下式的化合物的外消旋体、对映异构体或非对映异构体，或其盐
Figure FDA0000130678860000041
其中
R1为(C1-6)烷基、(C2-6)烯基或(C3-6)环烷基，其中该(C1-6)烷基任选被-O(C1-6)烷基或-S(C1-6)烷基取代；
R2为(C1-8)烷基或(C3-8)环烷基，其中该(C3-8)环烷基任选被(C1-6)烷基取代；
R3为芳基，其中该芳基任选稠合至一个或多个环，其中至少一个环为杂环，以形成杂多环，且其中该芳基或杂多环任选被1至4个各自独立地选自(C1-6)烷基、卤素和-O(C1-6)烷基的取代基取代；
R4为(C1-6)烷基、-CN、卤素、(C1-6)卤代烷基、(C3-5)环烷基，或-O(C1-6)烷基；且
a为双键，R6不存在，且R5为R51或-(C1-3)烷基-R51；或
a为单键，且R5与R6与其所键结的原子一起形成任选具有1至3个各自独立地选自O、N和S的其它杂原子的5元环，其中该5元环任选被1至3个R51取代基取代；
其中R51在各情况下独立地选自R52、-OR53、-N(R54)R53、-C(＝O)R52、-C(＝O)OR53、-C(＝O)N(R54)R53、-OC(＝O)N(R54)R53、-N(R54)C(＝O)R52、-N(R54)C(＝O)N(R54)R53和-N(R54)C(＝O)OR53；其中
R52在各情况下独立地选自R53、(C2-8)烯基和(C2-8)炔基，
R53在各情况下独立地选自(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C5-14)螺环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het和Het-(C1-6)烷基-，且
R54在各情况下独立地选自H和(C1-3)烷基；
其中各R52和R53任选被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：R55、卤素、-CN、-OR56、-SR56、-SOR56、-SO2R56、-N(R54)R56、-N(R54)C(＝O)R55、-N(R54)C(＝O)N(R54)R56、-N(R54)C(＝O)OR56、-OC(＝O)N(R54)R56、-C(＝O)R55、-C(＝O)OR56和-CON(R54)R56，其中
R55在各情况下独立地选自R56、(C2-8)烯基和(C2-8)炔基，且
R56在各情况下独立地选自H、(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-6)烷基、芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het和Het-(C1-6)烷基-，
其中可能时，各R55和R56在各情况下独立地任选被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、卤素、-OH、-O(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2和-NH(C＝O)(C1-6)烷基；
其中Het为具有1至4个各自独立地选自O、N和S的杂原子的4至7元饱和、不饱和或芳香的杂环，或可能时为具有1至5个各自独立地选自O、N和S的杂原子的7至14元饱和的、不饱和的或芳香的杂多环。
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0000130678860000051
其中R3和R5定义为：
Figure FDA0000130678860000052
Figure FDA0000130678860000061
Figure FDA0000130678860000071
Figure FDA0000130678860000081
Figure FDA0000130678860000091
Figure FDA0000130678860000101
Figure FDA0000130678860000111
Figure FDA0000130678860000121
Figure FDA0000130678860000131
Figure FDA0000130678860000151
11.下式化合物，其选自：
Figure FDA0000130678860000161
12.权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
13.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；以及一种或多种药学上可接受的载体。
14.权利要求13的药物组合物，其还包含至少一种其它抗病毒剂。
15.权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗患有HIV感染或处于患该感染的风险中的人的HIV感染的用途。
CN2010800315919A 2009-05-15 2010-05-13 人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂 Pending CN102459183A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17855109P 2009-05-15 2009-05-15
US61/178,551 2009-05-15
US28576609P 2009-12-11 2009-12-11
US61/285,766 2009-12-11
PCT/CA2010/000707 WO2010130034A1 (en) 2009-05-15 2010-05-13 Inhibitors of human immunodeficiency virus replication

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102459183A true CN102459183A (zh) 2012-05-16

Family

ID=43069014

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800315919A Pending CN102459183A (zh) 2009-05-15 2010-05-13 人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂

Country Status (21)

Country Link
US (2) US8338441B2 (zh)
EP (1) EP2429993B1 (zh)
JP (1) JP5755220B2 (zh)
KR (1) KR20140014399A (zh)
CN (1) CN102459183A (zh)
AP (1) AP2925A (zh)
AR (1) AR076775A1 (zh)
AU (1) AU2010246853A1 (zh)
BR (1) BRPI1010644A2 (zh)
CA (1) CA2762036A1 (zh)
CO (1) CO6460772A2 (zh)
EA (1) EA201101620A1 (zh)
EC (1) ECSP11011506A (zh)
IL (1) IL215976A0 (zh)
MA (1) MA33275B1 (zh)
NZ (1) NZ596236A (zh)
PE (1) PE20120659A1 (zh)
SG (1) SG175331A1 (zh)
TW (1) TW201105663A (zh)
UY (1) UY32628A (zh)
WO (1) WO2010130034A1 (zh)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104583214A (zh) * 2012-08-16 2015-04-29 百时美施贵宝公司 人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂
CN105008358A (zh) * 2013-03-13 2015-10-28 百时美施贵宝公司 人免疫缺陷病毒复制的抑制剂
CN107001357A (zh) * 2014-08-27 2017-08-01 Viiv保健英国第五有限公司 用作人免疫缺陷病毒复制抑制剂的咪唑并[1,2‑a]吡啶衍生物
CN107835808A (zh) * 2015-07-08 2018-03-23 Viiv保健英国第五有限公司 作为人类免疫缺陷性病毒复制的抑制剂的吡啶‑3‑基乙酸衍生物
CN107922423A (zh) * 2015-05-29 2018-04-17 盐野义制药株式会社 具有hiv复制抑制作用的含氮三环性衍生物
CN108137552A (zh) * 2015-08-12 2018-06-08 Viiv保健英国第五有限公司 作为人免疫缺陷病毒复制的抑制剂的5-(n-稠合三环芳基四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基乙酸衍生物
CN108137534A (zh) * 2015-08-11 2018-06-08 Viiv保健英国第五有限公司 作为人免疫缺陷病毒复制的抑制剂的5-(n-苄基四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基乙酸衍生物
CN108368093A (zh) * 2015-08-20 2018-08-03 Viiv保健英国第五有限公司 作为人免疫缺陷病毒复制的抑制剂的吡啶-3-基乙酸衍生物

Families Citing this family (184)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102272134B (zh) 2008-12-09 2013-10-16 吉里德科学公司 Toll样受体调节剂
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
SG186821A1 (en) 2010-07-02 2013-02-28 Gilead Sciences Inc 2 -quinolinyl- acetic acid derivatives as hiv antiviral compounds
US9102614B2 (en) 2010-07-02 2015-08-11 Gilead Sciences, Inc. Naphth-2-ylacetic acid derivatives to treat AIDS
US8633200B2 (en) 2010-09-08 2014-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2012138670A1 (en) * 2011-04-04 2012-10-11 Gilead Sciences, Inc. Process for the preparation of an hiv integrase inhibitor
EP2508511A1 (en) 2011-04-07 2012-10-10 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
EP2511273B8 (en) 2011-04-15 2019-06-26 Hivih Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
PT2699558T (pt) 2011-04-21 2016-12-29 Gilead Sciences Inc Compostos de benzotiazole e a sua utilização farmacêutica
WO2013006738A1 (en) 2011-07-06 2013-01-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hiv
US8791108B2 (en) 2011-08-18 2014-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN102952069B (zh) * 2011-08-19 2014-12-17 中国科学技术大学 一种化合物及其制备方法和应用
AU2012315953A1 (en) * 2011-09-30 2014-04-03 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
WO2013062028A1 (ja) 2011-10-25 2013-05-02 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖ複製阻害剤
HUE046795T2 (hu) 2011-11-15 2020-03-30 St Pharm Co Ltd Új vírusellenes pirrolopiridin származékok és eljárás azok elõállítására
WO2013103724A1 (en) 2012-01-04 2013-07-11 Gilead Sciences, Inc. 2- (tert - butoxy) -2- (7 -methylquinolin- 6 - yl) acetic acid derivatives for treating aids
US9284323B2 (en) 2012-01-04 2016-03-15 Gilead Sciences, Inc. Naphthalene acetic acid derivatives against HIV infection
US8629276B2 (en) 2012-02-15 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9034882B2 (en) 2012-03-05 2015-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9006235B2 (en) 2012-03-06 2015-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
NZ622769A (en) 2012-04-20 2017-06-30 Gilead Sciences Inc Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection
EP2716632A1 (en) 2012-10-05 2014-04-09 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
EP2716639A1 (en) 2012-10-05 2014-04-09 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
EP2719685A1 (en) 2012-10-11 2014-04-16 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
WO2014110298A1 (en) 2013-01-09 2014-07-17 Gilead Sciences, Inc. 5-membered heteroaryls and their use as antiviral agents
TW201443037A (zh) 2013-01-09 2014-11-16 Gilead Sciences Inc 治療用化合物
SI2943493T1 (sl) 2013-01-09 2017-11-30 Gilead Sciences, Inc. Terapevtske spojine za zdravljenje virusnih infekcij
TW201441197A (zh) * 2013-01-31 2014-11-01 Shionogi & Co Ｈｉｖ複製抑制劑
TWI706945B (zh) 2013-03-01 2020-10-11 美商基利科學股份有限公司 供治療反轉錄病毒科病毒感染之治療性化合物
ES2619708T3 (es) 2013-03-13 2017-06-26 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibidores de la replicación del virus de inmunodeficiencia humana
US9580431B2 (en) 2013-03-13 2017-02-28 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9540393B2 (en) 2013-03-14 2017-01-10 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
ES2623904T3 (es) * 2013-03-14 2017-07-12 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
EP2821104A1 (en) 2013-07-05 2015-01-07 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
EP2821082A1 (en) 2013-07-05 2015-01-07 Laboratoire Biodim Method of producing an inactivated lentivirus, especially HIV, vaccine, kit and method of use
NO2865735T3 (zh) 2013-07-12 2018-07-21
ES2645192T3 (es) 2013-07-12 2017-12-04 Gilead Sciences, Inc. Compuestos de carbamoilpiridona policíclica y su uso para el tratamiento de infecciones por VIH
EP3041849A4 (en) 2013-09-05 2017-04-19 Dow AgroSciences LLC Methods for producing borylated arenes
PT3105236T (pt) 2014-02-12 2017-12-22 Viiv Healthcare Uk (No 5) Ltd Macrociclos de benzotiazole como inibidores da replicação do vírus da imunodeficiência humana
US9409922B2 (en) 2014-02-18 2016-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
PT3107913T (pt) 2014-02-19 2018-09-28 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inibidores da replicação do vírus da imunodeficiência humana
WO2015127003A1 (en) 2014-02-20 2015-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridin-3-yl acetic acid macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9193720B2 (en) 2014-02-20 2015-11-24 Bristol-Myers Squibb Company Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US10202353B2 (en) 2014-02-28 2019-02-12 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
EP3144311A4 (en) 2014-05-16 2018-01-03 Shionogi & Co., Ltd. Tricyclic heterocyclic derivative having hiv replication-inhibiting effect
TW201625354A (zh) 2014-06-16 2016-07-16 陶氏農業科學公司 用於製備氧硼基化芳烴之方法
NO2717902T3 (zh) 2014-06-20 2018-06-23
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
PE20170440A1 (es) 2014-07-08 2017-05-09 Viiv Healthcare Uk Ltd Derivados de isoindolina
US11116774B2 (en) 2014-07-11 2021-09-14 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of HIV
WO2016012913A1 (en) * 2014-07-21 2016-01-28 Viiv Healthcare Uk Limited Phenyl and tertbutylacetic acid substituted pyridinones having anti-hiv effects
US20160067255A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating or preventing hiv in patients using a combination of tenofovir alafenamide and dolutegravir
UY36298A (es) 2014-09-16 2016-04-29 Gilead Science Inc Formas sólidas de un modulador del receptor tipo toll
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
BR112017013491A2 (pt) 2014-12-24 2018-01-09 Gilead Sciences, Inc. compostos de pirimidina fundida para o tratamento de hiv
TW202237569A (zh) 2014-12-24 2022-10-01 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
EP3237397B1 (en) 2014-12-24 2018-11-21 Gilead Sciences, Inc. Isoquinoline compounds for the treatment of hiv
KR101756050B1 (ko) 2015-03-04 2017-07-07 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨 유사 수용체 조정제 화합물
WO2016161382A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
JP2018520162A (ja) * 2015-07-06 2018-07-26 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としてのピリジン−３−イル酢酸誘導体
WO2017006280A1 (en) 2015-07-09 2017-01-12 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP3319954A1 (en) * 2015-07-09 2018-05-16 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN108137532A (zh) * 2015-08-07 2018-06-08 Viiv保健英国第五有限公司 作为人免疫缺陷病毒复制的抑制剂的吡啶-3-基乙酸衍生物
AU2016305338A1 (en) 2015-08-10 2018-03-01 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Imidazopyridine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
TW201718537A (zh) * 2015-08-12 2017-06-01 Ｖｉｉｖ醫療保健英國（Ｎｏ．５）有限公司 做為人類免疫缺陷病毒複製抑制劑之吡啶－３－基乙酸衍生物
BR112018002678A2 (pt) * 2015-08-12 2018-11-21 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd composto, composição, e, método para tratar infecção por hiv
CA2995004A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Gilead Sciences, Inc. Deuterated toll-like receptor modulators
CA2997955A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
EP3356355B1 (en) 2015-09-30 2020-05-13 Gilead Sciences, Inc. Compounds and combinations for the treatment of hiv
ES2928164T3 (es) 2015-10-19 2022-11-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
TWI763641B (zh) * 2015-11-19 2022-05-11 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
WO2017093937A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Viiv Healthcare Uk Limited Isoindoline derivatives
PL3390441T3 (pl) 2015-12-15 2022-01-10 Gilead Sciences, Inc. Przeciwciała neutralizujące ludzki wirus niedoboru odporności
KR20180100585A (ko) 2015-12-22 2018-09-11 인사이트 코포레이션 면역조절제로서의 헤테로사이클릭 화합물
MA44860A (fr) 2016-05-06 2019-03-13 Incyte Holdings Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
WO2017195113A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2017195111A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US20200325127A1 (en) * 2016-05-11 2020-10-15 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US20170342060A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MD3472167T2 (ro) 2016-06-20 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
CA3029256A1 (en) * 2016-06-27 2018-01-04 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
KR102482673B1 (ko) * 2016-07-05 2022-12-30 광저우 맥시노벨 파마수티컬스 씨오., 엘티디. 방향족 아세틸렌 또는 방향족 에틸렌계 화합물, 그의 중간체, 제조 방법, 약물 조성물 및 용도
US20180016260A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
HUE045137T2 (hu) 2016-08-19 2019-12-30 Gilead Sciences Inc HIV vírusfertõzés megelõzõ vagy terápiás kezelésére alkalmas terápiás vegyületek
EP3504198B1 (en) 2016-08-29 2023-01-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018042332A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
WO2018042331A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
ES2826748T3 (es) 2016-09-02 2021-05-19 Gilead Sciences Inc Derivados de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina como moduladores de receptores de tipo Toll
AU2017318601B2 (en) 2016-09-02 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
WO2018051250A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Viiv Healthcare Company Combination comprising tenofovir alafenamide, bictegravir and 3tc
EP3519409A1 (en) 2016-09-28 2019-08-07 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating hiv infection
EP3532478B1 (en) 2016-10-27 2021-05-26 Gilead Sciences, Inc. Crystalline form of darunavir free base
CR20190317A (es) 2016-12-22 2019-09-13 Incyte Corp Compuestos inmunomodulares y métodos de uso
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
MY197635A (en) 2016-12-22 2023-06-29 Incyte Corp Benzooxazole derivatives as immunomodulators
EP3558973B1 (en) 2016-12-22 2021-09-15 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
EP3565809A1 (en) 2017-01-03 2019-11-13 ViiV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP3565810A1 (en) 2017-01-03 2019-11-13 ViiV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
TW202402300A (zh) 2017-01-31 2024-01-16 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
DK3638653T3 (da) * 2017-06-14 2022-03-07 Bayer Ag Fremgangsmåde til fremstilling af 3,4-dichlor-n-(2-cyanophenyl)-5-isothiazolcarboxamid
JP7009517B2 (ja) 2017-06-21 2022-01-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ ｇｐ１２０およびｃｄ３を標的とする多重特異性抗体
WO2019023575A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Chemocentryx, Inc. IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS
ES2969496T3 (es) 2017-08-01 2024-05-20 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2- il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de etilo para tratar infecciones virales
CA3071951A1 (en) 2017-08-08 2019-02-14 Chemocentryx, Inc. Macrocyclic immunomodulators
TWI687415B (zh) 2017-08-17 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
JP6934562B2 (ja) 2017-08-22 2021-09-15 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療用複素環式化合物
JOP20180092A1 (ar) 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
EP3700573A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating patients co-infected with a virus and tuberculosis
KR102492187B1 (ko) 2017-12-20 2023-01-27 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. Sting 어댑터 단백질을 활성화하는 포스포네이트 결합을 가진 3'3' 사이클릭 다이뉴클레오티드
KR102492115B1 (ko) 2017-12-20 2023-01-27 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. Sting 어댑터 단백질을 활성화하는 포스포네이트 결합을 가진 2'3' 사이클릭 다이뉴클레오티드
WO2019128918A1 (zh) 2017-12-29 2019-07-04 广州再极医药科技有限公司 芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
EP3740209A1 (en) 2018-01-19 2020-11-25 Gilead Sciences, Inc. Metabolites of bictegravir
CN111836805B (zh) 2018-02-15 2023-07-14 吉利德科学公司 吡啶衍生物及其用于治疗hiv感染的用途
WO2019161280A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Gilead Sciences, Inc. Methods and intermediates for preparing a therapeutic compound useful in the treatment of retroviridae viral infection
JP7387616B2 (ja) 2018-02-22 2023-11-28 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｐｄ－ｌ１アンタゴニストとしてのインダン－アミン
HUE061258T2 (hu) 2018-03-30 2023-05-28 Incyte Corp Heterociklusos vegyületek mint immunmodulátorok
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
CR20200614A (es) 2018-05-11 2021-04-27 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
WO2019244066A2 (en) 2018-06-19 2019-12-26 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2020003093A1 (en) 2018-06-25 2020-01-02 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN118063599A (zh) 2018-07-03 2024-05-24 吉利德科学公司 靶向hiv gp120的抗体和使用方法
KR102629921B1 (ko) 2018-07-06 2024-01-31 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 치료 헤테로시클릭 화합물
CN112384505A (zh) 2018-07-06 2021-02-19 吉利德科学公司 治疗性的杂环化合物
TWI814350B (zh) 2018-07-16 2023-09-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
TWI829205B (zh) 2018-07-30 2024-01-11 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
JP7313438B2 (ja) 2018-09-19 2023-07-24 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの予防のためのインテグラーゼ阻害剤
US11179397B2 (en) 2018-10-03 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyrimidine derivatives
CN117105933A (zh) 2018-10-31 2023-11-24 吉利德科学公司 具有hpk1抑制活性的取代的6-氮杂苯并咪唑化合物
IL282535B2 (en) 2018-10-31 2024-05-01 Gilead Sciences Inc Transformed 6-azabanzimidazole compounds as HPK1 inhibitors
WO2020176505A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
WO2020176510A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
WO2020178768A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
JP7350872B2 (ja) 2019-03-07 2023-09-26 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． ３’３’－環状ジヌクレオチドおよびそのプロドラッグ
KR20210137517A (ko) 2019-03-07 2021-11-17 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 2'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
HRP20221074T1 (hr) 2019-03-22 2022-11-11 Gilead Sciences, Inc. Premošteni triciklički spojevi karbamoilpiridona i njihove farmaceutske uporabe
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
WO2020214647A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an hiv protease inhibitor
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
TWI762925B (zh) 2019-05-21 2022-05-01 美商基利科學股份有限公司 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
RU2717101C1 (ru) 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
WO2020255038A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
AU2020301161B2 (en) 2019-06-25 2023-10-26 Gilead Sciences, Inc. FLT3L-Fc fusion proteins and methods of use
WO2021007386A1 (en) 2019-07-10 2021-01-14 Chemocentryx, Inc. Indanes as pd-l1 inhibitors
CA3145791A1 (en) 2019-07-16 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Hiv vaccines and methods of making and using
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
AR119624A1 (es) 2019-08-09 2021-12-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pd-1 / pd-l1
EP4017476A1 (en) 2019-08-19 2022-06-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CR20220190A (es) 2019-09-30 2022-06-15 Incyte Corp Compuestos de pirido [3,2-d] primidina como inmunomoduladores
KR20220101664A (ko) 2019-11-11 2022-07-19 인사이트 코포레이션 Pd-1/pd-l1 억제제의 염 및 결정질 형태
KR20220106165A (ko) 2019-11-26 2022-07-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv의 예방을 위한 캡시드 억제제
IL294032A (en) 2019-12-24 2022-08-01 Carna Biosciences Inc Compounds that regulate diacylglycerol kinase
AU2021225809B2 (en) 2020-02-24 2023-08-24 Gilead Sciences, Inc. Tetracyclic compounds for treating HIV infection
US11718637B2 (en) 2020-03-20 2023-08-08 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4′-C-substituted-2-halo-2′- deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
WO2021236944A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
KR20230027275A (ko) 2020-06-25 2023-02-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 치료용 캡시드 저해제
CN116194144A (zh) 2020-08-07 2023-05-30 吉利德科学公司 膦酰胺核苷酸类似物的前药及其药物用途
KR20230079137A (ko) 2020-09-30 2023-06-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 가교된 트리사이클릭 카르바모일피리돈 화합물 및 이의 용도
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
IL302590A (en) 2020-11-06 2023-07-01 Incyte Corp Process for preparing PD-1/PD-L1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
AU2021377614A1 (en) 2020-11-11 2023-06-22 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF IDENTIFYING HIV PATIENTS SENSITIVE TO THERAPY WITH gp120 CD4 BINDING SITE-DIRECTED ANTIBODIES
PT4196479T (pt) 2021-01-19 2024-01-03 Gilead Sciences Inc Compostos de piridotriazinas substituídos e suas utilizações
TW202313094A (zh) 2021-05-18 2023-04-01 美商基利科學股份有限公司 使用ＦＬＴ３Ｌ—Ｆｃ融合蛋白之方法
AU2022298639A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
EP4359415A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CR20230585A (es) 2021-06-23 2024-02-19 Gilead Sciences Inc Compuestos Moduladores de Diacilglicerol Quinasa.
AU2022297367A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3233636A1 (en) * 2021-09-29 2023-04-06 Repare Therapeutics Inc. N-(5-substituted-[(1,3,4-thiadiazolyl) or (thiazolyl)])(substituted)carboxamide compounds and use thereof for inhibiting human polymerase theta
US20230212148A1 (en) 2021-12-03 2023-07-06 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
CA3235937A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
CA3237155A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Zhimin Du Therapeutic compounds for hiv virus infection
TW202400172A (zh) 2022-04-06 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
US20240034724A1 (en) 2022-07-01 2024-02-01 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
WO2024015741A1 (en) 2022-07-12 2024-01-18 Gilead Sciences, Inc. Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof
US20240083984A1 (en) 2022-08-26 2024-03-14 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
WO2024076915A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1231176A (zh) * 1998-02-17 1999-10-13 辉瑞产品公司 治疗心力衰竭的方法
WO2007131350A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW574214B (en) * 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
US20060106070A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-18 Bioflexis, Llc Novel pyridine-based metal chelators as antiviral agents
FR2906251B1 (fr) 2006-09-22 2008-11-07 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2008040651A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-pyridinecarboxamide and 2-pyrazinecarboxamide derivatives as hdl-cholesterol raising agents
CA2705312C (en) 2007-11-15 2013-06-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP2757096A1 (en) 2007-11-16 2014-07-23 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JO3067B1 (ar) 2008-10-27 2017-03-15 Glaxosmithkline Llc بيرميدينات بيرازولو امينو كمثبطات ل fak
US20120053164A1 (en) 2008-12-19 2012-03-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic pyrimidin-4-carboxamides as ccr2 receptor antagonists for treatment of inflammation, asthma and copd
EP2429995B1 (en) 2009-05-15 2014-01-22 Novartis AG Aryl pyridine as aldosterone synthase inhibitors
AR076839A1 (es) 2009-05-15 2011-07-13 Bayer Cropscience Ag Derivados fungicidas de pirazol carboxamidas
GB0908394D0 (en) 2009-05-15 2009-06-24 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1231176A (zh) * 1998-02-17 1999-10-13 辉瑞产品公司 治疗心力衰竭的方法
WO2007131350A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TERESE E. ACKER ET AL: "Isolation, Structure, and Radiochemical Synthesis of 3,6-Dimet hyl-4-hydroxy-2-pyrone", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》, vol. 88, no. 4, 20 February 1966 (1966-02-20), pages 834 - 837 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104583214A (zh) * 2012-08-16 2015-04-29 百时美施贵宝公司 人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂
CN104583214B (zh) * 2012-08-16 2017-06-09 百时美施贵宝公司 人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂
CN105008358A (zh) * 2013-03-13 2015-10-28 百时美施贵宝公司 人免疫缺陷病毒复制的抑制剂
CN105008358B (zh) * 2013-03-13 2017-12-29 百时美施贵宝公司 人免疫缺陷病毒复制的抑制剂
CN107001357A (zh) * 2014-08-27 2017-08-01 Viiv保健英国第五有限公司 用作人免疫缺陷病毒复制抑制剂的咪唑并[1,2‑a]吡啶衍生物
CN107922423A (zh) * 2015-05-29 2018-04-17 盐野义制药株式会社 具有hiv复制抑制作用的含氮三环性衍生物
CN107835808A (zh) * 2015-07-08 2018-03-23 Viiv保健英国第五有限公司 作为人类免疫缺陷性病毒复制的抑制剂的吡啶‑3‑基乙酸衍生物
CN108137534A (zh) * 2015-08-11 2018-06-08 Viiv保健英国第五有限公司 作为人免疫缺陷病毒复制的抑制剂的5-(n-苄基四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基乙酸衍生物
CN108137552A (zh) * 2015-08-12 2018-06-08 Viiv保健英国第五有限公司 作为人免疫缺陷病毒复制的抑制剂的5-(n-稠合三环芳基四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基乙酸衍生物
CN108368093A (zh) * 2015-08-20 2018-08-03 Viiv保健英国第五有限公司 作为人免疫缺陷病毒复制的抑制剂的吡啶-3-基乙酸衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
MA33275B1 (fr) 2012-05-02
ECSP11011506A (es) 2012-03-30
CO6460772A2 (es) 2012-06-15
AP2925A (en) 2014-05-31
WO2010130034A1 (en) 2010-11-18
UY32628A (es) 2010-12-31
PE20120659A1 (es) 2012-06-14
SG175331A1 (en) 2011-11-28
EP2429993B1 (en) 2015-01-21
KR20140014399A (ko) 2014-02-06
CA2762036A1 (en) 2010-11-18
IL215976A0 (en) 2012-01-31
US20130203747A1 (en) 2013-08-08
AR076775A1 (es) 2011-07-06
EA201101620A1 (ru) 2012-05-30
BRPI1010644A2 (pt) 2016-03-15
AU2010246853A1 (en) 2011-11-10
JP5755220B2 (ja) 2015-07-29
AP2011005944A0 (en) 2011-10-31
US8338441B2 (en) 2012-12-25
NZ596236A (en) 2014-01-31
US8841331B2 (en) 2014-09-23
TW201105663A (en) 2011-02-16
JP2012526728A (ja) 2012-11-01
US20100292227A1 (en) 2010-11-18
EP2429993A4 (en) 2013-01-23
EP2429993A1 (en) 2012-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102459183A (zh) 人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂
US10206893B2 (en) Immunoregulatory agents
JP6735274B2 (ja) 免疫調節剤
TWI312779B (zh)
TWI682926B (zh) 化合物及其調節血紅素之用途
CN109803962A (zh) 囊性纤维化跨膜传导调控蛋白的调节剂、药物组合物、治疗方法以及用于制备所述调节剂的方法
CN108473499B (zh) 新颖的吡唑并嘧啶衍生物
CN103249721B (zh) 作为ttx-s阻滞剂的芳胺衍生物
CN105612153B (zh) 用作trpa1调节剂的取代的杂环磺酰胺化合物
CN106458934B (zh) 喹喔啉化合物及其用途
JP6704040B2 (ja) Ｅｚｈ２の阻害剤
EP2625176B1 (en) Substitututed 6-amino-pyridazin-3-yl-carboxamide compounds as protein kinase modulators
TW200920744A (en) Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP2020509017A (ja) 新規イソインドリン誘導体、その医薬組成物および使用
CN1984892A (zh) 用于治疗血栓性疾病的p2y1受体的脲拮抗剂
TWI577677B (zh) 作爲ｔｔｘ－ｓ阻斷劑之吡咯並吡啶酮衍生物
CN105745209B (zh) ***并吡啶化合物、组合物及其使用方法
CN109641873A (zh) N-(吡啶-2-基)吡啶-磺酰胺衍生物及其用于疾病治疗的用途
CN105541693B (zh) 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用
CN101120006A (zh) 蛋白酶体抑制剂及其使用方法
CN110248949A (zh) 免疫蛋白酶体抑制剂
CN105793249B (zh) 用于治疗或预防精神病学和神经病学疾患的哌啶衍生物
AU2020350211B2 (en) MLL1 inhibitors and anti-cancer agents
WO2023198191A1 (zh) 一种六元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用
WO2024067744A1 (zh) 杂环取代喹唑啉及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20120516

C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned