ES2623904T3 - Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I o fórmula II**Fórmula** en las que: R1 es -CON(R7)(Rs); o R1 es pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, o fenilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alcoxi, alquenoxi, Ar1, (Ar1)alquilo, y (Ar1)O; R2 es hidrógeno o alquilo; R3 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, u homomorfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquenilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alqueniloxi, y fenilo; o R3 es cicloalquilo, cicloalquenilo, cromanilo, oxacinilo, o dihidropiranoquinolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquenilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alqueniloxi, y fenilo; R4 es alquilo o haloalquilo; R5 es alquilo; R6 es hidrógeno o alquilo; R7 es Ar1 o (Ar1)alquilo; R8 es hidrógeno o alquilo; Ar1 es fenilo o piridinilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, y alqueniloxi; x1 es -CONH-; o X1 es pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, bencimidazolilo, o fenilo; X2 es fenilo o bencilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, y haloalcoxi; X3 es O o está ausente; X4 es alquileno o alquenileno; X5 es O o está ausente; y X6 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, u homomorfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes halo o alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
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Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I para su uso en un procedimiento en el que el agente es un inhibidor de la integrasa del VIH.
Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con al menos un agente distinto usado para el tratamiento del SIDA o de la infección por VIH seleccionado entre el grupo que consiste en nucleósidos inhibidores de la transcriptasas inversa del VIH, no nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la fusión del VIH, inhibidores del acoplamiento del VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la brotación o maduración del VIH, e inhibidores de la integrasa del VIH, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención es la composición en la que el agente es un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH.
Otro aspecto de la invención es la composición en la que el nucleósido inhibidor de la transcriptasa del VIH se selecciona entre el grupo que consiste en abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina, y zidovudina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro aspecto de la invención es la composición en la que el agente es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH.
Otro aspecto de la invención es la composición en la que el no nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH se selecciona entre el grupo que consiste en delavirdina, efavirenz, y nevirapina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro aspecto de la invención es la composición en la que el agente es un inhibidor de la proteasa del VIH.
Otro aspecto de la invención es la composición en la que el inhibidor de la proteasa del VIH se selecciona entre el grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y fosamprenavir, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro aspecto de la invención es la composición en la que el agente es un inhibidor de la fusión del VIH.
Otro aspecto de la invención es el procedimiento de composición en el que el inhibidor de la fusión del VIH es enfuvirtida o T-1249 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro aspecto de la invención es la composición en la que el agente es un inhibidor del acoplamiento del VIH.
Otro aspecto de la invención es la composición en la que el agente es un inhibidor de CCR5.
Otro aspecto de la invención es la composición en la que el inhibidor de CCR5 se selecciona entre el grupo que consiste en Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140, y UK-427.857, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I para su uso en un procedimiento en donde el agente es un inhibidor de CXCR4.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I para su uso en un procedimiento en el que el inhibidor de CXCR4 es AMD-3100 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención es la composición en la que el agente es un inhibidor de la brotación o la maduración del VIH.
Otro aspecto de la invención es la composición en la que el inhibidor de la brotación o la maduración es PA-457 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención es la composición en la que el agente es un inhibidor de la integrasa del VIH.
"Combinación", "coadministración", "concurrente" y términos similares que se refieren a la administración de un compuesto de fórmula I con al menos un agente contra el VIH significan que los componentes forman parte de una terapia combinada antirretroviral o una terapia antirretroviral altamente activa (HAART) tal como entienden los expertos en el campo del SIDA y la infección por VIH.
"Terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de agente necesaria para proporcionar al paciente un beneficio significativo tal como entienden los expertos en el campo del SIDA y la infección por VIH. En general, los objetivos del tratamiento son la supresión de la carga vírica, la restauración y conservación de la función inmunológica, la calidad de vida mejorada y la reducción de la morbilidad y mortalidad relacionada con el VIH.
"Paciente" significa una persona infectada por el virus VIH y que es adecuada para la terapia, tal como entienden los expertos en el campo del SIDA y la infección por VIH.
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Algunos compuestos de esta invención pueden prepararse mediante los procedimientos indicados en el Esquema
XII.
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de MeOH/H2O con NH4OAc 20 mM. Intermedio 1
4-Hidroxi-6-metilpirazol[1,5-a]piridin-2,5-dicarboxilato de 5-terc-butil 2-metilo: Se añadió de una vez KOtBu (6,40 g, 57,0 mmol) a una solución agitada incolora de 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetilo (10 g, 54,3 mmol) en DMF (100 ml). Nota: La reacción se volvió de color amarillo pálido y caliente al tacto. Después de 20 min, se colocó la mezcla de reacción en un baño de agua fría (20 °C) y se añadió gota a gota cloropropan-2-ona (4,76 ml, 59,7 mmol) durante 10 min. Después de 1 h, se añadió de una vez 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (13,04 ml, 62,4 mmol) seguido de KOtBu (12,80 g, 114 mmol) durante 5 min mientras se mantenía la temperatura del baño entre 15-20 °C. La mezcla de reacción de color pardo oscuro resultante se agitó durante 2,5 h a ta y después se diluyó con éter (300 ml), se lavó con HCl 1 M (75 ml), salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar una suspensión de color amarillo que se filtró y se secó para proporcionar 4-hidroxi-6-metilpirazol[1,5-a]piridin-2,5dicarboxilato de 5-terc-butil 2-metilo (6,645 g, 21,69 mmol, 39,9 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida utilizando 1 l cada 5, 10, 15 y 20 % de EtOAc/hex para proporcionar más cantidad de 4-hidroxi-6-metilpirazol[1,5-a]piridin-2,5-dicarboxilato de 5-terc-butil 2metilo (1,75 g, 5,71 mmol, 10,52 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 12,95 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,47 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,66 (s, 9H). RMN 13C (101 MHz, CDCl3) δ 170,3, 162,3, 157,4, 143,3, 133,5, 122,7, 119,3, 104,5, 102,2, 84,5, 61,0, 51,9, 28,0, 27,8, 20,6. CLEM (M+H) = 307,2.
Intermedio 2
6-Metil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirazol[1,5-a]piridin-2,5-dicarboxilato de 5-terc-butil 2-metilo: Se añadió Et3N (0,995 ml, 7,14 mmol) a -78 °C a una solución agitada de color amarillo de 4-hidroxi-6-metilpirazol[1,5-a]piridin-2,5dicarboxilato de 5-terc-butil 2-metilo (1,75 g, 5,71 mmol) en CH2Cl2 (50 ml). A la mezcla de reacción resultante se le añadió Tf2O 1 M/CH2Cl2 (6,28 ml, 6,28 mmol) durante 5 min. Después de 30 min, la reacción se interrumpió con NH4Cl 1 M (50 ml), la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Después, el material en bruto se trituró con acetato de etilo/hexano, los sólidos se filtraron y se secaron para proporcionar 6-metil-4(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirazol[1,5-a]piridin-2,5-dicarboxilato de 5-terc-butil 2-metilo (2 g, 4,56 mmol, 80 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,37 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,46 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,66 (s, 9H). CLEM (M+H) = 439,3.
Intermedio 3
Ácido 2-(metoxicarbonil)-6-metil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirazol[1,5-a]piridin-5-carboxílico: Se añadió TFA (8,79 ml, 114 mmol) a ta a una solución agitada de 6-metil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirazol[1,5-a]piridin-2,5dicarboxilato de 5-terc-butil 2-metilo (2 g, 4,56 mmol) en CH2Cl2 (30 ml). Después de 5 h, la mezcla de reacción se concentró para proporcionar 5-(clorocarbonil)-6-metil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirazol[1,5-a]piridin-2-carboxilato de metilo en bruto en forma de un sólido de color pardo que se usó en la siguiente etapa sin purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 -8,42 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,55 (d, J = 1,3 Hz, 3H). CLEM (M+H) = 383,2.
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Intermedio 10
Ácido 5-((S)-1-(terc-butoxi)-2-metoxi-2-oxoetil)-4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-6-metilpirazol[1,5-a]piridin-2carboxílico:: Se añadió NaOH 1 N (0,084 ml, 0,084 mmol) a una solución de 5-((S)-1-(terc-butoxi)-2-metoxi-25 oxoetil)-4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-6-metilpirazol[1,5-a]piridin-2 carboxilato de metilo (42 mg, 0,084 mmol) en MeOH (1 ml) y THF (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temp. ambiente durante 5 h. Después. se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter (10 ml). Después, la fase etérea se retiró y la fase acuosa se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo (25 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar ácido 5-((S)-1-(terc-butoxi)-2-metoxi-2-oxoetil)-4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-6-metilpirazol[1,5
10 a]piridin-2-carboxílico (20 mg, 0,041 mmol, 49,0 % de rendimiento) en forma de una pasta espesa, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,39 (s, 0,15H), 8,35 (s, 0,85H), 6,80 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 0,8 Hz, 0,15H), 6,55 (d, J = 0,8 Hz, 0,85H), 5,17 (s, 0,15H), 5,12 (s, 0,85H), 4,37 -4,33 (m, 2H), 3,78 (s, 0,4H), 3,67 (s, 2,6H), 2,76 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,19 (dd, J = 6,2, 4,5 Hz, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,17 (s, 8H), 1,04 (s, 1H). CLEM (M+H) = 485,3.
15 Ejemplo 1
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(2-((4-fluoro-3-metilbencil)carbamoil)-4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-6-metilpirazol[1,5a]piridin-5-il)acético: Se añadió DIEA (0,036 ml, 0,206 mmol) a una solución de ácido 5-((S)-1-(terc-butoxi)-2-metoxi2-oxoetil)-4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-6-metilpirazol[1,5-a]piridin-2-carboxílico (20 mg, 0,041 mmol) y (4-fluoro-320 metilfenil)metanoamina (11,49 mg, 0,083 mmol) en DMF (1 ml) seguido de HATU (31,4 mg, 0,083 mmol) y DMAP (0,504 mg, 4,13 µmol) y la mezcla resultante se agitó a temp. ambiente durante 3 h. Después, se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter (2 x 10 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Después, el producto en bruto se trató con NaOH 1 N (0,206 ml, 0,206 mmol) en MeOH (1 ml) a 70 °C durante 16 h. Después, la mezcla se enfrió y se purificó por HPLC prep. para producir ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(2-((4-fluoro-325 metilbencil)carbamoil)-4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-6-metilpirazol[1,5-a]piridin-5-il)acético (12,4 mg, 0,021 mmol, 50,8 % de rendimiento) en forma de una mezcla inseparable de atropoisómero (aprox. 7:1). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,47 (s, 0,88H), 8,44 (s, 0,12H), 7,20 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,09 -7,02 (m, 1H), 6,84 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 6,26 (s, 0,12H), 6,19 (s, 0,88H), 4,92 (s, 0,12H), 4,86 (s, 0,88H), 4,43 -4,31 (m, 2H), 4,23 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,72 -2,65 (m, 2H), 2,45 (s, 2,7H), 2,39 (s, 0,3H), 2,19 (s, 3H), 2,05 (s.
30 a., 2H), 1,81 (s, 2,7H), 1,79 (s, 0,3H), 1,05 (s, 8H), 0,92 (s, 1H). CLEM (M+H) = 592,7.
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5-((S)-1-(terc-Butoxi)-2-metoxi-2-oxoetil)-4-(2,3-dihidropiran[4,3,2-de]quinolin-7-il)-6-metilpirazol[1,5-a]piridin-2carboxilato de metilo: Se desgasificó una mezcla de 5-(1-(terc-butoxi)-2-metoxi-2-oxoetil)-6-metil-4(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirazol[1,5-a]piridin-2-carboxilato de (S)-metilo (250 mg, 0,518 mmol), ácido (2,3dihidropiran[4,3,2-de]quinolin-7-il)borónico (223 mg, 1,036 mmol, referencia WO 2009/062285) y K2CO3 (143 mg, 1,036 mmol) en DMF (1 ml) durante 10 min. Después, se añadió tetraquis(trifenilofosfina)paladio (0) (59,9 mg, 0,052 mmol), se desgasificó durante 5 min y se calentó a 120 °C durante 2 h utilizando un microondas Biotage. Después, se enfrió, se diluyó con éter (25 ml), se lavó con agua y salmuera (10 ml de cada uno), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar producto en bruto que se purificó por HPLC prep. para proporcionar 5-((S)-1-(terc-butoxi)-2metoxi-2-oxoetil)-4-(2,3-dihidropiran[4,3,2-de]quinolin-7-il)-6-metilpirazol[1,5-a]piridin-2-carboxilato de metilo (20 mg, 0,040 mmol, 7,66 % de rendimiento) en forma de una mezcla de atropoisómeros de aprox. 2:1. CLEM (M+H) = 504,3.
Intermedio 12
Ácido 5-((S)-1-(terc-butoxi)-2-metoxi-2-oxoetil)-4-(2,3-dihidropiran[4,3,2-de]quinolin-7-il)-6-metilpirazol[1,5-a]piridin-2carboxílico: Se añadió NaOH 1 N (0,029 ml, 0,029 mmol) a una solución de 5-((S)-1-(terc-butoxi)-2-metoxi-2-oxoetil)4-(2,3-dihidropiran[4,3,2-de]quinolin-7-il)-6-metilpirazol[1,5-a]piridin-2-carboxilato de metilo (12 mg, 0,024 mmol) en MeOH (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temp. ambiente durante 16 h. En este momento la CLEM indica que la reacción se ha completado. Después, la mezcla se purificó por HPLC prep. para proporcionar ácido 5-((S)-1-(tercbutoxi)-2-metoxi-2-oxoetil)-4-(2,3-dihidropiran[4,3,2-de]quinolin-7-il)-6-metilpirazol[1,5-a]piridin-2-carboxílico (8 mg, 0,016 mmol, 68,6 % de rendimiento) en forma de una mezcla de atropoisómeros de aprox. 2:1. Se utilizó tal cual en la siguiente etapa. CLEM (M+H) = 490,2.
Ejemplo 2
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(2,3-dihidropiran[4,3,2-de]quinolin-7-il)-2-((4-fluoro-3-metilbencil)carbamoil)-6metilpirazol[1,5-a]piridin-5-il)-acético: A una solución de ácido 5-((S)-1-(terc-butoxi)-2-metoxi-2-oxoetil)-4-(2,3dihidropiran[4,3,2-de]quinolin-7-il)-6-metilpirazol[1,5-a]piridin-2-carboxílico (7 mg, 0,014 mmol) y (4-fluoro-3metilfenil)metanoamina (3,98 mg, 0,029 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió DIEA (0,012 ml, 0,071 mmol) seguido de HATU (10,87 mg, 0,029 mmol) y DMAP (0,175 mg, 1,430 µmol) y la mezcla resultante se agitó a temp. ambiente durante 3 h. Después, se añadió agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (15 ml), se lavó con salmuera (5 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Después, el residuo se trató con NaOH 1 N (0,071 ml, 0,071 mmol) en MeOH (1 ml) a 75 °C durante 3 h. Después, la mezcla se enfrió y se purificó por HPLC prep. para proporcionar dos atropoisómeros. Primer atropoisómero principal en eluir: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,11 (s. a., 1H), 7,07 -6,99 (m, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,52 (s. a., 2H), 4,42 -4,25 (m, 2H), 3,36 3,32 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,91 (s, 9H). CLEM (M+H) = 597,4 y segundo atropoisómero minoritario en eluir: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8,85 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,07 -7,00 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,58 -4,46 (m, 3H), 4,34 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,36 -3,32 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,91 (s, 9H). CLEM (M+H) = 597,4.
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nuevo y se calentó a 40 °C durante 16 h. En este momento, la CLEM indicó que la reacción se había completado. Después, la mezcla se diluyó con hexanos (50 ml) y los sólidos se extrajeron por filtración y se lavaron con hexanos. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por Biotage (040 % de EtOAc/hexano) para proporcionar 5-(1-(terc-butoxi)-2-metoxi-2-oxoetil)-4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-6metilpirazol[1,5-a]piridin-2-carboxilato de (S)-metilo (300 mg, 0,673 mmol, 82 % de rendimiento) en forma de un aceite viscoso contaminado con tricloroacetamida. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,18 (s, 1H), 7,26 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,67 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,32 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,37 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,76 -1,61 (m, 2H), 1,53 -1,40 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,16 (s, 3H), 1,08 (s, 3H). CLEM (M+H) = 446,4.
Intermedio 16
Ácido (S)-5-(1-(terc-butoxi)-2-metoxi-2-oxoetil)-4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-6-metilpirazol[1,5-a]piridin-2-carboxílico: A una solución de 5-(1-(terc-butoxi)-2-metoxi-2-oxoetil)-4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-6-metilpirazol[1,5-a]piridin-2carboxilato de (S)-metilo (300 mg, 0,673 mmol) en MeOH (6 ml) y THF (6 ml) se le añadió NaOH 1 N (0,741 ml, 0,741 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temp. ambiente durante 16 h. Después, se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter (10 ml). Después, la fase de éter se retiró y la fase acuosa se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo (25 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar ácido (S)-5-(1-(terc-butoxi)-2-metoxi-2-oxoetil)-4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-6-metilpirazol[1,5-a]piridin-2-carboxílico (280 mg, 0,649 mmol, 96 % de rendimiento) en forma de una espuma de color blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,26 (s. a., 1H), 7,37 -7,32 (m, 1H), 6,42 (s. a., 1H), 3,74 (s, 3H), 3,70 (s. a., 1H), 3,33 (s. a., 1H), 3,00 (s. a., 1H), 2,85 (s. a., 1H), 2,41 (s, 3H), 1,73 (s. a., 1H), 1,75-1,44 (m, 4H), 1,27 (s, 9H), 1,17 (s. a., 3H), 1,09 (s. a., 3H). CLEM (M+H) = 432,4.
Ejemplo 3
Ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-2-((4-fluoro-3-metilbencil)carbamoil)-6-metilpirazol[1,5a]piridin-5-il)-acético: A una solución de ácido (S)-5-(1-(terc-butoxi)-2-metoxi-2-oxoetil)-4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-6metilpirazol[1,5-a]piridin-2-carboxílico (30 mg, 0,070 mmol) y (4-fluoro-3-metilfenil)metanoamina (19,35 mg, 0,139 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió DIEA (0,061 ml, 0,348 mmol) seguido de HATU (52,9 mg, 0,139 mmol) y DMAP (0,849 mg, 6,95 µmol) y la mezcla resultante se agitó a temp. ambiente durante 3 h. Después, se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter (2 x 10 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Después, el producto en bruto se trató con NaOH 1 N (0,348 ml, 0,348 mmol) en MeOH (3 ml) a 70 °C durante 16 h. Después, la mezcla se enfrió y se purificó por HPLC prep. para proporcionar ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(4,4dimetilpiperidin-1-il)-2-((4-fluoro-3-metilbencil)carbamoil)-6-metilpirazol[1,5-a]piridin-5-il acético (20 mg, 0,037 mmol, rendimiento del 53,4 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17 (s. a., 1H), 7,12 (s, 1H), 7,09 -7,03 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,42 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,22 -3,13 (m, 2H), 3,09
(s. a., 2H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,62 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 1,51 -1,43 (m, 1H), 1,39 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 1,16 (s, 9H), 1,10 (s, 3H), 1,01 (s, 3H). CLEM (M+H) = 539,5.
23
Burgess (61,6 mg, 0,258 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 1 h. En este momento, la CLEM indicó que la reacción se había completado y la aparición del producto deseado. Después, la mezcla se enfrió, se concentró y se trató con NaOH 1 N (0,258 ml, 0,258 mmol) en MeOH (3 ml) a 70 °C durante 4 h. Después, la mezcla se enfrió y se purificó por HPLC prep. para proporcionar ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-2-(5-(4
5 fluorobencil)oxazol-2-il)-6-metilpirazol[1,5-a]piridin-5-il)acético (30 mg, 0,055 mmol, rendimiento del 63,5 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (s, 1H), 7,41 -7,31 (m, 2H), 7,18 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,22 -3,16 (m, 2H), 3,07 (s. a., 2H), 2,28 (s, 3H), 1,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,50 -1,43 (m, 1H), 1,39 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,16 (s, 9H), 1,10 (s, 3H), 1,01 (s, 3H). CLEM 4(M+H) = 549,5.
Los siguientes ejemplos pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores.
10 Ejemplo 6
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(5-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxacin-6-il)-2-((4-fluoro-3-metilbencil)carbamoil)6-metilpirazol[1,5-a]piridin-5-il)acético
Ejemplo 7
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-2-(5-(4-fluorobencil)tiazol-2-il)-6-metilpirazol[1,5-a]piridin5-il)acético
Ejemplo 8
20 Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-2-(5-(4-fluorobencil)oxazol-2-il)-6-metilpirazol[1,5a]piridin-5-il)acético
Ejemplo 9
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(2,3-dihidropiran[4,3,2-de]quinolin-7-il)-2-(5-(4-fluorobencil)tiazol-2-il)-625 metilpirazol[1,5-a]piridin-5-il)acético
25
Ejemplo 10
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(2,3-dihidropiran[4,3,2-de]quinolin-7-il)-2-(5-(4-fluorobencil)oxazol-2-il)-6metilpirazol[1,5-a]piridin-5-il)acético
Ejemplo 11
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(5-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxacin-6-il)-2-(5-(4-fluorobencil)tiazol-2-il)-6metilpirazol[1,5-a]piridin-5-il)acético
Ejemplo 12
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(5-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxacin-6-il)-2-(5-(4-fluorobencil)oxazol-2-il)-6metilpirazol[1,5-a]piridin-5-il)acético
Intermedio 18
15 3-(3-Bromofenil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo. Se trató con hidruro sódico una solución fría (0 °C) de 1-(3bromofenil)etanona (15,23 g, 75 mmol) y oxalato de dimetilo (8,86 g, 75 mmol) en DMF seca (25 ml), dispersión en aceite al 60 % (3,60 g, 90 mmol) en porciones durante 30 min. La reacción se diluyó con más cantidad de DMF (50 ml), se agitó durante 20 min y después se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se trató con ácido acético glacial (10,3 ml, 180 mmol) mediante adición lenta, y después se agitó durante 5 min. Después, la mezcla se
20 trató con hidracina monohidrato (4,09 ml, 83 mmol), se agitó durante 30 min y después se diluyó con EtOAc (200 ml), agua (200 ml) y salmuera. La mezcla se filtró para retirar los sólidos y las fases de filtro se separaron. La fase orgánica se concentró y se almacenó a 4 °C durante 16 h. La mezcla de reacción en bruto se diluyó con agua, se agitó vigorosamente durante 30 min, y después se decantó y los sólidos resultantes se lavaron con más cantidad de agua, recogiéndose mediante filtración al vacío. Los sólidos se agitaron con acetonitrilo durante 15 min, y después
25 se recogieron mediante filtración al vacío, lavándose con varias porciones pequeñas de acetonitrilo. El polvo de color castaño se secó con bomba de vacío durante 16 h, proporcionando el producto esperado (9,74 g, 34,6 mmol, 46,2 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ: 7,98 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,72 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,53 -7,48 (m, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,98 (s, 3H). CLEM (M+H) = 281/283.
26 5
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35
Intermedio 19
3-(3-Bromofenil)-1-(2-oxopropil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo. Se añadió KOtBu (1,865 g, 16,62 mmol) en una porción a una suspensión en agitación de 3-(3-bromofenil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (4,45 g, 15,83 mmol) en DMF (45 ml). Después de 20 min, la mezcla de reacción se colocó en un baño de agua fría (20 °C) y se añadió 1cloropropano-2-ona (1,389 ml, 17,41 mmol) durante 1 min. La reacción se agitó durante 4 h, después se diluyó con Et2O (150 ml), se lavó con HCl 1,0 N (75 ml), salmuera (50 ml), después se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La suspensión resultante se recogió por filtración y se secó para proporcionar el producto esperado (2,09 g, 6,2 mmol, 39,2 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ: 7,97 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,71 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,47 (ddd, J = 8,0, 1,9, 0,9 Hz, 1H), 7,30 -7,27 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). CLEM (M+H) = 339,1.
Intermedio 20
2-(3-Bromofenil)-4-hidroxi-6-metilpirazol[1,5-a]piridin-5-carboxilato de terc-butilo. Una solución fría (0 °C) de 3-(3bromofenil)-1-(2-oxopropil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (2,09 g, 6,20 mmol) en DMF seca (12,40 ml) se trató con 2-(dietoxifosforil)acetato de terc-butilo (1,674 ml, 7,13 mmol) seguido de KOtBu (1,461 g, 13,02 mmol) durante varios minutos. La reacción se agitó durante 5 min, y después se calentó a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 3 h, después se diluyó con Et2O (75 ml), se lavó con HCl 1,0 N (75 ml), salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante biotage (120 g SiO2, EtOAc en hexanos al 0 % (3 VC), 0-50 % (15 VC), 60% (2 VC)), proporcionando el producto deseado (1,98 g, 4,91 mmol, 79 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ: 12,88 (s, 1H), 8,13 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87 (dc, J = 7,8, 0,8 Hz, 1H), 7,84 -7,78 (m, 1H), 7,49 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,1 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 2,47 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,67 (s, 9H). CLEM (M+H) = 405,2.
Intermedio 21
2-(3-Bromofenil)-6-metil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirazol[1,5-a]piridin-5-carboxilato de terc-butilo. Se añadió Et3N (2,0 ml, 14,35 mmol) a una solución agitada fría (baño de hielo seco/acetona a -78 °C) de 2-(3-bromofenil)-4-hidroxi6-metilpirazol[1,5-a]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (4,50 g, 11,16 mmol) en CH2Cl2 (100 ml), seguido de anhídrido tríflico 1,0 M en CH2Cl2 (2,074 ml, 12,27 mmol) durante 5 min. La reacción se agitó durante 30 min, después se interrumpió con NH4Cl 1 M (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. Después, el producto en bruto se trituró con acetato de etilo/hexano, y los sólidos se filtraron y secaron para proporcionar el producto deseado (5,450 g, 10,18 mmol, 91 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco de dos cultivos combinados. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ: 8,32 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,87 (dc, J = 7,7, 0,9 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 2,43 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,65 (s, 9H). CLEM (M+H) = 537,2.
Intermedio 22
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15
20
25
30
35
Ácido 2-(3-bromofenil)-6-metil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirazol[1,5-a]piridin-5-carboxílico. Se añadió TFA (40 ml) a temperatura ambiente a una solución agitada de 2-(3-bromofenil)-6-metil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirazol[1,5a]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (5,45 g, 10,18 mmol) en CH2Cl2 (60 ml). La reacción se agitó durante 5,5 h, después se concentró y el sólido resultante se trituró con acetato de etilo/hexano, después se recogió por filtración al vacío y se aclaró con hexano para proporcionar el producto deseado (4,85 g, 10,12 mmol, 99 % de rendimiento) en forma de un sólido en polvo de color blanco. RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO) δ: 14,53 (s. a., 1H), 8,93 -8,89 (m, 1H), 8,26 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 -8,04 (m, 1H), 7,64 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 2,39 (d, J = 1,1 Hz, 3H). CL/EM (M+H) = 481,1.
Intermedio 23
Trifluorometanosulfonato de 2-(3-bromofenil)-5-{2-ciano-2-[(1E)-1λ4-tiolan-1-iliden]acetil}-6-metilpirazol[1,5-a]piridin4-ilo. A una suspensión de ácido 2-(3-bromofenil)-6-metil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirazol[1,5-a]piridin-5carboxílico (4,85 g, 10,12 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (1,329 ml, 15,18 mmol) seguido de unas gotas de DMF. La suspensión resultante se agitó a temp. ambiente durante 1 h, después se concentró para dar un sólido en polvo de color amarillo, y se redisolvió en CH2Cl2. La solución se trató con 1-(cianometil)tetrahidro1H-tiofen-1-io, sal bromuro (3,16 g, 15,18 mmol) seguido de base de Hunig (5,30 ml, 30,4 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 90 min, después se diluyó con EtOAc (75 ml), se lavó con HCl 1,0 N (50 ml), agua (50 ml), después salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró para proporcionar un semisólido de color ámbar, que se usó inmediatamente en la siguiente etapa. CLEM (M+H) = 590,1.
Intermedio 24
2-(2-(3-Bromofenil)-6-metil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirazol[1,5-a]piridin-5-il)-2-oxoacetato de metilo. A una solución agitada de trifluorometanosulfonato de 2-(3-bromofenil)-5-{2-ciano-2-[(1E)-λ4-tiolan-1-iliden]acetil}-6metilpirazol[1,5-a]piridin-4-ilo (5,95 g, 10,12 mmol) en MeOH (50 ml) y DMF (50 ml) se le añadió una solución de oxone (12,44 g, 20,24 mmol) en agua (100 ml) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 h. La reacción se trató con más cantidad de oxone (6,25 g, 10,17 mmol) y se agitó durante 4,5 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (250 ml), las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 100 ml), salmuera (100 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró, proporcionando un aceite de color naranja que solidificó después de un periodo de reposo. Este se disolvió en CH2Cl2 (50 ml) y MeOH (15 ml) y después se trató con TMS-diazometano, 2,0 M en hexanos (2,0 ml, 4,00 mmol) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante biotage (330 g SiO2, 0 % (3 VC), 0-50 % (15 VC), 50% (2 VC), EtOAc en hexanos). Las fracciones de producto se agruparon y se concentraron a presión reducida, proporcionando el producto deseado (4,18 g, 8,02 mmol, 79 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. CL/EM (M+H) = 523,1.
Los ejemplos 13-20 pueden prepararse utilizando 2-(2-(3-bromofenil)-6-metil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)pirazol[1,5a]piridin-5-il)-2-oxoacetato de metilo y siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1-12 o condiciones bien conocidas en la técnica.
Ejemplo 13
28
Ejemplo 18
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(5-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxacin-6-il)-6-metil-2-(3-(piridin-3il)fenil)pirazol[1,5-a]piridin-5-il)acético
Ejemplo 19
Ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-6-metil-2-(2’-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)pirazol[1,5-a]piridin-5il)acético
Ejemplo 20
Ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-6-metil-2-(3-(piridin-3-il)fenil)pirazol[1,5-a]piridin-5-il)acético
Ejemplo 21
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-2-(4-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-1-il)-6-metilpirazol[1,515 a]piridin-5-il)acético
Ejemplo 22
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(2,3-dihidropiran[4,3,2-de]quinolin-7-il)-2-(4-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-1-il)-6metilpirazol[1,5-a]piridin-5-il)acético
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